# L’histoire clinique

Un homme, âgé de 58 ans, sans antécédent majeur, ne prenant aucun traitement au long cours, rapportait depuis un mois une altération de l’état général avec fièvre et douleurs abdominales. Il travaillait comme agent d’entretien et ne rapportait pas d’intoxication alcoolo-tabagique. Le bilan biologique initial réalisé par son médecin traitant retrouvait : CRP 219mg/L, GB 19g/L dont PNN 16g/L, Hb 17g/dL, plaquettes 154g/L, créatininémie 97μmol/l. Il avait été traité par ciprofloxacine durant trois jours. Malgré l’antibiothérapie son état se dégradait avec myalgies, douleurs thoraciques et dorsales, toux sèche, sueurs nocturnes, anorexie et perte de 4kg en trois semaines. Un nouveau bilan retrouvait : CRP 231mg/L, Hb 14,5g/dL, plaquettes 54g/L, créatininémie 79μmol/L, bilan hépatique normal. Une nouvelle antibiothérapie par amoxicilline/acide clavulanique avait été débutée. En l’absence d’amélioration, le patient était finalement hospitalisé. À son arrivée, la température était à 38,2°C. L’examen clinique était sans particularité en dehors de la présence d’une adénopathie axillaire centimétrique non douloureuse. Le bilan biologique retrouvait : Hb 10,1g/dL, réticulocytes 22g/L, GB 17g/L dont PNN 6,2g/L, plaquettes 28g/L, LDH 298UI/L, ferritinémie 945μg/L, TCA 0,97, TP 77 %, CRP 288mg/L, créatinine 118μmol/L, normalité du bilan hépatique.

Un scanner thoracoabdominopelvien montrait une pneumopathie antéro-basale droite avec multiples ganglions médiastino-hilaires, cervicaux et axillaires centimétriques ainsi qu’un aspect d’hémorragie bilatérale des surrénales prédominant à droite. Le TEP-scanner retrouvait une hyperfixation intense d’adénopathies sus-diaphragmatiques (cervicales, sus-claviculaires, axillaires bilatérales et médiastino-hilaires [SUVm9,1]), une hyperfixation focale de la surrénale droite et un foyer focal du ventricule gauche pouvant évoquer une endocardite. L’échographie cardiaque transthoracique retrouvait également un doute sur une image arrondie de 8×5mm au dépend de la valve aortique, ainsi qu’un décollement péricardique de 3mm sans autre anomalie. L’échographie trans-œsophagienne ne retrouvait finalement pas d’argument pour une endocardite. Le patient recevait une nouvelle antibiothérapie probabiliste par céfotaxime sans amélioration, puis un nouveau scanner thoracique montrait une nouvelle image de pneumopathie basale gauche, un épanchement pleural bilatéral et une ascite de faible abondance. L’antibiothérapie était modifiée pour pipéracilline-tazobactam. Le dosage du cortisol et le test au Synacthène® confirmaient une insuffisance surrénalienne traitée par opothérapie substitutive.

Par la suite, on notait une aggravation de la thrombopénie jusqu’à 17G/L associé à une anémie régénérative. Le test de Coombs était négatif ainsi que la recherche de schizocytes à plusieurs reprises, l’haptoglobine et la bilirubine étaient normales. Il n’y avait pas de saignement extériorisé, les transfusions plaquettaires réalisées pour les gestes biopsiques permettaient une remontée transitoire des plaquettes. Le myélogramme retrouvait une densité médullaire de grade II, avec de très rares mégacaryocytes et des précurseurs myéloïdes très diminués. La biopsie ostéomédullaire était caractérisée par une richesse du tissu hématopoïétique proche de la normale avec une majoration hétérogène du réseau réticulinique ; les trois lignées étaient bien représentées avec des troubles de maturation non spécifiques. L’examen concluait à une moelle hyperplasique avec troubles de maturation. L’immunophénotypage lymphocytaire médullaire et sanguin ne retrouvait pas de prolifération lymphocytaire clonale.

