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# Caractéristiques des insuffisances rénales aiguës chez les patients atteints de maladie rénale chronique

Janice Vendar

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Janice Vendar. Caractéristiques des insuffisances rénales aiguës chez les patients atteints de maladie rénale chronique. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04317857

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Submitted on 1 Dec 2023

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## THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT
DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Spécialité : Santé Publique

# Caractéristiques des insuffisances rénales aiguës
chez les patients atteints de maladie rénale chronique

Présentée et soutenue publiquement le 09 octobre 2023

Par Janice VENDAR

<table><tr><td>Président du jury</td><td>Pr Maxime GIGNON</td></tr><tr><td rowspan="3">Membre du jury</td><td>Pr Gabriel CHOUKROUN</td></tr><tr><td>Dr Solène LAVILLE</td></tr><tr><td>Dr Thibaut BALCAEN</td></tr><tr><td>Directeur de thèse</td><td>Pr Sophie LIABEUF</td></tr></table>
# REMERCIEMENTS

## Aux membres du jury

A Monsieur le Professeur Maxime GIGNON,

*Professeur des Universités – Praticien Hospitalier*

*Epidémiologie, Prévention et Economie de la Santé*

*Chef du Pôle Préventions, Risques, Information médicale et Epidémiologie*

*Membre du Haut Conseil de Santé Publique*

Je vous remercie d'avoir accepté de présider le jury de cette thèse.

A Madame le Professeur Sophie LIABEUF,

*Professeur, Pharmacien - Praticien Hospitalier*

*Service de Pharmaco-épidémiologie, CHU Amiens Sud*

Vous m'avez donné l'opportunité de travailler sur ce projet.

Merci de m'avoir guidé et accordé de votre temps pendant la période de stage.

A Monsieur le Professeur Gabriel CHOUKROUN,

*Professeur des Universités - Praticien Hospitalier (Néphrologie)*

*Doyen, Directeur de l'Unité de Formation et de Recherche de Médecine d'Amiens*

*Chef du service de Néphrologie, Médecine interne, Dialyse, Transplantation (Pôle D.R.I.M.E)*

Recevez ici mes remerciements pour avoir accepté de juger cette thèse.

A Madame le Docteur Solène LAVILLE,

*Pharmacien et Docteur en santé publique*

*Service de Pharmaco-épidémiologie, CHU Amiens Sud*

Merci beaucoup pour l'accompagnement, les relectures ainsi que pour la transmission de toutes les connaissances pendant le stage.

Les précieux conseils donnés m'ont aidé dans le suivi de ce projet.
A Monsieur le Docteur Thibaut BALCAEN,

Médecin de santé publique

Service du département d'information médicale (DIM), CHU Amiens Sud

Observatoire régional de la Santé et du Social (OR2S), Amiens

Vous m'avez soutenu et guidé au cours de mes années d'internat.

Je tiens à vous remercier pour votre bienveillance et vos conseils.

## Aux collaborateurs

A Monsieur le Docteur Aghilès HAMROUN,

Néphrologue à Lille

Merci des pistes données pour les différentes analyses de l'étude.

Vos retours sur certains points bloquants du projet ont été précieux.

A Madame Céline LANGE,

Datamanager sur l'étude CKD-REIN

Merci beaucoup pour la rapidité des transmissions de données initiales et supplémentaires de l'étude lors de demandes spécifiques. Cela m'a permis d'avancer les analyses dans des conditions optimales.

## Aux membres du Centre Régional de Pharmacovigilance de Picardie

Je vous remercie chaleureusement pour l'accueil chaleureux, votre formation, vos conseils, votre écoute et votre patience. Vous m'avez aidé pendant l'élaboration de ce travail.

## A toutes les personnes que j'ai côtoyées au cours de mes stages d'internat

Service du département d'information médicale (DIM), CHU Amiens Sud

Registre du Cancer de la Somme, CHU Amiens Nord

Observatoire régional de la Santé et du Social (OR2S), Amiens

Je vous remercie pour votre présence, votre sympathie et des bons moments passés avec vous.
A ma famille

Votre avez été toujours à mes côtés même pendant les moments les plus difficiles.

Votre soutien et votre attention m'ont permis d'arriver jusqu'à ce moment.

C'est avec un immense honneur que je vous dédie cette thèse.

Merci pour tout !
<table><tr><td>3.2</td><td>Analyses secondaires : conséquences à long terme des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse</td><td>49</td></tr><tr><td>3.2.1</td><td>Insuffisances rénales aiguës tout type confondu</td><td>49</td></tr><tr><td>3.2.2</td><td>Insuffisances rénales aiguës sans part médicamenteuse</td><td>50</td></tr><tr><td>3.2.3</td><td>Insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse</td><td>51</td></tr><tr><td>4.</td><td>Discussion</td><td>52</td></tr><tr><td>4.1</td><td>Incidence de l'insuffisance rénale aiguë chez les patients avec une maladie rénale chronique</td><td>53</td></tr><tr><td>4.2</td><td>Place du médicament dans les insuffisances rénales aiguës</td><td>55</td></tr><tr><td>4.3</td><td>Facteurs de risque d'insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse</td><td>57</td></tr><tr><td>4.4</td><td>Devenir des patients après une première insuffisance rénale aiguë</td><td>58</td></tr><tr><td>4.5</td><td>Forces et limites</td><td>59</td></tr><tr><td>5.</td><td>Conclusion</td><td>60</td></tr><tr><td>6.</td><td>Bibliographie</td><td>61</td></tr><tr><td>7.</td><td>Annexes</td><td>70</td></tr></table>
Figures

<table><tr><td>Figure 1 : Epidémiologie hospitalière de l'insuffisance rénale aiguë</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 2 : Processus de recueil et expertise des effets indésirables médicamenteux dans la cohorte CKD-REIN</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 3 : Diagramme de flux des insuffisances rénales aiguës survenues dans la cohorte</td><td>35</td></tr><tr><td>Figure 4 : Détection des insuffisances rénales aiguës dans la cohorte CKD-REIN</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 5 : Diagramme de flux des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 6 : Classes médicamenteuses ayant la plus grande imputabilité intrinsèque pour les insuffisances rénales aiguës toute gravité confondue (n = 237)</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 7 : Impact sur la gestion des trois médicaments avec la plus grande imputabilité intrinsèque dans les insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse (n = 237)</td><td>43</td></tr><tr><td>Figure 8 : Impact sur la gestion des trois médicaments avec la plus grande imputabilité intrinsèque dans les insuffisances rénales aiguës graves (n = 168)</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 9 : Caractère évitable des insuffisances rénales aiguës graves avec part médicamenteuse (n = 168)</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 10 : Incidence cumulée brute de l'insuffisance rénale terminale traitée et de décès chez les 633 patients ayant fait une première insuffisance rénale aiguë tout type confondu quelque soit le mode de survenue (A) et selon le mode de survenue (B)</td><td>49</td></tr><tr><td>Figure 11 : Incidence cumulée brute de l'insuffisance rénale terminale traitée et de décès chez les 425 patients ayant fait une première insuffisance rénale aiguë sans part médicamenteuse tout mode de survenue confondue (A) et selon le mode de survenue (B)</td><td>50</td></tr><tr><td>Figure 12 : Incidence cumulée brute de l'insuffisance rénale terminale traitée et de décès chez les 208 patients ayant fait une première insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse tout mode de survenue confondue (A) et selon le mode de survenue (B)</td><td>51</td></tr><tr><td>Figure 13 : Bilan de la cohorte CKD-REIN</td><td>52</td></tr></table>
Tableaux

<table><tr><td>Tableau 1 : Stades de la maladie rénale chronique</td><td>14</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Créatininémie/Diurèse selon les stades d'insuffisance rénale aiguë</td><td>16</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Description des insuffisances rénales aiguës parenchymateuses</td><td>17</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Principaux facteurs de risque d'insuffisance rénale aiguë chez les patients hospitalisés</td><td>18</td></tr><tr><td>Tableau 5 : Mécanisme des effets indésirables rénaux des médicaments</td><td>21</td></tr><tr><td>Tableau 6 : Schéma d'étude de la cohorte CKD-REIN</td><td>24</td></tr><tr><td>Tableau 7 : Définitions des variables</td><td>28</td></tr><tr><td>Tableau 8 : Caractéristiques générales de la cohorte CKD-REIN</td><td>34</td></tr><tr><td>Tableau 9 : Nombre d'insuffisance rénale aiguë par patient au cours du suivi</td><td>35</td></tr><tr><td>Tableau 10 : Taux d'incidence des insuffisances rénales aiguës (tous types)</td><td>36</td></tr><tr><td>Tableau 11 : Caractéristiques des patients et des insuffisances rénales aiguës en fonction du mode de survenue</td><td>37</td></tr><tr><td>Tableau 12 : Nombre d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse par patient au cours du suivi</td><td>38</td></tr><tr><td>Tableau 13 : Taux d'incidence des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse selon un antécédent d'une insuffisance rénale aiguë</td><td>39</td></tr><tr><td>Tableau 14 : Caractéristiques des patients et des insuffisances rénales aiguës en fonction de la part médicamenteuse</td><td>40</td></tr><tr><td>Tableau 15 : Médicaments ayant la plus grande imputabilité lors des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse (toute gravité confondue) selon le mode de survenue (n = 237)</td><td>44</td></tr><tr><td>Tableau 16 : Rapports de risque de survenue d'un premier épisode d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse</td><td>48</td></tr></table>
Annexes

<table><tr><td>Annexe 1 : Table de décision du critère chronologique (C) de Bégaud</td><td>70</td></tr><tr><td>Annexe 2 : Table de décision du critère sémiologique (S) de Bégaud</td><td>70</td></tr><tr><td>Annexe 3 : Table de décision de l'imputabilité intrinsèque (I) de Bégaud</td><td>70</td></tr><tr><td>Annexe 4 : Score de probabilité d'effet indésirable médicamenteux de Naranjo</td><td>71</td></tr><tr><td>Annexe 5 : Echelle d'évitabilité d'Olivier</td><td>72</td></tr><tr><td>Annexe 6 : Classes et noms des médicaments imputés dans les insuffisances rénales aiguës graves expertisées</td><td>73</td></tr><tr><td>Annexe 7 : Variables disponibles dans les bases</td><td>75</td></tr><tr><td>Annexe 8 : Rapports de risque de survenue d'un premier épisode d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse selon le débit de filtration glomérulaire estimé à l'inclusion</td><td>78</td></tr><tr><td>Annexe 9 : Incidences cumulées de la survenue d'événements concurrents après un premier épisode d'insuffisance rénale aiguë</td><td>79</td></tr></table>
ABREVIATIONS

<table><tr><td>ACR</td><td>Ratio Albuminurie/Créatinurie</td></tr><tr><td>AINS</td><td>AntiInflammatoire Non Stéroïdien</td></tr><tr><td>AIT</td><td>Accident Ischémique Transitoire</td></tr><tr><td>ATC</td><td>Anatomique, Thérapeutique et Chimique</td></tr><tr><td>ARA2</td><td>Antagoniste des Récepteurs de l'Angiotensine 2</td></tr><tr><td>ARC</td><td>Attaché de Recherche Clinique</td></tr><tr><td>AVC</td><td>Accident Vasculaire Cérébral</td></tr><tr><td>AVK</td><td>AntiVitamine K</td></tr><tr><td>CepiDC</td><td>Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de DéCès</td></tr><tr><td>CIM 10</td><td>Classification Internationale des Maladie, 10ème révision</td></tr><tr><td>CKD</td><td>Chronic Kidney Disease</td></tr><tr><td>CKDopps</td><td>CKD outcomes and practice pattern study</td></tr><tr><td>CRH</td><td>Compte Rendu d'Hospitalisation</td></tr><tr><td>DFGe</td><td>Débit de Filtration Glomérulaire estimé</td></tr><tr><td>DM</td><td>Données Manquantes</td></tr><tr><td>EI</td><td>Effet Indésirable</td></tr><tr><td>EIM</td><td>Effet Indésirable Médicamenteux</td></tr><tr><td>HTA</td><td>HyperTension Artérielle</td></tr><tr><td>IC</td><td>Intervalle de Confiance</td></tr><tr><td>IDR</td><td>Inhibiteur Direct de la Rénine</td></tr><tr><td>IEC</td><td>Inhibiteur de l'Enzyme de Conversion</td></tr><tr><td>IMC</td><td>Indice de Masse Corporelle</td></tr><tr><td>IPP</td><td>Inhibiteur de la Pompe à Protons</td></tr><tr><td>IRA</td><td>Insuffisance Rénale Aiguë</td></tr><tr><td>IRAF</td><td>Insuffisance Rénale Aiguë Fonctionnelle</td></tr><tr><td>IRAM</td><td>Insuffisance Rénale Aiguë avec part Médicamenteuse</td></tr><tr><td>IRT</td><td>Insuffisance Rénale Terminale</td></tr><tr><td>IRTT</td><td>Insuffisance Rénale Terminale Traitée</td></tr><tr><td>iSRA</td><td>inhibiteur du Système Rénine Angiotensine</td></tr><tr><td>IV</td><td>IntraVeineuse</td></tr><tr><td>KDIGO</td><td>Kidney Disease Improving Global Outcome</td></tr><tr><td>MedDRA</td><td>Medical Dictionary for Regulatory Activities</td></tr><tr><td>MRC</td><td>Maladie Rénale Chronique</td></tr><tr><td>NTA</td><td>Nécrose Tubulaire Aiguë</td></tr><tr><td>NTIA</td><td>Néphrite Tubulo-Interstitielle Aiguë</td></tr><tr><td>PA</td><td>Personnes Années</td></tr><tr><td>REIN</td><td>Réseau Epidémiologique et Information en Néphrologie</td></tr><tr><td>SMD</td><td>Standardized Mean Difference</td></tr></table>
## 1.1 La maladie rénale chronique

### 1.1.1 Définition

La maladie rénale chronique (MRC) sur laquelle va être basé le présent projet correspond à un problème majeur de santé publique. La MRC est définie par une maladie du rein évoluant depuis plus de 3 mois associée à une diminution irréversible du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 60 ml/min/1,73 m² selon que des marqueurs d'atteinte rénale soient ou non présents (1).

La fonction rénale est appréciée à partir du DFGe selon l'équation CKD-EPI (2) recommandée pour le diagnostic et le suivi des patients avec une MRC. En pratique, l'estimation de ce paramètre se fait à partir de la créatinine (exprimée en µmol/L) qui est dosée via une méthode enzymatique (3). La fonction rénale est rapportée à une surface corporelle standard de 1,73m². L'utilisation du DFGe est désormais recommandée pour adapter la posologie des médicaments (1), malgré l'utilisation de l'équation Cockcroft-Gault (4) dans la plupart des études ayant permis la mise sur le marché des médicaments.

Le caractère « chronique » de la MRC est affirmé si des anomalies de la fonction rénale sont constatées depuis plus de 3 mois. Ces anomalies peuvent être (1) :

* **anamnestiques** : antécédent de maladie rénale, nature de la maladie rénale, antériorité de créatininémie élevée, présence ancienne d'une protéinurie et anomalies du sédiment urinaire (hématurie, leucocyturie)

* **morphologiques** : diminution de la taille des reins (grand axe ≤ 10 cm à l'échographie ou ≤ 3 vertèbres sur un cliché d'abdomen sans préparation)

* **biologiques** : anémie normochrome normocytaire arégénérative (secondaire au défaut de production d'érythropoïétine par le tissu rénal normal, pouvant être profonde, mais souvent bien tolérée du fait de son caractère chronique) et hypocalcémie (par carence en vitamine D active (1-25-dihydroxycholé-calciférol) par défaut d'hydroxylation rénale en position 1α)

Le **Tableau 1** énumère les stades de la MRC compris allant du stade 1 à 5 stratifié selon différents seuils du DFGe.
<table><caption>Tableau 1 : Stades de la maladie rénale chronique</caption><thead><tr><td>Stade</td><td>Description</td><td>DFGe (ml/min/1,73 m²)</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Maladie rénale chronique* avec fonction rénale normale</td><td>≥ 90</td></tr><tr><td>2</td><td>Maladie rénale chronique* avec insuffisance rénale légère**</td><td>60-89</td></tr><tr><td>3A</td><td>Insuffisance rénale légère à modérée</td><td>45-59</td></tr><tr><td>3B</td><td>Insuffisance rénale modérée à sévère</td><td>30-44</td></tr><tr><td>4</td><td>Insuffisance rénale sévère</td><td>15-29</td></tr><tr><td>5</td><td>Insuffisance rénale terminale</td><td>&lt; 15</td></tr></tbody></table>

### 1.1.2 Epidémiologie

La MRC affecte plus de 10 % de la population générale dans le monde, soit près de 800 millions d'individus. Les principales étiologies dans les pays développés sont le diabète, l'hypertension, le vieillissement de la population, les ethnies minoritaire raciales (6–10).

La MRC est devenue l'une des principales causes de mortalité dans le monde, et c'est l'une des rares maladies non transmissibles à avoir connu une augmentation des décès associés au cours des 2 dernières décennies. Le taux de mortalité global de la MRC a augmenté de 41,5 % entre 1990 et 2017 (11). En plus d'être l'une des principales causes de décès, la MRC est également devenue la 19e principale cause d'années de vie perdues en 2013, comparativement à la 36e principale cause en 1990 (12). Les rapports ultérieurs du *Global Burden of Diseases* indiquent que la MRC, dont l'incidence augmente, deviendra la cinquième cause la plus responsable d'années de vie perdues dans le monde d'ici 2040 (13).

A terme, la MRC évolue vers une **insuffisance rénale terminale** (IRT). Il y a très peu de données sur l'épidémiologie de la MRC. En effet, la MRC est plutôt « silencieuse » dans les stades précoces donc il n'existe pas de registre. En revanche, il existe un registre exhaustif des patients en IRT traitée (IRTT), par dialyse ou greffe rénale : le registre REIN. Ainsi certaines données épidémiologiques sur ces patients sont disponibles en France métropolitaine et sur des territoires d'outre-mer (14). En 2021, le taux d'incidence globale de l'IRTT est de 169 par million d'habitants. Dans l'ensemble, le taux d'incidence est plus élevé chez les hommes que chez les femmes dont le ratio est proche de 2. Les causes d'IRTT sont variables selon qu'elles soient liées à une néphropathie vasculaire et hypertensive (25 %), néphropathie diabétique (23 %), glomérulonéphrite primitive (10 %), polykystose (6 %), pyélonéphrite (4 %), d'autres types de néphropathies (14 %) et néphropathie d'origine indéterminée (18 %).

<footnote>* Avec marqueurs d'atteinte rénale : protéïnurie clinique, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois</footnote>

<footnote>** Un DFGe compris entre 60 et 89 ml/min peut être normal chez un sujet âgé</footnote>

<footnote>DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé</footnote>

<footnote>D'après le Collège Universitaire des Enseignants en Néphrologie (5)</footnote>
### 1.1.3 Complications

La prévalence des complications est associée à la sévérité de la MRC. Plus la MRC est avancée, plus le nombre de complications augmente et peut notamment se manifester par une hypertension artérielle, des maladies cardio-vasculaires, des troubles du métabolisme phosphocalcique, une acidose métabolique, une anémie, une hyperkaliémie, une dénutrition (1). Lorsque le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73m², les prévalences de ces désordres se situent autour de 80 % pour l'hypertension, 50 % pour l'anémie, 20 % pour l'hyperphosphatémie, 30 % pour l'acidose et 5 à 10 % pour l'hypoalbuminurie (15).

### 1.1.4 Polypharmacie

Le risque d'avoir d'autres pathologies est fonction de l'âge et de la progression de la MRC. L'apparition successive de différentes complications chez les patients atteints de MRC se traduit par la multiplication des prescriptions médicamenteuses (16,17). Ces patients sont donc couramment exposés à une polypharmacie, définie par une prise durable par le même patient de plus de cinq médicaments par jour (18).

