# L’observation clinique

Une femme, âgée de 53 ans, était hospitalisée en médecine interne pour une altération de l’état général avec asthénie et anorexie. Elle avait comme antécédents une chirurgie de réduction mammaire, un rhumatisme post-streptococcique et un syndrome de Raynaud touchant les pouces depuis 3 ans. Le tabagisme, sevré il y a 9 ans, était évalué à 6 paquets-année. Elle était technicienne de laboratoire, n’avait pas d’animaux de compagnie et n’avait pas voyagé. Ses vaccinations étaient à jour. Cette altération de l’état général sans perte de poids notable était apparue sept jours avant son hospitalisation, et s’associait à une fébricule à 38°C. Elle se plaignait de céphalées hémicrâniennes droites depuis 48heures sans trouble visuel et d’une aménorrhée évoluant depuis quatre mois qu’elle attribuait à la ménopause. À l’examen clinique, la température était à 38,5°C, l’examen neurologique était sans particularité. Les pouls temporaux étaient bien perçus et les artères temporales non indurées. L’examen cardiopulmonaire et abdominopelvien étaient normaux.

L’ionogramme sanguin montrait une hyponatrémie hypo-osmolaire à 125mmol/L, sans autre anomalie, la créatininémie était à 43,8μmol/L. Le reste du bilan était marqué par ASAT : 81U/L, ALAT : 61U/L, GGT : 14U/L, PAL : 72U/L, hémoglobine : 12,7g/dL, leucocytes : 5,72G/L, PNN : 3,91G/L, CRP : 35mg/L, TP : 70 %, facteur II : 61 %, facteur X : 64 %, ratio TCA : 1,8 et fibrinogène : 4,9g/L. La recherche d’anticoagulant circulant était négative. L’ionogramme urinaire montrait Na<10mmol/L, K+ : 37mmol/L, créatinine : 25,6mmol/L, urée : 419mmol/L. Sur l’électrophorèse des protéines sériques, l’albumine était à 32,1g/L et les gammaglobulines à 7,9g/L. Le Quantiféron® était négatif. La TSH était à 0,023mUI/L (N : 0,55–4,78mUI/L), T4L 6,7pmol/L (N : 11–23pmol/L) T3L : 2,8pmol/L (N : 3–6pmol/L). Le bilan hormonal était complété avec FSH : 2,8UI/L, LH<1,4UI/L, prolactine : 3259ng/mL (N : 38–619ng/mL), hCG<2, cortisol à 8h : 87,2nmol/L (N : 145–619nmol/L), ACTH 6,4pg/mL (N : 7–63pg/mL), IGF1 : 53,2μg/L (N : 93–253μg/L). Le scanner cérébral était normal ainsi que l’IRM hypophysaire. La ponction lombaire montrait 3hématies/mm3, 2leucocytes/mm3, une protéinorachie à 0,57g/L, IL-6 à 6,25pg/mL (N<12,6pg/mL) et IL-10 à 0,67 (N<1,3pg/mL). Devant ce tableau d’insuffisance antéhypophysaire fébrile, une hypophysite post-virale était suspectée. Un traitement substitutif par hémisuccinate d’hydrocortisone et L-Thyroxine était introduit.

Un mois après l’hospitalisation, la patiente présentait de façon quasi-quotidienne des épisodes fébriles à 39°C à prédominance vespérale, ainsi que des sueurs nocturnes. Elle était hospitalisée une nouvelle fois. Elle ne décrivait ni altération de l’état général ni perte de poids. L’examen clinique était sans particularité, seuls étaient observés des épisodes fébriles, des sueurs à prédominance nocturne et un prurit prédominant au bas de l’abdomen sans lésion cutanée. La CRP était à 60mg/L et le fibrinogène à 3,4g/L. Les hémocultures et l’ECBU étaient stériles, les sérologies VIH, VHB, VHC, EBV, CMV, fièvre Q, mycoplasme et bartonellose étaient négatives. L’immunophénotypage sur sang et sur moelle, le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire ne montraient aucune anomalie. Le scanner thoracoabdominopelvien retrouvait une thyroïde nodulaire et des lésions hypervascularisées des segments I et II hépatiques évocatrices d’angiomes. Une IRM encéphalique de contrôle mettait en évidence une diminution en taille de l’antéhypophyse sans autre anomalie. Un TEP-scanner mettait en évidence une lésion nodulaire hépatique du segment II (SUV max à 6), un hypermétabolisme nodulaire de la glande hypophysaire, du parenchyme pulmonaire faible et splénique diffus et homogène (bruit de fond hépatique avec un SUV à 2,9). Un examen permettait de poser le diagnostic. Lequel ?

