# Tous ensemble, sauvons les antibiotiques

Jean Carlet, Pierre Le Coz

► To cite this version:

Jean Carlet, Pierre Le Coz. Tous ensemble, sauvons les antibiotiques. Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des Femmes. 2015. hal-04266197

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Submitted on 31 Oct 2023

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<figure><img src="image_1.png" /></figure>
Propositions du groupe de travail spécial
pour la préservation des antibiotiques

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

Rapporteurs : Dr Jean CARLET et Pierre LE COZ

<figure><img src="image_3.png" /></figure>
RAPPORT DU GROUPE DE TRAVAIL SPECIAL POUR LA PRESERVATION DES ANTIBIOTIQUES
Remerciements

Je tiens tout d'abord à remercier chaleureusement Madame **Marisol TOURAINE**, Ministre des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des femmes, pour la confiance qu'elle m'a accordée pour la conduite de cette mission.

Mes remerciements s'adressent également aux membres du cabinet ministériel, et plus particulièrement au Professeur **Djillali ANNANE** et au Docteur **Jérôme SALOMON** pour leurs conseils avertis.

Je suis reconnaissant au Professeur **Benoit VALLET**, Directeur Général de la Santé, pour ses encouragements tout au long de cette mission, ainsi qu'au Docteur **Marie-Hélène LOULERGUE**, sous-directrice de la prévention des risques infectieux, son adjointe le Docteur **Bernadette WORMS** et leur équipe pour leur accueil chaleureux.

Je souhaite souligner l'engagement et la mobilisation des coordinateurs des groupes de travail, le Docteur **Bruno COIGNARD**, Directeur adjoint du département des Maladies Infectieuses à l'Institut de Veille Sanitaire (InVS), le Professeur **Céline PULCINI**, médecin infectiologue au Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nancy, Madame **Claude RAMBAUD**, vice-présidente du Collectif Inter-associatif Sur la Santé (CISS), Monsieur **Alain-Michel CERETTI**, fondateur et président du LIEN, le Professeur **Jocelyne ARQUEMBOURG**, maitre de conférences à l'université Paris III – Sorbonne Nouvelle, Madame **Florence SEJOURNE**, directrice générale de la biotech Da Volterra, le Professeur **Laurent GUTMANN**, chef du service de microbiologie à l'hôpital européen Georges Pompidou, Assistance Publique et Hôpitaux de Paris (AP-HP), le Professeur **Didier GUILLEMOT**, responsable de l'unité de recherche « Pharmaco-épidémiologie et maladies infectieuses » à l'Institut Pasteur / Université de Versailles Saint Quentin / Inserm ; le Professeur **Antoine ANDREMONT**, professeur à la faculté de médecine de l'Université Paris VII – Paris-Diderot, et Monsieur **Gilles Pipien**, Inspecteur Général de l'environnement et du développement durable auprès du ministère de l'Ecologie, du Développement Durable et de l'Energie. Je salue l'excellence de leur travail d'animation, de synthèse et de rédaction des différentes parties de ce rapport.

Merci aux membres du groupe plénier et aux membres des groupes de travail pour leur investissement sans faille tout au long de la mission (**page 76**).

Enfin, je remercie chaleureusement **Pierre LE COZ**, étudiant en santé publique, pour l'excellence de son travail.
Son rôle dans la réalisation de ce rapport a été déterminant.

Que cette énergie collective puisse participer à la préservation de l'efficacité des antibiotiques
# Synthèse du rapport

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158 000 infections
à bactéries
multirésistantes
en France

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

12 500 décès liés
à une infection
à bactéries
multirésistantes
en France

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

Entre 71 et 441
millions d'euros de
surconsommation
d'antibiotiques
en France

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

Une recherche et
des financements
pour la lutte contre
l'antibiorésistance
peu coordonnés

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

Aucun nouvel
antibiotique avec
un nouveau
mécanisme d'action
n'a été développé
depuis 20 ans

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

L'augmentation
des résistances
est liée en grande
partie à la pollution
et aux activités
humaines

Aujourd'hui, la résistance bactérienne aux antibiotiques (antibiorésistance) est un grave problème de santé publique mondial qui progresse très rapidement. Malgré la mobilisation de l'Organisation Mondiale de Santé, **le nombre de victimes (mortalité, morbidité) ne cesse d'augmenter, avec des prévisions de plus en plus pessimistes.** Face à l'urgence de trouver de nouvelles thérapies, de préserver les antibiotiques existants et de limiter la progression des résistances dans l'environnement, de nombreux pays ont récemment lancé des plans ambitieux, en particulier les États-Unis et le Royaume-Uni.

En France, chaque année, **plus de 150 000 patients** développent une infection liée à une bactérie multi-résistante, et plus de **12 500 personnes en meurent**. Au coût humain s'ajoute un coût économique considérable, porté notamment par **la surconsommation française d'antibiotiques**. Mauvais élève européen, la France dépense entre **71 millions** (par rapport à la moyenne européenne) et **441 millions d'euros** (par rapport à la moyenne des pays les plus vertueux) de plus que ses voisins en antibiothérapie en ville.

Cependant, la lutte contre la résistance bactérienne ne peut plus se limiter uniquement à l'**indispensable évolution vertueuse des prescriptions** des professionnels de santé. De fait, à la surconsommation tant en médecine humaine qu'animale, ou dans des usages non sanitaires comme dans l'élevage intensif, s'ajoutent **des effets écologiques liés à la dispersion de résidus d'antibiotiques dans l'environnement**. La pollution des **différents réservoirs de vie par les activités humaines** (anti-infectieux, métaux lourds, intrants agricoles chimiques, etc.) favorise la sélection des résistances dans les milieux naturels agressés. Par ailleurs, il est important de **ne pas restreindre les réflexions sur l'antibiorésistance uniquement à l'utilisation des antibiotiques**. Notamment, l'utilisation immodérée des désinfectants et biocides, y compris par les particuliers, pourrait participer à la sélection croisée des résistances.

Enfin, les industriels font face à **une situation paradoxale** : les antibiotiques sont des produits de haute technologie mais leur prix est peu élevé et leur utilisation doit être limitée. Aujourd'hui, investir dans l'innovation antibactérienne n'est plus rentable. Il est donc nécessaire de **trouver un nouveau modèle médico-économique** permettant un retour sur investissement suffisant, afin d'encourager à nouveau l'investissement dans le développement de nouveaux produits luttant contre l'antibiorésistance.
Dans le but de proposer des idées originales, concrètes et réalisables, plus de 120 personnalités qualifiées issues d'horizons différents ont répondu avec force à l'appel lancé par la Ministre en charge de la santé début 2015. La mission confiée au Dr Jean CARLET a ainsi réuni des professionnels de santé, des chercheurs, des universitaires, des membres d'associations de patients, des représentants de l'industrie pharmaceutique et de biotechnologie, ainsi que les agences sanitaires et les différents services administratifs. Ensemble, ces acteurs ont formulé des recommandations visant à changer de paradigme et à réduire la consommation d'antibiotiques française de 25%.

Quatre axes majeurs ont été identifiés pour parvenir à limiter l'émergence et la dissémination des résistances bactériennes. Il est urgent de :

* axe 1 : approfondir les recherches, en particulier de nouveaux produits luttant contre l'antibiorésistance

* axe 2 : mieux suivre l'évolution globale du phénomène via des indicateurs normalisés et partagés

* axe 3 : améliorer l'usage des antibiotiques

* axe 4 : accroître la sensibilisation des populations au bon usage des antibiotiques

Face à l'importance et à la complexité des enjeux, un audacieux programme doit associer les pouvoirs publics et les acteurs de la santé publique, de l'environnement et de l'industrie. Le groupe de travail recommande donc à Madame la Ministre et, plus largement, à l'ensemble du Gouvernement, de :

* mettre en place un comité interministériel en charge de coordonner les actions de lutte contre l'antibiorésistance, piloté par un délégué interministériel avec l'appui de comités de pilotage dédiés spécifiquement à la recherche, à l'innovation et à la communication ;

* créer un **Plan national interdisciplinaire de recherche sur l'antibiorésistance**, en lui affectant les ressources nécessaires pendant 5 ans, afin de comprendre le phénomène dans sa globalité ;

* soutenir le développement de produits innovants contre l'antibiorésistance par la création d'un **statut particulier** ;

* reconnaître, en 2016, la lutte contre l'antibiorésistance comme « **Grande cause nationale** ».

Sans la mise en place effective de ces mesures phares, **la situation ne pourra que se dégrader**. Il est donc indispensable de se doter des moyens financiers et humains nécessaires à la réalisation des différentes actions ciblées proposées par le groupe de travail. Il s'agit notamment d'améliorer la qualité des prescriptions d'antibiotiques et le niveau général de connaissances sur l'antibiorésistance, mais aussi de soutenir les actions citoyennes et privées en faveur de la lutte contre la résistance bactérienne.

Plus que produire un rapport, les acteurs mobilisés par la Ministre en charge de la Santé ont voulu lancer un appel. **Si rien ne change rapidement, la résistance bactérienne paralysera notre système de santé, encore fondé sur le « miracle des antibiotiques »**. N'attendons donc pas une aggravation brutale de la situation pour agir. **Il est temps de mobiliser l'ensemble de la société si nous ne voulons pas revenir vers un monde sans antibiotiques**

Sachons réduire drastiquement le coût humain et économique de l'antibiorésistance en faisant converger les efforts : **donnons-nous 5 ans pour changer de paradigme !**
# Lettre de mission

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Liberté • Égalité • Fraternité

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DES AFFAIRES SOCIALES, DE LA SANTÉ
ET DES DROITS DES FEMMES

La Ministre

CAB POS/DA/MB/ Me D14-3138

Paris, le 22 DEC. 2014

Monsieur le Président,

La résistance bactérienne aux antibiotiques augmente régulièrement et menace directement et gravement la santé publique au niveau mondial. Très peu de nouveaux antibiotiques ont été produits ces dernières années et très peu sont attendus dans un avenir proche. Il faut donc mettre en place des actions très concrètes pour sortir de l'impasse thérapeutique actuelle. Si les causes de cette augmentation de la résistance aux antibiotiques sont multiples, la consommation très élevée, erronée ou inadaptée d'antibiotiques en est la cause principale. Il faut de façon urgente innover, en particulier, mais pas uniquement, dans trois grands domaines : la communication et l'information, en particulier du grand public, les comportements de prescription des professionnels, l'attractivité en matière notamment de recherche industrielle pour le développement de nouveaux antibiotiques ou de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouvelles méthodes diagnostiques.

La mobilisation internationale pour éviter une ère « post antibiotiques » reste forte. Ainsi, au-delà du « programme One Health », de nombreux pays, dont notamment les Etats-Unis d'Amérique ou le Royaume-Uni ont lancé des groupes de réflexion pour dégager des pistes crédibles en vue de préserver les antibiotiques.

C'est pourquoi j'ai décidé la mise en place d'un groupe de travail spécial sur la préservation des antibiotiques, dont je vous confie la présidence. Ce groupe de travail comprend des personnalités qualifiées d'horizons divers, des représentants des sociétés savantes, des organismes de recherche, des partenaires industriels, des agences sanitaires, de la Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (CNAMTS), des associations de patients. Elle aura le soutien logistique des services de mon ministère, en lien avec les autres ministères concernés.

Le groupe de travail devra proposer pour chacun de ces trois axes stratégiques au moins une action phare (éventuellement déclinée en sous actions), très concrète, de faisabilité étayée et de nature à crédibiliser l'ambition du gouvernement de réduire de 25% la consommation d'antibiotiques d'ici la fin 2016. Ces propositions doivent s'articuler avec les actions en cours de finalisation comme la mise en place du pilotage régional de l'antibiothérapie reposant sur le suivi local des consommations et des résistances, les travaux sur le développement par les éditeurs de logiciels métiers et la finalisation des recommandations du comité de l'antibiogramme de la Société française de microbiologie (CASFM) permettant la généralisation des antibiogrammes ciblés pour les infections urinaires.

Monsieur Jean CARLET
Président de l'Alliance mondiale
contre la résistance aux antibiotiques (WAAAR)
9, rue de la terrasse
94000 CRÉTEIL

14 AVENUE DUQUESNE - 75350 PARIS SP
TÉLÉPHONE: 01 40 56 60 00
2

La communication vis-à-vis du grand public et des professionnels de santé doit être renforcée dans son efficacité, par exemple par la mise en place d'une campagne d'information de grande ampleur, du type de celle qui avait été mise en place par la CNAMTS au début des années 2000 (« Les antibiotiques, c'est pas automatique »). Des objectifs chiffrés doivent être annoncés à cette occasion, en demandant une action conjointe entre les prescripteurs et les usagers du système de santé, qui doivent coopérer sur un tel objectif. Il est attendu du groupe de travail spécial des propositions innovantes en matière de communication.

La prescription des antibiotiques reste un acte banalisé dans notre pays. Beaucoup de médecins prescrivent des antibiotiques pour des infections virales. On estime à 30/40% la proportion de traitements antibiotiques inutiles. La France reste dans le peloton de tête des pays les plus prescripteurs d'antibiotiques en Europe. Il faut comprendre les raisons de ce comportement thérapeutique persistant et proposer des actions fermes susceptibles de le modifier, aussi bien chez l'homme que chez l'animal. Les mesures innovantes devront porter tant sur l'initiation que sur les modalités et la durée de prescription des antibiotiques et devront tirer tous les avantages du numérique en matière de conseil et d'aide à la prescription.

Il existe un faible intérêt des firmes pharmaceutiques à l'égard du développement et de la recherche sur les antibiotiques. Les causes en sont diverses : un programme de recherche et développement long et coûteux, des formalités administratives considérées comme lourdes et prolongées, une prescription des produits pendant une brève durée de mise sur le marché en raison de l'émergence rapide de résistances, un prix des produits peu élevé, une réduction des volumes de ventes par le bon usage des antibiotiques et le ciblage des modalités de prescription des antibiotiques qui doivent parfois ainsi rester des produits de niche. Il faudra proposer de nouveaux modèles originaux, avec en particulier des actions publiques/privées, pour faciliter la recherche et le développement des nouveaux antibiotiques. Il conviendra d'innover en matière de partenariat public/privé pour un modèle médico-économique attractif et propice au développement de nouvelles molécules. Vous prendrez en compte les initiatives développées au niveau européen et dans le G8 recherche.

L'utilisation des tests de diagnostic rapide revêt une importance considérable. Ces tests doivent permettre en particulier de différencier les infections bactériennes et les infections virales, évitant ainsi bon nombre de traitements antibiotiques et donner rapidement accès au diagnostic du germe en cause et à sa sensibilité aux différentes molécules antibiotiques. Les tests d'accès très facile, comme la recherche de l'antigène streptococcique dans le pharynx offerts par la CNAMTS aux médecins, sont très peu utilisés en France, ce qui est très regrettable. Des mesures innovantes doivent être proposées permettant d'accroître l'utilisation de ces tests, dont l'évaluation des performances a déjà été réalisée. Les tests récents, comme la PCR ultra rapide devraient permettre de guider très utilement les traitements jusqu'à présent relativement empiriques. Il faut définir des modalités précises visant à accélérer leur mise en place.

Enfin, il est indispensable de proposer des objectifs chiffrés pour l'évaluation du programme, en particulier pour l'évaluation globale de la consommation des antibiotiques ou de la résistance, ainsi que pour les différentes actions proposées. Le groupe de travail pourra en tant que de besoin s'appuyer sur les avancées du Plan d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016.

Ces propositions d'innovation devront m'être soumises pour le 30 juin 2015. Elles seront analysées en lien avec les différents ministères concernés et donneront lieu à une mise en œuvre très rapide.

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Marisol TOURaine</figcaption></figure>
PREMIERE PARTIE

« A moins que les nombreux acteurs concernés agissent d'urgence, de manière coordonnée, le monde s'achemine vers une ère post-antibiotiques, où des infections courantes et des blessures mineures qui ont été soignées depuis des décennies pourraient à nouveau tuer »

Dr Keiji Fukuda,
Sous-Directeur général de l'OMS,
30 avril 2014
# Sommaire

<table><tr><td>Remerciements</td><td>3</td></tr><tr><td>Synthèse du rapport</td><td>4</td></tr><tr><td>Lettre de mission</td><td>6</td></tr><tr><td>PREMIERE PARTIE</td><td>8</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>9</td></tr><tr><td>Acronymes</td><td>10</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>12</td></tr><tr><td>Une situation globale dégradée par l'utilisation abusive des antibiotiques</td><td>12</td></tr><tr><td>La France demeure un pays sur-consommateur d'antibiotiques</td><td>13</td></tr><tr><td>Agir tous ensemble dès aujourd'hui contre l'antibiorésistance</td><td>14</td></tr><tr><td>Présentation du groupe de travail spécial</td><td>16</td></tr><tr><td>Recommandations du groupe de travail</td><td>17</td></tr><tr><td>4 outils transversaux pour implémenter et piloter les recommandations</td><td>19</td></tr><tr><td>Un ensemble d'indicateurs visant à évaluer l'efficacité des mesures proposées</td><td>21</td></tr><tr><td>DEUXIEME PARTIE</td><td>23</td></tr><tr><td>Le coût de l'antibiorésistance</td><td>24</td></tr><tr><td>Une évaluation insuffisante du coût de l'antibiorésistance</td><td>25</td></tr><tr><td>Inventaire des études et données disponibles</td><td>26</td></tr><tr><td>Deux études originales conduites en France pour disposer d'estimations nationales</td><td>30</td></tr><tr><td>Approfondir les travaux sur le coût de l'antibiorésistance</td><td>33</td></tr><tr><td>Bon usage des antibiotiques</td><td>36</td></tr><tr><td>Les antibiotiques : un usage banalisé par les professionnels de santé</td><td>37</td></tr><tr><td>Renforcer la politique de bon usage des antibiotiques dans l'ensemble des pratiques médicales</td><td>39</td></tr><tr><td>Soutenir les actions en cours de réflexion</td><td>44</td></tr><tr><td>Communication, information et éducation</td><td>45</td></tr><tr><td>Craindre à nouveau les infections si le rapport des Hommes aux antibiotiques ne change pas</td><td>46</td></tr><tr><td>Organiser une grande campagne d'information, de communication et d'éducation</td><td>48</td></tr><tr><td>Changer de paradigme au moyen d'une campagne d'information visant à responsabiliser chaque acteur sur la préservation de l'efficacité des antibiotiques</td><td>51</td></tr><tr><td>Recherche, innovation et nouveaux modèles médico-économiques</td><td>55</td></tr><tr><td>Etat des lieux de la recherche et de l'innovation en France</td><td>56</td></tr><tr><td>Propositions pour un plan national de recherche et d'innovation dédié à la lutte contre les résistances aux antibiotiques</td><td>57</td></tr><tr><td>Un plan s'articulant autour en deux mesures phares et proposant des actions concrètes</td><td>58</td></tr><tr><td>Le modèle médico-économique particulier des antibiotiques est insuffisamment attractif</td><td>63</td></tr><tr><td>Proposer un ensemble de mesures visant à stimuler l'investissement et l'innovation</td><td>64</td></tr><tr><td>Mener une réflexion nationale et soutenir une action internationale en faveur d'un modèle médico-économique durable pour les produits luttant contre la résistance bactérienne au niveau mondial</td><td>71</td></tr><tr><td>Antibiorésistance et environnement</td><td>73</td></tr><tr><td>Prendre en compte la résistance bactérienne dans l'environnement</td><td>74</td></tr><tr><td>Mesurer la quantité d'antibiotiques et d'antibiorésistance présente dans l'environnement</td><td>75</td></tr><tr><td>TROISIEME PARTIE</td><td>76</td></tr><tr><td>Composition des groupes de travail</td><td>77</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>79</td></tr><tr><td>Références</td><td>147</td></tr></table>
# Acronymes

## Institutions :

**AllEnvi** Alliance nationale de recherche pour l'Environnement

**Anses** Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail

**ANSM** Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

**APUA** Alliance for the Prudent Use of Antibiotics

**ARS** Agences Régionales de Santé

**AVIESAN** Alliance pour les sciences de la Vie et de la Santé

**BPI** Banque Publique d'Investissement

**CEPS** Comité Economique des Produits de Santé

**CHU** Centre Hospitalier Universitaire

**CISR** Comité Interministériel de la Sécurité Routière

**CMIT** Collège des universitaires de Maladies Infectieuses et Tropicales

**CNAMTS** Caisse Nationale d'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés

**CNGE** Collège National des Généralistes Enseignants

**CRCA** Centre Régional de Conseil en Antibiothérapie

**CSA** Conseil Supérieur de l'Audiovisuel

**CSF** Comité Stratégique de Filière (Industries et Technologies de Santé)

**CSIS** Conseil Stratégique des Industries de Santé

**CSMF** Confédération des Syndicats Médicaux Français

**DGAL** Direction Générale de l'Alimentation

**DGCS** Direction Générale de la Cohésion Sociale

**DGOS** Direction Générale de l'Offre de Soins

**DGS** Direction Générale de la Santé

**ECDC** European Centre for Disease Prevention and Control

**EFSA** Autorité européenne de sécurité des aliments

**EHPAD** Etablissement d'Hébergement de Personnes Âgées Dépendantes

**EMA** Agence Européenne des Médicaments

**ESCMID** Société Européenne de Microbiologie et de Pathologie Infectieuse

**ESGAP** Groupe Européen d'Etude sur les Politiques Antibiotiques

**FDA** Food and Drug Administration (USA)

**FHF** Fédération Hospitalière de France

**HAS** Haute Autorité de Santé

**HCSP** Haut Conseil de Santé Publique

**INPES** Institut National de la Prévention et de l'Éducation en Santé

**InVS** Institut de Veille Sanitaire

**MG France** Fédération française des médecins généralistes

**OMÉDIT** Observatoires du Médicament, des Dispositifs médicaux et de l'Innovation Thérapeutique

**OMS** Organisation Mondiale de la Santé

**SPILF** Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française
Bactéries :

**BHR** Bactérie Hautement Résistante

**BMR** Bactérie Multirésistante

**EBLSE** Entérobactéries productrices de Bétalactamases à Spectre Etendu

**MRSA** Staphylocoques Dorés Résistants à la Méticilline

**PNSP** Pneumocoque de Sensibilité Diminuée à la Pénicilline

**VRE** Entérocoques Résistants à la Vancomycine (glycopeptides)

**VRSA** Staphylocoques Dorés Résistants à la Vancomycine

Autres :

**ALD** Affection de Longue Durée

**AMM** Autorisation de Mise sur le Marché

**ASMR** Amélioration du Service Médical Rendu

**ATC** Système de Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique

**ATU** Autorisation Temporaire d'Utilisation

**C3G** Céphalosporines de Troisième Génération

**CIR** Crédit Impôt Recherche

**DAM** Délégués de l'Assurance Maladie

**DDJ** Doses Définies Journalières

**DES** Diplôme d'Etudes Spécialisées

**ECBU** Examen Cytobactériologique des Urine

**EMA** Equipe Multidisciplinaire d'Antibiothérapie

**ETP** Equivalent Temps-Plein

**ICATB** Indicateur Composite de bon usage des Antibiotiques

**JEI** Jeune Entreprise Innovante

**JPIAMR** Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance

**LAP** Logiciels d'Aide à la Prescription

**PLFSS** Projet de Loi de Financement de la Sécurité Sociale

**PME** Petites et Moyennes Entreprises

**PROPIAS** Programme de Prévention des Infections Associées aux Soins

**PUI** Pharmacie à Usage Intérieur

**R&D** Recherche et Développement

**ROSP** Rémunération sur Objectifs de Santé Publique

**TROD** Test Rapide d'Orientation Diagnostique

**RIHN** Référentiel Innovant Hors Nomenclature
# Introduction

Une situation globale dégradée par l'utilisation abusive des antibiotiques

Phénomène naturel et inéluctable jusqu'alors relativement limité, la résistance bactérienne aux antibiotiques est aujourd'hui un danger avéré pour l'ensemble de l'humanité. En effet, l'acquisition par les bactéries de mécanismes de défense contre les antibiotiques remet en question la capacité des systèmes de santé à soigner les infections, même les plus répandues. Depuis quelques années, l'antibiorésistance progresse de manière inquiétante dans le monde entier et concomitamment, aucun antibiotique avec un nouveau mécanisme d'action n'a été développé depuis vingt ans. Cette double réalité place désormais les sociétés modernes dans une situation de grande fragilité<fnref n="1" />.

