Les rachitismes se caractérisent par un trouble de la minéralisation osseuse dû à un défaut de formation des cristaux d’hydroxyapatite. Ce défaut de formation est lié : soit à un défaut dans la voie de la vitamine D, soit un défaut dans le métabolisme du phosphate, soit un défaut de la phosphatase alcaline. Les causes de rachitisme sont nombreuses et l’enquête étiologique est difficile. Elles peuvent être d’origine génétique ou acquise. Dans les rachitismes vitamine D dépendant, le rachitisme carentiel est de loin le rachitisme le plus fréquent et le traitement repose sur une supplémentation en calcium et vitamine D. Dans les rachitismes hypophosphatémiques, l’hypophosphatémie liée à l’X est le rachitisme hypophosphatémique d’origine génétique le plus fréquent. Un nouveau traitement est disponible depuis quelques années, un anticorps anti-FGF23, le burosumab dont les résultats des études ont montré une efficacité chez les enfants et les adultes. L’hypophopshatasie est liée à un défaut de la phosphatase alcaline à l’origine de manifestations cliniques très variables. Un traitement, l’asphotase alpha est également disponible dans cette maladie rare. La prise en charge des maladies osseuses rares s’est améliorée ces dernières années avec le développement de nouvelles thérapies. D’autres molécules sont en cours de développement. Ces patients doivent être pris en charge dans des centres dédiés à la prise en charge des maladies osseuses rares.

Rickets are characterized by a disorder of bone mineralization due to a defect in the formation of hydroxyapatite crystals. Causes are due to: either a defect in the vitamin D pathway, or a defect in phosphate metabolism, or a defect in alkaline phosphatase activity. There are many causes of rickets and etiological investigation is difficult. They may be genetic or acquired. In vitamin D-dependent rickets, deficiency rickets is by far the most common, and treatment is based on calcium and vitamin D supplementation. In hypophosphatemic rickets, X-linked hypophosphatemia is the most common causes of genetic hypophosphatemic rickets. In recent years, a new treatment has become available: burosumab, an anti-FGF23 antibody, which has been shown to be effective in both children and adults. Hypophopshatasia is due to a defect in alkaline phosphatase, with highly variable clinical manifestations. A treatment by asphotase alpha is also available for this rare disease. Management of rare bone diseases has improved in recent years with the development of new therapies. Other molecules are currently under development. These patients must be cared for in centers dedicated to the management of rare bone diseases.

# Introduction

Les rachitismes sont des maladies rares affectant le métabolisme osseux et minéral. Ils se manifestent principalement par des anomalies musculosquelettiques. Le rachitisme carentiel reste de loin le rachitisme le plus fréquent (85 %), néanmoins, il est nécessaire de reconnaître les autres causes de rachitismes [1]. Dans cette mise au point, nous ne parlerons que des manifestations à l’âge adulte.

La physiopathologie des différents rachitismes est différente mais le phénotype clinique se ressemble. Dans les formes génétiques, les premiers signes cliniques apparaissent dès l’enfance et perdurent tout au long de la vie adulte. Dans les formes acquises, les manifestations sont généralement plus bruyantes. Les manifestations sont principalement osseuses ; des déformations des membres inférieurs, des fissures osseuses (comme les stries de Looser Milkman), une arthrose précoce, des douleurs articulaires, une faiblesse musculaire, des ossifications [2–4]. Les principales manifestations extra-osseuses sont des anomalies dentaires et des anomalies ORL.

La prise en charge de certains rachitismes a été améliorée par le développement de traitements permettant une amélioration des manifestations cliniques et radiographiques, des paramètres biologiques et de la qualité de vie comme dans l’hypophosphatémie liée à l’X [5] et l’hypophosphatasie [6].

L’objectif de cette mise au point est d’actualiser les données sur les rachitismes. Les causes de rachitismes sont très nombreuses et la démarche diagnostique difficile.