Une étude a décrit qu'une maladie chronique participe en général à la complexité globale de prise en charge liée au patient, des traitements associés et du nombre de spécialistes impliqués (19). Dans cette même étude, la néphrologie était l'une des spécialités prenant en charge les patients les plus complexes (dont les patients atteints de MRC) notamment à cause du nombre élevé de leurs comorbidités et de leur polypharmacie.
## 1.2 L'insuffisance rénale aiguë

### 1.2.1 Définition

Une insuffisance rénale aiguë (IRA) est définie par une élévation soudaine de la créatinine sérique pouvant engager le pronostic vital à court terme. Cette situation clinique correspond donc à une diminution brutale de l'épuration rénale avec accumulation de toxines « urémiques » et de produits azotés (urée, créatinine, acide urique) provoquant une altération des fonctions de l'organisme (20).

Le **Tableau 2** énumère le processus de diagnostic d'une IRA et la classification des stades de sévérité selon les critères KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) 2012 (21).

<table><caption>Tableau 2 : Créatininémie/Diurèse selon les stades d'insuffisance rénale aiguë</caption><thead><tr><th>Stades IRA</th><th>Créatininémie</th><th>Diurèse</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Augmentation > 26 µmol/L (3mg/l) en 48h ou >50% en 7 jours</td><td>&lt; 0,5 ml/kg/h pendant 6 à 12h</td></tr><tr><td>2</td><td>Créatininémie x2 en 7 jours</td><td>&lt; 0,5 ml/kg/h ≥ 12h</td></tr><tr><td>3</td><td>Créatininémie x3 en 7 jours<br>ou<br>créatininémie > 354 µmol/L (40 mg/l)<br>(en l'absence de valeurs antérieure)<br>ou<br>nécessité de dialyse</td><td>&lt; 0,3 ml/kg/h ≥ 24h<br>ou<br>anurie ≥ 12h</td></tr></tbody></table>

D'après les Kidney Disease Improving Global Outcome (21)

### 1.2.2 Types d'insuffisance rénale aiguë

L'IRA peut être de 3 types (21) :

* **obstructive** ou post-rénale liée à un obstacle bilatéral sur les voies excrétrices (ou unilatéral sur rein unique). Celle-ci entraîne une augmentation de la pression dans la chambre urinaire du glomérule jusqu'à atteindre la pression du capillaire glomérulaire « annulant » la filtration glomérulaire.

* **fonctionnelle** ou pré-rénale liée à une diminution du débit plasmatique rénal et de la pression d'ultrafiltration en raison d'une hypovolémie vraie (hémorragie, déshydratation) ou « efficace » (insuffisance cardiaque ou hépatique, sepsis...). Cette hypoperfusion rénale entraine la baisse de la filtration glomérulaire.

* **parenchymateuse** (organique) s'agissant le plus souvent d'une nécrose tubulaire aiguë. Les causes moins fréquentes d'IRA sont les causes glomérulaires, interstitielles et vasculaires.
Les éléments évocateurs et les principales causes d'IRA parenchymateuses sont indiqués dans le **Tableau 3** (22).

<table><caption>**Tableau 3 : Description des insuffisances rénales aiguës parenchymateuses**</caption><thead><tr><th>Type d'insuffisance rénale aiguë</th><th>Diagnostic positif</th><th>Étiologies</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nécrose tubulaire aiguë (≈ 80 %)</td><td><ul><li>Contexte clinique évocateur</li><li>Arguments biologiques :<ul><li>Rapport 1000 x urée P mmol/L/</li><li>Créatinine P µmol/L &lt; 100 ;</li><li>Urines peu concentrées :<ul><li>U/P osm &lt; 1</li><li>U/P urée &lt; 10</li><li>U/P créatinine &lt; 30</li></ul></li><li>Na U &gt; 40 mmol/L (FE Na &gt; 2 %)</li><li>Insuffisance rénale aiguë « nue »<ul><li>Absence de protéinurie</li><li>Absence d'anomalie du sédiment U</li><li>Absence d'hypertension artérielle</li></ul></li></ul></td><td><ul><li>Hémodynamique : états de choc</li><li>Toxiques</li><li>Rhabdomyolyse</li><li>Obstruction intra-tubulaire</li></ul></td></tr><tr><td>Glomérulonéphrite (≈ 5 %)</td><td><ul><li>Protéinurie glomérulaire</li><li>Hématurie macroscopique ou microscopique</li><li>Hypertension artérielle</li></ul></td><td><ul><li>Glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse.</li><li>Glomérulonéphrite rapidement progressive</li><li>Glomérulonéphrite membrano-proliférative</li></ul></td></tr><tr><td>Néphrite tubulo-interstitielle aiguë (≈ 5 %)</td><td><ul><li>Signes allergiques</li><li>Hyperéosinophilie</li><li>Leucocyturie aseptique</li><li>Éosinophilurie (pathognomonique)</li><li>Hématurie macroscopique</li><li>Protéinurie tubulaire</li></ul></td><td><ul><li>Infectieuses</li><li>Médicamenteuse immuno-allergique</li><li>Infiltration tumorale (lymphome)</li></ul></td></tr><tr><td>Néphropathie vasculaire aiguë (≈ 10 %)</td><td><ul><li>Hypertension artérielle</li><li>Protéinurie et hématurie en fonction de la cause</li><li>Signes associés en fonction de la cause (anémie hémolytique, orteils pourpres, multinévrite...)</li></ul></td><td><ul><li>Hypertension artérielle maligne</li><li>Syndrome hémolytique et urémique</li><li>Emboles de cristaux de cholestérol</li><li>Thrombose de l'artère rénale (rare)</li></ul></td></tr></tbody></table>

D'après le Collège Universitaire des Enseignants en Néphrologie (22)

### 1.2.3 **Epidémiologie**

En France, l'IRA est très fréquente et concerne plus de 4 millions de patients en France chaque année, dont la prévalence d'IRA acquise à l'hôpital est de 25 % (23). Dans le monde, plusieurs études retrouvaient des chiffres assez proches avec une prévalence d'une IRA acquise à l'hôpital comprise entre 21 % et 22 % (24,25).

En ce qui concerne les IRA d'origine communautaire, la prévalence varie entre 54,5 % et 79,4 % (26-29) avec des taux de mortalité allant de 25 % à 30 jours à 45 % à 3 ans (30,31). Elle constitue donc une part non négligeable des hospitalisations voire des prolongations d'hospitalisations. Les patients âgés de 70 ans ou plus ont un risque multiplié par 3,5 fois de développer une IRA acquise en communauté par rapport aux patients plus jeunes (32).
Les IRA fonctionnelles et les IRA parenchymateuses sont de loin les plus représentées.

À titre d'exemple la répartition des différents types d'IRA (23) est indiquée en **Figure 1**.

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

IRA : Insuffisance rénale aiguë ; IRAF : Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle ; IRC : Insuffisance rénale chronique ;

NTA : Nécrose tubulaire aiguë ; NTIA : Néphrite tubulo-interstitielle aiguë

D'après le Collège Universitaire des Enseignants en Néphrologie (23)

<caption>**Figure 1 :** Epidémiologie hospitalière de l'insuffisance rénale aiguë</caption>

### 1.2.4 Facteurs de risque

Le **Tableau 4** montre les facteurs de risque d'IRA connus de la littérature (33) dont les plus fréquents sont liés au terrain (âge ≥ 65 ans, MRC, sexe masculin) et au contexte hospitalier.

<table><caption>**Tableau 4 :** Principaux facteurs de risque d'insuffisance rénale aiguë chez les patients hospitalisés</caption><thead><tr><th>Terrain / Pathologies sous-jacentes</th><th>Expositions / Contexte</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age ≥ 65 ans*<br>Maladie rénale chronique*<br>Sexe masculin</td><td>Sepsis*<br>Instabilité hémodynamique<br>Période périopératoire*<br>Chirurgie majeure* (en urgence, abdominopelvienne, cardiovasculaire, thoracique, hémorragique)</td></tr><tr><td>Race noire<br>Obésité (indice de masse corporelle > 30 kg/m²)<br>Hypertension artérielle</td><td>Brûlures étendues<br>Traumatismes graves<br>Agents néphrotoxiques (médicaments dont les produits de contraste iodés)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque congestive<br>Insuffisance hépatocellulaire<br>Insuffisance respiratoire sévère<br>Diabète<br>Cancer<br>Anémie</td><td>-</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Facteurs de risque les plus importants</footnote>

<footnote>D'après Ischai, et al. (33)</footnote>
1.2.5 *Conséquences de l'insuffisance rénale aiguë*

1.2.5.1 Récurrence d'insuffisance rénale aiguë

On parle de récurrence d'IRA lorsqu'un deuxième épisode survient au moins 48 heures après récupération de la fonction rénale suivant un premier épisode (34). Une cohorte aux Etats-Unis (35) a évalué la récurrence des IRA sur 12 mois et retrouvait que 25 % des patients avaient fait une récurrence d'IRA. Une étude rétrospective (36) a également relevé que 28,6 % des patients ont fait un second événement d'IRA dans les 6 mois suivant un premier épisode. Cette étude (36) s'est également intéressée aux facteurs de risque liés à la récurrence d'IRA et a montré qu'il existe une prédisposition en fonction des paramètres suivants : DFGe abaissé, utilisation d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'Angiotensine 2 (ARA2), hypertension artérielle, antécédent d'infarctus du myocarde, d'un accident vasculaire cérébral (AVC), insuffisance cardiaque, maladie chronique du foie, cancer à un stade avancé, anémie, hypothyroïdie, passage en unité de soins intensifs et durée d'hospitalisation. Toujours d'après la même étude, les patients avec une MRC ont un risque deux fois plus important de voir leur maladie évoluer à chaque épisode d'IRA (36). De plus, les patients ayant développé une IRA gardent « une mémoire » de l'agression (37,38) et sont donc à risque de faire une récurrence d'IRA.

1.2.5.2 Incidence ou progression de la maladie rénale chronique

D'après deux études (39,40), 30 à 37 % des patients ayant fait une IRA vont développer une MRC ou leur MRC va progresser. D'après une revue de la littérature (41), les patients qui ont un antécédent d'IRA ont un risque à long terme multiplié par dix de développer une MRC et par trois de progresser vers une IRTT (42). D'après une étude de cohorte (43), les patients ayant des épisodes d'IRA récurrents développent une MRC dans 17 % des cas dont 50 % développent la MRC entre 6 mois à 1 an après la première IRA.

Une revue (44) a montré que l'IRA est un facteur de risque de développement ou de progression d'une MRC pouvant aller jusqu'à une IRTT.

Les mécanismes sous-jacents liant l'IRA à l'incidence ou à la progression de la MRC impliquent de multiples interactions entre des lésions des cellules tubulaires, immunitaires, endothéliales et des fibroblastes (45). Certains mécanismes pathologiques sont similaires à ceux qui provoquent la progression de la MRC (46) suggérant que cette dernière et l'IRA sont étroitement liées.
Inversement, la MRC est également un facteur de risque important de la survenue d'une IRA. D'après une méta-analyse (47), cette maladie augmente le risque d'IRA notamment parmi les patients avec un diabète ou une hypertension. Chung et al. (48) a montré que la MRC était un facteur de risque d'IRA chez les patients ayant subi une chirurgie cardiaque majeure. Dans une étude (49), 46,8 % des patients sans MRC ont présenté une IRA, alors qu'un pourcentage significativement plus élevé (67,0 %) de patients avec une MRC ont fait l'événement. D'après une revue systématique (50), des modèles de prédiction du risque d'IRA ont indiqué que la MRC était un facteur de risque notamment chez les patients devant avoir une chirurgie non cardiaque.

### 1.2.5.3 Mortalité associée

Une revue de la littérature (51) a décrit une augmentation très importante de la mortalité liée aux IRA survenues à l'hôpital dans les années 1950-1980 puis une tendance à la baisse de 1980 à 1995 possiblement liée à un diagnostic plus précoce et une amélioration de la prise en charge et de la compréhension de la physiopathologie des IRA. Depuis les deux dernières décennies, l'IRA aurait touché plus de 20 % d'adultes dans le monde lors d'une hospitalisation et près de 50 à 60 % des patients admis en soins intensifs (25). Le taux de mortalité est supérieur à 20 % (24) et monte jusqu'à 50 % (52) chez les patients ayant nécessité une épuration extrarénale. Des publications (53,54) ont montré que cet événement est fréquent et associé à une morbi-mortalité élevée, dont la prise en charge représente un coût financier important, mais qu'il est possible de détecter ces événements de manière précoce et que des moyens de préventions existent.

Les patients développant une récurrence d'IRA ont une survie moindre par rapport à ceux n'ayant eu qu'un seul épisode (37). D'après une étude (35), la part de décès au bout d'un an était plus élevée chez les patients faisant une récurrence d'IRA que ceux ne faisant pas de récurrence (35 % contre 18 %, p < 0,001). Lafrance et al. (55) a montré que la MRC est un facteur de risque de mortalité et le risque est d'autant plus élevé lorsque l'IRA est sévère (stade 3).
# 1.3 La part médicamenteuse dans les insuffisances rénales aiguës

## 1.3.1 Généralités

Compte tenu de leurs comorbidités et du rôle important du rein dans l'élimination des médicaments, les patients avec une MRC, exposés à une polypharmacie, présentent un risque majoré d'effets indésirables médicamenteux (EIM) dont notamment une IRA avec part médicamenteuse (IRAM) (42). En effet, la polypharmacie augmente la probabilité d'interactions médicamenteuses, d'emploi incorrect des médicaments, de confusion entre médicaments, de mauvaise adhésion au traitement et surtout d'effets indésirables médicamenteux (56). Un EIM est une réaction nocive et non voulue à un médicament se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'Homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie, ou résultant d'un mésusage du médicament (57).

Sur les 2 premières années de suivi de la cohorte intitulée « CKD-REIN » (Chronic Kidney Disease Réseau Epidémiologique et Information en Néphrologie) (58), 751 EIM sont survenus chez 536 (18 %) des 3033 patients inclus. Le type d'EIM le plus fréquent concernait les affections du rein et des voies urinaires, dont l'IRA était la forme d'affection la plus représentée (20 %, n = 150) suivis des troubles gastro-intestinaux à type de diarrhée (16 %, n = 119). Le **Tableau 5** récapitule les principales classes médicamenteuses associées selon le mécanisme d'EIM rénaux (59) et pouvant être impliqués dans la survenue d'une IRAM.

<table><caption>**Tableau 5 : Mécanisme des effets indésirables rénaux des médicaments**</caption><thead><tr><td>Mécanismes, atteinte</td><td>Principaux médicaments</td></tr></thead><tbody><tr><td>Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle<br/>○ Hypoperfusion rénale par hypovolémie<br/>○ Hypoperfusion rénale d'origine vasculaire :</td><td>Diurétiques, AINS, IEC, ARA2, IDR, Anticalcineurine (Ciclosporine et Tacrolimus)</td></tr><tr><td>Toxicité tubulaire directe aiguë par nécrose tubulaire aiguë (NTA)</td><td>Aminosides, produits de contraste iodés, Cisplatine, Ifosfamide, Anticalcineurine, Dextran, immunoglobulines IV</td></tr><tr><td>Toxicité tubulaire indirecte aiguë<br/>○ par rhabdomyolyse<br/>○ par hémolyse<br/>○ par cristallurie</td><td>Statines, fibrates, Quinine, Rifampicine, Acyclovir, Foscarnet, Indinavir, Sulfonamide, Méthotrexate</td></tr><tr><td>Néphrite tubulo-interstitielle aiguë (NTIA) allergique</td><td>AINS, β-lactamines, Allopurinol, Rifampicine, Cimétidine, Ciprofloxacine, Diurétiques, AVK, IPP</td></tr><tr><td>Atteinte glomérulaire d'origine immunologique</td><td>AINS, Interféron, D-pénicillamine</td></tr><tr><td>Microangiopathie thrombotique</td><td>Ciclosporine, Gemcitabine, Clopidrogel, Mitomycine</td></tr><tr><td>Toxicité tubulaire ou tubulo-interstitielle chronique</td><td>Lithium, Ténofovir, antalgiques, Anticalcineurine (Ciclosporine, Tacrolimus)</td></tr><tr><td>Fibrose rétropéritonéale</td><td>Ergotamine, β-bloquants</td></tr></tbody></table>

AINS : Anti Inflammatoire non stéroïdien ; ARA2 : Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine 2 ; AVK : Antivitamine K ;
IDR : Inhibiteur direct de la rénine ; IEC : Inhibiteur de l'enzyme de conversion ; IPP : Inhibiteur de la pompe à protons ;
IV : Intraveineuse ; NTA : Nécrose tubulaire aiguë ; NTIA : Néphrite tubulo-interstitielle aiguë
D'après Ischai, et al. (59)
### 1.3.2 Prévalence

#### 1.3.2.1 Acquise à l'hôpital

Ces dernières années, la prévalence d'IRAM a augmenté (60,61), en raison du nombre élevé de médicaments administrés aux patients notamment dans les services de réanimation (deux fois plus important que les autres services) et de la néphrotoxicité médicamenteuse (60,62). Selon une revue de la littérature, cette prévalence varie entre 8 à 60 % (63) avec un recours à la dialyse dans 20 % des cas et un taux de mortalité allant jusqu'à 25 %.

Plus récemment, l'étude IATROSTAT (64) a mis à jour les données sur les hospitalisations liées aux EIM en France. L'étude a retrouvé que 8,5 % des hospitalisations étaient dues aux EIM, avec un nombre annuel estimé à 212 500 hospitalisations et un taux de mortalité de 1,3 %. Dans cette étude, les affections rénales étaient la 3ème cause d'EIM responsables d'hospitalisations (11,3 %) dont l'IRAM était la plus souvent décrite (65).

#### 1.3.2.2 Acquise en communauté

D'après certaines études, une part médicamenteuse serait imputée dans 59,9 % à 72,0 % des cas pour les IRA acquises en communauté (26,66). Une étude française retrouvait une prévalence similaire avec une IRAM dans 58,8 % des cas parmi toutes les IRA acquises en communauté (67). Dans cette même étude, la survenue d'une IRAM était évitable dans deux tiers des cas. Une autre étude a montré que 25,5 % des IRAM acquises en communauté étaient liées à l'utilisation d'un diurétique, d'un IEC ou d'un ARA2 (68).

La part du médicament dans la survenue des IRA des patients avec une MRC a été peu étudiée dans la littérature scientifique. Il est à noter que la majorité des études portant sur les IRAM sont réalisées sur des patients hospitalisés, ignorant la potentielle incidence des IRAM communautaires (« non acquises » à l'hôpital). De plus, l'évaluation de la part évitable des IRAM et de leurs conséquences semble être un sujet important pour la prise en charge des patients avec une MRC.
## 1.4 Objectifs

Le projet sera réalisé sur l'ensemble de la cohorte CKD-REIN, cohorte prospective de patients avec une MRC suivis par un néphrologue, non dialysés, non transplantés et avec un DFGe <60 ml/min/1,73m². L'objectif principal sera de décrire et de caractériser les IRA survenant chez les patients atteints de MRC, selon qu'il y ait une part médicamenteuse ou non.

Dans un second temps, une description du devenir des patients ayant fait une IRA, avec une part médicamenteuse ou non, sera effectuée.
### 2.1 Population

#### 2.1.1 Cohorte CKD-REIN

Ce travail porte sur la cohorte CKD-REIN qui est une cohorte clinique prospective de 3033 patients avec une MRC de stade 3 et 4 dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est compris entre 15 et 60 ml/min/1,73 m².

Cette étude a été réalisée à partir de 40 consultations de néphrologie, réparties sur toute la France afin d'obtenir un échantillon représentatif des pratiques néphrologiques (public, privé à but lucratif ou non lucratif) et des populations de patients. Les patients ont été suivis activement pendant 5 ans (Tableau 6).

<table><caption>Tableau 6 : Schéma d'étude de la cohorte CKD-REIN</caption><tr><td>Inclusion</td><td>3 033 patients adultes avec une MRC stade 3 (60 %) ou 4 (40 %) DFGe entre 15 et 60 mL/min pour 1,73 m²</td></tr><tr><td>Site</td><td>40 consultations de néphrologie représentatives à l'échelon national</td></tr><tr><td>Information</td><td>Recueil annuel extensif de données auprès des patients et des néphrologues Coordonnée avec l'étude internationale CKDopps</td></tr><tr><td>Suivi</td><td>5 ans avant et après démarrage (6 mois) d'un traitement de suppléance (dialyse, greffe)</td></tr></table>

CKDopps : CKD outcomes and practice pattern study ; DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé

Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans, avaient une MRC modérée ou avancée (stades 3 à 4), un DFGe < 60 mL/min par 1,73 m² et ne devaient pas être dialysés ou transplantés. De juillet 2013 à mars 2016, la cohorte a inclus 3033 patients.

