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# L'infection invasive à *Neisseria meningitidis* de sérogroupe W (MenW) en Ontario (Canada) montre un remplacement clonal potentiel pendant la période du 1er janvier 2009 au 30 juin 2016

Tsang RSW<fnref n="1" />*, Deeks SL<fnref n="2" />,<fnref n="3" />, Wong K<fnref n="2" />, Marchand-Austin A<fnref n="2" />, Jamieson FB<fnref n="2" />,<fnref n="3" />*

## Résumé

**Contexte** : En Ontario, l'infection à *Neisseria meningitidis* de sérogroupe W (MenW) représente un faible pourcentage de toutes les méningococcies invasives (MI) et entre 2010 et 2014, seulement zéro à trois cas confirmés ont été recensés chaque année. Cependant, entre le mois d'août 2015 et le mois de juin 2016, six cas confirmés par culture de MI de sérogroupe W (MenW) ont été signalés en Ontario.

**Objectif** : Tous les cas de MI de sérogroupe W (MenW) survenus en Ontario entre le 1er janvier 2009 et le 30 juin 2016 ont été examinés et les souches concernées de *N. meningitidis* ont été caractérisées.

**Méthodologie** : Les cas de MenW ont été identifiés dans le Système d'information sur la santé publique intégré par Santé publique Ontario. Les isolats de MenW ont été caractérisés au Laboratoire national de microbiologie.

**Résultats** : Sur les treize cas de MI de sérogroupe W (MenW), six étaient dus à des isolats identifiés par typage comme séquence type (ST)-22 complexe clonal (cc), six à des isolats de complexe clonal ST-11, et un à l'isolat de complexe clonal ST-167. La plupart (83 %) des cas de MenW dus au complexe clonal ST-22 sont survenus avant 2012, tandis que les six cas de MenW dus au complexe clonal ST-11 se sont produits depuis mai 2014. Les six isolats de MenW ST-11 se sont avérés clonaux.

**Conclusion** : Il semble qu'une modification génétique des isolats de MenW se soit produite en Ontario en 2014, le clone ST-11 remplaçant le clone ST-22 traditionnel.

## Affiliations

*Correspondance : raymond.tsang@phac-aspc.gc.ca, frances.jamieson@oahpp.ca

**Citation proposée** : Tsang RSW, Deeks SL, Wong K, Marchand-Austin A, Jamieson FB. L'infection invasive à *Neisseria meningitidis* de sérogroupe W (MenW) en Ontario (Canada) montre un remplacement clonal potentiel pendant la période du 1er janvier 2009 au 30 juin 2016. Relevé des maladies transmissibles au Canada 2016;42(12):292-6. https://doi.org/10.14745/ccdr.v42i12a06f

## Introduction

La méningococcie invasive (MI) est causée par l'agent pathogène humain strict *Neisseria meningitidis*, qui peut lui-même provoquer une maladie invasive grave chez les personnes réceptives : méningite, septicémie, pneumonie bactériémique, arthrite purulente ou péricardite. La quasi-totalité des isolats invasifs de *N. meningitidis* sont encapsulés et la capsule est à la base de l'antigène de sérogroupage et du vaccin protecteur contre les sérogroupes A, C, W (ou anciennement W135), et Y (1). Actuellement, 12 sérogroupes différents de méningocoque sont reconnus, mais la plupart des infections sont causées par les sérogroupes A, B, C, W, X et Y (2,3).

D'après des données historiques, l'infection à *N. meningitidis* de sérogroupe A (MenA) était le méningocoque le plus fréquemment isolé au Canada en 1971 et en 1972 (4). Depuis, la prévalence de l'infection MenA a diminué et, au milieu des années 1990, l'infection MenA représentait seulement 1 % ou moins des cas de MI au Canada (5). Désormais, l'infection MenA n'est plus endémique au Canada. Actuellement, la plupart des cas de MI sont causés par le sérogroupe B (MenB) et le sérogroupe Y (MenY) (6), surtout depuis l'intégration du vaccin conjugué MenC dans les programmes d'immunisation des enfants financés par l'État au niveau national dans le début et le milieu des années 2000 (7). En Ontario, en 2004-2005, le vaccin conjugué MenC a été administré dès l'âge de 12 mois, ainsi

