# Prise en charge des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules

Clara Vannymeersch

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Clara Vannymeersch. Prise en charge des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules. Sciences pharmaceutiques. 2023. dumas-04632731

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THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 3 octobre 2023

Par Clara VANNYMEERSCH

PRISE EN CHARGE
DES PATIENTS ATTEINTS DE
CANCER BRONCHIQUE NON À PETITES CELLULES

JURY

Président du Jury : François, HELLE, Professeur universitaire à la faculté d'Amiens

Directeur de thèse : Camille, FUMMI, Docteur en pharmacie, Pharmacien hospitalier

Membre du jury : Etienne, DOMINGUEZ, Docteur en pharmacie, Pharmacien d'officine
## REMERCIEMENTS

A monsieur Fummi Camille, mon directeur de thèse. Merci pour l'encadrement, la gentillesse et le soutien durant ces années. Merci pour vos connaissances et votre expérience dans ce domaine. Elles ont été un véritable atout lors de la rédaction de ce travail.

A monsieur Helle François, mon président de jury. Je vous remercie de l'honneur que vous me faites en acceptant de présider mon jury. Merci pour l'intérêt que vous portez à mon travail.

A Étienne, mon maître de stage durant toutes ces années et aujourd'hui membre de mon jury. Merci pour toutes les connaissances que tu m'as apportées mais aussi et surtout pour m'avoir fait apprécier ce métier et sa rigueur. Merci pour ton calme au quotidien que j'essaie encore difficilement d'égaler.

A monsieur Caron Guillaume, merci pour votre écoute et pour votre accompagnement dans mon intérêt pour le domaine de l'oncologie.

A Claire, merci de faire tout ce que tu fais pour nous et de le faire avec autant de cœur.

A Jimmy, Marine et Eléonore, merci pour votre soutien et votre aide dans cette rédaction comme au quotidien. Chacun à votre manière vous avez grandement participé à mon travail et à ma motivation.

A l'ensemble de l'équipe de la pharmacie Caron, merci pour votre soutien et vos encouragements. Merci pour nos fous rires et la bonne entente au quotidien. Merci à chacun de vous pour ce que vous m'avez appris tout au long de mes études.

A mes parents, merci de m'avoir poussé à suivre ce chemin. Merci pour tout ce que vous avez fait pour moi, c'est grâce à vous si j'en suis là aujourd'hui. Merci d'avoir fait de moi une fille indépendante et autonome. Merci aussi de m'avoir transmis l'amour de la santé et la volonté d'aider autrui. C'est un vrai plaisir de vous savoir à mes côtés pour cette thèse.

A ma soeur, mon pilier, "ma personne". Merci d'abord de m'avoir soutenu à chaque moment de ma vie et plus particulièrement ces derniers jours, je n'y serais jamais arrivé sans toi. Merci pour l'accueil, l'amour, les rires, les corrections, les surlignages, le saucisson, les chocolats, les goûters et les apéros. Merci pour la motivation, le soutien à toute heure et surtout la relecture entière de cette rédaction. Merci pour tout. Merci d'être un exemple dans la vie. Merci d'être toi.
A Bertrand, mon beau-frère. Merci pour les nombreuses installations de bureau que tu as réalisé chez toi pour maintenir ma motivation et surtout merci de m'avoir supporté durant tout ce temps de révisions et d'écritures.

A mon frère, merci pour ta simplicité et l'amour que tu donnes à ta manière. Merci d'être présent pour ma soutenance, ce geste compte beaucoup.

A Eliott et Olivia, mes boules d'amour et d'énergie. Merci pour la joie et le bonheur que vous diffusez à chaque instant. Merci aussi de m'avoir soutenu à votre manière dans l'écriture "de ce gros livre".

A mes mamies, merci pour votre soutien et votre façon de croire en moi plus fort que n'importe qui. Merci aussi pour les gâteaux, les crêpes et toutes les fois où vous m'avez invité à manger pendant mes révisions ou ma rédaction... le langage de l'amour d'une mamie.

Aux CLS et aux Vanny, merci pour votre soutien et votre intérêt porté à mon travail. Merci pour votre esprit de famille, le terme d'entourage prend tout son sens quand on est si bien entouré.

A Nounou, Dédé et mes papis. Merci d'avoir traversé ma vie et d'avoir participé à qui je suis devenue. J'espère que vous êtes fiers de moi là-haut.

A Scott, mon bonheur au quotidien. Merci d'être l'être exceptionnel rempli de vie et d'amour qui m'accompagne à chaque instant.

A Trudi, Merci pour votre positivité et votre force de vie au quotidien. Et surtout merci de m'avoir fait l'honneur de participer à cette thèse et d'y avoir apporté une touche de réel.

A Céline et Cendrine, mes copines pharmaciennes. Merci pour votre soutien à chaque instant durant nos études, on a pleuré, on a stressé, mais qu'est-ce qu'on a ri et partagé. Enfin et surtout merci de rester mes supers copines malgré la distance. Olé !

A tous mes copains, qui malgré les nombreux "je ne peux pas, je dois réviser" et "je ne peux pas j'ai ma thèse à rédiger" sont toujours présents à mes côtés aujourd'hui. Merci de m'avoir aidé à traverser des étapes difficiles, dans les études comme dans la vie. Merci d'être vous.
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>1</td></tr><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>5</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLEAUX</td><td>7</td></tr><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>8</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>10</td></tr><tr><td>PARTIE I - LE CANCER DU POUMON</td><td>11</td></tr><tr><td>Epidémiologie</td><td>11</td></tr><tr><td>Facteurs de risque</td><td>14</td></tr><tr><td>Expositions environnementales et professionnelles</td><td>14</td></tr><tr><td>Antécédents personnels et familiaux</td><td>16</td></tr><tr><td>Habitudes de vie</td><td>18</td></tr><tr><td>Facteurs de risque chez la femme</td><td>21</td></tr><tr><td>Symptômes</td><td>23</td></tr><tr><td>Diagnostic</td><td>25</td></tr><tr><td>Parcours diagnostique</td><td>25</td></tr><tr><td>Vers un dépistage organisé</td><td>26</td></tr><tr><td>Oncogenèse</td><td>27</td></tr><tr><td>Initiation</td><td>27</td></tr><tr><td>Promotion</td><td>27</td></tr><tr><td>Progression</td><td>28</td></tr><tr><td>Classifications</td><td>29</td></tr><tr><td>Classification histologique</td><td>29</td></tr><tr><td>Classification moléculaire</td><td>30</td></tr><tr><td>Classification par stade</td><td>32</td></tr><tr><td>PARTIE II - LA PRISE EN CHARGE</td><td>34</td></tr><tr><td>Traitements loco-régionaux</td><td>34</td></tr><tr><td>Chirurgie</td><td>34</td></tr></table>
<table><tr><td>Radiothérapie</td><td>39</td></tr><tr><td>Thermoablation</td><td>42</td></tr><tr><td>Traitements systémiques</td><td>43</td></tr><tr><td>Chimiothérapies conventionnelles</td><td>43</td></tr><tr><td>Thérapies ciblées</td><td>48</td></tr><tr><td>Immunothérapies spécifiques</td><td>57</td></tr><tr><td>Thérapies innovantes</td><td>61</td></tr><tr><td>Lymphocytes T clonaux réactifs aux néo-antigènes (cNeT)</td><td>61</td></tr><tr><td>Vaccin OSE-2101</td><td>62</td></tr><tr><td>Stratégies thérapeutiques</td><td>63</td></tr><tr><td>Réunions de concertation pluridisciplinaire</td><td>63</td></tr><tr><td>Arbres décisionnels</td><td>63</td></tr><tr><td>Prise en charge des métastases</td><td>70</td></tr><tr><td>Accompagnement du patient</td><td>73</td></tr><tr><td>Consultation infirmière à l'hôpital</td><td>73</td></tr><tr><td>Education thérapeutique du patient</td><td>74</td></tr><tr><td>Entretiens anticancéreux oraux à l'officine</td><td>74</td></tr><tr><td>Soins de support</td><td>75</td></tr><tr><td>Soins palliatifs</td><td>77</td></tr><tr><td>PARTIE III - ETUDE DE CAS : PRISE EN CHARGE D'UN CBNPC METASTATIQUE</td><td>78</td></tr><tr><td>La patiente</td><td>78</td></tr><tr><td>Le diagnostic</td><td>78</td></tr><tr><td>Les caractéristiques du cancer</td><td>79</td></tr><tr><td>La stratégie thérapeutique</td><td>79</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>85</td></tr><tr><td>REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES</td><td>86</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>98</td></tr></table>
LISTE DES FIGURES

<table><tr><td>Figure 1 : Incidence des principaux cancers dans le monde - Globocan 2020</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 2 : Incidence et mortalité en fonction du sexe des principaux cancers dans le monde - Cancer Today, Global Cancer Observatory 2020</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 3 : Répartition mondiale de l'incidence et de la mortalité du cancer du poumon - Cancer today, Global Cancer Observatory 2020</td><td>12</td></tr><tr><td>Figure 4 : Incidence et mortalité en fonction du sexe des principaux cancers en France - Cancer Today, Global Cancer Observatory 2020</td><td>12</td></tr><tr><td>Figure 5 : Nombre de nouveaux cas des principaux cancers en France en 2018, pourcentage de leur répartition et évolution de leur taux d'incidence entre 2010 et 2018 - Panorama des cancers, INCa 2021</td><td>13</td></tr><tr><td>Figure 6 : Evolution de l'incidence et de la mortalité du cancer du poumon en France entre 1980 et 2012 - INCa 2017</td><td>13</td></tr><tr><td>Figure 7 : Risque de décès par cancer du poumon selon l'âge d'arrêt du tabagisme - Iarc, INCa 200718</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 8 : Effets du vapotage sur le système pulmonaire - E. Gotts, 2019 (28)</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 9 : Facteurs de risque de cancer du poumon chez la femme</td><td>23</td></tr><tr><td>Figure 10 : Principales métastases du cancer pulmonaire et symptômes associés. (35) D'après l'INCa et l'institut universitaire de cardiologie et de pneumologie du Québec</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 11 : Hippocratisme digital. (38)</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 12 : Parcours diagnostique d'un cancer bronchopulmonaire, d'après INCa</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 13 : Rôle des oncogènes et antioncogènes sur la prolifération cellulaire. D'après Sanson et Taillibert, 2004. (46)</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 14 : Les caractéristiques des cellules cancéreuses, d'après Hanahan et Weinberg, Cell, 2011</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 15 : La néoangiogenèse, d'après Belin éducation, 2019. (46)</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 16 : Les principaux types histologiques de cancers du poumon - Pfizer France</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 17 : Arbre représentatif des différents sous-types d'adénocarcinomes bronchiques. (47)</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 18 : Mutations possibles des cancers bronchiques non à petites cellules, d'après Roche. (51)</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 19 : Voie de signalisation de l'EGFR (Fig.19a) et des récepteurs ROS1 et ALK (Fig.19b)</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 20 : Translocation ALK-EML4 (Fig.20a) et translocation ROS1-CD74 (Fig.20b), Roche. (55,56)</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 21 : Liaison PD-1/PDL-1, INCA. (57)</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 22 : Anatomie pulmonaire, d'après e-cancer.fr (61)</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 23 : Incisions réalisées en fonction des différentes thoracotomies, d'après e-cancer.fr (61)</td><td>37</td></tr><tr><td>Figure 24 : Incisions réalisées en cas de thoracoscopie, d'après e-cancer.fr (60)</td><td>37</td></tr><tr><td>Figure 25 : Anatomie du nerf récurrent, source Collège des enseignants de Neurologie. (70)</td><td>38</td></tr></table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Figure 26 : Fig a. Cadre de stéréotaxie, source BSIP (81) - Fig b. Masque d'immobilisation, source Institut Curie (82)</td>
      <td>41</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 27 : Fig. a. Chambre implantable percutanée – Fig. b. Cathéter central à insertion périphérique. Source : INCa.</td>
      <td>43</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 28 : Mécanismes d'action des anticancéreux cytotoxiques. Source : Université d'Angers.</td>
      <td>44</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 29 : Formation de liaisons covalentes par les agents alkylants. Source : Université d'Angers.</td>
      <td>45</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 30 : Mécanisme d'action du pémétrexed, d'après l'Université d'Angers.</td>
      <td>46</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 31 : Mécanismes d'action des poisons du fuseau, d'après Biomimetics. (95)</td>
      <td>46</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 32 : Effets indésirables communs des chimiothérapies conventionnelles, d'après l'INCa. Source image : i-stock.</td>
      <td>47</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 33 : Mécanisme d'action des enzymes tyrosines kinases</td>
      <td>49</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 34 : Mutation de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase T790m</td>
      <td>50</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 35 : Mécanisme d'action du bevacizumab (Avastin®) et du ramucirumab (Cyramza®), d'après le laboratoire Lilly. (119)</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 36 : Mécanisme d'action de l'amivantamab (Rybrevant®), Source : Laboratoire Janssen – Rybrevant.com (96)</td>
      <td>55</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 37 : Mécanismes d'action des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires - Source : Perrinjaquet C. et al. (130)</td>
      <td>58</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 38 : Principaux effets indésirables immuno-induits des inhibiteurs de points de contrôle (130)</td>
      <td>60</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 39 : Prise en charge des stades localisés du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, d'après ESMO.</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 40 : Prise en charge des stades III du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, d'après ESMO.</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 41 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules non épidermoïde sans addiction oncogénique, d'après ESMO.</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 42 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules épidermoïde sans addiction oncogénique, d'après ESMO.</td>
      <td>67</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 43 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avec addiction oncogénique (EGFR, ALK, ROS1), d'après ESMO.</td>
      <td>68</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 44 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avec addiction oncogénique (BRAF, RET, MET, KRAS), d'après ESMO.</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 45 : Prise en charge gériatrique du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, d'après ESMO.</td>
      <td>70</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 46 : Domaines de prise en charge des soins de support, d'après la classification CTCAE. (154)76</td>
      <td></td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table><tr><td>Figure 47 : Chronologie du parcours thérapeutique de Mme B.</td><td>80</td></tr><tr><td>Figure 48 : Radiographie de la hanche gauche de Mme B.</td><td>Fig. a : Avant opération - Fig. b : Après prothèse totale de hanche</td><td>81</td></tr><tr><td>Figure 49 : Image de radiothérapie stéréotaxique. Fig. a : Cérébrale - Fig. b : Pulmonaire</td><td>82</td></tr><tr><td>Figure 50 : Œdème de la main gauche de Mme B.</td><td>84</td></tr></table>

LISTE DES TABLEAUX

<table><tr><td>Table 1 : L'amiante, un facteur de risque de cancer bronchopulmonaire dépendant du statut tabagique</td><td>16</td></tr><tr><td>Table 2 : Principales mutations associées au cancer bronchopulmonaire.</td><td>17</td></tr><tr><td>Table 3 : Différences métaboliques et conséquences chez la femme. (30)</td><td>22</td></tr><tr><td>Table 4 : Syndromes possibles du cancer bronchopulmonaire selon la localisation de la tumeur - d'après INCA.</td><td>24</td></tr><tr><td>Table 5 : Classification par stade du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. (60)</td><td>32</td></tr><tr><td>Table 6 : Classification TNM du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules - 8e édition - AURA (60)</td><td>33</td></tr><tr><td>Table 7 : Examens d'explorations fonctionnelles respiratoires (EFR)</td><td>34</td></tr><tr><td>Table 8 : Les différentes thoracotomies dans le traitement du CBNPC, d'après l'Institut du thorax Curie Montsouris. (62)</td><td>36</td></tr><tr><td>Table 9 : Indications de la radiothérapie en fonction du stade de CBNPC, d'après l'INCa. (77)</td><td>39</td></tr><tr><td>Table 10 : Effets indésirables précoces de la radiothérapie en fonction de la zone irradiée, d'après INCa. (74)</td><td>42</td></tr><tr><td>Table 11 : Indications de la chimiothérapie conventionnelle en fonction du stade de CBNPC, d'après l'INCa.</td><td>44</td></tr><tr><td>Table 12 : Effets indésirables fréquents par classe de chimiothérapie conventionnelle.</td><td>48</td></tr><tr><td>Table 13 : Indications des immunothérapies selon le stade du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. (126,127)</td><td>57</td></tr><tr><td>Table 14 : Résultats de la phase 3 de l'essai Atalante-1 concernant le vaccin OSE-2101. (140)</td><td>62</td></tr><tr><td>Table 15 : Grades de sévérité des effets secondaires, d'après la classification CTCAE. (154)</td><td>76</td></tr></table>
LISTE DES ABREVIATIONS

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase

ATU : Autorisation Temporaire d'Utilisation

BPCO : Broncho- Pneumopathie Chronique Obstructive

CBNPC : Cancer Broncho-Pulmonaire Non à Petites Cellules

CBPC : Cancer Broncho-Pulmonaire à Petites Cellules

CLPTM1L : Cleft Lip and Palate Transmembrane 1-Like gene

CMH : Complexe Majeur d'Histocompatibilité

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events

CTLA4 : Cytotoxic T Lymphocyte-Associated protein 4

CYP : Cytochrome P

DGS : Direction Générale de la Santé

DHFR : Dihydrofolate Reductase

DLCO : Diffusion Libre de monoxyde de Carbone

EFR : Explorations Fonctionnelles Respiratoires

EGF : Epithelial Growth Factor

EGFR : Epithelial Growth Factor Receptors

EML4 : Echinoderm Microtubule Associated protein Like 4

ERβ : Récepteurs Béta de l'Estradiol

ESMO : European Society for Medical Oncology

ETP : Education Thérapeutique du Patient

GARFT : Glycinamide Ribonucléotide Formyltransférase

GRP : Gastrin-Releasing Peptide

GSTM1 : Glutathion S-Transférase M1

HAA : Hyperplasie Adénomateuse Atypique

HAD : Hospitalisation à domicile

HAP : Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques

HAS : Haute autorité de santé

HGF : Hepatocyte Growth Factor

HPV : Human Papillomavirus
IARC : International Agency for Research on Cancer

INCa : Institut National du Cancer

INRS : Institut National de Recherche et de Sécurité

IRM : Imagerie par Résonance Magnétique

KRAS : Kirsten Rat Sarcoma Viral oncogene

MAC : Mycobacterium Avium Complex

MET : Mesenchymal Epithelial Transition

NTRK1 : Recepteur de la tyrosine kinase neurotrophique de type 1

OmédIT : Observatoires des Médicaments, Dispositifs médicaux et Innovations Thérapeutiques

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

pCO2 : Pression de dioxyde de carbone

PD1 : Programmed Cell Death Protein 1

PDL1 : Programmed Cell Death Protein 1 Ligand

P-gp : Glycoprotéine P

pO2 : Pression en oxygène

PPS : Programme Personnalisé de Soins

RCP : Réunion de Concertation Pluridisciplinaire

RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RET : Rearranged During Transfection

ROS : Reactive Oxygene Species

SEDEN : Système électronique de délivrance de la nicotine

SFPO : Société Française de Pharmacie Oncologique

SIADH : Syndrome de sécrétion Inappropriée d'Hormone Anti-Diurétique

SIDA : Syndrome de l'Immunodéficience Acquise

TEP : Tomographie par Emission de Positons

TERT : Telomerase Reverse Transcriptase

THS : Traitement Hormonal de Substitution

TS : Thymidylate Synthase

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

VEMS : Volume Maximal pouvant être Expiré en une Seconde

VIH : Virus de l'Immunodéficience Humaine
# INTRODUCTION

En France, le cancer est en pleine expansion. Son incidence a doublé au cours des trois dernières décennies et bien que sa mortalité tende à diminuer, il représente toujours la première cause de mortalité chez l'homme. En conséquence, le ministère de la santé et de la prévention place le cancer au centre des préoccupations de santé publique notamment par l'élaboration d'une stratégie décennale de lutte contre les cancers 2021-2030. Ce plan d'action a pour principal objectif la réduction du « poids des cancers dans le quotidien des français ». (1)

Le cancer du poumon est également au cœur des préoccupations. Il représente la première cause de mortalité par cancer en France et connait actuellement une augmentation importante en termes d'incidence et de mortalité dans la population féminine. Néanmoins, ces aspects négatifs sont nuancés par une amélioration de la survie globale des patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire. En effet, la prise en charge de ce cancer est au centre de nombreuses recherches et a récemment permis le développement de nouvelles thérapeutiques prometteuses.