Etaient donc exclus les patients âgés de moins de 18 ans, les patients avec un DFGe < 15 mL/min par 1,73 m² ou > 60 mL/min par 1,73 m², et les patients dialysés ou transplantés.

Les détails du protocole d'étude et de l'organigramme ont été publiés en 2019 dans le journal de Nephrology Dialysis Transplantation (69).
### 2.1.2 Expertise des insuffisances rénales aiguës

Le recueil des évènements indésirables (EI) a été réalisé par les attachés de recherche clinique (ARC) via la recherche dans les dossiers médicaux, dans les comptes rendus d'hospitalisation ou lors des entretiens annuels avec les patients. Les EI étaient aussi retrouvés grâce au codage des causes d'hospitalisations par un médecin dans l'étude.

Les épisodes d'IRA survenus ont été identifiés et déclarés dans l'application CKD-REIN par les ARCs lors du suivi annuel ou selon les causes d'hospitalisation. Ces événements pouvaient être directement déclarés, par le patient lors d'entretiens (téléphoniques notamment), et étaient rapportés à un comité d'expertise composé de plusieurs néphrologues. Pour que l'événement soit confirmé, la valeur de la créatinine sérique devait augmenter d'au moins de 1,5 fois la valeur de référence en 7 jours ou d'au moins 26 µmol/L en 48h, conformément à la définition KDIGO 2012 (70). Lors de l'expertise des IRA, si une part médicamenteuse était identifiée par les néphrologues experts, alors le cas était transmis aux experts pharmacologues évaluant les EIM dans l'étude.

### 2.1.3 Expertise des effets indésirables médicamenteux

Le processus de recueil et d'expertise des EIM est présenté dans la **Figure 2**.

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

IRA : Insuffisance rénale aiguë

<caption>**Figure 2 :** Processus de recueil et expertise des effets indésirables médicamenteux dans la cohorte CKD-REIN</caption>
Chaque EIM déclaré par les ARCs a été revu par des pharmaciens experts. Ces derniers ont codé le **type** d'effet selon le dictionnaire des terminologies médicales « MedDRA » et le **traitement** suspecté d'avoir causé l'EI. Une évaluation de la **gravité** (grave ou non) a été effectuée. Celle-ci se définit lorsque l'effet indésirable met soit la vie en danger, entraîne soit une invalidité ou une incapacité importante ou bien provoque ou prolonge une hospitalisation. L'effet indésirable peut se manifester par une anomalie ou une malformation congénitale ou lorsque l'effet indésirable est jugé comme tel par un professionnel de santé (71).

Les effets indésirables médicamenteux graves ont été expertisés selon la méthode d':

* **imputabilité française** de Bégaud (72) des médicaments suspects.

* **imputabilité internationale** de Naranjo (73)

* **évitabilité** des effets indésirables médicamenteux selon la méthode d'Olivier (74)

La méthode d'imputabilité de Bégaud repose sur un principe algorithmique (Annexe 1-3) attribuant un score intrinsèque basé sur des critères chronologiques et sémiologiques.

Pour chaque médicament pris par le patient, la relation de cause à effet est évaluée indépendamment avant la survenue de l'évènement et n'est donc pas influencée par l'imputabilité des autres médicaments. Cette méthode a permis d'identifier le médicament le plus responsable de l'EIM grave, c'est-à-dire celui ayant le score intrinsèque le plus élevé.

La méthode d'imputabilité de Naranjo est une échelle (Annexe 4) conçue pour déterminer la probabilité qu'un EI soit réellement due au médicament plutôt qu'à d'autres facteurs. C'est un questionnaire constitué de 10 questions dont les réponses sont sous la forme de « oui », « non » ou « ne sait pas ». En fonction de la réponse, elle est associée à un poids entre -1 à +2. La somme des items est ensuite catégorisée en 4 libellés : « impossible » (score = 0), « possible » (entre 1 et 4), « probable » (entre 5 et 8), « certaine » (score ≥ 9).

La méthode d'évitabilité d'Olivier est l'échelle (Annexe 5) la plus utilisée (pas complètement validée) pour évaluer si un effet ne serait pas survenu si les soins auraient été conformes à la prise en charge. Constituée de sept items, la somme de chaque item donne un score total (entre -13 et 8). Ce score permet de distinguer quatre catégories d'évitabilité : « évitable », « potentiellement évitable », « non évaluable », et « inévitable ».
### 2.1.4 Expertise des décès

Les décès et les causes de décès telles que rapportées dans les comptes rendus d'hospitalisations ou les actes de décès ont été rapportés par les ARCs. Un comité d'adjudication a été chargé périodiquement de valider les décès et de coder les causes selon la classification internationale des maladies, 10e révision (CIM-10) publiée par l'Organisation mondiale de la santé. De plus, pour vérifier la qualité des données recueillies, notamment en terme de date de décès, CKD-REIN accède une fois par an aux données du Registre National d'Identification des Personnes Physiques pour identifier les décès et leur date de survenue via le Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès (CepiDC).

### 2.1.5 Recueil des insuffisances rénales terminales traitées

Au cours du suivi, le démarrage d'un traitement de suppléance (dialyse ou greffe) pour IRT est activement recherché par les ARCs. Comme pour le décès, un rapprochement périodique avec les données du registre national REIN des traitements de suppléance permet de s'assurer de l'exhaustivité et de la qualité des données pour tous les patients.

## 2.2 Gestion des données

### 2.2.1 Sources de données

Le présent projet porte sur des statistiques descriptives et analytiques de la cohorte CKD-REIN. Quatre bases de données sont disponibles. L'**Annexe 7** décrit les variables des bases de données utilisées. Le datamanagement et les analyses ont été effectués à l'aide du logiciel R dans la version 4.3.1 (75).

Les données traitées par les centres ont été anonymisées et sont imposées par le Règlement Général sur la Protection des Données. L'accès aux données a été permis via une demande spécifique auprès des coordonnateurs de la cohorte CKD-REIN.
## 2.2.2 Définitions

Le **Tableau 7** décrit les définitions des variables utilisées pour les analyses.

<table><caption>**Tableau 7: Définitions des variables**</caption><tr><td>Anémie</td><td>Les patients étaient classés comme ayant une anémie si l'hémoglobinémie était inférieure à 13 g/dl chez les hommes et inférieur à 12g/dl chez les femmes.</td></tr><tr><td>Antécédent de maladie cardiovasculaire</td><td>Les patients étaient classés comme ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire s'ils avaient au moins un antécédent parmi les suivants : maladie coronarienne, angine de poitrine, infarctus du myocarde, pontage coronarien, intervention coronaire percutanée, arrêt cardiaque, fibrillation auriculaire, autre trouble du rythme cardiaque, pacemaker implanté, défibrillateur implanté, insuffisance cardiaque, œdème pulmonaire, péricardite, valvulopathie, prothèse valvulaire cardiaque, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, endartériectomie, hémorragie cérébrale, maladie vasculaire périphérique, claudication intermittente, pontage, artériel/intervention percutanée pour une artérite, sténose de l'artère rénale, chirurgie sur l'artère rénale, anévrisme de l'aorte ou une chirurgie d'un anévrisme de l'aorte.</td></tr><tr><td>Antécédent de maladie coronaire</td><td>Les patients étaient classés comme ayant un antécédent de maladie coronaire s'ils avaient un antécédent de maladie coronarienne, d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, de pontage coronarien ou d'intervention coronaire percutanée.</td></tr><tr><td>Antécédent d'insuffisance cardiaque</td><td>Les patients étaient classés comme ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque s'ils avaient un antécédent d'insuffisance cardiaque ou d'œdème pulmonaire.</td></tr><tr><td>Antécédent de maladie des artères périphériques</td><td>Les patients étaient classés comme ayant un antécédent de maladie des artères périphériques s'ils avaient un antécédent de maladie vasculaire périphérique ou de claudication intermittente ou de pontage artériel/intervention percutanée pour une artérite ou de sténose de l'artère rénale/chirurgie sur l'artère rénale ou d'une amputation d'un doigt/orteil/membre pour une artérite.</td></tr><tr><td>Antécédent d'artérite des membres inférieurs</td><td>Les patients étaient classés comme ayant un antécédent d'artérite des membres inférieurs s'ils avaient un antécédent de maladie vasculaire périphérique ou de claudication intermittente.</td></tr><tr><td>Compliance</td><td>La compliance médicamenteuse est évaluée par le score de Girerd (76). Une faible compliance est définie par un score ≥ 1.</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>Les patients étaient classés comme diabétiques si mentionné dans leur dossier médical ou s'ils utilisaient des médicaments hypoglycémiants, ou s'ils avaient une hémoglobine glyquée ≥ 6,5 % ou une glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou une glycémie post prandiale ≥ 11,0 mmol/L.</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>Les patients étaient classés comme ayant une dyslipidémie si mentionnée dans le dossier médical ou s'ils prenaient des médicaments hypolipémiants.</td></tr><tr><td>Hypertension</td><td>Les patients ont été classés comme souffrant d'hypertension si mentionné dans le dossier médical ou s'ils prenaient des médicaments antihypertenseurs.</td></tr><tr><td>Littératie</td><td>Aptitude à lire, à comprendre et à utiliser les ordonnances, les instructions ou autres documents médicaux écrits.</td></tr><tr><td>Obésité</td><td>Un patient est considéré comme obèse lorsque son indice de masse corporelle est supérieur ou égale à 30 kg/m².</td></tr></table>
### 2.2.3 Datamanagement

Comme signalé précédemment, les données utilisées provenaient de 4 bases de données différentes, mais avec certaines informations communes permettant une fusion (« merge » / **Annexe 7**).

Une base de données contenait les 818 IRA expertisées par les néphrologues et une autre contenait les 237 IRAM expertisées par les pharmacologues.

Une fusion de ces deux bases de données en une unique base a été réalisée en effectuant un travail minutieux d'identification des doublons (IRAM présentes dans les deux bases de données précitées), des IRA sans part médicamenteuses (présentes uniquement dans la base des expertises néphrologiques) et des IRAM non rapportées aux experts néphrologues (présentes uniquement dans la base de données d'expertise des EIM par les pharmacologues). Au total, 824 IRA différentes ont été identifiées.

### 2.2.4 Données manquantes

Les données manquantes sont présentées pour chaque variable dans le **Tableau 8**. Une imputation multiple a permis de gérer les données manquantes. L'hypothèse selon laquelle les données manquantes l'étaient sans motif particulier, et donc manquantes aléatoirement (*missing at random*), était plausible après vérification visuelle.

Une imputation multiple multivariée de type « *multivariate imputation by chained equation* » a été réalisée au moyen du package « *mice* » disponible dans le logiciel R (77).

Les modèles d'imputation prenaient en compte les variables utilisées pour le modèle de Cox. 31 % des patients avaient au moins une donnée manquante et 30 jeux de données ont été imputés (itération ; n = 20).
## 2.3 Analyses statistiques

### 2.3.1 *Analyses principales*

#### 2.3.1.1 *Description de la population*

Une analyse descriptive comparant les caractéristiques de la population a été réalisée, au total et en fonction d'un antécédent d'IRA ou non.

Les variables quantitatives seront décrites selon leur moyenne ± écart-type (si distribution normale), médiane avec intervalle interquartile (si distribution non normale) et les données manquantes (DM) (en %). La vérification de la normalité de la distribution des variables quantitatives a été faite à l'aide de méthodes graphiques avec une courbe de densité et un diagramme de normalité « QQ Plot » (quantile-quantile). Les variables qualitatives seront décrites selon leurs effectifs, pourcentages et DM (en %).

Aucun test ne sera effectué pour ne pas « consommer » inutilement le risque alpha avec une multitude de tests. Des différences standardisées (SMD en anglais pour *Standardized mean difference*) seront utilisées pour illustrer le déséquilibre entre les 2 groupes si :

→ SMD > 0.1 = « déséquilibre »

#### 2.3.1.2 *Description des insuffisances rénales aiguës*

Les caractéristiques, le stade, le type d'IRA seront d'abord décrites en fonction du mode de survenue (communautaire ou acquise à l'hôpital) puis en fonction du caractère médicamenteux ou non de l'IRA.

Pour les IRAM, une description des médicaments imputés ainsi que de leur caractère évitable a été effectuée. Un classement des médicaments imputables a été effectué en fonction de leur imputabilité intrinsèque. Une description sera faite en distinguant les IRAM communautaires de celles acquises sur le médicament ayant la plus grande imputabilité. Selon les médicaments imputés dans la survenue d'une IRAM, on recherchera les deux classes médicamenteuses les plus fréquemment imputés. Une distinction sera faite selon la gravité de l'IRAM.

Une évaluation de la récurrence des IRA, avec ou sans part médicamenteuse, a été réalisée.
L'incidence de l'ensemble des IRA survenues au cours du suivi a été estimée pour 100 personnes-années globalement et en fonction de la part médicamenteuse. De plus, l'incidence des IRAM communautaires et celles acquises à l'hôpital a été étudiée. La variable à analyser résulte d'un processus de comptage (nombre d'IRA / IRAM / IRAM grave). La comparaison des taux d'incidences selon le DFGe à l'inclusion dans l'étude a été réalisée grâce à un modèle de Quasi-Poisson (postulat d'une dispersion plus importante (78)).

Afin d'identifier les facteurs de risques associés à la survenue d'un premier épisode d'IRAM, un modèle de Cox a été réalisé. Les données ont été censurées à la date de décès, à la date de démarrage de dialyse ou de transplantation rénale, à la date de dernières nouvelles (perdus de vue ou fin de suivi actif au 31/12/2020).

Les variables d'intérêt étant nombreuses, elles ont été catégorisées dans plusieurs « blocs » correspondant aux catégories de données suivantes :

- variables **sociodémographiques** : âge > 65 ans, sexe, niveau d'éducation, littératie et origine (caucasienne ou non)

- variables **concernant les antécédents médicaux** : antécédents cardiovasculaires, diabète, antécédent d'IRA, anémie, obésité et cirrhose

- variables **concernant des paramètres cliniques** : DFGe (< 30 ml/min/1,73m²), ratio albuminurie créatininurie (ACR) et albuminémie

- variables **en rapport avec les médicaments** : nombre de médicaments par patient à l'inclusion, compliance au cours du suivi

Ces variables ont été sélectionnées après une revue de la littérature sur les IRA de tout type. L'analyse de survie multivariée a été réalisée avec un ajustement séquentiel par bloc de variables précités.

Les patients avec un DFGe < ou ≥ 30 ml/min/1,73m² n'ont pas le même risque d'EIM (58). Une analyse de sous-groupe a été réalisée pour évaluer si les facteurs de risque d'IRAM sont différents selon le DFGe à l'inclusion.

La proportionnalité des risques instantanés a été vérifiée par l'analyse visuelle de la distribution des résidus de Schoenfeld.
### 2.3.2 Analyses secondaires

L'impact de ces événements aigus sur le long terme a été évalué. Les événements suivants étaient à l'étude : progression de la MRC vers l'insuffisance rénale terminale traitée (IRTT) (démarrage de la dialyse ou transplantation rénale) et le décès toute cause.

La date index est la date d'inclusion des patients dans l'étude. Pour l'analyse de la progression de la MRC vers l'IRTT, les données ont été censurées aux dernières nouvelles, et au décès (risque compétitif). Pour l'analyse de la mortalité toute cause, les données ont été censurées aux dernières nouvelles, et à la progression de la MRC vers une IRTT.

Des courbes d'incidences cumulées ont été réalisées chez les patients ayant fait au moins une IRA (tout type confondu), pour décrire les événements compétitifs suivants :

* Progression de la MRC vers une IRTT

* Décès toute cause

Des courbes d'incidences cumulées ont également été réalisées d'une part chez les patients ayant fait un premier épisode d'IRA sans part médicamenteuse, et d'autres part chez les patients ayant fait un premier épisode d'IRAM. Ces analyses ont également été menées dans les sous-groupes « acquise à l'hôpital » ou « origine communautaire ».
# 3. RESULTATS

## 3.1 Analyses principales

### 3.1.1 *Description de la population*

Parmi les 3033 patients inclus, 658 (21,7 %) avaient un antécédent d'IRA à l'inclusion. Ces derniers avaient des caractéristiques similaires selon l'âge, le sexe et suivant une faible compliance par rapport à ceux qui n'avaient pas d'antécédent d'IRA (Tableau 8). En revanche, les prévalences de diabète et de maladie cardiovasculaire étaient plus importantes dans le sous-groupe de patients avec antécédent d'IRA. Les patients avec un antécédent d'IRA avaient une moins bonne littératie, un DFGe et une hémoglobine à l'inclusion plus basse que les patients sans antécédent d'IRA. Concernant les traitements, les patients avec un antécédent d'IRA avaient un nombre de médicaments plus importants, et recevaient plus souvent des diurétiques, des bétabloquants, des inhibiteurs de la pompe à protons ou des anticoagulants à l'inclusion, et moins souvent des inhibiteurs du système de rénine angiotensine (iSRA).