<footnote n="1">¹Laboratoire national de microbiologie, Agence de la santé publique du Canada, Winnipeg (Manitoba)</footnote>

<footnote n="2">²Santé publique Ontario, Toronto (Ontario)</footnote>

<footnote n="3">³Université de Toronto, Toronto (Ontario)</footnote>
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qu'aux élèves de septième année. En 2009, le vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque (A,C,Y,W) a remplacé le vaccin MenC pour les élèves de septième année.

De 2006 à 2011, l'infection à *N. meningitidis* de sérogroupe W (MenW) représentait seulement 5,7 % (62 isolats sur 1 092) de toutes les MI isolées au Canada (6). Dans la province de l'Ontario, entre 2010 et 2014, seulement zéro à trois cas confirmés par culture de MI de sérogroupe W (MenW) ont été recensés chaque année. Toutefois, entre août 2015 et juin 2016, six cas confirmés par culture de MI de sérogroupe W (MenW) ont été signalés; cinq semblaient être dus à la même souche identifiée par typage comme W:2a:P1.2,(5) séquence type (ST)-11. L'objectif de cette étude était d'examiner tous les isolats de cas de MI de sérogroupe W (MenW) reçus par le Laboratoire national de microbiologie (LNM) de la province de l'Ontario entre le 1er janvier 2009 et le 30 juin 2016.

## Documents et méthodologie

La MI est une maladie à déclaration obligatoire en Ontario et les données relatives aux cas sont conservées dans base de données provinciale des maladies à déclaration obligatoire, le Système d'information sur la santé publique intégré (SISP-i) (8). Le laboratoire de Santé publique Ontario reçoit régulièrement tous les isolats de cas de MI par l'entremise de ses laboratoires régionaux et/ou des hôpitaux communautaires. La présence de *N. meningitidis* dans les isolats reçus a été confirmée à l'aide de tests biochimiques standard. Le sérogroupe a quant à lui été établi à l'aide de la méthode d'agglutination des bactéries et des antisérumes fournis par le LNM. Les isolats ont également été envoyés au LNM, qui a procédé au sérotypage, au soustypage sérologique, au génotypage de l'antigène PorA et au typage génomique multilocus (MLST) (9). Les isolats du type électrophorétique (ET)-37 ou complexe clonal ST-11 (cc) ont été subdivisés en types ET-15 et ET-37 (non ET-15) par l'extension du séquençage de l'ADN de leurs gènes *fumC* afin d'identifier les signatures moléculaires pour la différenciation de ces types ET (10).

Cette étude portait sur des isolats de MenW reçus de la province de l'Ontario au LNM entre le 1er janvier 2009 et le 30 juin 2016. Le laboratoire de Santé publique Ontario a vérifié la liste des isolats par rapport aux cas signalés au SISP-i pendant la même période afin d'en assurer l'exhaustivité. L'âge et le sexe des personnes concernées ont été obtenus grâce aux formulaires de demande d'échantillons.

## Résultats

Treize isolats de cas de MI de sérogroupe W (MenW) ont été identifiés dans la province de l'Ontario entre le 1er janvier 2009 et le 30 juin 2016 (tableau 1). Les treize individus comptaient six sujets de sexe féminin et sept sujets de sexe masculin âgés de 15 mois à 86 ans, soit un âge médian de 53,4 ans. La majorité des cas concernaient des adultes (77 %), dont la plupart étaient des personnes âgées. Seuls trois cas concernaient des enfants, tous âgés de deux ans maximum. Aucune des treize personnes n'est décédée. L'hémoculture était la source de prélèvement la plus fréquente (85 %). Six cas sont survenus pendant l'hiver, de décembre à mars, tandis que les autres cas sont apparus entre

avril et septembre. Ces cas ayant été causés par un sérogroupe contre lequel il existe un vaccin, la prise en charge par la santé publique devrait inclure des mesures de chimioprophylaxie et d'immunoprophylaxie avec le vaccin quadrivalent contre le méningocoque pour les contacts étroits (11).