L'objectif de ce travail de thèse est de faire l'état des lieux actuel de la prise en charge des patients atteints de cancers bronchopulmonaires non à petites cellules.
# PARTIE I – LE CANCER DU POUMON

## Epidémiologie

Le cancer est une pathologie en constante progression dans le monde. En termes d'incidence, puisque l'organisation mondiale de la santé (OMS) recense 19,3 millions de nouveaux cas sur l'année 2020, mais également en termes de mortalité avec 10 millions de décès au cours de cette même année. Le cancer est actuellement la seconde cause mondiale de mortalité et se rapproche de celle des pathologies cardiovasculaires. (2,3)

Le cancer du poumon est, tous sexes confondus, le deuxième cancer le plus diagnostiqué à l'échelle mondiale avec 2 206 771 nouveaux cas recensés en 2020, soit 11,4% des cancers diagnostiqués (Figure 1). Il est également le plus mortel avec 1 796 144 décès représentant 18% de la mortalité par cancer. (4)

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Incidence des principaux cancers dans le monde - Globocan 2020</figcaption></figure>

Chez les patients de sexe masculin, le cancer du poumon est à la fois le cancer le plus diagnostiqué mais aussi le plus mortel. Chez la femme cependant, bien qu'il soit en forte augmentation, ce cancer de mauvais pronostic reste à la troisième place pour ce qui est du diagnostic et à la seconde place pour ce qui est de la mortalité (Figure 2). (4)

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Incidence et mortalité en fonction du sexe des principaux cancers dans le monde -
Cancer Today, Global Cancer Observatory 2020</figcaption></figure>
L'Europe représente en moyenne entre 20 et 22% des cancers mondiaux, en matière d'incidence comme de mortalité. Ce pourcentage est également retrouvé à l'échelle du continent dans le cancer bronchopulmonaire puisque 477 534 nouveaux cas et 384 176 décès par cancer du poumon ont été recensés en Europe au cours de l'année 2020 soit respectivement 21,6% de l'incidence et 21,4% de la mortalité mondiale (Figure 3). (3)

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Répartition mondiale de l'incidence et de la mortalité du cancer du poumon -
Cancer today, Global Cancer Observatory 2020</figcaption></figure>

A l'échelle nationale, le cancer occupe une place prépondérante parmi les maladies chroniques ; par son incidence en augmentation étant donné que 467 965 nouveaux cas de cancer sont recensés en 2020, et principalement par sa mortalité élevée avec 185 621 décès attribués au cancer au cours de cette même année. Actuellement, en France, le cancer est la première cause de décès chez l'homme et la seconde chez la femme. (5)

Le cancer du poumon est le troisième cancer le plus fréquent en France avec 48 299 nouveaux cas recensés en 2020, soit 10,3% des cancers diagnostiqués. Il est cependant à la première place en termes de mortalité avec 37 095 décès qui lui sont attribués (taux de mortalité de 77%). (3,6)

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Incidence et mortalité en fonction du sexe des principaux cancers en France -
Cancer Today, Global Cancer Observatory 2020</figcaption></figure>
En France, chez l'homme, le cancer bronchopulmonaire est le second cancer le plus fréquent ainsi que celui le plus mortel. Chez la femme il est le troisième cancer le plus souvent diagnostiqué et le second cancer le plus mortel (Figure 4). (6,7)

Actuellement, les prédictions montrent que le nombre de patients affectés par un cancer, et plus précisément par un cancer bronchopulmonaire, ne cessera d'augmenter dans les prochaines décennies (8). De plus, il existe une disparité entre les sexes concernant l'évolution épidémiologique du cancer bronchopulmonaire (Figure 6, Figure 5). En effet, bien que la progression des taux semble stagner chez l'homme, la situation est « jugée préoccupante » chez la femme d'après l'institut national du cancer (INCa). (6,7)

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 6 :** Evolution de l'incidence et de la mortalité du cancer du poumon en France entre 1980 et 2012 - INCa 2017</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 5 :** Nombre de nouveaux cas des principaux cancers en France en 2018, pourcentage de leur répartition et évolution de leur taux d'incidence entre 2010 et 2018 - Panorama des cancers, INCa 2021</figcaption></figure>

L'augmentation de la prévalence s'explique d'une part par la détection à des stades plus précoces de la maladie et, d'autre part, par l'émergence de nouvelles thérapeutiques améliorant en conséquence la prise en charge et la survie des patients atteints. Malheureusement, la crise sanitaire engendrée par la COVID-19 a entraîné une diminution des dépistages et donc des diagnostics au cours de ces dernières années. Il faut donc s'attendre à une légère diminution de la prévalence à 5 ans au cours de la prochaine décennie. (7)
En France, on recense 3,8 millions de personnes ayant traversé un cancer au cours de leur vie. Parmi celles-ci 63,5% disent présenter des séquelles, qu'elles soient dû au cancer lui-même, à ses traitements ou bien encore à son retentissement sur la vie sociale et personnelle. (5) L'amélioration de la prise en charge et de l'accompagnement de ces patients est donc primordiale afin d'augmenter leur confort de vie pendant mais aussi après le cancer.

# Facteurs de risque

## Expositions environnementales et professionnelles

### Rayons ionisants

Une augmentation de la probabilité de développer un cancer du poumon est relevée lors d'expositions aux rayonnements. Ces derniers peuvent avoir différentes origines parmi lesquelles certaines sont accidentelles (explosions de bombe atomique, accidents nucléaires), d'autres sont environnementales (exposition résidentielle au gaz de radon) et d'autres sont dites volontaires notamment dans le domaine médical (traitements par radiothérapie). (9-11)

Concernant le radon, gaz naturellement présent dans l'environnement extérieur, il ne semble présenter aucun danger tant que sa concentration ne dépasse pas un certain seuil. En effet le risque dépend de la concentration, de la fréquence et de la durée d'exposition. (12) Aux Etats-Unis, l'exposition au radon dans les domiciles représente actuellement le second facteur de risque de cancer du poumon. (10)

Chez les travailleurs exposés à la radioactivité, le cancer du poumon est reconnu comme maladie professionnelle. C'est le cas des mineurs exposés aux rayonnements du radon et de ses produits de désintégration, mais aussi des professionnels travaillant dans le secteur du nucléaire (centrale de production, centre de traitement des déchets, service de médecine nucléaire). (10,13)

### Pollution de l'air

La pollution atmosphérique, d'après l'International Agency for Research on Cancer (IARC), est un facteur de risque du cancer bronchopulmonaire. En effet, différents cancérogènes la constituent, notamment les échappements de moteurs diesels, les particules fines ($PM_{2.5}$) ou encore certains hydrocarbures aromatiques polycycliques. (12)
Ce risque est augmenté avec l'exposition. Il est donc principalement retrouvé chez les patients habitant proche de routes à fort trafic ou vivant dans de grandes métropoles, et chez les travailleurs exposés aux échappements de moteur ou aux hydrocarbures aromatiques polycycliques dans les usines de matériaux organiques. (10,12)

La pollution intérieure est également un facteur de risque important. Elle est retrouvée dans les maisons faiblement ventilées, principalement en cas de chauffage par combustion de charbon ou de bois. (10) En effet, la combustion incomplète de ces éléments entraine une forte production de polluants tels que des hydrocarbures aromatiques polycycliques, des composés organiques volatils ou encore des particules fines. Une exposition à ces polluants intérieurs au long cours est associée à un surrisque de développement d'adénocarcinome pulmonaire. (11,14)

Le dégagement de fumée participe lui aussi à la pollution de l'air intérieur ; (10) que ce soit par la fumée des combustibles solides qui est un cancérogène avéré (groupe 1) d'après l'IARC (14) ou bien par celles dégagées lors de cuisson avec des huiles non adaptées. En effet, les études montrent une augmentation du risque de cancer du poumon en raison de ces mauvaises habitudes culinaires. (10,15)

## Amiante et silice

L'amiante est une matière regroupant différents minéraux fibreux appelés silicates. Elle est présente naturellement dans les sols et en quantité plus importante dans les constructions et bâtiments. Son utilisation est interdite en France depuis 1997, en raison de la toxicité des fines fibres pouvant se retrouver dans l'air lors de sa détérioration. (12,16) Les fines particules de fibres pénètrent profondément dans les poumons entrainant une inflammation chronique du tissu pulmonaire et des bronches. Elles sont ainsi, à long terme, à l'origine de cancer broncho-pulmonaire (RR =5). (17) D'après l'IARC, l'ensemble des formes d'amiante sont classées cancérogènes avérés (groupe 1) pour les poumons humains.

L'exposition à l'amiante en France a considérablement diminué, notamment en raison des procédures de désamiantage, (16) cependant certains travailleurs restent fortement exposés. Deux cancers sont fréquemment retrouvés en cas d'exposition à l'amiante : le mésothéliome et le cancer du poumon. D'après l'Institut National de Recherche et de Sécurité (INRS), le cancer bronchique par exposition à l'amiante est l'une des causes de cancer professionnel les plus fréquentes. (13,17)
Une « synergie » de l'effet cancérogène est retrouvée lors d'une exposition à l'amiante et au tabac. En effet, chez les fumeurs exposés à l'amiante le risque de cancer bronchique et son taux de mortalité est dix fois plus important que chez les non-fumeurs également exposés (Table 1). (17)

<table><caption>Table 1 : L'amiante, un facteur de risque de cancer bronchopulmonaire dépendant du statut tabagique</caption><thead><tr><th></th><th>Non exposé</th><th>Exposé à l'amiante</th><th>Exposé à l'amiante et au tabac</th></tr></thead><tbody><tr><th>Taux de mortalité standardisé</th><td>1</td><td>5,17</td><td>53,24</td></tr></tbody></table>

La silice cristalline contenue dans certaines substances minérales, et sa poussière sont également des cancérogènes avérés pour l'homme (groupe 1 de l'IARC). Une exposition au long cours entraine le dépôt des poussières de silice au niveau des poumons ayant pour conséquence la survenue d'une silicose et par la suite d'un cancer broncho-pulmonaire. (10,18) Ce cancer peut être alors reconnu comme maladie professionnelle notamment chez les travailleurs miniers et ceux de la pierre. (13)

## Métaux lourds et composés radioactifs

Il existe de nombreux autres facteurs de risque environnementaux, parmi lesquels certains métaux lourds (Chrome IV, Nickel, Cadmium, Arsenic) et certaines substances radioactives (Uranium, Plutonium). (10,12) L'exposition à l'une de ces substances augmente le risque de survenue d'un cancer broncho-pulmonaire. Ce risque est plus important chez les patients fumeurs. (11)

## Antécédents personnels et familiaux

### Génétique

Une composante familiale est retrouvée parmi les facteurs de risque de cancer bronchopulmonaire. Le risque est élevé pour les parents au premier degré (parents, frères et sœurs) et plus faible pour ceux du second et du troisième degré. Ceci s'explique en majorité par l'influence des facteurs environnementaux et des habitudes de vie communes à la famille, mais également par une composante génétique mineure. (10,19)

Les principales mutations génétiques associées au cancer du poumon sont regroupées en trois loci : 5p15, 6p21 et 15q25. Ces régions codent chacune pour des gènes dont la fonction peut impacter l'apparition voire le développement du cancer (Table 2). (19)
<table><caption>Table 2 : Principales mutations associées au cancer bronchopulmonaire.</caption><thead><tr><th>LOCI</th><th>5p15</th><th>6p21</th><th>15q25</th></tr></thead><tbody><tr><th>GENES</th><td> TERT<br> CLPTM1L </td><td> BAT3<br> MSH5 </td><td> CHRNA3 et 5<br> CHRNB4 </td></tr><tr><th>ROLE ET FONCTIONS</th><td> TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) : maintien de l'activité enzymatique des télomérides.<br> CLPTM1L (Cleft lip and palate transmembrane 1-like gene) : Anti-apoptotique. </td><td> BAT3 : contrôle de l'apoptose et régulation de la Heat Shock Protein (Protéine protégeant contre le stress cellulaire)<br> MSH5 : Réparation des mésappariements de l'ADN et recombinaison méiotique. </td><td> Gènes codants pour les récepteurs nicotiniques.<br> Augmente la dépendance nicotinique : surexpose aux cancérogènes et augmente l'inflammation des muqueuses pulmonaires </td></tr></tbody></table>

Il existe d'autres modifications génétiques (Annexe I) pouvant être impliquées dans le cancer du poumon, notamment la mutation du gène suppresseur de tumeur p53 (syndrome de Li-Fraumeni) et la mutation du gène CHEK2 (clé de contrôle du cycle cellulaire). Ces dernières sont plus rares mais leur risque est plus élevé. (10,20)

## Maladies bronchopulmonaires

L'inflammation et les lésions des muqueuses pulmonaires sont des facteurs favorisant la cancérogénèse. (11) C'est la raison pour laquelle l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), l'emphysème mais aussi la tuberculose et les pneumonies à *Chlamydia pneumoniae* sont des facteurs de risque démontrés de cancer du poumon. (10) Un surrisque existe également chez les patients ayant précédemment développé un cancer bronchopulmonaire. (12)

## Immunodépression

La diminution du système immunitaire, qu'elle soit iatrogène ou pathologique, augmente l'incidence des cancers du poumon. Les deux principaux facteurs de risque sont l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) notamment au stade SIDA et le lupus érythémateux disséminé. (11)
## Habitudes de vie

Les facteurs de risque du cancer bronchopulmonaire sont parfois dus aux habitudes de vie des patients, ils sont alors dits « modifiables ». C'est le cas du principal facteur de risque : le tabac.

### Tabagisme actif

Le tabagisme actif est impliqué dans 87% des cancers du poumon masculin et 70% des cancers du poumon féminin. En effet, la fumée de tabac est constituée de milliers de produits chimiques dont 70 sont cancérogènes (Annexe II). (11,21)

Chez un fumeur actif, le risque de développer un cancer bronchique est quinze fois supérieur à celui d'un non-fumeur. (22) Ce risque augmente fortement avec la durée du tabagisme et le nombre de paquet-année. (12) L'arrêt du tabac permet une diminution du risque, mais les anciens fumeurs conservent un surrisque par rapport aux non-fumeurs (Figure 7). (10)

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7 : Risque de décès par cancer du poumon selon l'âge d'arrêt du tabagisme - Iarc, INCa 2007</figcaption></figure>

Bien que la concentration en nicotine diffère selon le type de tabagisme actif ; le cigare, la pipe, la cigarette roulée ou encore les cigarettes dites « light » entrainent un risque similaire à celui des cigarettes manufacturées classiques. Cependant, la consommation de cigarettes mentholées augmente le risque de cancer du poumon en permettant une inhalation plus en profondeur. (12)
## Tabagisme passif

Les non-fumeurs ont également un risque de développer un cancer bronchopulmonaire par inhalation involontaire des fumées dégagées par l'entourage (con joints, parents, collègues). (10) Le tabagisme passif augmente en moyenne le risque de survenue d'un cancer bronchique de 25%. (23)

## Cigarettes électroniques

La cigarette électronique ou e-cigarette est un système électronique de délivrance de la nicotine (SEDEN). (24) Ce dispositif à batterie chauffe une résistance qui amène le liquide contenu jusqu'à son point d'ébullition, créant ainsi un aérosol semblable à la fumée de tabac. La composition du liquide peut varier selon les arômes et la concentration en nicotine (jusque 50 mg/mL). (25)

Le dispositif, en lui-même, est une source de toxicité. D'une part, par sa batterie et sa résistance souvent constituées de métaux lourds (chrome, nickel, aluminium ou encore cobalt). (25) Et d'autre part, par la composition des liquides de recharge qui contiennent également des métaux lourds (cadmium, plomb, nickel, arsenic, chrome) mais aussi de nombreux carcinogènes probables et avérés (tels que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le toluène, la nitrosamine, ou encore les hydrocarbures aromatiques polycycliques). (26,27)

Le vapotage est à l'origine de plusieurs facteurs de risque de cancer du poumon parmi lesquels : l'augmentation de l'inflammation de l'épithélium pulmonaire, l'emphysème, l'asthme et les infections pulmonaires. Ces effets sont regroupés dans le schéma ci-dessous (Figure 8). (25,28,29)

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8 : Effets du vapotage sur le système pulmonaire - E. Gotts, 2019 (28)</figcaption></figure>
Une étude à court terme montre que l'utilisation régulière d'une cigarette électronique favoriserait la tumorigenèse et le développement des facteurs métastatiques. (29) Cependant le recul sur ce type de dispositif reste trop faible. En effet son invention en 2003 par un pharmacien chinois et sa première commercialisation en 2005 ne permettent pas un délai suffisamment long pour observer les effets d'une utilisation chronique de ce dispositif. (25,26,29) Les données étant insuffisantes sur l'effet à long terme, l'OMS alerte sur l'utilisation et les risques possibles de la cigarette électronique. De même, la DGS (Direction Générale de la Santé) renforce sa surveillance avec son « recueil de signalements des atteintes pulmonaires graves en lien avec le vapotage » afin d'observer les possibles développements de cancers du poumon. (24,27,28)

### Cannabis inhalé

La consommation au long terme de cannabis sous forme inhalée semble être un facteur de risque supplémentaire de cancer du poumon. (11) Bien que la composition exacte reste compliquée à contrôler puisque le cannabis à visée récréative demeure illégal dans la plupart des pays, sa fumée contiendrait également plusieurs cancérogènes pulmonaires. (12) Cependant, il existe un facteur confondant puisque certaines pratiques entrainent la consommation simultanée de tabac. La part de chacun dans l'augmentation du risque est difficile à départager. (30)