Les principales causes de néphropathies étaient la néphropathie hypertensive (20,9 % ; n = 633), la néphropathie diabétique (20,1 % ; n = 611) ou la glomérulonéphrite (17,5 % ; n = 532).
<table><caption>Tableau 8 : Caractéristiques générales de la cohorte CKD-REIN</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Tous<br>(N = 3033)</th><th colspan="2">Antécédent d'IRA</th><th rowspan="2">SMD</th><th rowspan="2">Données imputées<br>(%)</th></tr><tr><th>Non ou inconnu<br>(N = 2375)</th><th>Oui<br>(N = 658)</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="6"><strong>Sociodémographique</strong></td></tr><tr><td>Age</td><td>66,8 ± 12,8</td><td>66,8 ± 12,8</td><td>66,8 ± 13,1</td><td>&lt;0,01</td><td>-</td></tr><tr><td>Homme</td><td>65,4</td><td>65,4</td><td>65,3</td><td>&lt;0,01</td><td>-</td></tr><tr><td>Littératie</td><td>81,0</td><td>82,1</td><td>77,2</td><td><strong>0,12</strong></td><td>-</td></tr><tr><td>Education (années)</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>0,15</strong></td><td>1,2</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;&lt; 9</td><td>14,8</td><td>14,3</td><td>16,5</td><td></td><td>-</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;9-12</td><td>49,1</td><td>48,0</td><td>53,1</td><td></td><td>-</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;&gt; 12</td><td>36,1</td><td>37,7</td><td>30,4</td><td></td><td>-</td></tr><tr><td>Statut tabagique</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>0,11</strong></td><td>0,8</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Non-fumeur</td><td>41,2</td><td>42,4</td><td>36,9</td><td></td><td>-</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Fumeur</td><td>11,9</td><td>11,8</td><td>12,4</td><td></td><td>-</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Ex-fumeur</td><td>46,8</td><td>45,8</td><td>50,7</td><td></td><td>-</td></tr><tr><td colspan="6"><strong>Clinico-biologique</strong></td></tr><tr><td colspan="6"><strong>Antécédents</strong></td></tr><tr><td>Hypertension artérielle</td><td>96,3</td><td>96,8</td><td>94,5</td><td><strong>0,11</strong></td><td>0,2</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>73,5</td><td>74,3</td><td>70,5</td><td>0,08</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>43,2</td><td>41,8</td><td>48,2</td><td><strong>0,13</strong></td><td>0,2</td></tr><tr><td>Maladie cardiovasculaire</td><td>52,9</td><td>51,0</td><td>59,8</td><td><strong>0,18</strong></td><td>1,4</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Maladie coronaire</td><td>24,6</td><td>23,4</td><td>28,7</td><td><strong>0,12</strong></td><td>2,1</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Maladie des artères périphériques</td><td>16,9</td><td>15,5</td><td>21,9</td><td><strong>0,16</strong></td><td>2,2</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Artérite des membres inférieurs</td><td>13,1</td><td>12,2</td><td>16,8</td><td><strong>0,13</strong></td><td>2,2</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Insuffisance cardiaque</td><td>12,9</td><td>11,0</td><td>19,9</td><td><strong>0,25</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Maladie cérébro-vasculaire</td><td>11,9</td><td>11,1</td><td>14,4</td><td>0,10</td><td>2,5</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;AVC/AIT</td><td>10,1</td><td>9,5</td><td>12,2</td><td>0,09</td><td>2,5</td></tr><tr><td>Petit poids de naissance</td><td>9,9</td><td>9,7</td><td>10,8</td><td>0,03</td><td>27,9</td></tr><tr><td colspan="6"><strong>Paramètres</strong></td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>28,7 ± 5,8</td><td>28,5 ± 5,6</td><td>29,6 ± 6,5</td><td><strong>0,18</strong></td><td>2,1</td></tr><tr><td>Pression artérielle (mmHg)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Diastolique</td><td>77,8 ± 11,7</td><td>78,1 ± 11,5</td><td>76,7 ± 12,5</td><td><strong>0,12</strong></td><td>0,7</td></tr><tr><td>&nbsp;&nbsp;Systolique</td><td>141,5 ± 19,7</td><td>141,5 ± 19,7</td><td>141,6 ± 20,0</td><td>&lt;0,01</td><td>0,6</td></tr><tr><td>DFGe (ml/min/1,73 m²)</td><td>32,8 [23,6-43,1]</td><td>33,2 [24,1-43,7]</td><td>30,8 [22,2-40,1]</td><td><strong>0,18</strong></td><td>-</td></tr><tr><td>ACR (mg/mmol)</td><td>109,0 [22,2-509,4]</td><td>102,4 [20,4-513,1]</td><td>135,0 [28,6-495,7]</td><td>0,02</td><td>12,0</td></tr><tr><td>Albumine sérique (g/L)</td><td>40,4 [38,0-43,0]</td><td>40,7 [38,0-43,0]</td><td>40,0 [37,0-42,4]</td><td><strong>0,18</strong></td><td>16,1</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>13,0 [11,8-14,1]</td><td>13,0 [11,9-14,2]</td><td>12,7 [11,5-13,9]</td><td><strong>0,21</strong></td><td>0,8</td></tr><tr><td colspan="6"><strong>Thérapeutiques</strong></td></tr><tr><td>Nombre de médicaments</td><td>8,0 [5,0-10,0]</td><td>8,0 [5,0-10,0]</td><td>8,0 [6,0-12,0]</td><td><strong>0,30</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>iSRA</td><td>75,9</td><td>79,5</td><td>62,9</td><td><strong>0,37</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>Diurétique</td><td>54,5</td><td>53,1</td><td>59,3</td><td><strong>0,12</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>Inhibiteur calcique</td><td>48,1</td><td>47,7</td><td>49,7</td><td>0,04</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Bétabloquant</td><td>41,9</td><td>40,4</td><td>47,3</td><td><strong>0,14</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>Antiagrégant plaquettaire</td><td>40,9</td><td>40,6</td><td>41,9</td><td>0,03</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Inhibiteur de la pompe à protons</td><td>32,7</td><td>29,5</td><td>44,3</td><td><strong>0,31</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>Allopurinol</td><td>26,2</td><td>26,5</td><td>25,1</td><td>0,03</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Anticoagulant</td><td>14,5</td><td>12,6</td><td>21,6</td><td><strong>0,24</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>Colchicine</td><td>2,3</td><td>2,4</td><td>1,8</td><td>0,04</td><td>0,3</td></tr><tr><td>AINS</td><td>1,4</td><td>1,7</td><td>0,5</td><td><strong>0,12</strong></td><td>0,3</td></tr><tr><td>Faible compliance</td><td>62,3</td><td>61,5</td><td>65,4</td><td>0,08</td><td>1,0</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en moyenne ± écart-type, médian [1er-3e quartile] et pourcentage.

Il y a un déséquilibre entre les sous-groupes lorsque le SMD > 0,10 (valeur en **gras**)

ACR : Rapport Albuminurie/Créatininurie ; AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien ; AIT : Accident ischémique transitoire ; AVC : Accident vasculaire cérébral ; DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé ; IMC : Indice de masse corporelle ; IRA : Insuffisance rénale aiguë ; iSRA : Inhibiteur du système rénine angiotensine ; SMD : Standardized Mean Difference
### 3.1.2 Description des insuffisances rénales aiguës

#### 3.1.2.1 Tout type d'insuffisance rénale aiguë

Sur un suivi médian de 4,6 [2,9-5,0] ans, un total de 824 épisodes d'IRA est survenu chez 633 patients (Figure 3).

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

IRA : Insuffisance rénale aiguë ; MRC : Maladie rénale chronique

<caption>Figure 3 : Diagramme de flux des insuffisances rénales aiguës survenues dans la cohorte CKD-REIN</caption>

Parmi les 633 patients ayant fait au moins une IRA, 78,2 % (n = 495) n'ont développé qu'une seule IRA au cours du suivi tandis que certains patients ont fait plusieurs récurrences d'IRA (21,8 %, n = 138) au cours du suivi (Tableau 9). Les patients ayant eu 3 récurrences d'IRA ou plus étaient plus souvent des patients qui avaient un antécédent d'IRA à l'inclusion dans l'étude.

<table><caption>Tableau 9 : Nombre d'insuffisance rénale aiguë par patient au cours du suivi</caption><thead><tr><th rowspan="2">Nombre d'événement</th><th rowspan="2">Tous (N=633)</th><th colspan="2">Antécédent d'IRA</th></tr><tr><th>Non ou inconnu (N = 439)</th><th>Oui (N = 194)</th></tr></thead><tbody><tr><td>1 IRA</td><td>495 (78,2)</td><td>348 (79,2)</td><td>147 (75,8)</td></tr><tr><td>2 IRA</td><td>103 (16,3)</td><td>72 (16,4)</td><td>31 (16,0)</td></tr><tr><td>3 IRA</td><td>25 (3,9)</td><td>64 (3,2)</td><td>11 (5,7)</td></tr><tr><td>4 IRA</td><td>4 (0,6)</td><td>2 (0,5)</td><td>2 (1,0)</td></tr><tr><td>5 IRA</td><td>4 (0,6)</td><td>3 (0,7)</td><td>1 (0,5)</td></tr><tr><td>6 IRA</td><td>2 (0,3)</td><td>-</td><td>2 (1,0)</td></tr></tbody></table>

IRA : Insuffisance rénale aiguë
a) Taux d'incidence

Le taux d'incidence des IRA était de 5,7 pour 100 personnes années (PA) dans la cohorte entière (824 événements), 8,7 (267 événements) chez les patients ayant un antécédent d'IRA et 4,9 (557 événements) pour le groupe n'ayant pas d'antécédent d'IRA à l'inclusion. Le taux d'incidence d'IRA tout venant différait de manière significative selon l'antécédent d'IRA à l'inclusion (Tableau 10).

<table><caption>Tableau 10 : Taux d'incidence des insuffisances rénales aiguës (tous types)</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Tous<br>(N = 3033)</th><th colspan="2">Antécédent d'IRA</th><th rowspan="2">p*</th></tr><tr><th>Non ou inconnu<br>(N = 2375)</th><th>Oui<br>(N = 658)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>IRA</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre d'événements</td><td>824</td><td>557</td><td>267</td><td>-</td></tr><tr><td>Nombre de personnes années (PA)</td><td>14383</td><td>11300</td><td>3084</td><td>-</td></tr><tr><td>Taux d'incidence [IC95%] (en % PA)</td><td>5,7 [5,4-6,1]</td><td>4,9 [4,5-5,3]</td><td>8,7 [7,6-9,7]</td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr></tbody></table>

b) Caractéristiques

Le **Tableau 11** décrit les caractéristiques des 824 IRA qui se sont produites au cours de la période de suivi, en fonction du mode de survenue, c'est-à-dire en fonction de la survenue de l'IRA au cours d'une hospitalisation (acquise à l'hôpital), ou en dehors d'une hospitalisation (communautaire). Parmi ces 824 épisodes, 54,2 % étaient d'origine communautaire (n = 447) : 204 (45,6 %) n'ont pas nécessité d'hospitalisation (que des IRA de stade 1 quasiment). Les 377 autres IRA ont été acquises à l'hôpital, avec un passage fréquent dans un service de soins intensifs ou d'un autre service (hors néphrologie).

Les caractéristiques des patients ayant fait une IRA sont similaires selon le sexe, l'antécédent d'IRA, du DFGe à l'inclusion selon que l'IRA soit acquise à l'hôpital ou communautaire (Tableau 11). Les patients dont l'IRA est acquise à l'hôpital sont plus âgés que les patients ayant une IRA communautaire, les patients dont l'IRA communautaire nécessite une hospitalisation sont plus âgés que les patients dont l'IRA ne nécessite pas d'hospitalisation.

La créatininémie au moment de l'événement d'IRA était plus élevée lorsque l'IRA était communautaire et nécessitait une hospitalisation, que lorsqu'elle était acquise à l'hôpital. Les IRA communautaires étaient principalement des IRA de stade 1. La durée d'hospitalisation était plus longue lorsque l'IRA était acquise à l'hôpital comparée à celle des patients avec une IRA communautaire ayant nécessité une hospitalisation.

<footnote>* Test de quasi-Poisson comparant les taux d'incidence</footnote>

<footnote>IC : Intervalle de confiance ; IRA : Insuffisance rénale aiguë ; PA : Personnes années</footnote>
La mention d'une IRA dans le compte-rendu d'hospitalisation était plus fréquente lorsque l'IRA était d'origine communautaire (p < 0,001) que lorsqu'elle était acquise à l'hôpital. Il n'existait pas de différence significative entre les récupérations de fonction rénale après l'IRA, qu'elle soit d'origine communautaire ou acquise à l'hôpital. A la sortie d'hospitalisation, moins de 40 % des patients ont récupéré totalement leur fonction rénale de base et environ un tiers ont récupéré partiellement.

<table><caption>Tableau 11 : Caractéristiques des patients et des insuffisances rénales aiguës en fonction du mode de survenue</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Acquise à l'hôpital<br>(N = 377)</th><th colspan="2">Communautaire (N = 447)</th><th rowspan="2">p*</th></tr><tr><th>Avec<br>hospitalisation<br>(N =243)</th><th>Sans<br>hospitalisation<br>(N =204)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Caractéristiques</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age</td><td>70,5 ± 10,7</td><td>68,5 ± 11,32</td><td>67,2 ± 12,2</td><td><strong>0,002</strong></td></tr><tr><td>Homme</td><td>253 (67,1)</td><td>172 (70,8)</td><td>141 (69,1)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>Antécédent d'IRA</td><td>130 (34,5)</td><td>67 (27,6)</td><td>70 (34,3)</td><td>0,16</td></tr><tr><td>DFGe (ml/min/1,73 m²)</td><td>29,7 [23,0-39,2]</td><td>27,6 [22,7-36,9]</td><td>29,8 [23,8-38,7]</td><td>0,19</td></tr><tr><td><strong>Caractéristiques de l'IRA</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Créatinine à l'événement (µmol/L)</td><td>287,5 [220,0-374,5]</td><td>417,0 [307,5-537,5]</td><td>265,0 [218,0-343,0]</td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Créatinine minimum (µmol/L)</td><td>186,0 [142,0-258,5]</td><td>231,0 [165,0-301,5]</td><td>175,5 [146,0-257,5]</td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Sévitéré</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Stade 1</td><td>257 (68,2)</td><td>139 (57,2)</td><td>150 (73,5)</td><td>-</td></tr><tr><td>Stade 2</td><td>31 (8,2)</td><td>50 (20,6)</td><td>3 (1,5)</td><td>-</td></tr><tr><td>Stade 3</td><td>65 (17,2)</td><td>48 (19,7)</td><td>2 (1,0)</td><td>-</td></tr><tr><td>Inconnue</td><td>24 (6,4)</td><td>6 (2,5)</td><td>49 (24,0)</td><td>-</td></tr><tr><td><strong>Données d'hospitalisation</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Durée d'hospitalisation</td><td>10,0 [6,0-17,0]</td><td>7,0 [4,0-13,0]</td><td>-</td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Département d'hospitalisation</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Néphrologie</td><td>49 (13,0)</td><td>179 (73,7)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Soins intensifs / Réanimation</td><td>77 (20,4)</td><td>20 (8,2)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Chirurgie</td><td>18 (4,8)</td><td>5 (2,1)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Autres</td><td>233 (61,8)</td><td>39 (16,0)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Mention dans le CRH</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>IRA</td><td>200 (53,1)</td><td>183 (75,3)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Dégradation de la fonction rénale</td><td>171 (45,4)</td><td>60 (24,7)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Aucune mention</td><td>5 (1,3)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td><strong>Récupération de la fonction rénale</strong></td><td></td><td></td><td></td><td>0,60</td></tr><tr><td>Totale</td><td>136 (36,1)</td><td>95 (39,1)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Partielle</td><td>119 (31,6)</td><td>81 (33,3)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Pas de récupération</td><td>97 (25,7)</td><td>55 (22,6)</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Inconnue</td><td>25 (6,6)</td><td>12 (4,9)</td><td>-</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en moyenne ± écart-type, médiane [1er-3ème quartile] et nombre (pourcentage).

* Comparaisons effectuées par le test exact de Fisher ou le test de Wilcoxon, le cas échéant.

CRH : Compte rendu d'hospitalisation ; IRA : Insuffisance rénale aiguë
### 3.1.2.2 Insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

IRA : Insuffisance rénale aiguë

<caption>**Figure 4 : Détection des insuffisances rénales aiguës dans la cohorte CKD-REIN**</caption>

Parmi les 824 épisodes IRA survenus au cours des 5 années de suivi, le caractère iatrogène a été retrouvé, après expertise, dans 28,8 % (n = 237) des cas (Figure 4). Ces 237 cas concernaient 208 patients. Les IRAM ont été identifiées principalement (94,1 %, n = 223) à partir d'un document médical uniquement (2 cas ont été identifiés par les patients uniquement, et 12 cas par les patients et un document médical).

Parmi les 208 patients ayant fait au moins une IRAM, 86,5 % n'ont fait qu'un seul épisode au cours du suivi. Un seul patient a présenté 3 épisodes d'IRAM au cours du suivi. Les patients ayant eu une récurrence d'IRAM étaient plus souvent des patients qui avaient un antécédent d'IRA à l'inclusion dans l'étude (Tableau 12).

<table><caption>**Tableau 12 : Nombre d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse par patient au cours du suivi**</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Tous<br>(N=208)</th><th colspan="2">Antécédent d'IRA</th></tr><tr><th>Non ou inconnu<br>(N = 151)</th><th>Oui<br>(N = 57)</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Nombre d'événement</th><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">1 IRAM</th><td>180 (86,5)</td><td>132 (87,4)</td><td>48 (84,2)</td></tr><tr><th scope="row">≥ 2 IRAM</th><td>28 (13,5)</td><td>19 (12,6)</td><td>9 (15,8)</td></tr></tbody></table>

IRA : Insuffisance rénale aiguë ; IRAM : Insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse

Sur les 237 IRAM, 69 (29,1 %) étaient non graves, 8 étaient considérées comme médicalement graves, c'est-à-dire qu'elles n'ont pas nécessité d'hospitalisation ou de prolongation d'hospitalisation mais un critère de gravité était cliniquement mis en évidence.
Parmi les 237 IRAM, 152 ont nécessité une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation, 2 ont engendré une incapacité ou une invalidité importante ou durable, c'est-à-dire que la fonction rénale n'a pas été récupérée et la MRC a progressé, 2 cas ont mis en jeu le pronostic vital des patients ; et 4 décès étaient directement ou indirectement liés à un épisode d'IRAM.

### a) Taux d'incidence

Le taux d'incidence des IRAM (toute gravité confondue) était de 1,9 pour 100 PA dans la cohorte entière (237 événements), 2,4 (66 événements) chez les patients ayant un antécédent d'IRA et 1,7 (171 événements) pour le groupe n'ayant pas d'antécédent d'IRA à l'inclusion. Le taux d'incidence d'IRAM graves était de 1,3 pour 100 PA. Les taux d'incidence ne différaient pas de manière significative selon la présence ou non d'un antécédent d'IRA à l'inclusion. Selon le mode de survenue, le taux d'incidence d'IRAM d'origine communautaire était de 0,8 pour 100 PA (98 événements) et 1,1 (139 événements) pour les IRAM acquises à l'hôpital. De même, les taux d'incidence ne différaient pas de manière significative selon la présence ou non d'un antécédent d'IRA à l'inclusion (Tableau 13).

<table><caption>Tableau 13 : Taux d'incidence des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse selon un antécédent d'une insuffisance rénale aiguë</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Tous<br>(N = 3033)</th><th colspan="2">Antécédent d'IRA</th><th rowspan="2">p*</th></tr><tr><th>Non<br>(N = 2375)</th><th>Oui<br>(N = 658)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>IRAM (toute gravité confondue)</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre d'événements</td><td>237</td><td>171</td><td>66</td><td>-</td></tr><tr><td>Nombre de personnes années (PA)</td><td>12553</td><td>9795</td><td>2758</td><td>-</td></tr><tr><td>Taux d'incidence [IC95%] (en % PA)</td><td>1,9 [1,6-2,1]</td><td>1,7 [1,5-2,0]</td><td>2,4 [1,8-3,0]</td><td>0,058</td></tr><tr><td><strong>IRAM communautaires**</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre d'événements</td><td>98</td><td>70</td><td>28</td><td>-</td></tr><tr><td>Nombre de personnes années (PA)</td><td>12553</td><td>9795</td><td>2758</td><td>-</td></tr><tr><td>Taux d'incidence [IC95%] (en % PA)</td><td>0,8 [0,6-0,9]</td><td>0,7 [0,5-0,9]</td><td>1,0 [0,6-1,4]</td><td>0,18</td></tr><tr><td><strong>IRAM acquises à l'hôpital **</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre d'événements</td><td>139</td><td>101</td><td>38</td><td>-</td></tr><tr><td>Nombre de personnes années (PA)</td><td>12553</td><td>9795</td><td>2758</td><td>-</td></tr><tr><td>Taux d'incidence [IC95%] (en % PA)</td><td>1,1 [0,9-1,3]</td><td>1,0 [0,8-1,2]</td><td>1,4 [0,9-1,8]</td><td>0,19</td></tr><tr><td><strong>IRAM graves</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre d'événements</td><td>168</td><td>124</td><td>44</td><td>-</td></tr><tr><td>Nombre de personnes années (PA)</td><td>12553</td><td>9795</td><td>2758</td><td>-</td></tr><tr><td>Taux d'incidence [IC95%] (en % PA)</td><td>1,3 [1,1-1,5]</td><td>1,3 [1,0-1,5]</td><td>1,6 [1,1-2,1]</td><td>0,23</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Test de quasi-Poisson comparant les taux d'incidence</footnote>

<footnote>** Toute gravité confondue</footnote>

<footnote>IC : Intervalle de confiance ; IRAM : Insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse ; PA : Personnes années</footnote>
b) Caractéristiques

Les caractéristiques des patients et des IRA ont été comparées selon qu'il y ait eu une part médicamenteuse ou non (Tableau 14). L'IRA était moins sévère lorsque celle-ci avait une part médicamenteuse, avec plus de 70 % de stade 1 et 2 et 6 % de stade 3, contre 17 % de stade 3 lorsque l'IRA n'avait pas de part médicamenteuse.

Lorsqu'il s'agissait d'une IRAM, les patients étaient plus souvent hospitalisés dans un service de néphrologie (p < 0,001). La récupération d'une fonction rénale à la sortie d'hospitalisation était dans la majorité des cas au moins partielle lors d'une IRAM, alors que moins de la moitié des patients avec une IRA sans part médicamenteuse récupérait totalement ou partiellement leur fonction rénale de base (p < 0,001).

