# Histoire naturelle des allergies alimentaires non IgE-médiées

A Lemoine, S Bamberger

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A Lemoine, S Bamberger. Histoire naturelle des allergies alimentaires non IgE-médiées. Revue Française d'Allergologie, 2025, 65, pp.104174. 10.1016/j.reval.2024.104174. hal-05191306

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Mise au point

# Histoire naturelle des allergies alimentaires non IgE-médiées

## *Natural history of non-IgE-mediated food allergies*

A. Lemoine<sup>a,b,c,*</sup>, S. Bamberger<sup>d</sup>

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## ARTICLE INFO

**Article history:**

Received 2 June 2024

Accepted 1st October 2024

Available online 9 novembre 2024

**Mots clés:**

Proctocolite allergique

Syndrome d'entérocolite induite par les protéines alimentaires

Entéropathie allergique

Œsophagite à éosinophiles

Lait de vache

Nourrisson

**Keywords:**

Allergic proctocolitis

Food protein-induced enterocolitis

syndrome

Allergic enteropathy

Eosinophilic esophagitis

Cow's milk

Infant

## RÉSUMÉ

Les allergies alimentaires non IgE-médiées sont des réactions adverses d'origine immunitaire envers certains allergènes alimentaires pour un individu donné, mais n'impliquant pas les IgE spécifiques sériques. Elles concernent principalement les nourrissons et les jeunes enfants. Elles comprennent la proctocolite allergique, le syndrome d'entérocolite induite par les protéines alimentaires (SEIPA), l'entéropathie allergique, les dysmotilités digestives spécifiques (ex. : reflux sévère, constipation) et certaines œsophagites à éosinophiles (OeO) répondant au régime d'éviction. L'allergène le plus fréquem- ment en cause est le lait de vache, mais d'autres aliments peuvent être responsables, en particulier chez les nourrissons allaités bien que cela soit rare. Les symptômes principaux sont les rectorragies dans la proctocolite allergique, les vomissements aigus avec pâleur et hypotonie dans le SEIPA, le retard de crois- sance et la diarrhée chronique dans l'entéropathie allergique, et le reflux avec difficultés alimentaires dans l'OeO du nourrisson. L'éviction-réintroduction de l'allergène suspecté sert de test diagnostique dans la proctocolite et l'entéropathie allergiques. Dans le SEIPA, il existe une définition clinique. Pour l'OeO, l'analyse histologique des biopsies œsophagiennes pose le diagnostic après élimination des diagnostics différentiels. La prise en charge nécessite l'éviction de l'allergène responsable jusqu'à l'acquisition de la tolérance. Mis à part l'OeO, l'évolution est favorable dans les 2-3 premières années de la vie. Il existe un risque de développement d'autres maladies atopiques et de troubles fonctionnels intestinaux à dis- tance. L'OeO est quant à elle une maladie chronique, avec des cas possibles de rémission en pédiatrie. Les principales complications sont la sténose œsophagienne, l'impaction alimentaire, et la perforation œsophagienne.

© 2024 Les Auteurs. Published by Elsevier Masson SAS au nom de Société française d'allergologie. Cet article est publié en Open Access sous licence CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

## ABSTRACT

Non-IgE-mediated food allergies are adverse immune reactions to certain food allergens that are spe- cific for a given individual, but do not involve specific serum IgE antibodies. They mainly affect infants and young children. They include allergic proctocolitis, food protein-induced enterocolis syndrome (FPIES), allergic enteropathy, aspecific digestive dysmotility (e.g., severe reflux, constipation) and certain eosinophilic oesophagitis (EoE) responding to the avoidance diet. The most common allergen involved is cow's milk, but other foods may be responsible, particularly in breast-fed infants, although this is rare. The main symptoms are haematochezia in allergic proctocolitis, acute vomiting with pallor and hypotonia in FPIES, stunted growth and chronic diarrhoea in allergic enteropathy, and reflux with feeding difficulties in infantile EoE. Eviction-reintroduction of the suspected allergen is used as a diagnostic test in aller- gic proctocolitis and enteropathy. In FPIES, there is a clinical definition. For EoE, histological analysis of oesophageal biopsies makes the diagnosis after elimination of differential diagnoses. Treatment involves avoiding the allergen responsible until tolerance is acquired. With the exception of EoE, the course of

<footnote><sup>a</sup> Service de nutrition et gastro-entérologie pédiatriques, hôpital Trousseau, Sorbonne université, AP-HP, 26, avenue du Dr-Arnold-Netter, 75012 Paris, France</footnote>

<footnote><sup>b</sup> Inrae, Micalis, UMR1319, domaine de Vilvert, 78350 Jouy-en-Josas, France</footnote>

<footnote><sup>c</sup> FHU-PaCeMM, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>d</sup> Hôpital américain de Paris, 92200 Neuilly-sur-Seine, France</footnote>

<footnote>* Auteur correspondant.
E-mail address: anais.lemoine@aphp.fr (A. Lemoine).</footnote>
the disease is favourable in the first 2-3 years of life. There is a risk of developing functional intestinal disorders and atopic diseases. EoE is a chronic disease, with possible cases of remission in paediatrics. The main complications are oesophageal stenosis, food impaction and oesophageal perforation.

© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Société française d'allergologie. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

# 1. Introduction

Les allergies alimentaires non IgE-médiées sont par définition des réactions adverses d'origine immunitaire envers certains allergènes alimentaires spécifiques pour un individu donné, mais n'impliquant pas les IgE spécifiques. Elles concernent principalement les nourrissons et les jeunes enfants. Elles comprennent classiquement la proctocolite allergique, le syndrome d'entérocolite induite par les protéines alimentaires (SEIPA), l'entéopathie allergique, et les dysmotilités digestives aspecifiques (ex. : reflux sévère, constipation) [1,2]. Les pathologies œso-gastro-intestinales à éosinophiles chez le jeune enfant sont à la frontière entre la pathologie digestive et l'allergie non IgE-médiée, puisque certaines d'entre elles s'améliorent sous régime d'éviction alimentaire (un ou plusieurs allergènes) [2,3]. L'allergène le plus fréquemment en cause est le lait de vache, mais d'autres aliments peuvent être responsables [4]. À l'exception du SEIPA et de l'œsophagite à éosinophiles, seul le test diagnostique d'éviction-réintroduction de l'allergène suspecté sur une période courte de quelques semaines est nécessaire pour confirmer la causalité de l'allergène, avec l'amélioration des symptômes sous régime d'éviction, et leur récidive après la réintroduction [2]. Dans le SEIPA aigu classique, le test de réintroduction diagnostique n'est pas nécessaire si les critères diagnostiques cliniques sont présents (critère mineur : vomissements dans les 1 à 4 heures après l'ingestion de l'aliment ; et au moins 3 critères mineurs) [5]. Dans l'œsophagite à éosinophiles, l'efficacité du régime d'éviction doit être confirmée histologiquement.

L'objectif de cette revue est de décrire les symptômes, les explorations, et l'évolution des différentes pathologies allergiques digestives non IgE-médiées, et les complications possibles à moyen et long termes.

