La thrombopénie immunologique induite par médicament (TIIM) est une cause rare de thrombopénie immunologique. La TIIM peut se compliquer d’hémorragie sévère. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’anticorps antiplaquettes dans le sérum uniquement en présence du médicament. Le test diagnostique de référence est la MAIPA (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens), mais d’autres techniques peuvent être utilisées (cytométrie en flux, Luminex®).

Nous rapportons ici deux observations de TIIM à la fois à l’oxaliplatine et à la méthylprednisolone.

Les deux patientes étaient en cours de chimiothérapie pour une néoplasie digestive et recevaient, après une prémédication à la méthylprednisolone, une polychimiothérapie comportant de l’oxaliplatine. La thrombopénie survenait dans les heures suivant une perfusion après expositions répétées antérieurement. Les explorations immunologiques ont mis en évidence des anticorps antiplaquettes uniquement en présence d’oxaliplatine (anti-GPIIbIIIa pour le premier cas et polytypiques pour le second) et de méthylprednisolone (anti-GPIbV pour le premier cas et GPIIbIIIa pour le second). L’évolution après l’éviction des médicaments, associée à de la prednisone et des immunoglobulines intraveineuses pour la première patiente, fût rapidement favorable en quelques jours. Les deux patientes ont poursuivi leur chimiothérapie sans oxaliplatine et sans prémédication par méthylprednisolone, sans récidive de la thrombopénie.

Les TIIM sont rares. Le diagnostic est complexe et la détection d’anticorps spécifiques antiplaquettes uniquement en présence du médicament, dans des laboratoires de référence, est essentielle. L’oxaliplatine est une cause reconnue, mais d’autres médicaments concomitants peuvent être aussi en cause comme la méthylprednisolone.

Drug-induced immune thrombocytopenia (DIIT) is a rare cause of immune thrombocytopenia, characterized by the formation of drug-dependent antiplatelet antibodies. DIIT can lead to life-threatening hemorrhage. The diagnosis is difficult, relying on the detection of antiplatelet antibodies in patient's serum exclusively in the presence of the implicated drug. The gold standard test is the monoclonal antibody immobilization of platelet antigens (MAIPA), although other techniques (flow cytometry and Luminex®) can be used.

We report two cases of DIIT induced by both oxaliplatin and methylprednisolone.

The two patients were undergoing chemotherapy for colon malignancy, receiving a regimen including oxaliplatin following premedication with methylprednisolone. Thrombocytopenia occurred within hours after one infusion (both patients had received prior courses with this regimen). Immunological tests for both patients revealed antiplatelet antibodies in the presence of oxaliplatin (anti-GPIIbIIIa in the first observation, and polytypic in the second one) and methylprednisolone (anti-GPIbV in the first observation and GPIIbIIIa in the second one). After the discontinuation of the implicated drugs (and treatment with prednisone plus intravenous immunoglobulin for the first patient), both patients showed rapid improvement in a few days. Both patients continued chemotherapy without oxaliplatin and methylprednisolone. No relapse was observed during the follow up.

DIIT are a rare cause of secondary immune thrombocytopenia. Diagnosis is complex, and the detection of drug-dependent antiplatelet antibodies in reference laboratories is essential. Oxaliplatin is a classical cause of DIIT. However, associated drugs like methylprednisolone can also be responsible for DIIT.

# Introduction

La thrombopénie immunologique induite par les médicaments (TIIM ; dans la littérature anglo-saxonne : drug-induced immune thrombocytopenia) est caractérisée par la formation d’anticorps antiplaquettes uniquement en présence d’un médicament inducteur. Il s’agit d’une entité rare bien que probablement sous-estimée. Différents mécanismes ont été décrits selon le médicament incriminé [1–3]. L’effet haptène, où la production de l’anticorps est liée à la formation d’un néo-antigène par le couple médicament/membrane plaquettaire, est le principal mécanisme associé aux pénicillines et céphalosporines, les médicaments les plus fréquemment pourvoyeurs de TIIM [3–7]. D’autres mécanismes ont été décrits : une augmentation d’affinité d’auto-anticorps pré-existants liée à la fixation du médicament ou d’un métabolite sur l’anticorps lui-même ou une glycoprotéine membranaire [8–11] ; la fixation de médicaments sur le complexe glycoprotéique GPIIbIIIa induisant un changement de sa conformation et la création d’un néo-antigène reconnaissable par un auto-anticorps [10–12] ; exceptionnellement, dans le cadre d’anticorps monoclonal thérapeutique antiplaquettaire (abciximab), la cible est directement reconnue par l’anticorps thérapeutique [13]. La survenue de PTI après l’exposition à des médicaments a été décrite avec plusieurs médicaments sans qu’un lien évident entre le médicament ou un métabolite et l’auto-anticorps n’ait été démontré (L-dopa, procainamide, anticorps monoclonaux thérapeutiques…) [14,15].