<table><caption>Tableau 14 : Caractéristiques des patients et des insuffisances rénales aiguës en fonction de la part médicamenteuse</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Total<br>(N = 824)</th><th colspan="2">IRAM</th><th rowspan="2">p*</th></tr><tr><th>Oui<br>(N = 237)</th><th>Non<br>(N = 587)</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5"><strong>Caractéristiques</strong></td></tr><tr><td>Age</td><td>69,1 ± 11,3</td><td>69,4 ± 11,1</td><td>69,0 ± 11,4</td><td>0,65</td></tr><tr><td>Homme</td><td>566 (68,7)</td><td>166 (70,0)</td><td>400 (68,1)</td><td>0,65</td></tr><tr><td>Antécédent d'IRA</td><td>267 (32,4)</td><td>66 (27,8)</td><td>201 (34,2)</td><td>0,09</td></tr><tr><td>DFGe (ml/min/1,73 m²)</td><td>29,5 [23,0-38,5]</td><td>29,2 [22,8-37,5]</td><td>29,6 [23,1-38,6]</td><td>0,53</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Stade des événements d'IRA</strong></td></tr><tr><td>Créatinine à l'événement (µmol/L)</td><td>313,0 [236,0-423,0]</td><td>188,4 [144,0-259,0]</td><td>201,9 [151,0-278,0]</td><td>0,20</td></tr><tr><td>Créatinine minimum (µmol/L)</td><td>197,1 [148,9-274,0]</td><td>325,5 [242,2-432,0]</td><td>308,0 [234,2-415,7]</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Sévérité</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>0,003</strong></td></tr><tr><td>Stade 1</td><td>546 (66,3)</td><td>138 (58,2)</td><td>408 (69,5)</td><td>-</td></tr><tr><td>Stade 2</td><td>84 (10,2)</td><td>29 (12,2)</td><td>55 (9,4)</td><td>-</td></tr><tr><td>Stade 3</td><td>115 (13,9)</td><td>14 (5,9)</td><td>101 (17,2)</td><td>-</td></tr><tr><td>Inconnue</td><td>79 (9,6)</td><td>56 (23,6)</td><td>23 (3,9)</td><td>-</td></tr><tr><td><strong>Récupération de la fonction rénale</strong></td><td></td><td></td><td></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Totale</td><td>231 (28,0)</td><td>70 (29,5)</td><td>161 (27,4)</td><td>-</td></tr><tr><td>Partielle</td><td>200 (24,3)</td><td>73 (30,8)</td><td>127 (21,6)</td><td>-</td></tr><tr><td>Pas de récupération</td><td>152 (18,4)</td><td>24 (10,1)</td><td>128 (21,8)</td><td>-</td></tr><tr><td>Inconnue</td><td>241 (29,3)</td><td>70 (29,5)</td><td>171 (29,1)</td><td>-</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Données d'hospitalisation</strong></td></tr><tr><td>N IRA hospitalisées</td><td><strong>620 (75,2)</strong></td><td><strong>174 (73,4)</strong></td><td><strong>446 (76,0)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Durée d'hospitalisation</td><td>9,0 [5,0-15,0]</td><td>8,00 [5,0-13,0]</td><td>9,00 [5,0-16,0]</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Département d'hospitalisation</td><td></td><td></td><td></td><td><strong>&lt; 0,001</strong></td></tr><tr><td>Néphrologie</td><td>228 (27,7)</td><td>81 (46,6)</td><td>147 (33,0)</td><td>-</td></tr><tr><td>Soins intensifs / Réanimation</td><td>97 (11,8)</td><td>11 (6,3)</td><td>86 (19,3)</td><td>-</td></tr><tr><td>Chirurgie</td><td>23 (2,8)</td><td>5 (2,9)</td><td>18 (4,0)</td><td>-</td></tr><tr><td>Autres</td><td>272 (33,0)</td><td>77 (44,3)</td><td>195 (43,7)</td><td>-</td></tr><tr><td>Mention dans le CRH</td><td></td><td></td><td></td><td>0,07</td></tr><tr><td>IRA</td><td>383 (46,5)</td><td>118 (67,8)</td><td>265 (59,4)</td><td>-</td></tr><tr><td>Dégradation de la fonction rénale</td><td>231 (28,0)</td><td>55 (31,6)</td><td>176 (39,5)</td><td>-</td></tr><tr><td>Aucune mention</td><td>5 (0,6)</td><td>-</td><td>5 (1,1)</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en moyenne ± écart-type, médiane [1er-3ème quartile] et nombre (pourcentage).

* Comparaisons effectuées par le test exact de Fisher ou le test de Wilcoxon, le cas échéant.

CRH : Compte rendu d'hospitalisation ; DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé ; IRA : Insuffisance rénale aiguë ;

IRAM : Insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse
### c) Médicaments imputés

Sur la période de suivi, 237 IRAM (Figure 5) sont survenues dont 70,9 % (n = 168) étaient considérées comme étant graves lors de la procédure d'expertise de la pharmacovigilance.

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

IRA : Insuffisance rénale aiguë

<caption>Figure 5 : Diagramme de flux des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse</caption>

#### Insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse toute gravité confondue

Sur les 237 cas d'IRAM recensés, 111 n'avaient qu'un seul médicament imputé, 81 cas avaient deux médicaments imputés et 45 cas avaient trois médicaments imputés.

Parmi les médicaments avec la plus grande imputabilité, trois classes médicamenteuses sont principalement retrouvées : les diurétiques (n = 82), les iSRA (n = 76) et les produits de contraste (n = 30) (Figure 6). Ces trois classes sont imputées dans près de 80 % des 237 cas d'IRAM.
<figure><img src="image_8.png" /></figure>

SRA : Système rénine-angiotensine

<caption>**Figure 6 :** Classes médicamenteuses ayant la plus grande imputabilité intrinsèque pour les insuffisances rénales aiguës toute gravité confondue (n = 237)</caption>

Dans ce paragraphe, le médicament n°1 correspond au médicament imputé ayant la plus grande imputabilité intrinsèque, le médicament n° 2 est le médicament avec la deuxième plus grande imputabilité intrinsèque, et enfin le médicament n°3 est le médicament avec la troisième plus grande imputabilité intrinsèque. Les médicaments les plus imputables étaient généralement « gérés » de manière différente (Figure 7). En effet, on observe que le médicament n°1 (avec l'imputabilité intrinsèque la plus grande selon la méthode de Bégaud), était plus souvent arrêté que le médicament n°3 (85 % d'arrêt contre 78 %, respectivement). En revanche, les médicaments n°2 et médicaments n°3 faisaient plus souvent l'objet d'une adaptation posologique que le médicament n°1 (8 à 11 % contre 1 % d'adaptation de posologie, respectivement).
<figure><img src="image_9.png" /></figure>

Note : Le médicament imputé n°1, n°2 ou n°3 est à interprété de la façon suivante :

- Extérieur : médicament n°1 (n = 237)

- Milieu : médicament n°2 (n = 126)

- Intérieur : médicaments n°3 (n = 45)

Le médicament n°1 correspond au médicament imputé ayant la plus grande imputabilité intrinsèque, le médicament n° 2 est le médicament avec la deuxième plus grande imputabilité intrinsèque, et enfin le médicament n°3 est le médicament avec la troisième plus grande imputabilité intrinsèque.

<caption>**Figure 7 :** Impact sur la gestion des trois médicaments avec la plus grande imputabilité intrinsèque dans les insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse (n = 237)</caption>

Parmi les 237 IRAM, 98 étaient acquises à l'hôpital et 139 d'origine communautaire (Tableau 15). Lors d'une IRAM acquise à l'hôpital, les trois premières classes médicamenteuses, avec l'imputabilité intrinsèque la plus élevée, étaient les diurétiques (38,8 %) les iSRA (29,6 %) et les produits de contraste (19,4 %). Lorsque l'IRAM était communautaire, les iSRA étaient les plus fréquemment responsables (33,8 %) suivis par les diurétiques (31,7 %) et les produits de contraste (7,9 %).
<table><caption>Tableau 15 : Médicaments ayant la plus grande imputabilité lors des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse (toute gravité confondue) selon le mode de survenue (n = 237)</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Mode de survenue</th></tr><tr><th>Acquise à l'hôpital<br>(N = 98)</th><th>Communautaire<br>(N = 139)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Diurétiques (n = 82)</td><td>38 (38,8)</td><td>44 (31,7)</td></tr><tr><td>Médicaments agissant sur le SRA (n=76)</td><td>29 (29,6)</td><td>47 (33,8)</td></tr><tr><td>Produit de contraste (n=30)</td><td>19 (19,4)</td><td>11 (7,9)</td></tr><tr><td>Antibactériens à usage systémique (n=11)</td><td>2 (2,0)</td><td>9 (6,5)</td></tr><tr><td>Antiinflammatoires et antirhumastismaux (n=8)</td><td>2 (2,0)</td><td>6 (4,3)</td></tr><tr><td>Antithrombotiques (n=4)</td><td>2 (2,0)</td><td>2 (1,4)</td></tr><tr><td>Immunosuppresseurs (n=4)</td><td>1 (1,0)</td><td>3 (2,2)</td></tr><tr><td>Analgésiques (n=3)</td><td>-</td><td>3 (2,2)</td></tr><tr><td>Hypolipidémiants (n=3)</td><td>-</td><td>3 (2,2)</td></tr><tr><td>Topiques pour douleur articulaire et musculaire (n=3)</td><td>-</td><td>3 (2,2)</td></tr><tr><td>Antiviraux à usage systémique (n=2)</td><td>-</td><td>2 (1,4)</td></tr><tr><td>Immunosérums et immunoglobulines (n=2)</td><td>1 (1,0)</td><td>1 (0,7)</td></tr><tr><td>Médicaments contre la goutte (n=2)</td><td>2 (2,0)</td><td>-</td></tr><tr><td>Médicaments pour le traitement des désordres osseux (n=2)</td><td>1 (1,0)</td><td>1 (0,7)</td></tr><tr><td>Antinéoplasiques (n=1)</td><td>-</td><td>1 (0,7)</td></tr><tr><td>Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues (n=1)</td><td>-</td><td>1 (0,7)</td></tr><tr><td>Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale (n=1)</td><td>-</td><td>1 (0,7)</td></tr><tr><td>Médicaments de la thyroïde (n=1)</td><td>-</td><td>1 (0,7)</td></tr><tr><td>Médicaments du diabète (n=1)</td><td>1 (1,0)</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en nombre (pourcentage).

Note : La répartition selon le mode de survenue a été effectuée du partir du médicament ayant l'imputabilité intrinsèque la plus élevée

SRA : Système rénine-angiotensine

## Insuffisances rénales aiguës graves avec part médicamenteuse

Concernant les IRAM graves, le nombre de médicaments imputés variait selon les cas : 56 cas pour lequel un seul médicament était imputé, 65 cas avec deux médicaments imputés, et 47 avec trois médicaments imputés.

Dans les 56 cas pour lesquels un seul médicament était imputé, les diurétiques (n = 20), les iSRA (n=18), et les produits de contraste (n = 7) étaient les classes thérapeutiques les plus fréquemment retrouvées. Deux cas d'IRAM graves sous AINS ont été rapportés.

Dans les 65 cas d'IRAM graves pour lesquels deux médicaments ont été imputés, on retrouvait la co-prescription d'un diurétique et un iSRA (n = 36), la co-prescription de deux diurétiques (n = 7), l'association d'un iSRA et d'un AINS (n = 1), un double blocage du système rénine-angiotensine (n = 1).

Parmi les 47 cas ayant 3 médicaments imputés, on retrouvait notamment la co-prescription de diurétiques et d'iSRA (n = 29), un double blocage du système rénine-angiotensine (n = 3), la co-prescription de 2 à 3 diurétiques (n = 4), l'association entre un AINS et un iSRA (2 cas).
Parmi les 120 IRAM graves pour lesquelles un diurétique était imputé, il s'agissait le plus souvent de furosémide (76,7 % ; n = 92), de l'hydrochlorothiazide (11,7 % ; n = 14) et de spironolactone (5,8 % ; n = 7). Parmi les 112 IRAM graves pour lesquelles un iSRA a été imputé, l'irbésartan (18,2 % ; n = 20), le ramipril (18,2 % ; n = 20) et le candésartan (12,7 % ; n = 14) étaient les molécules les plus fréquemment imputées.

D'après l'histogramme (Figure 8), dans la majorité des cas, les médicaments en lien avec la survenue de l'IRAM grave étaient arrêtés au moins momentanément. Moins l'imputabilité est grande, moins le médicament est arrêté (médicament n°1 plus souvent arrêté que le médicament n°3, 85,7 % contre 68,1 % respectivement).

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

<caption>**Figure 8 :** Impact sur la gestion des trois médicaments avec la plus grande imputabilité intrinsèque dans les insuffisances rénales aiguës graves (n = 168)</caption>

<footnote>* Médicaments imputés : médicament n°1 = 168 ; médicament n°2 = 112 et médicament n°3 = 47
Le médicament n°1 correspond au médicament imputé ayant la plus grande imputabilité intrinsèque, le médicament n°2 est le médicament avec la deuxième plus grande imputabilité intrinsèque, et enfin le médicament n°3 est le médicament avec la troisième plus grande imputabilité intrinsèque.</footnote>
d) **Évitabilité des insuffisances rénales aiguës graves avec part médicamenteuse**

Parmi les 168 IRAM graves, 11,3 % étaient évitables (n = 19), 16,7 % étaient potentiellement évitables (n = 28) et 48,2 % étaient inévitables (n = 81). Dans 40 cas (23,8 %), l'évitabilité n'était pas évaluable par manque d'éléments de contexte (Figure 9).

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9 : Caractère évitable des insuffisances rénales aiguës graves avec part médicamenteuse (n = 168)</figcaption></figure>

Lorsque le médicament le plus imputable pour une IRAM grave était de la classe thérapeutique des iSRA (n = 65), le cas était évitable ou potentiellement évitable dans 27,7 % des cas (n = 18) et inévitable dans 44,6 % des cas (n = 29). Lorsqu'il s'agissait d'un diurétique (n = 57), 26,3 % des cas (n = 15) étaient évitables ou potentiellement évitables, et inévitables dans 54,4 % des cas (n = 31). Lorsque le médicament le plus imputable pour une IRAM grave était un AINS (n = 6), alors le cas était systématiquement évitable (sauf pour un cas non évaluable).

Un cas d'IRAM grave sur saignement sous anticoagulant était également évitable, un autre avec un antibiotique non adapté à la fonction rénale du patient était également évitable.

Parmi les 81 cas inévitables, 11 cas (13,6 %) concernaient des administrations de produit de contraste en urgence.
### 3.1.3 Facteurs associés à la survenue d'insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse

Dans la cohorte entière, le risque de survenue d'un premier épisode d'IRAM était significativement plus important chez les patients ayant, à l'inclusion, des antécédents cardiovasculaires, une anémie, un diabète, un DFGe < 30 ml/min/1,73 m², un nombre de médicaments ≥ 5, ou une faible compliance (Tableau 16).

En revanche, il n'existe pas d'association significative entre le risque d'une première IRAM et l'âge, le sexe, le niveau d'éducation, la littératie, l'origine non caucasienne, l'antécédent d'IRA, la présence d'une obésité, d'une cirrhose, des valeurs d'ACR ou d'albumine sérique.

Une analyse de sous-groupe (Annexe 8) selon le DFGe à l'inclusion retrouvait que l'anémie et un nombre de médicaments ≥ 10 augmentaient le risque d'IRAM quel que soit le DFGe à l'inclusion. Cependant, certains facteurs de risques différaient significativement selon les strates. En effet, la cirrhose augmenterait ce risque parmi les patients ayant un DFGe < 30 ml/min/1,73m² tandis que les patients avec un DFGe ≥ 30 ml/min/1,73m² avaient un risque accru en fonction de la présence d'un diabète, d'antécédents cardiovasculaires, et d'une faible compliance.

L'hypothèse des risques proportionnels est vérifiée après visualisation graphique des résidus de Schoenfeld.
<table><caption>Tableau 16 : Rapports de risque de survenue d'un premier épisode d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse</caption><thead><tr><th></th><th>Modèle brut<br>HR [IC<sub>95%</sub>]</th><th>Modèle ajusté 1<br>HR [IC<sub>95%</sub>]</th><th>Modèle ajusté 2<br>HR [IC<sub>95%</sub>]</th><th>Modèle ajusté 3<br>HR [IC<sub>95%</sub>]</th><th>Modèle ajusté 4<br>HR [IC<sub>95%</sub>]</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sociodémographiques</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age &gt; 65 ans</td><td><strong>1,51 [1,11-2,02]</strong></td><td><strong>1,39 [1,03-1,87]</strong></td><td>1,12 [0,82-1,53]</td><td>1,10 [0,80-1,51]</td><td>1,06 [0,77-1,46]</td></tr><tr><td>Homme</td><td><strong>1,36 [1,01-1,85]</strong></td><td><strong>1,38 [1,02-1,88]</strong></td><td>1,24 [0,91-1,70]</td><td>1,28 [0,93-1,75]</td><td>1,31 [0,96-1,80]</td></tr><tr><td>Niveau d'éducation</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>9-11 ans (vs &lt; 9)</td><td>0,86 [0,58-1,25]</td><td>0,84 [0,57-1,24]</td><td>0,94 [0,64-1,39]</td><td>0,96 [0,65-1,41]</td><td>0,98 [0,66-1,44]</td></tr><tr><td>&gt; 11 ans (vs &lt; 9)</td><td>0,69 [0,46-1,04]</td><td>0,72 [0,47-1,09]</td><td>0,97 [0,63-1,49]</td><td>1,01 [0,65-1,55]</td><td>1,05 [0,68-1,62]</td></tr><tr><td>Littératie</td><td><strong>0,70 [0,51-0,96]</strong></td><td>0,73 [0,53-1,02]</td><td>0,80 [0,58-1,12]</td><td>0,83 [0,60-1,16]</td><td>0,84 [0,60-1,17]</td></tr><tr><td>Origine non caucasienne</td><td>0,36 [0,08-1,48]</td><td>0,41 [0,10-1,67]</td><td>0,41 [0,10-1,68]</td><td>0,43 [0,11-1,77]</td><td>0,45 [0,11-1,84]</td></tr><tr><td><strong>Comorbidités</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Antécédents cardiovasculaires</td><td><strong>2,19 [1,62-2,95]</strong></td><td>-</td><td><strong>1,63 [1,20-2,23]</strong></td><td><strong>1,64 [1,20-2,24]</strong></td><td><strong>1,42 [1,03-1,95]</strong></td></tr><tr><td>Diabète</td><td><strong>2,44 [1,83-3,23]</strong></td><td>-</td><td><strong>1,78 [1,31-2,41]</strong></td><td><strong>1,79 [1,31-2,43]</strong></td><td><strong>1,54 [1,12-2,10]</strong></td></tr><tr><td>Antécédent d'IRA</td><td><strong>1,46 [1,06-1,99]</strong></td><td>-</td><td>1,22 [0,90-1,67]</td><td>1,19 [0,87-1,62]</td><td>1,13 [0,83-1,55]</td></tr><tr><td>Anémie</td><td><strong>2,39 [1,81-3,16]</strong></td><td>-</td><td><strong>2,11 [1,59-2,80]</strong></td><td><strong>1,85 [1,38-2,46]</strong></td><td><strong>1,75 [1,31-2,34]</strong></td></tr><tr><td>Obésité</td><td><strong>1,72 [1,30-2,27]</strong></td><td>-</td><td>1,32 [0,98-1,78]</td><td>1,31 [0,97-1,77]</td><td>1,20 [0,89-1,62]</td></tr><tr><td>Cirrhose</td><td><strong>2,37 [1,11-5,07]</strong></td><td>-</td><td>1,65 [0,76-3,58]</td><td>1,87 [0,86-4,05]</td><td>1,71 [0,78-3,72]</td></tr><tr><td><strong>Paramètres cliniques</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>DFGe &lt; 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup></td><td><strong>2,00 [1,52-2,64]</strong></td><td>-</td><td>-</td><td><strong>1,73 [1,30-2,31]</strong></td><td><strong>1,68 [1,26-2,24]</strong></td></tr><tr><td>ACR (mg/mmol)</td><td>1,00 [1,00-1,00]</td><td>-</td><td>-</td><td>1,00 [1,00-1,00]</td><td>1,00 [1,00-1,00]</td></tr><tr><td>Albumine sérique (g/L)</td><td><strong>0,95 [0,92-0,98]</strong></td><td>-</td><td>-</td><td>0,98 [0,94-1,01]</td><td>0,98 [0,94-1,02]</td></tr><tr><td><strong>Médicaments</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre par patient</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>5-10 (vs. &lt; 5)</td><td><strong>3,59 [1,97-6,54]</strong></td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td><strong>2,08 [1,11-3,90]</strong></td></tr><tr><td>≥ 10 (vs. &lt; 5)</td><td><strong>7,21 [3,93-13,24]</strong></td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td><strong>2,76 [1,40-5,43]</strong></td></tr><tr><td>Faible compliance</td><td><strong>1,81 [1,32-2,47]</strong></td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td><strong>1,39 [1,01-1,92]</strong></td></tr></tbody></table>

Note : 208 évènements ont été pris en compte dans ce modèle.