### Hygiène de vie

Une alimentation riche en viande rouge s'est révélée être un facteur de risque de cancer bronchopulmonaire par la formation de nitrosamines lors de la cuisson. Le risque est augmenté en cas de cuisson bien cuite et de friture. (10) Au contraire, une alimentation riche en légumes crucifères et donc en isothiocyanates est un facteur protecteur de cancer bronchique. (10,11)

Une consommation élevée de bêta-carotène (supérieure à 20 mg par jour) peut provoquer des dommages oxydatifs. La prise de compléments alimentaires contenant des bêta-carotènes constitue un facteur de risque de cancer du poumon chez les patients fumeurs ou exposés à l'amiante. (9-12)

En ce qui concerne les boissons, la consommation élevée et régulière d'alcool et de café (supérieure à six tasses par jour) sont des facteurs de risque. Il est cependant important de nuancer, puisque le café et l'alcool sont des habitudes de vie fortement corrélées au tabagisme. (10) Enfin, dans le cancer bronchopulmonaire, comme dans l'ensemble des cancers, l'absence ou le manque d'activité physique régulière est un facteur de risque. (11)
## Facteurs de risque chez la femme

Le cancer du poumon chez la femme montre une évolution épidémiologique différente de celle chez l'homme. Ces dernières années, alors que l'incidence chez l'homme tend à diminuer, les taux d'incidence et de mortalité chez la femme sont en nette progression. C'est actuellement un problème de santé publique majeur. (31)

### Tabac

Premièrement, cette croissance est liée à l'augmentation du nombre de femme consommant du tabac dans les pays développés. Cependant, elle n'explique pas la différence entre les deux sexes puisque les études montrent que pour une consommation similaire, la femme présente un risque de cancer bronchopulmonaire deux fois plus élevé que l'homme. En effet les femmes sont plus sensibles que les hommes aux carcinogènes présents dans la fumée, ayant pour conséquence des cancers du poumon plus précoces et ceci pour des expositions plus faibles. (31,32)

Toutefois, la différence entre l'homme et la femme n'est pas seulement liée au tabagisme étant donné que 25% des femmes atteintes de cancer du poumon ne sont ni fumeuses ni dites « anciennes-fumeuses ». Les femmes semblent être plus sensibles aux autres facteurs de risque et même à des facteurs de risque qui leurs sont propres tels que des changements hormonaux, génétiques, et moléculaires. (31) (Figure 9)

### Hormones

L'étude des hormones comme facteurs de risque de cancer du poumon a pour origine les conséquences de l'administration d'œstrogènes chez des patients à des fins thérapeutiques. Notamment à travers l'étude « Coronary Drug Project » des années 1970 dont le but était de prévenir les risques cardiaques en administrant 2,5 à 5mg d'œstrogène par jour. Et plus récemment, par l'utilisation de traitement hormonal de substitution (THS) dans les troubles fonctionnels de la ménopause. Parmi ses patients de nombreux cancers bronchopulmonaires ont été recensés à l'aide d'études rétrospectives. (33)

Depuis, les études ont montré un lien significatif entre le développement de cancer pulmonaire et des taux élevés d'œstrogène. (32) En effet parmi les cellules du cancer bronchopulmonaires, on retrouve des aromatases (enzymes permettant la transformation des androgènes en œstrogènes) et une surexpression des récepteurs β de l'estradiol (ERβ) (récepteurs de la forme active de l'œstrogène). (31)
La progestérone n'est cependant pas un facteur de risque, au contraire elle inhibe la prolifération cellulaire et entraine l'apoptose des cellules cancéreuses. (31)

## Génétique

D'un point de vue métabolique, les polymorphismes génétiques du cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) et de l'enzyme glutathion S-transferase M1 (GSTM1) sont des facteurs de risque de cancer du poumon chez la femme. En effet, le CYP1A1 est surexprimé dans les cellules féminines alors que le GSTM1 est retrouvé en plus faible concentration. Ces modifications métaboliques (Table 3) expliquent que, après ajustement du niveau tabagique, les adduits d'ADN soient plus importants et volumineux chez la femme que chez l'homme. Cette différence significative est renforcée par une plus faible capacité de réparation de l'ADN chez la femme. (31,33)

<table><caption>Table 3 : Différences métaboliques et conséquences chez la femme. (30)</caption><thead><tr><th></th><th>↗ CYP1A1</th><th>↘ GSTM1</th></tr></thead><tbody><tr><th>Rôle sur les HAP</th><td>↗ Activation des HAP</td><td>↘ Détoxification des HAP</td></tr><tr><th>Conséquences</th><td>↗ des adduits d'ADN<br>↗ susceptibilité des cellules pulmonaires aux carcinogènes</td><td></td></tr></tbody></table>

D'autres mutations génétiques sont également plus fréquemment retrouvées chez la femme. C'est le cas de la mutation du gène p53 (gène suppresseur de tumeur) et de la mutation K-ras (Kirsten rat sarcoma viral oncogene) qui code pour une protéine cancéreuse des adénocarcinomes pulmonaires. (31,33)

Enfin, le facteur de croissance GRP (Gastrin-releasing peptide) est surexprimé dans les cellules pulmonaires des femmes atteintes du cancer. Ce facteur, régulé par l'estrogène, permet la croissance des cellules épithéliales bronchiques et semble jouer un rôle dans le développement des adénocarcinomes pulmonaires. (31)

## Infections

Des facteurs infectieux semblent également entrer en compte parmi les facteurs de risque de cancer pulmonaire féminin. En effet, 49% des tumeurs pulmonaires chez la femme ayant pour antécédent une néoplasie cervicale intra-épithéliale contiennent de l'ADN de papillomavirus humain (HPV) en quantité élevée. De même, des complexes Mycobacterium avium (MAC) sont retrouvés dans 25% des cas de cancer du poumon. (31)
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9 : Facteurs de risque de cancer du poumon chez la femme</figcaption></figure>

## Symptômes

Les premiers stades du cancer bronchopulmonaire sont généralement asymptomatiques. Les symptômes apparaissent plus tardivement, lors d'un stade avancé de la maladie. En effet, les premiers signes cliniques détectés par le patient sont souvent ceux liés aux métastases. (4,34)

Les symptômes les plus fréquents sont des problèmes respiratoires tels que la toux, les infections à répétition, les hémoptysies, la dyspnée ou encore l'essoufflement. Ils sont dits « non spécifiques » et s'accompagnent souvent d'une altération de l'état général et de douleurs aigues au niveau du thorax ou des épaules.

En cas d'extension régionale, d'autres syndromes peuvent apparaître, ils sont dépendants de la localisation de la tumeur (Table 4). (34,35) Parmi eux, le syndrome de Pancoast-Tobias et le syndrome cave supérieur sont les plus souvent retrouvés dans les cas de cancer bronchopulmonaire.
<table><caption>Table 4 : Syndromes possibles du cancer bronchopulmonaire selon la localisation de la tumeur - d'après INCA</caption><thead><tr><td>NOM DU SYNDROME</td><td>ORIGINE</td><td>CONSEQUENCES</td></tr></thead><tbody><tr><td>DYSPHONIE</td><td>Compression du nerf vague et/ou du nerf laryngé récurrent</td><td>Absence de mobilisation des cordes vocales → Modification ou extinction de voix</td></tr><tr><td>TROUBLES DE LA DEGLUTITION</td><td>Compression de l'œsophage</td><td>Fausse route</td></tr><tr><td>« WHEEZING »</td><td>Compression de la trachée</td><td>Respiration sifflante</td></tr><tr><td>SYNDROME CAVE SUPERIEUR</td><td>Compression de la veine cave supérieure</td><td>Œdème de la face et du cou Maux de tête</td></tr><tr><td>SYNDROME DE PANCOAST-TOBIAS</td><td>Tumeur de l'apex Compression des structures annexes</td><td>Névralgie cervico-brachiale Amyotrophie de la main</td></tr><tr><td>SYNDROME DE CLAUDE BERNARD HORNER</td><td>Envahissement des nerfs de la partie supérieure des poumons</td><td>Myosis (rétractation pupille) Ptosis (affaissement paupière) Faible transpiration D'un seul et même côté</td></tr></tbody></table>

En cas de métastases, les symptômes sont directement liés à la région atteinte. Les principales métastases retrouvées lors d'un cancer bronchopulmonaire sont les métastases osseuses, les métastases cérébrales, les métastases hépatiques et les métastases surrénaliennes. Elles entrainent respectivement des troubles osseux, neurologiques, hépatiques et des atteintes surrénaliennes.

(Figure 10)

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10 : Principales métastases du cancer pulmonaire et symptômes associés. (35)</figcaption></figure>

D'après l'INCa et l'institut universitaire de cardiologie et de pneumologie du Québec.
Enfin certains symptômes sont retrouvés à distance de la région tumorale et de ses métastases, ils sont dits « paranéoplasiques ». Les principaux signes sont les suivants (34–36) :

- L'hypercalcémie (production de protéines similaires à l'hormone parathyroïdienne) (37)

- La thrombose veineuse profonde (liée à une hypercoagulation)

- Le syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)

- Le syndrome de Cushing (hypercorticisme)

- La neuropathie de Denny-Brown (atteinte des grosses fibres myélinisées entrainant des troubles sensitivo-moteurs des membres)

- Le syndrome de Lambert-Eaton (maladie auto-immune de la transmission neuro-musculaire entrainant des myasthénies)

- L'hippocratisme digital (prolifération des tissus mous sous l'ongle entrainant une déformation des doigts et bombement des ongles) (Figure 11) (38)

- Le syndrome de Pierre-Marie Bamberger (ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique) (39)

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11 : Hippocratisme digital. (38)</figcaption></figure>

L'apparition et l'accumulation de ces différents symptômes conduisent le patient à consulter et permettent ainsi une orientation vers un dépistage du cancer bronchopulmonaire.

## Diagnostic

### Parcours diagnostique

Le diagnostic du cancer bronchopulmonaire nécessite d'être confirmé par une succession d'examen et d'imageries médicales (Figure 12). Ces étapes permettent de découvrir les informations nécessaires à la prise en charge du patient : l'étendue de la tumeur, le stade, les caractéristiques histologiques et les possibles mutations. (40,41)
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12 : Parcours diagnostique d'un cancer bronchopulmonaire, d'après INCa</figcaption></figure>

Dans certains cas, le scanner thoracique est remplacé par une tomographie par émission de positons (TEP-SCAN). Cette technique couplant l'injection d'un traceur radioactif avec une méthode d'imagerie permet de détecter les cellules cancéreuses sur l'ensemble du corps humain et donc de détecter simultanément la présence de métastases. (42)

Concernant la surveillance des métastases, des imageries localisées sont possibles. Par exemple, le scanner ou l'échographie abdominale (pour surveiller le foie et les surrénales), la scintigraphie osseuse et le scanner ou l'IRM cérébrale. Ces examens ne sont pas systématiques. (42)

## Vers un dépistage organisé

Contrairement aux autres cancers principaux (cancer colorectal, cancer du sein et cancer de la prostate), le cancer du poumon ne fait pas l'objet d'un dépistage organisé. Cependant, un projet pilote financé par l'INCa et le Ministère des solidarités et de la santé est actuellement en cours de développement dans le but d'en étudier les possibilités et les modalités. (43)

L'étude de cohorte prospective nommée « CASCADE » propose un dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose chez des femmes volontaires entre 50 et 74 ans. (44) Au niveau du statut tabagique, un minimum de 20 paquet-année est requis (soit par exemple un paquet par jour pendant 20 ans) et les volontaires ne doivent pas avoir arrêter de fumer depuis plus de 15 ans. Au niveau de l'état de santé, les patients ne doivent présenter aucun symptôme thoracique ou respiratoire, ni être atteints d'un cancer en cours d'évolution, ni posséder un antécédent personnel de cancer bronchopulmonaire. (43)

L'intérêt de la mise en place d'un tel dispositif de dépistage réside dans la précocité du diagnostic chez des sujets à risque mais asymptomatique. La prise en charge d'un cancer pulmonaire le plus tôt possible permettrait une réduction de la mortalité spécifique de ce cancer. (44)
## Oncogenèse

L'oncogenèse ou cancérogénèse est le processus de transformation d'une cellule saine en une cellule cancéreuse. La cellule cancéreuse se définie par une altération de son matériel génétique (par modification de l'enchainement des nucléotides) ou épigénétique (par modification des protéines responsables de l'enroulement de l'ADN). (45)

### Initiation

La première étape du mécanisme consiste en l'altération du fonctionnement de gènes impliqués dans la division cellulaire. (Figure 13) Dans la cellule cancéreuse, deux mécanismes entrent en jeu : la surexpression des oncogènes qui augmentent la prolifération cellulaire et l'inactivation des antioncogènes (ou gènes suppresseurs de tumeurs) qui inhibent le cycle cellulaire en cas d'anomalie. (45,46)

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 13 : Rôle des oncogènes et antioncogènes sur la prolifération cellulaire.
D'après Sanson et Taillibert, 2004. (46)</figcaption></figure>

### Promotion

La seconde étape permet le maintien des mutations génétiques par la sécrétion de promoteurs tumoraux tels que des cytokines ou des facteurs de croissance (EGF), et par la surexpression de leurs récepteurs (EGFR). La cellule acquiert alors de nouvelles fonctionnalités. (Figure 14)
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 14 : Les caractéristiques des cellules cancéreuses, d'après Hanahan et Weinberg, Cell, 2011</figcaption></figure>

D'autres anomalies interviennent également dans le maintien et la multiplication des cellules cancéreuses : la suractivation de la transduction intracellulaire, l'inactivation des points de régulation, l'absence de réparation de l'ADN, l'absence de sénescence réplicative et surtout l'échappement à la reconnaissance du système immunitaire. (45)

## Progression

La dernière étape est celle de la prolifération des cellules cancéreuses par la formation d'un nouveau réseau sanguin autour de la tumeur : c'est la néoangiogenèse. (Figure 15) Elle est initiée par l'hypoxie de la tumeur qui permet la sécrétion du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Ce dernier active la formation des nouveaux vaisseaux de manière anarchique et désorganisée. Le but de cette étape est de permettre à la masse tumorale de capter les nutriments nécessaires à sa croissance et de permettre ensuite sa dissémination métastatique. (45,46)

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 15 : La néoangiogenèse, d'après Belin éducation, 2019. (46)</figcaption></figure>
# Classifications

## Classification histologique

L'histologie est l'étude microscopique des caractéristiques et des structures tissulaires. En ce qui concerne le cancer bronchopulmonaire, les cellules cancéreuses présentent des aspects et des agencements différents, donnant naissance à de nombreux sous-types (Annexe III).

La première distinction est faite entre les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) retrouvés plus rarement (Figure 16). Le CBNPC est divisé en trois principaux groupes en fonction de l'histologie mais également de la localisation pulmonaire : l'adénocarcinome, le carcinome épidermoïde et le carcinome à grande cellule. (47)

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 16 : Les principaux types histologiques de cancers du poumon - Pfizer France</figcaption></figure>

L'adénocarcinome bronchique est la forme la plus répandue (40 à 50% des cas de cancer du poumon) et est lui-même subdivisé en de nombreux sous-types (Figure 17). Il est localisé en périphérie du poumon et s'étend en tapissant les voies respiratoires. (48)

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 17 : Arbre représentatif des différents sous-types d'adénocarcinomes bronchiques. (47)</figcaption></figure>
Le carcinome épidermoïde (25 à 30% des cas) ou carcinome malpighien est localisé dans la partie centrale du poumon, notamment au niveau des bronches. Il est principalement en lien avec le tabagisme, en effet neuf cas de carcinome épidermoïde sur dix sont retrouvés chez des patients fumeurs. (49)

Le carcinome à grande cellule (10 à 15% des cas) représente les CBNPC possédant des cellules cancéreuses de grandes tailles et n'ayant pas d'autre caractéristique particulière. Il repose sur un « diagnostic d'élimination » et peut être retrouvé dans l'ensemble de l'appareil pulmonaire. (47-49)

Bien que dans 30% des cas l'anatomopathologie se révèle « hétérogène », c'est-à-dire que la tumeur est composée simultanément de plusieurs types histologiques, la définition précise des sous-types d'un cancer du poumon est essentielle puisque sa progression, son pronostic et sa réponse thérapeutique dépendent de ses caractéristiques. (49,50)

## Classification moléculaire

Le cancer du poumon se définit également au niveau moléculaire par la présence ou non de mutations (Figure 18). Elles concernent des récepteurs ou des protéines ayant un rôle dans l'onconèse et peuvent en ce cas devenir une cible thérapeutique dans la prise en charge du cancer. (51,52)

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 18 : Mutations possibles des cancers bronchiques non à petites cellules, d'après Roche. (51)</figcaption></figure>

Plusieurs de ces mutations ont pour origine les voies de signalisation, notamment celle concernant le récepteur EGFR (Figure 19a) ou plus rarement celles des récepteurs MET et HER-2. Elles entrainent une surexpression de ces derniers à la surface des cellules cancéreuses et par conséquent une augmentation de la prolifération et de la survie tumorale. (52,53) Les mutations peuvent également survenir en aval des récepteurs telles que les mutations KRAS, BRAF, MEK1 et PIK3AC. Ces dernières sont prédictives de résistances aux traitements. (54)
<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Fig. 19b</figcaption></figure>

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 19 : Voie de signalisation de l'EGFR (Fig.19a) et des récepteurs ROS1 et ALK (Fig.19b)</figcaption></figure>

Le récepteur à activité tyrosine kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) est normalement exprimé dans le cerveau afin d'assurer le maintien du développement neuronal. Cependant, son gène peut subir une translocation intrachromosomique avec le gène EML4 (Echinoderm Microtubule Associated protein Like 4) (Figure 20a) et aboutir à la production au niveau pulmonaire d'une protéine anormale impliquée dans la prolifération tumorale (Figure 19b). Cette translocation survient principalement chez les non-fumeurs. (51,52,55)

La mutation du gène ROS1 se traduit également par une translocation néanmoins celle-ci est interchromosomique. Le plus fréquemment elle se réalise avec le gène CD74 (Figure 20b) et est à l'origine d'une production en continue du récepteur ROS1. Ainsi elle entraine une surstimulation de la prolifération cellulaire (Figure 19b). Cette translocation survient principalement chez les jeunes femmes non fumeuses. (55,56)

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Fig. 20b</figcaption></figure>

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 20 : Translocation ALK-EML4 (Fig.20a) et translocation ROS1-CD74 (Fig.20b), Roche. (55,56)</figcaption></figure>
D'autres translocations peuvent survenir, notamment celles à l'origine des récepteurs à activité tyrosine kinase RET (rearranged during transfection) et NTRK1 (récepteur de la tyrosine kinase neurotrophique de type 1). Ces récepteurs activent les mêmes cascades de signalisation que les récepteurs ROS1 et ALK. (51,52)