Pour faciliter le raisonnement et la démarche diagnostique devant une suspicion de rachitisme, dans un premier temps, nous allons décrire le métabolisme osseux et du minéral ainsi que ses principales voies de régulation. Dans un second temps, nous allons distinguer les rachitismes dépendant de la vitamine D, des rachitismes dépendants du phosphore et des rachitismes liés à l’activité de la phosphatase alcaline. Pour chaque type de rachitisme, nous évoquerons les manifestations cliniques et biologiques, les différentes étiologies et les traitements lorsqu’ils sont disponibles.

# Méthodes

Une revue systématique de la littérature a été effectuée sur des données récentes de rachitismes publiées récemment sur les rachitismes vitamine D dépendants, les rachitismes hypophosphatémiques et l’hypophosphatasie. Seuls les articles en anglais ont été retenus.

La recherche a été effectuée à partir de la base de données Pubmed avec les mots suivants : « nutritional rickets », « hypophosphatemic rickets », « X-linked hypophosphatemic rickets », « hypophosphatasia », « vitamine D resistant rickets », « burosumab », « asphotase alpha ».

Les articles pertinents et utiles pour la réalisation de cette mise au point et publiés jusqu’en décembre 2024 ont été pris en considération dans cette revue. Le protocole national de diagnostic et de soins sur les rachitismes rares vitamine D dépendants a également servi pour cette mise au point.

# Métabolisme osseux et minéral

Le tissu osseux est constitué d’une substance minérale au sein d’une matrice organique extracellulaire (principalement composé de collagène) [7]. La substance minérale du tissu osseux est constituée de cristaux d’hydroxyapatite (phosphate de calcium). Cette structure minérale confère des propriétés mécaniques (solidité du squelette) et métabolique puisqu’elle contient 99 % du calcium et 85 % du phosphore de l’organisme. Toute altération de la formation de l’hydroxyapatite entraînera un défaut de tissu minéralisé et donc une ostéomalacie. Le défaut de formation de l’hydroxyapatite peut venir de différentes voies :
                        
                           •
                           un défaut dans la voie de la vitamine D (carence en vitamine D ou anomalie du métabolisme de la vitamine D) ;
                        
                        
                           •
                           un défaut dans le métabolisme du phosphate ou de ses voies de régulation ;
                        
                        
                           •
                           un défaut de l’activité de la phosphatase alcaline.

Il est important de distinguer la définition du rachitisme de celle de l’ostéomalacie. Le rachitisme est un défaut de minéralisation de la plaque de croissance. Il est toujours associé à une ostéomalacie correspondant à un défaut de minéralisation de l’os. Les mécanismes impliqués dans ce trouble de la minéralisation sont liés à un défaut de quantité du minéral (calcium et/ou phosphore) ou une altération enzymatique [1]. Les signes de rachitisme sont un retard de croissance staturale, des bourrelets métaphysaires des poignets, genoux, chevilles, côtes. À la radiographie, on peut observer une augmentation de la plaque de croissance, un aspect en cupule « toit de pagode », un aspect irrégulier et flou de la ligne métaphysaire. Les principaux signes d’ostéomalacie sont un craniotabès, un retard de fermeture des fontanelles, une déformation des membres inférieurs à partir de l’âge d’acquisition de la marche. Par conséquent, un patient atteint d’un rachitisme peut présenter des anomalies liées à l’ostéomalacie et peut devenir un adulte ostéomalacique s’il n’est pas correctement traité pendant l’enfance ou si la cause persiste à l’âge adulte.

# Rachitisme vitamine D dépendant

La vitamine D provient majoritairement de la biosynthèse cutanée de la pro-vitamine D3 en pré-vitamine D3 sous l’action des UVB. Seuls 10 % des apports en vitamine D proviennent de l’alimentation. Ensuite, le métabolisme de la vitamine D se passe dans le foie puis dans le rein (figure 1
                     ) [8–10]. La première étape hépatique permet l’hydroxylation de la vitamine D en 25-OH vitamine D par la 25 hydroxylase. Dans le rein, la 25 OH vitamine D est hydroxylée en vitamine D active (1,25 OH vitamine D) par la 1α hydroxylase. Cette vitamine D active en se fixant sur son récepteur, le VDR (vitamin D receptor) augmente l’absorption intestinale de calcium, augmente la résorption osseuse, augmente la réabsorption tubulaire de calcium et diminue la synthèse de PTH.