# 2. Proctocolite allergique induite par les protéines alimentaires

## 2.1. Présentation clinique, évolution sous régime d'éviction et facteurs de risque

La proctocolite allergique induite par les protéines alimentaires se manifeste par des rectorragies dans 70-100 % des cas, systématiques ou intermittentes [6-8], isolées ou associées à une diarrhée [6,7], et des selles glaireuses dans 80-90 % des cas [8-10], chez des nouveau-nés et nourrissons dans bonne santé par ailleurs, non algiques et ayant une croissance normale [2,7]. Certains auteurs décrivent des vomissements associés dans 3,5-18,3 % des cas [10,11], des coliques dans 16,7 % [7], et des difficultés alimentaires dans 7,8 % [7]. Il semble co-exister parfois chez un même patient plusieurs pathologies digestives allergiques non IgE-médiées, en fonction des segments gastro-grêlo-coliques impliqués : proctocolite allergique avec selles glairo-sanglantes (atteinte du recto-sigmoïde), associée à une entéopathie allergique avec mauvaise prise pondérale et diarrhée (atteinte grêlique), et/ou associée à un SEIPA chronique avec vomissements chroniques (atteinte gastro-grêlo-colique diffuse ?).

Les premiers symptômes surviennent le plus souvent dans les 2 premiers mois de vie [1,4], chez des nouveau-nés nés à terme

[12], et le plus souvent exclusivement allaités (environ 65 % des cas, de 19 % à 83 % selon les études) [6, 7, 13, 14]. On retrouve plus fréquemment des comorbidités atopiques chez les patients ayant eu une proctocolite allergique (n = 46/149) que chez des témoins non allergiques (n = 1/41, p < 0,001), ce qui suggère que la proctocolite allergique pourrait être intégrée dans la marche atopique [15]. Dans les cohortes de nourrissons avec une proctocolite allergique, une dermatite atopique associée est décrite chez 1 à 38 % des cas [6, 8, 15-17], une rhinite allergique avant 8 ans dans 16 % des cas [15], et un asthme dans moins de 10 % des cas [8,15].

D'après la cohorte américaine de naissance GMAP (« Gastrointestinal Microbiome and Allergic Proctocolitis », l'incidence cumulée des proctocolites allergiques diagnostiquées par les pédiatres chez les enfants de moins de 3 ans était de 17 % (n = 153/903) entre 2014 et 2017 (versus 6 % pour les allergies IgE-médiées) [18]. Ce nombre est probablement surestimé d'un facteur 3 en l'absence d'une épreuve d'éviction-réintroduction à visée diagnostique qui n'est pas toujours réalisé en pratique clinique courante [18-20]. En effet, lorsque ce test diagnostique est réalisé, le diagnostic de proctocolite induite par les protéines alimentaires n'est finalement retenu que chez 1/3 des nourrissons avec eu des rectorragies [12].

L'aliment le plus souvent responsable des proctocolites allergiques est le lait de vache [6-8,12,14]. Le délai moyen entre l'introduction des protéines du lait de vache et l'apparition des symptômes est de 11 jours [12]. L'œuf est également pourvoyeur de proctocolite allergique (6,6 % à 49,2 % des cas) [6,8,14,16].

Dans les cohortes en allaitement maternel exclusif ou prédominant au moment des symptômes, les autres allergènes retrouvés dans moins d'un tiers des cas sont la noix, l'amande, l'arachide, le blé, le bœuf, l'agneau, le poisson, les lentilles, le sésame, la pomme de terre, le maïs, les épinards, la poire, le raisin ou le riz [6-8,14]. Il a été prouvé que des protéines de l'alimentation maternelle sont détectables dans le lait de mère (bêta-lactoglobuline, œuf, arachide, blé) et que le risque d'allergie IgE-médiée via la lait de mère est ≤ 1/1000 [21]. En pratique, il est assez complexe de mettre en évidence une causalité entre les aliments consommés par la mère allaitante et les symptômes non IgE-médiés chez le nourrisson. Les proctocolites allergiques médiés par le lait de mère, quel que soit l'allergène en cause, sont probablement diagnostiqués par excès [2].

La simple présence de sang microscopique ou macroscopique dans les selles [18] ne permet pas d'établir avec certitude le diagnostic de proctocolite allergique. Les diagnostics différen tiels classiques à éliminer sont les infections gastro-intestinales, les fissures anales, les polypes juvéniles, les entérocolites ulcéro-nécrosantes, la diverticulite de Meckel, les invaginations intestinales aiguës, et les maladies inflammatoires chronique de l'intestin à début précoce [22]. Il existe également l'entité des colites néonatales transitoires bénignes, qui se résolvent spontané-ment sans nécessité d'éviction des protéines du lait de vache. Il est recommandé de patienter quelques jours avant de mettre en place un régime d'éviction : 4 jours [23], 1 mois [24,25], voire même 2 mois selon certains auteurs [26].

Chez les nourrissons non allaités, l'éviction des protéines du lait de vache avec l'introduction d'un hydrolysat de protéines de lait de vache est le plus souvent suffisante. Parfois, un relais par une formule à base d'acides aminés est nécessaire en seconde
intention [12,19]. Chez les nourrissons allaités, en cas de forte suspicion d'allergie médiée par le lait de vache, la mère devra faire un régime d'éviction des protéines de lait de vache seules en première intention pendant 2-4 semaines, puis les réintroduire dans son alimentation pour s'assurer du diagnostic de proctocolite allergique au lait de vache (disparition des symptômes chez le nourrisson avec l'éviction, et récidive avec la réintroduction) [2,25]. D'après les recommandations d'experts de l'EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) en cas d'échec du régime d'éviction des protéines du lait de vache, on peut tenter en seconde intention un régime d'éviction du soja, des œufs et du blé [25]. Les symptômes s'amendent généralement en moins de 3-4 jours, parfois jusqu'à 2 semaines en cas d'allaitement maternel [7,13,20].

La consommation pendant la grossesse et l'allaitement maternel d'un régime méditerranéen, à base de céréales complètes, de fibres alimentaires, d'aliments fait-maison, de produits laitiers, de fruits à coque, de poissons et fruits de mer, de fruits, et de compléments alimentaires (multi-vitamines, vitamine A, D, B, acide folique) [8], ainsi que la consommation d'aliments fermentés pendant la grossesse (OR [odds ratio] : 0,75, IC95 % [intervalle de confiance à 95 %] 0,58-0,96, p = 0,025) [27] seraient associés à une diminution du risque de proctocolite allergique pour le nourrisson.

Au contraire, la consommation élevée pendant la grossesse et/ou l'allaitement de légumes, d'aliments riches en sucres et en graisses, de sel, d'aliments cuits sur des surfaces anti-adhésives, de farine blanche non complète, d'omega-3 et de vitamine C, serait associée à une augmentation du risque de proctocolite allergique pour le nourrisson [8]. D'après une cohorte turque, le tabagisme pendant la grossesse et les niveaux socio-éducatifs les plus élevés seraient également des facteurs de risque de proctocolite allergique pour le nourrisson (OR : 0,75, IC95 % [0,58-0,96], p = 0,025 ; OR : 3,34, IC95 % [1,63-6,84], p = 0,001) [27].

## 2.2. Explorations

La physiopathologie des proctocolites allergiques n'est pas clairement élucidée.

Du point de vue biologique, les patients sont rarement anémiques [8,24]. On peut observer une hyperéosinophilie dans 36 % des cas [7]. La réalisation de tests allergologiques ne sont pas nécessaires au diagnostic dans les formes d'allergie non IgE-médiée typique sans symptomatologie immédiate [25]. Mais quand ils sont réalisés, on retrouve une sensibilisation (prick-tests et/ou IgE spé-cifiques positifs sans symptomatologie IgE associée) dans 6 % à 48 % des cas [6,7,12,13,28]. Le risque de sensibilisation est plus élevé en cas de poly-allergies alimentaires.