Enfin, une dernière distinction moléculaire est à prendre en compte puisqu'elle peut être à l'origine d'une prise en charge par immunothérapie : l'expression du ligand PDL-1 (programmed cell death protein 1 ligand). Cette protéine, lorsqu'elle est exprimée à la surface des cellules cancéreuses, permet un détournement du système immunitaire par liaison au récepteur PD-1 (programmed cell death protein 1) du lymphocyte T. Cette association PD1/PDL1 entraine une « inhibition fonctionnelle » du système immunitaire (Figure 21). (57,58)

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 21 : Liaison PD-1/PDL-1, INCA. (57)</figcaption></figure>

## Classification par stade

La classification par stade du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (Table 5) dépend de la taille de la tumeur, de l'envahissement, de l'atteinte des ganglions et de la présence de métastases. Ces caractéristiques sont regroupées dans le système de classification TNM (Table 6). (59)

<table><caption>Table 5 : Classification par stade du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. (60)</caption><thead><tr><th rowspan="2">Tis N0 M0</th><th colspan="4">Stade I</th><th colspan="2">Stade II</th><th colspan="3">Stade III</th><th colspan="2">Stade IV</th></tr><tr><th>IA-1</th><th>IA-2</th><th>IA-3</th><th>I-B</th><th>II-A</th><th>II-B</th><th>III-A</th><th>III-B</th><th>III-C</th><th>IV-A</th><th>IV-B</th></tr></thead><tbody><tr><td>T1a N0 M0<br>T1a(mi) N0 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1b N0 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1c N0 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T2a N0 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T2b N0 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1 N1 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T2 N1 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T3 N0 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1 N2 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T2 N2 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T3 N1 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1 N3 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T2 N3 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T3 N2 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T4 N2 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T3 N3 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T4 N3 M0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tout +<br>M1a ou M1b</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tout + M1c</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><caption>Table 6 : Classification TNM du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules - 8e édition – AURA (60)</caption><tbody><tr><td></td><td>Tx</td><td>Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques.</td></tr><tr><td></td><td>T0</td><td>Absence de tumeur identifiable.</td></tr><tr><td></td><td>Tis</td><td>Carcinome in situ.</td></tr><tr><td></td><td>T1</td><td>Tumeur de 3 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence d'invasion plus proximale que les bronches lobaires à la bronchoscopie (c'est-à-dire pas dans les bronches souches).</td></tr><tr><td rowspan="4">T - Tumeur</td><td>T1a(mi)</td><td>Adénocarcinome minimalement-invasif</td></tr><tr><td>T1a</td><td>≤ 1cm</td></tr><tr><td>T1b</td><td>> 1 cm et ≤ 2 cm</td></tr><tr><td>T1c</td><td>> 2 cm et ≤ 3 cm</td></tr><tr><td rowspan="6">T3</td><td>T2</td><td>Tumeur de plus de 3 cm, mais de moins de 5 cm<br>OU avec un quelconque des éléments suivants<br>-envahissement d'une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène,<br>-envahissement de la plèvre viscérale,<br>-existence d'une atélectasie ou pneumonie obstructive</td></tr><tr><td>T2a</td><td>> 3 cm mais ≤ 4 cm</td></tr><tr><td>T2b</td><td>> 4 cm mais ≤ 5 cm</td></tr><tr><td>T3</td><td>Tumeur de plus de 5 cm et de moins de 7 cm,<br>OU associée à un(des) nodule(s) tumoral(aux) distinct(s) dans le même lobe,<br>OU envahissant directement:<br>-la paroi thoracique (incluant les tumeurs du sommet),<br>-le nerf phrénique,<br>-la plèvre pariétale ou le péricarde pariétal.</td></tr><tr><td>T4</td><td>Tumeur de plus de 7 cm<br>OU associée à des nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon,<br>OU envahissant directement:<br>-le médiastin,<br>-le cœur ou les gros vaisseaux,<br>-la trachée, ou la carène<br>-le diaphragme,<br>-le nerf récurrent,<br>-l'œsophage,<br>-un(des) corps vertébral(ux).</td></tr><tr><td>N - Adénopathies</td><td>Nx</td><td>Envahissement locorégional inconnu.</td></tr><tr><td></td><td>N0</td><td>Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux.</td></tr><tr><td></td><td>N1</td><td>Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe.</td></tr><tr><td></td><td>N2</td><td>Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires</td></tr><tr><td></td><td>N3</td><td>Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scaléniques, sus-claviculaires homo- ou controlatérales.</td></tr><tr><td></td><td>M0</td><td>Pas de métastase à distance.</td></tr><tr><td></td><td>M1</td><td>Existence de métastases:<br>M1a Nodule(s) tumoral(ux) séparés dans un lobe controlatéral, ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne<br>M1b Une seule métastase extra-thoracique dans un seul organe<br>M1c Plusieurs métastases extrathoraciques dans un seul ou plusieurs organes</td></tr></tbody></table>

Postérieurement, une nouvelle classification TNM doit être attribuée au cancer pris en charge. ypTNM fait référence à la classification après administration d'un traitement adjuvant et pTNM fait référence à la classification post-opératoire. (60)
# PARTIE II – LA PRISE EN CHARGE

## Traitements loco-régionaux

### Chirurgie

#### Indications

En oncologie, la chirurgie peut être diagnostique, prophylactique, réductrice, curative ou encore palliative. Dans le cas du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, l'acte chirurgical est principalement curatif. Il est indiqué dans les cancers localisés (cancers de stade I ou II) voire dans les stades plus avancés (stade III) lorsque la tumeur peut être retirée dans son intégralité et que le bilan préopératoire du patient est favorable. La chirurgie palliative peut également être utilisée afin d'améliorer le confort de vie du patient. (61,62)

#### Bilan préopératoire

L'objectif du bilan préopératoire est de déterminer si un patient est capable de supporter l'exérèse pulmonaire et ses conséquences. Il consiste en une succession d'examens permettant l'évaluation des capacités respiratoires, cardiaques et rénales du patient. (Table 7) (61,62)

<table><caption>Table 7 : Examens d'explorations fonctionnelles respiratoires (EFR)</caption><tr><td>SPIROMETRIE</td><td>La spirométrie est une méthode mesurant le volume maximal pouvant être expiré en une seconde (VEMS) ainsi que le volume total mobilisé lors d'une respiration maximale (ou capacité vitale) (61,63)</td></tr><tr><td>GAZOMETRIE</td><td>La gazométrie, ou mesure des gaz du sang, permet de connaitre la pression en oxygène (pO<sub>2</sub>) et en dioxyde de carbone (pCO<sub>2</sub>) dans le sang artériel. (61,63)</td></tr><tr><td>DIFFUSION LIBRE DE MONOXYDE DE CARBONE (DLCO)</td><td>La DLCO correspond à la mesure du transfert des gaz des alvéoles à leurs capillaires sanguins. Elle consiste à inspirer une quantité connue de monoxyde de carbone et à quantifier la quantité expirée. (61) Certaines pathologies diminuent cette diffusion (l'hypertension pulmonaire, l'embolie, l'emphysème ou encore la fibrose pulmonaire) alors que d'autres l'augmentent (notamment l'insuffisance cardiaque et l'asthme) (64)</td></tr></table>
<table><tr><td>TEST D'EFFORT CARDIOPULMONAIRE</td><td>Ce test est une étude au repos et à l'effort des capacités respiratoires (débits respiratoires, consommation en oxygène, expiration de dioxyde de carbone) et cardiaques (par mesure de la fréquence cardiaque). L'analyse est précise puisque l'utilisation d'une bicyclette ergométrique permet d'augmenter progressivement l'intensité. (61,65)</td></tr><tr><td>SCINTIGRAPHIE PULMONAIRE DE VENTILATION ET DE PERFUSION</td><td>Cette scintigraphie combine deux techniques afin d'apprécier d'une part la répartition de l'air dans la cavité pulmonaire et d'autre part la répartition sanguine dans le tissu pulmonaire. Pour se faire, une gamma caméra est utilisée après l'inhalation de Krypton 81m et l'injection en intraveineuse de Technétium 99. (66)</td></tr></table>

## Types d'intervention

La résection pulmonaire majeure est une chirurgie thoracique qui s'effectue sous anesthésie générale. Elle peut être accompagnée d'un curage ganglionnaire ou d'un retrait des annexes pulmonaires lorsque l'étendue du cancer le nécessite. Le type d'intervention est déterminé selon la taille, la localisation de la tumeur et les résultats du bilan préopératoire du patient. (61)

Le poumon est un organe responsable de l'oxygénation du corps humain. Il est divisé en lobes qui sont eux divisés en segments. Le poumon droit possède trois lobes (le lobe inférieur, le lobe moyen et le lobe supérieur) alors que le poumon gauche n'en possède que deux (le lobe inférieur et le lobe supérieur) (Figure 22). Les segments bronchopulmonaires représentent la plus petite unité fonctionnelle du poumon et correspondent à une zone desservie par une bronche et une artère. Il en existe dix dans chacun des deux poumons. (Annexe IV) (62,67)

Trois types de résections pulmonaires majeures sont possibles, elles se distinguent par la partie anatomique retirée : la segmentectomie, la lobectomie et la pneumonectomie.

La segmentectomie consiste en l'ablation d'un ou plusieurs segments bronchopulmonaires. Elle est réservée aux tumeurs de moins de deux centimètres facilement accessibles et est préconisée chez les personnes fragiles. Si la fonction respiratoire le nécessite, la résection peut se limiter à la tumeur ou à une petite partie l'entourant, c'est la résection cunéiforme ou « wedge résection ». (62,68)

La lobectomie correspond à l'ablation du lobe où siège la tumeur cancéreuse. Elle est l'intervention la plus réalisée et constitue un bon compromis entre l'efficacité thérapeutique et le maintien de la fonction respiratoire.

Enfin, la pneumonectomie est la résection totale du poumon. (61,62)
<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 22 : Anatomie pulmonaire, d'après e-cancer.fr (61)</figcaption></figure>

La chirurgie thoracique dans le cadre d'une exérèse pulmonaire majeure peut être réalisée à thorax ouvert (thoracotomie) ou à thorax fermé (thoracoscopie).

La thoracotomie est la chirurgie thoracique la plus couramment utilisée en cas de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. Elle consiste à ouvrir le thorax, sectionner les muscles puis écarter les côtes afin d'atteindre les poumons. Le choix de la thoracotomie et de l'incision dépend de la localisation anatomique de la tumeur (Table 8, Figure 23). Dans certains cas une pariétectomie est réalisée, c'est-à-dire que la résection d'une annexe osseuse telle que le sternum où les côtes est nécessaire. Une reconstruction du thorax est alors réalisée au cours de l'opération. (62)

<table><caption>Table 8 : Les différentes thoracotomies dans le traitement du CBNPC, d'après l'institut du thorax Curie Montsouris. (62)</caption><thead><tr><th></th><th>THORACOTOMIE POSTÉROLATÉRALE</th><th>THORACOTOMIE AXILLAIRE</th><th>STERNOTOMIE</th></tr></thead><tbody><tr><th>Localisation de l'incision</th><td>Sur le côté du thorax dans le dos</td><td>Sur le côté du thorax à l'avant</td><td>Au centre du thorax à l'avant</td></tr><tr><th>Taille de l'incision</th><td>10-15 cm</td><td>10 cm</td><td>10-20cm</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>Figure 23 : Incisions réalisées en fonction des différentes thoracotomies, d'après e-cancer.fr (61)</figcaption></figure>

La thoracoscopie est un acte vidéo-assisté réalisé à l'aide de trois petites incisions mesurant
entre 3 et 10 mm (Figure 24). Elles permettent le passage de la caméra et des instruments chirurgicaux.
Cette technique, réservée aux tumeurs de petites tailles sans atteinte des ganglions, a pour avantage
de réduire les douleurs postopératoires et de faciliter la récupération du patient. (61,62)

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 24 : Incisions réalisées en cas de thoracoscopie, d'après e-cancer.fr (60)</figcaption></figure>

Post-opératoire

Une fois l'opération terminée, des drains thoraciques sont mis en place afin d'aspirer le sang, la lymphe mais aussi l'air qui s'accumule dans la cavité résiduelle. L'objectif est de favoriser la cicatrisation et de laisser le poumon s'étendre pour reprendre sa place. Dans le cas des pneumonectomies, la cavité résiduelle se remplie de sérosités naturelles afin de recréer un équilibre thoracique. (61)

Tout comme les drains, la douleur et l'encombrement bronchique sont classiquement retrouvés en postopératoire. C'est le maintien et la chronicité de ces derniers qui en font des complications. (62)
Complications

La chirurgie thoracique possède une place primordiale dans la stratégie thérapeutique des stades précoces du CBNPC. Cependant elle présente de forts risques de complications liées à la perte d'une partie du poumon ou bien liées à l'acte chirurgical en lui-même. (61)

La résection pulmonaire a pour première conséquence la diminution de la capacité respiratoire. En post-opératoire, les effets indésirables respiratoires vont du simple encombrement des voies aériennes, à l'atélectasie (affaissement des poumons) voire même à la nécessité d'une ventilation mécanique assistée. L'essoufflement à l'effort est fréquemment retrouvé au long terme et dans certains cas une insuffisance respiratoire chronique peut se développer. Enfin, le système cardiorespiratoire étant étroitement lié, le développement d'arythmies de type fibrillation auriculaire est également observé. (61,62)

La fatigue, les douleurs persistantes, les hémorragies et les infections (infection des cicatrices, abcès de la paroi thoracique, pleurésie ou infection de la cavité résiduelle) sont des complications courantes de la chirurgie thoracique. Néanmoins, les effets indésirables les plus communément retrouvés sont les fuites d'air persistantes qui apparaissent dans un cas sur cinq. (62,69)

Les complications peuvent aussi être en lien avec le geste chirurgical. C'est le cas de la paralysie du nerf laryngé récurrent qui se produit en cas de lésion de ce dernier lors du curage ganglionnaire. Elle est à l'origine d'une dysphonie et de troubles de la déglutition. (Figure 25)

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Figure 25 : Anatomie du nerf récurrent, source Collège des enseignants de Neurologie. (70)</figcaption></figure>
La fistule bronchopleurale est également une complication sévère en lien avec l'exérèse pulmonaire. Elle consiste en une communication entre la plèvre et les bronches permettant à l'air et aux fluides pulmonaires de s'accumuler dans la cavité pleurale. Cette accumulation entraine le développement d'infections ainsi qu'une compression de l'arbre bronchique. (71)

Pour finir, le risque d'apparition des différentes complications est dépendant des facteurs de risque du patient (Annexe V). (69) La plus forte corrélation réside entre le statut tabagique et les complications pulmonaires et cicatriciels (Annexe VI), d'où l'importance de l'arrêt de la consommation du tabac plus de deux mois avant l'opération. (72)

## Radiothérapie

### Indications

La radiothérapie est un traitement localisé de l'ensemble des stades du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (Table 9). Elle est principalement retrouvée dans des stratégies thérapeutiques curatives mais peut également participer à des stratégies palliatives. (73,74)

Cette thérapeutique loco-régionale est indiquée dans la prise en charge des tumeurs cancéreuses inopérables : soit lorsque la chirurgie est trop risquée pour le patient, soit lorsque la tumeur est inatteignable. C'est ainsi un traitement de référence pour les tumeurs pulmonaires périphériques et les métastases cérébrales. Enfin, la radiothérapie peut aussi intervenir lors d'une exérèse incomplète ou lors d'une extension aux ganglions lymphatiques. (75,76)

<table><caption>Table 9 : Indications de la radiothérapie en fonction du stade de CBNPC, d'après l'INCa. (77)</caption><thead><tr><th colspan="2">Stades localisés (I-II)</th><th colspan="2">Stades localement avancés (III)</th><th rowspan="2">Stade métastatique (IV)</th></tr><tr><th>Patient non opérable</th><th>Exérèse incomplète</th><th>Tumeur opérable</th><th>Tumeur non opérable</th></tr></thead><tbody><tr><td>En traitement curatif (Radiothérapie stéréotaxique)</td><td>En complément de la chirurgie (Radiothérapie conformationnelle)</td><td>En complément de la chirurgie : traitement de la chaine ganglionnaire</td><td>En association à une chimiothérapie conventionnelle</td><td>Pas de radiothérapie pour tumeur primaire<br>Indiqué en cas de métastase cérébrale</td></tr></tbody></table>

### Techniques

La radiothérapie consiste à irradier la tumeur, les métastases ou le lit tumoral après résection de la masse. L'objectif est de modifier la structure de l'ADN des cellules cancéreuses afin d'empêcher leur multiplication et de permettre leur destruction tout en évitant d'endommager les tissus sains. (74)
### Radiothérapie conformationnelle

La radiothérapie conformationnelle est une forme de radiothérapie externe. Elle consiste à conformer le volume à traiter et le volume des rayonnements ionisants, à l'aide d'images 3D obtenues par scanner. Pour cela elle utilise quelques faisceaux de faible intensité et nécessite la réalisation de plusieurs séances de traitement. (78)

La radiothérapie conformationnelle à modulation d'intensité rotative est une avancée technique permettant de limiter les marges autour de la zone à irradier. Elle permet la variation de la forme des faisceaux au cours de la séance dans le but de les faire correspondre exactement à la forme et au volume de la cible. (76,78)

### Radiothérapie stéréotaxique

La radiothérapie stéréotaxique, également nommée radiochirurgie, est une radiothérapie plus précise. Elle utilise de nombreux microfaisceaux convergents à très forte dose permettant de traiter un petit volume en seulement quelques séances. Cette technique curative permet un meilleur contrôle de la tumeur tout en préservant les tissus sains. (75,76,78)

De nouveaux systèmes de radiothérapie performants se sont développés. Notamment l'IRM-linac qui combine l'imagerie à l'accélérateur linéaire de particules et qui permet ainsi une adaptation en temps réel du traitement. (73) Le gamma-knife qui utilise les rayons gamma pour une meilleure efficacité et une meilleure précision. Et plus récemment le cyber-knife qui allie l'imagerie à un robot articulé capable d'irradier une tumeur quelle que soit sa localisation. (79)

### Radiothérapie asservie à la respiration

Le traitement par radiothérapie des tumeurs bronchopulmonaires est dépendant des mouvements de la respiration du patient. En effet, la localisation exacte de la tumeur diffère à chaque instant de l'inspiration et de l'expiration. La première méthode consiste à bloquer la respiration à un moment donné du cycle respiratoire et à ne délivrer la radiothérapie qu'à ce moment précis. (73,78)

