Les manifestations extra-intestinales des MICI concernent près d’un patient sur deux.

Elles peuvent se déclarer avant la MICI dans un quart des cas.

Les manifestations articulaires et cutanéo-muqueuses sont les plus fréquentes.

La coordination avec un spécialiste référent est souvent nécessaire pour un diagnostic et une prise en charge adéquats.

Les anti-TNF alpha ont démontré leur efficacité dans la majorité des manifestations extra-intestinales.

Extraintestinal manifestations of IBD affect nearly one in two patients.

They may appear before the onset of IBD in about a quarter of cases.

Joint and cutaneous-mucosal manifestations are the most common.

Coordination with a referring specialist is often necessary for optimal diagnosis and management.

Anti-TNF alpha agents have proven effective in managing most extra-intestinal manifestations.

# Introduction

Les manifestations extra-intestinales (MEI) des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ont une fréquence élevée chez les patients. Selon les définitions utilisées, la prévalence des MEI varie de 19 % jusqu’à presque 50 % des malades [1–6]. La survenue de MEI complexifie la prise en charge des patients souffrant de MICI et nécessite bien souvent une approche multidisciplinaire qui est largement recommandée par les sociétés savantes [7,8]. Afin de guider le praticien, les principales MEI seront développées dans cet article.

# Considérations générales et définitions

La déclaration des MEI survient généralement après le diagnostic de la MICI. Il est cependant important de noter que le diagnostic d’une MEI précède celui de la MICI chez environ un quart des patients [1,6]. Ces manifestations s’expriment de nombreuses manières sur le plan clinique (figure 1
                     ). Par ordre de fréquence les principales manifestations sont : articulaires, cutanéo-muqueuses, oculaires et hépatiques avec la cholangite sclérosante primitive (figure 2
                     ) [5,7]. Toutefois, la définition des MEI est un sujet débattu entre les experts internationaux quant à la nature des manifestations qu’elles intègrent [7]. On retient classiquement les MEI directement en lien avec la MICI (e.g., érythème noueux, uvéite, cholangite sclérosante primitive) et les maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMID) fréquemment associées aux MICI (e.g., psoriasis, maladie de Verneuil). Mais certains auteurs retiennent également les complications liées aux MICI (e.g., anémie, fatigue, lithiase biliaire) ou aux traitements (e.g., pancréatite, psoriasis induit) [7,9]. Quelles que soient les définitions utilisées, la survenue d’une ou plusieurs MEI ont un impact négatif sur la qualité de vie de nos malades et nécessitent une attention particulière des praticiens [10]. Les MEI vont également conditionner la décision thérapeutique, tout particulièrement dans les situations d’associations d’IMID (e.g., maladie de Crohn et spondyloarthrite axiale) [8]. Les thérapies avancées (biothérapies et petites molécules) utilisées pour le traitement des MICI ne sont pas toutes validées ou efficaces dans la prise en charge des MEI. Il convient de déterminer une stratégie thérapeutique qui puisse traiter efficacement à la fois MICI et la MEI. Les anti-TNF alpha sont actuellement reconnus comme la meilleure classe thérapeutique pour la gestion des MEI [8].

# Manifestations rhumatologiques

Les douleurs articulaires sont les symptômes extra-digestifs les plus fréquents dans les MICI. La difficulté chez ces malades va être de différencier les atteintes inflammatoires rentrant dans le cadre nosologique des spondyloarthrites axiales et/ou périphériques, des atteintes mécaniques et dégénératives [12].