Les nourrissons ayant une proctocolite allergique ont des taux sériques plus faibles de MIP3a/CCL20 par rapport à des témoins [16]. Ces cytokines pourraient jouer un rôle dans l'immunité diges-tive et seraient impliqués dans la pathogenèse de la proctocolite allergique.

D'après Gunaydin et al., le zinc intra-érythrocytaire des patients avec une proctocolite allergique (n = 50) était plus faible que chez des témoins sains (n = 50) (495,5 ± 134 µg/dL, 567,3 ± 154 µg/dL, respectivement, p = 0,01) [14]. Le zinc est un micronutriment essen-tiel indispensable à l'homéostasie cellulaire et à la fonction barrière de l'épithélium et joue un rôle essentiel dans la fonctionnalité du système immunitaire [14,29]. Cependant, le lien de causalité entre les taux de zinc intracellulaire épithélial et la survenue de la proctocolite reste à démontrer, de même que le bénéfice d'une supplémentation en zinc pour prévenir la proctocolite, ou accélérer l'acquisition de la tolérance.

L'endoscopie digestive peut être utile pour éliminer des diagnostics différentiels en cas de rectorragies persistantes malgré le régime d'éviction [20]. À l'endoscopie digestive, on peut observer

un érythème de la muqueuse, des ulcérations aphtaïdes, une hyperplasie nodulaire, mais l'endoscopie peut être également normale (dans 12,5 % à moins de 50 % des cas). Une infiltration éosinophilique du rectum peut être présente [6,7], ce qui justifie l'appellation de rectocolite ou colite à éosinophiles allergique [2]. Cependant l'éosinophilie tissulaire n'est pas corrélée à l'éosinophilie circulante [30].

Il existe plusieurs arguments en faveur d'une inflammation intestinale, plutôt aiguë. Le taux de TNF-alpha, cytokine proinflammatoire, au niveau de la muqueuse colique est augmenté chez les enfants avec une proctocolite allergique par rapport à des enfants ayant des polyes juvéniles [31]. La calprotectine fécale, marqueur d'inflammation digestive, est plus élevée chez les patients allergiques [13,32], notamment en cas de symptômes à type de diarrhée et rectorragies [32], puis décroît sous régime d'éviction [33].

On peut mettre aussi en évidence un microbiote fécal particulier en cas de proctocolite allergique. Au niveau digestif, d'après les données de la cohorte GMAP, les patients ont des abondances relatives plus importantes des genres bactériens *Enterobacteriaceae* et plus faibles des espèces de la famille *Clostridiales*. Grâce au suivi longitudinal, il a également été mis en évidence des différences taxonomiques avant le début des symptômes de la proctocolite allergique, suggérant un rôle causal du microbiote sur l'allergie [34].

## 2.3. Âge de guérison

Pour la proctocolite allergique induite par les protéines du lait de vache, la durée d'éviction recommandée est de 3-6 mois ou jusqu'à l'âge de 9-12 mois [2,35]. Il n'y a pas de recommandation claire concernant les autres allergènes. L'âge de réintroduction proposé par le médecin dépend de la spécialité du médecin. Les gastro-entérologues ont tendance à proposer des réintroductions à partir de 9-12 mois, alors que les allergologues font des tentatives plus précoces (dès l'âge de 4-6 mois) [7,12,13,19]. En pratique courante, les réintroductions ont le plus souvent lieu au domicile [19].

Selon l'âge de réintroduction, l'estimation de l'âge d'acquisition de la tolérance peut varier, mais globalement la proctocolite allergique est de très bon pronostic dans les 2 premières années de la vie, avec une médiane de guérison vers l'âge de 12 mois [6-8,12,13]. En proposant des réintroductions dès l'âge de 4 mois, avec des nouvelles tentatives de réintroduction tous les 2 mois en cas d'échec, nous avions trouvé une médiane de guérison à 6,8 mois, avec 75 % de guérison avant l'âge de 10 mois dans la proctocolite allergique au lait de vache [12].

Les antécédents familiaux d'atopie au 1er degré [12,13], les coliques du nourrisson associées [7], la diarrhée glaireuse [13], la multiplicité des allergènes en cause [6,7,13,17], la sensibilisation de type IgE associée [7,13,28], l'association avec d'autres allergies alimentaires IgE-médiées [17], et le retard de diversification alimentaire [17] sont associés à une guérison plus tardive des proctocolites allergiques. D'après une cohorte rétrospective grecque, la consommation de compléments multivitaminés pendant la grossesse, et la consommation élevée de viandes, de fruits d'hiver, de légumes verts, de beurre, de sel, de plats industriels, et de pâtisseries pendant l'allaitement sont également associés à une acquisition de la tolérance plus tardive chez le nourrisson. Au contraire, la consommation de fromage à base de chèvre et brebis et de sel pendant la grossesse, et d'huile d'olive pendant l'allaitement permettraient aux nourrissons d'être tolérant plus rapidement vis-à-vis du lait de vache [9].

## 2.4. Devenir

Le risque d'évolution vers une réaction IgE-médiée chez les nourrissons ayant une proctocolite allergique est estimé entre
3,4 % [28] et 11 % [36]. Al Rushood et al. ont rapporté un risque d'allergie IgE-médiée plus important, à savoir 21,6 % (n = 13/60) [37]. Dans cette cohorte rétrospective, les nourrissons étaient plus hétérogènes. Ils étaient allergiques au lait de vache et avaient eu initialement une entéropathie allergique non sévère (diarrhée sans perte protéique ou rectorragies : 38,2 %), une dermatite atopique (35 %), une proctocolite allergique (20 %), ou des troubles digestifs non spécifiques (6,7 %) [37]. Les symptômes d'allergie immédi-ate sont majoritairement cutanés [28,37,38]. Le risque de réaction allergique immédiate augmente en cas d'allergie alimentaire con-comitante (OR = 56,6, IC95 % [3,2–1016,1], p < 0,0001), notamment à l'œuf (OR = 12,9, IC95 % [3,1–53,5], p < 0,01) [37]. Les conclusions concernant l'eczéma comme facteur de risque sont discordantes. En effet, d'après Martin et al., les enfants ayant une proctocolite allergique ont 2 fois plus de risque de développer une allergie IgE-médiée au cours du suivi que ceux n'ayant pas d'eczéma (OR = 1,9, IC95 % [1,0–3,6], p = 0,04), en particulier dans le cas du lait (OR = 5,4, IC95 % [1,4–20,8], p = 0,01) [36]. Mais d'après Al Rushood et al., le ter-rain atopique personnel n'est pas un facteur de risque de réaction allergique immédiate [37]. La non-tolérance du lait cuit n'est pas un facteur de risque de développer secondairement une allergie IgE-médiée [37]. L'augmentation du risque global de sensibilisation justifie une évaluation allergologique avec réalisation de prick-tests et/ou dosage des IgE spécifiques envers l'allergène responsable avant d'évaluer l'acquisition de la tolérance par un test de provo-cation orale, après quelques mois d'éviction à l'appréciation de chacun. En cas de positivité, la ré introduction devrait se faire sous surveillance médicale, ou éventuellement être retardée selon l'importance de la sensibilisation, à l'appréciation du médecin.