Les autres méthodes sont fondées sur des imageries 4D. Elles permettent de visualiser les mouvements respiratoires du patient et ainsi de suivre le déplacement de la tumeur à traiter à chaque instant de la respiration. (76) La méthode « gating » permet une irradiation de la tumeur lorsqu'elle se situe dans une zone prédéfinie. Les faisceaux sont fixes et leur activation ne se fait que lorsque la tumeur atteint cette localisation précise. La méthode « tracking » permet aux faisceaux d'irradiation de suivre le trajet de la tumeur au cours du cycle respiratoire et par conséquent d'être activés en continu. (73,78)
# Méthodologie

## Repérage

La première étape de préparation de la radiothérapie est une étape de repérage. Elle permet de repérer la tumeur mais aussi les organes avoisinants à protéger tels que le cœur ou l'œsophage. L'objectif de cette étape est de définir précisément la zone à irradier, l'orientation des faisceaux et la position du patient. C'est cette position que le patient devra reprendre pour chacune des séances. (80)

La position peut être retrouvée par des marquages cutanés (éphémère à la fuchsine ou permanent par des tatouages), par des contentions (de type matelas, cales voire de masques) ou encore par des cadres de stéréotaxie (repères métalliques) (Figure 26). Dans certains cas, la tumeur nécessite un repérage par des marqueurs métalliques visibles à l'imagerie, également appelés marqueurs fiduciaires. Ces derniers seront posés au niveau du tissu tumoral sous anesthésie. (78,80)

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Fig. a</figcaption></figure>

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Fig. b</figcaption></figure>

Figure 26 : Fig a. Cadre de stéréotaxie, source BSIP (81) - Fig b. Masque d'immobilisation, source Institut Curie (82)

## Dosimétrie

La deuxième étape de préparation de la radiothérapie consiste à optimiser la dose du traitement et sa distribution. L'oncologue, le physicien et le dosimétriste définissent le plan de traitement du patient à l'aide de logiciels de simulation. Ils déterminent le type de rayonnement, l'orientation et la dimension des faisceaux ainsi que la dose par séance, le nombre de séances et leur fréquence. La dosimétrie est également réalisée in vivo puisque la dose réelle de rayons reçus par le patient est mesurée au cours de la séance afin de s'assurer de l'efficacité du traitement. (80)

Dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, la dose totale recommandée est de 66 Gy par semaine sur une durée de 5 à 7 semaines. Le temps d'irradiation moyen est de 15 min pour une radiothérapie conformationnelle et de 30 à 60 min pour une radiothérapie stéréotaxique. (76,80)
## Effets secondaires

Bien que les marges de traitement autour de la tumeur soient de plus en plus étroites, les rayonnements ionisants peuvent parfois endommager les tissus sains et être à l'origine d'effets indésirables (Table 10). Ils dépendent de la technique utilisée, de la zone irradiée et de la dose délivrée. (83,84)

<table><caption>Table 10 : Effets indésirables précoces de la radiothérapie en fonction de la zone irradiée, d'après INCa. (74)</caption><thead><tr><td>EFFETS INDESIRABLES GENERAUX</td><td>EFFETS INDESIRABLES EN CAS DE RADIOTHERAPIE THORACIQUE</td><td>EFFETS INDESIRABLES EN CAS DE RADIOTHERAPIE CEREBRALE</td></tr></thead><tbody><tr><td>- Fatigue</td><td>- Irritation de l'œsophage et de la gorge</td><td>- Hypertension intracrânienne</td></tr><tr><td>- Démangeaisons cutanées</td><td>- Maux de gorge</td><td>- Céphalées</td></tr><tr><td>- Sécheresse cutanée</td><td>- Toux, enrouement</td><td>- Epilepsie</td></tr><tr><td>- Rougeurs</td><td>- Dysphagie</td><td>- Perte d'audition</td></tr><tr><td>- Perte d'appétit</td><td>- Modification du goût</td><td>- Troubles de la parole</td></tr><tr><td>- Nausées, vomissements</td><td>- Brûlures d'estomac</td><td>- Troubles de la mémoire</td></tr><tr><td>- Difficultés à avaler</td><td>- Fibrose pulmonaire</td><td>- Troubles de la vision</td></tr><tr><td>- Alopécie</td><td>- Insuffisance cardiaque</td><td>- Modifications hormonales (thyroïde, hypophyse)</td></tr><tr><td></td><td>- Maladie coronarienne</td><td></td></tr><tr><td></td><td>- Arythmies</td><td></td></tr></tbody></table>

Les effets secondaires peuvent parfois apparaître plusieurs mois après la fin de la radiothérapie. Les complications peuvent être des douleurs, une hyperpigmentation cutanée, de l'ostéoporose voire même des cancers radio-induits. En cas de radiothérapie thoracique, les effets secondaires au long cours sont des troubles pulmonaires (pneumopathie, fibrose, insuffisance respiratoire) et cardiaques (insuffisance cardiaque, ischémie). En cas de traitement des métastases cérébrales, les complications sont cognitives et émotionnelles. (83,84)

## Thermoablation

La thermoablation pulmonaire percutanée est un traitement locorégional qui possède les mêmes indications que la radiothérapie en ce qui concerne le cancer du poumon. Elle consiste à détruire une tumeur cancéreuse en modifiant sa température. La technique la plus utilisée est la chaleur par radiofréquence, cependant la cryothérapie est également possible. Cette méthode nécessite l'insertion d'une aiguille dans la tumeur et est réalisée sous anesthésie générale. (78,85)
# Traitements systémiques

## Chimiothérapies conventionnelles

Bien que certaines chimiothérapies conventionnelles soient disponibles sous forme per os, elles sont majoritairement retrouvées sous forme de médicaments à administration intraveineuse. Afin de préserver les veines des membres supérieurs, les perfusions répétées de cytotoxiques nécessitent la pose sous anesthésie locale d'une chambre implantable percutanée (Figure 27a) ou d'un cathéter central par voie périphérique (Figure 27b) (45,86,87).

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Fig. 27b</figcaption></figure>

<figure><img src="image_32.png" /></figure>

**Figure 27 :** Fig. a. Chambre implantable percutanée – Fig. b. Cathéter central à insertion périphérique. Source : INCa.

La délivrance du traitement par chimiothérapie conventionnelle se fait en une succession de cures dont la durée, le rythme et la dose sont adaptés en fonction du cancer et du patient. Le traitement d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules nécessite en moyenne quatre cures de chimiothérapie. Cependant, le nombre peut être augmenté en cas de cancer métastatique puisque les cures se poursuivent alors jusqu'à la progression du cancer. (88)

## Indications

La chimiothérapie conventionnelle est indiquée à l'ensemble des stades du cancer bronchique non à petites cellules, cependant la visée du traitement varie selon l'étendue du cancer (Table 11) : (89,90)

- La visée curative correspond à traiter la masse tumorale afin de la détruire. La chimiothérapie est indiquée seule ou en association concomitante à la radiothérapie (radiochimiothérapie).

- La visée néoadjuvante consiste à traiter par chimiothérapie avant un traitement locorégional dans l'intention de réduire le volume de la tumeur.
- La visée adjuvante intervient après le traitement pour éliminer les dernières cellules cancéreuses et limiter le risque de récidive.

- La visée palliative utilise la chimiothérapie conventionnelle en vue d'améliorer la qualité de vie du patient.

<table><caption>Table 11 : Indications de la chimiothérapie conventionnelle en fonction du stade de CBNPC, d'après l'INCa.</caption><thead><tr><th>Stade I</th><th>Stade II</th><th>Stade IIIa opérable</th><th>Stade III non opérable</th><th>Stade IV</th></tr></thead><tbody><tr><td>Néoadjuvante<br>Adjuvante<br>Concomitante à la radiothérapie</td><td></td><td>Néoadjuvante<br>Adjuvante</td><td>Chimiothérapie<br>associée à la<br>radiothérapie</td><td>Chimiothérapie seule<br>(si pas d'altération<br>moléculaire)</td></tr></tbody></table>

## Mécanismes d'action

Les médicaments cytotoxiques tels que la chimiothérapie conventionnelle impactent la division des cellules en inhibant leur prolifération ou en stimulant leur apoptosis. Son action cible le matériel génétique des cellules en cours de division (ADN ou ARN) de manière directe ou indirecte. Il repose sur deux principales caractéristiques des cellules cancéreuses : leur rapidité de division et leur difficulté à réparer l'ADN. (45)

Afin d'éviter les phénomènes de résistance spontanée, les traitements associent plusieurs molécules de chimiothérapie. Dans le cadre de la prise en charge du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, la chimiothérapie conventionnelle prend la forme d'une bithérapie associant un alkylant à une chimiothérapie de la famille des antimétabolites ou des poisons du fuseau. (Figure 28) (88)

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 28 : Mécanismes d'action des anticancéreux cytotoxiques. Source : Université d'Angers.</figcaption></figure>
## Mécanisme d'action des alkylants

Les alkylants sont des agents électrophiles très réactifs capables d'établir des liaisons covalentes directes avec les sites nucléophiles de l'ADN. Dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules, les agents alkylants utilisés sont des dérivés du platine tels que le cisplatine ou la carboplatine. Ils sont dits bifonctionnels puisqu'ils forment des ponts chimiques entre deux guanines à l'origine d'encombrements stériques ou de cassures des brins d'ADN (Figure 29).

La cellule tumorale ayant une déficience en protéines de réparation, les erreurs induites par les sels de platine entrainent son apoptose cellulaire. (45,91)

<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>Figure 29 : Formation de liaisons covalentes par les agents alkylants. Source : Université d'Angers.</figcaption></figure>

## Mécanisme d'action des antimétabolites

Les chimiothérapies antimétabolites agissent au niveau des bases azotées des nucléotides, soit en les substituant soit en inhibant leur métabolisme. Deux antimétabolites sont utilisés dans la prise en charge du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules : le gemcitabine qui est un antipyrimidique et le pémétrexed qui est un antifolique. (92)

Les antipyrimidiques possèdent une structure similaire aux bases nucléotidiques pyrimidiques (C, U et T). Cette analogie permet leur incorporation à l'ADN entrainant ainsi un mauvais enchainement des bases et donc une inhibition de la réplication et de la transcription de l'ADN. Leur action est phase-dépendante puisqu'elle nécessite que la cellule cancéreuse soit dans la phase S de son cycle cellulaire. (45,92)

Les antifoliques possèdent quant-à-eux une structure proche des enzymes clés de la synthèse de l'acide folique. L'analogie structurale permet une inhibition de l'acide folique et par conséquent de la formation des bases nucléiques. Le pémétrexed cible trois enzymes différentes : la thymidylate synthase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT) (Figure 30). (92,93)
<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 30 : Mécanisme d'action du pémétrexd, d'après l'Université d'Angers.</figcaption></figure>

Mécanisme d'action des poisons du fuseau

Le fuseau mitotique est la cible des chimiothérapies cytotoxiques nommées poisons du
fuseau. Il permet la migration des chromosomes à chaque pôle de la cellule lors de la métaphase, étape
primordiale de la mitose et donc de la division cellulaire. Ces thérapeutiques sont des antimitotiques
qui conduisent à la mort cellulaire par apoptosis. (90)

Les poisons du fuseau utilisés dans le traitement du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules regroupent des molécules de la famille des vinca-alcaloïdes (vinorelbine) et de la famille des taxanes (paclitaxel et docetaxel). (88)

Les vinca-alcaloïdes ou alcaloïdes de la pervenche inhibent la polymérisation des tubulines en microtubules empêchant ainsi la formation du fuseau mitotique en métaphase, tandis que les taxanes stabilisent les microtubules en inhibant leur dépolymérisation afin d'empêcher l'étape d'anaphase. (Figure 31) (94)

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 31 : Mécanismes d'action des poisons du fuseau, d'après Biomimetics. (95)</figcaption></figure>
Effets indésirables

Les chimiothérapies cytotoxiques sont des thérapeutiques aux nombreux effets secondaires.

(Figure 32). Les plus communs concernent les tissus à renouvellement rapide : la moelle osseuse, l'épithélium digestif, le follicule pileux et les gonades. (45)

<figure><img src="image_37.png" /><figcaption>Figure 32 : Effets indésirables communs des chimiothérapies conventionnelles, d'après l'INCa. Source image : i-stock.</figcaption></figure>

Les effets indésirables dépendent des propriétés pharmacologiques et des mécanismes d'action des médicaments. C'est pourquoi certains effets sont spécifiquement retrouvés dans certaines classes thérapeutiques (Table 12).

La plupart des interactions et contre-indications des chimiothérapies conventionnelles sont en rapport avec les effets indésirables retrouvés. C'est le cas du cisplatine qui est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale et en cas d'association à des médicaments néphrotoxiques et/ou ototoxiques (aminosides, amphotéricine B, ciclosporine). Également, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués avec l'ensemble des chimiothérapies cytotoxiques à cause de leur effet immunosuppresseur.
(90)
<table><caption>Table 12 : Effets indésirables fréquents par classe de chimiothérapie conventionnelle.</caption><thead><tr><th>Famille</th><th>Molécule</th><th>Effets indésirables</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Alkylants</td><td rowspan="4">Cisplatine<br>Carboplatine</td><td>Néphrotoxicité</td></tr><tr><td>Ototoxicité (troubles de l'audition)</td></tr><tr><td>Troubles neuropathiques (trouble de coordination)</td></tr><tr><td>Toxicité hématologique</td></tr><tr><td rowspan="3">Antagonistes pyrimidiques</td><td rowspan="3">Gemcitabine</td><td>Toxicité hématologique et digestive (stomatite)</td></tr><tr><td>Toxicité rénale</td></tr><tr><td>Syndrome mains-pieds</td></tr><tr><td rowspan="3">Antifoliques</td><td rowspan="3">Pémetrexed</td><td>Chocs anaphylactiques</td></tr><tr><td>Toxicité hématologique et digestive</td></tr><tr><td>Déficit en vitamine B12 et acide folique (supplémentation nécessaire)</td></tr><tr><td rowspan="6">Taxanes</td><td rowspan="5">Paclitaxel<br>Docetaxel</td><td>Chocs anaphylactiques</td></tr><tr><td>Toxicité hématologique</td></tr><tr><td>Troubles digestifs (diarrhées)</td></tr><tr><td>Hépatotoxicité</td></tr><tr><td>Polyneuropathies sensitivomotrices</td></tr><tr><td rowspan="2">Alopécie et toxicité unguéale</td></tr><tr><td>Syndrome mains-pieds</td></tr><tr><td rowspan="5">Vinca-alcaloïdes</td><td rowspan="5">Vinorelbine</td><td>Neurotoxicité</td></tr><tr><td>Hépatotoxicité</td></tr><tr><td>Polyneuropathies sensitivomotrices</td></tr><tr><td>Constipations neurologiques</td></tr><tr><td>Nécrose cutanée</td></tr></tbody></table>

La prévention des effets indésirables à l'aide des soins de support doit être systématiquement mise en place afin d'assurer la tolérance et l'observance des cures de chimiothérapie. L'accompagnement du patient lors du traitement est primordial.

## Thérapies ciblées

### Indications

Les thérapies ciblées sont principalement utilisées dans les formes avancées de cancers bronchiques non à petites cellules. Elles sont prescrites dans les stades III non opérables et non résécables ainsi que dans les stades IV où elles sont le traitement de référence. Récemment, le Tagrisso® (osimertinib) a obtenu une AMM dans les cancers localisés (stade I et II) en thérapie adjuvante à la chimiothérapie. (89)
Les thérapies ciblées indiquées dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules sont les inhibiteurs de protéines kinases, les anticorps monoclonaux anti-angiogéniques et l'anticorps bispécifique anti-EGFR-Met. Les inhibiteurs de protéines kinases sont utilisés en monothérapie lorsque le cancer présente des altérations moléculaires. Ce sont des médicaments per os devant être pris quotidiennement. Les anticorps monoclonaux anti-angiogéniques sont indiqués en association à la chimiothérapie et sont administrés en perfusion intraveineuse lors de cures successives. Enfin, l'anticorps bispécifique est utilisé en monothérapie et est administré sous forme de perfusions.
(86,88,96)

## Mécanismes d'action

A la différence des chimiothérapies conventionnelles, les thérapies ciblées sont des thérapeutiques sélectives ciblant avec précision les mécanismes de développement des cellules cancéreuses. Leur action permet de ralentir la prolifération tumorale. (97,98)

### Mécanisme d'action des inhibiteurs de tyrosines kinases

Les tyrosines kinases sont des enzymes catalysant la phosphorylation de protéines impliquées dans les cascades de signalisation (Figure 33). Cette phosphorylation est à l'origine d'une activation des voies de transduction du signal et donc d'une régulation de la prolifération et de la survie cellulaire. Dans certains cancers, ces kinases peuvent être porteuses de mutations dites activatrices et être à l'origine de la prolifération anarchique des cellules cancéreuses. (45,90)

<figure><img src="image_38.png" /><figcaption>Figure 33 : Mécanisme d'action des enzymes tyrosines kinases</figcaption></figure>

Les récepteurs à activité tyrosine kinase ciblés dans la prise en charge du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules sont les récepteurs transmembranaires EGFR, ALK, ROS, RET et MET ainsi que les protéines de signalisation RAF et MEK (Figure 19). (98)
EGFR

L'EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) ou récepteur du facteur de croissance épidermique a pour rôle la régulation de la croissance cellulaire des cellules saines. Cependant, en cas de cancérisation, ce récepteur peut être muté et entraîner une prolifération incontrôlée des cellules tumorales. (51)

Les inhibiteurs de l'EGFR sont des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant de manière sélective ces récepteurs. L'erlotinib (TARCEVA®) et le géfitinib (IRESSA®) sont dits de première génération et ciblent uniquement l'EGFR. L'afatinib (GIOTRIF®), anti-EGFR de deuxième génération, cible quant à lui l'ensemble des récepteurs de la famille ErbB parmi lesquels sont retrouvés l'EGFR mais aussi d'autres récepteurs impliqués tels que l'HER2. (99-101) Enfin, l'osimertinib (TAGRISSO®) est un inhibiteur de troisième génération ciblant les EGFR porteurs de la mutation activatrice EGFRm et porteurs de la mutation de résistance aux inhibiteurs de tyrosines kinase T790m. (102)

La mutation de résistance T790m est souvent acquise par les patients au cours des précédents traitements par anti-EGFR, bien qu'elle puisse être présente d'emblée dans de rares cas. Elle se situe sur l'exon 20 et provoque l'échange d'une thréonine par une méthionine. Cette substitution d'acide aminé est à l'origine d'une augmentation de l'affinité du récepteur pour l'ATP et donc par conséquent d'une diminution de l'affinité pour les inhibiteurs de tyrosine kinase (Figure 34). (103)

<figure><img src="image_39.png" /><figcaption>Figure 34 : Mutation de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase T790m</figcaption></figure>
ALK et ROS