La résistance des bactéries aux antibiotiques a d'ores et déjà un impact considérable en santé publique. Selon d'anciennes études, plus de 23 000 décès sont attribuables chaque année à des infections liées à des bactéries résistantes annuellement en Europe et aux Etats-Unis<fnref n="2" />. En France, selon l'étude Burden menée par l'Institut de Veille Sanitaire (InVS), 12 500 décès sont liés à une bactérie multi-résistante, pour 158 000 infections. Sans réaction de la communauté internationale, plus de dix millions de personnes pourraient mourir chaque année à cause de l'antibiorésistance en 2050.

Les pertes de productivité engendrées par la résistance bactérienne sont également conséquentes. Plusieurs études ont tenté de déterminer le coût de la résistance. Celui-ci s'élèverait à plus de 1,5 milliards d'euros en Europe, et plus de 55 milliards de dollars aux Etats-Unis<fnref n="3" />, en raison de la structure du système de santé américain. Le coût cumulé de l'antibiorésistance dépassera 100 000 milliards de dollars d'ici 2050 si rien n'est engagé pour lutter contre les bactéries résistantes<fnref n="4" />.

Les entérobactéries sont les causes les plus fréquentes d'infections communautaires et nosocomiales. Généralement, elles sont traitées par des antibiotiques de la famille des bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines à large spectre, carbapénèmes). Cependant, depuis une dizaine d'années, les entérobactéries productrices de Bêtalactamases à Spectre Etendu (BLSE) se propagent rapidement, en ville et à l'hôpital, en particulier pour *Escherichia coli* et *Klebsiella pneumoniae*.

Aujourd'hui, 10% des *Escherichia coli* et plus de 30% des *Klebsiella pneumoniae* sont résistants aux Céphalosporines de Troisième Génération (C3G)<fnref n="5" />. Concrètement, sur dix patients infectés par ces agents infectieux contractés à leur domicile ou dans un lieu de soin, entre un et trois ne pourront être soignés au moyen des thérapies classiques à la disposition du personnel soignant de ville.

Pour traiter ces infections, il est parfois nécessaire d'hospitaliser des malades afin qu'ils reçoivent des carbapénèmes, une classe d'antibiotiques exclusivement intra-veineux. Cependant, les carbapénèmes ne sont pas une solution viable à long terme, puisqu'ils devraient être réservés uniquement aux infections liées à des bactéries nosocomiales, particulièrement résistantes aux antibiotiques communs. En effet, ils participent fortement à l'émergence de résistances en milieu hospitalier. Fort logiquement, il est désormais possible d'observer des bactéries résistantes aux carbapénèmes, notamment des *Klebsiella*<fnref n="6" />.

<footnote n="1">1 Laxminarayan R, Duse A, Wattal C. Antibiotic resistance. The need for global solutions. Lancet Infect Dis 2013;13:1057-98</footnote>

<footnote n="2">2 https://www.google.fr/search?q=ecdc+the+bacterial+challenge,+time+to+react&ie=utf-8&oe=utf-8&gws_rd=cr&ei=XrptVbz5OMGBU9v-glgJ</footnote>

<footnote n="3">3 Centers for Diseases Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States 2013 (http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/)</footnote>

<footnote n="4">4 http://domino.home/html/home.html?target=www rand.org/randeurope/research/projects/antimicrobial-resistance-costs.html</footnote>

<footnote n="5">5 Earss-Net database. http://ecdc.europa.eu</footnote>

<footnote n="6">6 Nordmann P, Poirel L. The difficult to control spread of carbapenemases producers enterobacteriacae worldwide. Clin Microbiol Infect 2014;20:821-30</footnote>
Si ce phénomène est encore relativement limité en France, il progresse très rapidement en particulier en Grèce, en Italie, au Moyen-Orient, en Inde, en Asie et en Afrique du Nord. Le risque d'importer des cas de Bactéries Hautement Résistantes (BHR), voire « toto-résistantes », par des patients ou des touristes pourrait amener le système de santé français à ne plus pouvoir traiter un certain nombre de malades. L'augmentation du nombre de bactéries résistantes pourrait modifier dangereusement et durablement l'équilibre de la flore bactérienne environnementale. En l'absence d'un arsenal thérapeutique adapté, les coûts humains et financiers seront alors catastrophiques.

L'investissement en matière d'antibiotiques a considérablement baissé depuis une dizaine d'années. En effet, le retour sur investissement est considéré comme étant trop faible par les industriels, en raison de prix de vente peu attractifs, d'une durée de traitement courte et d'une réduction du nombre de prescriptions dans le cadre des programmes de bon usage. De ce fait, peu de nouveaux antibiotiques ont été mis sur le marché ces dernières années, et très peu sont en développement actuellement.

Si cette situation perdure, les sociétés humaines pourraient connaitre à nouveau un monde sans antibiotique, soit un retour en arrière de 70 ans, avec des effets sur les systèmes de santé pires que si les antibiotiques n'avaient jamais existé. Les conséquences pour la médecine clinique moderne seraient dramatiques puisque des interventions chirurgicales complexes, des traitements à fort risque infectieux, des greffes d'organes, des séjours en néonatologie ou en réanimation, ... deviendraient impossibles, car trop risqués. La résistance aux antibiotiques menace donc le mode de vie actuel de l'espèce humaine à court terme de façon frontale et globale, et compromet indirectement d'autres avancées médicales déjà acquises.

## La France demeure un pays sur-consommateur d'antibiotiques

La France, pionnière dans la recherche sur les antibiotiques et dans la lutte contre l'antibiorésistance, a mis en place plusieurs plans depuis le début des années 2000 afin de réduire la consommation d'antibiotiques. En effet, encore aujourd'hui et malgré des progrès effectués entre 2002 et 2005, la France consomme 30% d'antibiotiques de plus que la moyenne européenne, et presque trois fois plus que les Pays-Bas, la Suède ou la Norvège. Selon l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), cette surconsommation représente une dépense supplémentaire comprise entre **71 millions d'euros** (par rapport à la moyenne européenne) et **441 millions d'euros** (par rapport aux pays européens les plus vertueux).

Ainsi, en 2013, **97,6 millions de boites d'antibiotiques** ont été remboursées par l'Assurance Maladie (+0,2% par rapport à 2012). Cependant, **entre 30 et 50% des antibiothérapies** sont prescrites inutilement en France, que ce soit en ville, en Etablissements d'Hébergement de Personnes Agées Dépendantes (EHPAD), et à l'hôpital, notamment pour le traitement d'infections des voies aériennes principalement d'origine virale (rhinopharyngites, angines, sinusites, otites, bronchites). Pourtant, il existe pour certaines pathologies des tests de diagnostic rapide, mais ceux-ci sont trop peu utilisés, avec **seulement 30% des médecins généralistes déclarant utiliser les Tests Rapides d'Orientation Diagnostique (TROD) dans l'angine**. De ce fait, en 2013, **28,3% des patients français ont été traités par antibiotique**. Ces traitements sont par ailleurs souvent prolongés, sans être réévalués. Certains lieux de vie, particulièrement dans les EHPAD, sont propices à la prescription d'antibiotiques inutiles pour des colonisations urinaires sans signes cliniques et des bronchites.

Après s'être stabilisée entre 2005 et 2010, la consommation française d'antibiotiques augmente à nouveau de quelques % par an, aussi bien en ville qu'à l'hôpital<fnref n="7" />. Ainsi, en médecine ambulatoire, la consommation moyenne au sein de l'Union Européenne était de 21,5 Doses Définies Journalières (DDJ) pour 1 000 habitants et par jour en 2012, contre 29,7 DDJ pour la France<fnref n="8" />. En 2013, la France est en deuxième position au niveau Européen (30,14 DDJ), juste derrière la Grèce (32,24 DDJ). A l'hôpital, la France se situe au 7ème rang, avec une consommation de **2,17 DDJ** pour 1 000 habitants et par jour en 2013. Les causes de ces habitudes de consommation thérapeutique ne sont pas clairement identifiées. Il existe un phénomène culturel français de

<footnote n="7">⁷ ANSM Nov 2014 Evolution des consommations antibiotiques en France entre 2000 et 2013</footnote>

<footnote n="8">⁸ Esac-Net. Database http://ecdc.europa.eu</footnote>
**consommation de la santé**, notamment d'antibiotiques, à la différence d'autres pays, tels que les Pays-Bas, les pays scandinaves ou l'Allemagne, dans lesquels l'utilisation de l'antibiothérapie est beaucoup plus prudente.

En 2010, avec les Pays-Bas, la France était également la plus grande consommatrice d'antibiotiques en agriculture. Les données récentes (2014) montrent que ces deux pays ont considérablement réduit l'usage des antibiotiques dans les filières animales. Désormais, ils en consomment moins que la Belgique, l'Allemagne, l'Espagne, l'Italie, la Hongrie, le Portugal ou Chypre<fnref n="9" />. Le tonnage d'antibiothérapies chez l'animal en France, constant entre 1999 et 2007, a diminué entre 2008 et 2013. Par ailleurs, **deux ans après avoir été mis en place en France, le Plan EcoAntibio a permis d'encore réduire sensiblement la consommation d'antibiotiques, avec une baisse de 12,5% de l'exposition des animaux entre 2012 et 2014**<fnref n="10" />. Cette diminution varie selon les filières animales, avec une décroissance très importante chez les porcs, mais plus mesurée chez les bovins.

La présence des antibiotiques dans l'ensemble des compartiments de l'activité humaine a une influence sur la présence de bactéries résistantes dans l'environnement. Effluents domestiques, activités hospitalières, élevages ou épandages à proximité d'un cours d'eau, toutes ces actions peu normées exposent l'environnement dans son ensemble aux antibiotiques. L'effet réel sur l'Homme des traces d'antibiotiques retrouvées dans l'environnement est encore mal connu, mais **favorise très probablement le développement de résistances jusqu'à présent observées essentiellement en médecine humaine et animale.**

Pourtant, la situation française n'est pas totalement négative en termes d'antibiorésistance. Alors que certains pays comme les Etats-Unis ou l'Irlande ont vu croître rapidement la prévalence des Entérocoques Résistants à la Vancomycine (VRE)<fnref n="11" />, celle-ci se limite à quelques phénomènes épidémiques maîtrisables dans l'Hexagone. Par ailleurs, grâce à des politiques d'hygiène telles que la friction des mains avec des solutions hydro-alcooliques, la prévalence des Staphylocoques Résistants à la Méticilline (SARM) a été **divisée par deux en 15 ans.** Enfin, le nombre de cas de colites liées à *Clostridium difficile* reste relativement limité en France par rapport à d'autres pays, tels les Etats-Unis.

La France dispose d'excellents réseaux de surveillance de la consommation d'antibiotiques et de la résistance bactérienne. De même, des indicateurs sur l'hygiène et le bon usage des antibiotiques sont disponibles à l'hôpital (tableau de bord des infections nosocomiales, ICATB) et accessibles à tous. La Haute Autorité de Santé (HAS), qui certifie les établissements de santé, relève ces indicateurs qui représentent des critères majeurs et particulièrement valorisés.

## Agir tous ensemble dès aujourd'hui contre l'antibiorésistance

L'antibiorésistance est un phénomène global qui s'accélère depuis le début des années 2000. De façon frappante, cette période a correspondu à la fin des brevets de très nombreux antibiotiques et à la mise à disposition de génériques bon marché. Cette situation a probablement permis des utilisations nouvelles de ces médicaments dans de très nombreux pays, tant en médecine humaine qu'en élevage, et qui ont contribué à augmenter la présence des antibiotiques dans l'environnement.

Tous les êtres vivants sont désormais cernés par les bactéries résistantes. Eau, sol, nourriture, l'activité humaine contribue à la sélection des résistances par ses multiples pollutions. La présence d'antibiotiques dans l'ensemble des réservoirs de vie nécessite une action globale, pour le bien de la santé humaine, animale et environnementale. Sans elle, l'émergence et la diffusion des résistances bactériennes ne fera que croître, jusqu'à avoir un impact considérable dans toutes les sociétés humaines. Il est donc nécessaire d'agir au niveau mondial, en prenant en compte les réalités des différents pays et la globalité du phénomène, bien au-delà de l'utilisation des antibiotiques.

<footnote n="9">⁹ Grave K, Torren-Edo J, Muller A et al. Variations in the sales and sales patterns of veterinary antibacterial agents in 25 European countries. J Antimicrob Chemother 2014, 69:2284-2291</footnote>

<footnote n="10">¹⁰ Plan Ecoantibio http://agriculture.gouv.fr/plan-ecoantibio-2017</footnote>

<footnote n="11">¹¹ Earss-Net database. http://ecdc.europa.eu</footnote>
Des actions ont déjà été engagées depuis plusieurs années, mais de manière inégale entre les différentes régions du monde. Par exemple, peu de pays (pays membres de l'Union Européenne, Australie) interdisent les antibiotiques comme facteurs de croissance chez les animaux. Cette utilisation abusive des antibiotiques est interdite en Europe depuis 2006. Néanmoins, le traitement d'élevages entiers en « métaphylaxie » reste encore un phénomène largement répandu parmi certains Etats membres de l'Union Européenne.

Face à cette menace planétaire, depuis quelques années, plusieurs agences nationales et internationales ont inscrit l'antibiorésistance parmi leurs priorités. Ainsi, le 26 mai 2015, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a adopté un Plan d'action mondial pour combattre la résistance aux antimicrobiens<sup>12</sup>. De même, des gouvernements se mobilisent à l'échelle mondiale, conscients de l'urgence d'agir rapidement. Pour la première fois, une stratégie de lutte sur cinq ans (2016-2020) aux Etats-Unis vise à augmenter significativement des financements fédéraux, avec un budget de <u>1,2 milliards de dollars</u>, soit le double de la somme accordée jusqu'alors à la lutte contre l'antibiorésistance<sup>13</sup>. Par ailleurs, le Royaume-Uni a annoncé la création d'un fond - the Fleming Fund - de <u>195 millions de livres</u>, afin de créer un réseau mondial de surveillance des épidémies et des moyens d'y répondre dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires. Le groupe de travail britannique va jusqu'à préconiser la création d'un fond mondial pour lutter contre l'antibiorésistance en soutenant le développement des projets des groupes pharmaceutiques<sup>14</sup>.

Prochainement, d'autres pays, tels que l'Allemagne ou le Canada, devraient également proposer des pistes de réflexion pour combattre la résistance bactérienne. Cependant, au-delà des mesures adoptées par chaque Etat, seule l'adoption d'une stratégie mondiale et d'actions concrètes communes dans le cadre de conférences internationales, tels que le G7 ou le G20, permettra de lutter contre l'antibiorésistance, au moyen d'une approche globale incluant les Hommes, les animaux et l'environnement. En effet, seule une démarche « One Health » permettra de lutter efficacement contre la résistance bactérienne. **Compte tenu de la dynamique de l'antibiorésistance, négliger le moindre réservoir de vie reviendrait à agir en vain à long terme.**

Les antibiotiques sont des médicaments particuliers, en raison de leur cible mais aussi de leur impact collectif en santé. **Pourtant, leur usage a été banalisé, la société humaine ayant été incapable de protéger ce trésor**<sup>15</sup>. Contre des bactéries capables en permanence de développer de nouveaux mécanismes de résistance, **l'Homme ne doit pas seulement maîtriser les infections, il doit aussi apprendre à vivre en harmonie avec la flore microbienne.** Ceci le place dans un nouveau rapport avec son environnement.

Face à la fin du « miracle des antibiotiques », il est primordial de comprendre le phénomène de l'antibiorésistance dans son ensemble. S'il est nécessaire de soutenir le développement de nouvelles stratégies de santé, il est surtout vital d'améliorer les comportements de prescription, de consommation mais aussi de gestion des thérapies existantes, notamment quant à leur rejet dans l'environnement. **Au-delà de devoir simplement découvrir de nouvelles façons de traiter les infections résistantes, il est aussi temps d'apprendre à les prévenir.** La promotion de l'hygiène et de la vaccination sont donc également un volet essentiel de la lutte contre les résistances bactériennes aux antibiotiques.

<footnote n="12">12 http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68/A68_R7-fr.pdf</footnote>

<footnote n="13">13 https://mail.google.com/mail/u/0/#inbox/14c5b8d0392202c0</footnote>

<footnote n="14">14 http://amr-review.org/sites/default/files/SECURING%20NEW%20DRUGS%20FOR%20FUTURE%20GENERATIONS%20FINAL%20WEB_0.pdf</footnote>

<footnote n="15">15 Carlet J, Collignon P, Goldmann D et al. Society's failure to protect a precious resource: antibiotics. Lancet 2011;378:369-71</footnote>
# Présentation du groupe de travail spécial

Mis en place le 26 janvier 2015, le groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques a eu pour mission de formuler des propositions innovantes, concrètes et réalisables, qui doivent participer à réduire de 25% la consommation d'antibiotiques en France d'ici fin 2016. Trois domaines d'intervention ont été mis en avant dans la lettre de mission :

* La communication et l'information, en particulier du grand public

* Les comportements de prescription des professionnels de santé

* L'attractivité en matière notamment de recherche industrielle, pour le développement de nouveaux antibiotiques ou de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouvelles méthodes de diagnostic

Initialement composé de cinquante personnalités qualifiées (chercheurs, professionnels de santé, administrateurs, industriels), **le groupe de travail et ses sous-groupes ont réuni au total plus de 120 experts engagés dans la lutte contre l'antibiorésistance.**

Cinq groupes de travail pluridisciplinaires ont été créés afin de proposer des mesures spécifiques à chaque domaine d'intervention :

* Le groupe « Coût de l'antibiorésistance », coordonné par Bruno Coignard (InVS), a eu pour mission de proposer une méthodologie afin de calculer le coût humain et économique de la résistance bactérienne. Deux études menées par l'ANSM et l'Institut de Veille Sanitaire (InVS) ont permis d'apporter des données quantitatives sur le phénomène de la résistance bactérienne en France.

* Le groupe « Bon usage des antibiotiques », coordonné par Céline Pulcini (CHU de Nancy), a formulé des propositions afin d'améliorer la formation sur l'antibiorésistance des professionnels de santé, de réduire les consommations d'antibiotiques, d'améliorer la qualité des prescriptions en ville et à l'hôpital, et de proposer des indicateurs de bon usage des antibiotiques. L'approche méthodologique du groupe a notamment porté sur le dialogue entre le patient et son médecin, afin d'améliorer la communication professionnelle sur l'antibiorésistance.

* Le groupe « Communication, information et éducation », coordonné par Claude Rambaud (Le Ciss), a proposé des objectifs pour une prochaine campagne d'information ainsi que divers outils innovants pour amener chaque citoyen à participer à la préservation des antibiotiques. Ces mesures s'inscrivent dans le temps et visent à améliorer globalement l'état des connaissances sur l'antibiorésistance.

* Le groupe « Recherche, innovation et nouveaux modèles médico-économiques », coordonné par Florence Séjourné (Da Volterra), a associé divers acteurs de la recherche et des industriels afin de proposer un ensemble de mesures visant à instaurer un continuum unique pour les antibiotiques. Il a également formulé des propositions pour soutenir la recherche transversale sur les antibiotiques, notamment en sciences sociales et en économie, afin de comprendre l'antibiorésistance dans sa globalité.

* Le groupe « Antibiorésistance et environnement », coordonné par Antoine Andremont (Université Paris-Diderot) et Gilles Pipien (Ministère de l'Environnement), a été créé afin d'exploiter les projets en cours sur la relation entre activités humaines, antibiotiques, environnement et antibiorésistance. Il a proposé des mesures devant conduire à **décloisonner les actions visant à lutter contre l'antibiorésistance, dans l'ensemble des activités humaines.**
# Recommandations du groupe de travail

Au terme des réflexions engagées par les différents groupes de travail, quatre axes majeurs ont été identifiés comme étant les conditions sine qua non pour la préservation des antibiotiques. Ces orientations s'accompagnent de la création de quatre outils transversaux nécessaires à la mise en place des mesures préconisées dans ce rapport.

Quatre axes opérationnels ont été retenus par les groupes de travail pour lutter efficacement contre l'antibiorésistance. Chacun inclut une liste de recommandations pour des mesures à mettre en place. Celles-ci sont détaillées dans la seconde partie de ce rapport :

## Axe 1 : Adopter une stratégie nationale en faveur de la recherche sur l'antibiorésistance et du développement de produits innovants luttant contre la résistance bactérienne aux antibiotiques

* Mettre en place un programme national de recherche sur l'antibiorésistance sur 5 ans, piloté par les alliances de recherche - page 57 ;

* Sanctuariser un financement dédié du programme de recherche pendant 5 ans - page 59 ;

* Améliorer l'efficacité du développement de produits innovants pour lever les freins et accélérer les étapes vers la mise sur le marché - page 65 ;

* Revaloriser l'équation du modèle médico-économique des produits de lutte contre la résistance bactérienne en réduisant leur coût de Recherche et Développement (R&D), en mettant en place une extension de l'exclusivité d'exploitation de ces produits en Europe, et en révisant les systèmes de fixation de leurs prix - page 68.

