(dynamique par FRAP) et BALM dans le but d'optimiser leur formation.

A terme, ce projet a pour objectif de former quatre systèmes membranaires biomimétiques distincts de par leur composition lipidique, reproduisant ainsi la membrane des quatre lignées prostatiques utilisées, pour étudier l'interaction de ces modèles naturels avec des vecteurs lipidiques. De manière plus générale, la mise en place de ces systèmes modèles sera une avancée technologique pour l'analyse des diverses interactions molécules – membranes "de plus en plus biomimétiques" et la reconstitution de protéines transmembranaires d'intérêt thérapeutique.

## 6. Mise au point d'une méthode de dosage de membranes à l'aide du fluorophore Dioll

Une étape commune à tous les projets décrits précédemment est la préparation de liposomes. Nous préparons les liposomes selon des protocoles classiques impliquant de cycles de congélation/décongélation suivie d'extrusion. A la fin du protocole, il convient de déterminer la quantité de lipides présente dans les échantillons. La plupart des protocoles de dosage de lipides sont relativement longs et fastidieux. Ils impliquent des étapes d'extraction des lipides dans des solvants organiques, voir des étapes de minéralisation, et par conséquent la verrerie et l'appareillage adapté. Nous avons envisagé une méthode alternative.

Le Dioll est une molécule fluorescente qui s'intègre facilement dans les membranes et ne présente pas de fluorescence dans un milieu aqueux. L'intensité de l'émission de fluorescence du Dioll dans une solution de liposomes dépend donc de la quantité de "membranes" lipidiques à disposition. A partir de ce constat, nous avons détourné l'utilisation de cette molécule pour mettre au point une nouvelle technique de dosage.

Pendant son stage de M2 recherche (janvier-juillet 2018), Samira Samba-Mossiamasson, a enregistré les spectres du Dioll en présence de quantités croissantes de liposomes. On observe que l'intensité d'émission de fluorescence augmente avec la quantité de liposomes jusqu'à atteindre un plateau (Figure 66A). L'évolution de l'intensité en fonction de la concentration en lipides suit une fonction hyperbolique et peut constituer une gamme étalon. Cependant, l'intensité de fluorescence à une longueur d'onde d'émission fixe dépend de l'état physique de la membrane de l'échantillon à doser car le spectre du Dioll présente deux bandes distinctes selon l'état de fluidité de la membrane. En considérant l'aire totale sous la courbe, seule la quantité totale de lipides entre en jeu, l'état de fluidité de la bicouche lipidique n'étant plus un problème. Nous avons donc préféré d'utiliser le paramètre *aire sous la courbe* d'émission de fluorescence pour le réalisation de la gamme étalon (Figure 66B).
<figure><img src="image_66.png" /></figure>

**Figure 66:** Evolution de la fluorescence du Dioll inséré dans les membranes de liposomes POPC. A. spectres de fluorescence à 21°C (ex 390 nm) B. Evolution de l'aire sous le pic en fonction de la concentration en lipide présent en solution pour une concentration en Dioll de 2 µM.

Nous avons ainsi pu doser les phospholipides dans les vésicules artificielles comme les liposomes et les protéoliposomes (figure 67 A et B), mais aussi des vésicules naturelles telles que les vésicules extracellulaires de type exosomes et les GPMV (Figure 67 C et D). Nous avons pu obtenir une bonne corrélation avec la méthode de Stewart, classiquement utilisée pour doser les phospholipides.

<figure><img src="image_67.png" /></figure>

**Figure 67:** Dosage de vésicules à l'aide du Dioll: A. Liposomes POPC:POPS 1:1; B. Six lots de production de protéoliposomes incluant le récepteur transmembranaire CXCR4; C. Exosomes; D. GPMV.
En termes de détection, nous pouvons quantifier des concentrations inférieures à 1 µg/ml, ce qui constitue une très bonne limite de quantification. Le dosage ne nécessite pas d'extraction des lipides par des solvants, comme les méthodes classiques de dosage de lipides, Stewart (Stewart 1980), Barttlet (Bartlett 1959) et Rousser (Rouser, Siakotos, and Fleischer 1966) et est relativement rapide avec un temps d'exécution inférieur à 30 min.

Ce dosage fait l'objet d'une soumission pour publication (Annexe 13) et fait partie intégrante des applications du Dioll brevetées (Cheniour et al. 2019). Cette méthode a été améliorée pendant le projet maturation sur les applications technologiques du Dioll, financé par la SATT Pulsalys. Le traitement des données a été automatisé et nous espérons pouvoir proposer aux utilisateurs un kit de dosage de membranes "clé en main".

## 7. Rôles de structures lipidiques dans les articulations synoviales

Dans le cadre d'une collaboration avec le Dr. Ana-Maria Trunfio-Sfarghiu, de l'équipe MecaLip, LaMCoS, je m'intéresse en parallèle à un autre type de vésicules extracellulaires, les vésicules synoviales. Ces vésicules sont synthétisées par les synoviocytes au niveau des articulations et leur présence semble essentielle pour le bon fonctionnement des articulations. Dans une articulation saine, les vésicules ont une taille micrométrique et sont constituées de plusieurs bicouches lipidiques qui entourent des protéines et des "pelotes" d'acide hyaluronique (Figure 68). Les vésicules sont principalement constituées de phosphatidylcholines avec une composition particulière en chaines acyles (Figure 68).
<figure><img src="image_68.png" /></figure>

<figure><img src="image_69.png" /><figcaption>**Figure 68:** Vésicules lipidiques dans le liquide synovial. A. Schéma d'une articulation: le liquide synovial remplit la capsule synoviale. B. Vésicules lipidiques présentes dans le liquide synovial de chien en microscopie électronique à transmission. C. Distribution par classe de phospholipides extraits de liquide synovial de chien et de cheval. D. Distribution des chaines de PC issue de liquide synovial de chien.</figcaption></figure>

