# Marqueurs inflammatoires et troubles de la cognition sociale dans la schizophrénie: une revue de la littérature

Dimitrios Zampetas

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Dimitrios Zampetas. Marqueurs inflammatoires et troubles de la cognition sociale dans la schizophrénie: une revue de la littérature. Psychiatrie et santé mentale. 2022. dumas-04069183

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**Marqueurs Inflammatoires et Troubles de la cognition sociale dans la schizophrénie :**
Une revue de la littérature

Thèse présentée et soutenue publiquement le
13 octobre 2022

Pour obtenir le diplôme d'État de
**Docteur en Médecine**

**Diplôme d'Études Spécialisées de Psychiatrie**

Par
**Monsieur ZAMPETAS Dimitrios**
Né le 05 Septembre 1992

**PRÉSIDENT DU JURY**

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

**MEMBRES DU JURY**

Monsieur le Professeur FARDELLONE Patrice

Monsieur le Professeur SCHMIDT Jean

**DIRECTEUR DE THESE**

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre
DEDICACES

Aux membres de mon jury,

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Louis JEHEL

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Psychiatrie

Vous me faites l'honneur de présider ce jury et de porter attention à ce travail.

Veuillez recevoir mes sincères remerciements et l'expression de ma profonde reconnaissance.

A mon jury,

Monsieur le Professeur Patrice FARDELLONE

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Rhumatologie)
Pôle "Autonomie"

Vous me faites l'honneur d'avoir accepté de juger ma thèse.

Veuillez agréer l'expression de mes remerciements et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Médecine interne

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience à la critique de ce travail en
participant à ce jury de thèse.

Veuillez croire en l'expression de ma profonde gratitude.

A mon directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Alexandre Carpentier

Chef de Clinique des Universités - Assistant des Hôpitaux en Région

Chef du Service Pathologies Résistantes (SPR)

Pôle Ressource Évaluation et Réhabilitation Psycho-Sociale (PRERPS)

Centre Hospitalier Isarien de Clermont de l'Oise - Centre Hospitalier Universitaire d'Amiens-Picardie

Tu me fais l'honneur d'être mon directeur de thèse.

Je tiens à te remercier pour ton accompagnement rigoureux, ton professionnalisme, ta
patience et ta bienveillance tout au long de la rédaction de ce travail. Sois assuré de toute ma
gratitude et de ma profonde reconnaissance.
REMERCIEMENTS

A ma sœur Athanasia, qui a fait preuve d'un soutien indéfectible avec sa présence et ses encouragements inestimables.

A mes parents, qui m'ont permis de réaliser ces études de médecine.

A mes grands-parents, merci pour votre bienveillance, vos conseils et votre présence à mes côtés.

A mes amis, à cette amitié qui perdure malgré nos changements de vie, j'espère vous garder près de moi encore longtemps.

A l'ensemble des co-internes et des chefs rencontrés tout au long de l'internat qui m'ont transmis leurs connaissances et leur expérience, et ont contribué à me former à ma future pratique.

Aux équipes infirmières, qui m'ont beaucoup apporté durant mes années d'études.

Aux patients, les premiers concernés, auprès de qui j'apprends toujours plus chaque jour.
Table des matières

<table><tr><td>1. INTRODUCTION</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1 Schizophrénie</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.1 Épidémiologie</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.2 Modèle physiopathologique : le modèle neurodéveloppemental</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.3 Description clinique et diagnostic</td><td>14</td></tr><tr><td>1.1.4 Évolution et pronostic de la maladie</td><td>15</td></tr><tr><td>1.1.5 Schizophrénie, rétablissement et réhabilitation psychosociale</td><td>15</td></tr><tr><td>1.1.6 Troubles cognitifs et schizophrénie</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2 Troubles de la cognition sociale dans la schizophrénie</td><td>18</td></tr><tr><td>1.2.1 Théorie de l'esprit et schizophrénie</td><td>18</td></tr><tr><td>1.2.2 Processus émotionnels et schizophrénie</td><td>21</td></tr><tr><td>1.2.3 Style attributionnel et schizophrénie</td><td>23</td></tr><tr><td>1.2.4 Perception et connaissances sociales dans la schizophrénie</td><td>24</td></tr><tr><td>1.3 Altérations du système immunitaire/inflammatoire dans la schizophrénie</td><td>25</td></tr><tr><td>1.3.1 Rappel sur les mécanismes inflammatoires</td><td>25</td></tr><tr><td>1.3.2 Cascade immuno-inflammatoire dans le système nerveux central et dans la schizophrénie</td><td>27</td></tr><tr><td>1.4 Objectif du travail</td><td>29</td></tr><tr><td>2. MATERIELS ET METHODES</td><td>30</td></tr><tr><td>2.1 Stratégie de recherche de données et sélection des études</td><td>30</td></tr><tr><td>2.2. Critères d'inclusion et de non-inclusion</td><td>30</td></tr><tr><td>3. RESULTATS</td><td>32</td></tr><tr><td>3.1 Description des études</td><td>32</td></tr><tr><td>3.2 Tests d'évaluation de la cognition sociale</td><td>33</td></tr><tr><td>3.3 Marqueurs inflammatoires explorés</td><td>36</td></tr><tr><td>3.4 Théorie de l'esprit et marqueurs inflammatoires</td><td>37</td></tr><tr><td>3.5 Processus émotionnels et marqueurs inflammatoires</td><td>38</td></tr><tr><td>4. DISCUSSION</td><td>42</td></tr><tr><td>4.1. Domaines de la cognition sociale explorés</td><td>42</td></tr></table>
<table><tr><td>4.2. Justification des marqueurs biologiques étudiés</td><td>43</td></tr><tr><td>4.3. Discussion des résultats de la revue</td><td>46</td></tr><tr><td>4.4. Limites</td><td>48</td></tr><tr><td>5. CONCLUSION et PERSPECTIVES</td><td>50</td></tr><tr><td>6. BIBLIOGRAPHIE</td><td>54</td></tr><tr><td>7. ANNEXES</td><td>75</td></tr><tr><td>7.1 Annexe 1 : Critères DSM-5 de la schizophrénie (American Psychiatric Association 2013) (270)</td><td>75</td></tr><tr><td>7.2 Annexe 2 : Critères CIM-11 de la schizophrénie (6A20) (271)</td><td>76</td></tr></table>
LISTE DES ABREVIATIONS

AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens

CCL22 : C-C Chemokine Ligand 22

CCR4 : C-C Chemokine Receptor 4

CIM-11 : Onzième édition de la Classification Internationale des Maladies

CNV : Copy Number Variation

CRP : C Reactive Protein

CSF : Colony-stimulating factor

DISC1 : Disrupted in schizophrenia 1 gene

DMN : Default Mode Network

DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

DTNBP1 : Dystrobrevin-binding protein 1 gene

GAD1 : Glutamate Decarboxylase 1 gene

GRM3 : Glutamate Metabotropic Receptor 3 gene

IGF : Insulin-like growth factor

IL : Interleukin

IL-1β : Interleukin 1 beta

IL-1R : Interleukin 1 Receptor

IL-1RA : Interleukin 1 Receptor Antagonist

IFN : Interferon

IRM : Imagerie par résonance magnétique

JAK : Janus kinase

LPS : Lipopolysaccharides

MAPK : Mitogen-activated protein kinase

MDC : Macrophage-Derived Chemokine

MSCEIT : Mayer-Salovey-Caruso Emotional Intelligence Test

NAC : N-acetyl cysteine

NFkB : Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer

NK : Natural killer lymphocytes

NKT : Natural killer T lymphocytes

NRG1 : Neuregulin 1 gene

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale

PEP : Premier Épisode Psychotique
**PESIT** : Perception of Social Inference Test

**PICO** : Population Intervention Comparison Outcome

**PRISMA** : Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

**SC** : Sujets contrôles

**sIL-2R** : Soluble Interleukin 2 receptor

**SNC** : Système Nerveux Central

**STAT** : Signal transducer and activator of transcription protein

**SZ** : Schizophrénie

**SZA** : Trouble schizo-affectif

**TASIT** : The Awareness of Social Inference Test

**TGF** : Transforming Growth Factor

**Th1** : T helper lymphocytes type 1

**Th2** : T helper lymphocytes type 2

**TNF** : Tumor Necrosis Factor

**TNFR** : Tumor Necrosis Factor Receptors

**UHR** : Ultra High Risk for psychosis groups

**WRT** : Waiting Room Task
# 1. INTRODUCTION

## 1.1 Schizophrénie

### 1.1.1 Épidémiologie

La schizophrénie est l'un des troubles médicaux les plus invalidants, classé par l'Organisation Mondiale de la Santé comme l'une des dix principales maladies contribuant à la charge mondiale de morbidité. Les principales études menées dans le monde au cours des dix dernières années ont révélé que la prévalence annuelle de la schizophrénie se situe entre 0,5 et 1,5 %, soit une valeur médiane d'environ 1 % en population générale (1,2).

Le début de la maladie survient généralement à l'adolescence, entre 15 et 25 ans, mais peut commencer plus tôt (3) ; deux classifications ont été identifiées sur la base de l'âge de l'apparition des symptômes : la schizophrénie précoce, lorsque les symptômes psychotiques sont présents après l'âge de 13 ans, et la schizophrénie très précoce, lorsque l'apparition des symptômes a lieu à l'âge de 13 ans ou avant (4,5). La schizophrénie à début très précoce a une prévalence d'environ 1 sur 40.000 et la schizophrénies à début précoce représentent 20 % des patients (6).

Le sex-ratio est estimé à 1,4 homme pour une femme (7). Le début de la maladie commence plus tardivement chez les femmes de 3 à 5 ans en moyenne (7).

### 1.1.2 Modèle physiopathologique : le modèle neurodéveloppemental

Le modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie est le modèle physiopathologique le plus largement accepté et prédominant dans la modélisation de l'apparition des troubles (8,9). Il établit que la maladie serait l'aboutissement de processus neurodéveloppementaux anormaux (processus maturationnels et de neuroplasticité survenant pendant l'adolescence notamment) ayant débuté des années avant l'apparition de la maladie. La schizophrénie serait donc une maladie de la plasticité cérébrale avec des atteintes à différents niveaux de l'organogenèse au développement précoce et lors de la maturation cérébrale à l'adolescence. Ces atteintes seraient liées à une vulnérabilité génétique et des facteurs environnementaux.
### 1.1.2.1 Vulnérabilité génétique

Des études familiales et particulièrement sur les jumeaux ont révélé l'existence de facteurs génétiques qui augmenteraient le risque de développer une schizophrénie, avec une héritabilité estimée à 80 %. Il existe une concentration de cas au sein des familles des individus atteints : le risque de développer une schizophrénie pour un apparenté de premier degré a été estimé à environ 10 fois celui de la population générale. Néanmoins, cette concentration de cas dans les familles n'est pas universelle à cause de certaines modifications génétiques « de novo » (variation par nombre de copies (CNV) ou mutation ponctuelle) survenant chez le patient mais non transmises par ses parents (10).

Des gènes liés à l'apparition de la schizophrénie (NRG1, GAD1, DISC1, DTNBP1, GRM3) semblent avoir un rôle important dans différents aspects du développement cérébral : prolifération et migration cellulaire, myélinisation, croissance axonale, synaptogenèse et apoptose (11). Des analyses moléculaires à partir de tissus cérébraux de patients schizophrènes ont également mis en évidence des anomalies touchant des protéines impliquées dans la plasticité cérébrale (12).

### 1.1.2.2 Facteurs environnementaux

L'hypothèse génétique n'était pas suffisante pour justifier l'apparition de la schizophrénie, de nombreux facteurs environnementaux ont été élaborés comme susceptibles de participer à l'apparition de la maladie (11,13). Selon une revue de la littérature de Debnath et al. (2015), il existerait des facteurs prénataux endogènes à risque, comme les complications obstétricales (retard de croissance fœtale, hypoxie), des altérations du système gastro-intestinal (bactéries du tractus gastro-intestinal maternel détectées dans le liquide amniotique, les membranes placentaires et fœtales), des anomalies de la composition placentaire (perturbation des apports nutritionnels et hormonaux) et des anomalies du système endocrinien (concentration anormale d'hormones pendant l'embryogenèse, diabète) (14).

Plusieurs facteurs prénataux exogènes ont également été mis en évidence. Parmi ceux-ci on retrouve les agents neurotoxiques ou tératogènes, la malnutrition prénatale (carences en vitamines), les infections prénatales (toxoplasma gondii, rubéole, influenza, cytomégalovirus), les stress prénataux maternels (évènements anxiogènes, stress chronique, traumatismes psychiques), l'âge avancé du père (mutations de novo des spermatozoïdes), la migration et le stress psychosocial, ainsi que le lieu et la saison de naissance (vie en milieu urbain, naissances hivernales, exposition à des maladies infectieuses, température basse, raccourcissement de la
photopériode et durée de l'obscurité pendant la période automnale, faible exposition au soleil)
(14,15).

Papoport et al. (2012) notent également l'importance de l'implication des facteurs postnataux dans la schizophrénie comme les traumatismes durant l'enfance en particulier la négligence physique et émotionnelle, les abus physiques, émotionnels et sexuels (15).

Enfin, il existerait des facteurs environnementaux tardifs, notamment la consommation de substances psychoactives (cannabis au premier plan) ainsi que les facteurs de stress psychosociaux (pression sociale et scolaire) (15,16).

1.1.2.3 Théorie de la « double atteinte »

Le modèle neurodéveloppemental actuel de la schizophrénie postule l'existence d'anomalies cérébrales précoces interagissant avec des anomalies ultérieures de la neuroplasticité (17).

Ces anomalies du développement et de la maturation du cerveau seraient le résultat de facteurs génétiques et/ou environnementaux (ou de leurs interactions) (11,13).

Pour considérer l'interaction des facteurs génétiques et non génétiques, Bayer s'est inspiré du modèle de tumorigenèse de Knudson et a décrit l'hypothèse de la double atteinte (two-hit hypothesis) (18).

