Les progrès observés depuis 30 ans dans le domaine de la spondyloarthrite axiale (axSpA) n’ont pas permis de répondre à toutes les questions se posant actuellement dans cette pathologie. Ce manuscrit présente les conclusions de la réunion de la French spondyloArthitiS Task force (FAST) qui s’est tenue à Besançon les 28 et 29 septembre 2023. Un travail préalable en sous-groupe a eu pour objectif d’évaluer l’état actuel des connaissances et d’identifier les besoins non couverts dans différents domaines de la axSpA sélectionnés par le comité de pilotage. Ces différents éléments ont fait l’objet d’une discussion collégiale durant les deux jours de réunion en présentiel. Les différents points de discussion ont ainsi été individualisés en tant que besoins non satisfaits : des biomarqueurs pour le diagnostic précoce et l’activité de la maladie, un dossier électronique commun dédié à la SpA à l’échelle nationale, une meilleure compréhension de la dysbiose dans la maladie, une check-list pour l’adressage au rhumatologue, l’adaptation des seuils des autoquestionnaires au sexe féminin, la mise en place de programmes de dépistage des comorbidités, les nouveaux outils d’imagerie, les approches cellulaires et multi-omiques en recherche, le regroupement, au niveau national, de différentes cohortes et registres, les études de stratégies thérapeutiques, la définition consensuelle de la maladie difficile à traiter et de sa prise en charge, le stade préclinique de la maladie, la maîtrise de l’IA en tant qu’outil dans les différents aspects de la recherche. Ces éléments peuvent représenter un cadre pour l’agenda de la recherche sur l’axSpA pour les années à venir.

The progress observed over the last 30 years in the field of axial spondyloarthritis (axSpA) has not made it possible to answer all the current questions. This manuscript represents the proceedings of the meeting of the French spondyloArthitiS Task force (FAST) in Besançon on September 28 and 29, 2023. Different points of discussion were thus individualized as unmet needs: biomarkers for early diagnosis and disease activity, a common electronic file dedicated to SpA nationwide, a better comprehension of dysbiosis in the disease, a check-list for addressing to the rheumatologist, adapt patient reported outcomes thresholds for female gender, for implementation of comorbidities screening programs, new imaging tools, in research cellular and multi omics approaches, grouping, at a Nationwide level, different cohorts and registries, therapeutic strategy studies, consensual definition of Difficult To Treat disease and management, preclinical stage of the disease, mastering AI as a tool in the various aspects of research. These elements may represent a framework for the research agenda in axSpA for the years to come.

# Méthodes

Un groupe de rhumatologues français (French spondyloArthritiS Taskforce, FAST) particulièrement impliqué dans le domaine de la SpA et ayant réalisé des travaux dans ce domaine s’est réuni lors d’un séminaire de 2jours à Besançon les 28 et 29 septembre 2023. Le groupe était constitué de 21 rhumatologues universitaires de toute la France participant à l’élaboration du programme et à la préparation de la réunion.

Un travail préparatoire a consisté en l’élaboration de différentes thématiques d’intérêt à aborder. Les experts ont été répartis sur ces différentes thématiques (sélectionnées par un comité de pilotage), avec pour mission d’effectuer un état synthétique de la situation actuelle et de faire émerger les besoins non couverts. Lors de la réunion présentielle, ces éléments ont été présentés à l’ensemble du groupe, point de départ d’une discussion ayant permis l’individualisation consensuelle (sans vote) de certains points à considérer, et éventuellement des perspectives d’actions à mener.

# Résultats

## Épidémiologie, génétique, environnement

Sur le plan épidémiologique, les bases de données (big data) représentent un nouvel outil susceptible de faire progresser les connaissances de la maladie. Cependant, un certain nombre d’écueils apparaissent à une utilisation en routine, notamment concernant le Système national de données de santé (SNDS) : d’une part, la difficulté d’individualiser les patients atteints de SpA, d’autre part, l’absence de données concernant la classification phénotypique, et l’activité de la maladie [3]. Différents registres et cohortes à l’échelon locorégional ou national existent avec possibilité d’accès à des informations cliniques et d’activité de la maladie. Elles sont cependant très diverses dans les items recueillis. Une option pourrait être, à l’échelle des structures de soin rhumatologique, y compris des cabinets médicaux, l’utilisation d’un dossier électronique commun, avec un noyau d’informations minimales pertinentes pour la SpA. Dans l’idéal, il conviendrait de prévoir un chaînage avec le SNDS.