Au cours de l’hospitalisation, l’état clinique se dégradait avec nécessité d’une oxygénothérapie. L’apparition d’une insuffisance rénale aiguë rapidement progressive KDIGO III oligurique nécessitait une épuration extra-rénale par hémodialyse. La protéinurie était évaluée à 0,3g/g de créatinine, sans hématurie ; l’albuminémie était effondrée à 13g/L. La ponction biopsie rénale retrouvait des lésions de microangiopathie thrombotique glomérulaire associées à des lésions de nécrose tubulaire aiguë. Un bilan immunologique extensif était non contributif : AAN, anti-ENA, anti-ADN et ANCA, anticorps anti-cardiolipines, anti-béta2Gp1, complément (CH50, C3, C4, exploration de la voie alterne), chaînes légères, ADAMTS13, cryoglobuline. La biopsie d’une adénopathie cervicale retrouvait une adénite atypique riche en plasmocytes. En cours d’hospitalisation, l’anticoagulant circulant, initialement négatif, revenait finalement positif ainsi que quelques schizocytes, motivant l’introduction d’une anticoagulation curative et d’une perfusion d’éculizumab dans l’hypothèse d’un syndrome catastrophique des anti-phospholipides, sans amélioration clinicobiologique… Quel diagnostic évoquez-vous ?

# L’avis de l’expert

## François Maillet, service de médecine interne, hôpital européen Georges Pompidou, AP–HP centre, université Paris Cité, Paris

Le cas proposé est celui d’un homme d’âge moyen (58 ans), sans antécédent médicochirurgical connu et ne prenant aucun traitement médical, sans consommation volontaire de toxique rapportée, agent d’entretien, présentant une altération de l’état général fébrile. Comme il est d’usage aux Printemps, certains éléments ont été (in)volontairement omis, notamment ses antécédents familiaux, d’éventuels voyages, des loisirs particuliers, ou des contacts avec des animaux.

Le tableau, d’apparition subaiguë et s’enrichissant progressivement sur une durée d’environ deux mois, était marqué par une altération de l’état général avec perte de 4kg, associée à une fièvre prolongée inexpliquée (avec syndrome inflammatoire biologique franc) avec sueurs nocturnes, ainsi qu’à des signes fonctionnels aspécifiques, avec des douleurs abdominales, thoraciques, dorsales, des myalgies et une toux. L’examen physique était pauvre, retrouvant seulement une adénopathie axillaire indolore. Sans documentation infectieuse, ce tableau va résister à quatre antibiothérapies (ciprofloxacine, amoxicilline/acide clavulanique, céfotaxime, puis pipéracilline/tazobactam).

L’analyse syndromique des symptômes de notre patient peut être synthétisée comme suit :
                           
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                              au premier plan, on note une bicytopénie. D’une part, il existe une anémie (dont le VGM nous sera caché jusqu’au bout !) modérée, secondairement régénérative, sans saignement ni hémolyse (haptoglobine et bilirubine normales), à test de Coombs négatif, mais avec quelques schizocytes au frottis. D’autre part, on note une thrombopénie profonde (17G/L), répondant aux transfusions de plaquettes. Le myélogramme est pauvre et la BOM retrouve une moelle hyperplasique avec trois lignées bien représentées et une majoration hétérogène du tissu réticulinique, sans infiltrat pathologique, et sans population lymphocytaire anormale à l’immunophénotypage sanguin et médullaire. Au total, il est bien difficile de trancher entre le caractère central ou périphérique des cytopénies, mais l’hypothèse d’une fibrose médullaire (majoration du réseau réticulinique à la BOM, bon rendement transfusionnel plaquettaire, schizocytes en faible quantité au frottis pouvant être retrouvés dans les fibroses) est plausible, la régénération pouvant être expliquée par le caractère hétérogène de la fibrose ;
                           