Le diagnostic de TIIM est confirmé par la mise en évidence d’anticorps antiplaquettaires uniquement en présence des molécules incriminées par Monoclonal Antibody-specific Immobilization Platelet Antigen (MAIPA) [16], cytométrie en flux et plus récemment par technique Luminex® (PakLx®, Immucor, Waukesha, États-Unis) [17–20]. La méthode MAIPA est la technique de référence (Fig. 1
                     ). Elle consiste en la mise en évidence des anticorps anti-plaquettes présents sur les plaquettes (MAIPA direct) ou dans le sérum (MAIPA indirect). Sa réalisation nécessite entre 8 et 12h. Il existe une variabilité inter-laboratoires significative du fait des différentes étapes nécessaires avec des conditions de réalisation strictes, ce qui exige une importante expérience des équipes. La technique Luminex® utilise des microbilles imprégnées d’une combinaison distinctive de colorants fluorescents stimulés par un laser. En évaluant l’intensité d’émission, le système est capable d’identifier simultanément jusqu’à 100 billes uniques, chacune portant un antigène plaquettaire spécifique. Les glycoprotéines plaquettaires fixées sur les billes permettent de mettre en évidence les anticorps spécifiques, à l’aide d’un fluorochrome (Fig. 2
                     ). Le système peut ainsi, en une seule étape, mettre en évidence la présence d’anticorps dirigés contre plusieurs antigènes portés par les glycoprotéines plaquettaires.

Ainsi, la mise en évidence d’anticorps antiplaquettaires dépendants de médicaments est complexe et n’est disponible que dans quelques laboratoires de référence, expliquant que certaines associations chronologiquement plausibles n’aient pas encore été démontrées.

Les médicaments les plus souvent impliqués dans la TIIM sont les antibiotiques (bêtalactamines, vancomycine, cotrimoxazole), certains anti-épileptiques (acide valproïque, carbamazépine), les anti-inflammatoires non-stéroïdiens, le paracétamol et l’oxaliplatine [17,21,22]. Des observations exceptionnelles ont été rapportées avec la méthylprednisolone [23,24]. Nous rapportons ici deux observations de patients ayant développé une TIIM liée à la fois à des anticorps antiplaquettes en présence d’oxaliplatine et à des anticorps antiplaquettes ayant une autre cible en présence de méthylprednisolone utilisée de façon concomitante en prémédication de la chimiothérapie.

# Patients

## Première observation

Une patiente de 58 ans était suivie depuis 2012 pour un adénocarcinome sigmoïdien T3N0 métastatique au niveau ganglionnaire et hépatique, traité par plusieurs lignes de chimiothérapies. Elle avait été traitée par une première cure de chimiothérapie par oxaliplatine/5-fluorouracile (5-FU)/bévacizumab pour 12 cycles de février à juin 2013. Par la suite ont été réalisés : 7 cycles de 5-FU/irinotean/aflibercept de février 2014 à juillet 2014 ; 4 cycles de 5-FU/irinotécan de septembre à décembre 2014 ; de l’oxaliplatine intra-artériel (métastase hépatique) en novembre 2015 ; de l’oxaliplatine associé au 5-FU et au bévacizumab pour 4 cycles supplémentaires jusqu’en janvier 2016 ; 10 cycles de 5-FU/irinotécan/erbitux de septembre 2018 à février 2019 ; de l’olaparib de mai 2021 à juin 2022 ; puis du 5-FU et du bévacizumab d’octobre 2022 à avril 2023.

En novembre 2023, une chimiothérapie par 5-FU/oxaliplatine/erbitux était débutée. Dès le premier cycle, la patiente a présenté une réaction fébrile avec frissons lors de la perfusion. Le second cycle était alors réalisé en service d’allergologie avec une augmentation du temps de perfusion de l’oxaliplatine, associée à une prémédication par méthylprednisolone et ondansetron, sans qu’il n’y ait eu de manifestation systémique durant l’administration. Les numérations plaquettaires avant le C1 le 22 novembre 2023 et le C2 le 6 décembre étaient normales. Il n’avait pas été réalisé de numération postchimiothérapie après le premier cycle. En revanche, il a été mis en évidence une thrombopénie transitoire à 65 G/L neuf jours après l’administration du C2, se corrigeant spontanément à 108 G/L quelques jours après.