## Spondyloarthrites

Les spondyloarthrites axiales et/ou périphériques sont très fréquemment retrouvées au cours du suivi des patients MICI. On estime leur prévalence entre 4 et 14 % selon la littérature [7]. Par ordre de fréquence, on retrouve les arthrites périphériques (12–15 %), les sacro-iliites (8–12 %) et la spondylarthrite ankylosante (2–4 %) [13]. Des critères diagnostiques ont été établis par la Assessment of SpondyloArthritis Society (ASAS) afin de guider le diagnostic de ces atteintes inflammatoires (figure 3
                        ) [14]. Compte tenu de la complexité que peut représenter le diagnostic, la coordination avec un rhumatologue est essentielle pour réaliser un examen articulaire rigoureux et orienter la prise en charge. D’autant que le choix thérapeutique va être conditionné par le diagnostic rhumatologique. Dans les thérapies avancées, en dehors des anti-TNF alpha, on distingue classiquement les traitements efficaces sur les atteintes périphériques de ceux efficaces sur les atteintes axiales [7]. Enfin, bien qu’il n’y ait pas de preuve formelle démontrant l’association entre la poussée d’une MICI et la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), leur utilisation est généralement déconseillée chez nos patients compte tenu de leur mécanisme d’action [7,15]. En revanche, l’utilisation en cure courte d’anti-inflammatoires inhibant sélectivement la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) ou coxibs est possible [7].

## Ostéopénie et ostéoporose

Le risque d’ostéopénie et d’ostéoporose chez les patients MICI est bien connu [5,7]. Une méta-analyse a rapporté un risque accru de 32 % de développer une ostéoporose ou des fractures ostéoporotiques chez les personnes atteintes de MICI par rapport aux personnes témoins [16]. Outre l’exposition fréquente aux corticoïdes, les patients atteints de MICI présentent un risque élevé indépendamment de cette exposition [17]. Parmi les facteurs identifiés on retrouve : l’inflammation systémique, le faible indice de masse corporelle, le tabagisme, la malabsorption des vitamines D et K ainsi que du calcium, la malnutrition, et la réduction de l’activité physique [18]. La prise en charge de l’ostéopénie et l’ostéoporose est la même qu’en population générale et repose sur la supplémentation vitamino-calcique, la prévention des facteurs de risque, et l’injection de bisphosphonates lorsqu’ils sont indiqués [7].

# Manifestations dermatologiques

Les lésions cutanéo-muqueuses occupent la deuxième place des MEI, après l’atteinte rhumatologique. Le diagnostic reposant essentiellement sur l’examen clinique, l’expertise spécialisée d’un dermatologue est généralement indispensable pour poser un diagnostic formel [8]. La biopsie cutanée n’est habituellement pas nécessaire, mais peut être utile pour exclure un diagnostic différentiel. La classification des lésions cutanéo-muqueuses associées aux MICI est détaillée sur la figure 4
                     .

## Érythème noueux

L’érythème noueux est la plus fréquente des manifestations dermatologiques associées aux MICI [5,20]. Il affecte entre 5 et 15 % des patients, préférentiellement de sexe féminin et souffrant plus volontiers d’une maladie de Crohn que d’une rectocolite hémorragique [21,22]. Il se caractérise par des lésions nodulaires sous-cutanées, douloureuses, rouges ou violacées, de 1 à 5cm de diamètre. Les lésions sont généralement bilatérales et localisées au niveau de la face antérieure des tibias, bien qu’elles puissent également atteindre la face postérieure des jambes et les membres supérieurs ou la face. Il se manifeste à l’occasion d’une poussée de la MICI et peut s’associer à des douleurs articulaires [5,20]. La gestion thérapeutique de l’érythème noueux repose sur le contrôle de la poussée inflammatoire de la MICI.

## Aphtose buccale

Les aphtes et les ulcérations buccales sont très fréquemment rencontrés, intéressant jusqu’à 10 % des patients. Ces lésions apparaissent le plus souvent au cours des phases d’activité de la maladie [23]. La cicatrisation se fait généralement en 2 semaines. En cas de fortes douleurs, des traitements topiques à base d’anesthésique locaux tels que la xylocaïne visqueuse, ou de corticoïdes peuvent être proposés. Une corticothérapie systémique peut être envisagée en cas de forme sévère ou persistante [23].

## Dermatoses neutrophiliques

Les dermatoses neutrophiliques sont un ensemble de manifestations dermatologiques caractérisées par une infiltration non infectieuse de la peau par des neutrophiles normaux. On retrouve dans cette famille : le pyoderma gangrenosum, le syndrome de Sweet, le syndrome arthro-cutané, la pyostomatite-pyodermite végétante, et les abcès aseptiques [23].