# L’avis de l’experte

Quitterie Reynaud, service de médecine interne, hôpital Lyon Sud.

Les points remarquables de l’observation sont :
                        
                           •
                           un tableau aigu de céphalées sans autre signe de focalisation neurologique ;
                        
                        
                           •
                           subfébrile et inflammatoire (CRP : 35mg/L) ;
                        
                        
                           •
                           associés à un tableau clinicobiologique d’insuffisance antéhypophysaire.

La biologie confirme l’insuffisance corticotrope (asthénie et anorexie, hyponatrémie sans perte de sel ni insuffisance rénale fonctionnelle), thyréotrope, gonadotrope (aménorrhée sans élévation des gonadotrophines) et somatotrope. On note en revanche une hyperprolactinémie. Elle peut être expliquée par plusieurs mécanismes : les niveaux de prolactine peuvent être attribués à l’élévation de la thyrotropin releasing hormone (TRH) observée dans l’hypothyroïdie centrale qui est un stimulateur hypothalamique aussi bien des cellules lactotropes que thyréotropes ; la clairance de la prolactine peut aussi être diminuée chez les hypothyroïdiens ; la réduction de la sensibilité de prolactine à l′action inhibitrice de la dopamine et des agonistes dopaminergiques en présence d’une hypothyroïdie. L’absence de signe neurologique autre et l’imagerie cérébrale (TDM cérébral et IRM hypophysaire) normale écartent la possibilité d’une tumeur hypophysaire. D’autres hypothèses expliquant cette insuffisance antéhypophysaire sont envisageables : infectieuse, infiltrative ou auto-immune.

L’ensemble du bilan infectieux large écarte l’hypothèse infectieuse, et aucun argument n’évoque une neurosyphilis. L’atteinte hypophysaire associée à l’hyperprotéinorachie, la cytolyse hépatique et l’atteinte cutanée peut évoquer une histiocytose langerhansienne mais l’absence de diabète insipide fréquemment associé à l’atteinte hypophysaire et l’absence d’autres atteintes évocatrices sur le scanner (pas de lésion osseuse, pulmonaire, adénopathie, organomégalie) ni cytopénie marquée rende ce diagnostic peu probable. Les explorations médullaires normales et l’IRM encéphalique normal écartent également cette possibilité [1].

L’atteinte hypothalamohypophysaire au cours de la sarcoïdose est rare, inférieure à 1 %, et peu décrite. L’infiltration granulomateuse peut entraîner des insuffisances antéhypophysaires, une hyperprolactinémie de déconnection et un diabète insipide. Des anomalies radiologiques sont quasi constantes sur l’IRM. La plupart des patients ont une sarcoïdose multisystémique avec comme localisations principales : ganglionnaire, pulmonaire et neurologique avec des anomalies IRM [2].

L’hypophysite liée à une infiltration d’IgG4 a des critères diagnostiques clairement identifiés qui ne correspondent pas à cette observation. Par ailleurs, il a été rapporté de rares cas d’hypophysites chez des patients présentant une vascularite à ANCA, pour laquelle nous n’avons pas d’argument ici. L’hypophysite auto-immune paranéoplasique est écartée par l’absence de tumeur solide identifiée. Aucun traitement n’a été pris pour envisager une forme d’hypophysite secondaire à des traitements immunomodulateurs. Le tableau clinique d’hypophysite auto-immune est dans 60 % des cas celui de céphalées, des déficits hormonaux, éventuellement de troubles visuels faisant découvrir une augmentation de volume de l’hypophyse. Le contexte, l’aspect à l’imagerie, la présence éventuelle d’un diabète insipide, n’évoque pas ici le diagnostic.

Malgré le traitement substitutif hormonal, la patiente développe des signes B (fièvre, sueurs nocturnes) et un prurit sans lésion cutanée, et les autres anomalies biologiques restant à expliquer sont : l’hyperprotéinorachie modérée du LCR, la cytolyse hépatique, la CIVD : pas de numération plaquettaire transmise mais le TCA est allongé, le facteur II abaissé, le fibrinogène peu élevé au vu du syndrome inflammatoire persistant. Le TEP-scan retrouve des fixations hépatique, splénique, pulmonaire et hypophysaire malgré l’absence d’anomalie visualisée sur le scanner.