D'après Di Nardo et al., les patients ayant une proctocolite allergique ont 4,4 fois (IC95 % [1,0–18,7], p = 0,04) plus de risque de développer des troubles fonctionnels intestinaux (TFI) pendant l'enfance (syndrome de l'intestin irritable, douleur abdominale fonctionnelle, constipation) [39]. En analyse multivariée, seule la durée prolongée des rectorragies était un facteur de risque de TFI [39]. Une autre étude n'a pas retrouvé plus de TFI, de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ou de pathologies diges-tives à éosinophiles 5 ans après la résolution de la proctocolite allergique que chez des témoins [15]. Mais parmi les enfants ayant eu une proctocolite allergique dans l'enfance, les TFI étaient sig-nificativement plus fréquents chez les enfants qui ont développé ensuite des maladies allergiques (p = 0,034) et chez les enfants ayant eu une guérison de leur proctocolite plus tardive après l'âge de 18 mois (p < 0,001) [15].

Cette augmentation du risque de TFI peut s'expliquer par la dys-biose du microbiote intestinal présente au moment de l'allergie, ou persistante après l'acquisition de la tolérance. En effet, Lijing et al. ont décrit que la composition du microbiote fécal des enfants ayant eu une proctocolite allergique au lait de vache restait signi-ficativement différente de celui des enfants sains : alpha-diversité et bêta-diversité plus basses, abondances relatives plus faibles des bactéries des phyla *Actinomycetota* (anciennement *Actinobacteria*) et *Bacillota* (anciennement *Firmicutes*), et une augmentation rela-tive du phylum *Proteobacteria*. Comparativement aux enfants sains, le métabolisme des bactéries du microbiote digestif est égale-ment différent, avec une diminution de la représentation des voies métaboliques en lien avec les glucides (métabolisme de l'amidon et du saccharose, voie des pentoses phosphates, et métabolisme des glycérophospholipides) et avec les acides aminés, et une aug-mentation des bactéries exprimant des voies de synthèse des lipopolysaccharides (LPS) associés à l'inflammation [10]. Cepen-dant, ces résultats indirects d'après les données du séquençage bactérien n'ont pas été confirmés à ce jour par des dosages de métabolites fécaux ou intra-luminaux. On peut espérer que ces modifications du microbiote et des voies métaboliques soient tran-sitoires après normalisation du régime alimentaire mais il n'existe

pas à ce jour d'étude évaluant la composition du microbiote à dis-tance de l'acquisition de la tolérance.

### 3. Syndrome d'entérocolite induite par les protéines alimentaires (SEIPA)

#### 3.1. Présentation clinique, évolution sous régime d'éviction, et facteurs de risque

Le SEIPA aigu se manifeste par des vomissements retardés dans les 1 à 4 heures après l'ingestion de l'aliment incriminé, associés à au moins 3 critères mineurs selon la définition du consensus international sur le diagnostic et la prise en charge du SEIPA : au moins 2 épisodes de vomissements après ingestion de l'aliment suspecté ; vomissements répétés 1 à 4 heures après avoir mangé un autre aliment ; léthargie extrême ; pâleur marquée ; nécessité d'aller aux urgences lors de la réaction ; nécessité de réhydrata-tion par voie intraveineuse ; diarrhée dans les 24 heures suivantes ; hypotension ; hypothermie [5]. Le SEIPA aigu est la présentation clinique la plus fréquente [40]. Les symptômes allergiques aigus les plus fréquents sont les épisodes répétés de vomissements, la léthargie et la pâleur [41]. Le SEIPA chronique est retrouvé dans 7,5 % à 46,8 % des cohortes, et plus fréquemment aux États-Unis [40]. Dans la forme chronique, alors que l'aliment en cause est con-sommé régulièrement, les symptômes, tels que les vomissements chroniques sont intermittents avec une tendance à l'aggravation progressive. Ils sont parfois associés à une diarrhée chronique, à des rectorragies et à un ralentissement de la croissance pondérale, ce qui pourrait être en faveur d'une entéropathie allergique en l'absence de réaction allergique de type SEIPA aigu. Après l'éviction de l'aliment en cause, tous les symptômes s'améliorent et disparais-sent en quelques jours [5].

Les critères diagnostiques du consensus international de 2017 sont remis en question par certains experts [42,43]. En effet, alors que le diagnostic de SEIPA semble évident, nous n'arrivons pas toujours à réunir les 3 critères mineurs nécessaires au diagnostic [41,44]. Dans cette situation, un test de provocation par voie orale (TPO) à visée diagnostique devrait être réalisé. Il a été décrit récem-ment une forme de SEIPA néonatal à début précoce, plus sévère, souvent associé à des rectorragies [40], avec dans certains des aci-doses métaboliques avec méthémoglobinémie [45], faisant évoquer à tort une entérocolite ulcéro-nécrosante à cause de la présence de pneumatose intestinale [40]. Le SEIPA de l'adulte est également légèrement différent de la forme classique pédiatrique. En effet, la diarrhée est un symptôme récurrent (92 %), ainsi que les cram-pes abdominales (88 %), mais les vomissements ne sont présents que chez 75 % des adultes seulement [46], justifiant des critères diagnostiques spécifiques aux adultes [47].

Vazquez-Ortiz et al. proposent alors d'établir le diagnostic de SEIPA, toujours en présence du critère majeur inchangé, et non plus en fonction d'au moins 3 critères mineurs, mais d'au moins 3 points en fonction de la pondération des critères mineurs [48] (Tableau 1). On peut s'attendre à une mise à jour prochaine du con-sensus qui date de 2017, en espérant que les critères diagnostiques soient réadaptés.

L'incidence du SEIPA était estimée à 0,015 % en Australie en 2012–2015 [49], à 0,34 % en Israël en 2004–2007 [50], à 0,7 % en Espagne en 2015–2017 [51], et à 0,92 % près de Boston en 2014–2017 [51], entre 0,17 et 0,42 % à Philadelphie (États-Unis) entre 2001 et 2018, et d'environ 0,45 % en 2016–2017 en Suède [52] avec une tendance à l'augmentation depuis les 20 dernières années [52,53]. Sa prévalence était quant à elle estimée à 0,51 % aux États-Unis chez l'enfant et 0,22 % chez l'adulte en 2016 [54]. Le SEIPA est moins fréquent que les allergies IgE-médiées [50,51,54].
<table><caption>**Tableau 1**
Critères diagnostiques du SEIPA proposés par Vazquez-Ortiz et al. [48].</caption><thead><tr><th></th><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Critère majeur</td><td>Vomissements dans les 1 à 4 heures après l'ingestion de l'aliment suspect, sans symptôme classique d'allergie IgE-médiée au niveau respiratoire ou cutané</td><td>Requis</td></tr><tr><td rowspan="10">Critères mineurs (≥ 3 points)</td><td>Répétition des épisodes après la consommation du même allergène</td><td>3 points<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Hypotension artérielle</td><td>2 points<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Hypothermie</td><td>2 points<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Vomissements répétés 1 à 4 heures après avoir mangé un autre aliment</td><td>1 point</td></tr><tr><td>Léthargie extrême</td><td>1 point</td></tr><tr><td>Pâleur marquée</td><td>1 point</td></tr><tr><td>Nécessité d'aller aux urgences lors de la réaction</td><td>1 point</td></tr><tr><td>Nécessité de réhydratation par voie intraveineuse lors de la réaction</td><td>1 point</td></tr><tr><td>Diarrhée dans les 24 heures suivantes</td><td>1 point</td></tr><tr><td>Crampes abdominales</td><td>1 point<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Nausées (si vomissement absent)</td><td>1 point<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Augmentation des neutrophiles au-delà de 1500/mm<sup>3</sup> et se normalisant dans les 24 heures</td><td>1 point<sup>a</sup></td></tr></tbody></table>

Le SEIPA se manifeste chez les enfants de moins de 1 an le plus souvent [41,44,49,55–58], avec un pic de diagnostic à 6 mois [53]. Le SEIPA au lait est plus précoce que le SEIPA aux aliments solides introduits seulement à partir de la diversification alimentaire [41,56,57]. Le retard diagnostique est fréquent, avec plusieurs épisodes décrits sur plusieurs mois avant que le diagnostic ne soit posé [52,56,59,60].