Au troisième cycle, la chimiothérapie était associée à une prémédication par méthylprednisolone, palonosetron et aprepitan. La numération pré-chimiothérapie était à 112 G/L. Après 2h de perfusion d’oxaliplatine, apparaissaient des manifestations immuno-allergiques avec frissons et éruption érythémateuse du thorax. Les symptômes s’amendaient rapidement à l’arrêt de l’administration. Le bilan biologique réalisé 10h après la perfusion mettait en évidence une thrombopénie profonde inférieure à 5 G/L isolée, confirmée à plusieurs reprises (Fig. 3
                        ). Apparaissait alors de façon concomitante un syndrome hémorragique sévère avec bulles hémorragiques intrabuccales et purpura pétéchial généralisé. Dans l’hypothèse d’une thrombopénie immunologique sévère, un traitement par immunoglobulines intraveineuses et une corticothérapie par prednisone était mise en place. L’amélioration était rapidement favorable en 48h avec la majoration du compte plaquettaire à 14 G/L puis une normalisation progressive. La rémission était maintenue à distance de l’épisode après une corticothérapie per os de 3 semaines (Fig. 3).

Le bilan immunologique et viral réalisé à la recherche d’un PTI secondaire était négatif. Dans le contexte, un purpura immunologique induit par les médicaments était suspecté. Une recherche d’anticorps antiplaquettes par MAIPA en présence des molécules suspectées (oxaliplatine et méthylprednisolone) était réalisée au laboratoire de Référence en Immunologie Plaquettaire de l’Établissement Français du Sang de Rennes. Il était alors mis en évidence un anticorps anti-GPIIbIIIa uniquement en présence d’oxaliplatine et un anticorps anti-GPIbIX uniquement en présence de méthylprednisolone. Les seuils de densité optique retenus comme positifs ont ici été ajustés à la faible réactivité engendrée par ces molécules sur les témoins négatifs, et la positivité a été retenue pour une densité optique deux fois supérieure à celle obtenue avec les témoins négatifs (Fig. 4A)
                        . Les résultats ont été confirmés pour la mise en évidence d’anticorps anti-GPIIbIIIa en présence d’oxaliplatine par une analyse en Luminex® (Fig. 4B). L’absence de confirmation des anticorps anti-GpIbIX en Luminex® en présence de la méthylprednisolone aurait pu faire discuter de son imputabilité dans la survenue de la thrombopénie. Devant la gravité du syndrome hémorragique et la possibilité de traitements alternatifs, il a été décidé de ne pas réaliser d’épreuve de réintroduction de la méthylprednisolone.

Une chimiothérapie sans oxaliplatine, par panitumumab, a été reprise sans méthylprednisolone en prémédication. La numération plaquettaire restait normale après 8 mois de suivi (160G/L).

## Seconde observation

Une patiente de 56 ans était suivie depuis 2019 pour un adénocarcinome du colon droit métastatique, traité par chirurgie du primitif et chimiothérapie à base d’oxaliplatine depuis le diagnostic. Le premier traitement consistait en 11 cycles d’une association d’oxaliplatine et 5-FU d’août 2019 à juillet 2020 encadrant une chirurgie d’exérèse de métastases, puis une reprise de chimiothérapie par 9 cycles d’une association d’oxaliplatine et 5-FU avec ajout du bévacizumab d’octobre 2021 à mars 2022, puis 13 cycles de février 2023 à juillet 2023, et enfin 5 cycles de novembre 2023 à janvier 2024.