Le dysfonctionnement d'un ou de plusieurs gènes candidats pour la schizophrénie (présents chez l'un des parents ou associé à une mutation de novo lors de la gamétogenèse) constituerait la première atteinte (période pré et périnatale) rendant le sujet vulnérable à des facteurs environnementaux responsables de modifications cérébrales précoces. La deuxième atteinte aurait lieu pendant l'adolescence, où les facteurs environnementaux seraient responsables de modifications de la maturation cérébrale. Ces atteintes intéresseraient particulièrement les processus de prolifération, différenciation, migration, organisation architecturale cellulaire, de synaptogenèse, de myélinisation et d'élagage synaptique (« pruning »).

1.1.2.4 Comorbidités somatiques et psychiatriques

Les comorbidités psychiatriques sont fréquentes chez les patients atteints de schizophrénie. La comorbidité liée aux troubles de l'usage de substances prédomine. Les substances les plus fréquemment utilisées par les patients atteints de schizophrénie sont la nicotine (32-92%), l'alcool (20-60%), le cannabis (12-42%), la cocaïne (15-50%) et les amphétamines (10-25%) (19-21). Les troubles anxieux sont également très fréquents au cours de la maladie, avec une prévalence estimée à 15 % pour le trouble panique, 29 % pour le trouble de stress post-
traumatique et 23 % pour le trouble obsessionnel-compulsif. La prévalence d'une comorbidité dépressive dans la schizophrénie est évaluée entre 25 et 75% (22).

Selon l'OMS, la schizophrénie est associée à une surmortalité importante avec un taux de mortalité deux à trois plus élevé et une diminution de l'espérance de vie d'environ 10 ans par rapport à la population générale (23). Les principales causes de décès de patients atteints de schizophrénie sont les maladies cardio et cérébro-vasculaires, métaboliques et infectieuses (24,25). En outre, la schizophrénie est une maladie hautement suicidogène (24,25) avec 30 % des patients ayant déjà fait une tentative de suicide et un taux de mortalité par suicide de 10 % (1).

### 1.1.3 Description clinique et diagnostic

La schizophrénie se caractérise habituellement par des distorsions fondamentales et caractéristiques de la pensée et de la perception, ainsi que par des affects inappropriés ou émoussés.

La schizophrénie se traduit par un ensemble de symptômes regroupés en syndromes :

- Le syndrome positif qui s'articule autour de deux grands symptômes : les idées délirantes et les hallucinations et leurs conséquences émotionnelles et comportementales.

- Le syndrome négatif qui se caractérise par l'émoussement affectif, soit la restriction de l'affectivité pouvant aller jusqu'à l'anesthésie affective ; le retrait social ou réduction de l'activité sociale du fait d'une perte d'intérêt ; l'alogie ou l'appauvrissement quantitatif du discours ; l'anhédonie, l'incapacité d'un sujet à ressentir des émotions positives lors de situations de vie pourtant considérées antérieurement comme plaisantes et qui est fréquemment associée à un sentiment de dés intérêt diffus (perte de l'élan vital) ; l'avolition qui se définit par la réduction de l'initiation et de la poursuite d'une activité.

- Le syndrome de désorganisation ou dissociation entrainant des atteintes sur le plan cognitif, affectif, et comportemental.

- Les troubles cognitifs s'exprimant presque systématiquement et constituant une dimension centrale dans la schizophrénie.

Le diagnostic de schizophrénie repose sur les critères de diverses classifications (la cinquième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) et la onzième Classification internationale des maladies (CIM-11)) (Annexes 1 et 2).
### 1.1.4 Évolution et pronostic de la maladie

Historiquement, on pensait que les symptômes de la schizophrénie s'aggravaien t avec le temps. La description de la démence précoce (dementia precox) faite par Kraepelin impliquait une évolution progressive, comme celle observée dans la démence. Cette croyance en une évolution systématiquement péjorative était si forte que, si les patients atteints de schizophrénie se rétablissaient ou connaissaient une rémission prolongée, on considérait généralement qu'ils avaient été diagnostiqués à tort. Même dans le DSM-III, les patients atteints de schizophrénie étaient décrits comme se rétablissant rarement.

Plus récemment, des études épidémiologiques sur la schizophrénie ont remis en question ce point de vue, montrant une grande hétérogénéité dans l'évolution de la maladie, certains patients obtenant une rémission complète de leurs symptômes (taux de rémission allant de 7 à 52% selon une étude récente) (26). Selon la littérature, un tiers des patients pris en charge bénéficierait d'une amélioration significative et durable ; un tiers présenterait une amélioration symptomatique et fonctionnelle partielle avec un parcours entrecoupé de rechutes et un tiers présenterait une résistance symptomatique et fonctionnelle (soit 30% de patients atteints de schizophrénie dite résistante).

Les facteurs associés à un pronostic favorable comprennent le bon fonctionnement pré-morbide (bons résultats scolaires, stabilité familiale etc.), la qualité de l'observance thérapeutique dans l'année suivant le premier épisode psychotique, la prise en charge précoce des troubles liés à l'usage de substances comorbides, l'apparition tardive et/ou soudaine de la maladie, les antécédents familiaux de troubles de l'humeur autres que la schizophrénie, la faible intensité des troubles cognitifs et des symptômes négatifs et une faible durée de psychose non traitée (27).

Les facteurs associés à un mauvais pronostic comprennent, le sexe masculin (meilleure réponse des femmes aux traitements antipsychotiques), l'âge précoce de début des symptômes, le mauvais fonctionnement pré-morbide, la présence d'un trouble lié à l'usage de substances comorbide, les antécédents familiaux de schizophrénie, l'intensité des symptômes négatifs, le défaut de conscience des troubles (faible insight) et la durée de psychose non traitée (27).

### 1.1.5 Schizophrénie, rétablissement et réhabilitation psychosociale

La réhabilitation psychosociale, le rétablissement et l'inclusion des personnes souffrant de troubles psychiques sont aujourd'hui considérées comme des priorités de santé. Ils occupent
une place importante dans le projet territorial de santé mentale (Décret n° 2017-1200 du 27 juillet 2017 relatif au projet territorial de santé mentale).

Le rétablissement ne fait pas référence à une guérison clinique ou à une disparition des symptômes mais à une possibilité de redonner au patient du sens à sa vie à travers des activités et un mode de vie satisfaisant. C'est un modèle à quatre dimensions (28):

- Rétablissement clinique : réduction des symptômes, rémission ou suspension de ces derniers

- Rétablissement social : accès au logement, à un travail et à des relations sociales satisfaisantes

- Rétablissement fonctionnel : capacités à affronter des situations très concrètes de la vie quotidienne

- Rétablissement personnel : ce que la personne souhaite obtenir (objectifs personnels), l'amélioration de son niveau de bien-être et de son niveau d'estime de soi.

La réhabilitation psychosociale est un ensemble de procédés visant à aider les personnes souffrant de troubles psychiques à atteindre le rétablissement. Elle comprend différents types d'outils tels que la psychoéducation, la prise en charge familiale, les thérapies cognitives et comportementales, le soutien à l'insertion professionnelle et sociale ou encore la remédiation cognitive (ensemble d'outils thérapeutiques ayant pour but de restaurer ou compenser, par l'utilisation de techniques d'apprentissage, les difficultés cognitives).

Les données de la littérature rapportent que les troubles cognitifs sont fortement corrélés au pronostic évolutif et qu'ils doivent donc être pris en charge dans un objectif de rétablissement (29). Par conséquent, les troubles cognitifs représentent une dimension essentielle dans la schizophrénie.

### 1.1.6 Troubles cognitifs et schizophrénie

La cognition constitue l'ensemble des activités cérébrales par lesquelles toutes les informations (internes et externes) sont traitées par le cerveau : perception, sélection, transformation, organisation, construction des représentations de la réalité, élaboration des connaissances et préparation de l'action.

Deux dimensions cognitives peuvent être distinguées : la neurocognition et la cognition sociale (23). La neurocognition englobe les capacités attentionnelles, mnésiques, visuo-spatiales, la
vitesse de traitement et les fonctions exécutives. La cognition sociale comprend les processus émotionnels, la perception et les connaissances sociales, la théorie de l'esprit et le style attributionnel.

Les troubles cognitifs sont présents chez plus de 80 % des patients atteints de schizophrénie (30). Selon la littérature, ces troubles seraient présents dès le début de la maladie, voire préalablement à son installation, lors de la phase prodromique et se maintiennent pendant la phase de rémission symptomatique (31–33). Ces troubles sont également corrélés à des répercussions fonctionnelles majeures, notamment en ce qui concerne les difficultés d’intégration socioprofessionnelle, les compétences dans la vie quotidienne, les capacités instrumentales, la résolution de problèmes interpersonnels et l’acquisition de compétences psychosociales. (34)

La récente méta-analyse de Davies et al. (2020) retrouvait des déficits significatifs des fonctions exécutives, notamment de la flexibilité cognitive, de la mémoire du travail et de la fluence verbale. Des difficultés de la mémoire verbale déclarative, des capacités attentionnelles et de la vitesse de traitement ont été également retrouvées (35).

La sévérité des troubles cognitifs serait corrélée à l'intensité de la symptomatologie, en ce qui concerne les symptômes négatifs et la désorganisation de la pensée (36).

L'origine des déficits cognitifs est multifactorielle. Plusieurs hypothèses explicatives ont été élaborées pour chaque déficit. L'hypothèse inflammatoire est l'une des plus récentes et sera exposée dans la partie dédiée au système inflammatoire.

Au même titre que les fonctions neurocognitives, la cognition sociale est un corrélat et un prédicteur clé du fonctionnement social chez les patients atteints de schizophrénie (37,38). Toutefois, selon une méta-analyse récente, la cognition sociale serait significativement plus associée que la neurocognition au fonctionnement social dans la schizophrénie(39). En effet, les déficits en cognition sociale expliqueraient 25 % du retentissement fonctionnel dans la schizophrénie(40).

La cognition sociale semble occuper un rôle de médiateur entre fonctions neurocognitives et le fonctionnement social, et semble être un facteur prédominant pour favoriser le rétablissement (41).
## 1.2 Troubles de la cognition sociale dans la schizophrénie

La cognition sociale est définie comme l'ensemble des opérations mentales nécessaires pour permettre une interaction sociale et consiste généralement à comprendre les émotions, les intentions, les croyances et comportements d'autrui (42,43). Quatre domaines de la cognition sociale peuvent être identifiés (42,44,45) :

- La théorie de l'esprit : capacité à comprendre la différence entre ses propres états mentaux et ceux d'autrui et d'effectuer correctement des opérations d'inférence sur les pensées et les intentions d'autrui.

- Les processus émotionnels : capacité à déduire des informations émotionnelles à partir d'expressions faciales (reconnaissance des émotions faciales) ou d'inflexions de voix ou d'une combinaison des deux.

- Le style attributionnel : manière dont on explique les causes des évènements positifs ou négatifs.

- La perception et les connaissances sociales : la perception sociale est la capacité d'un individu à décoder et interpréter les indices sociaux parmi des informations contextuelles et des gestes communicatifs. Les connaissances sociales correspondent à la conscience de l'individu des règles et des buts qui caractérisent les situations sociales et guident les interactions.

Certains auteurs ont postulé que les déficits de la cognition sociale sont présents à différentes phases de la maladie (phase prodromique, premier épisode psychotique, psychose chronique) et sont stables sur un suivi de 12 mois (37,46). D'autres ont suggéré que certains déficits de la cognition sociale peuvent être atténués pendant la rémission symptomatique (47-49) ou que les déficits de la cognition sociale peuvent être le reflet de déficits neurocognitifs plus généralisés (50,51).

### 1.2.1 Théorie de l'esprit et schizophrénie

La théorie de l'esprit est un des domaines les plus étudiés (52,53). La théorie de l'esprit est un terme employé par Premack et Woodruff, désignant l'aptitude d'un sujet à expliquer les actions d'autrui en lui prêtant des états mentaux, des intentions, désirs ou croyances, différents des siens (54). Un déficit en théorie de l'esprit amène les personnes « à ne pas comprendre les agissements et les comportements des autres, à surestimer ou sous-estimer le caractère intentionnel ou volontaire des évènements qui surviennent, ou à projeter chez l'autre sa propre compréhension d'une situation et les états mentaux qui y sont associés, sans pouvoir comprendre que celui-ci
réagisse de façon différente » (55). Deux méta-analyses concernant la théorie de l'esprit ont montré un déficit accru dans ce domaine chez les patients atteints de schizophrénie (47,56).

Frith (1992) s'est posé la question de savoir si les symptômes psychotiques de la schizophrénie pouvaient être expliqués en termes de représentation cognitive erronée sous-jacente de ses propres intentions et de celles des autres. Par exemple, certains patients atteints de schizophrénie, au lieu de considérer les croyances comme des représentations subjectives de la réalité, assimilent leurs représentations à la réalité et peuvent donc avoir des difficultés à distinguer la subjectivité de l'objectivité et entretenir de fausses croyances sous la forme de convictions délirantes (57). En outre, la négligence des signaux sociaux et des intentions putatives d'autrui peut entraîner une rupture de la communication et, à terme, un trouble formel de la pensée. De plus, les patients atteints de schizophrénie qui ont des difficultés à vivre leur comportement comme le résultat de leurs propres intentions peuvent interpréter leurs actions comme étant sous contrôle étranger. Frith (1992) a donc soutenu que des déficits en théorie de l'esprit dans la schizophrénie pourraient expliquer en partie les troubles de la volition (initiation de l'action), les symptômes délirants (idées délirantes de thématique de référence et de persécution notamment) et hallucinatoires (57). Les patients présentant un syndrome négatif et/ou de désorganisation comportementale importants seraient donc les plus déficients en termes de performance en théorie de l'esprit, comme les personnes atteintes d'un trouble du spectre de l'autisme, en raison de leur incapacité à représenter des états mentaux.

De nombreuses hypothèses ont été proposées pour expliquer les troubles de théorie de l'esprit dans la schizophrénie.