Les aliments les plus fréquemment en cause chez l'enfant sont ubiquitaires, comme le lait de vache, les poissons, l'œuf, mais dépendent des habitudes alimentaires et des pays [61]. En pratique, des aliments très variés et inhabituellement responsables d'allergie IgE-médiée peuvent être en cause (ex. : riz, banane, avocat, patate douce, cucurbitacées) [55,58]. Chez l'adulte, ce sont les fruits de mer (huître, coquille Saint Jacques) et les poissons qui sont le plus souvent éliciteurs [46]. La majorité des enfants ne réagissent qu'à un seul aliment, mais on décrit environ 5,6 à 69,4 % [40,41,55] de SEIPA multiple, sans véritable allergénicité croisée par similitude protéique entre les aliments. Le SEIPA chez des nourrissons exclusivement allaités est rare mais possible [25,49].

On peut retrouver des histoires familiales de SEIPA chez les parents ou la fratrie dans 14 % des cas maximum [49,62,63]. Il existe une atopie familiale dans 27 à 74 % des cas [41,56,58,60,64,65]. L'atopie personnelle est fréquemment retrouvée chez les enfants avec un SEIPA, avec principalement de la dermatite atopique (17 à 50 %) [41,58,60,64,65] et des allergies alimentaires IgE-médiées associées (4 à 21 %) [41,44,58,60,65]. Dans une série américaine récente, 6,2 % des patients avaient une proctocolite allergique concomitante [58].

D'après une enquête auprès de parents d'enfants avec un SEIPA ou non allergiques (n=41 nourrissons avec un SEIPA ; n=34 témoins), il y avait significativement plus d'usage d'antibiotiques pendant la période pré-conceptionnelle et pendant l'enfance chez les nourrissons avec un SEIPA que chez les témoins, mais pas de différence en ce qui concerne la période gestationnelle et d'allaitement [66]. Il n'a pas été recherché si les antibiotiques pendant l'enfance précédaient ou non le début du SEIPA.

Un autre facteur de risque potentiel de SEIPA évoqué par certains est l'introduction précoce des allergènes, comme l'œuf et l'arachide. En effet, le nombre de diagnostic de SEIPA à l'œuf et à l'arachide a augmenté au Japon et aux États-Unis [67–69]. Cependant à ce jour, il n'y a pas de preuves suffisantes pour confirmer cette hypothèse.

## 3.2. Explorations

Il n'existe pas de signature immunitaire spécifique chez les patients avec un SEIPA sous régime d'éviction bien respecté. Les

marqueurs immunitaires de la voie Th2 sont peu modifiés au niveau sanguin [70].

On retrouve des taux de sensibilisation associée (prick-tests et/ou IgE spécifiques positifs envers l'allergène responsable) entre 2 et 15 % [41,49,55–60,64,65,71], mais moins de 2 % des patients ont à la fois des réactions allergiques de type SEIPA et IgE-médiée [41,71].

Le système immunitaire inné semble être activé en cas de réaction allergique aiguë dans le SEIPA, associé à la libération de cytokines pro-inflammatoires (ex. : augmentation inconstante des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes, activation des éosinophiles sériques, augmentation des TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, activation de la voie Th17 : CCL25, CCL20 et REG1A) dans la circulation sanguine [70].

Après un échec de réintroduction et comparativement à des patients devenus tolérants, on observe des métabolites sériques en lien avec l'inflammation intestinale (activation de la voie des purines), d'autres potentiellement responsables de la redistribution des neutrophiles et éosinophiles lors d'une réaction allergique (famille des corticostéroïdes et des androgènes), et certains pouvant avoir une finalité anti-inflammatoire au niveau digestif (famille des corticostéroïdes et des androgènes). On observe également des métabolites dans le sérum provenant a priori de la lumière digestive et faisant suite à l'augmentation de la perméabilité intestinale (I-urobilinogène : produit de dégradation de la bilirubine secrétée au niveau de la lumière grêlique, acides biliaires, dipeptides et composants alimentaires tels que la saccharine) [72].

L'inflammation intestinale dans le SEIPA semble être plutôt aiguë et transitoire après exposition à l'allergène. D'après 2 études cas-témoins de Wada et al. [73,74] (effectifs totaux de patients avec un SEIPA : 9 patients de 1 à 16 mois), la calprotectine fécale était significativement plus élevée chez les patients que chez les témoins avant le TPO (p < 0,01), et augmentait d'un facteur 10 après le TPO (p < 0,05). Les auteurs ont observé des résultats similaires pour l'EDN (neurotoxine dérivée des éosinophiles, protéine libérée par la dégranulation des éosinophiles), avec une augmentation d'un facteur 20 à H24 après TPO. L'augmentation de la calprotectine fécale et de l'EDN sous régime d'éviction, avant le TPO, ne sont pas corroborés par l'étude SEIBIOTE (Lemoine et al., résultats non publiés). Plus récemment, Nagata et al. ont également mis en évidence une augmentation transitoire de la calprotectine fécale après un TPO réactogène [75].

Bien que les biopsies ne soient pas nécessaires pour le diagnostic ou le suivi dans le SEIPA, il existe cependant quelques données immuno-histologiques. Après exposition à l'allergène, on peut observer un œdème de la muqueuse duodénale ou jéjunale,

<footnote><sup>a</sup> Critères proposés et modifiés par rapport aux critères du consensus international [5].</footnote>
une infiltration inflammatoire, et une atrophie villositaire inconstante mais réversible. La sévérité de l'atrophie villositaire est corrélée à une diminution de l'expression du récepteur TGF-βRI, et une diminution de l'expression de TNF-α au niveau de l'épithélium et de la lamina propria [70]. Lors d'une réaction allergique aiguë, des mastocytes, des ILC (ILC1 et 2), et des lymphocytes activés Th1, Th2, et Th17 peuvent être identifiés dans la muqueuse gastro-intestinale ou recto-sigmaïdienne [76], ainsi que des éosinophiles, neutrophiles et lymphocytes dans les selles [70]. In vitro, des biopsies gastriques de patients, mais surtout duodénales, stimulées avec de l'adénosine, un métabolite de la voie des purines, libèrent de la sérotonine [72]. Cette sérotonine provenant des cellules entérochromaffines pourrait ensuite activer les afférences vagales du tube digestif pour stimuler le centre du vomissement dans le tronc cérébral. D'ailleurs l'ondansetron, un anti-émétique anti-sérotoninergique à action centrale, est très efficace dans la prise en charge des vomissements dans la réaction allergique du SEIPA [47].