## Axe 2 : Proposer un ensemble d'indicateurs permettant de mesurer et d'observer dans le temps l'antibiorésistance ainsi que son coût, dans les différents secteurs (humain, animal et environnemental)

* Mettre en place des indicateurs médico-économiques sur l'antibiorésistance dans l'ensemble du système de santé - page 33 ;

* Favoriser l'émergence d'indicateurs sur le coût de la résistance bactérienne dans le monde animal en mettant en place un groupe multidisciplinaire vétérinaire - page 33 ;

* Renforcer et coordonner les réseaux de surveillance de la résistance bactérienne et de la consommation d'antibiotiques - page 33 ;

* Favoriser la mise en place de sites ateliers, coordonnés par un observatoire national de la résistance bactérienne dans l'environnement, afin de normaliser des marqueurs permettant de mesurer le niveau d'antibiorésistance dans les différents réservoirs de vie en relation avec les diverses utilisations des antibiotiques - page 74.
### Axe 3 : Améliorer le bon usage des antibiotiques en finançant des structures d'appui à la prescription, en mettant à la disposition des prescripteurs un ensemble d'outils pédagogiques, et en renforçant la responsabilité professionnelle individuelle et collective

* Financer les équipes multidisciplinaires (incluant les référents en infectiologie) dans les établissements de santé et les Centres Régionaux de Conseil en Antibiothérapie (CRCA) en médecine ambulatoire - page 39 ;

* Augmenter la place du bon usage des antibiotiques dans la Rémunération sur Objectifs de Santé Publique - page 40 ;

* Editer et harmoniser des recommandations nationales sur l'antibiothérapie - page 41 ;

* Limiter la durée de la première prescription d'antibiotiques à 7 jours - page 41 ;

* Mettre à la disposition des prescripteurs un « pack communication » composé d'une charte d'engagement publique sur le bon usage des antibiotiques (y compris vétérinaires), d'ordonnances spécifiques et de non-prescriptions d'une antibiothérapie, et de fiches synthétiques d'information sur l'antibiorésistance - page 42 ;

* Améliorer la formation initiale et continue des professionnels de santé (y compris vétérinaires et éleveurs) - page 42 ;

* Renforcer les actions d'accompagnement envers les « gros prescripteurs » au moyen de plans d'actions ciblés (y compris vétérinaires) - page 40 ;

* Produire de nouveaux indicateurs de suivi du bon usage dans les établissements de santé et dans les EHPAD - page 41.

### Axe 4 : Accroitre la sensibilisation des publics à l'antibiorésistance au moyen d'actions nationales et locales ciblées, inscrites dans la durée

* Confier à la CNAMTS, en partenariat avec d'autres acteurs, l'organisation d'une vaste campagne d'information - page 51 ;

* Mettre en place sur internet un portail institutionnel sur l'antibiorésistance permettant à chaque public de trouver la bonne information - page 48 ;

* Soutenir les actions citoyennes et professionnelles en faveur de la préservation des antibiotiques - page 52 ;

* Sensibiliser les publics sur l'usage raisonné des désinfectants et des biocides - page 74 ;

* Inclure l'antibiorésistance dans l'ensemble des programmes éducatifs et créer de nouvelles formations universitaires transdisciplinaires sur l'antibiorésistance - page 53 ;

* Financer des outils éducatifs interactifs pédagogiques, notamment E-Bug, et de partage des connaissances - page 53 ;
# 4 outils transversaux pour implémenter et piloter les recommandations

Des outils transversaux sont indispensables pour rendre opérationnelles les différentes recommandations :

## Outil 1. Mettre en place un Comité interministériel, en charge de l'antibiorésistance

La résistance aux agents anti-infectieux est un problème global qui implique de très nombreuses structures, en particulier les ministères de la santé, de l'agriculture, de l'environnement, de la recherche, de l'enseignement supérieur et de l'industrie. Alors qu'une coordination est absolument fondamentale, de multiples projets et financements sont disséminés sans cohésion structurelle. Le groupe de travail propose de créer auprès de Premier Ministre un comité interministériel, coordonné par un délégué interministériel en charge de l'antibiorésistance, à l'image du Comité Interministériel de la Sécurité Routière (CISR). Ce Comité doit être doté des compétences et pouvoirs nécessaires pour mener à bien les actions recommandées par le rapport. Ce Comité vise à créer des synergies en décloisonnant les initiatives individuelles sur la résistance bactérienne, mais aussi à rendre plus lisibles les actions entreprises par les différentes agences, ministères, sociétés et associations savantes ou professionnelles. Le délégué interministériel en charge de l'antibiorésistance sera en charge de coordonner l'ensemble des actions retenues par le Comité, en étroite collaboration avec les différents acteurs qui le composent. Il devra également piloter ou co-piloter les différents groupes qui seront créés pour animer l'ensemble des forces dédiés à la lutte contre l'antibiorésistance.

## Outil 2. Affecter et sanctuariser sur 5 ans les ressources nécessaires à la mise en place d'un Plan National Intersectoriel de recherche et d'innovation sur l'antibiorésistance

La découverte des anti-infectieux, et des antibiotiques en particulier, a été un progrès extraordinaire qui a permis de prolonger la durée de vie des êtres humains, au delà de toute attente. Le paradigme est que cette formidable invention a été victime de son propre succès : la résistance aux antibiotiques devient progressivement un problème majeur de santé publique pour la France et dans le monde entier. Pourtant, il y a un manque de cohésion des programmes et des financements de la recherche dans le domaine de l'antibiorésistance, par rapport à d'autres grands risques sanitaires (Cancers, VIH, Hépatites). De plus, les réseaux de recherche ne sont pas structurés. Le groupe de travail propose donc que tous les problèmes associés à la résistance aux antibiotiques (émergence, transmission, contrôle, bon usage, thérapies, indicateurs, aspects sociaux et économiques) soient traités dans le cadre d'un Plan National Intersectoriel. Celui-ci aurait notamment pour but d'améliorer la visibilité des acteurs de la recherche (publics et privés) en France et des programmes de recherche. Ce programme de recherche serait financé pendant cinq années (2016-2020) par les différents acteurs financeurs, dont les partenariats publics-privés, en s'appuyant sur un programme cadre de recherche pour combattre la résistance bactérienne. Il serait piloté par la mission interministérielle, ainsi qu'un comité scientifique composé d'experts nationaux et internationaux reconnus pour la qualité de leurs recherches. Enfin, il devra s'inscrire dans le cadre de la Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance (JPIAMR) dont la France fait partie.
## Outil 3. Créer un statut particulier pour les produits innovants luttant contre l'antibiorésistance

La pénurie d'innovation en antibiothérapie est expliquée par des perspectives économiques insuffisantes pour les industriels. En effet, l'une des spécificités de ce domaine réside dans sa dynamique unique, où l'utilisation de nouvelles thérapies devrait être limitée pour préserver leur efficacité. Cette particularité ne permet cependant pas un retour sur investissement suffisant selon la logique traditionnelle de rentabilité basée sur le volume de ventes. Le groupe de travail propose donc que les produits innovants de lutte contre l'antibiorésistance, recouvrant à la fois les stratégies thérapeutiques, préventives et diagnostiques, deviennent des produits possédant un statut particulier. Ce statut devra impliquer un ensemble de mesures incitatrices concomitantes visant à accompagner le produit à chaque étape de son développement, et à offrir un retour sur investissement suffisant avec une prévisibilité accrue pour l'entreprise. Une action européenne devra être engagée pour parvenir à encourager la recherche et le développement de nouveaux produits luttant contre l'antibiorésistance.

## Outil 4. Conférer à la lutte contre l'antibiorésistance le statut de « Grande Cause Nationale 2016 »

Les antibiotiques sont des médicaments précieux qu'il faut protéger, dans une politique de développement durable. Pourtant, l'usage de ces « un médicament miraculeux » a été banalisé. Il est donc nécessaire de rappeler la nécessité d'en préserver l'efficacité. Dans le cadre d'une grande campagne nationale d'information, le groupe de travail propose d'inscrire « la lutte contre l'antibiorésistance » comme « Grande cause nationale 2016 ». Chaque année, le Premier Ministre attribue ce label gouvernemental à une campagne d'intérêt public autour d'un thème donné, et lance un appel d'offres auquel les associations défendant cette cause peuvent répondre. En plus d'apporter une visibilité à l'action de ces organismes, ce label leur permet d'obtenir des diffusions gratuites de messages sur les radios et télévisions publiques.

<figure><img src="image_13.png" /></figure>
Un ensemble d'indicateurs visant à évaluer l'efficacité des mesures proposées

Pour chaque axe, des indicateurs ont été proposés afin d'évaluer l'efficacité dans le temps des recommandations du groupe de travail. Ensemble, ils visent à démontrer à moyen terme que les bénéfices sociaux et économiques observés ont largement justifié le coût des actions mises en place. En 2017, le groupe de travail recommande que la mission interministérielle sur l'antibiorésistance publie un rapport sur la conduite de ces mesures.

<table><thead><tr><th>Axe</th><th>Indicateur</th><th>Cible pour 2020</th><th>Source de données</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5">1</td><td><ul><li>Nombre de projets de recherche financés</li><li>Nombre de projets d'études cliniques de produits qualifiés</li><li>Nombre de projets de recherche sur de vieux antibiotiques</li><li>Nombre de projets de recherche sur antibiorésistance et environnement</li></ul></td><td></td><td>Ministère de la recherche</td></tr><tr><td><ul><li>Nombre de produits qualifiés en développement sur le territoire français</li><li>Nombre d'antibiotiques sous ATU</li><li>Nombre de nouveaux produits mis sur le marché</li></ul></td><td></td><td>ANSM</td></tr><tr><td><ul><li>Montant de la R&D industrielle déclarée en France dédiée au domaine de l'anti-infectieux luttant contre l'antibiorésistance</li></ul></td><td></td><td>Ministère de l'industrie</td></tr><tr><td><ul><li>Variation du prix des antibiotiques en France</li></ul></td><td>Inférieur à 1%</td><td>CEPS</td></tr></tbody></table>

<table><tbody><tr><td rowspan="5">2</td><td><ul><li>Variation de la consommation d'antibiotiques</li></ul><p>Maintenir un faible niveau de résistance</p><ul><li>% de résistance d'Escherichia coli aux C3G</li><li>% de résistance de Klebsiella pneumoniae aux carbapénèmes</li><li>% de résistance à la méticilline chez Staphylococcus aureus</li></ul></td><td>Diminution de 25%</td><td>ANSM / CNAMTS</td></tr><tr><td><ul><li>Nombre de projets médico-économiques bénéficiant d'un financement public</li></ul></td><td><ul><li>Inférieur à 10%</li><li>Inférieur à 1,5%</li><li>Inférieur à 15%</li></ul></td><td>InVS / Onerba<br>ECDC</td></tr><tr><td></td><td>Ministère de la recherche et de la santé</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Axe</th><th>Indicateur</th><th>Cible pour 2020</th><th>Source de données</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="10">3</td><td>• Nombre de régions dotées d'un CRCA opérationnel (dont nombre d'ETP)</td><td>Cible : 14 (dont Outre-Mer)</td><td>ARS</td></tr><tr><td>• Nombre d'ETP de référents en antibiothérapie créés dans les hôpitaux</td><td>Cible : 840</td><td>Ministère de la santé</td></tr><tr><td>• % d'hôpitaux ayant un ICATB égal à 0</td><td>• Inférieur à 5%</td><td>Ministère de la santé</td></tr><tr><td>• % d'EHPAD ayant un ICATB égal à 0</td><td>• Inférieur à 10%</td><td>Ministère de la santé</td></tr><tr><td>• % d'antibiothérapies de durée supérieure à 7 jours en ville</td><td>Inférieur à 10%</td><td>CNAMTS (à partir des logiciels métiers)</td></tr><tr><td>• % de traitements antibiotiques curatifs à l'hôpital de plus de 7 jours non justifiés</td><td>Inférieur à 10%</td><td>Ministère de la santé</td></tr><tr><td>• % de prescripteurs ayant signé et affiché une charte d'engagement publique</td><td>• Supérieur à 80%</td><td rowspan="2">Ordres et organisations professionnelles (ville) + Ministère de la santé FHF (hôpital)</td></tr><tr><td>• % d'hôpitaux ayant signé et affiché une charte d'engagement publique</td><td>• Supérieur à 90%</td></tr><tr><td>• % de professionnels (tous secteurs) ayant bénéficié d'une formation en antibiothérapie dans les 3 dernières années (fréquence à définir selon spécialité)</td><td>Supérieur à 80%</td><td>CNAMTS Ordres professionnels</td></tr><tr><td>• Disponibilité de recommandations nationales sur l'antibiothérapie de 1ère ligne dans les principales situations cliniques (avec durées de traitement sans fourchettes), mises à jour depuis &lt; 4 ans</td><td>-</td><td>HAS / HCSP</td></tr></tbody></table>

<table><tbody><tr><td rowspan="10">4</td><td>• Nombre de visites sur le portail dans l'année</td><td>• Supérieur à 1 million</td><td rowspan="2">Ministère de la santé</td></tr><tr><td>• Nombre de téléchargements sur le portail dans l'année</td><td>• Supérieur à 500 000</td></tr><tr><td>• % de la population ayant des connaissances sur l'antibiorésistance</td><td rowspan="2">Supérieur à 90%</td><td rowspan="2">CNAMTS (enquête)</td></tr><tr><td>• % de la population ayant adhéré aux messages de la campagne</td></tr><tr><td>• Nombre de visites du site e-bug</td><td>Progression de 30%</td><td>E-Bug</td></tr><tr><td>• % des étudiants ayant des connaissances précises sur l'antibiorésistance</td><td>• Supérieur à 90%</td><td rowspan="2">Ministère de l'éducation nationale (enquête)</td></tr><tr><td>• % des enseignants en SVT ayant des connaissances précises sur l'antibiorésistance</td><td>• Supérieur à 95%</td></tr><tr><td>• Nombre de projets citoyens</td><td></td><td>Ministère de la santé</td></tr><tr><td>• Nombre de projets audiovisuels sur l'antibiorésistance</td><td></td><td>CSA</td></tr></tbody></table>
DEUXIEME PARTIE

« L'efficacité des antibiotiques est l'un des piliers de notre santé, nous permettant de vivre plus longtemps, en meilleure santé, et de bénéficier de la médecine moderne. Si nous ne prenons pas des mesures significatives pour mieux prévenir les infections mais aussi pour modifier la façon dont nous produisons, prescrivons et utilisons les antibiotiques, nous allons perdre petit à petit ces biens pour la santé publique mondiale, et les conséquences seront dévastatrices. »

Dr Keiji Fukuda,
Sous-Directeur général de l'OMS,
30 avril 2014
# Le coût de l'antibiorésistance

Le groupe de travail « Coût de la résistance et de la surconsommation antibiotique », coordonné par Bruno Coignard (InVS), a eu pour mission d'apporter des éléments sur le coût de la résistance et de la surconsommation antibiotique, notamment au niveau national, afin de nourrir les réflexions des différents groupes de travail. Il a réuni 19 experts et représentants des agences et ministères concernés. Ce groupe s'est réuni quatre fois entre février et mai 2015.

Dans les temps qui lui étaient impartis, le groupe a développé ses travaux selon 3 axes :

* Une revue (non systématique) de la littérature, privilégiant les travaux les plus récents et les articles de synthèse publiés à l'étranger en la matière ;

* La conduite de deux études originales, basées sur les dernières données françaises disponibles concernant les consommations antibiotiques et la résistance aux antibiotiques en santé humaine, conduites respectivement par l'ANSM et l'InVS ;

* La formulation de recommandations visant à promouvoir des travaux additionnels, notamment le fait de reproduire en médecine vétérinaire les deux études précédentes, en lien avec l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses).
Une évaluation insuffisante du coût de l'antibiorésistance

Bien que les dangers liés à la résistance croissante des bactéries aux antibiotiques soient connus, deux économistes de la santé anglais s'interrogeaient dans un article publié en 2013¹ sur les raisons pouvant expliquer le manque ou la mise en place tardive d'actions visant à en limiter la progression. L'une de leurs hypothèses concernait les processus d'orientation des politiques de santé publique, basés sur l'évidence scientifique et qui arbitrent les priorités de santé selon leur poids en santé publique ainsi que le coût-efficacité des interventions. Ils faisaient alors le constat que les économistes de la santé avaient été jusqu'à présent « incapables de démontrer que la résistance aux antibiotiques coûte suffisamment pour être une priorité de santé ».

En 2001, ces mêmes auteurs ont conduit une revue systématique de la littérature pour l'OMS<fnref n="2" /> qui soulignait la
grande rareté des travaux concernant le coût de la résistance. Mise à jour en 2012 pour le Département de la
santé anglais<fnref n="3" />, cette étude soulignait les progrès réalisés en la matière en 10 ans. Cependant, le coût
additionnel estimé pour une infection à bactérie résistante pouvait varier de 5$ à 55 000$ selon les études et
les bactéries étudiées. La qualité des travaux retenus pour analyse n'était pas remise en cause, mais ceux-ci
n'étudiaient le coût de la résistance que de manière partielle en se restreignant seulement à certaines
bactéries ou types d'infections. Les coûts mesurés étaient limités au surcoût engendré par la prise en charge
ou la mortalité liée à une infection à bactérie résistante. Enfin, la plupart de ces études étaient conduites aux
Etats-Unis.

Un récent article a résumé les limites actuelles des études disponibles. **Premièrement, il existe des problèmes classiques liés à leur qualité** : absence d'ajustement sur plusieurs facteurs dont la durée de séjour avant l'infection, le terrain et les comorbidités des patients, le caractère approprié ou non d'une antibiothérapie empirique. Par ailleurs, ses auteurs soulignent que la grande variabilité des coûts mesurés est aujourd'hui associée à l'hétérogénéité ainsi qu'à la taille des populations étudiées, au choix des groupes témoins, ou encore à celui des sites infectieux et agents pathogènes retenus. Cet article rappelle également **les difficultés liées à des définitions variables de la résistance aux antibiotiques, ou à des durées de suivi des patients trop courtes**. Enfin, il souligne les limites des études n'associant pas plusieurs perspectives : celles du patient et de ses assurances pour la prise en charge médicale de l'infection, celles de l'hôpital liées aux mesures mises en place en termes de contrôle des bactéries résistantes, et celles de la société en termes de perte de productivité<fnref n="4" />. **De nombreux travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour évaluer le coût de la résistance aux antibiotiques.**

<footnote n="1">¹ Smith R, Coast J. The true cost of antimicrobial resistance. BMJ 2013;346:f1493</footnote>

<footnote n="2">² Smith RD, Coast J, Millar MR, Wilton P, Karcher A-M. Interventions against anti-microbial resistance: a review of the literature and exploration of modelling cost-effectiveness. WHO, 2001.</footnote>

<footnote n="3">³ Smith R, Coast J. The economic burden of antimicrobial resistance. Why it is more serious than current studies suggest. 2013.
Disponible à l'adresse http://www.lshtm.ac.uk/php/economics/assets/dh_amr_report.pdf</footnote>

<footnote n="4">⁴ Gandra S, Barter DM, Laxminarayan R. Economic burden of antibiotic resistance: how much do we really know? Clin Microbiol Infect 2014;20(10):973-80</footnote>
## Le problème complexe de l'évaluation du coût de la résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques est un problème de santé publique dont l'importance est aujourd'hui reconnue et de très nombreuses données de surveillance sont disponibles. Cependant, elle constitue un phénomène nosologique très large. L'antibiorésistance englobe de multiples bactéries et plusieurs types d'infections, des plus bénignes aux plus sévères. De même, elle rassemble de nombreuses caractéristiques de résistance aux différents antibiotiques disponibles en thérapeutique humaine ou vétérinaire.

Il existe deux catégories de résistance bactérienne. La résistance naturelle correspond à certaines bactéries qui résistent aux antibiotiques de manière innée. Elle constitue un marqueur d'identification de la bactérie. La seconde catégorie correspond à la résistance acquise. Il s'agit des bactéries qui échappent, par des modifications génétiques, à l'action d'antibiotiques auxquels elles sont habituellement sensibles. Elle constitue un marqueur épidémiologique et est la cible principale des réseaux de surveillance existants. Ces marqueurs épidémiologiques peuvent être étudiés séparément ou de manière combinée. Ils permettent de définir des Bactéries Multirésistantes (BMR), c'est-à-dire capables de développer des résistances vis-à-vis de plusieurs familles d'antibiotiques.

Cependant, la définition de BMR ne fait pas aujourd'hui l'objet d'un consensus international. Ceci a conduit le Centre Européen de Prévention et de Contrôle des maladies (ECDC) à faire des propositions en la matière en 2011. Ainsi, selon l'ECDC, une BMR est une bactérie résistante à au moins un antibiotique dans au moins 3 classes thérapeutiques différentes, ces classes pouvant varier d'une bactérie à l'autre<fnref n="5" />.

L'étendue et la complexité du phénomène « résistance » explique qu'il a longtemps été difficile de résumer son ampleur en quelques chiffres intelligibles et aisément communicables. Les rares études ayant abordé le sujet de manière globale sont résumées ci-après.

## L'évaluation des coûts médical et sociétal de la résistance aux antibiotiques

Deux études à l'étranger ont tenté d'évaluer un coût global de la résistance aux antibiotiques pour le système de santé (coût de la prise en charge des patients) et pour la société (pertes de productivité des individus infectés). La première a été publiée en 2009 par l'ECDC<fnref n="6" />. Elle estimait à environ **386 000 le nombre d'infections à BMR** survenant chaque année en Europe et à **25 000 le nombre de décès consécutifs à ces infections**. Leur coût sociétal était évalué à **1,5 milliards d'euros par an** : **910 millions liés à la prise en charge médicale des patients** et **600 millions liés à la perte de productivité des patients infectés** (arrêts de travail ou décès prématurés). Un panel de cinq bactéries (neuf couples bactérie-antibiotique) avait été pris en compte :

* staphylocoque résistant à la méticilline (SARM),

* staphylocoque résistant à la vancomycine (VRSA),

* entérocoque résistant aux glycopeptides (VRE),

* pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PNSP),

* *Escherichia coli* résistant aux céphalosporines de 3ème génération (C3G) ou aux carbapénèmes,

* Klebsiella pneumoniae résistant aux C3G ou aux carbapénèmes,

* Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes.

<footnote n="5">⁵ Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, Giske CG et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012;18(3):268-81</footnote>

<footnote n="6">⁶ ECDC and EMEA. The bacterial challenge: time to react. ECDC, 2009, rapport, 54 p. Disponible à l'adresse http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0909_TERM_Bacterial_Challenge_Time_to_R react.pdf</footnote>
Les données utilisées étaient celles du réseau européen de surveillance de la résistance dans les infections invasives (EARS-Net) en 2007. Elles furent extrapolées aux autres sites infectieux, auxquelles étaient appliqués des ratios de mortalité attribuables issus de la littérature. Le coût sociétal a été évalué en cumulant les coûts liés à la prise en charge médicale des patients (hospitalière et extrahospitalière) et ceux liés à la perte de productivité (perte de revenus pour les patients concernés). Compte tenu de l'ancienneté des données de surveillance utilisées dans cette étude et de l'évolution importante observée dans l'épidémiologie de la résistance aux antibiotiques en Europe depuis cette date<fnref n="7" />, cette estimation mériterait d'être mise à jour.