Le lymphome intravasculaire comporte le plus souvent une altération de l’état général, des signes B, parfois associés des signes neurologiques divers, cutanés, ou parfois pulmonaires (le plus souvent une hypoxémie à bilan scanographique normal due à l’envahissement de la circulation pulmonaire par les lymphocytes tumoraux). Les adénopathies sont absentes. Un syndrome inflammatoire, des cytopénies et un syndrome d’activation macrophagique sont fréquemment associés à la maladie. Les explorations médullaires sont souvent normales. Les anomalies évocatrices au TEP-scanner sont des fixations observées alors que les bilans scanographiques sont normaux avec notamment une atteinte hypermétabolique pulmonaire diffuse et bilatérale, rénale, osseuses multiples, hépatique, splénique et cérébroméningée [3]. La réalisation d’une biopsie cutanée en peau saine lorsque le diagnostic est suspecté, afin d’étudier la paroi des petits vaisseaux dans le derme, permet un diagnostic. Plusieurs cas cliniques décrivent des LBIV avec atteinte hypophysaire mimant une apoplexie [4–7].

L’hypophysite associant panhypopituitarisme et hyperprolactinémie sans adénome, les symptômes B, la CIVD, la cytolyse hépatique à 2 fois la normale, la normalité des explorations médullaire et du bilan scanographique alors que le TEP-scanner objective des fixations multiples notamment pulmonaire, hépatique, splénique et hypophysaire font envisager un lymphome B à grandes cellules intravasculaire (LBIV) et c’est la biopsie cutanée en peau saine qui confirmera le diagnostic. J’imagine le B de lymphome B et biopsie pouvant correspondre au titre bouche bée !

# La démarche diagnostique des auteurs

Devant la présence de signes B (fièvre et sueurs nocturnes) et l’absence d’atteinte des organes lymphoïdes, les LDH dosées étaient à 1335U/L (N : 120–246U/L), l’ensemble motivant la réalisation de 3 biopsies cutanées en peau saine (une sur chaque cuisse et une sur l’abdomen) dans l’hypothèse d’un lymphome endovasculaire. Sur une coupe à faible grossissement la coloration HES montrait un revêtement cutané subnormal sans lésion identifiée, sans infiltrat lymphoïde suspect.

À fort grossissement, la coloration HES révélait la présence de deux capillaires, dont un infiltré par des cellules de grande taille dont le noyau avait une taille trois à quatre fois supérieure à celle des lymphocytes voisins. Il existait un marquage CD-20 au niveau des cellules endocapillaires permettant de poser le diagnostic d’un lymphome B intravasculaire à grandes cellules avec insuffisance antéhypophysaire multiple attribuée à une infiltration du système nerveux central.

La patiente était traitée par R-CHOP pour 6 cures au total et une injection intrathécale de méthotrexate.

# La discussion

Le lymphome intravasculaire est une pathologie rare avec une prévalence de moins de 1 cas pour 1 million de personnes, avec un âge médian de 70 ans, sans prévalence de sexe [8]. Il correspond à un envahissement et à la réplication endoluminale de larges lymphocytes B dans les vaisseaux de tailles différentes.

Trois variants sont décrits [9] :
                        
                           •
                           le variant classique s’exprime par des signes généraux dans plus de 50 % des cas et une atteinte cutanée dans 40 % des cas. Les atteintes neurologiques sont présentes dans 35 à 52 % des cas selon les études, avec atteinte du système nerveux central dans 82 % des cas (troubles cognitifs, paralysies, épilepsie majoritairement) et du système nerveux périphérique dans 19 % des cas. L’insuffisance antéhypophysaire représente 0,72 % des atteintes du système nerveux central [10] ;
                        
                        
                           •
                           le variant cutané représente 25 % des lymphomes endovasculaires ;
                        
                        
                           •
                           le variant hémophagocytaire est plus fréquent dans les populations asiatiques et est de mauvais pronostic, avec une atteinte de la moelle osseuse, une thrombopénie et une hépatosplénomégalie.

Le pronostic global du lymphome endovasculaire est mauvais, avec une médiane de survie à 5 ans de 46 % [8]. La biopsie aléatoire en peau saine est un examen complémentaire qui permet de mettre en évidence l’infiltrat capillaire par des grands lymphocytes B. Des biopsies des lésions cutanées peuvent paradoxalement ne pas mettre en évidence cet infiltrat [11]. Il est donc recommandé de réaliser cette biopsie dans des structures bien vascularisées telles que le tissu adipeux et de la répéter si nécessaire. Une hypophyse qui nous laisse bouche « bée » fait référence aux grands lymphocytes « B », responsables de la pathologie dont souffrait notre patiente. L’expression « qui nous laisse bouche bée » témoigne de l’étonnement des auteurs devant une atteinte hypophysaire rare dans cette pathologie.