Le microbiote digestif des enfants avec un SEIPA est différent de celui d'enfants sains, y compris dès les premiers mois avant le début des symptômes du SEIPA [77-79]. Les résultats principaux varient selon les études. D'après Capparós et al., l'alpha-diversité était plus élevée chez les patients avec un SEIPA que chez les témoins ($p < 0,001$) [78]. D'après l'étude SEIBIOTE, les patients allergiques avaient des alpha-diversités fécale et salivaire plus basses que les témoins (Lemoine et al., résultats non publiés). Les différences dans les analyses compositionnelles sont plus difficiles à interpréter, et les discordances entre les études peuvent s'expliquer par plusieurs raisons : âge à l'inclusion (7,5 ans en moyenne pour Caparrós et al. [78] ; moins de 1 an pour Su et al. [79] ; 1,3 ans pour Lemoine et al.), aliments en cause (poisson dans 65 % des cas chez Caparrós et al. [78] ; avoine ou riz dans 38 % pour Su et al. [79] ; lait et œuf dans 60,5 % pour Lemoine et al.), origine géographique (Espagne [78], États-Unis [79], France pour Lemoine et al.), choix des critères d'appariement avec les témoins (âge seul, ou multiples facteurs), technique de séquençage (métabarcoding du gène ADNr 16S région V4-V5 pour Caparrós et al. [78], région V4 pour Su et al. [79], région V3-V4 pour Lemoine et al.), choix des méthodes statistiques. Dans l'étude longitudinale GMAP, Su et al. ont décrit des différences dans la composition du microbiote bactérien dès les premiers mois de vie, avant les premiers symptômes du SEIPA : diminution de l'alpha-diversité fécale chez les cas par rapport aux témoins entre l'âge de 4-6 mois ($p = 0,04$), bêta-diversités (Bray-Curtis et Jaccard) différentes entre les cas et les témoins entre 0 et 3 mois, et entre 4 et 6 mois ($p < 0,05$), que le shunt Bifidobacterium, permettant la production des acides gras à chaine courte à partir des oligosaccharides était significativement moins présent chez les patients avec un SEIPA que chez les témoins [79].

### 3.3. Âge de guérison

La tolérance allergénique dans le SEIPA est réévaluée régulièrement en pédiatrie (tous les 12-18 mois après la dernière réaction allergique) [47], à un rythme variable selon l'allergène en cause, les antécédents du patient, et les habitudes du clinicien ou du centre dans lequel le patient est suivi. Il est recommandé de réaliser le TPO en milieu hospitalier, avec si possible une voie d'abord veineuse. Selon le consensus international de 2017, on fait ingérer à l'enfant une dose de à 0,3 g de protéines par kg de poids, maximum 3 g de protéines, en 3 doses équivalentes toutes les 30 min, suivi d'une surveillance de 4 heures [5]. Depuis de nombreux protocoles ont été proposés [47], plus adaptés à la présentation clinique du SEIPA.

Chez l'adulte, une résolution spontanée du SEIPA est possible, mais généralement les adultes refusent de faire les réintroductions [46].

Dans le SEIPA pédiatrique, les enfants guérissent généralement vers 2-3 ans, et de manière un peu plus précoce pour le lait que pour les autres aliments [41,52,56,58,60,64,71,80]. Les facteurs de risque de persistance du SEIPA sont les antécédents de réaction sévère [41], et le SEIPA au poisson [41,52,56,57,64]. Alors qu'il avait été dit que la sensibilisation associée au SEIPA était un facteur de risque de persistance du SEIPA [5,64], les études les plus récentes ont depuis prouvé le contraire [41,56,80].

Il existe de rares réactions allergiques quelques jours à 4 ans après une réintroduction réussie, et ce malgré une consommation régulière non réactogène de l'aliment [81], suggérant soit un seuil de tolérance dépassé par accumulation des doses, soit des récidives de SEIPA à distance.

Deux petites séries de cas ont récemment évalué la sécurité d'une induction de tolérance orale chez les enfants avec un SEIPA [82,83]. Dans ces 2 études, la majorité des patients deviennent tolérants à la fin du suivi en 3-7 mois, mais les effectifs sont limités [82,83].

### 3.4. Devenir

Le SEIPA est associé à une augmentation du risque d'atopie personnelle avant 10 ans, surtout une augmentation du risque d'allergie alimentaire IgE-médiée (OR : 7,6, IC95 % [5,5-10,4]), de dermatite atopique (OR : 2,0, IC95 % [1,5-2,7]), de rhinite allergique (OR : 1,9, IC95 % [1,4-2,6]) et d'asthme (OR : 1,6, IC95 % [1,2-2,2]) [53].

Bien que la majorité des patients avec un SEIPA ne soit allergique qu'à un seul aliment, l'alimentation des enfants est souvent restreinte par précaution excessive à plusieurs groupes d'aliments [84]. Les troubles du comportement alimentaire concernent 17 à 50 % des enfants avec un SEIPA [52,85,86]. Il s'agit majoritairement de refus alimentaires, de difficultés de déglutition ou de mastication, et des troubles sensoriels [85,87], plus fréquents qu'en cas d'allergie IgE-médiée [87]. Le risque de refus alimentaire est majoré en cas de SEIPA à de multiples aliments [86]. Ces troubles ne sont pas suffisamment dépistés, et donc non pris en charge dans la moitié des cas [85]. Il est rapporté également une altération de la qualité de vie et une anxiété chez les parents des enfants avec un SEIPA [84,87,88].

Giraldo-Tugores et al. ont décrit 7 patients ayant initialement une maladie cœliaque (cohorte de 410 patients cœliaques) qui ont développé par la suite un SEIPA au blé [89]. À ce jour, il n'y a pas d'étude mettant en évidence une augmentation du risque de TFI. de maladie auto-immune, ou de maladie inflammation chronique de l'intestin à distance de la guérison du SEIPA.

D'après l'étude longitudinale SEIBIOTE (Lemoine et al., résultats non publiés), le microbiote fécal des enfants ayant eu un SEIPA se normalisait partiellement à la fin du suivi, avec une alpha-diversité proche de celle des témoins appariés, mais significativement plus basse néanmoins, et moins de différences de composition de microbiote fécal à la fin du suivi que lorsque les patients étaient allergiques.

# 4. Entéropathie allergique induite par les protéines alimentaires

## 4.1. Présentation clinique, évolution sous régime d'éviction

L'entéropathie allergique induite par les protéines alimentaires est moins fréquente que la proctocolite allergique ou le SEIPA. Les publications de séries de cas d'entéropathie allergique pure sont rares.
Classiquement, l'entéropathie allergique est induite par le lait de vache chez les nourrissons de moins de 1 an [1,4]. Les symptômes typiques consistent en une diarrhée chronique, une stéatorrhée par malabsorption, un inconfort digestif avec ballonnement, et surtout un retard de croissance pondérale [1,4]. Cependant, certains symptômes d'allure entéropathique sont décrits dans les cohortes d'enfants ayant des diagnostics de proctocolite allergique (ex. : rec-torragies) ou de SEIPA (ex. : vomissements), ce qui peut expliquer la confusion entre ces différentes entités.

Au niveau biologique, les patients ont souvent une anémie et une hypoalbuminémie [1,4]. L'hypoalbuminémie peut s'expliquer par la malabsorption, d'une part, et par l'exsudation digestive, d'autre part, du fait de l'atteinte grêlique. Les explorations aller-gologiques (prick-tests, IgE spécifiques) ne sont pas utiles pour le diagnostic, de même que l'endoscopie digestive. Mais quand les biopsies sont réalisées, on peut observer une atrophie villositaire, une hyperplasie lympho-nodulaire au niveau duodénal et colique, une lymphocytose intra-épithéliale, et une éosinophilie marquée avec dégranulation [30]. Des lymphocytes T CD8+ intra-épithéliaux spécifiques des antigènes alimentaires (voie Th2) ont été observés, ainsi que l'expression de cytokines IFN-γ et IL-4 au niveau jéjunal [30].

Les patients s'améliorent en quelques semaines sous régime d'éviction du lait, le temps que les lésions villositaires intestinales disparaissent [1,2,4]. L'entéropathie allergique est une indication à une formule infantile sans lactose, et à base d'acides aminés libres du fait de la mauvaise prise pondérale [2]. En cas d'allaitement maternel, une éviction du lait, voire de l'œuf, peut être nécessaire [25].