<table><caption>Tableau 1 : Caractéristiques microbiologiques de l'infection invasive à Neisseria meningitidis de sérogroupe W isolée dans la province de l'Ontario à partir de cas de méningococcie invasive entre le 1er janvier 2009 et le 30 juin 2016</caption><thead><tr><th>N du cas</th><th>Âge/sexe</th><th>Source de l'échantillon</th><th>Date de l'isolement de culture</th><th>Formule antigénique de la culture</th><th>Génotype de l'antigène PorA</th><th>ST MLST</th><th>Complexe clonal</th></tr></thead><tbody><tr><td>1<sup>1</sup></td><td>86/F</td><td>Liquide corporel (épaule)</td><td>Décembre 2008</td><td>W:NT:P1.6</td><td>P1.18-1,3,38</td><td>ST-22</td><td>ST-22</td></tr><tr><td>2</td><td>2/F</td><td>LCR</td><td>Février 2009</td><td>W:NT:P1.6</td><td>P1.18-1,3,38</td><td>ST-8230</td><td>ST-22</td></tr><tr><td>3</td><td>15 mois/F</td><td>Sang</td><td>Mai 2010</td><td>W:NT:P1.-</td><td>P1.18-1,3,38</td><td>ST-8974</td><td>ST-22</td></tr><tr><td>4</td><td>82/F</td><td>Sang</td><td>Février 2011</td><td>W:NT:P1.-</td><td>P1.19,15,36</td><td>ST-22</td><td>ST-22</td></tr><tr><td>5<sup>2</sup></td><td>1/M</td><td>Sang</td><td>Avril 2011</td><td>W:NT:P1.-</td><td>Délétion du gène porA</td><td>ST-184</td><td>ST-22</td></tr><tr><td>6</td><td>78/M</td><td>Sang</td><td>Mars 2011</td><td>W:19:P1.5</td><td>P1.5,1-10,4,36-2</td><td>ST-3705</td><td>ST-167</td></tr><tr><td>7</td><td>53/F</td><td>Sang</td><td>Mai 2014</td><td>W:2a:P1.5,2</td><td>P1.5,2,36-2</td><td>ST-10826</td><td>ST-10826 ST-11</td></tr><tr><td>8</td><td>53/F</td><td>Sang</td><td>Août 2015</td><td>W:2a:P1.5,2</td><td>P1.5,2,36-2</td><td>ST-11</td><td>ST-11</td></tr><tr><td>9</td><td>66/M</td><td>Sang</td><td>Septembre 2015</td><td>W:2a:P1.5,2</td><td>P1.5,2,36-2</td><td>ST-11</td><td>ST-11</td></tr><tr><td>10</td><td>36/M</td><td>Sang</td><td>Décembre 2015</td><td>W:NT:P1.16</td><td>P1.18-1,16,37-1</td><td>ST-184</td><td>ST-22</td></tr><tr><td>11</td><td>60/M</td><td>Sang</td><td>Mars 2016</td><td>W:2a:P1.2</td><td>P1.5,2,36-2</td><td>ST-11</td><td>ST-11</td></tr><tr><td>12</td><td>83/M</td><td>Sang</td><td>Juin 2016</td><td>W:2a:P1.2</td><td>P1.5,2,36-2</td><td>ST-11</td><td>ST-11</td></tr><tr><td>13</td><td>27/M</td><td>Sang</td><td>Juin 2016</td><td>W:2a:P1.2</td><td>P1.5,2,36-2</td><td>ST-11</td><td>ST-11</td></tr></tbody></table>

Abréviations : PorA, régions variables du gène PorA (codant pour la protéine de membrane externe de classe 1 porine A) (indiquées par les chiffres séparés par des virgules); MLST, typage génomique multilocus; ST, séquence type; F, sexe féminin; M, sexe masculin; NT, non type; P1. = sous-type sérologique non déterminé; LCR, liquide céphalorachidien, N, numéro