Les récepteurs à activité tyrosine kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) et ROS (Reactive oxygene species) permettent l'activation de trois voies de transduction du signal impliquées dans la prolifération et la différenciation cellulaire : JAK/STAT, PI3K et RAS/MEK (Figure 19). Ils appartiennent à la famille des récepteurs à l'insuline et sont naturellement retrouvés au niveau du système nerveux central pour ALK et au niveau du tissu pulmonaire pour ROS. (104)

Dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, le gène ALK peut subir une translocation avec la protéine EML4 (Echinoderm Microtubule Associated Protein like 4) (Figure 20). Ce réarrangement permet une activation constitutive du récepteur ALK ayant pour conséquence la prolifération incontrôlée des cellules tumorales. Dans ce cas, la tumeur devient dépendante de la mutation ALK-EML4. (98,104)

Il existe plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase ayant pour cible ces récepteurs ALK. Le crizotinib (Xalkori®) est le premier inhibiteur commercialisé. Il est substrat de la glycoprotéine P (P-gp) qui est une protéine d'efflux retrouvée au niveau de la barrière hémato-encéphalique, il n'est donc pas efficace sur les métastases cérébrales souvent présentes en cas de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules ALK-positif. De plus, des mutations de résistance par phénomène de contournement (by-pass) sont possibles puisque cet inhibiteur de tyrosine kinase ne cible que le récepteur en lui-même et non les protéines impliquées dans les voies de signalisation retrouvées en aval de ces récepteurs. (105)

Trois thérapeutiques anti-ALK de seconde génération ont ensuite été commercialisées. Elles sont indiquées en cas d'échec thérapeutique du crizotinib : alectinib (Alecensa®), brigatinib (Alunbrig®) et céritinib (Zykadia®). D'une part, elles ne sont pas substrats des protéines d'efflux de la barrière hémato-encéphalique (p-gp et BCRP) et sont donc capables d'atteindre les métastases cérébrales. D'autre part, elles ciblent d'autres tyrosines kinases limitant ainsi les phénomènes de « by-pass ».
(106-108)

Enfin, le lorlatinib (Lorviqua®) est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'ATP des tyrosines kinases ALK. Il est dit de troisième génération et est indiqué en cas de mutations de résistance aux précédents anti-ALK telles que la mutation G1202R. Elle est à l'origine d'une substitution d'une glycine par une arginine qui augmente l'encombrement stérique et favorise l'affinité du récepteur pour l'ATP. D'autres mutations peuvent également apparaître, notamment la mutation I1171T. (109)
Le gène ROS-1 peut également subir un réarrangement en fusionnant avec le gène d'un autre chromosome (Figure 20). L'association la plus couramment retrouvée dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules est la fusion ROS-CD74 qui est à l'origine de la transformation en oncogène du récepteur à activité tyrosine kinase ROS. (104)

Certains inhibiteurs de tyrosine kinase anti-ALK ciblent également le récepteur ROS, notamment le crizotinib (Xalkori®), le brigatinib (Alunbrig®) et le lorlatinib (Lorviqua®). Néanmoins, seul le crizotinib possède une AMM dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules avancé ROS1-positif. (105,107,109)

## RET

Le récepteur RET (REarranged during Transfection) est également un récepteur transmembranaire à activité tyrosine-kinase impliqué dans les voies de transduction du signal (RAS, JAK et PI3K). Il est normalement retrouvé au niveau rénal et neuronal afin d'assurer le développement et le maintien tissulaire. Cependant, lorsque des mutations ciblent ce récepteur, elles entrainent la production de protéines de fusions retrouvées dans 2% des cancers bronchiques non à petites cellules. Ces protéines sont à l'origine d'une activation constitutive du récepteur RET et par conséquent d'une surstimulation de la prolifération cellulaire. (51,104)

Il existe deux inhibiteurs de tyrosine kinase RET ayant une indication dans la prise en charge du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules présentant une fusion au niveau du gène RET : le selpercatinib (RETSEVMO®) et le pralsetinib (GAVRETO®). Le selpercatinib inhibe l'ensemble des récepteurs RET ainsi que d'autres récepteurs tels que le VEGFR ou le FGFR, alors que le pralsetinib possède une sélectivité supérieure en ciblant spécifiquement les fusions oncogènes de RET (KIF5B-RET et CCDC6-RET). (110,111)

## MET

Le récepteur MET (Mesenchymal Epithelial Transition) est un récepteur à activité tyrosine kinase transmembranaire impliqué dans le phénomène de transition mésenchymato-épithéliale des cellules. Il régule la différenciation et la migration cellulaire au cours de l'embryogénèse puis est activé à l'âge adulte en cas de besoin uniquement pour réparer les tissus endommagés. Son ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF). (104)
Dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, le gène codant pour le récepteur MET peut subir des mutations modifiant la régulation de son activité tyrosine kinase. Elles sont à l'origine d'une activation constitutive de ce récepteur. (104)

Le capmatinib (TABRECTA®) et le tepotinib (TEPMETKO®) sont des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant les récepteurs MET porteurs de la mutation METex14 (saut de l'exon 14 au niveau du gène). Ils inhibent de manière dose-dépendante la phosphorylation du récepteur par HGF, l'autophosphorylation du récepteur lui-même ainsi que la phosphorylation des protéines impliquées dans les voies de transduction du signal. Enfin, le crizotinib (XALKORI®) est un inhibiteur dit « multikinase » qui cible les récepteurs ALK, ROS et MET. (112)

## Voies de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK

Les altérations génétiques peuvent également portées sur les protéines des voies de transduction du signal retrouvées en aval des récepteurs EGFR, ALK, ROS, RET et MET. Notamment sur les protéines kinases de la voie RAS/RAF/MEK qui jouent un rôle clé dans le processus d'oncogenèse. Les mutations de ces protéines entrainent une activation constitutive de celles-ci et donc une stimulation en continue de la transduction du signal. Elles deviennent alors la cible de thérapies ciblées indiquées dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. (Figure 19) (113)

Le sotorasib (Lumykras®) est un inhibiteur de la protéine RAS mutée : KRAS G12C. Il est indiqué en monothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules présentant cette mutation. (114)

Le dabrafénib (Tafinlar®) est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase B-RAF et le tramétinib (Mekinist®) est un inhibiteur de la protéine MEK. Etant donné que l'activité de la protéine MEK est régulée par la mutation BRAF, c'est deux thérapies ciblées sont utilisées en association dans les stades avancés du cancer porteur de la mutation BRAF V600. (115,116)

## Mécanisme d'action des anticorps

Les anticorps sont des protéines capables de reconnaitre précisément un élément et de le présenter aux cellules du système immunitaire afin de permettre son élimination. En oncologie, les anticorps monoclonaux, anticorps issus d'un même clone de cellules identiques, sont des thérapies ciblées visant à neutraliser les cellules tumorales. (88,98)
Les anticorps monoclonaux anti-angiogéniques

Les anticorps monoclonaux dits « anti-angiogéniques » ciblent les médiateurs de la formation des nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à la survie de la tumeur : les facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et leurs récepteurs (VEGFR) (Figure 15). Ils sont indiqués en association dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avancé ou métastatique : (117,118)

- Soit avec une chimiothérapie conventionnelle en cas de progression de la maladie sous traitement par chimiothérapie conventionnelle seule

- Soit en première ligne avec un inhibiteur de tyrosine kinase anti-EGFR en cas de mutations activatrices de l'EGFR.

Le bevacizumab (AVASTIN®) est un anticorps monoclonal anti-angiogénique ciblant directement le facteur de croissance VEGF. Il inhibe ainsi la liaison du ligand avec l'ensemble de ces récepteurs (VEGFR-1 et VEGFR-2). Tandis que, le ramucirumab (CYRAMZA®) cible plus spécifiquement le récepteur de type 2 (VEGFR-2) et les protéines de signalisation situées en aval de celui-ci (Figure 35). Ces thérapies ciblées entrainent une régression du réseau vasculaire de la tumeur et neutralise ainsi la croissance tumorale. (117,118)

<figure><img src="image_40.png" /><figcaption>Figure 35 : Mécanisme d'action du bevacizumab (Avastin®) et du ramucirumab (Cyramza®), d'après le laboratoire Lilly. (119)</figcaption></figure>
## L'anticorps bispécifique anti EGFR-Met

La dernière thérapie ciblée développée est un anticorps non anti-angiogénique de type IgG1 ciblant les récepteurs EGFR et c-MET : l'amivantamab (RYBREVANT®). Il est indiqué en monothérapie dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avancé et porteur de mutations activatrices de l'EGFR sur l'exon 20. Il n'est pas indiqué en première ligne mais en cas d'échec d'un traitement par chimiothérapie conventionnelle. Son administration est alors réalisée sous forme de perfusions répétées. Les deux premières sont administrées sur deux jours consécutifs puis les suivantes sont progressivement espacées à une par semaine pendant un mois puis à une toutes les deux semaines. (120)

L'amivantamab possède un mécanisme d'action dit « 3-en-1 » (Figure 36). La première action est le blocage simultané des récepteurs extracellulaires EGFR et c-Met avec une forte affinité empêchant ainsi l'activation des cascades de signalisation situées en aval. La deuxième action consiste à internaliser et augmenter la dégradation de ces récepteurs afin de diminuer leur nombre à la surface de la cellule. Enfin, la troisième action est en lien avec sa faible teneur en fucose qui lui permet de travailler avec les cellules immunitaires. En effet, les cellules immunitaires sont capables de reconnaitre et de détruire les cellules tumorales : les cellules natural killer par cytotoxicité dépendante des anticorps et les macrophages par trogocytose. (120,121)

<figure><img src="image_41.png" /><figcaption>Figure 36 : Mécanisme d'action de l'amivantamab (Rybrevant®), Source : Laboratoire Janssen – Rybrevant.com (96)</figcaption></figure>

L'utilisation d'anticorps monoclonaux anti-EGFR n'ayant montré aucun résultat concluant dans la prise en charge du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, la bispécificité de cette thérapeutique est un atout majeur dans cette indication. Cependant, la limite principale de ce médicament est l'absence d'efficacité en cas de métastases cérébrales due au faible passage de la barrière hémato-encéphalique. (121)
## Effets indésirables

Bien que les thérapies ciblées soient plus sélectives, certains de leurs effets secondaires sont communs avec ceux des chimiothérapies conventionnelles. Notamment les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées et constipations), les mucites, l'alopécie, les hémorragies et la fatigue. (84)

L'ensemble des thérapies ciblées peuvent également être à l'origine de troubles oculaires (sécheresse, conjonctivite, blépharite, kératite), de troubles cutanés (sécheresse, rash, folliculite, prurit, syndrome mains-pieds), d'affections unguéales, de troubles rénaux ou encore de troubles cardiaques (allongement du QT, insuffisance cardiaque, bradycardie pour le crizotinib et tachycardie pour le bevacizumab). (122,123)

Les effets indésirables plus spécifiquement retrouvés en cas de traitement par inhibiteurs de protéines kinases sont principalement des dyspepsies et des troubles hépatiques. La surveillance des enzymes hépatiques est primordiale en cas de traitement par crizotinib, gefitinib, afatinib et erlotinib.

Concernant les anticorps monoclonaux anti-angiogéniques, ils sont un frein au processus de cicatrisation. C'est pourquoi, en cas de résection chirurgicale de la tumeur, le traitement ne doit être débuté qu'après une cicatrisation totale du poumon et de la voie d'abord. Cette mauvaise cicatrisation explique également l'augmentation du risque hémorragique et notamment d'hémoptysie avec ces traitements. Enfin, les anti-angiogéniques impactent également le système veineux pouvant causer de l'hypertension artérielle, des phlébites voire des embolies pulmonaires. (84)

## Interactions médicamenteuses

Les inhibiteurs de tyrosine kinase étant métabolisés par le cytochrome p450 3A4, la prise concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs de ce cytochrome peut être à l'origine d'une toxicité augmentée ou d'un manque d'efficacité du traitement anticancéreux. (122)

Bien que les anti-angiogéniques ne présentent que très peu d'interactions médicamenteuses, le bevacizumab montre une augmentation du risque de neutropénies et d'infections lorsqu'il est associé à des chimiothérapies conventionnelles de la famille des taxanes ou des sels de platine. (117,118)

Enfin, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués avec l'ensemble des anticorps utilisés dans le traitement du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, c'est-à-dire le bevacizumab, le ramucirumab et l'amivantamab. (98)
# Immunothérapies spécifiques

## Indications

L'immunothérapie est une véritable avancée dans la prise en charge du cancer. Elle permet une approche différente des autres thérapeutiques systémiques en focalisant son action sur le système immunitaire plutôt que sur la tumeur. La découverte de « l'inhibition de la régulation immunitaire négative » par James P. Allison et Tasuku Honjo leur a permis d'obtenir le prix Nobel de médecine en 2018. (124)

Le traitement par immunothérapies spécifiques permet une augmentation de la survie globale et de la survie sans progression chez les patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. (125) Ces thérapies sont principalement indiquées dans les formes métastatiques, cependant leurs indications se sont récemment élargies à l'ensemble des stades du cancer (Table 13). La stratégie thérapeutique dépend de plusieurs paramètres : le type histologique de la tumeur, l'avancée du cancer, le contexte opératoire et le niveau d'expression du ligand PDL1 à la surface des cellules cancéreuses. (126)

<table><caption>Table 13 : Indications des immunothérapies selon le stade du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. (126,127)</caption><thead><tr><td>STADE I</td><td>STADE II</td><td>STADE III a</td><td>STADE III b</td><td>STADE IV</td></tr></thead><tbody><tr><td>En thérapie adjuvante<br>Après la chirurgie</td><td>En association à la<br>chimiothérapie</td><td>Après la<br>radiochimiothérapie</td><td></td><td>En monothérapie<br>(1ère ligne)<br>ou en association à la<br>chimiothérapie</td></tr></tbody></table>

Les immunothérapies spécifiques indiquées dans la prise en charge du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules sont administrées sous forme de perfusions intraveineuses lentes. La durée et la fréquence de ces perfusions varient en fonction de la molécule utilisée, allant de 30 à 60 min toutes les 2 à 6 semaines (Annexe VII). La réponse au traitement peut être immédiate ou retardée jusqu'à plusieurs mois après la fin du traitement. (86,125,127)

La réponse dépend également du parcours thérapeutique du patient puisqu'il existe une action synergétique entre la radiothérapie et l'immunothérapie. La radiothérapie possède un effet sur les cellules tumorales situées à distance de la zone irradiée, c'est l'effet abscopal. Les rayonnements ionisants entrainent la libération d'une grande quantité d'antigènes lors de la destruction des cellules tumorales. Ces antigènes vont permettre une meilleure reconnaissance de la tumeur par les cellules immunitaires et ainsi renforcer l'efficacité de l'immunothérapie par un principe de « vaccination in situ ». (128,129)
D'après l'étude PACIFIC, la combinaison de ces deux thérapeutiques permet une nette augmentation de la survie médiane sans progression (5,6 mois contre 17,2 mois) et de la survie globale à deux ans (55,6% contre 66,3%) par rapport à un traitement d'immunothérapie seul. (128,129)

## Mécanismes d'action

Les thérapeutiques utilisées en immunothérapie dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules sont des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ils ciblent la régulation négative de la réponse lymphocytaire antitumorale. (130)

Le fonctionnement normal du système immunitaire se déroule en trois étapes distinctes. La première étape consiste en une détection des antigènes tumoraux par les cellules dendritiques. La seconde étape se déroule dans les ganglions où les cellules dendritiques présentent les peptides antigéniques aux lymphocytes T par le biais du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). La liaison de l'antigène au récepteur TCR du lymphocyte T permet alors son activation. La troisième étape consiste en la reconnaissance des cellules cancéreuses par les cellules lymphocytaires activées afin d'induire une réponse cytotoxique (Figure 37). (131)

<figure><img src="image_42.png" /><figcaption>Figure 37 : Mécanismes d'action des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires - Source : Perrinjaquet C. et al. (130)</figcaption></figure>
Afin d'éviter toute réponse lymphocytaire excessive, le système immunitaire est régulé par des points de contrôle : le CTLA4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) au niveau des ganglions et le PD-1 (Programmed cell death protein 1) au niveau des sites tumoraux. (Figure 37) Ce sont des récepteurs à régulation négative exprimés à la surface des lymphocytes T afin d'empêcher le système immunitaire de s'attaquer aux cellules saines. Cependant, certaines cellules tumorales échappent également aux lymphocytes T cytotoxiques en exprimant des points de contrôle immunitaires. (130–132)

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires utilisés dans le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules sont des anticorps monoclonaux ciblant le récepteur CTLA4, le récepteur PD-1 ou son ligand PD-L1 (Figure 37). Leur objectif est de renforcer la réponse immunitaire en limitant l'inhibition des lymphocytes T. (130,132)

L'ipilimumab (Yervoy®) est un inhibiteur de points de contrôle anti-CTLA4. Il bloque le récepteur et empêche l'inactivation du lymphocyte T cytotoxique lors de la présentation de l'antigène tumoral au niveau du ganglion. Il est indiqué en association au nivolumab. (132,133) Le pembrolizumab (Keytruda®), le nivolumab (Opdivo®) et le cémiplimab (Libtayo®) sont des inhibiteurs de points de contrôle anti-PD1. Ils bloquent la liaison du récepteur avec ses ligands PD-L1 et PD-L2 afin d'empêcher la régulation négative du lymphocyte T. Le ligand PD-L1 est exprimé par les cellules tumorales et le ligand PD-L2 est principalement exprimé par les cellules présentatrices d'antigènes. (132,134–136)

Enfin, l'atézolizumab (TECENTRIQ®) et le durvalumab (IMFINZI®) sont des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires anti-PDL1. Ils ciblent spécifiquement le ligand PD-L1 présent à la surface de certaines cellules cancéreuses afin de contourner le système immunitaire. Ces anticorps monoclonaux sont à l'origine d'un double blocage puisque PD-L1 se fixe d'une part sur le récepteur PD-1 au niveau du lymphocyte T et d'autre part sur le récepteur CD80 au niveau de la cellule présentatrice d'antigène. Les anti-PDL1 présentent également l'avantage de limiter les effets indésirables immuno-induits en conservant la liaison PDL2-PD1. Elle permet le maintien de la régulation négative des lymphocytes cytotoxiques. (132,137,138)

## Effets indésirables

Les effets indésirables d'origine immunitaire sont liés aux réactions immunes dirigées contre les tissus sains. En effet, de nombreuses cellules saines expriment également les points de contrôle immunitaires ciblés par l'immunothérapie. L'ensemble des tissus du corps humain peuvent ainsi être attaqués par les lymphocytes cytotoxiques activés (Figure 38). (130,132)
<figure><img src="image_43.png" /><figcaption>Figure 38 : Principaux effets indésirables immuno-induits des inhibiteurs de points de contrôle (130)</figcaption></figure>