ACR : Ratio albuminurie/créatininurie ; DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé par CKD-EPI; HR : Hazard ratio ; IC : Intervalle de confiance ;

IRA : Insuffisance rénale aiguë
## 3.2 Analyses secondaires : conséquences à long terme des insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse

### 3.2.1 Insuffisances rénales aiguës tout type confondu

Les 633 patients ayant fait une première IRA, tout mode de survenue confondu, avaient un suivi médian de 4,2 ans [2,6-5,0]. Parmi ces derniers, 32,1 % (n = 203) ont évolué vers une IRTT et 31,1 % (n = 197) sont décédés avant une IRTT (Annexe 9). Après 2 ans, le taux d'incidence cumulée d'évolution vers une IRTT et le décès était, respectivement, de 7,3 % [5,9-9,0] et de 10,1 % [8,1-12,6]. Ce taux passait à 22,2 % [17,4-28,1] pour une IRTT, et 21,4 % [16,8-27,1] pour le décès après 4 ans (Figure 10.A). Comparativement aux patients ayant acquis l'IRA à l'hôpital, la proportion d'évolution vers une IRTT était plus élevée dans la population avec IRA d'origine communautaire autant à 2 ans (9,2 % contre 5,1 %) qu'à 4 ans (26,7 % contre 17,0 %). A l'inverse, la part de décès était plus importante dans la population avec une IRA acquise à l'hôpital (Figure 10.B) dans les 4 ans (28,2 % contre 15,4 %) après une première IRA.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 10 :** Incidence cumulée brute de l'insuffisance rénale terminale traitée et de décès chez les 633 patients ayant fait une première insuffisance rénale aiguë tout type confondu quelque soit le mode de survenue (A) et selon le mode de survenue (B)</figcaption></figure>
### 3.2.2 Insuffisances rénales aiguës sans part médicamenteuse

Parmi les 425 patients ayant fait une première IRA sans part médicamenteuse, tout mode de survenue confondu, le suivi médian était de 4,1 ans [2,4-5,0], et 32,2 % (n = 137) d'entre eux ont évolué vers une IRTT et 32,0 % (n = 136) sont décédés (Annexe 9). Sur les 2 ans de suivi, le taux d'incidence cumulée d'évolution vers une IRTT était de 8,0 % [6,4-10,0] et de 10,8 % [8,6-13,7] pour le décès. Ce taux après 4 ans était de 23,4 % [18,1-30,1] et de 23,3 % [18,1-30,0] respectivement pour une IRTT et le décès (Figure 11.A). De même, la part d'évolution vers une IRTT était plus élevée dans la population avec une IRA communautaire dans les 4 ans (27,6 % contre 18,8 %) comparativement aux patients ayant acquis l'IRA à l'hôpital. La part de décès était plus élevée après 4 ans (31,6 % contre 15,8 %) entre les patients avec IRA acquise à l'hôpital par rapport ceux avec une IRA communautaire (Figure 11.B).

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11 : Incidence cumulée brute de l'insuffisance rénale terminale traitée et de décès chez les 425 patients ayant fait une première insuffisance rénale aiguë sans part médicamenteuse tout mode de survenue confondue (A) et selon le mode de survenue (B)</figcaption></figure>
### 3.2.3 Insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse

Les 208 patients ayant fait une première IRAM, tout mode de survenue confondu, avaient un suivi médian de 2,2 ans [0,9-3,6] dont 31,7 % (n = 66) ont évolué vers une IRTT et 29,3 % (n = 61) sont décédés (Annexe 9). Le taux d'incidence cumulée d'évolution vers une IRTT et le décès était, respectivement, de 15,8 % [12,1-20,7] et de 19,4 % [14,8-25,7] après 2 ans. Après 4 ans, ce taux passait à 33,5 % [24,8-45,2] pour une IRTT, et 33,6 % [24,9-45,3] pour le décès (Figure 12.A). 4 ans après l'IRAM, une part plus élevée d'évolution vers une IRTT dans la population avec une IRA communautaire (40,2 % contre 24,7 %) comparativement aux patients ayant acquis l'IRA à l'hôpital était retrouvée tandis que le décès était plus fréquent chez ce dernier (41,5 % contre 27,3 %) (Figure 12.B).

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12 : Incidence cumulée brute de l'insuffisance rénale terminale traitée et de décès chez les 208 patients ayant fait une première insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse tout mode de survenue confondue (A) et selon le mode de survenue (B)</figcaption></figure>
4. DISCUSSION

L'ensemble du travail de ce projet a été synthétisé sous forme de flow-chart décrivant
les événements d'intérêts qui se sont produits dans la cohorte CKD-REIN (Figure 13).

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 13: Bilan de la cohorte CKD-REIN</figcaption></figure>

CKD : Chronic Kidney Disease ; DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé ; IRA : Insuffisance rénale aiguë ;
IRAM : Insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse ; MRC : Maladie rénale chronique ; PA : Personnes années ;
REIN : Réseau Epidémiologique et Information en Néphrologie
A partir des données d'une cohorte française de 3033 patients atteints d'une MRC suivis par un néphrologue, nous avons pu démontrer que l'IRA est un événement fréquent dans cette population. La part médicamenteuse associée à une IRA représentait près d'un tiers des événements survenus dans la cohorte. Bien que les IRA sous inhibiteurs du système rénine-angiotensine ou diurétiques avaient un caractère évitable ou potentiellement évitable la plupart du temps, ces classes thérapeutiques étaient les plus fréquemment imputées. Lorsque l'IRA avait une part médicamenteuse, elle était sévère dans plus de deux tiers des cas et avait provoqué ou prolongé une hospitalisation le plus souvent. De plus, nous avons retrouvé que certaines caractéristiques liées au patient augmentaient le risque de faire une IRA avec part médicamenteuse incluant des antécédents cardiovasculaires, un diabète, une anémie, un DFGe < 30 ml/min/1,73 m², une faible compliance et un nombre de médicaments par patient ≥ 5.

## 4.1 Incidence de l'insuffisance rénale aiguë chez les patients avec une maladie rénale chronique

Dans notre étude, le calcul d'incidence des IRA a été réalisé en fonction de son origine communautaire et acquise, avec une définition de l'événement basée sur la classification KDIGO (70). L'incidence d'IRA était plus importante chez les patients avec un antécédent d'IRA. D'un point de vue clinique, cela amène à considérer les patients atteints de MRC avec un antécédent d'IRA comme étant plus à risque que les autres patients.

Nos résultats sont difficilement comparables à d'autres études qui différaient sur certains points méthodologiques. En effet, certaines d'entre elles avaient estimé l'incidence d'IRA d'origine communautaire (30,31,66,67) ou acquise à l'hôpital (24,79-81) ; tandis que d'autres ont repéré les épisodes d'IRA selon une classification différente de celle des KDIGO (82-84) ou selon la nécessité de mise en place d'un traitement d'épuration par dialyse (85,86). De plus, les patients de notre étude avaient tous une MRC à l'inclusion. Une étude (87) avait évalué l'incidence d'IRA chez les patients avec une MRC mais le taux estimé était beaucoup plus élevé que la nôtre : 35 contre 5,7 pour 100 personnes années, respectivement. Comparativement aux patients de notre cohorte, les patients avaient une MRC plus avancée ce qui peut expliquer la différence du taux d'incidence entre les études. En effet, le risque d'IRA augmente avec le déclin de la fonction rénale (88), ce que nous montrons également dans notre étude.
Dans la cohorte étudiée, nous avons retrouvé une proportion majoritaire d'IRA communautaires. De plus, si l'on s'intéresse à la présence de l'évènement d'IRA rapporté dans le compte-rendu d'hospitalisation, les IRA d'origine communautaire étaient plus souvent rapportées que lorsqu'elles étaient acquises à l'hôpital. Il est possible d'expliquer cette différence du fait que l'IRA, lorsqu'elle est communautaire, est la cause d'hospitalisation. L'IRA était donc la pathologie principale prise en charge. De plus, les patients hospitalisés pour une IRA communautaire avaient une durée d'hospitalisation plus courte comparativement à ceux ayant une IRA acquise à l'hôpital. Chez ces derniers, l'IRA serait plutôt un événement intercurrent et non la cause initiale d'hospitalisation. En effet, très peu d'entre eux ont été admis dans un service de néphrologie ce qui peut expliquer la mention moins fréquente de l'événement. Du fait du faible pourcentage de report des IRA dans les comptes rendus médicaux, malgré les conséquences potentielles de cet évènement, il semble important d'harmoniser la rédaction des comptes rendus d'hospitalisations avec une mention systématique de l'IRA, qu'elle soit communautaire ou acquise à l'hôpital, mais aussi quel que soit le service dans lequel le patient est hospitalisé.

La récupération de la fonction rénale, à la sortie d'hospitalisation, n'était pas totale pour la grande majorité des patients de la cohorte. Ce phénomène pourrait s'expliquer par le fait que la récupération de la fonction rénale chez les patients atteints d'une MRC peut nécessiter un temps plus long que la durée du séjour hospitalier. Du coup, il n'est pas possible de savoir vraiment si le patient a récupéré à un mois ou à 6 mois de l'IRA. L'altération de la fonction rénale peut avoir de graves conséquences. Go et al. (89) a montré qu'une fonction rénale de base abaissée, liée à une MRC, était un facteur de risque d'hospitalisation, d'événements cardiovasculaires et de décès. D'après Zhou et al. (90), les IRA sur MRC sont fréquemment associées à un risque plus élevé de mortalité.
## 4.2 Place du médicament dans les insuffisances rénales aiguës

Nous avons retrouvé qu'une part médicamenteuse était associée à l'IRA dans environ 30% des cas. Il faut noter que la majorité des patients de la cohorte prenaient, dès l'inclusion, plusieurs médicaments dont certaines potentiellement néphrotoxiques (91-95). Par conséquent, le risque d'effets indésirables médicamenteux à type d'IRA était accru d'autant plus que les patients de notre étude avaient de multiples comorbidités. La prévalence d'IRAM de notre étude concorde avec certaines études (96-98) qui retrouvaient une valeur comprise entre 14 % et 37 %, sachant que dans ces études les populations étaient peu comparables (essentiellement des patients en réanimation).

Nos analyses ont montré que le médicament avec la plus grande imputabilité intrinsèque n'était pas le même selon le mode de survenue. Lorsque l'IRAM avait lieu en milieu hospitalier, ce sont les diurétiques qui étaient souvent en cause tandis que les iSRA l'étaient lorsque l'événement avait eu lieu en communauté. Comparativement à la population en communauté, nous supposons que les patients hospitalisés sont à plus haut risque cardiovasculaire. Ces derniers peuvent, par exemple, décompenser de leur insuffisance cardiaque gauche pouvant aller jusqu'à l'œdème aigu du poumon. La prise en charge thérapeutique nécessite généralement l'administration de fortes doses de diurétiques, ces patients ont un risque accru d'hypovolémie. Si cette situation s'avère prolongée, une IRA de type fonctionnelle pourrait apparaître. Quant aux patients dont l'IRA est d'origine communautaire, ils peuvent présenter, en cas de virose, des épisodes de déshydratation en cas de diarrhées ou de vomissements. Au cours de ces épisodes aigus, peu d'entre eux arrêteraient momentanément leur traitement. La déshydratation extracellulaire combinée à une prise médicamenteuse (iSRA ou diurétique) favoriserait encore plus l'hypovolémie engendrant à terme une IRA de type fonctionnelle. En vue d'éviter cette situation pouvant mener jusqu'à une hospitalisation, il apparaît important de renforcer l'éducation thérapeutique des patients. Dès la prescription d'un médicament à risque d'IRA, cette prévention pourrait s'articuler autour de professionnels de santé en consultation ou en pharmacie. Ces derniers orienteraient le patient sur la conduite à adopter en cas de déshydratation. Ces mesures permettraient d'éviter certaines hospitalisations. De plus, l'éducation thérapeutique des patients permettraient de réduire le coût pour le système de santé, surtout que nous avons retrouvé que certaines des IRAM liées aux diurétiques ou aux iSRA avaient la plupart du temps un caractère évitable ou potentiellement évitable.
De plus, nous avons retrouvé qu'au moins un second médicament était imputé dans plus de la moitié des cas lorsque l'IRA avait une part médicamenteuse. Donc plus le patient reçoit de prescriptions, plus le risque d'IRAM est grand. Dans une étude cas-non cas sur la base nationale de pharmacovigilance française, Pierson-Marchandise et al. (65) avait montré qu'il y avait au moins deux médicaments suspects dans la survenue d'une IRA dans plus de 60 % des cas. Le risque de développer une IRA augmente avec le nombre de médicaments prescrits (76). En effet, une méta-analyse a montré que chaque médicament néphrotoxique supplémentaire augmenterait le risque de développer une IRA de 53 % (99). De plus, Kennedy et al. (100) a montré que pour chaque médicament ajouté, avant une chirurgie, il y a un risque multiplié par 2,7 d'avoir des complications postopératoires, dont une IRA. Il faut donc comprendre qu'il n'y a pas toujours qu'un seul médicament suspect dans la survenue d'une IRA mais que plusieurs peuvent être impliqués et accroître ce risque. Ainsi, il paraît nécessaire de renforcer la surveillance dès la prescription de plusieurs médicaments en vue de prévenir la survenue d'IRA.

Dans notre étude, les co-prescriptions médicamenteuses étaient impliquées dans une IRA dans plus de la moitié des cas. Nos données ont montré que les médicaments les plus suspects au cours d'une IRA étaient les diurétiques et les iSRA et ces derniers étaient souvent co-prescrits. Ces résultats concordent avec une étude qui retrouvait ces deux classes thérapeutiques fréquemment imputées lors d'une IRA (101). D'après Chao et al. (102) l'administration concomitante d'au moins deux médicaments du système cardiovasculaire (dont les diurétiques et les iSRA) serait néphrotoxique. De plus, il pourrait exister un effet synergique entre ces médicaments qui peuvent précipiter l'événement d'autant plus s'ils sont associés à un AINS. En effet, la qualification de « triple coup dur » ou « triple whammy » pour le rein (48,95) désignant l'association d'AINS, d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion et diurétiques augmente significativement le risque d'IRA surtout dans les trente jours suivant l'administration (103). L'association de ces médicaments doit être évitée au maximum. Dans cette étude, 6 IRAM étaient retrouvées avec un AINS imputé dont 4 pris en automédication. Il semble important de rappeler au professionnel de santé prenant en charge des patients avec une MRC de les mettre en garde contre l'automédication par AINS.

Il faut noter que la majorité des études portant sur les IRAM ne concernait pas les patients avec une MRC ainsi cette étude permet de présenter des données épidémiologiques sur cette problématique dans une population qui est plus à risque.
## 4.3 Facteurs de risque d'insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse

Nos analyses ont montré que plusieurs facteurs de risques étaient associés à la survenue d'une IRAM.

Parmi ces facteurs, un DFGe < 30 ml/min/1,73 m² augmenterait significativement ce risque. Plusieurs études ont également retrouvé que ce facteur de risque était associé à une IRAM (104-106). En lien avec le déclin du DFGe, les patients présentant une anémie ont également un risque majoré de faire une IRAM.

D'un point de vue thérapeutique, nous avons retrouvé qu'un nombre de médicaments élevé et une faible compliance étaient associés au risque d'IRAM. Malgré le manque d'informations complètes sur la gravité des IRA, Chang et al. (107) a retrouvé que les patients exposés à une polypharmacie auraient un risque accru d'IRA. Elle réduirait possiblement la compliance notamment en compliquant la prise en charge de la maladie des patients. Cette complexité pourrait se manifester par un mauvais contrôle des pathologies concomitantes pouvant par exemple conduire à une crise hypertensive et une dyslipidémie, qui sont des facteurs de risque d'IRA (108-110). Par conséquent, la polypharmacie pourrait être associée au développement de l'IRA par les effets des médicaments en soi ou en modifiant les comportements des patients (compliance).

Nous avons aussi retrouvé que le diabète était un facteur associé à la survenue d'IRAM. En effet, l'IRA est plus fréquente chez les patients atteints de diabète dont le mécanisme aurait un lien avec une hyperglycémie (102). Bien que la physiopathologie n'ait pas été clairement établie, des études expérimentales ont montré qu'une telle perturbation métabolique augmenterait le stress oxydatif dans les reins et modifierait les fonctions de vasodilatation (111).

Dans notre analyse, nous avons montré que les antécédents cardiovasculaires faisaient partie des déterminants d'IRAM. D'après Olivero et al. (112), ce déterminant est aussi associé à la survenue d'une IRA. Par exemple, les patients avec une insuffisance cardiaque ont un débit sanguin rénal diminué. Ces patients nécessitent un traitement par diurétique, traitement qui peut augmenter le risque d'IRAM.
## 4.4 Devenir des patients après une première insuffisance rénale aiguë

Nos analyses ont montré que les patients ayant fait une première IRA acquise à l'hôpital, tout type confondu, décédaient deux fois plus dans les cinq ans suivant l'événement comparativement aux patients dont l'IRA était d'origine communautaire (38,2 % contre 18,1 %). Ces derniers évoluaient vers l'IRTT dans 35,4% des cas. Les analyses stratifiées selon la part médicamenteuse ou non de l'IRA permettent de retrouver ces mêmes tendances. Le mode de survenue joue un rôle potentiel sur le long terme. En effet, les patients pour qui l'IRA a eu lieu au cours d'une hospitalisation sont probablement plus graves que les patients pour qui l'IRA s'est produite en ville. L'IRA acquise en cours d'hospitalisation se surajoute à la pathologie initiale prise en charge. Le pronostic est donc différent et plus sombre pour ces patients présentant une IRA au cours d'une hospitalisation par rapport à ceux ayant fait une IRA en dehors d'une hospitalisation.

Les courbes d'incidences ont montré que les parts d'IRTT et de décès étaient plus élevées, dans les 5 ans, chez les patients ayant fait une première IRAM par rapport aux patients ayant présenté une première IRA sans part médicamenteuse. En effet, les proportions des événements compétitifs selon la part médicamenteuse ou non d'une première IRA étaient respectivement de 45,8 % (contre 30,4 %) pour l'IRTT et 39,2 % (contre 29,8 %) pour le décès avant une IRTT. D'après ces résultats, une part médicamenteuse dans une IRA serait probablement néfaste sur le long terme. Dès le court terme, le médicament impacterait et altérerait la fonction rénale notamment en retardant sa récupération. En effet, nous avons retrouvé que la plupart des patients faisant une IRAM ne récupéraient pas complètement leur fonction rénale à la sortie d'hospitalisation. Cette récupération incomplète pourrait jouer un rôle sur le pronostic à long terme. Bien que nous n'ayons pas retrouvé de différences significatives selon la durée d'hospitalisation entre le fait de faire une IRA ou une IRAM, ce facteur impacterait aussi la fonction rénale à court terme (113). Il en va de même pour le stade KDIGO de l'épisode aigu (114), qui était cependant moins sévère lorsque les patients avaient fait une première IRAM. Nous pouvons supposer qu'une première IRAM a un pronostic plus défavorable qu'une IRA sans part médicamenteuse non seulement sur le court terme mais aussi sur le long terme. Les patients faisant une première IRAM évolueraient « plus rapidement » vers une IRTT ou vers un décès. Il apparaît donc important d'améliorer le suivi des patients avec une MRC après un premier épisode d'IRAM en rapprochant les consultations médicales ou les surveillances biologiques. Ces mesures pourraient permettre de ralentir la progression vers une IRTT ou vers un décès dans cette population vulnérable.
## 4.5 Forces et limites

Les forces majeures de cette étude sont la grande taille d'échantillon et la population incluse : patients atteints d'une MRC avec un diagnostic médicalement confirmé et recrutés à partir d'un échantillon représentatif de consultations de néphrologie. De plus, le suivi à long terme des patients sur plus de cinq années est un autre atout de cette étude. Le recueil extensif de données concernant les caractéristiques, les informations relatives aux médicaments et l'expertise minutieuse des cas d'IRA et d'IRAM contribuent à la qualité et à la pertinence des résultats. Enfin, nous avons pu éviter le surajustement et contrôler certains facteurs de confusion lors des analyses multivariées.