Une première hypothèse a été soulevée par Corcoran et Frith (2003) selon laquelle il serait possible de comprendre les états mentaux d'autrui grâce à l'ensemble des souvenirs et des connaissances qu'un individu a de son passé personnel et à la capacité à établir une correspondance entre deux situations, une situation de base et une situation cible (58). En raison de troubles mnésiques (mémoire autobiographique) et de raisonnement analogique, les personnes souffrant de schizophrénie présenteraient davantage de difficulté à établir une correspondance entre une situation de base et une situation cible (58). Une corrélation a ainsi été établie entre déficit en théorie de l'esprit et troubles de la mémoire autobiographique chez les patients. Ce résultat indiquerait que le faible rappel des informations issues d'interactions sociales passées par les patients pourrait compromettre leur capacité à déduire l'état mental d'autres personnes (58,59).
Contrairement à Frith, Hardy-Baylé (1994) a soulevé une autre hypothèse selon laquelle les déficits en théorie de l'esprit dans la schizophrénie seraient principalement liés à des troubles des fonctions exécutives en particulier aux capacités de planification (60). En effet, selon la littérature, les troubles des fonctions exécutives dans la schizophrénie seraient corrélés à l'importance des symptômes de désorganisation cognitive et à l'importance des déficits en théorie de l'esprit (61–63). Selon ce modèle, les déficits en théorie de l'esprit devraient apparaître exclusivement chez les patients présentant un syndrome de désorganisation cognitive important tandis que les patients ne présentant pas de syndrome de désorganisation devraient avoir des capacités de théorie de l'esprit préservées.

Enfin, les données de la littérature révèlent des données qui confirment l'importance de la théorie de l'esprit comme un facteur pertinent à cibler afin d'améliorer les compétences et le fonctionnement social des personnes souffrant de schizophrénie (47,64,65). Des études récentes rapportent un effet positif de la remédiation cognitive sur les performances cognitives et le fonctionnement dans la vie quotidienne (66–73). Selon Aleman et al. (2003), la remédiation de processus cognitifs spécifiques, tels que la flexibilité mentale (faisant partie des fonctions exécutives), pourrait être particulièrement intéressante pour diminuer les symptômes des patients atteints de schizophrénie, et comme dessus il a été montré qu'il y aurait un lien direct entre les fonctions exécutives et les capacités en théorie de l'esprit (63). Ce résultat soutient l'hypothèse selon laquelle un déficit des fonctions exécutives pourrait être impliqué dans l'émergence de symptômes cliniques (74). Plusieurs études démontrent maintenant que l'amélioration de la flexibilité mentale est liée à une diminution des symptômes chez les patients atteints de schizophrénie (75–79). Dans une méta-analyse, Allott et al. (2020) auraient démontré des effets bénéfiques d'une remédiation cognitive centrée sur la théorie de l'esprit (exemple : programme ToMRemed) sur le fonctionnement des patients et sur les symptômes négatifs (80). De meilleures attributions d'états mentaux devraient améliorer les compétences sociales et l'empathie des patients et, par conséquent, diminuer les scores aux items de retrait affectif et de mauvais contact à la PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (81).

Devant les déficits en théorie de l'esprit chez les individus atteints de schizophrénie, il serait pertinent à présenter un autre domaine de la cognition sociale, les processus émotionnels, car selon la littérature il existerait une corrélation entre la performance en tâches de traitement des émotions et la performance en tâches de théorie de l'esprit (82).
### 1.2.2 Processus émotionnels et schizophrénie

La littérature actuelle a mis en évidence de façon relativement consensuelle un déficit clair dans la reconnaissance des émotions faciales et vocales ainsi que dans l'expression des émotions (83). Ces difficultés dans le traitement des émotions pourraient être un facteur prédictif d'autres troubles de la cognition sociale en particulier des déficits en théorie de l'esprit(84).

#### 1.2.2.1 Reconnaissance et expression des émotions faciales

Les études sur la reconnaissance des émotions chez les patients atteints de schizophrénie ont montré un déficit marqué dans la reconnaissance faciale et vocale (85-87), déficit dont ils ne seraient pas conscients (88). Les difficultés de reconnaissance des émotions faciales dans la schizophrénie sont variables en termes d'intensité et selon le type d'émotion. Ces déficits seraient présents dès le début des troubles et dans toutes les autres phases de la maladie et constituent donc probablement un facteur caractéristique de la schizophrénie. (89,90). Ces déficits seraient retrouvés, à moindre intensité et à moindre fréquence, chez les apparentés au premier degré (91). Les déficits de reconnaissance des émotions faciales présentent une faible sensibilité aux traitements antipsychotiques de première et seconde génération, bien que l'intensité de ces déficits pourrait être corrélée avec les symptômes positifs et négatifs, et la durée de la maladie (92). En effet, ces troubles pourraient être en lien avec les symptômes délirants de thématique de persécution, ces derniers entrainant des problèmes de reconnaissance des signaux faciaux de base (dégoût, tristesse, joie, peur, colère, surprise) qui constituent le fondement de l'interaction sociale (93). D'autres auteurs ont mis en évidence l'existence d'un lien entre symptômes négatifs et déficits en reconnaissance des émotions faciales en particulier pour la surprise, confondue avec l'émotion de peur (94). La plupart des études mettent en évidence une relation entre la reconnaissance des émotions faciales et les symptômes négatifs, toutefois la spécificité de cette relation reste à ce jour incertaine (94).

En ce qui concerne l'expression des émotions faciales, plusieurs études ont retrouvé que les émotions faciales exprimées par des personnes atteintes de schizophrénie seraient moins bien reconnues par des examinateurs indépendants que les mêmes expressions réalisées par des sujets témoins (88). D'autre part, il existerait une forte corrélation entre le déficit de reconnaissance et le déficit d'expression des émotions faciales chez un même individu (88,95).
### 1.2.2.2 Reconnaissance et expression des émotions vocales (ou prosodie émotionnelle)

Ces déficits de reconnaissance et d'expression des émotions dans la schizophrénie intéresseraient également l'aspect « vocal » appelé aussi prosodie émotionnelle (capacité à reconnaitre et exprimer des émotions vocalement) (96). Les patients atteints de schizophrénie présentent des dysfonctionnements dans la compréhension de la prosodie émotionnelle et linguistique. Ils présentent des difficultés importantes pour distinguer les voix en colère des voix heureuses. Les patients présentent des perturbations dans la compréhension de la prosodie de l'impératif interrogatif ou affirmatif. Les troubles de la prosodie influencent les relations, l'emploi, la réussite professionnelle et peuvent conduire à un comportement violent (97,98).

L'origine des déficits en reconnaissance des émotions et/ou expression des émotions faciales et vocales dans la schizophrénie serait multifactorielle. Plusieurs hypothèses ont été formulées afin d'expliquer leur existence :

**Hypothèse attentionnelle** : Afin de pouvoir reconnaitre l'émotion exprimée par un visage, il est nécessaire à la fois de porter son attention spécifiquement sur les zones impliquées dans l'expression émotionnelle, mais également d'inhiber les informations non pertinentes (31). Plusieurs auteurs ont mis en évidence des corrélations entre, d'une part un déficit attentionnel, touchant en particulier les processus permettant une extraction précoce de l'information, et d'une autre part, le déficit de reconnaissance des émotions faciales (99-101). Cette hypothèse d'une origine attentionnelle des troubles de reconnaissance des émotions faciales serait également basée sur de nombreuses études de neuroimagerie qui ont mis en évidence une hypoactivité du cortex frontal dans la schizophrénie (102). Cette région cérébrale, en lien avec les processus attentionnels, serait ainsi impliquée dans les tâches de reconnaissance des émotions faciales (103).

**Hypothèse d'un défaut de traitement de l'information configurale** : Maurin et al. (2002) et Baudouin et al. (2008) ont postulé qu'il y aurait des difficultés dans le traitement de l'information configurale qui concerne l'analyse des caractéristiques physiques qui composent un visage et les relations entre ses différentes composantes (les yeux situés au-dessus du nez et lui-même situé au-dessus de la bouche) (104,105).

**Hypothèse d'un pattern d'exploration visuelle réduit** : Les patients atteints de schizophrénie auraient tendance à une réduction du temps consacré à observer les zones riches en informations
émotionnelles conduisant à des faibles performances lors des tests de reconnaissance des émotions faciales (106,107).

Hypothèse d'un module spécifique au traitement des émotions : Ces déficits des processus émotionnels dans la schizophrénie semblent être liés et pourraient provenir d'un dysfonctionnement de régions cérébrales impliquées dans le traitement des informations émotionnelles faciales et prosodiques en particulier le cortex temporal supérieur droit, le système limbique et l'amygdale en interaction avec le cortex préfrontal (95,108,109).

### 1.2.3 Style attributionnel et schizophrénie

Le style attributionnel réfère à la manière dont les individus donnent des explications causales à leur propre comportement et au comportement des autres en ce qui concerne les évènements positifs et négatifs de leur vie (110). Quand l'attribution causale des évènements fait référence de manière systématique à un type d'explication, on parle de biais d'attribution, ceux-ci pouvant être de trois types selon l'objet considéré à l'origine de la situation : le biais d'attribution humaine interne (excès d'attribution des causes des évènements à soi-même), le biais d'attribution humaine externe (excès d'attribution des causes des évènements à autrui plutôt qu'aux circonstances ou « biais de personnalisation ») et le biais d'attribution situationnelle (excès d'attribution au contexte) (111–113).

Les résultats des études sur le style attributionnel dans la schizophrénie sont hétérogènes. Les personnes souffrant de schizophrénie auraient tendance à attribuer la responsabilité d'un évènement négatif aux autres (biais d'attribution externe), plutôt que de nuancer et partager la cause de l'évènement sur les autres types d'attribution (interne, externe et situationnelle) (112).

Selon certains auteurs, les patients atteints de schizophrénie auraient tendance à avoir un biais dit d'autocomplaisance. Ils auraient tendance à attribuer leurs succès à des causes internes ou dispositionnelles et leurs échecs à des facteurs externes ou situationnels (114). Ce biais, bien que non spécifique aux patients atteints de schizophrénie, serait exagéré dans cette population notamment en réponse à des situations menaçantes (115). Il s'agirait ainsi d'un modèle de défense permettant de maintenir une estime de soi positive (115), l'estime de soi étant déjà nettement inférieure chez ces patients comparés à la population générale (116).

Les biais d'attribution dans la schizophrénie, en particulier le biais de personnalisation semblent être associés aux idées délirantes de thématique de persécution (117,118). Le biais de personnalisation serait le reflet de l'influence des troubles cognitifs, de la théorie de l'esprit
notamment, qui altèreraient la capacité des patients atteints de schizophrénie à simuler d'autres perspectives concernant un événement (119). D'autre part, les idées délirantes de persécution pourraient être en lien avec un autre biais : le biais d'intentionnalité qui correspond à la tendance implicite automatique à juger les actions d'autrui comme étant intentionnelles (120).

Toutefois, deux méta-analyses n'ont pas retrouvé de différence significative concernant le style attributionnel entre patients atteints de schizophrénie et sujets témoins (53,121).

### 1.2.4 Perception et connaissances sociales dans la schizophrénie

La perception et les connaissances sociales représentent la capacité à avoir conscience des rôles, des règles et des buts qui caractérisent les situations sociales et guident les interactions (55). La perception sociale consiste à identifier et à utiliser les indices sociaux pour porter des jugements sur les rôles sociaux, les règles, les relations, le contexte ou les caractéristiques des autres, tandis que les connaissances sociales consistent à la compréhension de la réalité et du monde et la connaissance culturelle des codes sociaux et des contextes situationnels. Ces processus sont essentiels pour avoir de bonnes compétences sociales et un fonctionnement adapté en société (55). La perception et les connaissances sociales ont fait l'objet de moins de recherches dans la schizophrénie.

Concernant la perception sociale, la majorité des études ont retrouvé de moins bonnes capacités chez les patients atteints de schizophrénie comparés à la population générale (122,123). Les personnes atteintes de schizophrénie, qui sont victimes d'expériences chroniques de stigmatisation, semblent donc être plus bienveillantes à l'égard d'autres groupes sociaux qui sont également confrontés de manière répétée à la discrimination sociale, et ce schéma se reflète également dans les intuitions et les attentes naïves des profanes. Ces difficultés seraient présentes en phase prodromique de la maladie (38) et auraient des répercussions fonctionnelles en ce qui concerne la qualité de vie et les habiletés sociales. Par ailleurs, les données de la littérature indiquent que la perception sociale serait liée à l'insight clinique par la conscience de la maladie (45,124). Les déficits en perception sociale semblent être en lien avec un hypofonctionnement des régions cérébrales responsables du traitement primaire des informations visuelles en particulier les zones corticales postérieures, et notamment le gyrus inférieur/médium droit et la partie médiale du lobe occipital. (125).

La différenciation des connaissances sociales de la perception sociale se fait avec le choix des réponses appropriées en fonction d'une situation sociale donnée (126). Seulement quelques études se sont intéressées aux connaissances sociales et les données de la littérature dans la
schizophrénie ont fourni des résultats divergents. Ainsi, certaines recherches ont rapporté dans
la schizophrénie de moins bonnes connaissances sociales qu’en population générale (127,128)
contrairement à d’autres (129,130). Selon Langdon et al. (2014), les connaissances sociales de
base sont intactes dans la schizophrénie, tandis que la perception sociale serait affectée du fait
des déficits en théorie de l'esprit (130).

# 1.3 Altérations du système immunitaire/inflammatoire dans la schizophrénie

## 1.3.1 Rappel sur les mécanismes inflammatoires

L'inflammation est la réponse du système immunitaire aux stimuli nocifs, tels que les agents pathogènes, les cellules endommagées, les composés toxiques ou l'irradiation. Elle agit en éliminant les stimuli nocifs et en initiant le processus de guérison (131,132). L'inflammation est donc un mécanisme de défense essentiel à la santé (133). Habituellement, au cours des réponses inflammatoires aiguës, les événements et interactions cellulaires et moléculaires diminuent efficacement les blessures ou les infections. Ce processus d'atténuation contribue à la restauration de l'homéostasie tissulaire et à la résolution de l'inflammation aiguë. Cependant, une inflammation aiguë incontrôlée peut devenir chronique et contribuer à diverses maladies inflammatoires chroniques (134).

Au niveau des tissus, l'inflammation se caractérise par une rougeur, un gonflement, une chaleur, une douleur et une perte de fonction tissulaire, qui résultent des réponses locales des cellules immunitaires, vasculaires et inflammatoires à une infection ou une blessure (135). Les événements microcirculatoires importants qui se produisent au cours du processus inflammatoire comprennent des modifications de la perméabilité vasculaire, le recrutement et l'accumulation de leucocytes et la libération de médiateurs inflammatoires (132,136).

