# Observation

Il s’agit d’un nourrisson de sexe féminin, deuxième enfant de la fratrie, chez qui, à l’âge de 7 mois, une lésion pulmonaire kystique du lobe supérieur gauche a été découverte, avec une symptomatologie respiratoire à type de rhinite, de toux avec sueurs à la tétée, d’épisodes de bronchiolite et de gêne respiratoire persistante. L’imagerie avait mis en évidence une volumineuse lésion macrokystique, intraparenchymateuse de 56×63×61mm comportant quelques cloisons, sans portion tissulaire, refoulant vers la droite le médiastin supérieur (Fig. 1a–c). Bien que les échographies anténatales n’aient pas montré d’anomalie pulmonaire, l’aspect évoquait une malformation kystique bronchopulmonaire. À noter des antécédents de cancers du sein, de l’estomac et de mélanome dans la famille. Devant la croissance progressive de cette lésion kystique sur les imageries successives, il a été décidé en réunion de concertation pluridisciplinaire une exérèse chirurgicale première par lobectomie supérieure gauche sous thoracoscopie. La lobectomie supérieure gauche reçue, déformée par la lésion kystique, pesait 29g et mesurait 17×5,5×1cm. Il existait une lésion kystique de 9,5×4,5cm, bien limitée, sans contenu liquidien ni composante solide (Fig. 1d). Des prélèvements étagés ont été réalisés. À l’examen histologique, la lésion kystique était bien limitée, non encapsulée, multiloculaire, sous forme de cloisons d’épaisseur variable, parfois épaissies et remaniées par des phénomènes hémorragiques avec des sidérophages (Fig. 2a et b). Ces cloisons étaient tapissées par un épithélium cubo-cylindrique régulier reposant sur une condensation mésenchymateuse sous-épithéliale d’aspect primitif, parfois organisée en couche cambiale, avec des territoires de différenciation rhabdomyoblastique (Fig. 2c et d).

Le parenchyme pulmonaire adjacent, repoussé par la lésion, montrait un développement normal pour l’âge. Aucun autre contingent, en particulier chondroïde, ou foyer de nécrose, n’était observé. Les marges chirurgicales étaient saines.

L’étude immunohistochimique avait montré que le contingent mésenchymateux exprimait fortement la desmine (Fig. 3a) et de façon focale la myogénine (Fig. 3b), en particulier dans les territoires avec différenciation rhabdomyoblastique.

# Diagnostic

Ces aspects morphologiques dans ce contexte clinique ont conduit à proposer le diagnostic de pleuropneumoblastome de type 1. L’analyse génétique somatique de la tumeur a montré deux variants pathogènes du gène DICER1 : un dans l’exon 24, c.5125 G>A, p.(Asp1709Asn) et un dans l’exon 25, c.5441C>T, p.(Ser1814Leu). L’analyse génétique germinale a identifié un variant pathogène hétérozygote du gène DICER1 localisé dans l’exon 25, c.5441C>T (p. Ser1814Leu). L’étude des parents n’a pas montré de mutation et confirme le caractère de novo de la mutation germinale. Il s’agit donc d’un pleuropneumoblastome de type I amenant à découvrir un syndrome de prédisposition DICER1 sporadique chez un nourrisson de 7 mois. Le bilan d’extension n’a pas montré d’autres lésions. Bien que les données soutenant l’utilisation systématique d’une chimiothérapie adjuvante dans les PPB de type 1 soient limitées, une chimiothérapie adjuvante peut être proposée après résection complète (R0) afin de réduire le risque de récidive et de progression vers des formes plus agressives (PPB de type 2 et de type 3), conformément aux recommandations du groupe EXPeRT. La patiente a ainsi reçu une chimiothérapie adjuvante comportant six cures de vincristine et d’actinomycine D à doses adaptées selon le protocole ExPO-r-Net Project. L’échographie abdominale et la radiographie thoracique répétées tous les six mois n’ont pas mis en évidence d’autres lésions au cours du suivi. La fillette est actuellement scolarisée en classe de CP, en rémission complète, avec un recul de 6 ans. Une surveillance par échographie thyroïdienne annuelle débutera à partir de l’âge de 8 ans.