La gravité et le délai d'apparition de l'effet secondaire dépend de l'organe touché. Les atteintes cutanées, les colites et les thyroïdites sont les effets les plus communs. La myocardite est plus rare, elle présente cependant le plus fort taux de mortalité (≈ 50%). Le délai d'apparition de ces effets peut être immédiat ou de plusieurs mois après la fin du traitement. (132)

De plus, certains effets indésirables sont majoritairement retrouvés dans certaines classes thérapeutiques : les anti-CTLA4 entrainent des hypophysites et des troubles digestifs alors que les anti-PD1/PDL1 sont principalement à l'origine d'atteintes pulmonaires. De manière générale, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires anti-CTLA4 présentent une toxicité immune plus importante que les anti-PD1/PDL1. (130,131)
En ce qui concerne la synergie entre la radiothérapie et l'immunothérapie, la toxicité n'est que légèrement supérieure à celle retrouvée en cas d'immunothérapie seule. Cette combinaison est notamment à l'origine d'une augmentation des effets indésirables au niveau de la zone d'irradiation, c'est-à-dire d'un plus grand nombre de complications pulmonaires. (128,129)

La prise en charge des effets indésirables d'origine immunitaire se résume généralement par l'arrêt de l'immunothérapie et la prise de corticoïdes. Néanmoins, la sévérité de l'effet peut nécessiter l'administration d'un immunosuppresseur jusqu'à la résolution de la toxicité. Les troubles endocriniens font exception puisque leur prise en charge thérapeutique est différente, elle consiste en une substitution hormonale à vie. (131)

La reprise du traitement par immunothérapie est ensuite discutée au cas par cas en fonction du rapport bénéfice-risque de la thérapie et du grade de l'effet secondaire ayant nécessité l'arrêt du traitement. L'identification, la prévention et la prise en charge des effets indésirables immuno-induits par les professionnels de santé sont donc essentielles à l'observance et à la qualité de vie du patient. (125)

# Thérapies innovantes

## Lymphocytes T clonaux réactifs aux néo-antigènes (cNeT)

Les lymphocytes T clonaux réactifs aux néo-antigènes font l'objet d'un essai clinique international nommé CHIRON. L'essai est mené par une compagnie biopharmaceutique anglaise nommée *Achilles therapeutics* dont le siège est situé à Londres. Le 24 janvier 2023, au CHU de Lyon, un patient français atteint d'un cancer bronchopulmonaire avancé a pu bénéficier pour la première fois de ce traitement innovant. Cette nouvelle thérapie cellulaire cible les lymphocytes T présents au niveau de la tumeur pulmonaire. Ces cellules immunitaires sont prélevées afin d'apprendre in vitro à reconnaitre et combattre les cellules cancéreuses du patient. Puis, elles sont amplifiées avant de lui être de nouveau injectées. (139)

La technique nécessite l'isolement simultané des lymphocytes T de la tumeur et des cellules dendritiques dans le sang du patient. Les prélèvements sont ensuite congelés puis transférés jusqu'en Angleterre pour l'étape de transformation. Le laboratoire de biotechnologie utilise alors l'intelligence artificielle afin de détecter les néo-antigènes présents dans l'ADN de la tumeur du patient. C'est la mise en culture de ces antigènes tumoraux avec les cellules lymphocytaires et dendritiques prélevées qui permet la formation des cNeT. (139)
Pendant la période de fabrication, le patient poursuit son programme personnalisé de soins (PPS). Puis au moment de l'injection, il est hospitalisé pour une chimiothérapie de lymphodépletion afin de permettre le bon développement des cNeT qui seront injectés six jours après. (139)

## Vaccin OSE-2101

Tedopi® est un vaccin thérapeutique contenant une combinaison de 9 néo-épitopes d'antigènes tumoraux. Il est développé par le laboratoire français de biotechnologie Ose Immunotherapeutics et fait actuellement l'objet de plusieurs essais cliniques chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avancé et qui sont porteurs d'un phénotype HLA-A2 : (140)

- un essai de phase III nommé ATALANTE-1 qui évalue le traitement en monothérapie après échec d'un inhibiteur de point de contrôle.

- un essai de phase II qui évalue l'association de Tedopi® et de Opdivo® (nivolumab) après échec d'un traitement de chimio-immunothérapie concomitante ou successive

L'objectif de cette thérapie est de stimuler la réponse immunitaire cytotoxique en apprenant aux lymphocytes T à reconnaitre les antigènes de la tumeur. Ce mécanisme d'action innovant permet à la fois d'augmenter la survie globale et la survie sans progression du patient tout en augmentant sa qualité de vie. En effet, la « vaccination » stimule le système immunitaire de manière durable tout en présentant un bon profil de tolérance (Table 14). Les effets indésirables sont ceux communs aux vaccins, c'est-à-dire des réactions au point d'injection, de la fièvre ou plus rarement des arthralgies. (140,141)

<table><caption>Table 14 : Résultats de la phase 3 de l'essai Atalante-1 concernant le vaccin OSE-2101. (140)</caption><thead><tr><td></td><td>SURVIE GLOBALE</td><td>SURVIE SANS PROGRESSION</td><td>EFFETS INDESIRABLES GRAVES</td></tr></thead><tbody><tr><td>Groupe TEDOPI®</td><td>44,4%</td><td>7,7 mois</td><td>11%</td></tr><tr><td>Groupe Chimiothérapie</td><td>27,5%</td><td>4,6 mois</td><td>35%</td></tr></tbody></table>
# Stratégies thérapeutiques

## Réunions de concertation pluridisciplinaire

Le parcours thérapeutique du patient est décidé lors de réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP). Ces réunions permettent de définir la meilleure prise en charge du cancer d'un patient à un moment donné, c'est-à-dire de définir le programme personnalisé de soins du patient (PPS). Elles se déroulent au travers de discussions collégiales entre minimum trois professionnels de santé de disciplines différentes (pneumologue, oncologue, chirurgien thoracique, médecin traitant, pharmacien) et permettent d'obtenir des points de vue multiples sur la stratégie thérapeutique envisagée. (142)

La prise en charge thérapeutique est spécifique au patient et à son cancer. Elle prend en compte l'âge, l'indice de performance, les comorbidités et les préférences du patient, tout en étant adaptée au stade du cancer et à ses caractéristiques histologiques et moléculaires. La stratégie envisagée dépend également des contre-indications, notamment celles de l'immunothérapie en cas de maladies auto-immunes ou de transplantations. (143)

L'indice de performance (ou performance-statut) est une échelle d'évaluation établie par l'organisation mondiale de la santé (OMS). Elle permet d'évaluer les capacités physiques et fonctionnelles du patient afin de définir son autonomie et d'adapter la stratégie thérapeutique en conséquence. PS 0 est synonyme de « normalité » alors que PS 4 signifie que le patient est entièrement dépendant. (Annexe VIII) Le score G8 est également utilisé, c'est un questionnaire permettant de détecter les personnes âgées nécessitant une « évaluation gériatrique approfondie » (G8 ≤ 14) et une prise en charge adaptée. (Annexe IX) (144)

## Arbres décisionnels

Les arbres décisionnels suivants (Figure 39 à 45) décrivent les stratégies thérapeutiques pouvant être mises en place dans la prise en charge d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules. Ils sont principalement basés sur les recommandations de la Société Européenne d'Oncologie Médicale (European Society for Medical Oncology – ESMO) et complétés à l'aide des référentiels « oncologik » et des guides de pratiques cliniques en oncologie de S. Ettinger et al. (143,145,146)
<figure><img src="image_44.png" /><figcaption>Figure 39 : Prise en charge des stades localisés du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, d'après ESMO.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_45.png" /><figcaption>Figure 40 : Prise en charge des stades III du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, d'après ESMO.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_46.png" /><figcaption>Figure 41 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules non épidermoïde sans addiction oncogénique, d'après ESMO.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_47.png" /><figcaption>Figure 42 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules épidermoïde sans addiction oncogénique, d'après ESMO.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_48.png" /><figcaption>Figure 43 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avec addiction oncogénique (EGFR, ALK, ROS1), d'après ESMO.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_49.png" /><figcaption>Figure 44 : Prise en charge des stades IV du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avec addiction oncogénique (BRAF, RET, MET, KRAS), d'après ESMO.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_50.png" /><figcaption>Figure 45 : Prise en charge gériatrique du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, d'après ESMO.</figcaption></figure>

## Prise en charge des métastases

Les principales métastases retrouvées chez les patients atteints d'un cancer du poumon sont les métastases hépatiques, surrénales, osseuses et cérébrales. Elles sont généralement traitées de façon concomitante à la tumeur pulmonaire à l'aide des traitements systémiques, mais elles peuvent également nécessiter d'une prise en charge spécifique en cas d'impact majeur sur la survie et la qualité de vie du patient. (143)

### Métastases cérébrales

Les métastases cérébrales concernent entre 30 et 50% des cancers bronchopulmonaires non à petites cellules. Leur prise en charge dépend des caractéristiques du cancer (histologie, présence de mutations activatrices), des métastases (nombre, symptômes, aspect), de l'état général du patient (pronostic, espérance de vie, âge, patient-statut) et de la situation clinique (présence de métastases extra-cérébrales, tumeur primitive traitée ou prise en charge synchrone). Les options thérapeutiques envisagées sont la chirurgie, la radiothérapie et les traitements par voie systémique. (147)
La chirurgie est indiquée lorsqu'elle permet l'exérèse complète de la masse tout en assurant
le maintien des fonctions neurologiques. Elle est favorisée en cas de métastase cérébrale unique bien
définie ou en cas de symptômes importants. (147)

La radiothérapie stéréotaxique est indiquée chez les patients PS 0-1 en traitement de première ligne. Elle concerne les métastases inférieures à 3cm dans la limite de quatre métastases cérébrales simultanées. Elle peut également être utilisée en traitement adjuvant après la chirurgie. Si le volume de la masse ne permet pas l'utilisation de la radiothérapie stéréotaxique, une radiothérapie de l'ensemble du cerveau peut être mise en place. Dans ce cas, une « épargne hippocampique » est recommandée afin de limiter les conséquences cognitives. (147)

Bien que le traitement local des métastases cérébrales soit privilégié, l'utilisation de traitements systémiques capables de passer la barrière hématoencéphalique est possible. En cas d'addiction oncogénique, les nouvelles thérapies ciblées permettent un contrôle de la métastase et une diminution de l'incidence de développement de nouvelles métastases. C'est le cas de osimertinib (TAGRISSO®) en cas de mutations oncogéniques activatrices de l'EGFR et de alectinib (ALECENSA®), brigatinib (ALUNBRIG®) ou lorlatinib (LORVIQUA®) en cas de translocation ALK. (143,147)

Lorsque la localisation des métastases cérébrales est à l'origine de l'apparition de symptômes neurologiques ou d'œdèmes importants, l'instauration d'un traitement par corticoïdes est recommandée. En cas de patient asymptomatique, la prise de corticostéroïdes n'est pas nécessaire. Enfin, la prise en charge des métastases cérébrales se résume à la mise en place de soins de support chez les patients PS > 2 ou ayant une survie globale estimée inférieure à 3 mois. (143)

Métastases osseuses

Les métastases osseuses sont retrouvées dans 20 à 40% des cancers bronchopulmonaires non
à petites cellules et sont localisées au niveau du rachis (40%), des os longs (32%), de la cage thoracique
(18%) ou encore du bassin (10%). Elles sont à l'origine de fractures pathologiques voire de
compressions médullaires et affectent la mobilité et l'autonomie du patient. (148)

La stratégie thérapeutique des métastases osseuses prend en compte le nombre de sites métastatiques, la présence de fracture mais aussi le niveau de douleur du patient. Les thérapeutiques envisagées sont locales (chirurgie, radiothérapie, cimentoplastie, vissage) ou systémiques. (148)
La chirurgie possède une place primordiale dans la prise en charge des métastases osseuses chez les patients PS 0-1 présentant une espérance de vie supérieure à 1 an puisqu'elle permet une restauration de l'autonomie. La résection de l'os suivie d'une reconstruction ou bien de la mise en place d'une prothèse permet une prise en charge durable de la métastase. Chez les patients présentant une moins bonne espérance de vie, des techniques d'ostéosynthèse moins complexes sont utilisées telles que l'enclouage centro-médullaire ou l'ostéosynthèse par plaques. Elle peut être curative en cas de fracture existante ou préventive en cas de risque de fracture important. Certaines complications spécifiques doivent être prévenues, notamment le risque infectieux par la prise d'antibiotiques et le risque de thrombose par un traitement anticoagulant. (148)

La radiothérapie stéréotaxique et la radiothérapie conformationnelle peuvent être utilisées dans la prise en charge des métastases osseuses, notamment en cas de métastases vertébrales avec compression médullaire. Elles peuvent également être utilisées en post-opératoire sur les os longs ou à des fins palliatives en cas de métastases douloureuses résistantes aux antidouleurs. (148)

La cimentoplastie est une technique de consolidation intra-osseuse indiquée en traitement curatif et palliatif des lésions osseuses douloureuses au niveau des vertèbres et du bassin. C'est une injection percutanée de polymère de vinyle se solidifiant après quelques minutes à l'intérieur de l'os et permettant la stabilisation de la fracture. La principale complication est la fuite de ciment.

Le vissage percutané est une autre technique de radiologie interventionnelle également utilisée. Elle consiste à insérer des broches et des vis dans la fracture afin de la stabiliser. Elle est indiquée en cas de fracture du bassin ou du fémur. (148)

Enfin, l'ensemble de ces traitements peuvent être complémentés par l'injection mensuelle d'un inhibiteur de la résorption osseuse. Deux anti-résorptions sont actuellement disponibles, l'acide zolédronique et le dénosumab. L'acide zolédronique (ZOMETA® 4mg) est un biphosphonate en perfusion intraveineuse devant être associé à une hydratation importante. Le dénosumab (XGEVA® 120mg) est un anticorps monoclonal anti-RANK-ligand en injection sous-cutanée qui doit obligatoirement être associé à une supplémentation en calcium et vitamine D. Le RANK ligand est une protéine nécessaire à l'activité des ostéoclastes responsables de la résorption osseuse. (148) Le dénosumab montre une efficacité supérieure à l'acide zolédronique. (143)

L'association d'un anti-EGFR avec un inhibiteur de la résorption osseuse présente un réel bénéfice en termes de qualité de vie et de survie sans progression chez les patients présentant un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules de stade IV avec mutations activatrices de l'EGFR et métastases osseuses. (148)
## Accompagnement du patient

L'accompagnement du patient doit commencer dès l'annonce de son diagnostic. Il est primordial qu'il se sente épaulé par son entourage et par ses soignants à chaque moment du processus. Cet accompagnement se traduit par de la communication, de la confiance et de l'information. Plusieurs dispositifs sont mis en place afin de permettre ces échanges nécessaires à la prise en charge physique, psychique et social du patient. (45)

## Consultation infirmière à l'hôpital

La prise en charge hospitalière du patient peut se faire au sein du service d'oncologie ou dans un service d'hôpital de jour oncologique. La première consultation hospitalière correspond à l'annonce médicale du diagnostic par le cancérologue. La deuxième consultation, réalisée par une infirmière clinicienne spécialisée en oncologie, est centrée sur l'accompagnement et le soutien du patient. (149)

Cette consultation infirmière a pour but d'expliquer au patient son programme personnalisé de soins (PPS). Elle permet d'informer le patient sur son cancer et les traitements à venir, d'instaurer une relation de confiance et d'ouvrir le dialogue sur les questionnements, les inquiétudes et les ressentis du patient. C'est un temps d'échange, de reformulation et d'écoute favorisant l'acceptation de la maladie et l'adhésion au traitement. (149)

Des consultations de sortie sont réalisées lorsque la stratégie thérapeutique prévoit la prise d'une chimiothérapie par voie orale. Plusieurs informations et documents sont alors remis au patient, notamment des explications sur le traitement, un plan d'administration, un carnet de suivi des effets indésirables, des conduites à tenir ou encore des informations administratives. Elle transmet également ses coordonnées permettant ainsi le maintien du lien entre le patient et les professionnels de santé hospitaliers. (45)

L'infirmière clinicienne possède également un rôle de coordination avec les autres services de l'hôpital (hospitalisation à domicile, service de radiothérapie), avec les réseaux d'accompagnement du patient (associations de patients, pôles de prévention) mais également avec les professionnels de santé dits de « ville » (médecin traitant, pharmacies d'officine, infirmières libérales, médecins rééducateurs, kinésithérapeutes). Ce rôle de « pivot » est un atout majeur dans la prise en charge continue du patient. (149)
## Education thérapeutique du patient

L'éducation thérapeutique du patient (ETP) a pour objectif de positionner le patient au centre de sa prise en charge en le rendant acteur de sa santé. La compréhension du traitement et les compétences acquises lors des réunions d'ETP permettent une meilleure adhésion du patient à son traitement et une meilleure gestion de son quotidien avec le cancer. (45)

La formation est pratique et amène à créer un changement chez le patient. Ce changement peut être un apprentissage de compétences de soins (gestion des effets indésirables, automesure, réalisation de pansements ou d'injections sous-cutanées) ou de compétences psychosociales (prise de décision, gestion des émotions, adaptation). L'objectif étant d'après l'OMS, d'« assumer leurs responsabilités dans leur propre prise en charge ». (150)

Les programmes d'ETP peuvent intervenir dans les centres hospitaliers, dans les pôles de prévention ou encore dans les centres associatifs. Ils prennent la forme d'entretiens individuels ou d'ateliers collectifs menés par des professionnels de santé formés à l'ETP ou encore par des patients dits « experts ». Ces patients intervenants apportent une dimension supplémentaire basée sur leur expérience personnelle, dont les principaux atouts sont la relation de confiance et la compréhension du vécu du patient. (45)

## Entretiens anticancéreux oraux à l'officine

Depuis la loi santé du 24 juillet 2019 et plus particulièrement l'avenant n°21 à la convention nationale pharmaceutique, des entretiens destinés aux patients sous anticancéreux oraux peuvent être proposés au sein de l'officine. Ils peuvent être réalisés à tous les stades de la prise en charge du patient : initiation du traitement, changement de médicament, besoin d'augmenter l'adhésion ou encore prise en charge d'un besoin spécifique du patient. (45)

Une conciliation médicamenteuse de cancérologie est obligatoire avant le début des entretiens. C'est une analyse de l'ordonnance et des interactions possibles avec le traitement chronique du patient qui permet d'assurer l'efficacité et la sécurité du traitement anticancéreux oral. Les entretiens anticancéreux peuvent ensuite être débutés, ils se déroulent en trois étapes majeures :
- Le premier entretien consiste à obtenir des informations sur le patient, son histoire et son ressenti. Il permet d'ouvrir le dialogue et d'instaurer une relation de confiance, tout en présentant les modalités de prise du médicament.