La seconde étude, plus récente, a été publiée par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) américains en 2013. Elle se basait sur des données de surveillance nord-américaines recueillies entre 2009 et 2011⁸. Le panel de références était plus large et considérait 17 couples bactéries-antibiotiques, ajoutant au panel utilisé par l'ECDC plusieurs bactéries telles que le gonocoque, les streptocoques A ou B, Acinetobacter, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Mycobacterium tuberculosis, Clostridium difficile et même une levure (Candida). Ce rapport évaluait à plus de 2 millions le nombre de patients infectés chaque année aux Etats-Unis, et à 23 000 le nombre de décès en résultant. C. difficile n'est pas stricto sensu une bactérie résistante ou multirésistante, mais les diarrhées dont il est la cause surviennent souvent après administration d'antibiotiques. Les CDC recensaient donc en sus du décompte précédent 250 000 cas d'infections à C. difficile, dont 14 000 décès.

Le rapport des CDC reprenait enfin une estimation de l'Alliance for Prudent Use of Antibiotics (APUA), une organisation non gouvernementale internationale. En 2010, celle-ci estimait le coût annuel de la résistance aux Etats-Unis à environ 55 milliards de dollars, dont 20 milliards liés à la prise en charge médicale des patients et 35 milliards liés à la perte de productivité<fnref n="9" />. Cette estimation est toutefois basée sur les résultats d'une étude mono-centrique conduite à Chicago à la fin des années 2000, ce qui conduit certains auteurs à en relativiser la portée<fnref n="10" />. Enfin, l'épidémiologie de la résistance aux Etats-Unis est très différente de celle observée en France et en Europe. Ainsi, la portée pratique de ces estimations pour notre pays reste limitée.

Malgré l'ancienneté des données utilisées ou la spécificité épidémiologique du sol américain, les estimations de coûts en santé publique et économique proposée ces deux études demeurent néanmoins très importantes et justifient la mobilisation existante à ce sujet au niveau européen ou nord-américain depuis plusieurs années. Ces travaux sous-estiment pour autant le coût réel de la résistance aux antibiotiques dans son ensemble. En effet, ils sont restreints à certains pathogènes, principalement les BMR, et n'évaluent les conséquences économiques de ces infections qu'en termes de prise en charge médicale (hospitalière et extrahospitalière) ou de perte de productivité pour les patients infectés voire décédés. D'autres coûts ne sont ainsi pas pris en compte, comme par exemple ceux liés aux mesures mises en place dans les établissements de santé pour maîtriser la diffusion des bactéries résistantes.

Ainsi, les estimations les plus importantes produites à ce jour en termes de coût de la résistance ne permettent pas de placer la résistance aux antibiotiques au premier rang des priorités de santé publique.
Concernant les Etats-Unis, l'estimation de l'APUA classe l'antibiorésistance au 10ème rang des priorités de santé publique de ce pays, derrière 9 autres pathologies dont les maladies cardio-vasculaires, les accidents de la route, les cancers, les maladies mentales, la maladie d'Alzheimer ou encore le diabète<fnref n="11" />.

<footnote n="7">⁷ ECDC. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013. ECDC, 2014, rapport, 211 p. Disponible à l'adresse http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/</footnote>

<footnote n="8">⁸ Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. CDC, 2013, rapport, 114 p. Disponible à l'adresse http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/</footnote>

<footnote n="9">⁹ Alliance for the Prudent Use of Antibiotics (APUA). The cost of antibiotic resistance to U.S. families and the health care system. Disponible à l'adresse http://www.tufts.edu/med/apua/consumers/personal_home_5_1451036133.pdf</footnote>

<footnote n="10">¹⁰ Smith R, Coast J. The economic burden of antimicrobial resistance. Why it is more serious than current studies suggest. 2013. Disponible à l'adresse http://www.lshtm.ac.uk/php/economics/assets/dh_amr_report.pdf</footnote>

<footnote n="11">¹¹ Smith R, Coast J. The true cost of antimicrobial resistance. BMJ 2013;346:f1493</footnote>
L'intérêt des études macro-économiques

Aucune des études précédentes ne mesure le coût de la résistance aux antibiotiques de manière globale. De plus, elles n'associent pas d'autres perspectives, notamment celles d'un monde où plus aucun antibiotique ne serait efficace pour accompagner la prise en charge des patients très fragiles, exposés à des procédures médicales de plus en plus complexes. Des études complémentaires sont donc nécessaires pour prendre en compte non seulement les coûts liés à un retour à une ère pré-antibiotique – ce qui est déjà mesuré par les études existantes – mais aussi ceux liés à un abandon des progrès liés à la médecine moderne – ce qui reste encore à évaluer.

A titre d'exemple, plusieurs auteurs estiment pertinent d'estimer les coûts liés à une hausse des taux d'infections post-opératoires en chirurgie orthopédique avec pose de prothèse, du fait d'une inefficacité des antibioprophylaxies chirurgicales, ou encore ceux liés à un refus des patients de se faire opérer par crainte de possibles complications infectieuses. Aujourd'hui, moins de 2% des patients développent une infection suite à la pose d'une prothèse de hanche. Demain, ces infections du site opératoire pourraient, en l'absence d'antibiotique efficace, concerner 40-50% des patients opérés, dont 30% décèderaient de leur infection. Les patients qui refuseraient de se faire opérer verraient leur espérance de vie ou la qualité de celle-ci impactée, générant des pertes de productivité potentiellement importantes pour la société. Le même raisonnement peut s'appliquer à de nombreuses procédures médicales ou chirurgicales complexes (transplantations d'organes, traitement des cancers, réanimation néonatale, ...) désormais couramment pratiquées. Au-delà de ses conséquences pour la santé des patients, la résistance aux antibiotiques a donc le potentiel d'affecter de nombreux pans de l'économie de la santé actuelle.

En 2014, dans le cadre des travaux de la « Review on Antimicrobial Resistance » mise en place au Royaume-Uni par le Premier Ministre et le Wellcome Trust<fnref n="12" />, deux études prospectives macro-économiques ont été conduites avec une approche plus globale. Celles-ci ont tenté d'évaluer à l'aide de scénarios les conséquences de la résistance aux anti-infectieux au niveau mondial à l'horizon 2050. Leur approche est novatrice mais les estimations restent encore partielles pour au moins deux raisons. Premièrement, elles n'ont ciblé que six pathogènes : Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis (tuberculose), Plasmodium spp (paludisme) et le VIH. Deuxièmement, elles ont exclusivement évalué l'impact de ces infections sur le Produit Intérieur Brut (PIB) des pays, en termes d'atteinte à leur force de travail et aux échanges économiques. Elles ne s'intéressaient donc pas à leurs coûts sociétal ou médical.

La première étude, conduite par RAND Europe, utilisait 8 scénarios basés sur plusieurs hypothèses : toto-résistance des pathogènes étudiés (plus aucun anti-infectieux efficace), taux d'infection constants et augmentation croissante de la proportion de pathogènes toto-résistants jusqu'à 2050 (variant selon les scénarios entre le maintien des proportions actuelles et 100% des pathogènes toto-résistants). La diminution de la population mondiale résultant de ces 8 scénarios variait entre 11 et 444 millions d'habitants. L'estimation du coût sur l'économie mondiale oscillait entre 2 000 et 125 000 milliards de dollars. L'impact le plus important était enregistré dans les pays d'Eurasie et en Afrique<fnref n="13" />.

La seconde étude, conduite par KPMG, utilisait 4 scénarios basés sur des hypothèses différentes : résistance aux anti-infectieux de première ligne seulement, taux d'infections constants ou doublés, et augmentation variable de la proportion de pathogènes résistants (+40% ou 100%). La diminution de la population mondiale résultant de ces 4 scénarios culminait à 700 millions d'habitants. L'estimation du coût sur l'économie mondiale atteignait 14 000 milliards de dollars. L'impact le plus important était mesuré dans les pays d'Afrique<fnref n="14" />.

<footnote n="12">¹² The Review on Antimicrobial Resistance. Disponible à l'adresse http://amr-review.org/</footnote>

<footnote n="13">¹³ RAND Europe. Estimating the economic costs of antimicrobial resistance. Model and results. Rand Europe, 2014, rapport, 113 p.
Disponible à l'adresse : http://www rand.org/pubs/research_reports/RR911.html</footnote>

<footnote n="14">¹⁴ KPMG. The global economic impact of antimicrobial resistance. KPMG LLP, 2014, rapport, 44 p. Disponible à l'adresse
https://www.kpmg.com/UK/en/IssuesAndInsights/ArticlesPublications/Documents/PDF/Issues%20and%20Insights/amr-report-final.pdf</footnote>
Si les hypothèses retenues pour ces études prospectives sont discutables, les coûts restent vertigineux quels que soient les scénarios envisagés. Sur la base de ces deux travaux, la « Review on Antimicrobial Resistance » a conclu qu'au niveau mondial, si rien n'est fait pour la contrer<fnref n="15" />, la résistance aux antibiotiques pourrait conduire d'ici 2050 à **10 millions de décès** et coûter à l'économie **plus de 100 000 milliards de dollars**.

<footnote n="15">¹⁵ The Review on Antimicrobial Resistance. Tackling a crisis for the health and wealth of nations. The Review on Antimicrobial Resistance, 2014, rapport, 20 p. Disponible à l'adresse http://amr-review.org/</footnote>
## Deux études originales conduites en France pour disposer d'estimations nationales

En France, la surveillance nationale de la résistance aux antibiotiques est coordonnée par l'InVS<fnref n="16" />. L'ANSM est en charge du suivi des consommations d'antibiotiques<fnref n="17" />. Basées sur des réseaux associant de nombreux partenaires, les données de surveillance ainsi disponibles sont nombreuses. Par ailleurs, depuis le début des années 2000, ils fournissent des données utiles aux professionnels de santé pour adapter les recommandations de prescription, ou aux décideurs dans le cadre de l'orientation des politiques publiques. Pour autant, les indicateurs produits (incidence d'une BMR pour 1 000 journées d'hospitalisation, consommation antibiotique en doses définies journalières pour 1 000 habitants et par jour ...) restent complexes à appréhender pour le grand public. Aucune étude n'avait jusqu'à présent évalué en France le coût de la résistance et de la surconsommation antibiotique, de manière globale et compréhensible pour le plus grand nombre.

Deux études spécifiques ont donc été conduites dans le cadre des travaux de ce groupe. La première, conduite par l'ANSM, visait à évaluer le coût économique de la surconsommation antibiotique observée en France par rapport à une consommation moyenne de référence européenne. Il faut noter que ce type d'analyse n'a jamais été effectué ni en France ni à l'étranger. La seconde, conduite par l'InVS, avait pour objectif d'évaluer le poids en santé publique (morbidité, mortalité) d'une sélection d'infections à BMR parmi les plus fréquentes ou actuellement émergentes en France, afin de mettre en perspective les données internationales précédemment rappelées.

## Coût de la surconsommation antibiotique en médecine de ville (étude ANSM)

L'étude de l'ANSM (Annexe 1) avait pour objectif de chiffrer les dépenses de médicaments engendrées par une consommation d'antibiotiques trop élevée. En effet, la France figure au 5ème rang des pays européens dont la consommation d'antibiotiques globale est la plus importante selon les données 2012 du réseau européen de surveillance des consommations antibiotiques ESAC-Net<fnref n="18" />. Dans cet objectif, les données 2013 de consommation d'antibiotiques en ville fournies par ce réseau ont été utilisées. En revanche, les données hospitalières ont été exclues car celles-ci sont incomplètes à ce jour.

Les données de consommation européennes ont permis de définir une consommation moyenne de référence, pour chaque grande classe d'antibiotiques (niveau 3 du Système de Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique, ATC). Celle-ci est exprimée en DDJ pour 1000 habitants et par jour, selon trois scénarios basés sur :

1. la consommation moyenne d'antibiotiques mesurée en ville dans l'ensemble des pays européens

2. la consommation moyenne des 12 pays européens les plus développés, en référence à leur PIB tel que fournis par Eurostat

3. la consommation moyenne des trois pays les plus « vertueux », en termes de consommation antibiotique, parmi les 12 précédents.

La base de données publique des médicaments<fnref n="19" /> a permis d'obtenir les prix publics pour chaque antibiotique, majorés de l'honoraire de dispensation, et de valoriser les quantités déclarées par l'industrie pharmaceutique auprès de l'ANSM. Pour chaque grande classe ATC3, le chiffre d'affaires a ainsi été reconstitué puis divisé par le nombre de DDJ consommées pour calculer le prix moyen d'une DDJ antibiotique en France. Les coûts

<footnote n="16">16 Institut de veille sanitaire (InVS). Dossier thématique « Résistance aux anti-infectieux ». Disponible à l'adresse http://www.invs.sante.fr/ratb</footnote>

<footnote n="17">17 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). L'évolution des consommations d'antibiotiques en France entre 2000 et 2013. ANSM, 2014, 36 p. Disponible à l'adresse http://ansm.sante.fr/Dossiers/Antibiotiques/Bien-utiliser-les-antibiotiques/</footnote>

<footnote n="18">18 ECDC. Surveillance of antimicrobial consumption in Europe, 2012. ECDC, 2014, rapport, 82 p. Disponible à l'adresse http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/ESAC-Net/</footnote>

<footnote n="19">19 Base de données publique des médicaments. Disponible à l'adresse http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/</footnote>
associés aux prescriptions, par exemple les actes infirmiers lorsque qu'un antibiotique est administré par voie parentérale, n'ont pas été pris en compte.

Pour chaque grande classe ATC3, il a été calculé l'écart entre la consommation observée en France et celle choisie comme référence pour l'Europe. La différence a ensuite été valorisée pour la France entière sur la base du prix moyen d'une DDJ. La somme de ces écarts, valorisés par classe ATC3, a permis de chiffrer les dépenses engendrées en France par la surconsommation ainsi définie.

Il résulte de ces analyses que les dépenses annuelles liées à une surconsommation antibiotique en France en médecine de ville sont estimées à 71, 178 ou 442 millions d'euros selon les scénarios. Ceci représente respectivement 0,3%, 0,7 ou 1,7% des dépenses annuelles de médicaments remboursés en médecine de ville selon les comptes nationaux de la santé (2013).

Ces dépenses sont fortement influencées par le choix du scénario pris comme référence. Le premier correspond à une diminution de 25% des consommations antibiotiques, observées actuellement en France. Le second scénario propose une diminution de 30% alors que le troisième vise une diminution de 60%. Ces dépenses sont aussi très dépendantes de la structure de consommation antibiotique par classe ATC3. En effet, il existe un rapport de 1 à 14 entre le coût d'une DDJ pour la classe ATC3 la moins onéreuse (J01A, tétracycline, 0,35€/DDJ) et la classe la plus onéreuse (J01X, autres antibactériens, 4,99€/DDJ). Dans la mesure où les consommations françaises les plus élevées sont observées dans les classes dont le prix moyen est faible (bétalactamines, pénicillines), l'impact d'une diminution des consommations en termes de coût sera limité.

Les trois scénarios construits par l'ANSM confirment que la consommation élevée d'antibiotiques en France engendre un coût direct pour la collectivité. Bien que représentant une faible fraction des dépenses annuelles de médicaments, ce coût ne peut être ignoré. En effet, il est susceptible d'être réaffecté à des actions de santé publique, par exemple en matière de promotion du bon usage des antibiotiques. Le troisième scénario est le plus ambitieux car il consiste à rapprocher la France des pays européens dont la consommation est la plus faible. Il s'inscrit nécessairement dans une perspective de long terme et conduit à s'interroger sur le niveau de consommation optimal à atteindre en France. Le premier scénario reste aujourd'hui le plus raisonnable et correspond de fait aux objectifs de diminution fixés en 2012 lors de la publication du plan national d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016²⁰.

## Coût de la résistance aux antibiotiques (étude InVS)

L'étude de l'InVS (Annexe 2) avait pour objectif d'estimer le poids en santé publique (morbidité, mortalité) des infections à BMR en France. Elle a utilisé des méthodes proches de celles utilisées par l'ECDC<fnref n="21" />, qui ont toutefois été adaptées au contexte français. Cette étude a pris en compte les dernières données disponibles, tant en termes de surveillance des infections à BMR que de paramètres issus de la littérature.

Les BMR prises en compte étaient :

* *Staphylococcus aureus* résistant à la méticilline (SARM),

* les entérocoques résistants à la vancomycine,

* *Escherichia coli* et *Klebsiella pneumoniae* résistant aux céphalosporines de troisième génération (C3G),

* *Klebsiella pneumoniae*,

* *Acinetobacter spp*,

* *Pseudomonas aeruginosa* résistant aux carbapénèmes.

<footnote n="20">²⁰ Ministère chargé de la santé. Plan national d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016. Disponible à l'adresse http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Plan_antibiotiques_2011-2016.pdf</footnote>

<footnote n="21">²¹ ECDC and EMEA. The bacterial challenge: time to react. ECDC, 2009, rapport, 54 p. Disponible à l'adresse http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0909_TERM_Bacterial_Challenge_Time_to_R react.pdf</footnote>
Le panel ainsi défini n'était pas strictement identique à celui utilisé par l'ECDC, excluant notamment les pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline, qui ne constituent pas stricto sensu des BMR.

Les données d'EARS-Net<fnref n="22" /> ont permis d'estimer le nombre de BMR isolées d'infections invasives en 2012 dans les laboratoires français appartenant à ce réseau. Cette estimation a été redressée pour la couverture estimée de ces laboratoires français. Elle a été extrapolée à d'autres sites infectieux en appliquant des ratios de distribution issus de l'Enquête Nationale de Prévalence (ENP) des infections nosocomiales de 2012 et d'une revue ciblée de la littérature. Le nombre de décès attribuables aux infections à BMR a été estimé en utilisant des taux de mortalité attribuable issus d'une revue de la littérature. Les méthodes et différents paramètres utilisés ont fait l'objet d'une relecture critique par un groupe d'experts extérieurs.

L'étude de l'InVS permet d'estimer le nombre d'infections à BMR survenant chaque année en France à environ **158 000** (127 000 à 245 000), dont près de **16 000 infections invasives** qui figurent parmi les plus graves. L'incidence correspondante est estimée à **1,83 cas (1,48 à 2,85)** pour **1 000 Journées d'Hospitalisation (JH)**. Les SARM et les entérobactéries résistantes aux C3G sont responsables de **103 000 infections** (90 000 à 172 000), soit **65%** (70 à 75%) du total des infections recensées, avec une incidence estimée de **1,38 cas (1,04 à 2,00)** pour **1000 JH**. Enfin, le nombre annuel de décès directement attribués à ces infections est estimé à **12 500** (11 500 à 17 500), dont **2 800** liés à des **infections invasives**. Les infections à SARM, *E. coli* résistant aux C3G et *Pseudomonas aeruginosa* résistant aux carbapénèmes sont responsables de **88%** (90 à 92%) de ces décès.

Ces résultats fournissent pour la première fois une estimation du poids des infections à BMR en France. Ils confirment que le danger est important, notamment en raison des infections à SARM et entérobactéries résistantes aux C3G. Compte tenu des méthodes employées et des limites rappelées précédemment, ces résultats sous-estiment le poids réel de la résistance aux antibiotiques dans notre pays. Cependant, ils justifient à eux seuls les efforts de mobilisation entrepris autour de cette problématique dans le cadre des plans nationaux et du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques.

<footnote n="22">22 ECDC. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013. ECDC, 2014, rapport, 211 p. Disponible à l'adresse http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/</footnote>
# Approfondir les travaux sur le coût de l'antibiorésistance

## Approfondir les études en santé humaine

Compte tenu du temps imparti pour les travaux du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques, toutes les études jugées pertinentes n'ont pu être conduites. **Le groupe de travail a donc listé ci-après plusieurs recommandations permettant d'orienter les travaux à venir :**

* **Compléter l'étude ANSM en valorisant pour l'hôpital les économies potentielles d'une diminution des consommations antibiotiques** : les données ESAC-Net hospitalières ne sont pas de qualité suffisante pour conduire ce travail, mais une analyse des données ATB-Raisin<fnref n="23" />, sous l'hypothèse d'une diminution des consommations antibiotiques de 2% par an (pour revenir au niveau de consommation observé il y a 4-5 ans) permettrait d'atteindre cet objectif;

* **Compléter l'étude InVS par un volet prospectif** : l'utilisation d'une approche basée sur certains scénarios permettrait d'estimer le poids en santé publique de la résistance si les taux observés aujourd'hui continuaient à augmenter en l'absence de mesures de contrôle adéquates;

* **Compléter l'étude InVS par un volet médico-économique** : au-delà des estimations de morbidité/mortalité déjà produites, l'estimation du coût des infections à BMR en France doit inclure celui de leur prise en charge médicale (hospitalière et extrahospitalière) et leur coût sociétal. D'autres indicateurs (années potentielles de vie perdues, par exemple) doivent aussi être produits afin d'autoriser des comparaisons avec d'autres pathologies, compte tenu de différences parfois majeures dans les populations affectées;

* **Promouvoir les travaux médico-économiques et leur application à la résistance aux antibiotiques** : comme l'a souligné la revue de littérature du groupe de travail, ces travaux restent encore rares, particulièrement en France. L'évaluation des interventions en santé publique (coût de la prévention ou du contrôle des infections à BMR) et la quantification des effets de la résistance sur l'économie globale du système de santé devraient être encouragées;

* **Etudier les effets indésirables graves liés aux antibiotiques** : l'exploration des données de pharmacovigilance disponibles à l'ANSM permettrait de compléter utilement les analyses précédentes en estimant leur nombre et en évaluant le coût de leur prise en charge.

## Décliner les travaux sur le coût de l'antibiorésistance en santé animale

Le groupe de travail a associé un expert de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses), spécialiste de la résistance aux antibiotiques en santé animale. **Il a donc été envisagé la possibilité de transposer au volet animal, qui fait l'objet d'un plan « Antibiotiques » dédié du Ministère en charge de l'agriculture<fnref n="24" />, tout ou partie des travaux considérés pour le volet humain.**

Cependant, il existe des différences majeures entre ces deux volets qui nécessitent de redéfinir certains paramètres clés pour la médecine vétérinaire. Compte tenu de la constitution du groupe et de son calendrier de travail, il n'a pas été possible de produire des résultats chiffrés à ce stade. Les réflexions qui suivent sont préliminaires et assorties de recommandations pour décliner en santé animale un certain nombre d'actions.