                           
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                              une anasarque avec épanchement péricardique, épanchement pleural et ascite, en lien avec l’hypoalbuminémie profonde (13g/L). Cette hypoalbuminémie s’inscrit dans un contexte de syndrome inflammatoire franc et prolongé, sans fuite rénale ni digestive (pas de diarrhée rapportée), sans perte cutanée, sans insuffisance hépatocellulaire, et sans fuite capillaire (pas d’hémoconcentration) ;
                           
                           
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                              une hémorragie bilatérale des surrénales avec insuffisance surrénale aiguë ;
                           
                           
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                              une polyadénopathie sus-diaphragmatique de petite taille, hyperfixante au TEP-scanner, sans autre organomégalie, avec des LDH modérément élevées, et dont la biopsie est riche en plasmocytes ;
                           
                           
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                              le tableau se complète par une insuffisance rénale aiguë KDIGO3, sans hématurie ni protéinurie, à bilan immunologique extensif négatif, et dont la biopsie retrouve une microangiopathie glomérulaire avec nécrose tubulaire aiguë. En l’absence d’hémolyse systémique, il s’agit donc d’un tableau de microangiopathie limitée au rein ;
                           
                           
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                              il existe une pneumopathie antéro-basale droite, puis basale gauche, sur lesquelles les antibiothérapies semblent être efficaces, et une suspicion d’endocardite infirmée par une ETO normale, pouvant tout à fait n’être que des distracteurs, et qu’il semble licite de retirer du tableau…

Chez notre patient, et si l’on considère qu’aux Printemps l’unicisme est la règle, les hypothèses diagnostiques sont relativement limitées. Celle d’un syndrome des anticorps anti-phospholipides, révélé par sa forme catastrophique et sous-tendue par la thrombopénie, l’histologie rénale de microangiopathie sans hémolyse systémique et l’hémorragie bilatérale des surrénales, ne saurait néanmoins expliquer la polyadénopathie plasmocytaire ni l’anasarque, et est habituellement confirmée par une biologie antiphospholipide fortement positive [1]. Il est aussi tout à fait possible d’évoquer une microangiopathie thrombotique avec atteinte rénale et surrénalienne, pouvant aussi rendre compte de la fièvre et de la thrombopénie. Cependant, les MAT systémiques comprennent par définition une hémolyse (absente chez notre patient, haptoglobine normale) mécanique. Or, s’il faut savoir répéter les frottis sanguins pour chercher des schizocytes en cas de suspicion de MAT, il faut aussi savoir ne pas poser par excès le diagnostic de MAT dès lors que des schizocytes sont retrouvés au frottis, notamment lorsque ceux-ci sont en faible quantité et/ou s’intègrent dans le cadre plus large d’une aniso-poïkilocytose, puisque la carence martiale ou en B12, la myélofibrose, les bêta-thalassémies et les elliptocytoses en sont aussi pourvoyeuses [2]. Si l’on « attaque » notre cas par le biais de la plasmocytose ganglionnaire, dont le caractère mono- ou poly-typique et la localisation (folliculaire ? Interfolliculaire ? Capsulaire ?) au sein du ganglion ne sont pas précisés, les hypothèses sont là aussi limitées [3,4]. Les hémopathies plasmocytaires ganglionnaires (plasmocytome ganglionnaire, maladie des chaînes lourdes) ou les hémopathies B à différenciation plasmocytaire (zone marginale, B diffus, Waldenström…) ne semblant pas pouvoir expliquer l’intégralité du tableau, c’est donc vers les plasmocytoses « réactionnelles » qu’il faut chercher. Parmi ces maladies, la négativité du bilan immunologique permet d’éliminer les causes auto-immunes (notamment lupus), et les causes virales (notamment VIH, EBV et CMV) pouvant aussi expliquer l’atteinte rénale ne sauraient rendre compte de l’atteinte médullaire et surrénalienne. Citons aussi la syphilis, grande simulatrice, éternelle pourvoyeuse de cas aux Printemps et responsable d’une plasmocytose ganglionnaire, mais qui ne semble pas en mesure d’être incriminée ici. Enfin, ces plasmocytoses réactionnelles peuvent aussi être documentées dans la maladie associée aux IgG4, la maladie de Castleman ou la maladie de Rosai-Dorfman. Concernant l’atteinte rénale de microangiopathie limitée au rein, une fois les MAT systémiques (ADAMTS 13 et étude du complément normales), les causes médicamenteuses, post-transplantation, néoplasiques et auto-immunes facilement écartées chez notre patient, seule une HTA maligne, une hémophagocytose ou une maladie de Castleman semblent possibles [5].