Du point de vue génétique, on explique au mieux à 30 % de l’héritabilité de la maladie par des marqueurs génétiques, dont ¾ du poids revient à HLA-B27. Les résultats récents en matière de génétique ne représentent qu’un progrès minime pour le diagnostic [4–6]. Les techniques évoluent, avec la possibilité d’étude du génome entier. Les besoins actuels sont surtout la réalisation de collections biologiques et le financement des analyses génétiques à la recherche d’éléments impactant l’héritabilité, dont le microbiote, les variants rares ou les facteurs épigénétiques. Ceci nécessite des cohortes bien phénotypées et un génotypage précis.

Sur le plan de l’environnement, les données actuelles font jouer un rôle important au microbiote en particulier intestinal et la dysbiose, caractérisée par une diminution de certaines classes bactériennes produisant le butyrate et augmentation d’autres classes (micrococcus gnavus). Les analyses du microbiote et leur interprétation restent difficiles, et des études complémentaires sont nécessaires pour savoir si cette dysbiose est le facteur causal primitif de la maladie. La modulation thérapeutique du microbiote dans la SpA reste à l’état embryonnaire, les essais de transplantation fécale dans le rhumatisme psoriasique sont négatifs, de même que l’utilisation de certains probiotiques dans la SpA. Ceci est à mettre en balance avec l’effet bénéfique du régime méditerranéen. Le tabac et les infections dans l’enfance sont également à prendre en compte dans les facteurs d’environnement associés à la maladie, de même que le stress mécanique et neuropsychologique [7]. La question importante dans ce domaine de l’environnement est de savoir s’il existe une dysbiose spécifique de la SpA qui pourrait servir de marqueur diagnostique précédant la survenue des manifestations cliniques [8].

## Diagnostic et adressage

Le diagnostic, et en particulier le diagnostic précoce, reste un problème majeur pour le clinicien dans la prise en charge de la SpA. Cette problématique oscille entre 2 éléments : d’une part, la constatation d’un délai diagnostique qui reste de plusieurs années et qui ne se réduit pas sur les 2 dernières décennies [9], d’autre part, le risque de diagnostic par excès du fait d’une sur-interprétation de certaines modifications d’imagerie (en particulier IRM), ou lié à la seule positivité de HLA-B27. Il est important de rappeler que le diagnostic repose sur un ensemble concordant d’arguments anamnestiques, cliniques et paracliniques. Le groupe ASAS avait proposé des recommandations d’adressage précoce [10]. Ceci pourrait être optimisé d’une part par la sensibilisation de la population générale, avec un auto-questionnaire de dépistage, et d’autre part des professionnels de santé par une « check-list » d’adressage au rhumatologue. Une telle démarche d’adressage plus précoce et plus systématique serait cependant à confronter aux possibilités d’accès au rhumatologue dans des délais corrects.

## Biomarqueurs et outils patients (Patient Reported Outcomes, PRO)

De nombreux biomarqueurs sont disponibles pour la SpA, mais peu d’entre eux ont été étudiés correctement en termes de sensibilité et spécificité en fonction de l’objectif (diagnostic, activité de la maladie, pronostic…) [11]. Plusieurs besoins émergent dans cette thématique. Il manque en particulier un biomarqueur, ou une combinaison de biomarqueurs, pour le diagnostic précoce et l’évaluation de l’activité de la maladie. Il faudrait également définir des seuils des différents outils–patient pour définir une poussée. Les manifestations extra-musculo-squelettiques ont un poids important dans l’évaluation de la maladie et de l’effet thérapeutique, il manque un score d’activité de ces manifestations extra-musculo-squelettiques, utilisable par le rhumatologue sous forme d’un score global de la maladie comprenant toutes les composantes (articulation, peau, intestin, œil). Il se pose également la question de l’adaptation des seuils PRO pour le genre féminin, puisque des travaux récents ont montré une différence de perception de la douleur et de réponse thérapeutique chez les femmes [12].