Cette étude a cependant quelques limites. Comme la cohorte incluait uniquement des patients avec une MRC suivis par des néphrologues, les résultats ne peuvent être extrapolés qu'à ce type de population. Malgré une recherche active des IRA et IRAM expertisées, nos résultats peuvent être sous-estimés car il est possible que nous n'ayons pas pu relever un certain nombre d'événements notamment dans la population communautaire. Bien que différentes sources aient été utilisées pour identifier les évènements, les IRA survenues en dehors d'une hospitalisation peuvent avoir été sous-estimées. Concernant le caractère d'évitabilité, il aurait été intéressant de connaître la donnée sur l'ensemble des médicaments et pas uniquement pour le médicament le plus imputable car plus de la moitié des événements comportait au moins une association médicamenteuse. En effet, ce paramètre était parfois inévaluable car il n'y avait pas assez de données dans les dossiers médicaux et comptes rendus d'hospitalisation pour bien contextualiser l'événement. Enfin, nous avons rencontré des difficultés méthodologiques pour établir des modèles de Cox avec la prise en compte de l'IRA comme variable d'ajustement, limitant ainsi nos analyses à des analyses descriptives, non ajustées.
5. CONCLUSION

L'IRA est une affection fréquente et potentiellement grave chez les patients atteints d'une MRC qui a un impact direct sur la progression de la maladie et la mortalité. Comme le montre notre étude, la part médicamenteuse est fréquente et des médicaments sont souvent imputés lors d'IRA dans cette population à risque.

Cependant, il faut garder à l'esprit que la cause iatrogène n'est pas la seule étiologie retenue avec certitude. Le caractère iatrogène altère probablement la fonction rénale et est d'autant plus évident lorsque les mécanismes d'actions des médicaments sont connus et compatibles avec la physiopathologie.

La vulnérabilité des patients avec une MRC, lors d'une IRAM, implique soit l'arrêt des traitements néphrotoxiques, leurs suspensions ou l'adaptation de leurs posologies. Bien entendu, cette approche est dépendante des médicaments mis en cause et de leur ordre hiérarchique d'imputabilité. Cette prise en charge immédiate a pour but de limiter la symptomatologie à court terme et d'éviter les suivantes à long terme dans cette population particulière.
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# 7. ANNEXES

## Annexe 1 : Table de décision du critère chronologique (C) de Bégaud

<table><thead><tr><th rowspan="3">ADMINISTRATION DU MEDICAMENT</th><th colspan="6">Délai d'apparition de l'événement</th></tr><tr><th colspan="3">Très suggestif</th><th colspan="3">Compatible</th><th rowspan="2">Incompatible</th></tr><tr><th colspan="6">Réadministration du médicament (R)</th></tr><tr><th>ARRÊT DU MÉDICAMENT</th><th>R (+)</th><th>R(0)</th><th>R(-)</th><th>R(+)</th><th>R(0)</th><th>R(-)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Évolution suggestive :</strong><br>Régression de l'événement coïncidant bien avec cet arrêt</td><td>C3</td><td>C3</td><td>C1</td><td>C3</td><td>C2</td><td>C1</td><td>C0</td></tr><tr><td><strong>Évolution non concluante :</strong><br>Régression paraissant au contraire plutôt spontanée ou provoquée par un traitement symptomatique non spécifique réputé efficace sur ces troubles, ou évolution inconnue, ou recul insuffisant ou lésions de type irréversible (ou médicament non arrêté)</td><td>C3</td><td>C2</td><td>C1</td><td>C3</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C0</td></tr><tr><td><strong>Évolution non suggestive :</strong><br>Absence de régression d'un événement de type réversible (ou régression complète malgré la poursuite du médicament)</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C0</td><td>C0</td></tr></tbody></table>

R(+) : Positive, l'événement récidive ; R(0) : Non faite ou non évaluable ; R(-) : Négative, l'événement ne récidive pas.

C3 : Chronologie vraisemblable ; C2 : Plausible ; C1 : Douteuse ; C0 : Paraissant exclure le rôle du médicament

## Annexe 2 : Table de décision du critère sémiologique (S) de Bégaud

<table><thead><tr><th rowspan="2">SEMIOLOGIE (clinique ou paraclinique)</th><th colspan="3">Évocatrice du rôle de ce médicament (et/ou facteur très favorisant bien validé)</th><th colspan="3">Autres éventualités sémiologiques</th></tr><tr><th colspan="6">EXAMEN COMPLEMENTAIRE SPECIFIQUE FIABLE (L)</th></tr><tr><th>Autres explications non médicamenteuse</th><th>L (+)</th><th>L (0)</th><th>L (-)</th><th>L (+)</th><th>L (0)</th><th>L (-)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Absente (après bilan approprié)</td><td>S3</td><td>S3</td><td>S1</td><td>S3</td><td>S2</td><td>S1</td></tr><tr><td>Possible (non recherchée ou présente)</td><td>S3</td><td>S2</td><td>S1</td><td>S3</td><td>S1</td><td>S1</td></tr></tbody></table>

L(+) : Test de laboratoire positif ; L(0) : Test non disponible pour le couple événement-médicament considéré ;

L(-) : Test négatif (ceci impose qu'il soit sensible).

S3 : Sémiologie vraisemblable ; S2 : Plausible ; S1 : Douteuse

## Annexe 3 : Table de décision de l'imputabilité intrinsèque (I) de Bégaud

<table><thead><tr><th rowspan="2">Chronologie</th><th colspan="3">Sémiologie</th></tr><tr><th>S1</th><th>S2</th><th>S3</th></tr></thead><tbody><tr><td>C0</td><td>I0</td><td>I0</td><td>I0</td></tr><tr><td>C1</td><td>I1</td><td>I1</td><td>I2</td></tr><tr><td>C2</td><td>I1</td><td>I2</td><td>I3</td></tr><tr><td>C3</td><td>I3</td><td>I3</td><td>I4</td></tr></tbody></table>

I4: Imputabilité intrinsèque très vraisemblable; I3: Vraisemblable; I2: Plausible; I1: Douteuse; I0: Paraissant exclue.

Cette imputabilité est établie par croisement des scores chronologiques (Annexe 1) et sémiologiques (Annexe 2).
Annexe 4 : Score de probabilité d'effet indésirable médicamenteux de Naranjo

<table><thead><tr><th colspan="5">Pour évaluer l'effet indésirable médicamenteux, répondez aux questions et donnez le score le plus pertinent</th></tr><tr><th></th><th>Oui</th><th>Non</th><th>Ne sait pas</th><th>Score</th></tr></thead><tbody><tr><td>1. Y a-t-il eu des rapports concluants sur cette réaction ?</td><td>+1</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>2. La réaction est-elle apparue après l'administration du médicament ?</td><td>+2</td><td>-1</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>3. L'état du patient s'est-il amélioré après arrêt de l'administration du médicament suspecté ?</td><td>+1</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>4. La réaction est-elle réapparue lorsque le médicament a été réadministré ?</td><td>+2</td><td>-1</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>5. Y a-t-il d'autres causes (autres que médicamenteuses) qui pourraient à elles seules avoir provoqué la réaction ?</td><td>-1</td><td>+2</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>6. La réaction est-elle réapparue lorsqu'un placebo était administré ?</td><td>-1</td><td>+1</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>7. Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou autre liquide biologique) à une concentration réputée toxique ?</td><td>+1</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>8. La réaction était-elle plus grave quand la dose était augmentée, ou moins grave quand la dose était diminuée ?</td><td>+1</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>9. Le patient a-t-il eu une réaction similaire au même médicament ou à un médicament similaire lors d'une précédente exposition ?</td><td>+1</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>10. L'évènement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives ?</td><td>+1</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td colspan="4">TOTAL</td><td></td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Score</th><th>Label</th></tr></thead><tbody><tr><td>>9</td><td>Réaction certaine</td></tr><tr><td>5-8</td><td>Réaction probable</td></tr><tr><td>1-4</td><td>Réaction possible</td></tr><tr><td>0</td><td>Réaction improbable</td></tr></tbody></table>
Annexe 5 : Echelle d'évitabilité d'Olivier

Effet indésirable connu*

☐ Non : score inévaluable

↓ Oui

Effet indésirable pouvant expliquer directement l'effet indésirable (cocher 1 ou plusieurs items)

☐ Oui : score évitable

☐ Fabrication

☐ Prescription

☐ Transcription

☐ Dispensation

☐ Administration

☐ Problème d'observance

☐ Auto-prescription d'un médicament listé

↓ Non

Recommandations<fnref n="1" /> accessibles à la date de la dernière prescription ou de la dernière prise

☐ Non : score non applicable

↓ Oui

<table><thead><tr><th>LE MEDICAMENT</th><th>Score</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>A- Respect des recommandations du médicament* (choisir a, b ou c)</strong><br>a. Recommandation(s) respectée(s) ou l'absence de prise de précaution n'a joue aucun rôle dans ce cas</td><td>+3</td></tr><tr><td>b. Item inévaluable</td><td>0</td></tr><tr><td>c. Négligence de(s) recommandation(s) par le prescripteur ou le patient</td><td>-5</td></tr><tr><td><strong>LE MALADE</strong><br><strong>B- Autre(s) facteur(s) de risque identifié(s) chez ce malade (choisir a, b, c ou d)</strong><br>a. Present(s), facile(s) a détecter</td><td>-3</td></tr><tr><td>b. Present(s), difficile(s) a détecter</td><td>-1</td></tr><tr><td>c. Absent(s)</td><td>+2</td></tr><tr><td>d. Item inévaluable</td><td>0</td></tr><tr><td><strong>C- Adaptation de la prescription aux conditions de vie et à l'environnement du patient (choisir a, b ou c)</strong><br>a. Correcte</td><td>+1</td></tr><tr><td>b. Item inévaluable</td><td>0</td></tr><tr><td>c. Inadaptée</td><td>-1</td></tr><tr><td><strong>LA PRESCRIPTION</strong><br><strong>D- Prescription (ou automédication) probablement incontournable pour le patient (choisir a, b ou c)</strong><br>a. Oui</td><td>+2</td></tr><tr><td>b. Item inévaluable</td><td>0</td></tr><tr><td>c. Non</td><td>-4</td></tr><tr><td><strong>TOTAL</strong></td><td></td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Score</th><th>Label</th></tr></thead><tbody><tr><td>-13 à -8</td><td>Effet indésirable médicamenteux évitable</td></tr><tr><td>-7 à -3</td><td>Effet indésirable médicamenteux potentiellement évitable</td></tr><tr><td>-2 à +2</td><td>Inévaluable</td></tr><tr><td>+3 à +8</td><td>Effet indésirable médicamenteux inévitable</td></tr></tbody></table>

<footnote n="1">¹ Référentiels : Informations contenues soit dans le Vidal de l'année de la dernière prescription, soit dans les lettres aux prescripteurs et/ou informations diffusées par l'ANSM ; Notice-patient en cas d'automédication</footnote>
Annexe 6: Classes et noms des médicaments imputés dans les insuffisances rénales aiguës graves expertisées

<table><thead><tr><th>Classe</th><th>Médicaments</th><th>Code ATC</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Médicaments du diabète</td><td>Metformine</td><td>A10BA02</td></tr><tr><td>Metformine et vildagliptine</td><td>A10BD08</td></tr><tr><td rowspan="2">Suppléments minéraux</td><td>Calcium, associations avec vitamine D ± autres</td><td>A12AX</td></tr><tr><td>Chlorure de potassium</td><td>A12BA01</td></tr><tr><td rowspan="3">Antithrombotiques</td><td>Warfarine</td><td>B01AA03</td></tr><tr><td>Fluindione</td><td>B01AA12</td></tr><tr><td>Clopidogrel</td><td>B01AC04</td></tr><tr><td>Préparations antianémiques</td><td>Fer trivalent, préparations parentérales</td><td>B03AC02</td></tr><tr><td>Antihypertenseurs</td><td>Uradipil</td><td>C02CA06</td></tr><tr><td rowspan="8">Diurétiques</td><td>Hydrocholrothiazide</td><td>C03AA03</td></tr><tr><td>Indapamide</td><td>C03BA11</td></tr><tr><td>Furosémide</td><td>C03CA01</td></tr><tr><td>Bumétanide</td><td>C03CA02</td></tr><tr><td>Spirolactone</td><td>C03DA01</td></tr><tr><td>Eplérénone</td><td>C03DA04</td></tr><tr><td>Amiloride</td><td>C03DB01</td></tr><tr><td>Altizide et épargneurs potassiques</td><td>C03EA04</td></tr><tr><td rowspan="2">Bétabloquants</td><td>Bisoprolol</td><td>C07AB07</td></tr><tr><td>Bisoprolol et thiazidiques</td><td>C07BB07</td></tr><tr><td rowspan="3">Inhibiteurs calciques</td><td>Amlodipine</td><td>C08CA01</td></tr><tr><td>Lercanidipine</td><td>C08CA13</td></tr><tr><td>Vérapamil</td><td>C08DA01</td></tr><tr><td rowspan="20">Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine</td><td>Enalapril</td><td>C09AA02</td></tr><tr><td>Lisinopril</td><td>C09AA03</td></tr><tr><td>Perindopril</td><td>C09AA04</td></tr><tr><td>Ramipril</td><td>C09AA05</td></tr><tr><td>Enalapril + Diurétique</td><td>C09BA02</td></tr><tr><td>Périndopril + Diurétique</td><td>C09BA04</td></tr><tr><td>Ramipril + Diurétique</td><td>C09BA05</td></tr><tr><td>Perindopril + Amlodipine</td><td>C09BB04</td></tr><tr><td>Trandolapril + Vérapamil</td><td>C09BB10</td></tr><tr><td>Losartan</td><td>C09CA01</td></tr><tr><td>Valsartan</td><td>C09CA03</td></tr><tr><td>Irbésartan</td><td>C09CA04</td></tr><tr><td>Candésartan</td><td>C09CA06</td></tr><tr><td>Telmisartan</td><td>C09CA07</td></tr><tr><td>Losartan + Diurétique</td><td>C09DA01</td></tr><tr><td>Valsartan + Diurétique</td><td>C09DA03</td></tr><tr><td>Irbésartan + Diurétique</td><td>C09DA04</td></tr><tr><td>Candésartan + Diurétique</td><td>C09DA06</td></tr><tr><td>Olmésartan médoxomil + Diurétique</td><td>C09DA08</td></tr><tr><td>Valsartan + Amlodipine</td><td>C09DB01</td></tr><tr><td>Valsartan et sacubitril</td><td>C09DX04</td></tr><tr><td rowspan="3">Hypolipidémiants</td><td>Fluvastatine</td><td>C10AA04</td></tr><tr><td>Rosuvastatine</td><td>C10AA07</td></tr><tr><td>Fénofibrates</td><td>C10AB05</td></tr><tr><td>Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale</td><td>Danazol</td><td>G03XA01</td></tr><tr><td>Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues</td><td>Terlipressine</td><td>H01BA04</td></tr><tr><td>Médicaments de la thyroïde</td><td>Propylthiouracile</td><td>H03BA02</td></tr><tr><td rowspan="5">Antibactériens à usage systémique</td><td>Amoxicilline</td><td>J01CA04</td></tr><tr><td>Amoxicilline + Inhibiteur des bêta-lactamases</td><td>J01CR02</td></tr><tr><td>Ceftazidime</td><td>J01DD02</td></tr><tr><td>Ceftriaxone</td><td>J01DD04</td></tr><tr><td>Cefixime</td><td>J01DD08</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td></td><td>Cefpodoxime</td><td>J01DD13</td></tr><tr><td></td><td>Sulfaméthoxazole + triméthoprime</td><td>J01EE01</td></tr><tr><td></td><td>Gentamicine</td><td>J01GB03</td></tr><tr><td></td><td>Ciprofloxacine</td><td>J01MA02</td></tr><tr><td></td><td>Norfloxacine</td><td>J01MA06</td></tr><tr><td></td><td>Lévofloxacine</td><td>J01MA12</td></tr><tr><td rowspan="3">Antiviraux à usage systémique</td><td>Aciclovir</td><td>J05AB01</td></tr><tr><td>Valaciclovir</td><td>J05AB11</td></tr><tr><td>Foscarnet</td><td>J05AD01</td></tr><tr><td>Immunsérums et immunoglobulines</td><td>Immunoglobulines humaines</td><td>J06BA02</td></tr><tr><td rowspan="2">Antinéoplasiques</td><td>Ipilimumab</td><td>L01XC11</td></tr><tr><td>Cemiplimab</td><td>L01XC33</td></tr><tr><td rowspan="3">Immunosuppresseurs</td><td>Cyclosporine</td><td>L04AA01</td></tr><tr><td>Acide mycophénolique</td><td>L04AA06</td></tr><tr><td>Tacrolimus</td><td>L04AD02</td></tr><tr><td rowspan="4">Antiinflammatoires et antirhumatismaux</td><td>Diclofénac</td><td>M01AB05</td></tr><tr><td>Dérivés de l'acide propionique</td><td>M01AE</td></tr><tr><td>Ibuprofène</td><td>M01AE01</td></tr><tr><td>Kétoprofène</td><td>M01AE03</td></tr><tr><td rowspan="2">Topiques pour les douleurs articulaires et musculaires</td><td>Kétoprofène</td><td>M02AA10</td></tr><tr><td>Diclofénac</td><td>M02AA15</td></tr><tr><td rowspan="2">Antigoutteux</td><td>Allopurinol</td><td>M04AA01</td></tr><tr><td>Colchicine</td><td>M04AC01</td></tr><tr><td rowspan="2">Médicaments pour le traitement des désordres osseux</td><td>Acide pamidronique</td><td>M05BA03</td></tr><tr><td>Acide zolédronique</td><td>M05BA08</td></tr><tr><td rowspan="5">Analgésiques</td><td>Morphine</td><td>N02AA01</td></tr><tr><td>Codéine, associations excluant psycholeptiques</td><td>N02AA59</td></tr><tr><td>Acide acétylsalicylique</td><td>N02BA01</td></tr><tr><td>Paracétamol</td><td>N02BE01</td></tr><tr><td>Néfopam</td><td>N02BG06</td></tr><tr><td>Antiépileptiques</td><td>Gabapentine</td><td>N03AX12</td></tr><tr><td>Psycholeptiques</td><td>Zopiclone</td><td>N05CF01</td></tr><tr><td rowspan="7">Produits de contraste</td><td>Produits de contraste iodés</td><td>V08A</td></tr><tr><td>Iohexol</td><td>V08AB02</td></tr><tr><td>Acide ioxaglique</td><td>V08AB03</td></tr><tr><td>Iopromide</td><td>V08AB05</td></tr><tr><td>Iodixanol</td><td>V08AB09</td></tr><tr><td>Ioméprol</td><td>V08AB10</td></tr><tr><td>Iobitridol</td><td>V08AB11</td></tr></tbody></table>
Annexe 7 : Variables disponibles dans les bases