Tout d'abord, il convient de souligner qu'aujourd'hui, les tendances observées en médecine vétérinaire sont très différentes de celles observées en médecine humaine. En effet, le volume des ventes d'antibiotiques vétérinaires ne cesse de décroître depuis plus de 10 ans, tout particulièrement depuis la mise en place du plan

<footnote n="23">²³ Réseau d'alerte, d'investigation et de surveillance des infections nosocomiales (Raisin). Surveillance nationale de la consommation des antibiotiques dans les établissements de santé : réseau ATB-Raisin, résultats 2013. Raisin, 2015, rapport, 116 p. Disponible à l'adresse http://www.invs.sante.fr/atb-raisin</footnote>

<footnote n="24">²⁴ Ministère en charge de l'Agriculture. Plan d'action EcoAntibio 2012-2017. Disponible à l'adresse http://agriculture.gouv.fr/plan-ecoantibio-2017</footnote>
EcoAntibio : -46,7% depuis 1999, -34,0% sur les 5 dernières années, et -10,6% entre 2012 et 2013²⁵. Dans certaines filières animales, la diminution d'exposition des animaux aux antibiotiques est très importante. Par exemple, entre 2010 et 2013, une diminution de 82,5% du nombre de porcs en croissance traités aux céphalosporines à large spectre a été enregistrée. En parallèle, les niveaux de résistance aux antibiotiques diminuent fortement, notamment aux antibiotiques critiques<fnref n="26" />. Evaluer le coût de la résistance et de la surconsommation d'antibiotiques en période de forte décroissance ne s'inscrit donc pas dans la même projection opérationnelle qu'en médecine humaine, confrontée au problème inverse.

Pour autant, la question du coût de la résistance en médecine vétérinaire est pertinente, même si elle nécessite une adaptation des indicateurs. En effet, le facteur économique est prépondérant en santé animale, et le coût monétaire de la résistance n'est pas mutualisé sur la société via l'Assurance Maladie. Chaque organisation professionnelle supporte le surcoût de soins éventuellement prolongés, et la part attributive de l'antibiotique sur le prix de la denrée alimentaire est peu connue. Le coût sociétal et éthique n'a pas non plus la même résonnance puisque la mortalité animale est liée de notre modèle social. Cependant, plusieurs types de coûts (coût d'une mortalité animale accrue due aux BMR, coût de production en élevage conventionnel versus alternatif, etc.) pourraient être mesurés. Ils pourraient avoir une vertu sensibilisatrice et donc un impact collectif.

Compte-tenu de la diversité des productions animales, une attention particulière devra être portée dans le cadre de ces travaux à la façon de corréler la surmortalité animale à la résistance aux antibiotiques. De fait, les facteurs de comorbidité classiquement retenus chez l'Homme ne sont pas pertinents chez l'animal. L'analyse du coût de la résistance en médecine vétérinaire devra aussi prendre en compte de façon différente les enjeux, selon qu'ils sont partagés avec l'Homme (EBLSE), qu'ils le sont peu (SARM) ou pas du tout (Pseudomonas aeruginosa).

La comparaison européenne des états de santé des populations humaines au regard de leur consommation d'antibiotiques est pertinente car elle repose sur une seule espèce vivante. A l'inverse, les productions animales varient de façon considérable d'un pays à l'autre, à tel point que la définition d'une seule consommation moyenne servant de référence n'a pas de sens. Pour autant, il serait utile d'établir un état des lieux comparé des classes thérapeutiques utilisées en Europe, selon un dénominateur commun (même infection, même espèce animale, même mode de production, etc.). Par ailleurs, la question des importations (animaux et aliments), probablement plus complexe que celle des populations humaines, mérite une analyse spécifique.

Enfin, comme pour l'homme, un rapprochement avec les travaux du groupe de travail « Environnement » du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques serait essentiel car le coût de la résistance (humaine et animale) est aussi celui de la pollution environnementale. Les approches quantitatives en la matière sont excessivement rares, comme elles le sont aussi concernant les coûts croisés homme-animal de la résistance.

<footnote n="25">²⁵ Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV). Suivi des ventes d'antibiotiques vétérinaires, année 2014. Disponible à l'adresse https://www.anses.fr/fr/content/suivi-des-ventes-dantibiotiques-v%C3%A9t%C3%A9rinaires</footnote>

<footnote n="26">²⁶ Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses). Bilan 2014 du réseau d'épidémiosurveillance de l'antibiorésistance des bactéries pathogènes animales (Résapath). Disponible à l'adresse https://www.anses.fr/</footnote>
En conclusion, l'analyse du coût de la résistance et de la surconsommation d'antibiotiques est apparue pour le groupe aussi pertinente en médecine vétérinaire. Il recommande donc de constituer à l'avenir un groupe multidisciplinaire associant vétérinaires, économistes, épidémiologistes, sociologues, microbiologistes, acteurs institutionnels et économiques, afin de :

* définir les indicateurs pertinents à suivre pour le monde animal, en fonction des différents paramètres cités précédemment ;

* conduire avec l'Agence national du médicament vétérinaire (ANMV) une étude comparable à celle conduite par l'ANSM pour la surconsommation d'antibiotiques ;

* conduire avec l'Anses et les opérateurs professionnels une étude comparable à celle de l'InVS pour le coût de la résistance ;

* poursuivre enfin la réflexion sur les surcoûts croisés entre l'homme et l'animal (parts attributives respectives de l'un et de l'autre) et sur les surcoûts cumulés de l'homme et de l'animal sur l'environnement (pollution environnementale en résidus d'antibiotiques et en bactéries résistantes aux antibiotiques).
# Bon usage des antibiotiques

Le groupe de travail « bon usage des antibiotiques », coordonné par le Pr Céline Pulcini (CHU de Nancy), a été chargé de formuler des propositions visant à réduire les consommations d'antibiotiques et à améliorer la qualité des prescriptions d'antibiotiques. Composé d'acteurs représentatifs de la médecine ambulatoire, hospitalière et vétérinaire, de l'industrie pharmaceutique et des agences publiques, le groupe a abordé le problème de la sur-prescription d'anti-infectieux dans sa globalité. Cette approche « One Health » a permis d'adapter les recommandations à tous les types de prescripteurs.

Avant d'engager toute réflexion, différents regroupements de professionnels de santé et d'experts ont été invités à proposer des mesures pour un meilleur usage des antibiotiques. Ainsi, ont participé à ce recueil d'idées l'association AC-2-BMR, la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF), le Collège des universitaires de Maladies Infectieuses et Tropicales (CMIT) et le Groupe Européen d'Etude sur les Politiques Antibiotiques (ESGAP/ESCMID).

A partir des éléments recueillis, le groupe s'est réuni quatre fois au Ministère de la Santé afin d'identifier et discuter les idées les plus intéressantes et réalisables. Une méthode Delphi-like a été mise en place afin d'obtenir un avis aussi consensuel que possible sur un nombre restreint de propositions. Le groupe s'est également appuyé sur les plans antibiotiques mis en place en Europe¹², aux Etats-Unis<fnref n="3" />, en Australie<fnref n="4" />, ainsi que les publications de l'Organisation Mondiale de la Santé, afin d'inscrire sa démarche dans une dimension internationale.

Par ailleurs, différents acteurs extérieurs au groupe de travail ont été audités afin d'apporter leur regard sur les idées sélectionnées :

* Dominique Monnet, de l'European Center for Disease Prevention and Control (ECDC),

* Luc Barret, Médecin Conseil National de la Caisse Nationale d'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS)

* La Direction Générale de la Santé (DGS), la Direction Générale de l'Offre de Soins (DGOS) ainsi que la Direction Générale de la Cohésion Sociale (DGCS) au Ministère des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des femmes,

* Le Collège National des Généralistes Enseignants (CNGE),

* Les Observatoires du Médicament, des Dispositifs médicaux et de l'Innovation Thérapeutique (OMÉDIT) de la région Centre-Val de Loire et de la région Aquitaine-Guadeloupe

* Les médecins référents en antibiothérapie inscrits sur la liste de diffusion Infectioflash de la SPILF,

* La Fédération française des médecins généralistes (MG France) et la Confédération des Syndicats Médicaux Français (CSMF).

<footnote n="1">¹ Plan national d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016 : http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Plan_antibiotiques_2011-2016_.pdf</footnote>

<footnote n="2">² Plan EcoAntibio : http://agriculture.gouv.fr/IMG/pdf/PlanABR-FR-2012-BD_cle8fc22e.pdf</footnote>

<footnote n="3">³ National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria, March 2015 : https://www.whitehouse.gov/sites/default/files/docs/national_action_plan_forCombatingantibiotic-resistantbacteria.pdf</footnote>

<footnote n="4">⁴ Australia's First National Antimicrobial Resistance Strategy 2015–2019 "Responding to the Threat of Antimicrobial Resistance", June 2015 : http://www.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/1803C433C71415CACA257C8400121B1F/$File/amr-strategy-2015-2019.pdf</footnote>
# Les antibiotiques : un usage banalisé par les professionnels de santé

## La prescription d'antibiotique continue d'être un acte individuel

En France, la prescription d'antibiotiques demeure un acte banalisé et individualisé. En ville, il existe pourtant quelques structures d'aide à la décision médicale, notamment deux Centres Régionaux de Conseil en antibiothérapie (CRCA: MedQual et Antibiolor). D'autres réseaux locorégionaux, majoritairement non financés, participent également au bon usage des antibiotiques.

A l'hôpital, les référents en infectiologie ont pour rôle de conduire la politique de bon usage des antibiotiques, et d'accompagner les prescripteurs. Néanmoins, ceux-ci sont trop peu nombreux ou parfois insuffisamment formés pour effectuer l'ensemble de leurs missions quotidiennes. De fait, il n'existe en général pas de financement dédié pour le poste de référent au sein des établissements de santé, le temps des référents ayant été pris sur les effectifs existants, notamment en maladies infectieuses. Pourtant, les programmes de bon usage des antibiotiques à l'hôpital s'appuient sur une Equipe Multidisciplinaire opérationnelle en Antibiothérapie (EMA), à l'image des équipes opérationnelles d'hygiène, composée à minima d'un trio de spécialité : le référent en antibiothérapie, le pharmacien et le microbiologiste.

En ville ou à l'hôpital, ces organisations ont une action positive à plusieurs niveaux⁵⁶. Elles participent à la réduction des consommations d'antibiotiques, à l'amélioration de la qualité des prescriptions et du de la prise en charge des patients, ainsi qu'à la diminution de la résistance bactérienne.

## Le bon usage des antibiotiques est insuffisamment évalué

En médecine ambulatoire, la Rémunération sur Objectifs de Santé Publique (ROSP) est un complément du paiement à l'acte qui favorise la qualité de la pratique médicale en valorisant l'atteinte d'objectifs déterminés par les partenaires conventionnels et évalués au moyen d'indicateurs. Cependant, elle n'intègre que deux indicateurs sur l'antibiothérapie pour les médecins généralistes : pourcentage de génériques et prescriptions d'antibiotiques chez les patients de 16-65 ans hors Affection de Longue Durée (ALD).

A l'hôpital, l'Indicateur Composite de bon usage des Antibiotiques (ICATB2) vise à améliorer la prise en charge des patients et à prévenir les résistances bactériennes aux antibiotiques. Evalué dans le cadre de la certification, il reflète le niveau d'engagement d'un établissement de santé dans un programme de bon usage des antibiotiques. Cependant, le score ne fait pas l'objet d'une vérification systématique des éléments de preuve. Ainsi, environ 10% des établissements font l'objet d'une vérification chaque année par les ARS. Ces données déclaratives surestiment donc souvent la réalité.

Les EHPAD sont des lieux de vie pour 600 000 personnes âgées dépendantes en France. Bien que la consommation d'antibiotiques ainsi que la prévalence de la résistance bactérienne y soient élevés<fnref n="7" />, aucune obligation réglementaire n'existe actuellement en ce qui concerne la politique de bon usage dans ces établissements. Le médecin coordinateur en EHPAD est chargé de coordonner la politique du médicament dans l'établissement, en collaboration avec les médecins prescripteurs des résidents et avec l'appui du personnel paramédical. Il découle de cette organisation, à mi-chemin entre la médecine ambulatoire et hospitalière, de fréquentes prescriptions d'antibiotiques par téléphone. De même, les infirmières et les aides soignantes occupent un rôle important dans la prescription puisqu'elles sont en charge des prélèvements et du signalement des premières observations, malgré l'absence fréquente de formation spécifique sur l'antibiothérapie.

<footnote n="5">⁵ Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, Ramsay CR, Wiffen PJ, Wilcox M. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD003543</footnote>

<footnote n="6">⁶ Antimicrobial stewardship programs in inpatient hospital settings: a systematic review. Wagner B1, Filice GA, Drekonja D, Greer N, MacDonald R, Rutks I, Butler M, Wilt TJ. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014 Oct;35(10):1209-28. doi: 10.1086/678057. Epub 2014 Aug 21.</footnote>

<footnote n="7">⁷ Strategies and challenges of antimicrobial stewardship in long-term care facilities. Dyar OJ, Pagani L, Pulcini C. Clin Microbiol Infect. 2015 Jan;21(1):10-9</footnote>
Enfin, en médecine vétérinaire, il n'existe pas de mesure ciblant les « gros » prescripteurs ou consommateurs d'antibiotiques.

## Les durées de traitement par antibiotiques demeurent trop longues

Actuellement, il n'existe aucune mesure restrictive limitant la durée de prescription des antibiotiques par un médecin, que ce soit en ville, à l'hôpital ou en EHPAD. Le score ICATB2 cible la réévaluation de certains antibiotiques critiques. Enfin, le Programme de Prévention des Infections Associées aux Soins (PROPIAS)<fnref n="8" /> recommande que les antibiothérapies excédant 7 jours de traitement soient réévaluées par un sénior.

Pourtant, la réduction de la durée de traitement au strict nécessaire documenté par la littérature permet de diminuer les consommations d'antibiotiques sans avoir d'impact négatif sur le pronostic des patients. Par ailleurs, ce type d'action limite l'émergence de l'antibiorésistance.

Il existe de multiples recommandations sur l'antibiothérapie, mais seulement un nombre limité d'entre elles a été validé par la HAS. Les médecins n'ont donc pas de référentiel officiel clair pour les aider à mieux prescrire les antibiotiques. Par ailleurs, aucune recommandation générale sur les durées de traitement n'existe en France. Le groupe recommandations de la SPILF prévoit de mettre à la disposition des professionnels de santé des recommandations sur le raccourcissement des durées de traitement dès l'automne 2015.

## Les professionnels de santé ont un rôle à jouer dans la formation des patients sur le bon usage des antibiotiques

Aujourd'hui, peu d'actions visent à promouvoir l'engagement des prescripteurs à bien prescrire les antibiotiques. Pourtant, l'utilisation de certains outils, comme par exemple une charte d'engagement publique, ont permis de réduire la consommation d'antibiotiques<fnref n="9" />. Actuellement, une charte d'engagement de la FHF, rédigée conjointement avec la SPILF et l'association de patients Le Lien, est déployée dans tous les hôpitaux publics<fnref n="10" />. Elle constitue l'une des mesures du PROPIAS : elle renforce l'information des patients sur l'importance du bon usage des antibiotiques, et pourrait faciliter la communication des professionnels de santé sur ce sujet, et engage publiquement les prescripteurs à mieux prescrire les antibiotiques.

Par ailleurs, la formation au bon usage des antibiotiques des professionnels de santé, prescripteurs ou non, de médecine humaine ou animale, est une mesure essentielle, promue par l'OMS, ainsi que par le PROPIAS. En effet, plusieurs études notent des lacunes dans la formation initiale et continue des professionnels de santé en France.

Enfin, améliorer la communication entre le médecin et son patient permet de réduire les consommations d'antibiotiques. Cependant, les prescripteurs ne disposent pas d'outils adaptés à la non-prescription et à l'information. De fait, en France, 9 consultations médicales sur 10 se soldent par une prescription de médicaments. La mise à disposition des professionnels de santé de supports adaptés pour expliquer l'antibiorésistance peut favoriser le bon usage des antibiotiques par le patient, et limiter l'automédication ainsi que la pollution de l'environnement par des antibiotiques inutilisés.

<footnote n="8">⁸ Programme national d'actions de prévention des infections associées aux soins : http://sante.gouv.fr/programme-national-d-actions-de-prevention-des-infections-associees-aux-soins-propias.html</footnote>

<footnote n="9">⁹ Nudging guideline-concordant antibiotic prescribing: a randomized clinical trial. Meeker D, Knight TK, Friedberg MW, Linder JA, Goldstein NJ, Fox CR, Rothfeld A, Diaz G, Doctor JN. JAMA Intern Med. 2014 Mar;174(3):425-31</footnote>

<footnote n="10">¹⁰ http://www.infectiologie.com/site/_actualite_detail.php?iditionalite=469</footnote>
# Renforcer la politique de bon usage des antibiotiques dans l'ensemble des pratiques médicales

## Assurer un financement dédié et pérenne des Centre Régionaux de Conseil en Antibiothérapie (CRCA) et des Equipes Multidisciplinaires en Antibiothérapie (EMA)

* Les Centres Régionaux de Conseil en Antibiothérapie (CRCA)

Dans le cadre de la réforme territoriale en cours, il est nécessaire de mettre en place un CRCA par région en France métropolitaine, et des structures similaires dans les Départements et Régions d'Outre-mer – Collectivités d'Outre-mer (DROM-COM). Ces centres s'appuieraient sur les structures existantes<fnref n="11" /> afin de mener des actions de conseil, de surveillance et de formation sur le bon usage des antibiotiques. Acteurs centraux de la lutte locale contre l'antibiorésistance, ils animeraient un réseau de référents au niveau régional, qui participeraient au programme de bon usage des antibiotiques de la région, à l'hôpital, en ville, ainsi qu'en EHPAD. Ils auraient également pour rôle d'effectuer un inventaire des ressources existantes au niveau régional, et de soutenir financièrement ou logistiquement les projets jugés intéressants par le comité de direction. La création et le fonctionnement d'un CRCA par région représente un coût de 5 millions d'euros au total, par an (Annexe 3).

La direction du CRCA doit être assurée par un professionnel ayant une expérience clinique et de recherche, et ayant les compétences nécessaires afin de piloter le programme de bon usage des antibiotiques. Le CRCA ayant pour rôle d'animer la recherche locale, de communiquer sur la politique du bon usage et d'effectuer des travaux prospectifs régionaux, les professionnels exerçant en ambulatoire doivent être associés à la direction et au pilotage des actions. Les CRCA seraient coordonnés par un comité national composé de coordinateurs et de présidents de CRCA, qui aurait pour rôle de mutualiser les expériences ainsi que les outils développés localement (exemple : Antibioclic et la ligne Côté Pragmatique en Ile-de-France).

* Le référent en infectiologie et les Equipes Multidisciplinaires en Antibiothérapie (EMA)

A l'hôpital, la définition actuelle du rôle et des missions du référent en infectiologie, et de l'EMA, ne prend pas en compte le temps dédié à chaque tâche (Annexe 4). Pourtant, ces missions associent la gestion du programme de bon usage des antibiotiques et des consultations de patients, afin d'accompagner et de conseiller les prescripteurs.

Le référent en infectiologie, et l'EMA, doivent nouer une relation de confiance avec les prescripteurs de l'établissement, afin de faciliter la mise en place d'actions du programme de bon usage (dont certaines peuvent être restrictives, comme la réévaluation des antibiotiques critiques). Dans ces conditions, il est nécessaire que le référent soit un médecin clinicien, car il doit être capable d'aller examiner si besoin les patients au côté des prescripteurs, dans un but d'accompagnement pédagogique mais aussi de contrôle du bon usage des antibiotiques, dans certaines situations prédéfinies. L'objectif du référent n'est pas de se substituer aux cliniciens pour chaque prescription d'antibiotique, mais de les accompagner et de les former.

Enfin, le référent en infectiologie doit avoir « une compétence adaptée à ses missions<fnref n="12" /> ». Il est nécessaire de créer un Diplôme d'Etudes Spécialisées (DES) en Maladies Infectieuses et Tropicales. Le nombre de postes à pourvoir dans cette spécialité pourrait être indexé, entre autres facteurs, sur les besoins en effectifs de référents (les infectiologues n'ayant pas une activité exclusive de référents en infectiologie).

Cette mesure nécessite qu'il y ait 2 000 Equivalents Temps Plein (ETP) dédiés aux EMA (dont 1 100 pour les référents) en France, soit un coût total de 200 millions d'euros, par an. Une diminution de la consommation globale d'antibiotiques de 20% permettrait de financer cette proposition, tout en améliorant globalement le bon usage des antibiotiques car ces acteurs deviendront des acteurs clés de la lutte contre l'antibiorésistance au niveau local.

<footnote n="11">¹¹ Référent en antibiothérapie de l'Agence Régionale de Santé (ARS), structures régionales de vigilance et d'appui, CClin, Arlin, Omédit</footnote>

<footnote n="12">¹² Critère ATBM4a d'ICATB2 : répondre oui si le référent a un DESC de Maladies Infectieuses et Tropicales, ou un DU d'antibiothérapie ou une attestation de formation en maladies infectieuses</footnote>
## Valoriser le bon usage des antibiotiques dans l'ensemble des pratiques

En médecine de ville, il est nécessaire de valoriser le bon usage des antibiotiques, d'accompagner les prescripteurs et de pouvoir agir auprès des « gros prescripteurs ». Dans le cadre de la prochaine négociation conventionnelle prévue en 2016, la ROSP devra intégrer davantage d'indicateurs sur l'antibiothérapie, afin d'augmenter l'attrait pour le bon usage de cette classe de médicaments. Ces indicateurs devront être aisément constructibles, simples à comprendre, statistiquement robustes et facilement évaluables. Il en existe d'ores-et-déjà dans la littérature ainsi que dans les travaux en cours au niveau national et européen<fnref n="13" />, comme par exemple l'indicateur sur les prescriptions d'amoxicilline-acide clavulanique, de fluoroquinolones et de C3G ou la variation saisonnière des prescriptions antibiotiques globales. Ces indicateurs sur l'antibiothérapie devraient être étendus à d'autres spécialités ayant un taux élevé de prescriptions d'antibiotiques (pédiatres, ORL, ...).

Actuellement, il est difficile techniquement pour les professionnels de santé de se comparer aux pratiques de leurs confrères. Dans ce but, la CNAMTS doit bénéficier de moyens suffisants pour pouvoir envoyer chaque année et à tous les prescripteurs de ville un profil détaillé de leurs prescriptions d'antibiotiques, avec comparaison au niveau départemental. Celui-ci pourra contenir les indicateurs de la ROSP, des indicateurs validés par la littérature ou le niveau de commande de TROD, avec une comparaison régionale. Il serait souhaitable que ce profil intègre des indicateurs cliniques, croisant des données diagnostiques et de prescription, à partir des Logiciels d'Aide à la Prescription (LAP) et de Data set, et en se basant sur des indicateurs validés par la littérature. Par ailleurs, la CNAMTS disposera prochainement de données régionales de résistance bactérienne grâce à l'outil MedQual-Ville. Ces données pourraient être ajoutées au profil annuel, pour information.

Enfin, la CNAMTS doit disposer des ressources nécessaires pour contrôler l'ensemble des profils de prescription antibiotique, afin de pouvoir cibler les « gros » prescripteurs, dont le niveau de prescription, rapporté au type de patientèle, excède significativement la moyenne nationale. L'assurance maladie continuerait ainsi sa mission d'accompagnement auprès de tous les prescripteurs par le biais des visites confraternelles, et pourrait engager un plan d'action ciblé envers les « gros » prescripteurs. Les Délégués de l'Assurance Maladie (DAM) pourront disposer des fiches mémos de la CNAMTS, des indicateurs de la ROSP ainsi que du profil du prescripteur lors de leur visite chez les professionnels de santé. En cas de sur-prescription flagrante malgré une mise en garde des DAM, la CNAMTS engagerait une série d'actions visant à améliorer les pratiques du prescripteur, au moyen d'une formation obligatoire et d'une évaluation régulière des pratiques (relecture des dossiers, auditions des dossiers de patients, contrôle sur place et audition du prescripteur, accompagnement dans la pratique médicale). La poursuite d'un comportement déviant et dangereux pourrait conduire jusqu'à une action en contentieux.