En janvier 2024, lors de l’administration de sa chimiothérapie par oxaliplatine, 5-FU et bévacizumab, la patiente a présenté pendant la perfusion de méthylprednisolone en prémédication, une éruption cutanée à type d’érythème du visage et des douleurs dorsales. Les symptômes se sont amendés à l’interruption de la perfusion. À leur résolution, l’oxaliplatine a été administré. En cours de perfusion, la patiente a présenté une sensation de malaise général, associée à des douleurs abdominales et dorsales conduisant à l’arrêt de la perfusion d’oxaliplatine. La patiente n’a pas présenté à ce moment-là d’éruption cutanée. Par la suite, la patiente a développé une poussée d’hypertension artérielle. Une hospitalisation a été décidée pour surveillance et traitement antalgique. Un scanner abdominopelvien a été réalisé le lendemain et ne montrait pas d’anomalie pouvant expliquer le tableau douloureux abdominal et lombaire. Le bilan biologique réalisé 2j plus tard montrait une thrombopénie à 10 G/L sans syndrome hémorragique associé. Le bilan d’hémostase était normal et il n’existait pas d’autres anomalies biologiques. Etait alors réalisée la transfusion d’un concentré plaquettaire d’aphérèse. La thrombopénie s’améliorait au 5e jour, avec résolution du tableau abdominal sans qu’un traitement spécifique ne soit mis en place.

Une recherche d’anticorps antiplaquettes par MAIPA en présence des molécules suspectées (oxaliplatine et méthylprednisolone) était réalisée au laboratoire de Référence en Immunologie Plaquettaire de l’Établissement Français du Sang de Rennes. Il était alors mis en évidence un anticorps anti-GPIIbIIIa en présence d’oxaliplatine et de méthylprednisolone, et des anticorps anti-GPIaIIa et GPIbIX uniquement en présence d’oxaliplatine (Fig. 4A). Seule la technique MAIPA était réalisée.

Une chimiothérapie sans oxaliplatine et sans méthylprednisolone en prémédication a été reprise sans récidive de la thrombopénie après 6 mois de suivi.

# Discussion

Le diagnostic de TIIM est rendu complexe par la diversité des médicaments responsables mais aussi par la multitude de mécanismes de thrombopénie non immune possiblement associés, particulièrement dans un contexte néoplasique. Notre observation illustre : 1) la nécessité de penser à la possibilité d’une TIIM devant tout PTI nouvellement diagnostiqué avec un nouveau médicament introduit dans les semaines précédant les premiers signes de la maladie, et 2) la possible responsabilité de plusieurs médicaments à la fois avec des cibles plaquettaires différentes. Le cas particulier de la chimiothérapie et de sa prémédication réside en des expositions répétées et brèves. Dans la première observation, la survenue de thrombopénie immunologique sévère après trois expositions, avec probablement un épisode moins sévère lors de la seconde exposition, est très évocatrice d’un phénomène de sensibilisation immunitaire. Enfin, ces observations soulignent la possibilité de TIIM induite par la méthylprednisolone, notamment utilisée en prémédication pour les chimiothérapies et plus rarement pour les PTI en cas de mise en jeu du pronostic vital. Les autres corticoïdes systémiques n’ont pas à ce jour été associés à la survenue de TIIM.

Il est bien connu que les thrombopénies associées à l’oxaliplatine peuvent être d’origine centrale par toxicité directe sur les mégacaryocytes. Ceci constitue le mécanisme le plus fréquent. La TIIM est une cause beaucoup plus rare. La mise en évidence d’anticorps induits est donc indispensable au diagnostic de TIIM. Le diagnostic est important à faire, car en cas de TIIM l’oxaliplatine est définitivement contre-indiqué puisque, du fait d’un mécanisme immunologique, une concession de dose ne préviendra pas une récidive de thrombopénie en cas de nouvelle exposition. La récurrence est en effet très fréquente en cas de perfusions ultérieures. Le mécanisme de survenue de la TIIM avec l’oxaliplatine n’est pas clair et ne semble pas se limiter à un simple effet haptène. Il est probablement lié à la combinaison de différents mécanismes décrits plus haut. La TIIM survient classiquement après une exposition prolongée à l’oxaliplatine, après 16 cycles le plus souvent, mais a été décrite plus précocement. Le délai de survenue de la thrombopénie est rapporté entre 2h et 6j après la perfusion. Il s’y associe généralement d’autres symptômes d’hypersensibilité à type de rash cutané, fièvre, frissons, arthralgies, douleurs lombaires ou abdominales. Le lien physiologique entre ce syndrome frissons-hyperthermie et la survenue de TIIM n’est pas connu. Les anticorps antiplaquettaires induits en présence de l’oxaliplatine sont souvent dirigés contre la GPIIbIIIa [21,22].

Plusieurs observations de TIIM induits par la méthylprednisolone ont été rapportées [22–24]. La thrombopénie est souvent isolée, sans manifestation systémique à la perfusion. La réaction est spécifique et ne croise pas avec les autres corticoïdes systémiques et de ce fait, ne sont pas contre-indiqués. Les anticorps décrits sont également en général dirigés contre la GPIIbIIIa. Nous rapportons ici la première description d’anticorps anti-GPIbIX induit par la méthylprednisolone à notre connaissance. La récurrence est également très fréquente, contre-indiquant la ré-exposition [22–24].