<table><thead><tr><th rowspan="2">Variables</th><th colspan="4">Base</th></tr><tr><th>Tous<br>N = 3033</th><th>IRA<br>N = 818</th><th>IRAM<br>N = 237</th><th>IRAMg<br>N = 168</th></tr></thead><tbody><tr><td>Identifiant CKD-REIN</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Date d'inclusion</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Age</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Sexe</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent d'IRA</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Abus d'alcool dans les 12 derniers mois</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Cirrhose du foie</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Statut tabagique</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Taille (cm)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Poids (kg)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Créatinine sérique (µmol/l)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Albuminémie (g/L)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Diurétiques</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Inhibiteurs de la pompe à protons</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Bétabloquants</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Inhibiteurs calciques</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Inhibiteurs du système Rénine-Angiotensine</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antagonistes de l'angiotensine II</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>AINS</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Allopurinol</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Colchicine</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Acide acétylsalicylique</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Nombre de prescription par patient</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Hypertension artérielle</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Petit poids de naissance</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent de maladie coronaire</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent d'insuffisance cardiaque</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent de maladie cérébro-vasculaire</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent d'AVC ou d'AIT</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent de maladie artères périphériques</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent d'artérite des membres inférieurs</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antécédent d'une maladie cardiovasculaire</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Indice de masse corporel kg/m²</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Rapport Albumine/créatinine (mg/mmol)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Pression artérielle systolique (mmHg)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Pression artérielle diastolique (mmHg)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Pression artérielle élevée &gt;=140/90 (mmHg)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Niveau d'études (années)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Catégories de la maladie rénale chronique</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>DFGe à l'inclusion en ml/min/1.73m² (CKD-EPI)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Stade de la maladie rénale chronique</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Score de compliance de Girerd</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Observance</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Origine du patient</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Date de suivi (année : 1 à 4 et final)</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Date de l'évènement ou date de censure</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Evénements concurrents</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Date de fin de suivi actif</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Littératie</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, héparine exclue</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antithrombotiques</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Antiagrégant plaquettaire</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Date de début de l'IRA</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Date de sortie de l'hospitalisation</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Durée de l'hospitalisation (jours)</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Créatinine au moment de l'IRA (µmol/l)</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Créatinine de sortie d'IRA (µmol/l)</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>L'IRA est la cause de l'hospitalisation</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Sévérité de l'IRA</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA fonctionnelle</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA organique</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA parenchymateuse</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA parenchymateuse sur nécrose tubulaire aiguë</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA parenchymateuse sur néphrite interstitielle aiguë</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA parenchymateuse sur néphropathie vasculaire aiguë</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA parenchymateuse sur néphropathie vasculaire aiguë</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRA parenchymateuse non classée</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Etiologie iatrogène</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Epuration extra-rénale</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Récupération de l'IRA</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Date de la biologie</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Créatinine minimum (µmol/l)</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Service de survenue de l'épisode d'IRA</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Mention de l'IRA dans le compte rendu d'hospitalisation</td><td>-</td><td>✓</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>IRAM toute gravité</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>IRAM grave</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td><strong>Identifiant de l'effet indésirable médicamenteux</strong></td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Date de l'IRAM</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Source d'identification de l'EIM (patient, document médical, patient et document médical)</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Identification pendant l'interview patient</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Identification dans le formulaire de suivi médical</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Identification dans le formulaire de suivi médicament</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Action sur le médicament imputé en 1<sup>er</sup>, 2<sup>ème</sup> et 3<sup>ème</sup></td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Mise en jeu du pronostic vital</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Autre situation médicale grave</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Incapacité ou invalidité permanente</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Décès</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Autre situation non grave</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Le médicament est imputé pour l'EIM</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Numéro AM si EIM grave</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Année de suivi dans CKD-REIN</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Code ATC long et court du 1<sup>er</sup> médicament imputé</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Code ATC long et court du 2<sup>ème</sup> et 3<sup>ème</sup> médicament imputé</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Code PT1 à PT5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Libelle code PT1 à PT5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Code HLT1 à HLT5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Libelle code HLT1 à HLT5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Code HLGT1 à HLGT5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Libelle code HLGT1 à HLGT5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr></table>
<table><tr><td>Code SOC1 à SOC5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Libelle code SOC1 à SOC5 MedDRA</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Gravité de l'EI</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Evolution suite à l'EI</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Cotation de l'imputabilité intrinsèque</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Lien établi entre l'IRA de l'EI (cause ou conséquence)</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Reprise du médicament après IRA</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Algorithme de Naranjo</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Catégorie de l'échelle d'évitabilité d'Olivier</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Score de Naranjo</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr><tr><td>Score d'évitabilité</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>✓</td></tr></table>

ATC : Anatomique Thérapeutique et Chimique ; AIT : Accident ischémique transitoire ; AVC : Accident vasculaire cérébral ; EI : Effet indésirable ; EIM : Effet indésirable médicamenteux ; IRA : Insuffisance rénale aiguë ; IRAM : Insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse ; IRAMg : Insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse grave ; MedDRA : Medical Dictionary for Regulatory Activities
# Annexe 8 : Rapports de risque de survenue d'un premier épisode d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse selon le débit de filtration glomérulaire estimé à l'inclusion

## A. Débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73m² (N=1308)

<table><thead><tr><th></th><th>Modèle brut<br>HR [IC<sub>95%</sub>]</th><th>Modèle ajusté<br>HR [IC<sub>95%</sub>]</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sociodémographiques</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age > 65 ans</td><td><strong>1,59 [1,03-2,46]</strong></td><td>1,18 [0,75-1,85]</td></tr><tr><td>Homme</td><td>1,45 [0,96-2,19]</td><td>1,47 [0,96-2,25]</td></tr><tr><td>Littératie</td><td><strong>0,58 [0,38-0,89]</strong></td><td>0,71 [0,46-1,10]</td></tr><tr><td><strong>Comorbidités</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Antécédents cardiovasculaires</td><td><strong>1,83 [1,21-2,73]</strong></td><td>1,20 [0,77-1,86]</td></tr><tr><td>Diabète</td><td><strong>2,14 [1,45-3,15]</strong></td><td>1,33 [0,87-2,04]</td></tr><tr><td>Anémie</td><td><strong>1,87 [1,26-2,78]</strong></td><td><strong>1,63 [1,09-2,43]</strong></td></tr><tr><td>Obésité</td><td><strong>1,82 [1,24-2,68]</strong></td><td>1,43 [0,94-2,16]</td></tr><tr><td>Cirrhose</td><td><strong>5,32 [2,15-13,22]</strong></td><td><strong>3,38 [1,32-8,63]</strong></td></tr><tr><td><strong>Médicaments</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre par patients</td><td></td><td></td></tr><tr><td>5-10 (vs. &lt; 5)</td><td><strong>2,49 [1,06-5,84]</strong></td><td>1,75 [0,72-4,24]</td></tr><tr><td>≥ 10 (vs. &lt; 5)</td><td><strong>4,64 [1,96-10,95]</strong></td><td><strong>2,58 [1,02-6,54]</strong></td></tr></tbody></table>

Note : 109 événements ont été pris en compte dans ce modèle. Les variables niveau d'éducation (HR : 0,97 [0,56-1,66] entre 9-11 ans ; HR : 0,98 [0,55-1,73] si > 11 ans par rapport à <9 ans), antécédents d'IRA (HR : 1,35 [0,88-2,06]),

ACR (HR : 1,00 [1,00-1,00]), albumine sérique (HR : 1,02 [0,97-1,07]), faible compliance (HR : 1,45 [0,95-2,20]) n'étaient pas significativement associées au risque d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse, et n'ont pas été ajoutées au modèle multivarié.

ACR : Ratio albuminurie/créatininurie ; DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé par CKD-EPI ; HR : Hazard ratio ; IC : Intervalle de confiance ; IRA : Insuffisance rénale aiguë

## B. Débit de filtration glomérulaire ≥ 30 mL/min/1,73m² (N=1725)

<table><thead><tr><th></th><th>Modèle brut</th><th>Modèle ajusté</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sociodémographiques</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age > 65 ans</td><td>1,31 [0,86-1,99]</td><td>0,89 [0,58-1,37]</td></tr><tr><td>Homme</td><td>1,39 [0,88-2,19]</td><td>1,17 [0,74-1,86]</td></tr><tr><td><strong>Comorbidités</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Antécédents cardiovasculaires</td><td><strong>2,67 [1,78-4,18]</strong></td><td><strong>1,79 [1,11-2,89]</strong></td></tr><tr><td>Diabète</td><td><strong>2,86 [1,87-4,37]</strong></td><td><strong>1,79 [1,01-2,85]</strong></td></tr><tr><td>Anémie</td><td><strong>2,45 [1,64-3,67]</strong></td><td><strong>1,92 [1,28-2,90]</strong></td></tr><tr><td>Obésité</td><td><strong>1,57 [1,04-2,37]</strong></td><td>0,97 [0,63-1,50]</td></tr><tr><td><strong>Médicaments</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre par patients</td><td></td><td></td></tr><tr><td>5-10 (vs. &lt; 5)</td><td><strong>4,23 [1,80-9,94]</strong></td><td>2,44 [0,99-6,01]</td></tr><tr><td>≥ 10 (vs. &lt; 5)</td><td><strong>8,54 [3,57-20,39]</strong></td><td><strong>3,17 [1,18-8,49]</strong></td></tr><tr><td>Faible compliance</td><td><strong>2,27 [1,40-3,67]</strong></td><td><strong>1,76 [1,08-2,87]</strong></td></tr></tbody></table>

Note : 99 événements ont été pris en compte dans ce modèle. Les variables niveau d'éducation (HR : 0,78 [0,45-1,34] entre 9-11 ans ; HR : 0,89 [0,54-1,48] si > 11 ans par rapport à <9 ans), littératie (HR : 0,89 [0,54-1,48]), antécédent d'IRA

(HR : 1,44 [0,90-2,29]), cirrhose (HR : 1,16 [0,28-4,79]), ACR (HR : 1,00 [1,00-1,00]), albumine sérique (HR : 10,90 [0,86-0,94]) n'étaient pas significativement associées au risque d'insuffisance rénale aiguë avec part médicamenteuse, et n'ont pas été ajoutées au modèle multivarié.

ACR : Ratio albuminurie/créatininurie ; DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé par CKD-EPI ; HR : Hazard ratio ; IC : Intervalle de confiance ; IRA : Insuffisance rénale aiguë
# Annexe 9: Incidences cumulées de la survenue d'événements concurrents après un premier épisode d'insuffisance rénale aiguë

## A. Insuffisances rénales aiguës tout type confondu (n = 633)

<table><thead><tr><th rowspan="2">Taux d'incidence<br>(pourcentage cumulée)</th><th colspan="1">IRA</th><th colspan="2">Mode de survenue</th></tr><tr><th>(N = 633)</th><th>Acquise à l'hôpital<br>(N = 295)</th><th>Communautaire<br>(N = 338)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>IRTT (n = 203)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1 an</td><td>2,1 [1,7-2,5]</td><td>1,7 [1,4-2,1]</td><td>2,4 [1,9-2,9]</td></tr><tr><td>2 ans</td><td>7,3 [5,9-9,0]</td><td>5,1 [4,1-6,4]</td><td>9,2 [7,2-11,6]</td></tr><tr><td>3 ans</td><td>15,2 [12,0-19,1]</td><td>12,5 [9,8-16,1]</td><td>17,5 [13,6-22,5]</td></tr><tr><td>4 ans</td><td>22,2 [17,4-28,1]</td><td>17,0 [13,1-21,9]</td><td>26,7 [20,5-34,7]</td></tr><tr><td>5 ans</td><td>29,7 [23,2-38,0]</td><td>23,2 [17,8-30,3]</td><td>35,4 [27,0-46,4]</td></tr><tr><td><strong>Décès (n = 197)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1 an</td><td>5,1 [4,1-6,2]</td><td>6,4 [5,1-8,1]</td><td>3,8 [3,1-4,8]</td></tr><tr><td>2 ans</td><td>10,1 [8,1-12,6]</td><td>13,6 [10,6-17,4]</td><td>7,1 [5,6-8,9]</td></tr><tr><td>3 ans</td><td>15,3 [12,2-19,3]</td><td>21,7 [16,7-28,2]</td><td>9,8 [7,7-12,4]</td></tr><tr><td>4 ans</td><td>21,4 [16,8-27,1]</td><td>28,2 [21,5-36,9]</td><td>15,4 [12,0-19,8]</td></tr><tr><td>5 ans</td><td>27,5 [21,5-35,1]</td><td>38,2 [28,9-50,4]</td><td>18,1 [14,0-23,3]</td></tr></tbody></table>

IRA : Insuffisance rénale aigue ; IRTT : Insuffisance rénale terminale traitée

## B. Insuffisances rénales aiguës sans part médicamenteuse (n = 425)

<table><thead><tr><th rowspan="2">Taux d'incidence<br>(pourcentage cumulée)</th><th colspan="1">IRA</th><th colspan="2">Mode de survenue</th></tr><tr><th>(N = 425)</th><th>Acquise à l'hôpital<br>(N = 203)</th><th>Communautaire<br>(N = 222)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>IRTT (n = 137)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1 an</td><td>2,1 [1,7-2,6]</td><td>1,5 [1,2-1,8]</td><td>2,7 [2,2-3,4]</td></tr><tr><td>2 ans</td><td>8,0 [6,4-10,0]</td><td>5,4 [4,3-6,9]</td><td>10,4 [8,1-13,3]</td></tr><tr><td>3 ans</td><td>16,0 [12,5-20,4]</td><td>13,3 [10,2-17,3]</td><td>18,5 [14,1-24,2]</td></tr><tr><td>4 ans</td><td>23,4 [18,1-30,1]</td><td>18,8 [14,3-24,6]</td><td>27,6 [20,8-36,5]</td></tr><tr><td>5 ans</td><td>30,4 [23,5-39,5]</td><td>23,8 [18,0-31,5]</td><td>36,5 [27,4-48,8]</td></tr><tr><td><strong>Décès (n = 136)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1 an</td><td>6,1 [4,9-7,6]</td><td>8,4 [6,5-10,7]</td><td>4,1 [3,2-5,1]</td></tr><tr><td>2 ans</td><td>10,8 [8,6-13,7]</td><td>15,3 [11,7-19,9]</td><td>6,8 [5,3-8,6]</td></tr><tr><td>3 ans</td><td>17,4 [13,6-22,3]</td><td>25,1 [19,0-33,3]</td><td>10,4 [8,1-13,3]</td></tr><tr><td>4 ans</td><td>23,3 [18,1-30,0]</td><td>31,6 [23,7-42,1]</td><td>15,8 [12,1-20,6]</td></tr><tr><td>5 ans</td><td>29,8 [23,0-38,5]</td><td>42,1 [31,4-56,5]</td><td>18,3 [14,0-23,9]</td></tr></tbody></table>

IRA : Insuffisance rénale aigue ; IRTT : Insuffisance rénale terminale traitée

## C. Insuffisances rénales aiguës avec part médicamenteuse (n = 208)

<table><thead><tr><th rowspan="2">Taux d'incidence<br>(pourcentage cumulée)</th><th colspan="1">IRAM</th><th colspan="2">Mode de survenue</th></tr><tr><th>(N = 208)</th><th>Acquise à l'hôpital<br>(N = 92)</th><th>Communautaire<br>(N = 116)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>IRTT (n = 66)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1 an</td><td>9,6 [7,5-12,4]</td><td>10,7 [8,0-14,3]</td><td>8,9 [6,8-11,6]</td></tr><tr><td>2 ans</td><td>15,8 [12,1-20,7]</td><td>13,3 [9,8-17,9]</td><td>17,8 [13,2-24,0]</td></tr><tr><td>3 ans</td><td>27,2 [20,3-36,3]</td><td>19,0 [13,9-26,1]</td><td>33,3 [24,1-46,1]</td></tr><tr><td>4 ans</td><td>33,5 [24,8-45,2]</td><td>24,7 [17,7-34,5]</td><td>40,2 [28,8-56,0]</td></tr><tr><td>5 ans</td><td>45,8 [33,3-62,9]</td><td>37,1 [25,8-53,3]</td><td>52,0 [36,5-74,2]</td></tr><tr><td><strong>Décès (n = 61)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1 an</td><td>10,0 [7,8-12,9]</td><td>14,0 [10,4-18,9]</td><td>7,0 [5,4-9,1]</td></tr><tr><td>2 ans</td><td>19,4 [14,8-25,7]</td><td>26,7 [19,2-36,9]</td><td>13,9 [10,4-18,6]</td></tr><tr><td>3 ans</td><td>24,5 [18,4-32,6]</td><td>34,0 [24,3-47,7]</td><td>17,2 [12,8-23,2]</td></tr><tr><td>4 ans</td><td>33,6 [24,9-45,3]</td><td>41,5 [29,2-58,8]</td><td>27,3 [19,8-37,6]</td></tr><tr><td>5 ans</td><td>39,2 [28,6-53,7]</td><td>46,3 [32,4-66,2]</td><td>35,7 [24,3-52,4]</td></tr></tbody></table>

IRAM : Insuffisance rénale aigue avec part médicamenteuse ; IRTT : Insuffisance rénale terminale traitée
# Caractéristiques des Insuffisances Rénales Aiguës chez les patients atteints de Maladie Rénale Chronique

**Introduction** : La part médicamenteuse associée aux insuffisances rénales aiguës (IRA) a été peu étudiée au cours d'une maladie rénale chronique (MRC). L'objectif était de décrire et d'estimer l'incidence des IRA et IRA avec part médicamenteuse (IRAM), et d'évaluer les facteurs et le pronostic associé à une IRAM.

**Méthode** : La cohorte concernait 3033 patients adultes inclus entre 2013 et 2016 avec une MRC stade 3 ou 4 ni dialysés ou greffés. Les paramètres étudiés étaient les suivantes : caractéristiques de la cohorte à l'inclusion, taux et courbes d'incidences d'IRA et IRAM, et des modèles de Cox cause-spécifiques ont été utilisés pour estimer les hazard ratios (HR [IC95 %]) des facteurs de risque associés à la première IRAM.

**Résultats** : Sur un suivi médian de 4,6 ans [2,9-5,0], un total de 824 IRA sont survenues dont 237 (28,8 %) sont des IRAM. Les classes médicamenteuses souvent imputées étaient les diurétiques (34,6 %) suivis par les inhibiteurs du système rénine angiotensine (32,1 %). Le risque d'IRAM était plus élevé lorsque le débit de filtration glomérulaire était estimé < 30 *versus* ≥ 30 mL/min/1,73m² (HR = 1,68 [1,26-2,24]). Ce risque augmentait avec le nombre de médicaments par patient (HR (5-10 médicaments) = 2,08 [1,11-3,90] et HR (> 10 médicaments) = 2,76 [1,40-5,43] *versus* < 5). Après une IRAM, le taux d'incidence d'insuffisance rénale terminale traitée (45,8 %) était supérieur à celui des décès (39,2 %) à 5 ans.

**Discussion** : Bien que nos résultats soient possiblement sous-estimés, cette étude permet de présenter des données épidémiologiques sur le risque d'IRAM dans la population MRC.

**Conclusion** : L'IRA est un événement fréquent chez les patients avec une MRC avec une part médicamenteuse non négligeable retrouvant souvent les mêmes classes thérapeutiques.

**Mots-clés (MeSH)** : Insuffisance rénale aiguë, Maladie rénale chronique, Affection iatrogène, Incidence, Facteurs de risque

# Characteristics of Acute Kidney Injury in patients with Chronic Kidney Disease

**Aims:** Little is known about drug-linked acute kidney injury (AKI) in the context of chronic kidney disease (CKD). The objective were to characterize and estimate the incidence of AKI and drug-linked AKI, and describe associated factors with a drug-linked AKI.

**Methods:** The CKD-REIN cohort included 3033 adult outpatients with CKD stage 3 or 4. The parameters studied were the following: characteristics of the cohort at inclusion, incidence rates and cumulative incidence of AKI and drug-linked AKI. Cause-specific Cox models were used to estimate hazard ratios [HR; 95% confidence interval] of risk factors associated with the first drug-linked AKI.

**Results:** Over a median follow-up of 4.6 years [2.9-5.0], a total of 824 AKI occurred, of which 237 (28.8%) were drug-linked AKI. The most frequently implicated drug classes were diuretics (34.6%) followed by renin angiotensin system inhibitors (32.1%). The adjusted HR for drug-linked AKI was higher in patients with an estimated glomerular filtration rate < 30 *versus* ≥ 30 mL/min/1.73m² (HR = 1.68 [1.26-2.24]) and ≥ 5 prescribed drugs (HR (5-10 drugs) = 2.08 [1.11-3.90] and HR (> 10 drugs) = 2.76 [1.40-5.43] *versus* < 5). After a drug-linked AKI, the incidence rate of kidney replacement therapy (45.8%) was higher than that of deaths (39.2%) at 5 years.

**Discussion:** Although the results might be underestimated, this study present epidemiological data on the risk of drug-linked AKI in patients with moderate-to-advanced CKD.

**Conclusion:** AKI is a common event in patients with CKD with a significant contribution of medications, often belonging to the same therapeutic classes.

**Keywords (MeSH Terms)**: Acute kidney injury, Chronic kidney disease, Iatrogenic disease, Incidence, Risk factors