- Le deuxième entretien est basé sur les effets indésirables possibles et retrouvés chez le patient. Il permet d'évaluer la sévérité de l'effet secondaire et de revoir la conduite à tenir. Il est également nécessaire de dialoguer de l'impact des effets secondaires sur la vie quotidienne afin de détecter les besoins et problèmes du patient vis-à-vis de son traitement.

- Enfin, le dernier entretien est un questionnaire mesurant l'observance du patient. (151,152)

De nombreux documents sont disponibles afin d'assurer le bon déroulement des entretiens anticancéreux oraux, notamment des fiches questionnaires spécifiques pour chaque molécule sur le site de l'assurance maladie. Des fiches conseils sont également proposées pour les patients et pour les professionnels de santé, elles sont retrouvées sur le site « oncolien® » de la SFPO (société française de pharmacie oncologique) ou sur les sites des « OMÉDIT » régionaux (observatoires des médicaments, dispositifs médicaux et innovations thérapeutiques). (153)

Le développement de ces entretiens et la formation des pharmaciens d'officine sur les nouveaux anticancéreux oraux sont primordiaux afin d'optimiser l'observance et le suivi coordonné du patient entre la ville et l'hôpital. En effet, la prescription d'anticancéreux oraux est en constante augmentation. Les patients pris en charge par ces traitements représentent un cas sur quatre en 2020 et pourraient représenter jusqu'à un patient sur deux en 2025. (45,154)

## Soins de support

Les soins de support désignent « l'ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes malades, parallèlement aux traitements spécifiques, lorsqu'il y en a, tout au long des maladies graves ». L'objectif est d'améliorer le confort du patient sur le plan physique, psychique ou social et d'augmenter l'adhérence du patient à son traitement (Figure 46). (45)

Ils permettent la prise en charge des effets indésirables en fonction de leur gravité (Table 15).
<figure><img src="image_51.png" /><figcaption>Figure 46 : Domaines de prise en charge des soins de support, d'après la classification CTCAE. (154)</figcaption></figure>

La classification CTCAE (Common Terminology Criteria For Adverse Events) permet d'appréhender de manière précise le grade de l'effet secondaire et d'obtenir la conduite à tenir correspondant à la sévérité de l'effet. (45) Des référentiels de prise en charge des effets indésirables des chimiothérapies conventionnelles sont également disponibles sur le site de l'institut national du cancer. (155)

<table><caption>Table 15 : Grades de sévérité des effets secondaires, d'après la classification CTCAE. (154)</caption><tr><td rowspan="3">GRADE 1</td><td>- Bénin</td></tr><tr><td>- Asymptomatique ou symptômes légers</td></tr><tr><td>- Pas de prise en charge</td></tr><tr><td rowspan="3">GRADE 2</td><td>- Modéré</td></tr><tr><td>- Limite les activités instrumentales de la vie quotidienne</td></tr><tr><td>- Prise en charge minimale, locale et non invasive</td></tr><tr><td rowspan="4">GRADE 3</td><td>- Sévère</td></tr><tr><td>- Symptômes invalidants</td></tr><tr><td>- Limite les activités élémentaires de la vie quotidienne</td></tr><tr><td>- Nécessite hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation</td></tr><tr><td rowspan="2">GRADE 4</td><td>- Pronostic vital engagé</td></tr><tr><td>- Prise en charge urgente</td></tr><tr><td>GRADE 5</td><td>- Décès</td></tr></table>
Les effets indésirables de grades 1 et 2 peuvent être pris en charge en ville par le pharmacien ou le médecin généraliste, cependant un effet de grade supérieur ou égal à 3 nécessite une prise en charge hospitalière. (45)

## Soins palliatifs

Les soins palliatifs sont synonymes d'« accompagnement de fin de vie ». Ils permettent de soutenir le patient et ses proches dans cette étape difficile d'acceptation et de résignation. L'objectif principal de cette étape est de soulager le patient et son entourage, physiquement et psychologiquement en abordant le patient dans sa globalité et en préservant sa dignité. L'objectif secondaire est d'éviter toute « obstination déraisonnable » ou toute action qui serait contraire aux valeurs du patient. (156,157)

La mise en place de ces soins peut être faite à l'initiative de l'équipe soignante ou du patient lui-même. La possibilité d'avoir recours aux soins palliatifs doit être discutée précocement afin de répondre aux volontés du patient. Il peut ainsi rédiger des directives anticipées et définir une personne de confiance pour l'accompagner dans ses décisions. (157)

La prise en charge palliative peut prendre différentes formes. Elle peut être réalisée au sein de l'unité de soins palliatifs de l'hôpital. Elle peut également être réalisée dans le service d'oncologie grâce à l'intervention d'une équipe mobile de soins palliatifs. Elle peut aussi être mise en place au domicile du patient à l'aide d'un service d'hospitalisation à domicile (HAD). (157)

L'assurance maladie permet aux proches aidants de bénéficier de congés et d'aides financières pour accompagner un patient en fin de vie à son domicile. En effet, la présence de l'entourage fait partie intégrante de la prise en charge palliative. (157)
# PARTIE III - ETUDE DE CAS : PRISE EN CHARGE D'UN CBNPC METASTATIQUE

## La patiente

Madame B. est née en mai 1970 en Angleterre. Elle vit depuis plus d'une dizaine d'années dans un village de campagne en Picardie. Elle est professeure d'Anglais dans un collège. Elle est sportive et n'a jamais fumé au cours de sa vie. Son statut gynécologique est G2P2, elle est sous contraceptif oral oestroprogestatif Trinordiol® (levonorgestrel/éthinylestradiol), et sa dernière mammographie date de moins d'un an.

Ses antécédents médicaux se résument à un asthme, de l'hypertension artérielle légère et des allergies aux pollens, aux acariens et aux poils de chats et de chiens. Ses traitements sont Symbicort 400® (budésonide/formotérol) pour son asthme et Aerius® (desloratadine) pour ses allergies.

A l'interrogatoire, elle ne possède aucun facteur de risque particulier.

## Le diagnostic

L'histoire de la maladie commence en février 2019, la patiente se plaint alors de douleurs de la face externe de la cuisse gauche accentuées notamment lors de courses à pied. En juillet 2019, une tomodensitométrie du bassin pour un bilan de lombalgies et de cruralgies est réalisée, le résultat est normal et montre une bonne minéralisation osseuse du bassin. Cette douleur est alors perçue dans un premier temps comme une tendinite, la patiente est traitée par du tramadol afin de réduire la douleur.

Le 14 août 2019, Mme B. consulte un médecin du sport dans l'optique d'obtenir une infiltration. Au vu de la coxalgie et de la boiterie de Trendelenburg importante, le spécialiste demande une radiographie de hanche gauche en urgence. L'image montre alors une lésion secondaire au niveau du col fémoral et de la région trochantérienne gauche. (Figure 48a) Devant cette lésion lytique suspecte, une scintigraphie osseuse est réalisée le 19 août 2019, indiquant la présence de nodules parenchymateux au niveau pulmonaire.

Le 26 août 2019, la patiente réalise un TEP-Scan afin de confirmer l'origine de la lésion primaire. Il révèle alors une masse pulmonaire du lobe supérieur droit mesurant 6 cm accompagnée d'adénomégalies médiastino-hilaires, de nodules pulmonaires bilatéraux et de la lésion de l'extrémité supérieure du fémur gauche à haut risque fracturaire. Mme B. est hospitalisée en urgence le jour-même au CHU d'Amiens afin de la protéger du risque de fracture.
## Les caractéristiques du cancer

L'anatomopathologie révèle un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules de type adénocarcinome pulmonaire infiltrant avec 80% d'architecture solide et 20% d'architecture acineuse. Les cellules tumorales sont cubo-cylindriques et présentent une extension endo-alvéolaire.

En ce qui concerne les mutations oncogéniques, les cellules tumorales présentent une mutation activatrice de l'EGFR de l'exon 21, une amplification de MET et une mutation du gène p53. Cependant, elles ne présentent pas d'altération de l'ALK, de translocation de ROS1 ni de mutation BRAF. Au niveau du statut immunologique, la tumeur exprime PDL1 à 50%.

La classification du cancer est pT3 N0 M1c qui correspond à un stade IV b. En effet, la tumeur primaire mesure 6 cm et a envahi la plèvre. Les ganglions analysés sont bénins, et la patiente présente des métastases osseuses, rénales et pulmonaires.

## La stratégie thérapeutique

La stratégie thérapeutique de Mme B. (Figure 47) débute le 5 septembre 2019 par la mise en place d'un traitement systémique. La patiente est traitée par osimertinib (TAGRISSO®) qui est une thérapie ciblée anti-EGFR indiquée en cas de mutation de l'exon 21.

La prise en charge de la métastase osseuse est réalisée simultanément le 5 septembre 2019. La chirurgie consiste en une résection totale de la métastase osseuse au niveau de l'extrémité proximale du fémur gauche et en une reconstruction par pose d'une prothèse de hanche totale. (Figure 47b) Mme B. est ensuite hospitalisée en centre de rééducation du 18 septembre au 15 novembre 2019 et sera traitée dans le même temps par radiothérapie de la hanche gauche durant les six semaines post-opératoires (30 Gy en 10 séances). Le traitement de la métastase osseuse est complété par des injections mensuelles de Xgeva® (denosumab).

Le 6 décembre 2019, le Tagrisso® montre une bonne tolérance clinique et une réponse partielle basée sur la méthode RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor), il est donc poursuivi (Annexe X). La kinésithérapie rééducative sera également continuée, dans un premier temps en hôpital de jour jusqu'en février 2020 puis en libéral jusque mai 2020.
<figure><img src="image_52.png" /><figcaption>Figure 47 : Chronologie du parcours thérapeutique de Mme B.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_53.png" /><figcaption>Fig. a</figcaption></figure>

<figure><img src="image_54.png" /><figcaption>Fig. b</figcaption></figure>

**Figure 48** : Radiographie de la hanche gauche de Mme B.
Fig. a : Avant opération - Fig. b : Après prothèse totale de hanche

Le 4 juin 2020, neuf mois après l'instauration du traitement par Tagrisso®, une réévaluation par scanner de l'ensemble du corps montre une progression du cancer au niveau thoracique. Notamment au niveau de la lésion lobaire supérieure droite mesurée à 48x35mm alors qu'elle ne mesurait que 42x28mm en mars 2020. Les autres nodules pulmonaires sont stables.

Le 21 juillet 2020, une médiastinoscopie est réalisée afin de déterminer la propagation du cancer au niveau des ganglions médiastinaux. Elle revient négative, la lobectomie supérieure droite avec curage ganglionnaire est alors décidée et réalisée le 1er août 2020. Le Tagrisso® est continué en traitement adjuvant afin de permettre le contrôle des métastases récentes et une kinésithérapie respiratoire post-opératoire est mise en place au domicile.

Le 3 février 2021, le tep-scan de contrôle indique une évolution du cancer. L'imagerie montre un nodule pulmonaire hyper-métabolique antéro-basal gauche de 13 mm. La stratégie thérapeutique décidée est alors un traitement local par radiothérapie stéréotaxique sur 3 jours successifs du 8 au 10 mars 2021 (Figure 49b). Le 9 mars 2021, Mme B. déclare un syndrome de Ramsey-Hunt suite à une primo-injection du vaccin anti-covid du laboratoire AstraZeneca.

Le 30 mars 2021, l'IRM cérébrale permet la découverte de lésions métastatiques au niveau du cerveau. Le traitement par radiothérapie stéréotaxique cérébrale est débuté le 19 avril 2021 (Figure 49a).
<figure><img src="image_55.png" /><figcaption>Fig. a</figcaption></figure>

<figure><img src="image_56.png" /><figcaption>Fig. b</figcaption></figure>

<caption>Figure 49 : Image de radiothérapie stéréotaxique.</caption>

Fig. a : Cérébrale - Fig. b : Pulmonaire

En juin 2021, Mme B. passe en 2ᵉ ligne de traitement et entre dans un essai clinique dirigé par la société Merck au CHU de Lille. Cet essai est une étude de phase II nommée « Insight 2 ». Elle vise à étudier l'association de l'anti-MET tépotinib (TEPMETKO®) avec l'osimertinib (TAGRISSO®) dans le CBNPC avancé ou métastatique avec amplification de MET, présentant des mutations activatrices de l'EGFR et ayant acquis une résistante à une thérapie antérieure par l'osimertinib (TAGRISSO®).

Le 9 septembre 2021, le scanner thoraco-abdomino-pelvien montre une stabilité lésionnelle d'après les critères RECIST avec une légère régression des lésions pulmonaires et rénales. Cependant, l'IRM crânien montre une majoration du nombre de lésions cérébrales.

En octobre 2021, Mme B. sort de l'essai clinique pour cause de progression des métastases cérébrales. Cependant, l'association TAGRISSO®-TEPMETKO® est poursuivie après demande d'ATU (autorisation temporaire d'utilisation).

Le 9 février 2022, une exérèse de la tumeur cérébrale est réalisée afin de limiter l'évolution de la métastase et des symptômes neurologiques. L'anatomopathologie de la masse cérébrale montre une compatibilité avec la tumeur pulmonaire et confirme la métastase. La prise en charge sera complétée en mars et avril 2022 par des irradiations de radiothérapie stéréotaxique au niveau du lit d'opération et des autres lésions cérébrales.

Le 13 juin 2022, le scanner thoraco-abdomino-pelvien montre l'apparition d'une lésion rénale gauche en plus de la progression des lésions secondaires déjà présentes au niveau du rein droit. Le cancer de Mme B. est alors classé en progression d'après la classification RECIST.
La stratégie thérapeutique est donc réévaluée en RCP et permet l'instauration d'un traitement de 3ème ligne par immunochimiothérapie concomitante de carboplatine-pémetrexed (ALIMTA®) et pembrolizumab (KEYTRUDA®) pour un nombre de quatre séances. La chambre implantable est alors posée le 28 juin et la première cure est réalisée le 30 juin 2022. Le délai entre deux cures est de 3 semaines. Le traitement sera pour suivi en maintenance par l'association ALIMTA®-KEYTRUDA®.

Le cancer est ensuite jugé stable selon les critères RECIST avec notamment une diminution de 25% au niveau des lésions rénales droites en août 2022 et une régression partielle des lésions cérébrales en octobre 2022. Le traitement montre ensuite une amélioration de la réponse au traitement anticancéreux considérée comme réponse partielle d'après la classification RECIST avec une diminution des lésions de 40% en novembre 2022 et de 67% en février 2023.

Le 1er juin 2023, le traitement par immunochimiothérapie concomitante (ALIMTA®-KEYTRUDA®) fait l'objet d'une réponse complète. Mme B. est donc toujours traitée par cette association à l'heure actuelle.

## La prise en charge

A l'interrogatoire Mme B. dit n'avoir ressenti que très peu d'effets indésirables au cours de l'ensemble de sa prise en charge. Elle recense cependant des troubles digestifs tels que des nausées et des diarrhées de grade I, des troubles cutanés tels que des fissures péri-unguéales de grade 1 et des éruptions acnéiformes de grade 1 également. Une ordonnance de soins de support lui a été remise par le CHU de Lille. Mme B. est également en possession d'une fiche conseil Onco Hauts de France résumant la conduite à tenir en cas d'effets indésirables de grade 1 ou 2 (Annexe XI).

La première cure de chimio-immunothérapie a tout de même nécessité une transfusion de plaquettes suite à une thrombocytopénie. La patiente possède une prescription de traitements permettant la gestion des symptômes neurologiques. Celle-ci est composée de prednisolone 40 à 60 mg par jour et de lévétiracétam (KEPPRA®) 500 mg matin et soir.

Mme B. note aussi des œdèmes des membres inférieurs et supérieurs avec une prédominance de la main gauche et du pied gauche (Figure 50). Ces œdèmes, possiblement dus aux symptômes rénaux ou à la prise de cortisone, ont été pris en charge par la prescription de bas de contention.
<figure><img src="image_57.png" /><figcaption>Figure 50 : Œdème de la main gauche de Mme B.</figcaption></figure>

Enfin, une prémédication est associée à l'immunochimiothérapie concomitante. Elle se traduit par la prise de corticoïdes la veille, le jour et le lendemain de la cure ainsi qu'une supplémentation quotidienne en acide folique. Une supplémentation en vitamine B12 est également injectée 10 jours avant le début de la première cure.
CONCLUSION

Le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules est une pathologie dite « complexe » présentant un éventail de possibilités. Le traitement peut être localisé ou systémique et consiste très souvent en une succession de ces thérapies. Quelle que soit la stratégie thérapeutique choisie pour le patient, elle se doit d'être individualisée d'une part au cancer lui-même puisqu'elle dépend de ses caractéristiques histologiques, de son étendue et de ses addictions oncogéniques ; et d'autre part au patient, à son histoire et à son ressenti. La complexité du cancer pulmonaire est maintenant devenue une force dans sa stratégie thérapeutique.

Pour conclure, la prise en charge des patients atteints de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules est en constante évolution. D'abord vu comme un cancer à très mauvais pronostic et aux solutions de prise en charge limitées, il est aujourd'hui au cœur des innovations thérapeutiques. L'avènement des nouvelles thérapies ciblées, le développement des techniques chirurgicales et radiologiques ainsi que la compréhension récente de l'immunothérapie semble destiné à un avenir prometteur.
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# ANNEXES

<table><caption>Annexe I: Loci et variants génétiques associés au risque de cancer du poumon. (10)</caption><thead><tr><th>Susceptibility loci</th><th>Tagging SNPs</th><th>Genes</th></tr></thead><tbody><tr><td>3q28</td><td>rs4488809</td><td>TP63</td></tr><tr><td>5p15.33</td><td>rs402710<br>rs2736100<br>rs401681</td><td>intron 1 of TERT<br>CLPTM1L</td></tr><tr><td>6p21.33</td><td>rs4324798<br>rs3117582</td><td>APOM, BAG6</td></tr><tr><td>8q21</td><td>rs2741354</td><td></td></tr><tr><td>9p21</td><td>rs1333040</td><td>CDKN2B-AS1</td></tr><tr><td>10q25.2</td><td>rs7086803</td><td>VTI1A</td></tr><tr><td>12p13.33</td><td>rs6489769</td><td>RAD52</td></tr><tr><td>12q23.1</td><td>rs12296850</td><td></td></tr><tr><td>13q31.3</td><td>rs2352028</td><td>GPC5</td></tr><tr><td>15q25.1</td><td>rs1051730<br>rs8034191<br>rs16969968<br>rs12914385</td><td>CHRNA3, CHRNA5, and CHRNA4</td></tr><tr><td>17q24.3</td><td>Rs7216064</td><td>BPTF</td></tr><tr><td>18p11.22</td><td>rs11080466<br>rs11663246</td><td>PIEZ02</td></tr><tr><td>22q12.2</td><td>rs17728461<br>rs36600</td><td>HORMAD2<br>LOC105372988</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_58.png" /></figure>