# Evaluation d'effets pharmacologiques sur l'uterus gravide in vivo: utilisation d'un modele animal

Rafael Garcia Villar, P.L. Toutain

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## To cite this version:

Rafael Garcia Villar, P.L. Toutain. Evaluation d'effets pharmacologiques sur l'uterus gravide in vivo: utilisation d'un modele animal. Colloque de la Société Française pour l'Etude de la Fertilité, 1988. hal-02783144

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# ÉVALUATION D'EFFETS PHARMACOLOGIQUES SUR L'UTÉRUS GRAVIDE *IN VIVO*
## UTILISATION D'UN MODÈLE ANIMAL

par

R. GARCIA-VILLAR et P.L. TOUTAIN

L'occurrence de troubles divers ou d'affections pathologiques chez la femme enceinte peut rendre nécessaire l'utilisation de médicaments au cours de la grossesse. Or, la gestation ne peut pas être considérée comme une période ordinaire au regard d'un traitement thérapeutique [1, 2]. Des facteurs liés à la fonction utéro-placentaire doivent être pris en considération, parmi lesquels se situent les répercussions d'un traitement sur la contractilité de l'utérus gravide. Les données relatives à la contractilité utérine pendant la gestation chez la plupart des espèces animales et chez la femme sont souvent limitées au peripartum. De ce fait, la connaissance des effets éventuels sur l'utérus de principes actifs de toute nature, susceptibles d'être administrés à différents stades de gestation, reste fragmentaire. Chez la femme, des raisons évidentes expliquent ce manque relatif de données. Elles tiennent à la difficulté de mettre en œuvre des techniques d'approche de la motricité utérine à la fois fiables et dont l'innocuité soit totale. C'est donc bien souvent vers des espèces animales qu'il faut se tourner pour pallier, dans une certaine mesure, ce manque relatif de données expérimentales et cela sans prétendre extrapoler directement les données ainsi obtenues à l'espèce humaine.

Dans le domaine vétérinaire, la brebis constitue un modèle de choix pour les études sur la physiologie de la reproduction et il existe une abondante littérature concernant la régulation de la motricité utérine chez cette espèce [3]. Une connaissance plus précise de la motricité spontanée de l'utérus au cours de la gestation permettrait de mieux mettre en évidence toute perturbation liée à l'utilisation d'un principe actif pharmacologique.
## ANIMAUX ET MÉTHODES

La méthodologie utilisée en routine dans notre laboratoire fait appel à l'enregistrement de l'activité électrique de l'utérus et du cervix au moyen d'électrodes faites d'un alliage de nickel et de chrome, et implantées à demeure dans la paroi myométriale au cours d'une intervention chirurgicale sous aseptie [4-6]. En complément, des jauges de contrainte insérées dans un bloc de silastic peuvent être fixées près des électrodes, permettant ainsi d'apprécier les mouvements pariétaux contemporains des variations de potentiel électriques. Une quantification en temps réel des signaux électriques est assurée par un micro-ordinateur.

L'implantation des électrodes peut se faire indifféremment chez l'animal gravide ou chez l'animal non gravide. Dans ce dernier cas la fécondation est réalisée soit par insémination artificielle, soit par saillie naturelle par bélier; il est alors possible de suivre l'évolution de la motricité utérine sur la totalité de la gestation qui, chez cette espèce, dure 145 à 150 jours.

## RÉSULTATS

L'utérus de la brebis gravide présente une motricité caractéristique dont la description ponctuelle a fait l'objet de publications par différents auteurs [3-7]. Notre propos n'est donc pas d'y revenir. Nous nous sommes intéressés à l'évolution de cette motricité au cours de la gestation, et plus particulièrement au passage d'une motricité utérine réduite (telle que celle enregistrée au cours de la phase lutéale prolongée qui suit la fécondation) à la motricité significative rencontrée à des stades plus avancés de la gestation.

Les résultats de telles études longitudinales nous ont permis de suggérer une division de la gestation chez cette espèce en trois phases d'inégale durée (fig. 1). La première, correspondant globalement au premier tiers de la gestation, se définit sur le plan de la motricité comme une phase lutéale cyclique : seul le cervix est actif et présente des épisodes d'activité à raison d'un toutes les 1 à 2 heures. La seconde, d'une durée de 20 à 30 jours, correspond à l'éruption brutale d'une motricité significative sur l'utérus gravide sous la forme d'épisodes d'une durée de 6 à 8 mn, à une fréquence de 2 par heure environ, synchronisés avec l'activité cervicale. Enfin une troisième phase qui s'étend sur la deuxième moitié de la gestation (75e au 145e jour) marquée par une stabilité relative du profil moteur de l'utérus gravide et du col qui continuent de se contracter au rythme d'un épisode par heure environ jusqu'à l'approche de la parturition.