## Rachitisme et ostéomalacie carentiels

Le rachitisme vitamine D dépendant le plus fréquent est de loin le rachitisme carentiel. Une augmentation de l’incidence des rachitismes carentiels a été observée en Europe et Amérique du Nord avec une incidence estimée à 1/100 000 en 1991 à 3/100 000 en 2011 chez les enfants de moins de 15 ans [11–13]. La prévalence des rachitismes carentiels varie selon l’exposition solaire des pays. En France, 80 % des adultes ont une insuffisance en vitamine D (<30ng/mL), 42,5 % ont un déficit modéré à sévère (<20ng/mL) et 4,8 % ont un déficit sévère (<10ng/mL) [14].

La base de la physiopathologie de l’ostéomalacie nutritionnelle est la carence en calcium qui peut être due à un défaut d’apport ou une carence en vitamine D, généralement associée à une faible exposition solaire ou des causes « intrinsèques ».

L’ostéomalacie nutritionnelle est plus fréquente dans les pays du tiers monde, en raison d’apports insuffisants en calcium dû aux habitudes alimentaires et une faible exposition au soleil en relation avec des habitudes religieuses tels que l’utilisation de vêtements très couvrants. Néanmoins, une augmentation des cas a été observée dans les pays du nord où le manque d’exposition au soleil en est la principale cause [15].

Les facteurs « intrinsèques » d’ostéomalacie sont multiples [16] : une diminution de la production cutanée de la vitamine D lié à l’âge et à l’appauvrissement de la peau en pré vitamine D, l’obésité morbide, les maladies digestives (malabsorption intestinale due à une gastrectomie, résection ou by-pass, maladie cœliaque, maladie inflammatoire du tube digestif, cholangite biliaire primitive, insuffisance pancréatique ou cirrhose), les maladies rénales chroniques, l’utilisation chronique d’anticonvulsivants et l’hyperparathyroïdie primitive.

Les signes cliniques d’ostéomalacie sont non spécifiques expliquant des délais au diagnostic parfois longs. Les patients rapportent généralement une fatigabilité musculaire, un syndrome douloureux généralisé et des douleurs osseuses pouvant révéler des fissures osseuses multiples.

Les signes biologiques apparaissent avant les signes cliniques. On peut retrouver une hypocalcémie, une hypophosphorémie, une augmentation de la PTH, des PAL et généralement un déficit en vitamine D.

Le traitement consiste en une évaluation des apports alimentaires en calcium, une supplémentation en calcium par voie orale et une supplémentation en vitamine D.

## Rachitisme vitamine D dépendant d’origine génétique

Les rachitismes génétiques dépendant de la vitamine D sont dus à une mutation des gènes codant pour les enzymes impliquées dans les étapes d’activation de la vitamine D et se caractérise principalement par une hypocalcémie et une hyperparathyroïdie secondaire (figure 2
                        ).

Le rachitisme vitamine D dépendant de type 1A est dû à un défaut de synthèse d’un alpha hydroxylase alors que le rachitisme de type 1B est causé par un défaut de la 25 hydroxylase. Le rachitisme vitamine D dépendant de type 2 est caractérisé par une résistance à la 1,25 OH vitamine D (anomalie du récepteur de la vitamine D [VDR]) (type 2A) ou anomalie de la fonction du VDR (type 2B). Plus récemment une nouvelle forme de rachitisme vitamine D dépendant a été découverte et est caractérisée par une augmentation de la dégradation de la vitamine D (type 3) [17]. Les anomalies biologiques observées selon le type de rachitisme sont présentées sur la figure 2.