Divers facteurs pathogènes, tels qu'une infection, une lésion tissulaire ou un infarctus du myocarde, peuvent induire une inflammation en provoquant des lésions tissulaires. En réponse à une lésion tissulaire, l'organisme déclenche une cascade de signaux chimiques qui stimulent des réponses visant à guérir les tissus affectés. Ces signaux activent le chimiotactisme des leucocytes de la circulation générale vers les sites des lésions. Ces leucocytes activés produisent des cytokines qui induisent des réponses inflammatoires (137).

La réponse inflammatoire correspond à l'activation coordonnée de voies de signalisation qui régulent les niveaux de médiateurs inflammatoires dans les cellules tissulaires résidentes et les cellules inflammatoires recrutées dans le sang (138). L'inflammation est une pathogenèse
commune à de nombreuses pathologies chroniques, notamment les pathologies cardiovasculaires et intestinales, le diabète, l'arthrite et le cancer (139). Bien que les processus de réponse inflammatoire dépendent de la nature précise du stimulus initial et de sa localisation dans l'organisme, ils partagent tous un mécanisme commun, qui peut être résumé comme suit :
1) les récepteurs de surface des cellules reconnaissent les stimuli nuisibles ;
2) les voies inflammatoires sont activées ;
3) les marqueurs inflammatoires sont libérés ;
et 4) les cellules inflammatoires sont recrutées.

Les stimuli inflammatoires activent les voies de signalisation intracellulaire qui activent ensuite la production de médiateurs inflammatoires. Les stimuli inflammatoires primaires, y compris les produits microbiens et les cytokines telles que l'interleukine-1β (IL-1β), l'interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α), induisent l'inflammation par interaction avec les récepteurs de type toll (TLR), le récepteur de l'IL-1 (IL-1R), le récepteur de l'IL-6 (IL-6R) et le récepteur du TNF (TNFR) (140). L'activation des récepteurs déclenche d'importantes voies de signalisation intracellulaire, notamment les voies de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), du facteur nucléaire kappa-B (NF-κB) et de la kinase Janus (JAK) - transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) (141,142).

Les marqueurs inflammatoires sont utilisés en clinique pour indiquer les processus biologiques normaux et pathogènes, et évaluer les réponses aux interventions thérapeutiques. Ces molécules peuvent potentiellement servir de biomarqueurs pour le diagnostic des maladies, le pronostic et la prise de décision thérapeutique (143–154).

Parmi ces marqueurs inflammatoires, les cytokines semblent particulièrement impliquées dans la pathogenèse de certains troubles notamment psychiatriques. Les cytokines sont principalement libérées par les cellules immunitaires, notamment les monocytes, les macrophages, les lymphocytes (T, Th, B, NK, NKT), les cellules endothéliales, les cellules dendritiques, les fibroblastes (155). Les cytokines pro et anti-inflammatoires facilitent et inhibent l'inflammation, respectivement. Les cytokines inflammatoires sont classées en interleukines (IL), facteurs de stimulation des colonies (CSF), interféron-gamma (IFN-γ), facteurs de nécrose tumorale (TNF), facteurs de croissance transformants (TGF) et chimiokines, et sont produites par les cellules principalement pour recruter des leucocytes sur le site de l'infection ou de la blessure (155). Les cytokines modulent la réponse immunitaire à l'infection ou à l'inflammation et régulent l'inflammation elle-même via un réseau complexe d'interactions. Cependant, une production excessive de cytokines inflammatoires peut entraîner des lésions tissulaires, des modifications hémodynamiques, une défaillance des organes voire
le décès (156,157). Une meilleure compréhension de la manière de réguler les voies des cytokines permettrait une identification plus précise de l'inflammation médiée par les agents et du traitement des maladies inflammatoires (155).

### 1.3.2 Cascade immuno-inflammatoire dans le système nerveux central et dans la schizophrénie

L'inflammation dans le Système Nerveux Central (SNC) est médiée par les cytokines pro-inflammatoires, les cellules microgliales (macrophages résidents du cerveau), les astrocytes et les cellules immunitaires envahissantes telles que les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T ou B. Bien qu'un processus inflammatoire bien régulé soit essentiel à l'homéostasie et au bon fonctionnement des tissus, une réponse inflammatoire excessive peut être à l'origine de lésions supplémentaires des cellules hôtes (les cellules qui abritent un agent infectieux tel qu'un virus ou une bactérie). Cette réponse inflammatoire excessive peut être le résultat d'agents infectieux (exemple : bactéries, virus), de lésions neuronales traumatiques, d'une ou de plusieurs anomalies génétiques ou secondaires à des toxines environnementales (pesticides) (158).

Les processus inflammatoires du SNC intéressent particulièrement la microglie. Elle représente environ 15 % de l'ensemble des cellules du SNC et est le principal composant du système immunitaire intrinsèque du SNC. Elle constitue la première ligne de défense après une blessure ou une maladie et est le principal composant de la neuroinflammation. L'inflammation déclenche l'activation de la microglie, entraînant la libération de cytokines pro-inflammatoires dans le SNC pouvant être responsables de troubles neuropsychiatriques (159,160). La microglie est "sensibilisée" ou "amorcée" par différents stimuli, dont la neurodégénérescence, le vieillissement et les stress (161-164). Ce processus de sensibilisation ou d'amorçage a pour effet de déclencher une réponse immunitaire exagérée à un stimulus faible. Après l'amorçage, un second stimulus, par exemple une faible inflammation systémique ou un stress, peut entraîner une prolifération de la microglie et une production accrue de cytokines pro-inflammatoires par cette dernière (165). Cette hypersensibilité de la microglie responsable d'une libération accrue de cytokines pro-inflammatoires pourrait expliquer en partie l'exacerbation de troubles du comportement et des atteintes des fonctions cognitives dans certaines pathologies neurologiques (syndromes démentiels notamment) mais également psychiatriques telle que les troubles bipolaires, le trouble dépressif récurrent et la schizophrénie.

En effet, les patients atteints de schizophrénie présenteraient des perturbations majeures du système immunitaire au niveau central et périphérique. Plusieurs études retrouvent une
élévation des marqueurs inflammatoires ainsi qu'une activité accrue de la microglie chez les patients atteints de schizophrénie (études post-mortem et études de neuroimagerie fonctionnelle chez des patients en premier épisode psychotique et lors des rechutes (166-168). D'autre part, il semblerait que les patients atteints de schizophrénie en phase aiguë, en l'absence de traitement antipsychotique, aient des taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires significativement plus élevés, en particulier des taux d'IL-6, d'IL-1β et de TNF-α, comparés à des sujets témoins (169-172). Ces anomalies seraient également présentes en phase pré-morbide chez les patients dits à ultra haut risque de développer une psychose avec des taux de cytokines pro-inflammatoires élevés associés à une diminution du volume du cortex préfrontal (173). Une étude épidémiologique de grande envergure a également retrouvé que les infections sévères et les troubles auto-immuns augmentaient le risque de développer une schizophrénie, renforçant davantage l'hypothèse neuro-inflammatoire (174). Le taux des cytokines se normaliserait après rémission des symptômes témoignant du probable rôle de la neuroinflammation dans la genèse des symptômes psychotiques (170).

Concernant les troubles cognitifs associés à la schizophrénie, plusieurs études ont retrouvé que des taux élevés d'IL-1β (175,176), de CRP (177,178), d'IL-6 (177,179), d'IL-12 (176) et d'IFN-γ (176) étaient associés à des déficits en mémoire verbale, mémoire de travail, vitesse de traitement, flexibilité mentale et raisonnement. Les études s'intéressant spécifiquement aux anomalies inflammatoires et aux troubles cognitifs dans la schizophrénie concernent principalement les fonctions neurocognitives.

En conclusion, la cascade immuno-inflammatoire observée par de multiples études dans la schizophrénie est très probablement à la base des anomalies neurodéveloppementales et neurodégénératives observées dans des sous-groupes de patients souffrant de schizophrénie. Ces anomalies seraient également associées aux symptômes psychotiques mais également aux troubles neurocognitifs. Le lien entre neuroinflammation et cognition sociale dans la schizophrénie reste à explorer.
## 1.4 Objectif du travail

Les troubles de la cognition sociale représentent des facteurs de mauvais pronostic : ils sont d'apparition précoce au cours du développement, présents tout au long de la maladie, associés à une résistance pharmacologique et corrélés à un mauvais pronostic fonctionnel et social.

Les marqueurs inflammatoires sont également présents de façon précoce dans le cours de la maladie (situations cliniques à risque, prodromes), exacerbés lors des épisodes psychotiques aigus, associés à des déficits de la neurocognition et à une dégradation du fonctionnement neuronal.

Devant ces deux constats, nous émettons l'hypothèse d'une association entre cognition sociale et inflammation.

Pour tester cette hypothèse nous avons réalisé une revue de la littérature afin d'identifier les publications scientifiques explorant les associations entre marqueurs inflammatoires et cognition sociale chez les patients souffrant de schizophrénie.
## 2. MATERIELS ET METHODES

Nous avons effectué une revue de la littérature (publications scientifiques internationales) qui a exploré le lien entre cognition sociale et marqueurs inflammatoires dans la schizophrénie.

### 2.1 Stratégie de recherche de données et sélection des études

La recherche documentaire a été réalisée du 1er février 2022 au 1er Septembre 2022, en langue française et anglaise, en utilisant les bases de données Pubmed, PsycINFO et Embase. La stratégie de recherche a été conduite en utilisant les mots [MESH] suivants : ("schizophrenia" OR "psychosis" OR "psychotic disorders") AND ("interleukins" OR "cytokines" OR "inflammation") AND ("social cognition" OR "cognitive impairment" OR "cognitive disorders" OR "emotion processing" OR "theory of mind" OR "attributional bias" OR "social perception" OR "social knowledge"). La recherche a été complétée par les articles princeps identifiés dans les articles retrouvés lors de la recherche manuelle. Le diagramme de flux présente la méthodologie avec les articles sélectionnés (Figure 1).

### 2.2. Critères d'inclusion et de non-inclusion

Les critères d'inclusion des études sélectionnées comprenaient :

- Publication dans une revue de langue anglaise ou française avec comité de lecture ;

- Population adulte âgée de plus de 18 ans ;

- Des études réalisées sur des humains et non sur des animaux.

- Chaque article détaillait une étude originale de personnes ayant reçu un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif selon le DSM IV-TR, le DSM-5 ou la CIM-10 ou la CIM-11 ;

- Des études incluant le dosage de marqueurs inflammatoires et des évaluations neuropsychologiques de la cognition sociale.

Les critères de non-inclusion comprenaient :

- Absence de rapport direct avec l'objectif de l'étude ;

- Études concernant uniquement le lien entre des marqueurs inflammatoires et les troubles de la neurocognition ;

- Population âgée de moins de 18 ans.

Les études sélectionnées satisfaisaient aux critères de qualité méthodologique de la grille PRISMA, en respectant également la méthode PICO afin de formuler clairement la question de cette revue (180,181). Une pré-sélection des articles à partir des résumés a été réalisée. Les
résumés identifiés lors de la recherche documentaire ont été évalués afin de s'assurer qu'ils
répondaient aux critères d'inclusion suscités.

Quand les résumés remplissaient les critères d'inclusion, les articles complets ont été retenus
pour l'analyse finale. La sélection des études est indiquée dans le diagramme de flux (Figure
1).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Diagramme de flux présentant le processus de sélection des articles</figcaption></figure>
## 3. RESULTATS

Après sélection et application des critères d'inclusion, 12 publications se sont révélées potentiellement pertinentes sur les 124 articles initiaux.

Sur ces 12 publications, nous en avons exclus cinq car soit il n'y avait aucun rapport avec l'objectif soit elles étudiaient uniquement les liens avec la neurocognition. Au total, nous avons donc retenu sept études qui sont présentées dans le tableau récapitulatif (tableau 1).

### 3.1 Description des études

Nous avons retrouvé sept publications rendant compte de l'association de marqueurs inflammatoires et des troubles de la cognition sociale chez des individus atteints de schizophrénie. Six de ces publications étaient des études observationnelles transversales et une était une lettre à l'éditeur basée sur un essai contrôlé randomisé.

Parmi les publications retenues pour cette revue de la littérature, une étude transversale a examiné les corrélations entre taux plasmatique d'ocytocine, taux plasmatiques de plusieurs interleukines (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-1RA, sIL-2R, IL-10) et les capacités en théorie de l'esprit dans trois groupes de patients : un groupe de patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif avec symptômes délirants, un groupe de patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif sans symptômes délirants et un groupe de sujets témoins (182).

L'objectif principal d'une autre étude était d'explorer l'hypothèse selon laquelle les taux plasmatiques d'IL-10 et de MDC seraient corrélés aux capacités en théorie de l'esprit chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif avec et sans symptômes délirants par rapport aux patients non délirants (183).

Les objectifs de l'étude de Ntouros et al. étaient de comparer les capacités en théorie de l'esprit et en reconnaissance des émotions entre quatre groupes distincts de participants : un groupe de patients considérés comme à ultra-haut risque de développer une psychose (Ultra High Risk for psychosis (UHR) en anglais), un groupe de patients présentant un premier épisode de psychose (PEP), un groupe de patients atteints de schizophrénie et un groupe de sujets témoins. Un autre objectif de l'étude était d'étudier si les déficits de cognition sociale chez ces patients étaient corrélés aux taux de certains marqueurs biologiques inflammatoires (IL-10, TNF-α, IL-1β, TNF-β, IL-8, IL-4, Cortisol, IGF-1, IL-2, IL-5, IL-12) (184).
L'étude de King et al. avait pour objectif d'examiner à l'aide de l'imagerie cérébrale fonctionnelle (en s'intéressant particulièrement aux régions cérébrales du réseau du mode par défaut ou Default Mode Network (DMN) en anglais), l'association entre théorie de l'esprit, reconnaissance des émotions faciales, antécédents de traumatismes infantiles et taux plasmatiques d'IL-6. Ils émettaient l'hypothèse que l'activité du DMN, lui-même médiateur entre antécédents de traumatismes infantiles et capacités de cognition sociale, puisse être médiée par les taux plasmatiques d'IL-6 (185).