A l'hôpital, l'ICATB est biaisé en raison du caractère déclaratif de cet indicateur. Pour limiter la surestimation, les établissements de santé devraient systématiquement envoyer les éléments de preuve justifiant l'ICATB2 aux ARS. De même, certains indicateurs pourraient être rendus obligatoires, comme par exemple le nombre d'ETP dédiés au(x) référent(s) ou le niveau de formation des prescripteurs. Ainsi, le score global de l'ICATB serait de 0 si ces indicateurs obligatoires n'étaient pas remplis. La procédure de certification V2014 des hôpitaux étant en cours, il faudra mettre la lutte contre l'antibiorésistance dans les Pratiques Exigibles Prioritaires (PEP) dans le prochain guide de certification<fnref n="14" />, en cours de révision et qui devrait être raccourci. Enfin, un nouvel ICATB3 est nécessaire et doit intégrer de nouveaux indicateurs (antibioprophylaxie chirurgicale, proportion de médecins formés, formation spécifique des référents, ratio ETP/nombre de lits pour les référents, indicateurs de processus évaluant l'activité des référents, etc.). Il sera donc nécessaire de modifier le décret sur l'ICATB.

<footnote n="13">¹³ Projet européen http://drive-ab.eu</footnote>

<footnote n="14">¹⁴ HAS : http://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1495044/fr/la-v2014</footnote>
Par ailleurs, afin de mieux évaluer les pratiques, le groupe de travail propose qu’un volet obligatoire «Evaluation de l’antibiothérapie» soit ajouté dans toutes les enquêtes nationales quinquennales de prévalence des infections associées aux soins (menées dans les établissements de santé)

**En EHPAD, il est nécessaire de mettre en place un programme de bon usage des antibiotiques.** Avec l'aide du CRCA, le médecin coordinateur doit disposer des moyens nécessaires à la mise en place d'un programme de bon usage des antibiotiques dans l'établissement. **Ceci doit faire partie de ses missions obligatoires.** Il peut s'agir de mettre des recommandations à la disposition des prescripteurs intervenant dans l'EHPAD ou de former le personnel.

De même, un score de certification ICATB adapté aux EHPAD est nécessaire. Il doit être simple à construire afin d'être accepté par l'ensemble des établissements. Ainsi, le dossier de certification auprès de l'ARS pourrait contenir le niveau de formation des médecins et du personnel soignant, les recommandations mises à la disposition du personnel de l'établissement, la documentation du plan antibiotique dans le dossier du résident, le nombre de prescriptions et d'Examens Cytobactériologiques des Urines (ECBU). Néanmoins, une réflexion sur le support juridique nécessaire à l'implantation des indicateurs doit être engagée, afin de distinguer les EHPAD avec une Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) des EHPAD sans PUI. Pour les premiers, ils pourraient avoir un processus de certification semblable à celui des établissements de santé. Pour les seconds, il sera nécessaire d'impliquer les ARS, au moment de la certification triennale ou quinquennale.

**En médecine vétérinaire, si le niveau de prescription est trop élevé par rapport aux cibles nationales (détaillées par vétérinaire prescripteur en fonction de sa clientèle), le vétérinaire prescripteur et/ou l'éleveur doivent mettre en place un plan d'action détaillé.** Cette mesure nécessite au préalable d'avoir des données de prescription antibiotique détaillées et de définir les cibles nationales.

## Mettre des recommandations sur l'antibiothérapie à la disposition des prescripteurs

Pour pouvoir améliorer les pratiques, et permettre une évaluation cohérente des pratiques, il est nécessaire de mettre à la disposition des médecins des recommandations nationales régulièrement actualisées sur les modalités de l'antibiothérapie dans les situations cliniques les plus fréquentes. Validées par la HAS, celles-ci devront être intégrées dans les data set des logiciels métier et d'aide à la prescription, sous forme d'aides informatisées à la décision.

Les durées de prescription devront être les plus courtes possibles, comme le rappelle la HAS dans la fiche mémo « Principes généraux et conseils de prescription des antibiotiques en premier recours ». **Le groupe de travail recommande d'inscrire une durée unique de prescription, en supprimant la borne haute dans les fourchettes de prescription.** Ainsi, les recommandations ne présenteraient plus une durée de traitement comprise entre 7 et 10 jours, mais uniquement de 7 jours.

## Réduire la durée des traitements

En ville, il est nécessaire de limiter la durée de la prescription initiale d'un traitement antibiotique à 7 jours maximum. De fait, la majorité des infections rencontrées en médecine ambulatoire ne nécessitent pas plus d'une semaine d'antibiothérapie. De plus, dans les cas où une pathologie justifie un traitement de plus de 7 jours, comme par exemple les infections urinaires parenchymateuses, il est le plus souvent indiqué de réévaluer le patient. **Ceci nécessite que les logiciels métier disponibles en ville prévoient la réévaluation systématique des antibiothérapies > 7 jours.**

Ainsi, le patient aurait à apporter deux ordonnances (initiation et poursuite de traitement libre de durée) au pharmacien pour justifier un traitement de plus de 7 jours. Si la prescription initiale excédait 7 jours, le pharmacien ne serait pas habilité à délivrer plus de 7 jours de traitement. Cette mesure doit se mettre en place dans le temps, avec un rappel pédagogique pendant deux années, puis une mise en place effective et obligatoire du refus de la délivrance pour une durée > 7 jours pour une prescription initiale.
A l'hôpital, toutes les antibiothérapies de plus de 7 jours doivent être systématiquement réévaluées par le référent (sous réserve d'un financement dédié des postes de référents, Cf. supra). La difficulté de programmer une réévaluation automatique des antibiothérapies à J3 et J7 appelle à l'élaboration d'un cahier des charges et une certification au niveau national des logiciels de prescription informatisés en établissements de santé.

En ville et à l'hôpital, ces logiciels métier et de prescription intégreraient également une fonction récapitulative, appelée « dossier antibiotique » du patient, à l'image du « dossier transfusionnel », pour permettre un meilleur suivi des prescriptions. Ce dossier antibiotique doit également figurer dans le DMP patient, quand il sera fonctionnel.

La mise en place de cette mesure sur les durées de traitement est conditionnée par la mise à disposition de recommandations nationales validées par la HAS sur les durées de traitement (Cf. supra).

## Doter les professionnels de santé d'outils d'aide à la communication

Tous les prescripteurs (ville, hôpital, EHPAD, vétérinaires) doivent démontrer leur engagement à bien prescrire les antibiotiques. **Pour cela, une charte d'engagement publique devra être mise à la disposition des professionnels de santé (y compris vétérinaires prescripteurs), afin qu'ils puissent adhérer librement à la démarche de bon usage.** Celle-ci fera apparaître la nécessité pour le prescripteur d'utiliser les TROD mis à leur disposition par la CNAMTS, notamment en médecine générale, en pédiatrie et en médecine d'urgence. La charte sera signée et affichée par le prescripteur en salle d'attente.

Les maitres de stages universitaires seront amenés à signer une charte d'engagement spécifique, insistant sur la promotion du bon usage des antibiotiques et de l'utilisation des TROD auprès des internes. Celle-ci devra être jointe au dossier de candidature, de même que le profil annuel détaillé de prescription d'antibiotiques édité par la CNAMTS. Le département de médecine générale se réservera le droit de ne pas sélectionner des maitres de stage dont les pratiques en antibiothérapie ne sembleraient pas conformes aux bonnes pratiques.

Par ailleurs, il est nécessaire de modifier les programmes universitaires afin de mettre en place une obligation de formation initiale sur le bon usage des antibiotiques et les résistances pour l'ensemble des professionnels de santé, dont les internes en médecine, les dentistes, les sages-femmes et les pharmaciens. De même, la formation continue de tous les professionnels (médecins, dentistes, sages-femmes, pharmaciens, infirmier diplômé d'Etat, vétérinaires prescripteurs) sur l'antibiothérapie, le bon usage des antibiotiques et les résistances bactériennes doit être rendue obligatoire, à une fréquence à définir.

Les pratiques de prescription antibiotique des professionnels de santé prescripteurs (vétérinaires exceptés) seront évaluées régulièrement, selon une fréquence à définir. Les groupes de pairs sont une stratégie de formation et d'évaluation des pratiques prioritaire en médecine ambulatoire. Dans les centres de santé pluridisciplinaires, l'inscription de la revue des antibiothérapies parmi les priorités dans le cahier des charges doit favoriser le bon usage collectif des antibiotiques.

Enfin, les prescripteurs doivent posséder des outils d'information et de communication adaptés à leurs patients suspects d'infection. Un « pack communication » sera mis à leur disposition, et consistera à pouvoir remettre aux malades des documents d'informations adaptés aux différentes situations.

* Ainsi, en cas d'infection ne nécessitant pas d'antibiotique, le médecin remettra à son patient une « ordonnance de non-prescription ». Il s'agit d'une fiche d'information, présentée sous la forme d'un carnet d'ordonnances ou éditable sur un logiciel métier, sur laquelle sont expliquées les raisons pour lesquelles le professionnel de santé ne prescrit pas d'antibiotiques. Cette démarche d'accompagnement permet de réduire la pression exercée par le patient sur le médecin, qui remet bien une « ordonnance », et de responsabiliser le patient. Ce document est en cours de finalisation par la DGS et la CNAMTS, et devrait être disponible à l'automne 2015.
* **En cas d'infection nécessitant une prescription antibiotique, le médecin sera amené à éditer une « ordonnance spécifique »**. Programmée automatiquement dans les logiciels métiers afin de ne pas alourdir la charge de travail du professionnel de santé, celle-ci consiste à prescrire les antibiotiques sur une ordonnance particulière. Elle arborera des messages éducatifs sur le bon usage des antibiotiques et la résistance bactérienne, notamment en matière d'observance du traitement et de recyclage des antibiotiques non utilisés. **Inscrit dans le cahier des charges de la certification des logiciels métier, le professionnel de santé sera uniquement invité à valider et confirmer l'impression de l'ordonnance spécifique.** Par ailleurs, des carnets d'ordonnances spécifiques ainsi que des fiches d'information plus détaillées sur l'antibiorésistance seront mis à la disposition des médecins par la CNAMTS, afin de compléter la prescription si le patient souhaite davantage d'informations.

**D'autres outils de bon usage et de communication sont nécessaires.** Il faut favoriser l'utilisation des TROD ayant démontré leur intérêt dans la littérature par voie réglementaire. **Dans cette optique, il faudrait financer l'utilisation de ces tests rapides au moyen d'un budget et d'un circuit adéquat.** Par ailleurs, dans le cadre d'une campagne nationale d'information, la CNAMTS devra à nouveau sensibiliser à intervalles réguliers, et de manière pérenne, les professionnels de la petite enfance, ainsi que les crèches et les parents, en distribuant « Le guide pratique des maladies infectieuses » ainsi que d'autres documents d'information sur le bon usage des antibiotiques et les résistances bactériennes.
## Soutenir les actions en cours de réflexion

Le groupe de travail soutient les mesures suivantes en cours de réflexion au sein des différentes administrations :

### L'antibiogramme ciblé

Dans le cadre du plan national d'alerte sur les antibiotiques, un groupe de travail de la DGS travaille à l'élaboration d'un antibiogramme ciblé. Il s'agit d'agir sur la liste des antibiotiques composant l'antibiogramme rendu au médecin clinicien, en ne présentant que les antibiothérapies les plus adaptés et les moins pourvoyeuses de résistances bactériennes. Cette mesure soulève cependant des difficultés éthiques et pratiques de mise en place (manque de moyens humains et informatiques).

### L'avis du référent pour les antibiotiques critiques

Pour tout antibiotique « critique » inscrit sur la liste éditée par l'ANSM, en cours de révision, le référent en infectiologie doit émettre un avis avant la prescription. Cette mesure rencontre des difficultés pratiques de mise en œuvre, liées notamment au manque de moyens humains et informatiques. La mesure en faveur du financement des référents en infectiologie et des EMA est indispensable pour pouvoir mettre en place cette action.

Définition de la mesure :

Pour les antibiotiques de dernier recours, il est préconisé :

* une prescription initiale limitée à 3 jours, mentionnant en outre les données cliniques permettant au pharmacien de réaliser la dispensation contrôlée ;

* une nouvelle prescription nécessaire au-delà de J3 ;

* un avis du référent avant le 3ème jour et à nouveau au 7ème jour ;

* une dispensation contrôlée par le pharmacien ;

* un suivi renforcé en matière de consommation et de résistance.

Pour les antibiotiques particulièrement générateurs de résistances, il est préconisé :

* une prescription initiale limitée à 3 jours ;

* une nouvelle prescription nécessaire après J3 ;

* une dispensation contrôlée par le pharmacien ;

* un suivi renforcé en matière de consommation et de résistance.

### L'expérimentation de la dispensation des antibiotiques à l'unité

Une expérimentation concernant la dispensation des antibiotiques à l'unité est en cours dans 100 officines réparties dans 4 régions (Ile-de-France, Limousin, Lorraine et Provence-Alpes-Côte d'Azur). Les premiers résultats officiels de ce projet seront publiés dans les prochains mois.
Communication, information et éducation

Le groupe de travail « communication, information, éducation », coordonné par Claude Rambaud (Le Ciss), a eu pour mission de **produire des recommandations en vue d'une prochaine campagne de communication et d'information sur l'antibiorésistance**. Rassemblant des acteurs associatifs, académiques, professionnels, industriels et institutionnels, le groupe a eu pour objectif d'établir les conditions nécessaires pour un changement complet de paradigme.

Pour formuler ses propositions, le groupe de travail s'est appuyé sur les actions passées et en cours de réflexion, tant au niveau national qu'international (Royaume-Uni, Pays-Bas). Ainsi, ont été audités :

* La CNAMTS afin d'avoir un état des lieux des différentes campagnes organisées depuis 10 ans

* L'Institut National de la Prévention et de l'Education en Santé (INPES), pour ses actions d'information

* Le Dr Pia Touboul, du CHU de Nice, coordinatrice du programme de formation E-Bug pour la France

Une réflexion a été engagée sur l'approche philosophique, éthique et méthodologique de la prochaine campagne. Les éléments suivants synthétisent les discussions intervenues au cours des 5 réunions de travail du groupe. **Ces propositions s'inscrivent dans la durée, avec des actions à court terme (information), à moyen terme (communication) et à long terme (éducation).** Elles constituent le socle de mesures qui devront être mises en place afin de sensibiliser durablement chaque acteur de la société au risque de l'antibiorésistance.
## Craindre à nouveau les infections si le rapport des Hommes aux antibiotiques ne change pas

Plusieurs campagnes de communication ont été organisées au cours des 15 dernières années. Pilotées par la CNAMTS, celles-ci ont ciblé plusieurs publics, selon des approches philosophiques et méthodologiques différentes, et ont obtenu des résultats variables. Le groupe de travail a cherché à comprendre le fonctionnement, les impacts et les enseignements à retenir de ces différentes campagnes :

### « Les antibiotiques, c'est pas automatique »

De 2002 à 2005, la CNAMTS a mis en place une vaste campagne autour du célèbre slogan « les antibiotiques, c'est pas automatique ». Avec un budget de 7 millions d'euros, la communication s'est appuyée sur l'achat d'espaces publicitaires (spots télévisés et radiophoniques, affiches dans l'espace public) et sur les visites des Délégués de l'Assurance Maladie (DAM) auprès des médecins. L'objectif de la campagne était d'amener les usagers du système de santé à développer un réflexe instinctif de remise en question de la prescription, en ciblant deux groupes : le « grand public » et « les médecins ». Le but n'était pas d'amener les patients à comprendre le risque de l'antibiorésistance, mais de proposer une nouvelle forme de communication, axée sur une thématique nouvelle, traitée avec humour.

Cette campagne fut un véritable succès, avec une diminution de la consommation d'antibiotiques de 24% entre 2002 et 2005, soit 17,2 millions d'antibiothérapies évitées. Encore aujourd'hui, elle reste très ancrée dans la culture populaire, en France et à l'étranger. L'effet a été plus marqué chez les enfants, pour le traitement de l'angine, des rhino-pharyngites, et de la grippe. En revanche, cette campagne n'a pas permis de réduire la consommation d'antibiotiques pour les bronchites, les otites et les sinusites.

### « Viral, pas d'antibiotique »

De 2005 à 2008, une campagne différente a été conduite par la CNAMTS. L'objectif était de diminuer le mésusage des antibiothérapies, en expliquant l'inefficacité des antibiotiques contre les virus. La résistance des bactéries n'a pas fait l'objet d'une communication particulière. L'effet médiatique de cette campagne fut limité, et la consommation d'antibiotiques n'a pas diminué.

### « Les antibiotiques, utilisés à tort, ils deviendront moins forts »

Après une année sans communication particulière sur les antibiotiques, la CNAMTS a organisé une nouvelle campagne en 2009. Davantage portée sur l'explication du phénomène de la résistance, cette campagne visait « les patients » et « les médecins ». Si le slogan et les messages de la campagne ont eu un impact médiatique limité, ils ont permis aux usagers du système de santé d'améliorer leur compréhension de différentes pathologies (angine, rhino-pharyngites et bronchites).

La campagne a contribué à une diminution éphémère de la consommation d'antibiotiques. En effet, un rapport de l'ANSM de juillet 2014 rapporte qu'entre 2009 et 2011, la consommation d'antibiotiques en ville est passée de 29,6 à 28,2 puis 28,7 en nombre de DDJ pour 1 000 habitants et par jour. Sur cette période, la CNAMTS a concentré la majorité de l'investissement médias.

La campagne n'a cependant pas obtenu les résultats quantitatifs escomptés, malgré un budget de 10 millions d'euros. En effet, depuis 2012, alors que les investissements médias ont diminué et se sont concentrés sur le web sans articulation avec les médias traditionnels, la consommation est repartie à la hausse (29,7 en 2012 et 30,1 en 2013). Ce phénomène persiste encore aujourd'hui, ce qui confirme qu'en l'absence de communication large, la consommation augmente.
## « Tous ensemble, sauvons les antibiotiques »

Ces dix années de communication ont permis de réaliser des économies importantes. Les différentes campagnes ont été organisées avec le concours de nombreux partenaires, associations et représentants de la société civile, afin d'impacter une diversité de publics tels les assistantes maternelles, les crèches, les enfants et les adolescents en milieu scolaire, ainsi que les professionnels de santé. Grâce à ces actions, plus de 40 millions de prescription ont été évitées entre 2002 et 2012. Ainsi, pour un euro investi dans chaque campagne, celui-ci a contribué à économiser 14 euros pour l'Assurance Maladie, par rapport à la tendance des dépenses. Cependant, si ces trois campagnes ont progressivement amené le problème de l'antibiorésistance dans la sphère publique, celui-ci reste aujourd'hui largement méconnu par la population française.

La dernière campagne, qui visait à informer sur le risque de l'antibiorésistance, n'est pas parvenue à sensibiliser les Français, car elle n'a pas pris en compte la diversité des publics qui constituent la société. De fait, le « grand public » se compose de différents groupes de personnes très variés et interconnectés les uns avec les autres, mais dont la réceptivité aux messages de santé publique varie énormément. Ainsi, seuls quelques petits groupes isolés, confrontés directement à des évènements infectieux graves, ont saisi la dangerosité de la surconsommation d'antibiotiques.

Afin de sensibiliser davantage de « publics », le groupe de travail propose un ensemble de mesures adaptées aux différents acteurs qui composent la société civile. Un changement de paradigme est nécessaire mais ne pourra advenir qu'en constituant des « publics » sensibilisés au risque de l'antibiorésistance. Ces propositions visent donc à responsabiliser les individus quant à leur rapport avec les bactéries et avec les antibiotiques, afin que naisse dans la conscience collective le besoin de préserver l'efficacité des antibiotiques. Cette approche s'inspire de la campagne « Antibiotic Guardian », actuellement déployée au Royaume-Uni<fnref n="15" />, qui vise à faire de chaque citoyen un « gardien » de l'efficacité des antibiotiques. Bien qu'il ne soit pas possible de transposer la campagne britannique telle quelle en France, la prochaine campagne devra néanmoins exposer la dangerosité du phénomène de la résistance et montrer qu'une alternative durable est possible, mais que celle-ci nécessite l'action de chaque individu.

<footnote n="15">15 https://antibioticguardian.com/</footnote>
## Organiser une grande campagne d'information, de communication et d'éducation

La prochaine campagne comprendra plusieurs étapes :

### Mettre en place une structure de direction de la campagne

Les actions proposées par le groupe de travail s'inscrivent dans le cadre d'une seule grande campagne globale d'information, de communication et d'éducation. Celle-ci devra rassembler les différents publics identifiés dans la société française autour d'un seul slogan fédérateur, rappelant que la préservation des antibiotiques relève de l'action conjointe de tous les individus. Le groupe de travail a proposé le slogan « Tous ensemble, sauvons les antibiotiques », mais celui-ci pourra évoluer. Les mesures doivent intervenir à plusieurs échéances afin d'entretenir en continu la présence de l'antibiorésistance dans le débat public.

Un comité de pilotage (COPIL) devra être mis en place afin de valider le lancement, la coordination ainsi que le suivi des actions de cette campagne. Il encouragera et valorisera le travail transversal afin de décloisonner les différents acteurs susceptibles de conduire les différentes propositions. Il pourra mutualiser les ressources disponibles pour communiquer sur l'antibiorésistance. Il participera enfin à l'élaboration du cahier des charges de la campagne d'information qui viendra parachever le plan de communication retenu par le COPIL. Il sera présidé par le Délégué interministériel à l'antibiorésistance, et rapportera son action devant le Comité interministériel.

Ce COPIL se composera des Ministères en charge de la santé, de l'agriculture, de l'éducation nationale, de la recherche et de l'enseignement supérieur, de la CNAMTS, de l'INPES, des différentes agences intervenant dans le champ de la santé humaine, animale et environnementale, de représentants des organisations professionnelles médicales et paramédicales, et des associations de patients, et d'industries de la santé.

### Centraliser l'ensemble des connaissances sur l'antibiorésistance afin de faciliter l'accès aux informations pour les différents publics

A partir du moteur de recherche Google, un internaute est confronté à plus de 600 000 résultats s'il tape « antibiorésistance ». Si les sites internet institutionnels occupent les premières pages de recherche, il n'existe pas un portail unique permettant de centraliser l'ensemble des informations disponibles sur la résistance bactérienne.