Le pyoderma gangrenosum occupe la deuxième place des manifestations dermatologiques des MICI. Sa prévalence est d’environ 1 à 5 % et il est plus souvent observé dans la rectocolite hémorragique [5,22]. Il se caractérise par l’apparition d’une pustule érythémateuse, douloureuse, simple ou multiple, qui évolue rapidement en une lésion nécrotique ulcéreuse à bord violacé de 2 à 20cm de diamètre, pouvant mettre à nu les muscles, les tendons et les tissus profonds. Il peut affecter l’ensemble du corps, mais siège généralement aux membres inférieurs, et plus spécifiquement au niveau des tibias [20,24]. Une forme particulière péristomiale est aussi rapportée [20,24]. Les lésions surviennent souvent à la suite d’un traumatisme selon le phénomène de Köbner. [24] Contrairement à l’érythème noueux, le pyoderma gangrenosum évolue indépendamment de la MICI sous-jacente [5,20]. C’est la seule MEI pour laquelle l’efficacité des anti-TNF alpha a été spécifiquement étudiée dans une étude randomisée [25].

## Lésions granulomateuses spécifiques

Les lésions granulomateuses spécifiques, aussi appelées lésions métastatiques de Crohn, sont rares et leur prévalence n’est pas connue [7]. Elles se présentent sous la forme de nodules ou de plaques érythémateuses indurées, pouvant s’ulcérer, atteignant l’ensemble du corps mais avec une prédilection pour les plis [26]. Elles intéressent aussi la sphère génitale sous la forme d’ulcérations linéaires, d’œdème labial, scrotal ou pénien, de fissures, ou de lésions pseudo-condylomateuses [26]. Enfin, des formes oro-faciales sont également décrites avec des hypertrophies gingivales, une chéilite, une perlèche, des ulcérations linéaires gingivales, ou des lésions polypoïdes de la face interne des joues et des lèvres [26]. La prise en charge de ces lésions est mal codifiée du fait de leur faible fréquence.

## Manifestations carentielles

Les carences en fer, en zinc ou en vitamines (A, B9, B12, C, D, PP) sont fréquemment observées dans les MICI en raison des besoins protéiques et énergétiques augmentés. Elles sont particulièrement observées chez les patients ayant une atteinte grêlique importante, après une chirurgie de résection intestinale étendue, ou en cas de pertes excessives [23]. Les manifestations carentielles se manifestent de diverses manières entraînant par exemple des troubles pigmentaires, des éruptions eczématiformes, des chéilites ou des lésions érythémateuses aspécifiques [23]. La carence en zinc est retrouvée chez 35 à 45 % des patients, mais n’est symptomatique que dans 10 % des cas [23]. La prise en charge de ces lésions dermatologiques repose sur la réalisation d’un bilan nutritionnel complet et la correction des carences mises en évidence.

# Manifestations ophtalmologiques

## Uvéite

L’uvéite est l’atteinte oculaire la plus fréquente dans les MICI [8]. Les caractéristiques classiques associent : œil rouge, douleur oculaire, baisse d’acuité visuelle, photophobie et maux de tête [7]. L’uvéite accompagne plus fréquemment la maladie de Crohn que la rectocolite hémorragique [7]. Son évolution est classiquement indépendante de celle de la MICI [27]. Le patient doit être dirigé en urgence vers une ophtalmologue pour un examen avec une lampe à fente [7,8]. Les corticoïdes topiques et systémiques représentent le traitement de première ligne dans les uvéites. Dans les formes réfractaires, les anti-TNF alpha représentent la classe thérapeutique avec le plus haut niveau de preuve [7].

## Sclérite/épisclérite

La sclérite et l’épisclérite se manifestent par un œil rouge et douloureux, mais se distinguent de l’uvéite par l’absence de baisse d’acuité visuelle [7]. Ces atteintes oculaires sont généralement parallèles à l’activité de la MICI. La prise en charge est dictée par l’ophtalmologue et repose sur des anti-inflammatoires topiques ou systémiques en fonction de la sévérité [7].