Pour confirmer le diagnostic, on pourra réintroduire les pro-téines du lait de vache 1-2 mois après l'amélioration des symptômes, au domicile [1,4].

## 4.2. Âge de guérison et devenir

Les données publiées ne sont pas suffisantes pour estimer l'âge de guérison et le devenir de ces patients. Il n'existe pas non plus de recommandations claires concernant l'âge et les modalités de réin-troduction des protéines du lait de vache lors de l'évaluation de la tolérance. On peut proposer une première tentative de réintroduc-tion 6 mois après le diagnostic, ou vers l'âge de 12 mois [2]. Comme dans les autres allergies digestives non IgE-médiées, le pronostic est le plus souvent favorable dans les 2-3 premières années de la vie [1].

# 5. Œsophagite à éosinophiles

L'œsophagite à éosinophiles (OeEo) peut être considérée dans certains cas comme une forme d'allergie non IgE-médiée, en par-ticulier quand les patients répondent au régime d'éviction avec disparition des éosinophiles sur les biopsies œsophagiennes [2].

## 5.1. Présentation clinique et définition histologique

L'OeEo est un diagnostic clinico-histologique avec des symp-tômes évoquant une dysfonction de l'œsophage, associés à une infiltration éosinophilique limitée à l'œsophage avec au moins 15 polynucléaires éosinophiles (PNE) par champ au fort grossisse-ment (ou 60 PNE/mm²) sur au moins une biopsie œsophagienne, et après exclusion des autres diagnostics responsables d'éosinophilie œsophagienne (reflux gastro-œsophagien, achalasie, vascular-ite, syndrome d'hyperéosinophilie, maladie de Crohn, syndrome d'Ehlers-Danlos, hypersensibilité médicamenteuse, réaction du greffon contre l'hôte, et infection) [90].

Les signes cliniques de l'OeEo sont peu spécifiques, surtout chez les jeunes enfants. Chez les nourrissons et les jeunes enfants, on

retrouve souvent des difficultés alimentaires, des vomissements, et un retard de croissance pondérale [90]. Il est probable que chez les nourrissons, une allergie aux protéines du lait de vache (APLV) non IgE-médiée soit évoquée devant ces symptômes, que l'endoscopie digestive ne soit pas réalisée et qu'on sous-estime les diagnostics d'OeEo dans cette population. Chez le grand enfant et l'adolescent, il s'agit de symptômes évoquant plus une dysmotricité œsophagi-enne, comme la dysphagie et l'impaction alimentaire [90].

L'endoscopie digestive haute retrouve au niveau œsophagien des « rails » longitudinaux et un aspect « pseudo-trachéal » de l'œsophage, avec des exsudats, de l'œdème, mais dans un tiers des cas, il n'y a pas de lésion macroscopique [90]. Au niveau histologique, sur les biopsies étagées de l'œsophage réalisées pen-dant l'endoscopie (6 minimum recommandées, dont 2 par niveau œsophagien, inférieur, moyen, supérieur), mis à part l'infiltrat éosinophilique, on peut observer une hyperplasie des cellules basales, de l'œdème, et/ou des micro-abcès à PNE [90].

D'après une méta-analyse publiée en 2023 (40 études, 288 mil-lions de participants, 147 668 patients originaires de 15 pays des 4 continents), l'incidence globale de l'OeEo est estimée à 4,95 nou-veaux cas/100 000 habitants/an chez les enfants, et 7,2 nouveaux cas/100 000 habitants/an chez les adultes ; tandis que la préva-lence est évaluée à 32,90 cas/100 000 habitants chez les enfants, et 52,95 cas/100 000 habitants chez les adultes [91].

Depuis les 25 dernières années, incidence et prévalence de l'OeEo sont croissantes et plusieurs hypothèses ont été avancées [91]. Certains facteurs périnataux peuvent favoriser la survenue d'une OeEo. L'utilisation précoce d'antibiotiques au cours de la 1re année de vie ou d'inhibiteur de la pompe à protons, la nais-sance par césarienne, la prématurité, l'hospitalisation en soins intensifs et le tabagisme maternel sont considérés comme des fac-teurs de risque de développement d'OeEo [91]. Ces corrélations pourraient s'expliquer par une modification précoce du microbiote œsophagien responsable de la maladie dans l'enfance, hypothèse qui reste à confirmer avec des études longitudinales. Par ailleurs, il existe une corrélation négative entre l'infection à *Helicobacter pylori* et l'OeEo [91]. Enfin, les immunothérapies orale et sublin-guale sont associées à un risque accru de développer une OeEo. En effet, 2,7 % des patients sous ITO développeraient une OeEo au cours du traitement [90]. Cependant, la majorité des patients n'ont pas eu une évaluation histologique de leur œsophage avant de débuter une induction de tolérance orale. Enfin, il existe une prédisposi-tion génétique possible favorisant la survenue d'une OeEo dans un contexte environnemental à risque [91].

## 5.2. Physiopathologie

La physiopathologie de l'OeEo est encore mal comprise. Il s'agit d'une pathologie inflammatoire chronique, non IgE-médiée, impli-quant la voie de l'immunité Th2, et induite par des antigènes alimentaires dans certains cas. Chez les personnes pré disposées, l'exposition à certains allergènes induit une cascade de réactions, avec libération de multiples cytokines (dont IL-33, IL-25, TSLP, IL-13, IL-4, IL-5), qui contribuent au recrutement d'éosinophiles et de mastocytes, qui eux-mêmes vont favoriser la perte de la fonc-tion barrière de l'épithélium œsophagien, l'inflammation Th2, et le remodelage tissulaire [91].

## 5.3. Prise en charge thérapeutique

Le traitement de l'OeEo comprend une phase d'induction, où l'objectif est d'induire une rémission clinique, endoscopique et histologique ; puis une phase d'entretien. La réévaluation endo-scopique et histologique est nécessaire puisque les lésions de l'œsophage ne sont pas corrélées aux symptômes. Pour induire une rémission, il existe 3 options thérapeutiques de première ligne :
<table><caption>**Tableau 2**
Diagnostic clinique, examens complémentaires et évolution, en pratique.</caption><thead><tr><th></th><th>Proctocolite allergique</th><th>SEIPA</th><th>Entéropathie allergique</th><th>Œsophagite à œsinophiles</th></tr></thead><tbody><tr><td>Diagnostic clinique</td><td>Rectorragies persistantes plus de 4 jours<br>Amélioration en moins d'une semaine après éviction<br>Récidive des symptômes à la réintroduction<br>2-4 semaines plus tard</td><td>Critère majeur et au moins 3 critères mineurs selon le consensus international</td><td>Diarrrée chronique, mauvaise prise de poids ± œdèmes</td><td>Dysphagie, blocage alimentaire, reflux, douleur rétrosternale ou abdominale</td></tr><tr><td>Examens complémentaires nécessaires au diagnostic</td><td>Aucun (si rectorragies persistantes malgré régime d'éviction : discuter rectosigmoidoscopie)</td><td>Aucun</td><td>Aucun<br>Pour apprécier la sévérité de l'allergie : albuminémie, NFS, ferritinémie</td><td>Endoscopie digestive haute avec biopsies œsophagiennes étagées</td></tr><tr><td>Examens complémentaires au cours du suivi (avant réintroduction)</td><td>Prick-tests et/ou IgE spécifiques (recherche de séroconversion)</td><td>Prick-tests et/ou IgE spécifiques (recherche de séroconversion)</td><td>Prick-tests et/ou IgE spécifiques (recherche de séroconversion)</td><td>Endoscopie digestive haute avec biopsies œsophagiennes étagées</td></tr><tr><td>Évolution</td><td>Réintroduction possible de l'allergène dès 3-6 mois d'éviction ou après l'âge de 9-12 mois, au domicile</td><td>Réintroduction possible de l'allergène après 12-18 mois sans réaction allergique</td><td>Réintroduction possible de l'allergène après 6 mois d'éviction, ou après l'âge de 1 an</td><td>Rémission possible après arrêt du régime/traitements. Surveillance clinique, endoscopique et histologique. Risque de complications transitoires (sténose) ou séquellaires (fibrose)</td></tr><tr><td>Examens complémentaires en cas d'échec de réintroduction ou au cours du suivi</td><td>Aucun</td><td>NFS (selon les centres)<br>Si SEIPA aigu sévère : NFS, gaz du sang, ionogramme sanguin, créatininémie</td><td>Selon sévérité clinique : albuminémie</td><td>Endoscopie digestive haute avec biopsies œsophagiennes étagées</td></tr></tbody></table>