Une autre étude de neuroimagerie fonctionnelle s'est intéressée au lien éventuel entre taux plasmatiques d'IL-6 et niveau d'activation du DMN pendant une tâche de reconnaissance des émotions faciales. Les auteurs ont émis l'hypothèse que des taux plasmatiques élevés d'IL-6 permettraient de prédire une réponse neuronale altérée pendant une tâche de reconnaissance des émotions faciales, étant donné que des taux plasmatiques élevés d'IL-6 étaient associés de moins bonnes performances en reconnaissance des émotions faciales (186).

Une autre étude a examiné les relations entre les taux plasmatiques de plusieurs cytokines (IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-12p70), le taux plasmatique d'éosinophiles, les capacités en reconnaissance des émotions faciales et le niveau de fonctionnement social chez des patients atteints de schizophrénie (187).

Enfin, une étude a examiné le lien entre taux plasmatiques de plusieurs cytokines (IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-8, IL-12), capacités en théorie de l'esprit, mémoire de travail, mémoire verbale, mémoire visuelle, fonctions attentionnelles et fonctions exécutives entre quatre groupes de participants : un groupe de patients atteints de schizophrénie, un groupe de patients atteints de trouble schizo-affectif, un groupe de patients atteints de trouble schizophréniforme et un groupe de patients atteints de trouble du spectre de la schizophrénie non spécifié. (176)

## 3.2 Tests d'évaluation de la cognition sociale

Neuf tests différents ont été utilisés.

Walss-Bass et al. et Dunne et al. ont utilisé la Waiting Room Task (WRT) qui a été conçue pour évaluer les capacités de théorie de l'esprit dans la schizophrénie (182,183). Les participants visionnent 26 vidéos courtes simulant l'expérience de faire face à une personne inconnue dans une salle d'attente. D'une vidéo à l'autre, la direction du regard et la durée du regard ainsi que l'expression faciale de la personne filmée varient. Pour chaque vidéo, le participant doit répondre à deux questions : Le regard de la personne filmée est-il dirigé vers la caméra (donc
vers le participant) ou en dehors ? La personne filmée a-t-elle une pensée pour le participant ?
Le WRT propose deux scores :

- Score de Précision du regard (identification correcte ou incorrecte de la direction du regard) exprimé en pourcentage de bonnes réponses.

- Score de Précision en théorie de l'esprit (identification correcte ou incorrecte des intentions d'autrui) déterminé sur la base d'un score moyen d'un groupe de sujets témoins, exprimé en pourcentage de bonnes réponses.

Ntouros et al. ont utilisé le Perception of Social Inference Test (PESIT) (188), qui a été développé pour la population grecque sur la base du The Awareness of Social Inference Test (TASIT) (189). Les participants sont évalués sur trois parties :

- Un test de reconnaissance des émotions faciales (The Emotion Evaluation Test) constitué de 28 courtes séquences audio/vidéo dans lesquelles des acteurs professionnels jouent des scripts ambigus (texte) se référant à 7 émotions de base (peur, joie, tristesse, dégoût, surprise, colère, neutre). Le participant doit dire quelle émotion il reconnait. Chaque bonne réponse est cotée 1 et chaque mauvaise est cotée 0 pour un score total sur 28 (score maximum de 4 par émotion) exprimé ensuite en pourcentage de bonnes réponses.

- Un test d'inférence sociale minimale évaluant les capacités de théorie de l'esprit constitué de 15 clips vidéo de deux acteurs filmés mimant des interactions soient « sincères » soient « sarcastiques ». Il évalue la compréhension du sens de courtes conversations utilisant de nombreux indices paralinguistiques déterminants (expressions faciales, intonations de voix, gestes, etc.). Chaque bonne réponse est cotée 1 et chaque mauvaise est cotée 0 pour un score total sur 60 exprimé ensuite en pourcentage de bonnes réponses.

- Un test d'inférence sociale approfondie évaluant les capacités de théorie de l'esprit constitué de 16 clips vidéo de deux acteurs filmés mimant des échanges conversationnels de la vie quotidienne similaires au test précédent. Il a pour but d'évaluer la capacité à utiliser des connaissances contextuelles (informations verbales et visuelles) pour comprendre les échanges des acteurs. Chaque bonne réponse est cotée 1 et chaque mauvaise est cotée 0 pour un score total sur 64 exprimé ensuite en pourcentage de bonnes réponses.

King et al. ont utilisé le test « Reading the Mind in the Eyes » et la « Hinting task » afin d'évaluer les capacités des participants en théorie de l'esprit. Ils ont également utilisé la
« Emotion Recognition Task » pour évaluer les capacités de reconnaissance des émotions faciales.

Le test « Reading the Mind in the Eyes » (190) comprend 36 photographies de regards d'hommes et de femmes représentant des états émotionnels. Pour chaque photographie, les participants sont invités à choisir l'état émotionnel qui décrit le mieux le regard parmi quatre propositions (exemples : arrogant, jaloux, amusé, sarcastique, déterminé, préoccupé, menaçant, irritable etc.). Chaque bonne réponse est cotée 1 et chaque mauvaise réponse est cotée 0 pour un score total de 36. Dans cette étude, les auteurs ont défini un seuil de déficit en théorie de l'esprit lorsque le score total était inférieur à 22. Le test évalue également le temps de réponse et la façon dont est réalisé le test par le participant (de manière intuitive ou réflexive).

La « Hinting Task » (191) comprend 10 histoires courtes décrivant une interaction entre deux personnages, qui se terminent toutes par une allusion de l'un des personnages. À la fin de chaque passage, on demande au participant ce que signifie l'allusion. A ce stade, s'il donne une réponse correcte il obtient un score de 2 et passe à l'item suivant. En cas d'échec, des informations supplémentaires lui sont fournies pour l'aider à interpréter l'allusion. S'il reconnaît correctement l'allusion à ce stade, il obtient alors un score de 1. Le résultat est exprimé en nombre total de bonne réponse avec ou sans informations supplémentaires allant de 0 à 20.

L'« Emotion Recognition Task » (192) évalue la capacité à identifier six émotions de base (tristesse, joie, peur, colère, dégoût ou surprise). Il est composé de photographies en couleurs de visages humains statiques avec des expressions émotionnelles exprimées à différents niveaux d'intensité grâce à des techniques de morphing. Les photographies sont présentées sur ordinateur. Chaque visage est affiché pendant 200 ms. Le participant doit choisir sur l'ordinateur parmi les 6 émotions possibles. Le score est exprimé en pourcentage total de bonnes réponses avec chaque bonne réponse cotée 1 et chaque mauvaise réponse cotée 0. Une mesure du temps de réponse est également effectuée.

Mothersill et al. ont utilisé la « Paus Emotion Recognition Task » (193) qui évalue les capacités de reconnaissance des émotions faciales. Les participants doivent regarder une série de vidéos en noir et blanc de 2 à 5 secondes montrant des personnes affichant des expressions faciales neutres ou de colère. Il est constitué de 19 blocs de 4 à 7 vidéos d'une durée de 18 secondes chacun. Pour chaque vidéo, les participants doivent indiquer si le visage exprime de la colère ou de la neutralité ainsi que l'intensité émotionnelle sur une échelle de 1 à 9. Dans cette étude,
la tache cognitive a été réalisée en parallèle de la réalisation d'une IRM cérébrale fonctionnelle.
Le test propose un score global exprimé en pourcentage de bonnes réponses.

Ospina et al. ont évalué les capacités de reconnaissance des émotions faciales avec le test d'intelligence émotionnelle Mayer-Salovey-Caruso (MSCEIT) (194). Il permet d'évaluer quatre composantes émotionnelles : la capacité à percevoir précisément les émotions, à utiliser les émotions afin de faciliter la prise de décision, à comprendre et à gérer à la fois ses propres émotions mais aussi celles des autres. Dans ce test, les capacités de reconnaissance des expressions faciales sont évaluées à l'aide de photographies en couleur de visages statiques exprimant des émotions. Les photographies sont présentées sur ordinateur via un logiciel. Le participant doit choisir l'émotion exprimée ainsi que son intensité.

Baek et al. ont utilisé deux tests pour évaluer les capacités de théorie de l'esprit :

- La « False Belief Task » (195) composée de quatre histoires à partir desquelles les participants doivent déduire les pensées des personnages. La tache propose un score total sur 12 points.

- La « Picture Story Task » (195) correspondant à une bande dessinée de quatre images que les participants doivent d'abord remettre en ordre chronologique puis répondre à plusieurs taches de théorie de l'esprit en lien avec l'histoire. La tache propose un score relatif à l'ordre sur 36 points au total et un score relatif aux capacités de théorie de l'esprit sur 23 points au total.

### 3.3 Marqueurs inflammatoires explorés

Parmi les marqueurs biologiques qui ont été explorés dans les publications retenues pour cette revue, nous avons identifié l'IL-1, l'IL-1β, l'IL-1RA, l'IL-2, le sIL-2R, l'IL-6, l'IL-8, l'IL-10, le TNF-α et TNF-β, l'IFN-γ, la chimiokine MDC, la cortisol, l'IGF-1, l'IL-4, l'IL-5, l'IL-12, l'IL12p70 et les taux sanguins d'éosinophiles.

- Cinq études ont étudié les taux plasmatiques d'IL-6 (176,182,185-187).

- Quatre études ont étudié les taux plasmatiques d'IL-10 (176,182-184) et les taux de TNF-α (176,182,184,187).

- Trois études ont étudié les taux plasmatiques d'IL-8 (176,182,184).

- Deux études ont étudié les taux plasmatiques d'IL-1β (182,187), ainsi que les taux d'IL-2 (182,184), d'IFN-γ (176,182) et d'IL-12 (176,184).
- Les autres marqueurs n'ont été étudiés que dans une seule des études de cette revue (Tableau 1).

## 3.4 Théorie de l'esprit et marqueurs inflammatoires

Cinq études ont exploré les liens entre capacités en théorie de l'esprit et marqueurs inflammatoires dans la schizophrénie (n = 254 SZ/SZA, n = 12 UHR, n = 25 PEP, n = 47 trouble schizophréniforme, n = 10 troubles du spectre de la schizophrénie, n = 270 SC) (176,182-185) (tableau 1). Parmi celles-ci :

- Quatre études ont exploré le lien statistique entre taux plasmatiques d'IL-10 et capacités en théorie de l'esprit ; deux d'entre-elles ont retrouvé une corrélation négative significative (182,183) tandis que les deux autres ne retrouvaient pas de différence significative (176,184).

- Trois études ont exploré :

o Le lien statistique entre taux plasmatiques d'IL-1β et capacités en théorie de l'esprit ; deux ont retrouvé une corrélation négative significative entre ces deux variables (176,182).

o Le lien entre taux plasmatiques d'IL-6 et capacités en théorie de l'esprit ; une seule a retrouvé une corrélation négative significative entre ces deux variables (185), les deux autres ne retrouvaient pas de lien (176,182).

- Trois études négatives se sont intéressées au lien entre taux plasmatiques de TNF-α et théorie de l'esprit (176,182,184).

- Deux études ont exploré le lien entre taux plasmatiques d'IL-12 et capacités en théorie de l'esprit dont une retrouvant une corrélation négative entre taux plasmatique d'IL-12 et capacités en théorie de l'esprit (scores au False Belief Task) (176). Cette même étude retrouvait une corrélation significative négative entre taux plasmatiques d'IFN-γ et capacités en théorie de l'esprit (scores au False Belief Task). Deux études s'intéressant aux taux de ces deux cytokines ne retrouvaient pas de corrélation significative avec les capacités en théorie de l'esprit (Ntouros et al. : IL-12 et Walss-Bass et al. : IFN-γ) (182,184).

- Une étude retrouvait une corrélation négative entre taux plasmatiques de deux cytokines spécifiques (IL1-RA et sIL-2R) et capacités en théorie de l'esprit (182).

- Une autre étude retrouvait une corrélation négative entre taux plasmatiques de MDC et capacités en théorie de l'esprit (183).

- A l'inverse, une étude retrouvait une corrélation positive entre taux plasmatique d'IL-4 et capacités en théorie de l'esprit (184).
Concernant les autres marqueurs inflammatoires (IL-2, IL-5, IGF-1, IL-8, cortisol, TNF-β), ils n'ont été étudiés que dans une ou deux études (pour l'IL-8) qui ne retrouvaient pas de corrélation significative avec les capacités en théorie de l'esprit (176,182,184).

## 3.5 Processus émotionnels et marqueurs inflammatoires

Quatre études ont exploré les liens entre capacités de reconnaissance des émotions faciales et marqueurs inflammatoires dans la schizophrénie (n = 205 SZ/SZA, n = 12 UHR, n = 25 PEP, n = 437 SC) (184-187) (Tableau 1). A notre connaissance, aucune étude n'a exploré les capacités de reconnaissance des émotions vocales (prosodie émotionnelle) ni les capacités d'expression émotionnelle. Parmi les études sur la reconnaissance des émotions faciales :

- Trois études ont exploré le lien entre taux plasmatiques d'IL-6 et capacités de reconnaissance des émotions faciales. Deux études retrouvaient une corrélation négative significative entre ces deux variables dont une associée à une exploration en IRM fonctionnelle (185,186). Cette dernière retrouvait que des taux plasmatiques élevés d'IL-6 prédisaient une réponse neuronale altérée dans les régions cérébrales impliquées dans les fonctions de la cognition sociale et en particulier de la reconnaissance des émotions faciales (réseau du mode par défaut ou Default Mode Network (DMN) en anglais) (186). Une étude ne retrouvait pas de lien entre ces variables (187).

- Une étude retrouvait une corrélation positive entre taux plasmatiques de marqueurs inflammatoires (IL-12p70 et le taux plasmatique d'éosinophiles) et les capacités de reconnaissance des émotions faciales (187).

- Une étude retrouvait une corrélation positive entre taux plasmatiques d'IL-4 et capacités de reconnaissance des émotions faciales (184).

Concernant les autres marqueurs inflammatoires (IL-10, TNF-α et TNF-β, IL-1β, IL-8, cortisol, IGF-1, IL-12, IL-5, IL-2), ils n'ont été étudiés que dans une ou deux études (pour le TNF-α et l'IL-1β) qui ne retrouvaient pas de corrélation significative avec les capacités de reconnaissance des émotions faciales (184,187).