Le groupe de travail propose donc de mettre en place rapidement un site internet unique qui serait hébergé par le Ministère en charge de la Santé et géré par le délégué interministériel en charge de l'antibiorésistance. Il serait alimenté par les différentes institutions en charge de la gestion de l'antibiorésistance, après validation par le COPIL et son président. Cette phase d'approbation collégiale doit empêcher le cloisonnement et participer à la transversalité des informations présentes sur la plateforme.

La création d'une telle plateforme nécessitera des moyens humains et financiers importants, notamment pour alimenter les différents sites. Cependant, une réforme de l'information en santé sur internet est en cours, et devrait aboutir à la création d'une unique plateforme institutionnelle. Le groupe propose donc d'inscrire dans le projet de réforme l'organisation suivante pour la partie du site consacrée à l'antibiorésistance.

Il aurait pour rôle d'informer tous les acteurs. L'adresse de ce portail pourra être inscrite sur l'ensemble des supports prévus dans la campagne (documents d'informations, de prescription, charte, etc.). Cet outil pourra également participer à la reconnaissance de l'infectiologie en tant que spécialité médicale, comme c'est le cas dans de nombreux pays européens, et à améliorer la connaissance de cette spécialité par le public et les professionnels de santé.
Ce portail offrira différentes entrées selon le public visé, tout en permettant une circulation entre ces différents espaces grâce à des sujets transversaux :

* Usagers du système de santé :

La CNAMTS dispose d'un site internet dédié à l'antibiorésistance<fnref n="16" /> pour les usagers du système de santé. En proposant une refonte complète du site et son hébergement par le Ministère en charge de la santé, le groupe entend mutualiser les compétences et les ressources<fnref n="17" />, tout en laissant le contrôle de cet espace à la CNAMTS.

Le contenu de ce site pourra être organisé selon les publics (enfants, adolescents, adultes, séniors) ou les thématiques (bon usage, recyclage, alimentation, etc.). Il vulgarisera les données acquises de la science au moyen de définitions claires, d'animations simples, de chiffres clés et de documents opérationnels, tels que les guides publiés par la CNAMTS<fnref n="18" /> ou l'INPES. Il présentera également les différents outils de bon usage mis à la disposition des usagers du système de santé (charte d'engagement des médecins, utilisation des tests rapides de diagnostic, etc.).

Les différentes pages de ce site devront sensibiliser les internautes au moyen d'exemples concrets. Le groupe soutient la création de fiches synthétiques sur des cas d'antibiorésistance, à partir du témoignage des patients, de leur famille et des équipes médicales. Il s'agit de mettre en lumière dans l'espace public des exemples concrets de victimes de l'antibiorésistance, afin d'amener les différents publics à identifier réellement le risque. Ces documents pourront être mis en scène sous forme d'interview ou de reportage, et seront mis à la disposition d'acteurs susceptibles d'exploiter ces exemples dans d'autres médias (web-médias, séries télévisées, cinéma). Par ailleurs, cet espace pourra accueillir une rubrique consacrée à imaginer un monde sans antibiotique.

* Professionnels de santé humaine :

Il existe un site sur le « plan antibiotiques 2011-2016 », piloté par la DGS<fnref n="19" />. Celui-ci s'adresse aux professionnels de santé humaine, et répertorie l'ensemble des publications des partenaires institutionnels. Peu accessible au « grand public », cet espace ne permet pas aux acteurs locaux (administrations, personnel de santé) de s'exprimer. De fait, il ne propose aucune page pour promouvoir les expériences recueillies par les Agences Régionales de Santé (ARS), ni de présentation d'indicateurs clés issus des différents rapports.

Ce site doit évoluer afin que les informations qu'il contient puissent être accessibles plus rapidement pour les professionnels de santé, et qu'elles puissent accompagner le bon usage des antibiotiques. Il faudrait proposer une présentation des différents outils à la disposition du prescripteurs, du délivrant ou de l'utilisateur (infirmière), voire des structures (hôpitaux, Etablissements d'Hébergement des Personnes Agées Dépendantes, maison de santé) :

* Logiciels d'aide à la décision et à la prescription

* Documents de prescription : ordonnance dédiée, fiche de non-prescription

* Formations professionnelles disponibles à distance

* Guides institutionnels de bon usage : recommandations, publications...

Cet espace doit être également être accessible pour les usagers du système de santé, qui pourront ainsi prendre connaissance des bonnes pratiques professionnelles.

<footnote n="16">¹⁶ http://www.ameli-sante.fr/protegeons-les-antibiotiques/les-antibiotiques-sont-souvent-utilises-a-tort.html</footnote>

<footnote n="17">¹⁷ http://www.sante.gouv.fr/antibiotiques,13573.html</footnote>

<footnote n="18">¹⁸ http://www.ameli-sante.fr/fileadmin/mediatheque/pdf/Guide_pratique_maladies_infectieuses.pdf</footnote>

<footnote n="19">¹⁹ http://www.plan-antibiotiques.sante.gouv.fr/</footnote>
* Professionnels de santé animale :

Dans le cadre du plan EcoAntibio 2012-2017, piloté par le Ministère de l'agriculture, la mise en place d'un site internet à destination des acteurs du monde animalier est prévue. Une expérimentation pilote est prévue dans quatre régions en 2016-2017. Celle-ci sera gérée par la profession vétérinaire et comprendra un fond documentaire ainsi que des synthèses thématiques.

Le groupe de travail soutient l'action de la Direction Générale de l'Alimentation (DGAL), et propose de lui confier l'animation de l'espace dédié à la santé animale. Compte tenu de l'organisation par filière et par spécialité de l'agriculture, la DGAL pourra sélectionner les sites institutionnels qu'elle estime être les plus pertinents.

* L'antibiorésistance dans l'environnement :

Le rejet des antibiotiques ou de produits sélectionnant les résistances dans l'environnement sont des thématiques peu appréhendées par les différents publics. Il est nécessaire de présenter à l'internaute les tenants et aboutissants de la présence de résistance dans l'environnement, afin de corriger des comportements largement répandus (automédication, non-recyclage des médicaments, surconsommation en santé humaine et animale). Cet espace vise donc à présenter la résistance « naturelle », présente par nature dans l'environnement, et la résistance « acquise », lié au mésusage des antibiotiques et des biocides, ainsi qu'aux pollutions qui participent à la sélection des résistances.

Le groupe de travail propose que cet espace soit piloté par le Ministère de l'Ecologie, du développement durable et de l'Energie, qui participe aux réflexions du groupe « Antibiotiques et environnement ».

* Recherche sur l'antibiorésistance :

Aujourd'hui, la recherche sur l'antibiorésistance n'est pas coordonnée en France. L'absence d'un espace recensant les travaux en cours ainsi que les équipes conduisant des recherches sur l'antibiorésistance ne permet pas d'avoir une vision claire des recherches dans ce domaine. Dans la continuité du groupe dédié à la recherche, à l'innovation et aux nouveaux modèles médico-économiques, le portail commun devra proposer un espace à l'attention des projets de recherche.

Ce site sera piloté par l'équipe mise en place par l'Alliance pour les sciences de la Vie et de la Santé (AVIESAN) et l'Alliance nationale de recherche pour l'Environnement (AllEnvi). Il établira la liste des structures et des équipes de recherche évoluant dans le domaine de la résistance bactérienne, à la fois en santé humaine, animale et environnementale. Il présentera synthétiquement les travaux de recherche en cours dans l'Hexagone, ainsi que les appels à projet. Il fera la promotion des articles scientifiques produits par les équipes françaises ou étrangères. Il pourra également favoriser le recrutement des chercheurs en affichant les fiches de postes à pourvoir dans les différentes unités de recherche.
## Changer de paradigme au moyen d'une campagne d'information visant à responsabiliser chaque acteur sur la préservation de l'efficacité des antibiotiques

### Confier à la CNAMTS l'organisation d'une campagne d'information à partir d'outils classiques de la communication

Le groupe de travail propose de confier à la CNAMTS, en partenariat avec l'INPES et le COPIL, l'organisation d'une nouvelle campagne qui présentera l'antibiorésistance comme un danger avéré pour la société toute entière. En miroir de ce sombre horizon, la campagne devra instiller l'image d'un monde meilleur grâce à l'usage responsable et durable des antibiotiques.

Les données présentées précédemment dans ce rapport devront être relayées dans les différents médias afin de sensibiliser l'ensemble de la société civile sur le risque à court et à long terme pour le système de santé. En expliquant les déterminants de l'antibiorésistance, ses conséquences et les solutions pour lutter contre ce phénomène, cette campagne invitera les différents groupes d'individus à s'interroger sur le bien fondé de devoir consommer des antibiotiques, et sur les réelles indications de ces médicaments.

La CNAMTS aura pour rôle de mobiliser les canaux traditionnels de la communication et de l'information afin de relayer l'ensemble des actions proposées dans ce rapport, auprès des différents publics composant la société :

* « **Tous ensemble, sauvons les antibiotiques** » : la campagne communiquera sur les chiffres et les informations clés de l'antibiorésistance afin d'en expliquer les conséquences, au moyen d'exemples concrets d'aujourd'hui ou de la période précédant la mise sur le marché des antibiotiques

* « **Docteur, dans mon cas, est-ce bien nécessaire de prendre des antibiotiques ?** » : la campagne communiquera également sur la relation médecin-patient, notamment en ce qui concerne l'utilisation des TROD, l'adhésion à la charte de bon usage, les nouveaux documents de prescription, le bon usage à partir des recommandations.

Cette nouvelle campagne s'inscrit dans le temps, et ne pourra être mise en place qu'à la suite d'une centralisation des informations ainsi qu'une concertation des différents acteurs. En effet, la CNAMTS ne disposera pas des ressources nécessaires à l'organisation d'une nouvelle campagne avant l'année 2016. De ce fait, jusqu'à la communication d'un budget alloué à la communication sur l'antibiorésistance, le COPIL élaborera le cahier des charges de la prochaine campagne.

Il devra déterminer un ensemble d'actions ayant fait leur preuve lors des précédentes campagnes et qui devront être conduites par la CNAMTS. Celle-ci sollicitera alors les outils traditionnels de la communication pour informer l'ensemble des différents publics sur le risque de la résistance bactérienne : spots radio et TV, achats d'espaces médiatiques, diffusions de messages sur différents supports (internet, flyers), mise à disposition des usagers différentes activités ludiques, de programmes d'informations sur internet, etc. en attendant la campagne nationale.

Un évènement national devra être organisé dans le cadre de la journée européenne de l'ECDC sur les antibiotiques, le 18 novembre 2016, afin de lancer cette campagne.
Favoriser l'émergence d'actions citoyennes en faveur de la préservation des antibiotiques

La gravité de la situation doit conduire chaque acteur à devenir responsable du bien collectif que sont les
**antibiotiques**. La prochaine campagne devra ainsi mettre l'accent sur l'engagement civique pour préserver les
antibiotiques.

Ainsi, alors que la campagne de la CNAMTS sera de type « top-down » (d'un acteur unique à l'ensemble de la société), le COPIL devra développer opérationnellement les différentes réflexions engagées par le groupe de travail pour favoriser l'émergence d'actions de type « bottom-up » et la collaboration d'une pluralité d'acteurs :

* **Exposition / musée sur l'antibiorésistance** : le 30 septembre 2014, le musée Micropia<fnref n="20" /> a été inauguré à Amsterdam, au Pays-Bas. Cet espace culturel dédié aux bactéries permet de sensibiliser les différents publics sur la nécessité de vivre en harmonie avec la flore microbienne. **Ce concept pourrait être importé en France, avec l'organisation d'expositions dans des musées nationaux, telle que la Cité des Sciences à Paris.**

* **Concours National sur l'Antibiorésistance** : cette action vise à valoriser les initiatives citoyennes en faveur de la lutte contre l'antibiorésistance. **Cette forme de communication doit inciter les individus à s'engager personnellement pour le bien commun. Plusieurs récompenses, financières ou matérielles, pourront être distribuées selon le type d'acteur, d'action ou de public sensibilisé.**

* **Nouvelle appellation des bactéries multi-résistantes** : le groupe de travail a travaillé sur la possibilité d'attribuer une nouvelle dénomination aux bactéries multi-résistantes afin de mieux les identifier dans la sphère publique, à l'image du « superbug » anglo-saxon. Par manque de temps et de consensus, les réflexions du groupe de travail n'ont pas abouti. Néanmoins, cette idée pourrait être envisagée dans la prochaine campagne. **Il s'agit de trouver un mot percutant rappelant la nature et le risque de l'antibiorésistance.** Dans le cadre du Concours National sur l'Antibiorésistance, un appel à idées pourrait être lancé.

L'ensemble de ces outils pourront être présentés à l'occasion de la journée européenne de l'ECDC sur les antibiotiques du 18 novembre 2015. A cette occasion, les pouvoirs publics pourraient inscrire la préservation des antibiotiques comme « **Grande cause nationale** » jusqu'au lancement de la campagne de la CNAMTS.

En marge de cette campagne, une action est engagée au sein du Ministère de la santé visant à inscrire sur les boites d'antibiotique un message de prévention sur le bon usage des antibiotiques. Cette proposition sera présentée à l'automne 2015 au comité pharmaceutique pour discussion et validation, avant d'être transmise à l'European Medecine Agency (EMA), seule structure européenne pouvant imposer cette mesure aux états membres.

<footnote n="20">20 http://www.micropia.nl/en/</footnote>
## Eduquer à tous les âges aux risques de l'antibiorésistance à l'aide d'outils adaptés à tous les publics

* **E-bug**

La France est partenaire du programme européen E-Bug. Piloté depuis le Royaume-Uni, ce projet éducatif est décliné dans les Etats membres de l'Union Européenne. Il s'agit d'un ensemble de supports numériques et documentaires à la disposition des enseignants sur le thème de l'infectiologie. Une part importante du programme est dédiée aux bactéries et à l'antibiorésistance.

En France, les supports papiers sont adressés aux écoles primaires et aux collèges, ainsi qu'aux lycées depuis peu, par l'INPES. Un site internet est également à la disposition du personnel enseignant et des élèves. Ces éléments permettent ainsi de nourrir les programmes d'éducation à la santé, ainsi que les cours de Sciences de la Vie et de la Terre (SVT).

Malgré la qualité du programme, celui-ci reste sous-employé, en raison d'un manque de ressources pour développer le programme, et du temps limité attribué à l'infectiologie dans les programmes scolaires. Le groupe de travail propose donc de faire évoluer le programme E-Bug afin d'en faire un outil de formation majeur, de l'école primaire jusqu'à la formation continue des professionnels de santé.

En premier lieu, le programme E-Bug doit bénéficier d'un financement pérennisé. Le Dr Pia Touboul, coordinatrice du programme pour la France, évalue le besoin de financement annuel courant à 40 000 euros. A ces frais de fonctionnement, s'ajoutent 16 000 euros pour le développement de chaque thématique dans une filière. Au total, le programme e-bug requiert un investissement important (Annexe 5) mais nécessaire pour améliorer le niveau de connaissance général sur l'antibiorésistance dès le plus jeune âge.

Le développement de cet outil doit s'accompagner de l'inscription de la thématique de l'antibiorésistance dans les programmes scolaires et universitaires, pour les professions médicales, paramédicales et agricoles. Cette mesure vise à la fois à pérenniser l'existence du programme e-bug et à en développer le contenu, avec l'appui des enseignants, des universitaires, mais aussi des élèves/étudiants. En effet, le groupe de travail soutient les initiatives en cours d'expérimentation en France visant à doter les étudiants en médecine/pharmacie du programme e-bug afin de leur permettre de faire de la formation auprès des plus jeunes.

A moyen terme, l'outil e-bug pourra constituer un module de tronc commun aux étudiants en sciences du vivant (médecine, infirmière, pharmaciens, ... ). Ceux-ci seraient alors sanctionnés par des crédits universitaires obligatoires à la validation de leur diplôme. Concomitamment, le programme e-bug pourra également s'ouvrir à la formation continue des professionnels de santé, en devenant un module officiel du DPC, après adaptation du contenu. Ainsi, l'outil e-bug accompagnera sur le long terme les professionnels de santé, participant continuellement à l'amélioration des connaissances et des pratiques.

* **Projets universitaires transdisciplinaires (COMUE)**

L'antibiorésistance ne doit pas être un objet d'étude strictement réservé aux formations en santé. Des programmes transdisciplinaires peuvent être élaborés à partir de cette thématique, et réunir des acteurs très diversifiés, au-delà de la sphère universitaire.

Le groupe de travail souhaite encourager la création de projets transdisciplinaires associant chercheurs, professeurs, étudiants et professionnels. Le but sera de développer de nouvelles formations (Diplômes Universitaires, Master), adossées à des centres de recherche et des programmes de recherche. Ces actions, tant pédagogiques que de recherche, doivent permettre l'émergence de nouvelles manières d'aborder le risque de l'antibiorésistance. Elles doivent également inviter à de nouvelles manières de partager les savoirs, avec par exemple le développement de Massive Online Open Courses (MOOC : cours sur internet ouverts à tous) invitant différentes disciplines (sciences de la vie, humaines, sociales, communication). Cette action s'inscrirait dans le cadre du Plan National de Recherche sur l'antibiorésistance, proposé par le groupe « Recherche, innovation et nouveaux modèles médico-économiques » et viserait à organiser de la recherche en sciences sociales sur cette thématique.
Le groupe de travail soutient les initiatives étudiantes dans les facultés de sciences visant à vulgariser un thème et à présenter des travaux interactifs à un public extérieur à l'université. Ces journées « portes ouvertes » peuvent être un relais d'information, et même de formation, intéressant, avec un angle pédagogique différent.

* Entertainment education

La portée éducative de la fiction et du divertissement est depuis longtemps acquise dans les campagnes de prévention, tant aux Etats-Unis qu'au Canada. L'entertainment education est une communication ludique, conduite sur différents supports récréatifs afin de diffuser des savoirs spécifiques, en termes de comportement, de prévention, etc.

Son but n'est pas uniquement de changer les perceptions, mais aussi de provoquer un changement de comportement en favorisant l'appropriation par le public des problématiques visées. Par ailleurs, il peut prendre différentes formes selon l'objectif ou le public visé.

En complément de supports traditionnels d'une campagne, que l'entertainment education ne remplace pas, il s'agit donc d'un outil d'information complémentaire en pleine évolution auquel adhèrent plus facilement les différents publics.

A l'image du Norman Lear Center de l'école de communication et de journalisme d'Annerberg à Los Angeles<fnref n="21" />, le groupe de travail recommande de créer une base documentaire, alimentée par des universitaires et des chercheurs, qui serait mise à la disposition des sociétés de production et des scénaristes souhaitant les utiliser dans leur production. Cette base de données pourrait être gérée par des universitaires spécialistes de communication, dans le cadre d'une approche transdisciplinaire (sciences et humanités). Cette démarche permet de rapprocher les buts et les pratiques des industries médiatiques des aspirations des décideurs de politiques publiques.

Par ailleurs, les jeux-vidéos sont de plus en plus utilisés à des fins pédagogiques (exemple : formations dispensées dans les facultés de médecine). Ils peuvent être adaptés aux enfants, aux adultes/parents ou aux professionnels de santé. Par ailleurs, le développement d'outils numériques facilitant la réalisation de ce type de programmes tend à soutenir leur expansion. Produits par des entreprises spécialisées dans le jeu vidéo ou par des amateurs, chaque outil peut devenir un puissant moyen de formation, du primaire à l'université.

Le renforcement de ces outils de formation et d'éducation pourrait faire l'objet d'une communication par des acteurs universitaires et éducatifs au cours de la journée européenne sur les antibiotiques de l'ECDC.

<footnote n="21">²¹ http://learcenter.org/</footnote>
Recherche, innovation et nouveaux modèles
médico-économiques

Le groupe de travail « Recherche, innovation et nouveau modèles médico-économiques » a eu pour mission
de **formuler des propositions en matière de recherche sur l'antibiorésistance, notamment afin**
d'encourager la recherche industrielle pour le développement de nouveaux antibiotiques ou de nouvelles
stratégies thérapeutiques, ainsi que de nouvelles méthodes diagnostiques.

Deux sous-groupes ont été créés afin de proposer des solutions adaptées à chaque problématique :

*   **Sous-groupes « recherche »** : coordonné par Laurent Gutmann (INSERM), avec le soutien des alliances de recherche AVIESAN et AllEnvi, ce sous-groupe a formulé des mesures visant à faire de la France un acteur majeur de la recherche sur la résistance bactérienne aux antibiotiques (annexe 6).

Le sous-groupe a réuni les différents acteurs de la recherche française sur l'antibiorésistance, de manière à identifier les lacunes présentent en France.

Les membres du sous-groupe se sont appuyés notamment sur les travaux du JPIAMR afin d'élaborer
un Plan national de recherche sur l'antibiorésistance.

*   **Sous-groupe « Innovation et nouveaux modèles médico-économiques »** : coordonné par Florence Séjourné (Da Volterra), ce sous-groupe a souhaité proposer un ensemble de mesures concomitantes qui visent à agir à tous les niveaux pour stimuler l'innovation.

Le groupe de travail a réuni un panel d'acteurs intervenant dans le développement de produits innovants : entreprises pharmaceutiques internationales, entreprises de biotechnologies, syndicats d'industriels du médicament humain ou vétérinaire, professionnels de santé, associations de patients et institutions publiques. Les réflexions du groupe se sont appuyées sur les mesures déjà existantes à travers le monde et qui ont fait la preuve de leur efficacité.

Le groupe de travail a en particulier étudié les mesures mises en place dans d'autres pays comme aux Etats-Unis avec la loi « Gain Act », en 2012, ainsi que des travaux en cours visant à l'améliorer. De même, un dialogue continu a été entretenu avec « l'AMR Review » britannique afin de coordonner les propositions. Enfin, des auditions téléphoniques ont été organisées avec les institutions et agences françaises et européennes afin de proposer une structure de mesure complète, cohérente, réalisable et lisible.
## Etat des lieux de la recherche et de l'innovation en France

La France a l'expertise scientifique nécessaire pour être un acteur de premier plan au niveau international. Cependant, elle présente un certain nombre de limites qui l'empêche de s'affirmer parmi les « leader » de la recherche sur l'antibiorésistance :

* Un manque de cohésion des programmes de financement de la R&D dans le domaine de l'antibiorésistance. Parmi les 16 ministères du Gouvernement français, 9 comptent des actions et des financements pouvant contribuer à la recherche sur la résistance bactérienne aux antibiotiques<fnref n="1" />. Cette dispersion résulte de l'absence de coordination des efforts et des programmes de recherche, qu'ils soient fondamentaux, technologiques, translationnels, cliniques, épidémiologiques ou en santé publique. Les domaines de la santé, de l'environnement et de l'agronomie sont également insuffisamment coordonnés sur la problématique des résistances, ce qui limite la prise en compte globale de cette problématique.

* Une faible structuration des réseaux de recherche clinique et des réseaux épidémiologiques, ce qui constituera un handicap pour un développement de qualité des innovations : antibiotiques ou alternatives thérapeutiques, outils diagnostiques, vaccins, contrôle du risque épidémique des bactéries multirésistantes (BMR) et bactéries hautement résistantes (BHR).