Différentes techniques peuvent être utilisées pour démontrer une TIIM. Du fait des écueils de chaque technique, il est recommandé de combiner deux méthodes [18]. L’examen de référence pour mettre en évidence une TIIM est la technique immuno-enzymatique par MAIPA qui reste la plus spécifique, mais avec une sensibilité imparfaite. Elle est cependant opérateur-dépendante par sa complexité et réservée à certains centres experts [3,9,10,17–19]. La technique par Luminex® (PakLx®, Immucor, Waukesha, États-Unis) est une méthode rapide, facilement réalisable, reproductible, sensible et spécifique. Elle est très souvent utilisée pour la mise en évidence d’allo-anticorps anti-HLA ou anti-HPA en biologie transfusionnelle. Elle est cependant moins sensible pour la mise en évidence d’auto-anticorps [20]. La cytométrie en flux à la recherche d’anticorps antiplaquettes est facilement réalisable et très sensible. Elle manque en revanche de spécificité et ne permet pas dans la plupart des cas d’identifier la nature de l’antigène cible [25]. Elle ne doit donc pas être utilisée préférentiellement. En pratique, il convient d’envoyer du sérum du patient et des échantillons des lots de médicaments suspects à un laboratoire de référence dans les plus brefs délais après la suspicion diagnostique.

Typiquement, la thrombopénie liée à la TIIM se corrige spontanément en quelques jours après l’arrêt du médicament en cause. Cependant, du fait du délai de l’obtention des résultats des tests (au mieux quelques jours), un traitement par corticoïdes et/ou immunoglobulines intraveineuses est souvent débuté, surtout en cas de thrombopénie symptomatique. Le traitement par corticoïdes est court, de l’ordre de deux à trois semaines. D’exceptionnelles observations de persistance de la thrombopénie malgré l’arrêt de l’exposition au médicament ont été décrites. Dans ce cas, le traitement de deuxième ligne est calqué sur celui du PTI. La récurrence dépend du mécanisme sous-jacent, et peut être systématique, contre-indiquant définitivement l’administration ultérieure [3,9–11].

# Conclusion

Nous rapportons ici deux observations de TIIM en contexte de chimiothérapie, avec deux médicaments responsables de façon simultanée, parfois sur des cibles plaquettaires différentes. La détection d’anticorps spécifiques antiplaquettes uniquement en présence du médicament, dans des laboratoires de référence, est essentielle au diagnostic. La thrombopénie induite peut être profonde et peut se compliquer d’hémorragies sévères engageant le pronostic fonctionnel ou vital. Le traitement consiste en l’éviction du médicament incriminé et la TIIM doit donc être systématiquement évoquée devant tout PTI nouvellement diagnostiqué, car l’évolution dans la grande majorité des cas rapidement favorable mais nécessite l’arrêt de l’exposition au(x) médicament(s) en cause.

# Consentement des patients

Les patients ont été informés de leur participation à ces observations, aucune opposition n’a été formulée.

# Financement

Cette étude n’a reçu aucun financement spécifique d’une agence publique, commerciale ou à but non lucratif.

# Droits humains et des animaux

Les auteurs déclarent que le travail décrit dans l’article n’a pas impliqué d’étude expérimentale sur l’humain ni sur l’animal.

# Contribution des auteurs

Les auteurs attestent qu’il répond aux critères actuels de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) pour l’attribution de la paternité des travaux.

FT, GP, GB et GM ont écrit le manuscrit. Il a été relu, modifié et validé par les autres auteurs. Tous les auteurs ont relu, modifié et approuvé l’article définitif.

Therme François : collecte des données, représentation des travaux et rédaction du manuscrit initial.

Guiraud-Chaumeil Juliette : collecte des données, relecture du manuscrit.

Perkins Géraldine : collecte des données, rédaction du manuscrit.

Lafaurie Margaux : relecture du manuscrit.

Maquet Julien : relecture du manuscrit.

Piel-Julian Marie-Léa : relecture du manuscrit.

Voisin Sophie : relecture du manuscrit.

Gérald Bertrand : réalisation des expériences, analyse, rédaction du manuscrit.

Moulis Guillaume : rédaction du manuscrit, collecte des données.