Nous n'avons pas retrouvé d'étude ayant exploré le lien entre marqueurs inflammatoires et style attributionnel, connaissances sociales et perception sociale dans la schizophrénie.

Le tableau 2 récapitule les corrélations entre processus émotionnels, théories de l'esprit et marqueurs inflammatoires objectivées dans les études de notre revue.
<table><caption>Tableau 1 : Présentation des résultats des publications sélectionnées suite à la recherche bibliographique</caption><thead><tr><th>Auteurs et date de publication</th><th>Critères d'inclusion</th><th>N</th><th>Age (années)</th><th>Fonction(s) de la cognition sociale évaluée(s) (test(s) utilisé(s))</th><th>Marqueurs inflammatoires</th><th>Résultats significatifs</th></tr></thead><tbody><tr><td>Walss-Bass et al., 2013</td><td>Critères diagnostiques DSM-IV-TR de SZ ou SZA</td><td>21 SZ/SZA avec symptômes psychotiques<br>39 SZ/SZA sans symptômes psychotiques<br>20 SC</td><td>SZ/SZA : 42.10 ± 10.84<br>SC : 39.65 ± 11.55</td><td>Théorie de l'esprit (WRT)</td><td>IL-6<br>IL-10<br>TNF-α<br>IFN-γ<br>IL-1β<br>IL-8<br>IL-1RA<br>IL-2<br>sIL-2R</td><td>Corrélation négative entre taux plasmatiques d'IL-1β, IL-1RA, sIL-2R et IL-10 et théorie de l'esprit chez les patients SZ/SZA avec symptômes psychotiques</td></tr><tr><td>Dunne et al., 2017</td><td>Critères diagnostiques DSM-IV-TR de SZ ou SZA<br>Traitement antipsychotique stable</td><td>21 SZ/SZA avec symptômes psychotiques<br>39 SZ/SZA sans symptômes psychotiques<br>20 SC</td><td>SZ/SZA : 42.10 ± 10.84<br>SC : 39.65 ± 11.55</td><td>Théorie de l'esprit (WRT)</td><td>IL-10<br>MDC</td><td>Corrélation négative entre taux plasmatiques d'IL-10 et de MDC et théorie de l'esprit</td></tr><tr><td>Ntouros et al., 2018</td><td>Critères diagnostiques DSM-IV-TR de SZ</td><td>12 UHR<br>25 PEP<br>16 SZ<br>23 SC</td><td>UHR : 24.5 ± 3.1<br>PEP : 25.48 ± 5.41<br>SZ : 35.56 ± 5.56<br>SC : 27.04 ± 2.91</td><td>Théorie de l'esprit (PESIT)<br>Reconnaissance des émotions faciales (PESIT)</td><td>IL-10<br>TNF-α<br>TNF-β<br>IL-1β<br>IL-8<br>IL-4<br>Cortisol<br>IGF-1<br>IL-2<br>IL-5<br>IL-12</td><td>UHR : Corrélation positive entre taux plasmatiques d'IL-4 et théorie de l'esprit<br>SZ : Corrélation positive entre taux plasmatiques d'IL-4 et reconnaissance des émotions faciales</td></tr><tr><td>King et al., 2021</td><td>Critères diagnostiques DSM-IV-TR de SZ</td><td>104 SZ<br>207 SC</td><td>SZ : 42 ± 10.95<br>SC : 36 ± 12.38</td><td>Théorie de l'esprit (Reading the Mind in the Eyes Task, Hinting Task)<br>Reconnaissance des émotions faciales</td><td>IL-6</td><td>Corrélation négative entre taux plasmatiques d'IL-6 et théorie de l'esprit<br>Corrélation négative entre taux plasmatiques d'IL-6 et reconnaissance des émotions faciales</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Mothersill et al., 2021</td><td>Critères diagnostiques DSM-IV-TR de SZ ou SZA</td><td>53 SZ/SZA 207 SC</td><td>SZ/SZA : 42.55 ± 11.289 SC : 35.98 ± 12.032</td><td>Reconnaissance des émotions faciales (Paus Emotion Recognition Test) + IRM cérébrale fonctionnelle</td><td>IL-6</td><td>Des taux plasmatiques élevés d'IL-6 prédisent une réponse neuronale altérée dans les régions du cerveau (DMN) impliquées dans la cognition sociale et les émotions pendant la reconnaissance des émotions faciales chez les patients atteints de SZ/SZA comparés à des SC.</td></tr><tr><td>Ospina et al., 2021</td><td>Critères diagnostiques DSM-IV-TR de schizophrénie ou de troubles apparentés.<br>Traitement antipsychotique stable depuis 4 semaines</td><td>32 SZ</td><td>37 ± 10.0</td><td>Reconnaissance des émotions faciales (MSCEIT)</td><td>IL-6 TNF-α IL-1β IL-12p70 Taux plasmatiques d'éosinophiles</td><td>Corrélation positive entre taux plasmatiques d'IL-12p70 et reconnaissance des émotions faciales.<br>Corrélation positive entre taux plasmatiques d'éosinophiles et reconnaissance des émotions faciales.</td></tr><tr><td>Baek et al., 2022</td><td>Critères diagnostiques DSM-5 de SZ ou autres troubles psychotiques<br>Durée de la maladie &lt; 1 an.</td><td>111 SZ<br>6 SZA<br>47 Trouble schizophréniforme<br>10 Troubles du spectre de la schizophrénie, spécifié et non spécifié</td><td>24 ± 4.5</td><td>Théorie de l'esprit (False Belief Task, Picture story Task)</td><td>IL-6 IL-10 TNF-α IFN-γ IL 8 IL-12 IL-1β</td><td>Corrélation négative entre taux plasmatiques d'IFN-γ et d'IL-12 et scores au False Belief Task.<br>Corrélation négative entre taux plasmatiques d'IL-1β et scores au False Belief Task et au Picture Story task</td></tr></table>

N : effectif ; DSM-IV-TR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, Fourth edition (text revision) ; SZ : schizophrénie ; SZA : trouble schizo-affectif ; SC : sujets contrôles ; WRT : Waiting Room Task ; IL : interleukine ; TNF : facteur de nécrose tumorale ; IL-1RA : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 ; sIL-2R : récepteur soluble de l'interleukine 2 ; IFN : interféron ; MDC : Chimiokine dérivée de macrophages ; UHR : Ultra High Risk for psychosis groups ; PEP : Premier Épisode Psychotique ; PESIT : Perception of Social Inference Test ; IGF : insulin-like growth factor ; IRM : Imagerie par résonance magnétique ; DMN : Default Mode Network ; MSCEIT : test d'intelligence émotionnelle Mayer-Salovey-Caruso.
<table><caption>Tableau 2. Corrélation entre marqueurs biologiques inflammatoires et capacités en théorie de l'esprit et en reconnaissance des émotions faciales</caption><thead><tr><th>Marqueurs inflammatoires</th><th>Théorie de l'esprit</th><th>Reconnaissance des émotions faciales</th></tr></thead><tbody><tr><td>IL-1β</td><td>--</td><td>0</td></tr><tr><td>IL-1RA</td><td>-</td><td>0</td></tr><tr><td>IL-2</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>sIL-2R</td><td>-</td><td>0</td></tr><tr><td>IL-4</td><td>+</td><td>+</td></tr><tr><td>IL-5</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>IL-6</td><td>-</td><td>--</td></tr><tr><td>IL-8</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>IL-10</td><td>--</td><td>0</td></tr><tr><td>IL-12</td><td>-</td><td>0</td></tr><tr><td>IL-12p70</td><td>0</td><td>+</td></tr><tr><td>TNF-α</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>TNF-β</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>IFN-γ</td><td>-</td><td>0</td></tr><tr><td>IGF-1</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Cortisol</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>MDC</td><td>-</td><td>0</td></tr><tr><td>Taux plasmatiques d'éosinophiles</td><td>0</td><td>+</td></tr></tbody></table>

- : corrélation négative retrouvée dans une étude, -- : corrélation négative retrouvée dans deux études, + : corrélation positive retrouvée dans une étude, 0 : pas de corrélation significative retrouvée
# 4. DISCUSSION

Bien que les troubles de la cognition sociale et les perturbations du système inflammatoire soient particulièrement marqués chez les patients atteints de schizophrénie (53,121,179,196–199) et puissent servir de base à de nouvelles pistes thérapeutiques (200–202), nous n’avons retrouvé que sept études s’intéressant au lien éventuel entre les deux. Les méthodes et résultats de ces études sont hétérogènes. L’objectif principal de cette revue de la littérature était d’explorer les liens éventuels entre cognition sociale et inflammation dans la schizophrénie. Nous émettions l’hypothèse d’une association entre marqueurs inflammatoires et cognition sociale dans cette population.

## 4.1. Domaines de la cognition sociale explorés

Ces études ne se sont intéressées qu’à deux domaines de la cognition sociale : la théorie de l’esprit (176,182–185) et la reconnaissance des émotions faciales (184–187). Ceci peut s’expliquer par le fait qu’ils sont les deux domaines de la cognition sociale les plus étudiés dans la schizophrénie et qu’ils sont responsables de répercussions fonctionnelles importantes (121,203,204).

Aucune de ces études ne s’est intéressée au style attributionnel ce qui peut être expliqué par le fait que deux méta-analyses n’ont pas retrouvé de différence significative dans le style attributionnel entre patients atteints de schizophrénie et sujets témoins (53,121). De plus, aucune étude à notre connaissance n’a exploré le lien entre style attributionnel et marqueurs inflammatoires en population générale ou dans d’autres troubles neuropsychiatriques.

La perception sociale dans la schizophrénie a fait l’objet de plusieurs études retrouvant des déficits marqués comparativement à des sujets témoins (53,121). En effet, il semblerait que les patients soient moins sensibles que des sujets témoins aux indices interpersonnels notamment lorsque ces derniers sont abstraits (123). Toutefois, aucune étude n’a retrouvé d’association entre déficits en perception sociale et inflammation en population générale ou dans d’autres troubles neuropsychiatriques. Les connaissances sociales dans la schizophrénie ont fait l’objet de plusieurs études anciennes avec mise en évidence de difficultés dans la compréhension des caractéristiques de différentes situations sociales comparés à des sujets témoins (123,205,206). Actuellement, ce domaine n’est quasiment plus étudié de manière indépendante de la perception sociale ce qui peut expliquer l’absence de données dans la littérature.
## 4.2. Justification des marqueurs biologiques étudiés

En ce qui concerne les marqueurs biologiques d'intérêt des études sélectionnées, le marqueur inflammatoire le plus étudié était l'IL-6 (n = 5 études). L'IL-6 est une cytokine pléiotropique ayant des propriétés pro et anti-inflammatoires (207). En condition normale, dans le système nerveux central, elle est produite par les astrocytes activés, les cellules microgliales et les neurones (158,208,209). Elle contribue au fonctionnement cérébral normal (contrôle du poids, prise alimentaire, dépense énergétique, contrôle de la douleur, réactivité émotionnelle, apprentissage, mémoire etc.) (210). Elle a été largement étudiée dans différents aspects de la schizophrénie (premier épisode psychotique, rechutes, association avec certains symptômes, résistance au traitement etc.). Plus particulièrement, les patients atteints de schizophrénie résistante au traitement auraient des taux plasmatiques d'IL-6 supérieurs à ceux des patients atteints de schizophrénie non résistante en association avec des déficits en neurocognition plus marqués (207). D'autre part, les taux plasmatiques d'IL-6 diminueraient après prise d'un traitement antipsychotique chez les patients atteints de schizophrénie renforçant l'hypothèse de l'implication de l'IL-6 dans la physiopathologie de la schizophrénie (211). Selon plusieurs méta-analyses, elle serait la seule cytokine, en l'état actuel des connaissances, pouvant être considérée comme un facteur trait dans la schizophrénie (199,200,212,213).

L'IL-10 a été particulièrement explorée dans les études sélectionnées (n = 4). C'est l'une des principales cytokines anti-inflammatoires, sécrétées principalement par les lymphocytes T et les lymphocytes B (214). Elle réduit la production d'espèces réactives de l'oxygène et contribue à réduire le stress oxydatif (215). Elle permet également de diminuer la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (216). Chez les patients atteints de schizophrénie, les résultats sont hétérogènes en particulier selon le stade de la maladie. En effet, les taux plasmatiques d'IL-10 seraient significativement inférieurs chez les patients atteints de schizophrénie qui rechutent comparés à des sujets témoins (170,213) mais pas chez les patients ayant fait un PEP ou chez les patients UHR (217,218). Il existerait une corrélation positive entre taux plasmatiques d'IL-10 et fonctions neurocognitives (fonctions mnésiques, attentionnelles et visuo-spatiales principalement) (219).

Quatre articles se sont intéressés aux taux plasmatiques d'IL-1β et de TNF-α (176,182,184,187). Un article parmi ceux-ci s'est également intéressé aux taux plasmatiques d'IL-1RA, antagoniste du récepteur de l'IL-1 (182). L'IL-1β est considérée comme l'une des principales cytokines pro-inflammatoires ; elle est sécrétée principalement par les monocytes, les macrophages, la microglie et les lymphocytes en réponse aux lipopolysaccharides (LPS), à
d'autres cytokines et aux fragments du complément (216,220). L'IL-1RA permet de réduire l'effet pro-inflammatoire de l'IL-1β et est impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires telle que la polyarthrite rhumatoïde ou la granulomatose pulmonaire (170,213,221). Le TNF-α est produit principalement par les macrophages (222), pour lesquels il constitue un facteur chimiotactique ; il est responsable de leur cytotoxicité et a la capacité à induire un stress oxydatif (215). De nombreuses autres cytokines, dont IL-1, IL-6 et IFN-γ, sont sécrétées en réponse au TNF-α (216). Il est produit également par la microglie, et il augmente la mortalité des cellules souches hippocampiques, affecte la neuroplasticité et réduit la neurogenèse (223). Dans la littérature, on retrouve que les taux plasmatiques de ces trois cytokines seraient significativement plus élevés chez les patients atteints de schizophrénie comparés à des sujets témoins (212,224). Il existerait une corrélation positive entre taux plasmatiques d'IL-1β, d'IL-1RA et déficits en fonctions neurocognitives (219). A l'inverse, il existerait une corrélation négative entre les taux plasmatiques de TNF-α et les déficits en neurocognition chez les patients atteints de schizophrénie comparés à des sujets témoins (219).