Cette relative stabilité du profil moteur au cours de la seconde moitié de la gestation peut être mise à profit dans le cadre d'études pharmacologiques. A titre d'exemple, les durées d'action respectives de deux principes actifs tocolytiques (β mimétiques), le Salbutamol (Ventoline ND) et le Clenbuterol (Plani-part ND), ont pu être précisées : aux doses recommandées ce dernier prévient l'apparition d'épisodes contractiles sur l'utérus gravide pendant 12 à 14 heures contre seulement 3 à 6 heures pour le Salbutamol. En revanche l'un et l'autre laissent persister la motricité cervicale.
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FIG. 1. — Evolution de la motricité de l'utérus gravide et du col (cervix) en termes de nombre d'épisodes d'activité/jour, chez la brebis au cours de la totalité de la gestation (145 jours environ). Sont exclues la période d'œstrus qui comporte la fécondation (F) et la période péripartum (P). Une remarquable stabilité des profils moteurs utérin et cervical caractérise la deuxième moitié de la gestation chez cette espèce.

De la même manière, l'efficacité et la durée d'action de principes actifs ocytociques peuvent être évaluées. Ainsi nous avons pu montrer que l'induction de l'avortement thérapeutique chez la vache est facilitée par l'utilisation d'une formulation de prostaglandine, le fenprostalène, du fait essentiellement de sa durée d'action plus longue.

Un autre aspect, qu'il peut être utile d'envisager, est celui des effets secondaires éventuels de médicaments. A titre d'exemple nous avons été amenés à étudier les effets sur l'utérus et sur le déroulement de la gestation de l'administration de laxatifs de nature anthraquinonique. En effet, il est de règle de mettre en garde contre l'utilisation chez la femme enceinte de préparations contenant des anthraquinones, du fait d'une potentialité utéro-stimulante supposée mais apparemment non démontrée. Aucune perturbation significative du profil moteur utéro-cervical n'a été mise en évidence malgré des doses laxatives massives de sennosides administrées à la mère par voie intracolique.

## CONCLUSION

Les techniques d'électromyographie chronique sont utilisées par de nombreux auteurs pour l'étude de la fonction motrice de l'utérus chez l'animal [3-8]. Elles se révèlent en général peu traumatisantes et ne modifient pas de façon signifi-
cative le fonctionnement normal de l'organe ou le déroulement des processus physiologiques tels que la récurrence régulière du cycle sexuel, la fécondation ou la gestation.

La relative stabilité des profils moteurs enregistrés au cours de la gestation et l'excellente reproductibilité des réponses pharmacologiques obtenues suggèrent, en dépit de profondes différences physiologiques entre les ruminants et l'espèce humaine, que le modèle constitué par la brebis gravide pourrait être exploité dans le cadre de l'évaluation des effets, attendus ou indésirables, de médicaments susceptibles d'être utilisés par la femme enceinte.

## BIBLIOGRAPHIE

[1] Barrier G. et Sureau C. — Problèmes de pharmacologie pratique en obstétrique. In : Pharmacologie clinique : bases de la thérapeutique. J.P. Giroud, G. Mathé, G. Meynel (Eds). Expansion Scientifique Française, 1979.

[2] Kuemmerle H.P. — Pregnancy and clinical pharmacology. A review. Biol. Res. Preg., 7, 139-144, 1986.

[3] Rousseau J.P. et Prud'homme M.J. — Motricité utérine : ses facteurs de régulation, ses caractéristiques pendant la gestation et la parturition. In : Avortement et parturition provoqués. Bosc M.J., Palmer R., Sureau C. (Eds). Masson, pp. 25-28, 1977.

[4] Ruckebusch Y. et Buéno L. — An electromyographic study of uterotubal activity in the ewe. J. Reprod. Fert., 47, 221-227, 1976.

[5] Toutain P.L. et al. — Electrical and mechanical activity of the cervix in the ewe during pregnancy and parturition. J. Reprod. Fert., 68, 195-204, 1983.

[6] Garcia-Villar et al. — Pattern of electrical activity of the ovine uterus and cervix from mating to parturition. J. Reprod. Fert., 72, 143-152, 1984.

[7] Harding R. et al. — Electromyographic activity of the nonpregnant and pregnant sheep uterus. Am. J. Obstet. Gynecol., 142, 448-457, 1982.

[8] Germain G. et al. — Electrical activity of the pregnant uterus in the cynomolgus monkey. Am. J. Obstet. Gynecol., 142, 513-519, 1982.