les inhibiteurs de la pompe à protons, les corticoïdes topiques et le traitement diététique. Le choix du traitement doit être discuté avec le patient car il n'existe pas de recommandation orientant le praticien, que ce soit en fonction du phénotype clinique, endoscopique ou histologique du patient [90]. Nous manquons d'études comparant les traitements entre eux [91]. Dans cet article sur les allergies alimentaires non IgE-médiées, nous ne détaillerons que les régimes diététiques.

Le traitement diététique peut être tenté d'emblée ou après échec des traitements pharmacologiques. Il y a 3 approches possibles : le régime d'éviction orienté par les tests allergiques, le régime d'éviction empirique, et le régime élémentaire à base d'acides aminés libres [91].

Les aliments les plus fréquemment mis en cause dans l'OeO de l'adulte et de l'enfant sont les produits laitiers (70,5 %), le blé (48,0 %), les œufs (27,6 %) et les légumineuses (20,7 %).

À ce jour, le régime d'éviction orienté par les prick-tests, IgE spécifiques, ou patch tests semble peu efficace sur la rémission de l'OeO, avec un taux de réponse de 52,6 % en pédiatrie [91,92]. Il n'est d'ailleurs plus recommandé comme traitement diététique de première ligne [90].

Le régime élémentaire (préparation nutritionnelle complète utilisée en monodiete, et dont les macronutriments protéiques sont constitués exclusivement d'acides aminés libres), est le plus efficace (plus de 90 % d'efficacité) [91]. Cependant cette prise en charge est complexe (difficulté d'observance à court et moyen termes, surveillance nutritionnelle rapprochée nécessaire, risque d'apparition d'allergie IgE-médiée à la réintroduction des allergènes). Elle est plutôt proposée en cas d'échec des autres lignes de traitement diététique ou pharmacologique.

Une éviction alimentaire empirique est le plus souvent proposée en ciblant les 6 aliments les plus fréquemment incriminés : lait de vache, blé/gluten, œuf, soja/légumineuse, arachide et fruits à coque, poisson et fruits de mer. On peut proposer une approche ascendante (augmenter le nombre d'aliments en éviction) ou une approche descendante (élargir le régime progressivement en fonction de la réponse clinico-histologique). Le taux de réponse histologique en pédiatrie est de 60,2 % pour l'éviction des 6 aliments, 56,3 % pour l'éviction des 4 aliments (blé, œuf, soja/légumineuse), 55,3 %

pour l'éviction d'un seul aliment (lait). Plus le régime d'éviction est large, plus la réponse au traitement augmente [92]. Mais une étude récente randomisée pédiatrique n'a pas objectivé de différence statistique entre un régime d'éviction alimentaire unique et un régime d'éviction des 4 aliments [91]. L'approche ascendante du régime d'éviction permet de limiter le nombre d'endoscopies nécessaires aux réévaluations histologiques de chaque étape [91].

Le régime d'éviction est poursuivi 8 à 12 semaines ; puis si la guérison histologique est obtenue, les aliments seront réintroduits 1 à 1 sous surveillance clinique et endoscopique [90].

### 5.4. Devenir

L'OeO est une maladie chronique. Le traitement d'entretien, quel qu'il soit doit être poursuivi à la dose minimale efficace ou être le moins restrictif possible quand il s'agit d'un régime alimentaire [90]. Après l'arrêt des traitements, l'OeO récidive 3 à 6 mois plus tard en moyenne [93]. Des guérisons sont néanmoins possibles en pédiatrie, sans rechute après l'arrêt des traitements. Il est possible également que l'OeO du nourrisson, en particulier celle liée à une APLV, ait un phénotype et une évolution différente de l'OeO du plus grand enfant, comme pour l'asthme ou l'eczéma. Mais nous manquons d'études longitudinales concernant l'évolution à long terme.

L'OeO non traitée évolue naturellement d'un phénotype inflammatoire vers un phénotype fibro-sténosant [93]. Les principales complications possibles de l'OeO sont la sténose œsophagienne, l'impaction alimentaire, et la perforation œsophagienne. Sans traitement, on observe aussi à moyen et long terme des anomalies de motricité œsophagienne en manométrie haute résolution [93].

La sténose œsophagienne est la complication la plus sévère de l'OeO. Le risque est corrélé à la durée d'évolution de la maladie, et double tous les 10 ans sans traitement [94]. La sténose est responsable d'une dysphagie et de difficultés alimentaires. Les patients peuvent avoir des conduites alimentaires adaptatives qui retardent parfois le diagnostic (ex. : manger des petits morceaux, boire de l'eau pendant les repas...). Les sténoses sont plus rares en pédiatrie car le phénotype est plutôt inflammatoire à cet âge. La prise en charge consiste en une dilatation endoscopique avec
un traitement médical concomitant pour traiter l'inflammation sous-jacente [90,93]. Cette dilatation est associée à un risque de perforation œsophagienne [95].

Des études rétrospectives adultes et pédiatriques suggèrent que 50 % des impactions alimentaires nécessitant une endoscopie digestive révèlent une OeEo [90]. La fragilité de la muqueuse peut provoquer des lacérations plus ou moins profondes de la paroi, pouvant aller jusqu'à la perforation au moment de la désimpaction [90].

Les perforations œsophagiennes peuvent survenir de manière provoquée, mais également spontanément. C'est une complication qui concerne le plus souvent les adultes [95]. Les facteurs de risque de perforation sont les antécédents d'impaction alimentaire, la sténose œsophagienne, le non-contrôle de la maladie car non ou insuffisamment traitée [95]. Le symptôme le plus fréquent est la douleur thoracique après une dysphagie prolongée ou une impaction alimentaire [95]. La prise en charge est médicale (67 % des cas) et/ou chirurgicale [95].

## 6. Conclusions générales

Les allergies alimentaires non IgE-médiés sont le plus souvent d'évolution favorable chez les nourrissons avant l'âge de 2-3 ans. En pratique, dans la proctocolite allergique, l'entéopathie allergique, et le SEIPA, le diagnostic est clinique, et assez peu d'exams complémentaires sont nécessaires au diagnostic et au suivi (Tableau 2). Cependant, un suivi à long terme peut s'avérer utile en cas d'apparition de comorbidités atopiques ou de troubles fonctionnels intestinaux.

## Déclaration de liens d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

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