Trois équipes ont étudié les taux d'IL-8 (176,182,184). Sécrétée principalement en réponse à un antigène par les macrophages, les lymphocytes T, les neutrophiles et d'autres cellules, l'IL-8 est également la chimiokine la plus puissante chez l'homme (216). Cette cytokine pro-inflammatoire intensifie la migration des neutrophiles, des lymphocytes T et des monocytes, dont les enzymes produisent des radicaux libres d'oxygène et augmentent ainsi le stress oxydatif, ce qui peut entraîner une perte neuronale (170,216). Des taux sanguins maternels élevés, notamment au deuxième trimestre de la grossesse, pourraient être un facteur de risque de développer un trouble du spectre de la schizophrénie (225). D'autres part, plusieurs études ont retrouvé des taux plasmatiques significativement plus élevés chez les patients atteints de schizophrénie (170,213,226) et chez les patients ayant fait un premier épisode psychotique non traité comparés à des sujets témoins (170,227). Toutefois, les résultats sont contradictoires avec une méta-analyse de Pillinger et al. qui ne retrouvait pas de différence significative entre patients atteints de schizophrénie et sujets témoins (228). A notre connaissance, aucune étude ne s'est intéressée aux liens entre fonctions cognitives et taux plasmatiques d'IL-8 dans la schizophrénie.

L'IL-12 et son hétérodimère actif (IL-12p70) ont été étudiés dans trois publications (176,184,187). Elle est sécrétée principalement par les macrophages et les cellules dendritiques en réponse aux composants de la paroi cellulaire des bactéries. Elle stimule la prolifération, active et augmente la cytotoxicité des lymphocytes NK et T favorisant leur différenciation en
lymphocyte Th1. Les résultats concernant les taux plasmatiques d'IL-12 dans la schizophrénie sont contradictoires. Toutefois une récente méta-analyse retrouvait une corrélation négative entre les taux plasmatiques d'IL-12 et les capacités neurocognitives dans la schizophrénie (219).

Deux équipes se sont intéressées aux taux plasmatiques d'IL-2 (182,184) et aux taux plasmatiques de son récepteur soluble (sIL-2R) (182). Sécrétée principalement par les lymphocytes Th1 et cytotoxiques, elle a un effet anti-inflammatoire et induit la sécrétion de plusieurs médiateurs inflammatoires (IL-6 et IFN notamment) (216). L'activité anti-inflammatoire de l'IL-2 est inversement proportionnelle aux taux de son récepteur soluble : le sIL-2R. Chez les patients atteints de schizophrénie, il semblerait qu'il y ait une augmentation significative des taux plasmatiques d'IL-2 comparés à des sujets témoins (213). De plus, selon Momtazmanesh et al., il semblerait que les taux plasmatiques d'IL-2 soient positivement corrélés aux fonctions neurocognitives dans la schizophrénie (219).

L'IFN-γ a été étudié dans deux des études sélectionnées pour cette revue (176,182). Il est produit par les lymphocytes T, NK et NKT et est impliqué dans l'activation de la réponse antivirale ; il est un activateur des macrophages, augmentant leur cytotoxicité. En ce qui concerne les taux plasmatiques chez les patients atteints de schizophrénie, les résultats demeurent incohérents (170,213) mais une étude aurait retrouvé une corrélation négative entre les taux plasmatiques d'IFN-γ et les capacités neurocognitives dans un groupe de patients atteints de schizophrénie comparés des sujets témoins (229).

Une des études s'est intéressée aux taux plasmatiques d'IL-4. Elle est sécrétée par les lymphocytes Th1, NKT et les mastocytes et les polynucléaires basophiles. Par son rôle pro-inflammatoire, elle favorise la différenciation des lymphocytes Th1 en Th2 et augmente leurs cytotoxicités (216). Elle aurait un effet neuroprotecteur par réduction de la capacité des macrophages d'induire du stress oxydatif (230). Certaines études ont retrouvé des taux significativement plus faibles chez les patients atteints de schizophrénie en rechute (213) ou stabilisés (230) comparés à des sujets témoins mais les résultats restent contradictoires. D'autre part, l'IL-4 jouerait un rôle dans les processus cognitifs et notamment mnésiques en tant que facteur neuroprotecteur chez l'animal (231) ; les données chez l'homme sont encore peu nombreuses. A notre connaissance, aucune étude n'a exploré le lien entre neurocognition et IL-4 dans la schizophrénie.
Une seule équipe s'est intéressée aux taux plasmatiques de la chimiokine MDC ou CCL22. Les chimiokines sont une famille de cytokines jouant un rôle chimiotactique pour les cellules immunitaires. Elle est sécrétée par les cellules dendritiques et les macrophages, et produit ses effets sur ses cellules cibles (lymphocytes T et NK, monocytes) en interagissant avec les récepteurs de chimiokine de surface des cellules, tels que CCR4 (C-C Chemokine Receptor type 4) (232,233). A notre connaissance, la relation entre la schizophrénie et les niveaux de chimiokines périphériques n'a pas été étudiée de manière aussi approfondie que l'effet des cytokines non chimiokines sur l'évolution et le développement de la maladie (234). Chez les patients ayant fait un premier épisode psychotique et les patients atteints de schizophrénie, les taux plasmatiques de MDC seraient significativement élevés comparés à des sujets témoins (235,236). De plus, selon l'étude de Laurikainen et al., il semblerait qu'il y ait une corrélation positive entre taux plasmatiques de MDC et déficits en neurocognition dans la schizophrénie (237).

Les autres marqueurs inflammatoires (IL-5, TNF-β, IGF-1, cortisol) n'ont été explorés que dans un article. Aucune corrélation n'a été mise en évidence. D'autre part, à notre connaissance aucune étude n'a montré de corrélations entre taux plasmatiques de ces marqueurs et déficits en cognition sociale dans la schizophrénie.

## 4.3. Discussion des résultats de la revue

En accord avec notre hypothèse principale, les résultats de notre revue de la littérature retrouvaient :

- Des corrélations négatives entre capacités en théorie de l'esprit et taux plasmatiques d'IL-1β (n = 2), d'IL-10 (n = 2), d'IL-12 (n = 1), d'IFN-γ (n = 1), et d'IL-6 (n = 1), d'IL-1RA (n = 1), de sIL-2R (n = 1) et de MDC (n = 1).

- Des corrélations négatives entre capacités en reconnaissance des émotions faciales et taux plasmatiques d'IL-6 (n = 2).

Concernant l'IL-1β, l'IL-6, l'IL-1RA, l'IL-12 et l'IFN-γ, les résultats étaient en accord avec les résultats de la littérature concernant les troubles de la neurocognition (219,229). Ces interleukines ne seraient donc pas spécifiques des troubles de la cognition sociale. Pourtant
l'IFN-γ semblait être une piste prometteuse en tant que possible marqueur spécifique de la cognition sociale (238,239).

A noter que nos résultats concernant l'IL-1RA étaient contradictoires d'une étude chez des patients atteints de sclérose en plaques où les taux plasmatiques étaient corrélés positivement avec les capacités en théorie de l'esprit mais l'échantillon de patients était faible (n = 20) (240) comparé à l'effectif de patients de notre étude (n = 60).

Un article récent publié dans Nature retrouvait également une corrélation positive entre les taux plasmatiques de MDC et les déficits en vitesse de traitement et fonctions exécutives chez des patients atteints de PEP (237). La MDC ne serait donc pas non plus spécifique des troubles de la cognition sociale dans la schizophrénie.

Concernant l'IL-10, les résultats étaient contradictoires puisque deux autres études de notre revue ne retrouvaient pas de corrélation entre les taux plasmatiques et les capacités en théorie de l'esprit ; cette hétérogénéité est également largement retrouvée dans la littérature concernant d'autres variables telles que les fonctions neurocognitives (53,121,212,219).

A l'inverse, les résultats de notre revue retrouvaient :

- Une corrélation positive entre les taux plasmatiques d'IL-4 et les capacités en théorie de l'esprit chez des patients atteints de schizophrénie comparés à des sujets témoins (184). Plusieurs articles font état d'un probable effet neuroprotecteur de l'IL-4 dans diverses pathologies et principalement sur les fonctions neurocognitives (231) mais encore une fois sans être spécifique des capacités de cognition sociale. De plus, notre résultat était contradictoire avec l'article de Turner al. chez les patients atteints de sclérose en plaques (corrélation négative entre taux d'IL-4 et les capacités de théorie de l'esprit).

- Des corrélations positives entre capacités en reconnaissance des émotions faciales et taux plasmatiques d'IL-12p70 (n = 1) et d'éosinophiles (n = 1). A notre connaissance, aucune étude n'aurait exploré le lien entre taux plasmatiques d'éosinophiles et fonctions neurocognitives dans la schizophrénie et aucune étude n'a exploré le lien entre ces deux marqueurs et la cognition sociale. D'autres études sont nécessaires pour infirmer ou confirmer le lien entre ces deux marqueurs et les capacités de reconnaissance des émotions faciales dans la schizophrénie.
## 4.4. Limites

Cette revue de la littérature révèle un certain nombre de limites sur le plan méthodologique.

En ce qui concerne la puissance des études, le nombre d'études s'avérait faible (n = 7) avec un effectif global limité (n = 536 patients, n = 477 sujets témoins). Le nombre de participants inclus dans les différentes études n'était pas homogène, avec des échantillons de patients s'étendant de 32 à 174. Seules les équipes de Baek et al. et de King et al. se distinguaient par le grand nombre de patients inclus (n = 174 et n = 104 respectivement).

Dans quatre publications les individus ont été appariés sur l'âge, le sexe, le niveau d'éducation avec des sujets témoins (182-185). Deux études n'ont pas constitué de groupe de sujets témoins (176,187) diminuant leur qualité. Aucune étude n'a été répliquée, limitant ainsi la validité des résultats.

Les populations des études étaient hétérogènes limitant la comparabilité. La proportion d'individus de sexe masculin plus importante que la population féminine dans les travaux retenus ne permettait pas d'émettre des conclusions sur l'influence du sexe sur la prévalence et l'intensité des déficits de la cognition sociale chez les sujets atteints de schizophrénie. De plus, Ntouros et al. n'ont inclus que des hommes (184).

Il aurait été pertinent de prendre en compte d'autres variables cliniques pouvant avoir un effet sur les fonctions cognitives des participants dans l'ensemble des études, comme l'âge de début et la durée des troubles, la fréquence des hospitalisations ou le traitement médicamenteux lors de l'inclusion ou le traitement antérieur (241). Une seule étude a précisé l'âge de début des troubles dans ses critères d'inclusion (176). Par ailleurs, quatre études n'ont pas précisé le statut clinique des participants (en hospitalisation ou en ambulatoire) lors de l'inclusion (176,182-184). Pour finir, seule deux études ont répertorié la liste des traitements médicamenteux des patients lors de l'inclusion (183,187) alors que les traitements antipsychotiques sont connus pour modifier le taux plasmatiques des cytokines (242).

Il existe également une limite concernant le type d'études inclus dans notre revue. En effet, la plupart des études étaient de type observationnel transversal. Ce type d'étude ne permet pas d'aboutir à des conclusions sur les relations causales et nécessite d'autres études longitudinales. En l'absence d'études longitudinales, et plus particulièrement d'études prospectives, il est
difficile de statuer sur un lien statistique de causalité sur la base des associations de biomarqueurs observées dans les études transversales.

Au sujet de l'évaluation des fonctions de la cognition sociale dans la schizophrénie, les auteurs ont principalement évalué les capacités en théorie de l'esprit et en reconnaissance des émotions faciales. Toutes les échelles d'évaluation des capacités en théorie de l'esprit et en reconnaissance des émotions faciales ont été validées lors de la réalisation des études hormis la WRT (n = 2 études) ; cette dernière était en cours de validation lors de la réalisation de deux des études. La comparabilité des études était limitée par l'hétérogénéité des tests utilisés.

Un biais de sélection inhérent à la revue est lié à l'algorithme de mots clés utilisés malgré la recherche de quatre bases de données différentes. Des articles auraient pu être omis à cause des restrictions liées aux critères d'inclusion (mots clés, mode de sélection des études par le titre et le résumé). Par ailleurs, une autre limite existait en raison de la recherche documentaire réalisée par un seul examinateur. En outre, la recherche bibliographique réalisée pour ce travail peut être non exhaustive à cause du fait de l'impossibilité d'accès à certaines bases de données.
## 5. CONCLUSION et PERSPECTIVES

Ce travail de thèse consistait en une revue de la littérature ayant pour objectif principal d'explorer les liens éventuels entre troubles de la cognition sociale et inflammation dans la schizophrénie.

Selon notre recherche, seules sept études ont exploré ce lien mais toutes retrouvent des corrélations entre certains marqueurs pro et anti-inflammatoires et les troubles de la théorie de l'esprit ou de la reconnaissance des émotions faciales. Toutefois, les corrélations retrouvées ne semblent pas être spécifiques des troubles de la cognition sociale puisque la plupart d'entre elles sont retrouvées également pour les troubles de la neurocognition dans la schizophrénie. De plus, l'hétérogénéité des tests cognitifs utilisés et des populations étudiées limitent l'interprétation de ces résultats.

De futurs travaux devraient être réalisés pour confirmer ou infirmer ces résultats avec des échantillons plus importants, des populations homogènes, des batteries de tests cognitifs standardisées et validées et une méthodologie différente pour améliorer la puissance statistique (essais contrôlés randomisés). De plus, compte tenu des nombreux facteurs pouvant contribuer aux troubles cognitifs, il conviendrait également de considérer de manière consensuelle les données cliniques et sociodémographiques nécessaires pour ajuster les résultats des échelles d'évaluation cognitive.

Deux perspectives se dégagent de notre travail. Une perspective diagnostique et une perspective thérapeutique.