Les pathologies ostéoarticulaires, comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, induisent une augmentation de la quantité de phospholipides et de protéines, notamment de gamma globulines, et une diminution de la quantité d'acide hyaluronique. Les travaux du Dr. Trunfio-Sfarghiu montrent une déstructuration de ces assemblages vésiculaires ainsi qu'une chute des capacités lubrifiantes du liquide synovial (Figure 69).
<figure><img src="image_70.png" /></figure>

<figure><img src="image_71.png" /><figcaption>**Figure 69:** Liquide synovial sain et pathologique - Schéma d'une articulation du genou sain (H), lors d'une pathologie de type ostéoarthrose (OA) ou de type arthrite rhumatoïde (RA), et images obtenues en MET des vésicules lipidiques présentes dans des échantillons issus de prélèvements correspondant de patients. Viscosité mesurée sur un rhéomètre classique en configuration con/plan à 37°C : en bleu liquides arthrosiques, en rouge liquides arthritiques, en vert liquides sains. Les courbes corroborent les valeurs de la littérature : le pavé rouge correspond aux mesures de la bibliographie pour les liquides arthritiques, le pavé bleu pour les liquides arthrosiques, pavé vert pour les liquides sains.</figcaption></figure>

Nous cherchons donc à comprendre le rôle de ces assemblages moléculaires sur les performances des articulations. Dans le cadre de la thèse de Layth Ben Trad, que je co-encadre, nous avons pu montrer que non seulement la quantité de phospholipides dans le liquide synovial était altérée dans le cas de pathologies ostéoarticulaires, mais aussi la qualité avec une diminution du rapport phospholipides/lipides totaux. Certaines modifications dans la
composition en classes de phospholipides et en chaînes acyles ont été observées. Nous avons également pu montrer que les composants protéiques et glucidiques du liquide synovial modifient la rhéologie des membranes.

Jusqu'à présent, le traitement classique administré dans le cas de pathologies articulaire est l'administration d'acide hyaluronique par injection au niveau de l'articulation. Ce traitement peut être amélioré en prenant en compte la contribution de composants lipidiques et protéiques. Nous allons donc analyser par diverses techniques les propriétés de vésicules synoviales dans le but de proposer des vésicules de substitution mimant les propriétés mécaniques et lubrifiantes des vésicules saines. Il s'agit ici d'une approche similaire à celle abordée pour la préparation de vecteurs lipidiques adaptés aux cellules cibles tumorales. Sur la base d'un premier jeu de données lipidomiques et des mesures rhéologiques, nous allons adapter la composition des vésicules pour mimer au plus près les caractéristiques des vésicules synoviales.
Conclusion

En résumé, mes projets à court terme ont pour axe central la conception de vecteurs sur mesure
pour la délivrance de composés actifs et le ciblage spécifique des cellules tumorales. A
l'intérieur de cet axe, plusieurs directions se dessinent. En premier lieu, l'originalité du projet
réside dans la corrélation entre les propriétés physicochimiques des membranes du vecteur et
celle de la cellule cible. La sélectivité de ciblage n'est pas due à un ciblage actif, comme avec
les anticorps, mais à une spécificité de composition, mesurée par le paramètre fluidité
membranaire. La fluidité des membranes, telle que mesurée à l'aide de l'outil Dioll, est très
facilement quantifiable. Les projets parallèles, comme les mesures de la fluidité des exosomes
dans le cadre du projet FluiDiPlast, menées en collaboration avec le Dr. Arnaud Vigneron du
CRCL viendront nourrir, avec des informations importantes, cette partie du projet.

En vue d'une application thérapeutique, il est également important que l'étude des interactions
vecteur/membrane cible ne se limitent pas au niveau des cellules en culture. Pour cela, à court
terme, la stabilité des vecteurs sera analysée dans des divers milieux biologiques et des études
de biodistribution seront menées, avec la collaboration du Dr. Giovanna Lollo du LAGEPP.

Toujours dans le cadre du projet PAR FluiDiPlast, des modèles tumoraux murins seront
obtenus. Après validation de la sélectivité sur cellules in vitro, nous pourons envisager, en
collaboration avec le Dr. Samia Ruby du CRCL, une validation du ciblage tumoral chez la
souris.

Les premiers tests d'encapsulation ont été encourageants. Nous avons pu montrer une action sélective du dérivé lipidique MMAE intégré dans les liposomes vers les lignées tumorales. Une autre série de tests est en cours de réalisation avec la vincristine encapsulée dans les liposomes. Nous sommes toujours à la recherche de composés dont l'efficacité ou la sélectivité pourraient être augmentée par l'encapsulation dans les liposomes.

Finalement, un faisceau d'indices montrent que l'internalisation du composé actif est principalement due à des mécanismes de fusion membranaire. Sont-ils uniquement dus, comme la compatibilité entre les deux membranes l'indique, à des interactions entre les lipides? Quel est le rôle des protéines de fusion dans la membrane? Nous souhaitons analyser ces interactions en utilisant un modèle membranaire biomimétique mis au point dans le laboratoire, constitué de bicouches supportées sur des pilotis peptidiques obtenues à partir des phospholipides extraits de membranes plasmiques des lignées tumorales ou contrôles.

L'approche biomimétique mise en place dans le cadre de ce projet sera également mise à profil
dans le cadre du projet mené en collaboration avec le Dr. Ana-Maria Trunfio Sfarghiu du
LaMCoS sur la caractérisation des vésicules synoviales et l'élaboration de vésicules biomimétiques mimant au plus près celles issues des cellules synoviales non pathologiques.
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