Le rachitisme vitamine D dépendant de type 1A est le plus fréquent avec une prévalence estimée à 1/3000.

Le diagnostic est généralement posé pendant l’enfance, néanmoins, des formes intermédiaires peuvent être diagnostiquées à l’âge adulte (figure 3
                        ) et notamment le type 1B (défaut de 25 hydroxylase).

Le traitement dépend du type de rachitisme. Il repose principalement sur l’administration d’un alpha ou de dérivés de la vitamine D active par voie orale quotidienne dans les VDDR-1A et 2A, de 25 OH vitamine D (calcifédiol) dans le VDDR-1B et de vitamine D dans VDDR-3. Les traitements des différents rachitismes doivent être associés à une supplémentation en vitamine D (cholécalciférol).

# Rachitisme phosphore dépendant

Le phosphate est stocké principalement dans le squelette osseux (85 %) sous forme de cristaux d’hydroxyapatite. Il est régulé principalement au niveau de 3 organes : le rein, l’intestin et l’os par une régulation complexe impliquant plusieurs hormones : la 1,25 OH vitamine D, le FGF23, la PTH, la GH/IGF-1 et l’insuline. Sa régulation chez l’adulte est indispensable puisque le phosphore participe à l’équilibre osseux mais également à la contraction musculaire, à la coagulation, à la synthèse de l’ATP nécessaire au métabolisme énergétique et à bien d’autres fonctions également.

Le rachitisme hypophosphatémique se caractérise par une hypophosphatémie associée à une fuite rénale de phosphore. La fuite rénale de phosphore peut se calculer par le taux de réabsorption du calcium (TRP) ou par le calcul du TmP/DFG (réabsorption tubulaire maximale de phosphate en fonction du débit de filtration glomérulaire) à partir du nomogramme de Bijvoet.

Il est nécessaire de distinguer les rachitismes hypophosphatémiques FGF-23 dépendant des rachitismes FGF-23 indépendants.

## Rachitisme FGF-23 dépendant

Les causes de rachitisme hypophosphatémique sont d’origine génétiques ou acquises comme l’ostéomalacie oncogénique, le syndrome de Fanconi et les perfusions de carboxymaltose ferrique.

Les principales causes sont résumées dans le tableau I
                         (liste non exhaustive).

### Hypophosphatémie liée à l’X

L’hypophosphatémie liée à l’X (XLH) est la cause de rachitisme hypophosphatémique d’origine génétique la plus fréquente. Elle est liée à une mutation inactivatrice du gène PHEX et entraîne par des mécanismes encore imparfaitement compris une élévation de l’expression du FGF23 avec comme conséquences une fuite rénale de phosphore, une hypophosphatémie et une diminution de la 1,25 OH vitamine D. Les manifestations cliniques débutent dès l’enfance et se poursuivent à l’âge adulte. Elles se caractérisent par des déformations des membres inférieurs, des fissures osseuses, des enthésopathies, une arthrose précoce, des anomalies dentaires, une fatigabilité musculaire, une hypoacousie (figure 3).

Le traitement conventionnel à l’âge adulte repose sur la supplémentation en phosphore et en dérivés actifs de la vitamine D. La prise en charge de ces patients a été considérablement améliorée par le développement d’un nouveau traitement le burosumab, un anticorps monoclonal anti-FGF23. Chez l’adulte, le traitement permet une augmentation de la phosphatémie, une amélioration clinique significative (raideur, douleur) et une amélioration de la fonction physique (test de marche de 6minutes, fonction physique) [18,19].

Le burosumab a obtenu l’AMM chez les patients adultes atteints de XLH dans les formes sévères réfractaires au traitement conventionnel ou dans les formes sévères avec signes radiographiques d’atteinte osseuse. L’instauration du traitement par burosumab doit être discutée en RCP.

### Rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif

Les mutations des gènes DMP1, ENPP1 et FAM20C sont des causes très rares de rachitisme hypophosphatémique.

Le rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif de type 1 est dû à une mutation perte de fonction du gène Dentin Matrix Protein-1 (DMP1). Le phénotype clinique est proche de celui des patients atteints de XLH [20].

Le rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif de type 2 est dû à une mutation perte de fonction dans le gène ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1 (ENPP1). Le phénotype clinique peut varier avec des formes plus ou moins sévères. Les principales manifestations rapportées sont une petite taille, une ostéoporose précoce, une arthrose précoce, une hyperostose idiopathique du rachis [21,22]. La mutation ENPP1 a également été rapportée associée à des calcifications artérielles généralisées infantiles (GACI).

Les espoirs se tournent vers l’enzyme recombinante de l’ENPP1 pour le traitement d’un déficit en ENPP1 chez les adultes (essai de phase 1–2 en cours).

Le rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif de type 3 est dû à une mutation perte de fonction dans le gène FAM20C.

### Rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant

Le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant est dû à une mutation gain de fonction du gène FGF23. La conséquence de cette mutation est une résistance à la protéine de clivage du FGF23 (entre les acides aminés 179 et 180) entraînant une augmentation de la forme active (FGF23 intact) [23]. Les manifestations cliniques sont principalement celles du rachitisme hypophosphatémique et des anomalies dentaires. Il n’a pas été décrit d’enthésopathies dans cette forme de rachitisme.

### Le syndrome de McCune Albright

Cette pathologie d’expression clinique très variée due à une mutation activatrice du gène GNAS et entraîne une dysplasie fibreuse des os. Il a été décrit chez certains malades une sécrétion inappropriée de FGF23 par le tissu osseux dysplasique à l’origine d’un diabète phosphaté et de manifestations cliniques associées variables [24].

Il existe d’autres causes génétiques encore plus rares comme le syndrome cutané squelettique avec hypophosphatémie (mutation gain de fonction dans le gène RAS) [25] ou le rachitisme hypophosphatémique et hyperparathyroidie (mutation dans la translocation de klotho) [26].

En ce qui concerne les causes acquises d’ostéomalacie FGF-23 dépendante.

### Ostéomalacie oncogénique

L’ostéomalacie oncogénique est causée par une tumeur mésenchymateuse acquise sécrétant en excès du FGF23. Le tableau associe des douleurs osseuses diffuses d’aggravation rapide compliquées généralement d’une ou plusieurs fissures osseuses, une fatigabilité musculaire (figure 3). Les examens biologiques montrent une hypophosphorémie, une fuite rénale de phosphore, un FGF23 augmenté et une 1,25 OH vitamine D basse. La localisation de la tumeur est parfois difficile à identifier. Le TEP/CT au 68-Ga-DOTATOC est actuellement l’examen le plus sensible. Le traitement repose sur l’exérèse complète de la tumeur lorsque cela est possible. En cas d’exérèse incomplète ou de localisation inaccessible ou d’absence de localisation de la tumeur, un traitement conventionnel par phosphore et dérivés de la vitamine D active permet d’améliorer le patient. En cas d’échec du traitement conventionnel, le burosumab a montré une amélioration clinique (consolidation des fissures) et une amélioration du métabolisme du phosphore et une amélioration de l’ostéomalacie à la biopsie osseuse [27]. Le burosumab peut être utilisé en cas d’échec du traitement conventionnel dans l’ostéomalacie oncogénique. L’indication doit être validée en RCP.

### Ostéomalacie induite par les perfusions de fer (carboxymaltose ferrique)

Des cas d’ostéomalacie induite par des perfusions répétées de carboxymaltose ferrique ont été rapportés ces dernières années dans la littérature [28].

Les mécanismes sont encore imparfaitement compris, la perfusion de carboxymaltose ferrique inhibe le clivage du FGF23 intact (forme active), induisant une élévation inappropriée de FGF23 intact à l’origine d’une fuite rénale de phosphore [29]. Cette hypophosphorémie peut perdurer plusieurs semaines après la perfusion de fer.