Bien que les corrélations retrouvées dans notre travail ne semblent pas être spécifiques de la cognition sociale, elles renforcent l'hypothèse d'une corrélation entre marqueurs inflammatoires et cognition dans la schizophrénie avec des différences notables en fonction de l'évolution. A titre d'exemple, de nombreuses études ont retrouvé des corrélations significatives entre taux plasmatiques d'IL-6 et troubles cognitifs (dont deux études dans notre travail) permettant d'émettre l'hypothèse que le taux plasmatique d'IL-6 pourrait être un facteur trait de sous-groupes de patients atteints de schizophrénie. D'autres études doivent se poursuivre pour confirmer ou infirmer cette hypothèse. D'autre part, les modifications des taux plasmatiques des marqueurs inflammatoires retrouvés dans la schizophrénie pourraient être en lien avec des mutations des gènes codant pour ces marqueurs (179,243,244). Il pourrait donc
être pertinent à l'avenir d'explorer s'il existe des anomalies génétiques spécifiques de la
cognition sociale (ou des troubles cognitifs en général) communes aux marqueurs
inflammatoires chez certains sous-groupes de patients UHR, PEP ou atteints de schizophrénie
résistante ou non.

Une perspective thérapeutique se dégage également de notre travail avec le développement
d'une prise en charge personnalisée avec stratégies de traitement individualisées pour ces
possibles sous-groupes de patients. La prise en charge devrait être adaptée à chaque patient, en
fonction du stade de la maladie, de la présentation clinique (types de symptômes prédominants)
et de l'état inflammatoire du patient en particulier son profil cytokinique. Bien que la recherche
à ce jour ne soit pas suffisamment avancée pour formuler des recommandations, des progrès
ont été réalisés dans le domaine de la médecine personnalisée. La capacité d'identifier les
patients présentant des niveaux élevés de biomarqueurs spécifiques tels que l'IL-6 et les
polymorphismes des gènes de cytokines pourrait conduire à une immunothérapie personnalisée.
Les sous-groupes de patients devraient être caractérisés en fonction de leurs marqueurs
biologiques et de leur profil inflammatoire, et des agents susceptibles d'inverser les anomalies
connues de ces marqueurs devraient leur être proposés.

Au-delà des thérapies plus spécifiques, les antipsychotiques, largement utilisés chez les patients atteints de schizophrénie, joueraient également un rôle anti-inflammatoire : l'aripiprazole limite les processus inflammatoires en renforçant la signalisation anti-inflammatoire (245). Une étude randomisée contrôlée a comparé l'effet immunomodulateur de la rispéridone et de l'aripiprazole, et a constaté que l'effet anti-inflammatoire des deux traitements était similaire (246). Par ailleurs, une revue montre que la clozapine n'a pas d'effet immunomodulateur unique mais plutôt une quantité globale d'effets, dont des effets pro et anti-inflammatoires qui semblent la distinguer d'autres antipsychotiques (247). Une revue systématique a décrit que la quétiapine agit sur la signalisation des catécholamines (dopamine et noradrénaline) et de la sérotonine mais son mécanisme anti-inflammatoire reste inconnu (248). Il pourrait être pertinent de préciser le rôle des antipsychotiques sur les taux plasmatiques des marqueurs inflammatoires afin que, en association avec le profil cytokinique des patients, il soit possible de leur proposer un traitement antipsychotique personnalisé.

D'autres traitements non psychotropes ayant un effet modulateur de l'inflammation semblent prometteurs en monothérapie ou en traitement adjuvant chez les patients atteints de schizophrénie :
Selon trois essais randomisés contrôlés et une méta-analyse récente, l'antibiotique minocycline semblerait avoir un rôle neuroprotecteur et pourrait conduire à une amélioration clinique des symptômes négatifs de la schizophrénie, notamment lorsqu'elle est utilisée comme traitement adjuvant avec les antipsychotiques (249-252).

D'autres travaux ont montré que la N-acétylcystéine (NAC) et son dérivé L-cystéine auraient des propriétés anti-inflammatoires par inhibition des cytokines pro-inflammatoires pouvant améliorer la symptomatologie négative de la schizophrénie et ayant des meilleurs résultats lorsqu'elle est utilisée comme thérapie adjuvant avec la rispéridone (253,254). Son effet sur les troubles cognitifs n'a pas été exploré.

L'hypothèse d'un potentiel impact thérapeutique des AINS sur la schizophrénie est très récente. L'application des AINS dans la schizophrénie mérite d'être étudiée de manière approfondie en tant que traitement adjuvant au traitement antipsychotique (potentialisation de son effet) mais également pour limiter l'impact des comorbidités somatiques. Les résultats de trois méta-analyses suggèrent que l'ajout de célécoxib à des antipsychotiques de seconde génération pourrait être une approche thérapeutique utile afin de réduire la sévérité des symptômes de la schizophrénie au stade précoce et potentiellement accroitre l'effet thérapeutique (255-257). Par ailleurs, l'utilisation adjuvante d'acide acétylsalicylique accompagné d'une protection gastrique pour la prévention du risque de saignement gastro-intestinal semble être une piste thérapeutique intéressante tant sur la symptomatologie que pour son effet de réduction de la mortalité cardiovasculaire, les maladies cardiovasculaires faisant partie des comorbidités les plus fréquentes chez les patients atteints de schizophrénie (257,258). Toutefois, les protecteurs gastriques pourraient modifier les propriétés pharmacocinétiques des antipsychotiques (259).

Des pistes thérapeutiques intéressantes ont également été explorées chez les patients UHR comme traitement préventif de la transition psychotique tels que les acides gras omega-3 et la davunetide comme traitements adjuvants d'un traitement antipsychotique à dose minimale efficace. Ces molécules auraient un effet sur la plasticité neuronale pouvant ainsi améliorer les capacités cognitives (252,260-263).

La prégnénolone est une hormone stéroïdienne qui jouerait un rôle anti-inflammatoire en diminuant notamment la sécrétion d'IL-6 et de TNF-α (264). Cette dernière permettrait d'améliorer le fonctionnement cognitif et la symptomatologie négative des patients atteints de
schizophrénie ou de trouble schizo-affectif en tant que traitement adjuvant du traitement antipsychotique (252,265,266).

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie aux récepteurs de l'IL-6, réduisant ainsi son effet pro-inflammatoire. L'étude de Miller et al. (2016) montre que le tocilizumab apporte une amélioration significative des fonctions cognitives chez les patients atteints de schizophrénie (267). Cependant, un essai randomisé contrôlé n'a montré aucun effet sur les symptômes positifs ou négatifs ou sur les déficits cognitifs chez les patients atteints de schizophrénie (268).

Enfin, une méta-analyse aurait décrit que la mémantine pourrait améliorer les symptômes négatifs et les performances neurocognitives dans la schizophrénie (269). La mémantine diminuerait l'expression de l'ARN messager de l'IL-6, de l'IL-1β et du TNF-α (270).

En conclusion, cette revue de la littérature a permis de s'intéresser à un sujet clé dans une démarche de psychiatrie personnalisée, ouvrant des perspectives en termes d'hypothèses physiopathologiques et de thérapeutiques intégratives ciblées.
## 6. BIBLIOGRAPHIE

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# 7. ANNEXES

## 7.1 Annexe 1 : Critères DSM-5 de la schizophrénie (American Psychiatric Association 2013) (271)

A. Deux (ou plus) parmi les symptômes suivants, chacun devant être présent dans une proportion significative de temps au cours d'une période d'un mois (ou moins en cas de traitement efficace). Au moins l'un des symptômes (1), (2) ou (3) doit être présent :

1. Idées délirantes ;

2. Hallucinations ;

3. Discours désorganisé ;

4. Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique ;

5. Symptômes négatifs (ex. aboulie, diminution de l'expression émotionnelle).

B. Durant une proportion significative de temps depuis le début du trouble, le niveau de fonctionnement dans un domaine majeur tel que le travail, les relations interpersonnelles ou l'hygiène personnelle est passée d'une façon marquée en dessous du niveau atteint avant le début du trouble (ou, quand le trouble apparaît pendant l'enfance ou l'adolescence, le niveau prévisible de fonctionnement interpersonnel, scolaire ou professionnel n'a pas été atteint).

C. Des signes continus du trouble persistent depuis au moins 6 mois. Pendant cette période de 6 mois, les symptômes répondent au critère A (c'est-à-dire les symptômes de la phase active) doivent avoir été présent pendant au moins un mois (ou moins en cas de traitement efficace).

D. Un trouble schizo-affectif, ou dépressif, ou un trouble bipolaire avec manifestations psychotiques ont été exclus parce que 1) soit il n'y a pas eu d'épisode maniaque ou dépressif caractérisé concurement avec la phase active des symptômes, 2) soit, si des épisodes de trouble de l'humeur ont été présents pendant la phase active des symptômes, ils étaient présents seulement pendant une courte période de temps sur la durée totale des phases actives et résiduelles de la maladie.

E. Le trouble n'est pas imputable aux effets physiologiques d'une substance (p. exemple une drogue donnant lieu à abus, ou un médicament) ou à une autre pathologie médicale.
F. S'il existe des antécédents de trouble du spectre de l'autisme ou de trouble de la communication débutant dans l'enfance, le diagnostic surajouté de schizophrénie est posé seulement si des symptômes hallucinatoires et délirants importants, en plus des autres symptômes de schizophrénie nécessaires au diagnostic, sont aussi présents pendant au moins un mois (ou moins en cas de traitement efficace).

## 7.2 Annexe 2 : Critères CIM-11 de la schizophrénie (6A20) (272)

La schizophrénie se caractérise par des perturbations de multiples modalités mentales, notamment la réflexion (p. ex. idées délirantes, désorganisation dans la forme de la pensée), la perception (p. ex. hallucinations), l'expérience de soi (p. ex. l'impression que ses propres sentiments, impulsions, pensées ou comportements sont sous le contrôle d'une force externe), la cognition (p. ex. trouble de l'attention, de la mémoire verbale et de la cognition sociale), la volition (p. ex. perte de motivation), l'affect (p. ex. expression émotionnelle émoussée) et le comportement (p. ex. comportement qui semble bizarre ou inutile, réactions émotionnelles imprévisibles ou inappropriées qui perturbent l'organisation du comportement). Des troubles psychomoteurs, y compris une catatonie, peuvent être présents. Les idées délirantes persistantes, hallucinations persistantes, troubles de la pensée et expériences d'influence, de passivité ou de contrôle sont considérés comme des symptômes fondamentaux. Les symptômes doivent avoir persisté pendant au moins un mois pour qu'un diagnostic de schizophrénie soit posé. Les symptômes ne sont pas une manifestation d'une autre affection médicale (p. ex. une tumeur cérébrale) et ne sont pas dus à l'effet d'une substance ou d'un médicament sur le système nerveux central (p. ex. corticostéroïdes), y compris à un sevrage (p. ex. sevrage alcoolique).
# RESUME

## Titre : Marqueurs inflammatoires et troubles de la cognition sociale dans la schizophrénie : une revue de littérature

**Introduction** : Les personnes atteintes de schizophrénie présentent des troubles de la cognition sociale tels que des difficultés à reconnaitre les émotions, à comprendre les états mentaux d'autrui, à interpréter les causes des évènements ou encore à décode et interpréter les indices sociaux. Ces troubles sont d'apparition précoce au cours du développement et représentent des facteurs de mauvais pronostic fonctionnel et social. L'origine de ces déficits n'est pas totalement élucidée. Parmi les hypothèses physiopathologiques autour de la schizophrénie figure l'hypothèse inflammatoire. Les anomalies des marqueurs inflammatoires sont également présentes dès les stades précoces de la maladie et sont responsables d'une dégradation du fonctionnement neuronal. L'objectif principal de ce travail était de réaliser une revue de la littérature explorant le lien entre cognition sociale et marqueurs inflammatoires dans la schizophrénie.

**Matériels et Méthodes** : La revue incluait des articles originaux de mesure de la cognition sociale et des niveaux plasmatiques de marqueurs inflammatoires en utilisant les bases de données Pubmed, PsycINFO et Embase. La méthodologie PRISMA a été respectée.

**Résultats** : Sept études ont été retenues et analysées. Elles ont montré des corrélations significatives entre taux plasmatiques de cytokines et capacités en théorie de l'esprit et en reconnaissance des émotions faciales.

**Discussion/Conclusion** : Les corrélations objectivées dans notre revue ne semblent pas être spécifiques des déficits en cognition sociale mais nos résultats appuient l'hypothèse d'un lien entre marqueurs pro et anti-inflammatoires et fonctions cognitives dans la schizophrénie. A l'avenir d'autres études devront être menées pour préciser ce lien dans une perspective diagnostique et thérapeutique : détermination de facteurs traits inflammatoires et de sous-groupes de patients et thérapies anti-inflammatoires personnalisées.

**Mots clés** : Schizophrénie, hypothèse inflammatoire, marqueurs inflammatoires, cognition sociale, revue de la littérature

# SUMMARY

## Title: Inflammatory markers and social cognitive impairments in schizophrenia: a review of literature

**Introduction** : People with schizophrenia have social cognitive impairments characterized by difficulties in emotion recognition, the ability to attribute mental states, explaining the causes of events, and identifying and utilizing social cues. These impairments appear from early life and are associated with poor functional and social prognosis. The origin of these impairments is not fully understood. The inflammatory hypothesis in one of the pathophysiological hypotheses of schizophrenia. Inflammatory marker abnormalities are also present in early stages of schizophrenia and are associated to neuronal degeneration. The aim of this work was to conduct a review to explore the link between social cognition and inflammatory markers in schizophrenia.

**Materials and Methods** : The review included original studies reporting measures of social cognition and plasma levels of inflammatory markers in schizophrenia using the Pubmed, PsycINFO and Embase databases. The PRISMA methodology was followed.

**Results** : Seven studies were selected and analyzed. They showed significant correlations between plasma cytokine levels and theory of mind and facial emotion recognition abilities.

**Discussion/Conclusion** : The correlations do not seem to be specific to social cognitive impairments but our results support the hypothesis of a link between pro- and anti-inflammatory markers and cognition in schizophrenia. In the future, other studies should be conducted to clarify this link in a diagnostic and therapeutic perspective: identification of inflammatory trait factors and patient subgroups, and personalized anti-inflammatory therapies.

**Keywords** : Schizophrenia, inflammatory hypothesis, inflammatory markers, social cognition, literature review