Finalement, le diagnostic évoqué est celui d’un syndrome thrombopénie, anasarque, fièvre, fibrose réticulinique et insuffisance rénale, organomégalie (TAFRO) dans le cadre d’une maladie de Castleman multicentrique idiopathique [6]. Ce syndrome, décrit initialement au Japon par Takai en 2010 et marqué par un état d’hyperinflammation avec élévation de l’IL-6 et du VEGF sériques, est le plus souvent une forme rare et sévère de maladie de Castleman multicentrique non liée à HHV8, même s’il peut parfois aussi être rencontré dans certaines maladies auto-immunes, infectieuses ou tumorales [7]. Ce diagnostic pourrait rendre compte de la fièvre, des cytopénies par fibrose médullaire réticulinique, de l’atteinte rénale par microangiopathie glomérulaire [8], de la polyadénopathie classiquement de petite taille avec une histologie de Castleman dans son variant plasmocytaire avec plasmocytose interfolliculaire, et de l’hémorragie bilatérale des surrénales, plus rare mais semblant précoce et évocatrice [9,10].

# La démarche diagnostique des auteurs

Il s’agissait d’un cas complexe d’un malade se dégradant rapidement avec plusieurs tableaux confondants. La présence d’une pneumopathie puis d’une deuxième, le doute initial sur une endocardite et un possible lymphome, l’apparition d’un anticoagulant circulant ont participé à l’errance diagnostique tout comme l’anatomopathologie non concluante…

Finalement devant un tableau clinicobiologique associant : thrombopénie, anasarque, fièvre, fibrose réticulinique, atteinte rénale, et organomégalie, le diagnostic de syndrome TAFRO était retenu et ce malgré une anatomopathologie sans image typique de maladie de Castleman et après avoir écarté plusieurs diagnostics alternatifs, notamment CAPS, MAT, endocardite ou lymphome.

Le dosage du VEGF élevé (1400pg/mL) appuyait fortement ce diagnostic. Un traitement par corticothérapie et perfusion de tocilizumab permettait une rémission complète.

# La discussion

Les résultats des examens biologiques, en particulier la présence de réticuline suggérant une fibrose médullaire débutante, ou les lésions de microangiopathie thrombotique à la ponction biopsie rénale avaient été déterminants pour orienter le diagnostic [11]. La présence d’hématome au niveau des surrénales est une manifestation moins connue du TAFRO cependant décrite dans la littérature. Les atteintes surrénaliennes sont variables : lésions ischémiques ou hémorragiques ou encore des hyperplasies surrénaliennes sans lésion ischémique ou hémorragique associée [9].

La présence d’images évocatrices de pneumopathie infectieuse n’est pas décrite dans le TAFRO et résulte probablement de l’état d’immunodépression acquise chez notre patient. De même l’hyperfixation cardiaque focale au TEP-scanner n’a pas été décrite, il pourrait s’agir d’un faux positif car le patient n’avait pas eu de régime spécifique sans glucides.

Le rôle de l’IL-6 est clairement établi dans la physiopathologie du TAFRO syndrome et de récentes publications suggèrent l’implication du VEGF et de son interaction avec l’IL-6, notamment dans les atteintes rénales [12]. Ces éléments justifiaient l’utilisation du tocilizumab dans cette affection.

Au début des années 1980, le chanteur des Rolling Stones, Mick Jagger acquérait le château de Fourchette en Touraine. Nous avons choisi de rendre un hommage au « Castle Man » auteur de la chanson « You Can’t Always Get What You Want » car comme il le dit, devant l’adversité diagnostique il faut parfois essayer… le couteau entre les dents.