Cinq cas étaient causés par des souches exprimant l'antigène de sérotype 2a avec le génotype de l'antigène PorA de P1.5,2,36-2 et identifié par typage génomique multilocus comme ST-11, un membre du complexe clonal ST-11. Une autre souche MenW de sérotype 2a avec le génotype de l'antigène PorA de P1.5,2,36-2 a été identifiée comme ST-10826, une variante à un seul locus de ST-11, et par conséquent, également membre du complexe clonal ST-11. Ces six cas sont tous survenus depuis mai 2014, chez des adultes. Quatre cas concernaient des sujets de sexe masculin. Parmi les données probantes de la nature clonale des six isolats W:2a:P1.2,(5) ST-11, citons l'absence de la mutation du gène *fumC* qui les a caractérisés comme ET-37 et non ET-15. Aucun des sujets n'a indiqué avoir effectué le pèlerinage hajj.

Six isolats de MenW appartenaient au complexe clonal ST-22 et se sont présentés sous la forme de quatre ST différents (deux de chacun des complexes ST-22 et ST-184; et un de chacun des complexes ST-8230 et ST-8974). En outre, ces six isolats de MenW étaient également hétérogènes pour ce qui est de leurs formules antigéniques et du génotype de l'antigène PorA (tableau 1). Cinq isolats de MenW sur six (83 %) appartenant au complexe clonal ST-22 sont survenus avant 2012. La moitié d'entre eux concernaient de jeunes enfants. L'isolat restant de MenW a été identifié par typage comme ST-3705, un membre du complexe clonal ST-167 couramment associé au à l'infection MenY, d'après le site Web de typage génomique multilocus Neisseria.org (12).

<footnote n="1">¹ Bien que ce cas ait été identifié en 2008, l'isolat a été envoyé au Laboratoire national de microbiologie en janvier 2009 et a donc été inclus dans l'étude</footnote>

<footnote n="2">² Ce cas est survenu chez une personne résidant dans l'Ontario, mais hospitalisée au Manitoba, et l'isolat a été analysé au Laboratoire national de microbiologie</footnote>
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## Discussion

Ce rapport de surveillance en laboratoire a mis en évidence l'émergence ou la réémergence de la souche MenW exprimant l'antigène de sérotype 2a et les antigènes du sous-type sérologique de P1.2 ou P1.5,2 avec le génotype PorA de P1.5,2,36-2 et appartenant au complexe clonal ST-11. Ce clone semble avoir émergé et remplacé le clone MenW traditionnel de W:NT:P1.6 qui appartenait au complexe clonal ST-22 depuis mai 2014 (données non publiées par les auteurs). La souche MenW ST-11 2a:P1.5,2 a été identifiée pour la première fois au Canada en 1970 par génotypage et phénotypage (13). Avant le printemps 2000, la souche MenW ST-11 n'a causé que des maladies sporadiques. Toutefois, la première grande éclosion de la souche MenW (plus de 400 cas dans 16 pays) due au complexe clonal ST-11 a été signalée chez les pèlerins du hajj (pèlerinage de la Mecque) en 2000 (13,14). Les cas sporadiques qui se sont déclarés par la suite ont été attribués au retour des pèlerins du hajj, qui ont probablement transmis l'infection à leurs contacts étroits, comme cela a été signalé en Europe (15). Ce clone s'est ensuite propagé en Afrique subsaharienne (16) et en Amérique du Sud (17,18). Toutefois, depuis 2010, plusieurs pays font état d'une augmentation des cas de MI dus à la souche MenW ST-11 (19-22). Une présentation clinique inhabituelle de la MI MenW due à ce clone a été signalée, et la possibilité d'une transmission locale endémique a également été suggérée (23,24). La découverte de six cas de MenW associés au complexe clonal ST-11 en Ontario depuis mai 2014 était inhabituelle, en particulier du fait qu'aucune des personnes concernées n'a indiqué avoir effectué le pèlerinage du hajj, ni avoir été exposée à une personne en revenant.