# Manifestations hépatobiliaires

## Cholangite sclérosante primitive

La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie cholestatique chronique du foie, caractérisée par une inflammation et une fibrose des voies biliaires. Elle confère un risque important de maladie hépatique terminale, de tumeur maligne et de mortalité [5,7]. Sa prévalence est plus élevée dans la rectocolite hémorragique que dans la maladie de Crohn [5,7]. Son diagnostic repose sur une élévation des phosphatases alcalines et la mise en évidence de voies biliaires irrégulières avec rétrécissements multifocaux par bili-IRM [5,7]. La ponction-biopsie hépatique est réservée au cas de suspicion d’hépatite auto-immune associée ou d’imagerie normale avec suspicion de CSP des petits canaux [5,7]. À terme, la CSP peut évoluer vers le développement d’une cirrhose avec nécessité de transplantation hépatique dans les formes les plus sévères [5,7]. La CSP expose également les patients à un risque accru de cholangiocarcinome et de cancer colorectal [7]. Ce risque élevé de cancer colorectal impose aux patients MICI un dépistage annuel par coloscopie et ce dès le diagnostic de leur MICI [28]. Malheureusement, aucune thérapeutique n’a encore démontré son efficacité pour ralentir la progression de l’atteinte hépatique. L’utilisation de l’acide ursodéoxycholique est recommandée en pratique, mais elle n’améliore que les paramètres du bilan hépatique [7].

## Hépatite auto-immune

L’association entre hépatite auto-immune et MICI est reconnue. Une hépatite auto-immune est plus fréquemment observée en parallèle d’une rectocolite hémorragique que d’une maladie de Crohn [5,7]. La survenue d’une hépatite auto-immune et d’une CSP de manière concomitante est fréquente et constitue un overlap syndrome 
                        [5,7]. La prise en charge de l’hépatite auto-immune est identique à celle des patients sans MICI. Le traitement fait appel à des corticoïdes ou aux immunosuppresseurs tels que les thiopurines [7].

## Pancréatite aiguë

Le risque de pancréatite aiguë est 3 fois plus élevé dans les MICI que dans la population générale. Cette prévalence est plus importante dans la maladie de Crohn que dans la rectocolite hémorragique [29]. En dehors des causes habituelles de pancréatite aiguë, les patients avec une MICI ont un risque de pancréatite médicamenteuse plus important (classiquement décrits avec les thiopurines), ainsi qu’un risque de lithiase biliaire deux fois plus élevé que la population générale (en particulier pour la maladie de Crohn en raison de possible malabsorption et de résection du grêle terminal) [7,30]. L’association avec une pancréatite auto-immune est également observée. Il s’agit classiquement d’une pancréatite auto-immune de type 2, avec un taux IgG4 normal et en association avec une rectocolite hémorragique [30].

# Manifestations cardiovasculaires et pulmonaires

## Maladie thromboembolique veineuse

Le risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients MICI est 2 fois plus élevé que dans la population générale [7]. Les dernières recommandations européennes considèrent la présence d’une MICI comme un risque modéré de survenue de MTEV [31]. Une étude française a rapporté que 29,2 % des patients MICI avaient≥1 facteur de risque modéré de MTEV, sans compter leur MICI, et 8,7 %≥1 facteur de risque élevé de MTEV [32]. Il est recommandé de mettre en place une anticoagulation préventive lorsque les patients sont hospitalisés pour une poussée inflammatoire de leur maladie ou une chirurgie [7].

## Manifestations cardiaques

Il existe un risque accru de myocardite et de péricardite dans de nombreuses maladies inflammatoires à médiation immunitaire, y compris les MICI [7]. Cependant, le risque absolu de développer une myocardite ou une péricardite est faible. Il est aussi difficile de déterminer si ce risque est lié directement à la MICI ou aux thérapeutiques utilisées (mésalazine, anti-TNF alpha) [7].

## Manifestations pulmonaires

Un large panel de troubles pulmonaires associés aux MICI est rapporté dans la littérature, notamment les bronchectasies, les maladies pulmonaires interstitielles et les maladies pulmonaires granulomateuses [5,7,20]. La prévalence exacte de ces manifestations pulmonaires est inconnue [7,20]. Comme pour les manifestations cardiaques, une part de ces atteintes pulmonaires pourraient être induites par les traitements utilisés pour le contrôle de la MICI (mésalasine, méthotrexate, anti-TNF alpha) [5,7,20].