## Comorbidités

Les comorbidités sont fréquentes et diverses au cours de la SpA [13,14]. Elles participent grandement à la surmortalité observée dans la maladie, qui reste stable sur les dernières décennies [15]. Il nous manque des données récentes de l’effet des traitements ciblés notamment anti-IL17 et JAK inhibiteurs sur la mortalité et les manifestations cardio-vasculaires, en particulier dans les populations les plus à risque (qui sont habituellement exclues des essais thérapeutiques) et selon le phénotype (radiographique ou non radiographique, manifestations extra-musculo-squelettiques) de la maladie. Il conviendrait également d’évaluer l’intérêt du dépistage systématique des comorbidités pour l’évolution ultérieure de la maladie, la qualité de vie, en implémentant en pratique les programmes de dépistage. Ce programme pluriprofessionnel pourrait être pris en charge par les infirmières de pratique avancée, en particulier à l’occasion d’une révision périodique de la maladie [16].

## Imagerie

L’imagerie a fait de grands progrès sur les dernières décennies et occupe une place importante en particulier dans la démarche diagnostique [17]. Dans cette démarche, il convient d’éviter un certain nombre de pièges, notamment dans l’interprétation de l’IRM avec risque de surdiagnostic [18,19]. Il est important de considérer que le rhumatologue doit interpréter les images et ne pas se fier à un simple compte-rendu, et rappeler les points à considérer dans cette interprétation (topographie des lésions), en tenant compte de l’âge, de l’IMC, de la morphologie et des variantes anatomiques. L’intérêt de nouvelles techniques d’imagerie (scanner low-dose, nouvelles séquences IRM ZTE, VIBE pour une meilleure analyse des lésions structurales, TEP scanner avec de nouveaux traceurs) fait partie des travaux de recherche actuels. Le dépistage opportuniste de lésions pelviennes ou rachidiennes à l’occasion d’un scanner abdomino-pelvien est une possibilité à rappeler, et peut représenter un moyen d’études rétrospectives sans avoir à renouveler des examens irradiants.

## Recherche translationnelle

Il s’agit d’un sujet particulièrement vaste, à partir des avancées physiopathologiques [5], avec différents aspects dont seuls certains ont été abordés durant la réunion. Les observations tirées du modèle de drosophile exprimant HLA-B27 incitent à explorer plus avant l’implication du TGF-β et des BMP (bone morphogenetic protein) [20]. La modélisation à partir d’organoïdes (organes sur puce informatique) permettrait d’étudier les interactions hôte-pathogène et pourrait contribuer à la découverte de biomarqueurs et tester des options thérapeutiques. Les approches cellulaires permettent une exploration plus fine de l’axe IL-23/IL-17 et l’interdépendance de ces deux cytokines [21]. Ces investigations peuvent être menées sur des cellules circulantes, mais seraient pertinentes sur des tissus d’intérêt (enthèse, structures rachidiennes). Il est donc important d’organiser l’accès à des échantillons tissulaires, avec la problématique de leur prélèvement et de leur conservation (constitution d’une banque). Une approche multi-omique pourrait étudier, chez des patients naïfs de traitement ciblé, les variations de divers paramètres après plusieurs semaines de traitement avec recherche de corrélation avec la réponse thérapeutique [22]. Ceci pourrait éclairer des hypothèses pathogéniques et mettre à jour des facteurs pronostiques.

## Cohortes et registres

De nombreuses cohortes et registres existent. Elles ne sont pas uniformes, leur constitution étant guidée par des questions initiales différentes. Il peut s’agir de cohortes construites ad hoc [23], avec comme facteur d’inclusion la maladie ou le traitement. Elles peuvent être prospectives ou rétrospectives. Les grandes bases de données (SNDS, entrepôts de données) représentent également une source d’information (cf. Épidémiologie, génétique, environnement). Le regroupement de plusieurs registres monothématiques est possible (EUROSPA, par exemple) [24]. Le recensement des différentes cohortes et registres existants (et leur contenu) concernant la SpA au niveau national serait une première étape pour envisager les possibilités de regroupement et mutualisation des informations, en ayant conscience de l’hétérogénéité de tous ces registres. Un projet de plateforme d’enregistrement des patients SpA initiant un traitement ciblé est en cours, porté par la Société française de rhumatologie (SFR) ; il permettra, entre autres, d’étudier les séquences thérapeutiques.