Les perfusions de carboxymaltose ferrique peuvent être remplacées lorsque cela est indispensable par l’hydroxyde ferrique-saccharose ou l’hydroxyde de fer-polymaltose bien que des cas d’ostéomalacie induite aient été rapportés également.

## Rachitisme FGF23 indépendant

Les rachitismes hypophosphatémiques non FGF23 dépendant sont liées à une atteinte primaire dans le tubule rénal qui régule la phosphatémie et le FGF23 est supprimé de manière appropriée. Les causes peuvent être génétiques ou acquises (tableau I).

Dans les formes génétiques, les manifestations retrouvent de façon plus ou moins constante une hypercalciurie, des lithiases rénales et/ou une déminéralisation osseuse.

### Syndrome de Fanconi

Le syndrome de Fanconi est une anomalie du tubule rénal proximal entraînant une glycosurie, une phosphaturie, une aminoacidurie, une fuite rénale de bicarbonates. Le syndrome de Fanconi peut être acquis ou primitif.

Les causes acquises du syndrome de Fanconi comprennent : la toxicité des médicaments, le myélome multiple, les brûlures thermiques, l’empoisonnement aux métaux lourds (cadmium, plomb, uranium, mercure, cuivre ou platine), le syndrome de Sjögren [30].

# Hypophosphatasie

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie héréditaire rare du métabolisme osseux et de la minéralisation, causée par des mutations de perte de fonction dans le gène ALPL codant pour la phosphatase alcaline tissulaire non spécifique (TNSALP).

Il existe une grande hétérogénéité des manifestations cliniques. Chez l’enfant, les formes peuvent être plus ou moins sévères, on ne les détaillera pas ici. Dans les formes adultes, elles peuvent avoir été diagnostiquées dans l’enfance ou diagnostiquées à l’âge adulte. Il existe une grande hétérogénéité de l’expression clinique. Les douleurs musculosquelettiques, la chondrocalcinose articulaire, les fractures à l’âge adulte et les anomalies dentaires sont les principales manifestations cliniques décrites révélant le diagnostic d’HPP à un âge tardif [31].

Le traitement enzymatique substitutif a montré une amélioration clinique avec notamment une consolidation des fractures et une amélioration de la qualité de vie.

L’asphotase alpha a obtenu l’AMM chez les patients adultes atteints d’hypophosphatasie dont les premiers signes sont apparus avant l’âge de 18 ans pour traiter les manifestations osseuses de la maladie.

# Conclusion

Les causes de rachitismes sont nombreuses et nécessitent une démarche diagnostique minutieuse pour connaître l’origine du trouble de minéralisation. De nouveaux traitements ont été développés dans certaines maladies rares du calcium et du phosphore ces dernières années permettant une amélioration de la prise en charge de ces malades.

La prise en charge de ces pathologies est multidisciplinaire et doit se faire en centre de référence et de compétence des maladies rares du calcium et du phosphore. Les différents centres experts répartis en France sont listés dans le lien suivant https://maladiesrares-calcium-phosphore.com/.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          Les rachitismes sont des maladies rares affectant le métabolisme osseux et minéral. Ils se manifestent principalement par des anomalies musculosquelettiques non spécifiques à l’origine d’un diagnostic difficile.
                                       
                                       
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                                          Le rachitisme peut être lié à un défaut dans la voie de la vitamine D, une anomalie du métabolisme du phosphore et un défaut d’activité de la phosphatase alcaline.
                                       
                                       
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                                          Des nouvelles thérapies sont disponibles pour certaines maladies osseuses rares (XLH et hypophosphatasie).
                                       
                                       
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                                          Des centres de référence et de compétence des maladies rares du calcium et du phosphore sont répartis sur le territoire français et sont listés dans le lien suivant https://maladiesrares-calcium-phosphore.com/.