* Le faible développement de la recherche et du développement vers et avec les pays à faible revenu alors que de nouveaux mécanismes de résistances, même aux molécules les plus récentes, émergent dans ces pays et se diffusent à l'ensemble de la planète (par exemple : carbapénemase NDM-1²).

* Des modèles économiques passés et actuels peu favorables aux innovations en infectiologie bactérienne et aux investissements pour passer de la preuve de concept en laboratoire à la clinique par rapport à d'autres domaines thérapeutiques ou préemptifs (notamment le cancer, les maladies métaboliques, inflammatoires, le SIDA, etc.), nécessitant certainement des travaux de recherche en économie.

* La faiblesse des programmes de recherche dont les perspectives de développement et d'innovation pourraient conduire à des stratégies alternatives aux antibiotiques comme les concepts d'anti-virulence, les bactériophages ou molécules et solutions biotechnologiques qui pourraient être dédiés au contrôle du risque d'émergence et de diffusion des mécanismes de résistance et des bactéries résistantes (exemple : Eco-EvoDrugs 3).

<footnote n="1">¹ Le Ministère des Affaires étrangères et du Développement international, le Ministère de l'Écologie, du Développement durable et de l'Énergie, le Ministère de l'Éducation nationale, de l'Enseignement supérieur et de la Recherche notamment via l'ANR, le Ministère de la Défense, le Ministère des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des femmes notamment via le PHRC et autres programmes de recherche en santé, le Ministère de l'Agriculture de l'Agroalimentaire et de la Forêt via le plan EcoAntibio2017, le Ministère de l'Économie, de l'Industrie et du Numérique notamment via le financement des innovations « Innovation 2030 ».</footnote>

<footnote n="2">² Hammerum AM, Toleman MA, Hansen F, Kristensen B, Lester CH, Walsh TR, Fuursted K. Global spread of New Delhi metallo-β-lactamase 1. Lancet Infect Dis, Volume 10, 12 December 2010 pp.829-830</footnote>

<footnote n="3">³ Baquero F, Coque TM, and de la Cruz F. Ecology and Evolution as Targets: the Need for Novel Eco-Evo Drugs and Strategies To Fight Antibiotic Resistance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2011, p. 3649-3660</footnote>
Propositions pour un plan national de recherche et d'innovation dédié à
la lutte contre les résistances aux antibiotiques

Au regard des enjeux et de l'état des lieux en France, il est primordial que la France se donne les moyens de mieux structurer et coordonner les forces et les efforts de recherche et de développement sur l'antibiorésistance. Ceci doit contribuer à l'acquisition des connaissances à un niveau reconnu et visible à l'échelle mondiale, au profit de l'innovation. De même, ce plan doit guider les politiques dédiées à l'antibiorésistance en santé humaine, animale et environnementale, tant sur le plan international que national.

Principes

Le contrôle de l'évolution de la résistance doit être basé sur une approche cohérente intégrant l'ensemble des dimensions des problèmes de recherche, de développement et d'innovation, en actionnant trois leviers :

* contrôler/maîtriser l'usage des antibiotiques et des biocides dans tous les domaines pour réduire la pression de sélection environnementale ;

* ralentir l'émergence et la dissémination des mécanismes de résistance et des bactéries résistantes ;

* accélérer l'innovation des outils diagnostics, thérapeutiques et préventifs de la résistance bactérienne et de sa diffusion.

Seule une conception « One Health », ne dissociant pas l'Homme de son environnement (animal, alimentation, sols, eaux,...), et permettant des synergies disciplinaires optimales, est de nature à développer des voies nouvelles pour lutter contre l'émergence et la diffusion de la résistance aux antibiotiques, et à en contrôler les conséquences. Cette approche nécessite un continuum entre recherche fondamentale, translationnelle, clinique, épidémiologique et de santé publique (incluant la dimension économique).

Une politique de recherche dédiée à la lutte contre la résistance bactérienne et à la diminution de l'usage des antibiotiques, doit s'inscrire dans une perspective de comprendre et de contrôler. Elle doit irriguer la recherche fondamentale, environnementale, et la recherche et développement vétérinaire et en santé humaine en stimulant et en accompagnant l'émergence d'innovations jusqu'au niveau le plus élevé de l'échelle TRL<fnref n="4" />. Elle doit également s'attacher à anticiper les risques pour la santé humaine et à les détecter le plus précocement possible. Elle doit aussi s'engager résolument à atteindre et maintenir les meilleurs niveaux possibles de créativité et de compétitivité internationale. Enfin, ici plus qu'ailleurs, l'interdisciplinarité scientifique et une approche holistique d'une politique de recherche est indispensable.

Promouvoir la recherche sur la résistance aux antibiotiques **doit s'inscrire dans la durée**, depuis la recherche fondamentale jusqu'au patient, et même jusqu'aux populations (humaines et animales) et leurs environnements biologiques. **La recherche fondamentale en antibiorésistance est le socle des innovations diagnostiques et thérapeutiques.**

Ce plan national de recherche, de développement et d'innovation sur l'antibiorésistance s'intègre dans l'ambition nationale de réduction de l'usage des antibiotiques.

<footnote n="4">⁴ Technology Readiness Level</footnote>
## Gouvernance

Le plan national de recherche et d'innovation dédié à la lutte contre les résistances aux antibiotiques doit être piloté à la fois sur le plan scientifique et stratégique. Le groupe de travail recommande donc de mettre en place deux comités de pilotages :

* **Comité de pilotage stratégique** : il aura en charge de définir les orientations stratégiques du plan. Il associera les acteurs incontournables à la réalisation des actions, planifiera la mise en œuvre des actions et assurera leur déroulement selon un calendrier prévisionnel. **Il sera co-piloté par le délégué interministériel et les Alliances de recherche, qui rendront compte annuellement des avancées du plan au comité interministériel.**

**Comité de pilotage scientifique** : ce comité, composé d'acteurs clés de la recherche, assurera le suivi du plan national. Il sera présidé par les deux alliances de recherche engagées sur cette thématique, **AVIESAN et AllEnvi.**
**Les opérateurs de recherche seront en premier lieu les membres des alliances Aviesan et AllEnvi. Un plan s'articulant autour en deux mesures phares et proposant des actions concrètes**

## Structurer et coordonner les efforts de recherche, de développement et d'innovation sur l'antibiorésistance et ses conséquences

L'ambition de cette première mesure est d'améliorer la visibilité des acteurs de la recherche (publics et privés) en France et des programmes de recherche pour une meilleure structuration et un développement des collaborations internationales.

**L'objectif est d'organiser et mobiliser l'ensemble des moyens disponibles de la recherche jusqu'aux soins.** Cette mesure doit faciliter les synergies via des collaborations, y compris avec le privé. Elle vise également à stimuler la compétition et augmenter l'efficacité en limitant les redondances entre projets de recherche. Enfin, cette mesure doit créer une porte d'entrée unique pour l'accès à des modèles spécifiques et au réseau clinique pour les industriels.

**Cette mesure s'articulent autour de plusieurs actions :**

* **Identifier toutes les forces en présence** en recherche fondamentale, environnementale, vétérinaire, clinique et transversale, santé publique, sciences humaines, économiques et sociales, incluant les industriels émergents (PME, ETI) ou non (industriels pharma et vétérinaires);

* **Construire et maintenir une base de données en accès libre de tous les programmes de recherche financés** (public-privé) ayant donné lieu à un appel d'offre sur la résistance au cours des 5 dernières années;

* **Renforcer les réseaux de recherche** translationnelle, clinique et épidémiologique dédiés à l'évaluation des innovations diagnostiques, thérapeutiques, préventives et de maitrise du risque épidémique des bactéries multi-résistantes, appuyés sur des structures opérationnelles d'unités cliniques et bactériologiques existantes, en lien avec des organisations européennes quand elles existent;

* **Mettre en place des réseaux de surveillance de la résistance** avec les pays à faible revenu (homme et animal) en s'appuyant sur les réseaux existants (Aviesan Sud, réseau des Instituts Pasteur, IRD, CIRAD, INRA, Fondation Christophe et Rodolphe Mérieux,...);

* **Structurer et renforcer les réseaux de recherche et d'observatoires** afin de générer de nouvelles données cliniques, épidémiologiques, économiques, sociétales et agronomiques (vétérinaires et environnementales) à l'échelle de l'ensemble du territoire national, pertinentes pour la recherche et le développement de produits nouveaux;

* **Mettre en place conjointement (académiques/industriels) des programmes d'échanges réguliers en organisant des rencontres « académiques/biotech/pharma »** qui pourraient par exemple, s'inscrire dans le
programme des Rencontres Internationales Recherche organisées en partenariat entre Aviesan-AllEnvi et le LEEM, l'Alliance pour la Recherche et l'Innovation des Industries de Santé (ARIIS) et le Syndicat du Médicament Vétérinaire, la Banque Publique d'Investissement (BPI), et permettraient d'infléchir à court ou long terme l'orientation de thèmes de recherches vers des sujets communs conduisant à des interfaces de recherche ou de développements technologiques ;

* Soutenir des projets précompétitifs/compétitifs et accélérer le transfert du monde académique vers le monde industriel en utilisant les instruments existants (Pôles de compétitivité, IRT, SATT, Institut Carnot).

Renforcer les efforts de recherche et d'innovation

Il est nécessaire de suivre un plan stratégique de recherche et d'innovation en antibiorésistance, mais aussi de renforcer la coordination des financements en France en lien avec les autres actions existantes au niveau européen notamment.

Le groupe de travail propose donc d'établir un plan stratégique sur les 5 ans à venir (2016-2020) en s'appuyant sur un programme cadre de recherche pour combattre la résistance bactérienne.

Cette mesure se décline en plusieurs actions :

* Adopter neuf priorités de recherche : neuf champs de recherche prioritaires ont été identifiés (page suivante). Sept d'entre eux découlent directement des travaux de la Joint Programming Initiative to combact AntiMicrobialResistance (JPI AMR) auquel la France a largement participé. Il faut les intégrer dans la programmation des appels à projets pleinement financés par la France et par la commission Européenne. S'y s'ajoutent deux autres priorités : les recherches vers et avec les pays à faible revenu, et une dimension recherche en santé publique en incluant des problématiques de recherche en économie et sciences humaines et sociales. Ces priorités tiennent compte des défis actuellement posés par la résistance bactérienne aux antibiotiques. Ensemble, ces priorités constituent une approche globale des stratégies qui permettront de réduire l'utilisation des antibiotiques, et minimiser l'apparition et la propagation des bactéries résistantes aux antibiotiques tout comme leurs gènes de résistance, ainsi que leurs conséquences ;

* Soutenir l'engagement des acteurs français sur l'antibiorésistance dans des programmes/consortiums internationaux, particulièrement dans le cadre des priorités européennes HORIZON 2020 ;

* Garantir la participation financière de la France aux actions européennes, et en particulier à la JPIAMR

* Placer la résistance bactérienne aux antibiotiques et les traitements antibactériens à l'ordre d'une priorité dans les appels d'offre de recherche financés par les différents ministères, durant les 5 prochaines années ;

* Mettre en place une politique proactive de co-financements publics-privés, qui soutiennent le développement de nouveaux produits ou solutions techniques vers des preuves de concept chez l'animal et l'Homme ;

* Stimuler l'innovation et l'émergence de sociétés de biotechnologies vers des solutions dédiées à la lutte contre l'antibiorésistance et ses conséquences, par la constitution d'un fonds « antibiorésistance » et un accompagnement stratégique de projets à haut risque.
<table><thead><tr><td></td><td>Priorités</td><td>Recherche/objectifs</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>L'amélioration d'antibiotiques déjà connus et de leur utilisation optimum au cours des traitements, la mise au point de nouveaux antibiotiques et de thérapeutiques alternatives (immunothérapie ciblée, adjuvants à l'antibiothérapie pour limiter le développement des résistances selon le concept de EcoEvodrugs, vaccination, phagothérapie, cibles originales et viables, ...</td><td><ul><li>Trouver de nouvelles cibles pour des antibiotiques.</li><li>Développer de nouveaux antibiotiques.</li><li>Améliorer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des antibiotiques négligés.</li><li>Développer des protocoles de traitement avec des combinaisons d'antibiotiques existants et nouveaux.</li><li>Développer des alternatives aux antibiotiques (vaccins, phages...).</li><li>Incitations pour minimiser les obstacles au développement et l'introduction de nouveaux antibiotiques ou de thérapeutiques alternatives.</li></ul></td></tr><tr><td>2</td><td>L'amélioration du diagnostic et le développement de nouveaux diagnostics (rapides) pour une meilleure utilisation des antibiotiques actuels, des nouveaux antibiotiques et solutions alternatives à venir</td><td><ul><li>Améliorer l' existant et développer de nouveaux outils de diagnostic qui permettent de distinguer plus efficacement les infections virales des infections bactériennes.</li><li>Améliorer l' existant et développer de nouveaux outils de diagnostic permettant de promouvoir l'utilisation d'antibiotiques à spectre étroit.</li><li>Améliorer l' existant et développer de nouveaux outils de diagnostic pour identifier des bactéries résistantes aux antibiotiques, y compris leur profil de résistance.</li><li>Lever les obstacles actuels qui empêchent l'acceptation des tests de diagnostic rapide.</li></ul></td></tr><tr><td>3</td><td>La mise en place d'un programme de surveillance international, standardisé de la résistance bactérienne aux antibiotiques et de l'utilisation d'antibiotiques chez l'homme, et dans l'environnement (vétérinaire..)</td><td><ul><li>Favoriser la recherche sur la normalisation et l'extension des systèmes de surveillance existants.</li><li>Promouvoir le développement de programme de surveillance à l'échelle mondiale, tant phénotypique que génotypique</li><li>Initier un programme de surveillance de l'utilisation des antibiotiques à l'échelle mondiale, tant chez les humains que chez les animaux et dans l'environnement</li><li>Bon usage des antibiotiques</li></ul></td></tr><tr><td>4</td><td>Comprendre les mécanismes de transmission inter-humaine des bactéries résistantes et des mécanismes de résistance entre les populations bactériennes et les différents réservoirs (homme, animaux, environnement... )<br>Traduire ces connaissances par des stratégies « evidence-based » pour réduire la propagation de la résistance.</td><td><ul><li>Déterminer par quels mécanismes et comment les supports génétiques de la résistance peuvent se propager parmi les bactéries et peuvent diffuser au sein des flores microbiennes humaines, animales et environnementales.</li><li>Déterminer si l'alimentation est un vecteur important de la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Déterminer l'effet des migrations, du tourisme, les différents systèmes de santé, des pratiques vétérinaires en Europe sur la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Effectuer une évaluation des facteurs de risque qui contribuent à l'exposition des humains aux antibiotiques et aux bactéries multirésistantes.</li><li>Fournir des hypothèses vérifiables pour de futures études d'intervention cliniques et autres qui visent à contrôler l'émergence et la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Faire évoluer les prévisions « macroscopiques » relatives aux phénomènes épidémiques des bactéries résistantes tels que cela a été le cas dans d'autres domaines, par exemple les phénomènes climatiques</li><li>Mettre au point des outils susceptibles de produire des prévisions « microscopiques » de la diffusion de la résistance bactérienne, et d'être mis à disposition pour assurer le pilotage des politiques locales de maîtrise de ces phénomènes</li></ul></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>5</td><td>Evaluation de la contribution de la « pollution » de l'environnement par des antibiotiques, des résidus d'antibiotiques et des bactéries résistantes et leur rôle dans la propagation de la résistance bactérienne, visant aussi à l'élaboration de stratégies pour minimiser la contamination de l'environnement.</td><td><ul><li>Comprendre les processus biologiques de base qui sous-tendent ces phénomènes pour élaborer des mesures préventives et curatives.</li><li>Déterminer le rôle exact des différents réservoirs de l'environnement (par exemple l'eau de surface, sol, air) sur l'émergence et la diffusion de la résistance bactérienne</li><li>Réaliser des études pour comprendre quelles voies de transmission de l'environnement à l'homme sont les plus importantes pour ensuite minimiser la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Initier des approches méta-analytique des activités nationales et internationales et de leur impact, qui visent à réduire la contamination de l'environnement par les déchets humains et animaux impliquant la présence d'antibiotiques et de bactéries résistantes.</li><li>Sur la base de ces analyses, développer des systèmes nouveaux contribuant à réduire les usages.</li></ul></td></tr><tr><td>6</td><td>Travaux épidémiologiques (chez l'homme en particulier) pour améliorer l'efficacité de la prévention et du contrôle de la transmission de la résistance bactérienne</td><td><ul><li>Lancer des projets de recherche internationaux interventionnels qui visent à prévenir et contrôler la propagation de la résistance bactérienne et peuvent être testés dans différents environnements (hôpitaux, communauté,...).</li><li>Comparez les pratiques de prévention et de contrôle de la résistance bactérienne, dans des essais modulaires tenant compte de leur efficacité et de leur coût économique</li><li>Effectuer des recherches pour déterminer et mettre en œuvre les meilleures stratégies d'interventions visant à réduire la résistance bactérienne en santé humaine, et animale et dans l'environnement.</li></ul></td></tr><tr><td>7</td><td>Evaluation des conséquences de la résistance bactérienne aux antibiotiques</td><td><ul><li>Mortalité et morbidité attribuables (dont le handicap), ainsi que les conséquences économiques.</li><li>Impact des décisions publiques sur la maîtrise de la résistance bactérienne</li></ul></td></tr><tr><td>8</td><td>Recherches vers et avec les pays à faible revenu</td><td><ul><li>Spécificité des facteurs influençant l'émergence et la diffusion de la résistance bactérienne dans les pays à faible revenu</li><li>Expérimentation de transferts des innovations biotechnologiques pour le diagnostic et la surveillance de la résistance bactérienne</li></ul></td></tr><tr><td>9</td><td>Recherche en économie et sciences humaines et sociales</td><td><ul><li>Conséquences économiques de la résistance bactérienne</li><li>Nouveaux modèles économiques notamment pour les innovations antibiotiques</li><li>Déterminants sociaux et psychosociaux des pratiques de d'utilisation des antibiotiques et des perceptions des risques liés à la résistance bactérienne</li></ul></td></tr></table>
## Suivi et évaluation du plan

Le groupe de travail a proposé un ensemble d'indicateurs de processus et de résultats visant à évaluer dans le temps la mise en place ainsi que la pertinence des actions proposées dans le Plan :

### Structurer et coordonner :

* Disposer à 1 an d'un annuaire des acteurs publics et privés de la recherche sur l'antibiorésistance ;

* Structurer d'ici 2 ans un réseau opérationnel de recherche clinique et épidémiologique ;

* Mettre en place d'ici 3 ans un réseau entre la France et les pays à faible revenu ;

* Mettre en place une base de données ouverte répertoriant les projets de recherche en antibiorésistance ;

* Nombre d'essais cliniques de produits innovants en diagnostic, thérapeutique ou action préventive ;

* Nombre de projets de recherche déposés dans les appels d'offre avec une approche transdisciplinaire ;

* Nombre de contrats de collaborations.

### Renforcer les efforts de recherche :

* Montant des financements obtenus par les unités de recherche française au plan national au sein de JPIAMR et des autres programmes européens ;

* Nombre annuel d'appels d'offres spécifiques et transversaux financé au national et international ;

* Nombre de projets financés au national et à l'international ;

* Nombre de publications et brevets émanant d'équipes françaises ;

* Nombre de produits innovants en essais cliniques.
Le modèle médico-économique particulier des antibiotiques est insuffisamment attractif

Depuis une trentaine d'années, seules deux nouvelles molécules ou stratégies thérapeutiques ont été développées en antibiothérapie. Le manque d'innovation réside essentiellement dans la faible rentabilité du modèle économique des antibiotiques par rapport aux autres domaines thérapeutiques. En effet, les antibiotiques sont des médicaments avec un prix peu élevé, et dont l'utilisation est limitée dans le temps. Pourtant, le développement de nouvelles molécules est très onéreux, en raison du défi technique et technologique posé par l'antibiorésistance.

Par ailleurs, les industriels sont confrontés à un paradigme peu incitatif : il leur est demandé de développer de nouveaux antibiotiques innovants, qui devront pourtant être utilisés le moins possible. En effet, pour préserver l'efficacité de ces nouvelles molécules de dernier recours, celles-ci devront être distribuées avec parcimonie, et uniquement à l'hôpital.

Cette situation de tension est renforcée par un environnement réglementaire et économique qui n'incite pas à innover. L'existence d'un cadre juridique restrictif limite l'accès des patients à certains produits innovants qui n'entrent pas dans les lignes réglementaires. A contrario, l'absence de définition claire empêche l'évaluation de nouvelles technologies alternatives aux antibiotiques.

Enfin, malgré les efforts de recherche et de développement susceptibles d'être menés dans les prochaines années, la spécificité écologique des antibiotiques reste insuffisamment prise en compte. Le domaine bactérien se caractérise par un lien fort entre la santé humaine, animale et environnementale. Les nombreuses interactions entre ces différents agents favorisent l'émergence de résistance, ce qui implique une recherche et un développement constant de nouvelles approches thérapeutiques.
Proposer un ensemble de mesures visant à stimuler l'investissement et l'innovation

Afin de résoudre le problème de l'attractivité pour les industriels dans le domaine de l'innovation dans la lutte contre la résistance bactérienne, plusieurs recommandations ont été suggérées ces dernières années par différents économistes de renom qui ont analysé en profondeur la situation. **Tous mettent en exergue la nécessité de créer un nouveau modèle économique qui accompagnerait l'innovation, du développement à la mise sur le marché avec des décisions politiques à prendre sur plusieurs axes parallèles.**

Ainsi, la récente résolution du Parlement Européen sur la sécurité des patients et l'antibiorésistance<fnref n="5" /> considère d'une importance cruciale la recherche sur de nouveaux moyens de lutte contre la résistance bactérienne. Elle exhorte la Commission Européenne et les Etats Membres à proposer un cadre législatif encourageant au développement de ces produits.

Le groupe de travail propose ainsi un ensemble de mesures concomitantes qui accompagneront la recherche et le développement des produits destinés à la lutte contre la résistance bactérienne sur l'ensemble de la chaine de valeur de l'innovation. Il s'agit de réduire le risque de l'investissement initial, et d'augmenter le retour sur investissement ainsi que sa prévisibilité. Trois axes ont été retenus pour stimuler le développement des innovations :

1. Renforcer le financement de la recherche et du développement

2. Améliorer l'efficacité du développement vers l'accès au marché de produits innovants

3. Revaloriser l'équation économique

<footnote n="5">⁵ REPORT on safer healthcare in Europe: improving patient safety and fighting antimicrobial resistance, Committee on the Environment, Public Health and Food Safety 4.5.2015:
"Calls on the Commission and the Member States to accelerate research and development activities with a view to providing new tools to fight bacterial infections that are increasingly prevalent in Europe"</footnote>
Agir sur l'ensemble de la chaîne de valeur de l'innovation :

<figure><img src="image_14.png" /></figure>