## Thérapeutique

L’élargissement de l’arsenal thérapeutique de la SpA sur ces dernières années soulève un certain nombre de questions concernant la stratégie. Si les recommandations récentes donnent les grandes lignes d’utilisation des traitements ciblés [25], certaines situations particulières n’ont à ce jour pas de réponse formelle. La rareté d’études face-face en première ligne (anti-TNF versus anti-IL-17) dans l’axSpA comparativement au psoriasis et au rhumatisme psoriasique, ou en seconde ligne (anti-TNF versus anti-IL-17, JAKi versus anti-TNF ou anti-IL-17). Quelle efficacité des anti-IL-17 et anti-JAK en cas de CRP et IRM normales ? Quelle stratégie en cas d’échec d’un anti-IL-17 en première ligne ? Comment optimiser le traitement en cas de réponse partielle à un traitement ciblé ? Quelle place pour les combinaisons de traitements ciblés ? Les réponses à ces différentes questions (liste non limitative) vont nécessiter des études prospectives à grande échelle qui ont peu de chances d’être initiées par l’industrie du médicament. Le concept de SpA difficile à traiter (D2T) ou plutôt difficile à prendre en charge est une notion récente qui fait l’objet d’un travail au sein du groupe ASAS (Assessement in SpondyloArthritis international Society) [26]. Le concept de traitement à la cible (T2T) n’est pas validé actuellement en pratique courante et nécessiterait là aussi des études prospectives [27].

## Facteurs prédictifs

### De la maladie

Cela rejoint la problématique du diagnostic et de sa précocité. Comme déjà évoqué, il est impératif de réduire le délai diagnostique. Pour cela, à côté des stratégies d’adressage rapide, il est important de développer des biomarqueurs ciblant les populations à risque d’évoluer vers une SpA et éventuellement un stade préclinique de SpA [28]. Ceci passe, en particulier, par l’étude prospective des apparentés de patients atteints de SpA [29] et par le suivi de patients développant une manifestation extra musculo-squelettique (uvéite, psoriasis, maladie inflammatoire chronique de l’intestin : MICI) [30,31]. Des facteurs associés à une sévérité ultérieure de la maladie avaient été individualisés il y a plusieurs années (âge jeune, délai diagnostique, coxite, activité élevée, syndrome inflammatoire, retentissement fonctionnel et structural…) [32] ; ils mériteraient d’être remis à jour à la lumière des moyens d’évaluation et des cohortes actuellement disponibles.

### De la persistance des traitements ciblés

Ce besoin part du constat d’une persistance insuffisante sur le long terme, associé à la faiblesse des données associées à ce maintien, en particulier pour les anti-IL-17, JAK inhibiteurs et en fonction du sexe. À ce jour, aucun biomarqueur n’a été identifié de façon fiable.

### De la réponse thérapeutique

Si nous disposons de quelques pistes pour les anti-TNF (homme, CRP élevée, IRM sacro-iliaque positive, absence de tabagisme, BASFI bas, durée de maladie courte sont classiquement associés à une meilleure réponse) [33], il nous manque des données pour les anti-IL-17 et les JAK inhibiteurs. Les facteurs associés à l’obtention d’une rémission sont similaires, mais non concordants d’une étude à l’autre [34]. Nous manquons de données à ce sujet.

## L’intelligence artificielle

Ce n’est pas une thématique propre à la SpA, mais plutôt un outil transversal, utilisable dans les études visant à répondre aux questions posées. On comprend aisément l’apport de l’IA dans tout ce qui concerne les analyses d’images [35], mais également les analyses génétiques à grande échelle, les analyses du microbiote, les analyses de bases de données (big data), la construction d’algorithmes de diagnostic ou de stratégie thérapeutique en fonction de facteurs de pronostic [36,37]. Cette approche sort du domaine de compétence du rhumatologue et nécessite la collaboration avec des équipes spécialisées et compétentes.

# Conclusion

Ce manuscrit reflète les fruits de la réflexion d’un groupe de travail national sur les enjeux actuels des SpA dans différents domaines, résumés dans l’encadré 1
                     . Différentes questions sont posées, représentant ainsi un potentiel agenda de recherche pour la communauté, afin d’améliorer la prise en charge en pratique des patients atteints de SpA.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          Les progrès réalisés dans les différents domaines de la spondyloarthrite axiale représentent des avancées significatives.
                                       
                                       
                                          •
                                          Toutes les questions ne sont pas résolues, des besoins non satisfaits persistent.
                                       
                                       
                                          •
                                          Un groupe de travail français a individualisé les points à considérer concernant ces besoins non satisfaits.
                                       
                                       
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                                          Ces éléments peuvent représenter la base d’un agenda de recherche pour les années à venir.

soutien à l’organisation : Abbvie, Amgen, Biogen, Janssen, Lilly, Novartis, Pfizer, Sansoz, UCB, Viatris.

Logistique : Véronique Gordin, Medic-Évènement.