La plupart (10 sur 13) des cas de MenW en Ontario sont survenus chez les adultes, en particulier chez des personnes âgées. Si l'ensemble des cas de ST-11 sont survenus chez des adultes, les cas de ST-22 concernaient soit de très jeunes enfants, soit des adultes (tableau 1). Ces résultats contrastaient avec ceux de l'Amérique du Sud, où la plupart des cas de MenW:2a ST-11 concernaient de jeunes enfants. Par exemple, en Argentine, 63 % des cas de MenW:2a ST-11 sont survenus chez des enfants de moins de neuf ans (18); au Chili, 47 % des cas concernaient des enfants de moins cinq ans (25). Enfin, au Brésil, l'âge moyen des patients était de 15 ans (26). En Angleterre et au Pays de Galles, l'augmentation des cas dus à la souche MenW ST-11 a été constatée dans tous les groupes d'âge (24,27). Seuls six cas ayant été signalés en Ontario, il est trop tôt pour conclure à une signification épidémiologique de cette catégorie d'âge.

La souche *N. meningitidis* ST-11 est un clone hypervirulent susceptible de provoquer une épidémie. Le méningocoque ST-11 a été cité pour la première fois comme étant à l'origine d'une épidémie dans les années 1960 dans l'armée des États-Unis (28,29). Le méningocoque ST-11 peut être décelé dans des souches comportant des antigènes de sérogroupe B, C, W et Y (30). Au Canada, l'événement de MI le plus significatif était dû à une souche MenC ST-11 identifiée par typage comme ET-15, une variante génétique au sein du complexe clonal ST-11 de *N. meningitidis* (31). Ce clone, apparu pour la première fois dans la province de l'Ontario en 1986 (31), a causé une éclosion localisée en janvier 1989. En 1990, il s'était propagé dans toute la province. Ce clone a également été responsable de l'augmentation des cas de MenC aux États-Unis, causant plusieurs éclosions distinctes de la propagation aux autres

provinces canadiennes (32). La propagation à l'échelle mondiale de ce clone ET-15, qui a provoqué des éclosions dans de nombreux pays, a été décrite (33). Bien que des cas sporadiques de MenB ET-15 aient été observés au Canada (probablement par remplacement de la capsule), ces souches n'ont pas pu s'établir suffisamment pour causer une maladie soutenue au Canada (34). La souche MenY ST-11 n'a pas été observée au Canada (observation non publiée des auteurs). Bien que d'autres sources aient évoqué la relation potentielle entre la souche MenC ST-11 et la souche MenW ST-11 par remplacement de la capsule (13), la découverte d'isolats sporadiques de MenW (et/ou MenC) ST-11 dès 1970 n'a pas permis de déterminer si ce remplacement de capsule avait réellement eu lieu.

La présentation clinique inhabituelle potentielle due à la souche MenW ST-11 signalée par d'autres sources (23), ainsi que la possible propagation endémique (24) sans lien direct ou indirect avec un voyage (exposition à des voyageurs) et le groupe d'âge des cas signalés en Ontario doivent alerter les cliniciens et les inciter à rester vigilants et à envisager un diagnostic de MI dans tous les groupes d'âge. Ce bref rapport de surveillance permet d'informer la communauté clinique et le monde de la santé publique de la possible émergence d'une souche MenW ST-11 en Ontario, qui doit être surveillée.

## Remerciements

Nous tenons à remercier Dennis Law, Jianwei Zhou et Saul Deng pour leur aide dans l'analyse des souches en laboratoire, ainsi que le service de base de l'ADN du LNM pour son aide dans le séquençage nucléotidique. Nous remercions également Deirdre Soares et le personnel de la section Reference Identification Section du laboratoire de Santé publique Ontario.

## Conflit d'intérêts

Aucun.

## Financement

Cette publication s'est appuyée sur le site Web de typage génomique multilocus Neisseria (http://pubmlst.org/neisseria/) développé par Keith Jolley et hébergé par l'Université d'Oxford (Jolley & Maiden 2010, BMC Bioinformatics, 11:595; http://www.biomedcentral.com/1471-2105/11/595/abstract). Le développement de ce site a été financé par Wellcome Trust et l'Union européenne.

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