# Discussion

Devant une masse kystique localisée au poumon chez un nourrisson, la première hypothèse diagnostique à évoquer est celle du spectre des malformations kystiques bronchopulmonaires ou CPAM pour « Cystic Pulmonary Airway Malformation » [1]. Les malformations kystiques bronchopulmonaires correspondent à un arrêt de développement localisé des voies aériennes et du parenchyme pulmonaire, parfois associé à des anomalies de connexion des artères et des veines. Elles s’observent dans 1/11 000 et 1/35 000 des naissances vivantes. Le diagnostic est souvent fait en période anténatale et atteint surtout les lobes inférieurs. Elles peuvent être asymptomatiques et leur exérèse chirurgicale est souvent réalisée vers l’âge de un an. Quand elles sont symptomatiques, la chirurgie est proposée plus tôt. Selon la taille des kystes, il existe trois types de malformation kystique pulmonaire. La forme macrokystique comporte des kystes de 2 à 10cm et comporte dans 35–50 % des cas des foyers de métaplasie mucineuse qui sont associés à une mutation KRAS 
                     [2]. La forme microkystique comporte des kystes de 0,5 à 2cm et la forme solide des kystes mesurant moins de 0,2cm. La forme microkystique peut s’observer dans la séquence d’atrésie bronchique consécutive à une obstruction bronchique pendant le développement pulmonaire, à l’origine d’une bronchocèle, d’une anomalie de développement pulmonaire microkystique et d’une séquestration intralobaire. En cas de séquestration pulmonaire, l’imagerie et la chirurgie vont identifier une artère bronchique nourricière naissant de l’aorte thoracique descendante ou plus rarement, de l’aorte abdominale, de l’artère splénique ou du tronc cœliaque et l’absence de connexion avec l’arbre trachéobronchique.

Sur le plan histologique, les malformations kystiques pulmonaires comportent des kystes intriqués au parenchyme pulmonaire normal. Les kystes comportent un revêtement épithélial régulier reposant sur une paroi de type bronchopulmonaire mais sans prolifération mésenchymateuse dans la paroi. Le kyste bronchogénique peut-être de localisation intraparenchymateuse dans 15 % des cas, surtout dans les lobes inférieurs, plus fréquent chez le garçon que chez la fille. Il se présente sous forme d’un kyste unique, uniloculaire, contenant du liquide ou du mucus, ne communiquant pas avec le parenchyme pulmonaire, avec un possible emphysème obstructif par compression des voies aériennes.

Dans l’observation présentée ici, il s’agit d’un nourrisson de sexe féminin avec un diagnostic postnatal de lésion kystique lobaire supérieure, ce qui n’est pas la présentation habituelle d’une malformation kystique bronchopulmonaire.

Le pleuropneumoblastome (PPB) représente le principal diagnostic différentiel des malformations kystiques bronchopulmonaires. Ce terme désigne une tumeur embryonnaire mésenchymateuse rare qui représente moins de 1 % des tumeurs malignes pédiatriques avec environ 0,5 à 1 cas par million d’enfants par an. Le PPB survient dans la petite enfance avant l’âge de 6 ans. Sa forme kystique, dite de type 1, s’observe chez le nourrisson, en dehors de la période anténatale. En effet, les PPB survenant dans la petite enfance sont kystiques, sous forme d’une masse kystique, mixte ou solide correspondant à des entités clinicopathologiques avec un continuum développemental : type 1 kystique (âge médian 9 mois), type 2 kystique et solide (âge médian 36 mois) et type 3 solide (âge médian 42 mois) avec un pronostic décroissant. En effet, il a été montré que certains PPB de type 1 peuvent progresser vers les types 2 ou 3. Ils peuvent parfois se présenter sous forme d’un pneumothorax au diagnostic [2].

Sur le plan morphologique, cette tumeur se caractérise par une masse kystique bien limitée du parenchyme pulmonaire adjacent, sans interposition de parenchyme pulmonaire sain entre les kystes. Les kystes sont bordés par un épithélium cubique, cylindrique ou aplati, normal, reposant sur un tissu mésenchymateux immature condensé juste sous le revêtement épithélial, réalisant une couche cambiale avec souvent de petits îlots de cartilage. Ce contingent mésenchymateux immature peut être minime, nécessitant la réalisation de multiples prélèvements. Il exprime la desmine et de façon focale la myogénine. Le PPB de type 1 a une évolution plus favorable et le traitement repose le plus souvent sur l’exérèse chirurgicale avec des marges saines. Les autres formes de pleuropneumoblastome sont représentées par le PPB de type 1r pour régressif, le PPB de type 2 solide et kystique et le PPB de type 3 solide (Tableau 1
                     ).

Le PPB de type Ir est de diagnostic plus difficile car il ne comporte pas de contingent mésenchymateux immature viable mais un contingent mésenchymateux fibreux ou nécrotique spontanément régressif. Dans cette forme particulière, un bon échantillonnage de la pièce opératoire est primordial, pouvant nécessiter l’inclusion de la lésion kystique en totalité [3].

Dans les PPB de types 2 et 3, la transformation sarcomateuse devient évidente avec une grande diversité morphologique d’un secteur à l’autre et d’une tumeur à l’autre, avec des territoires rhabdomyoblastiques, des territoires chondroblastiques et des foyers anaplasiques incluant des mitoses anormales (Tableau 1).

Le rhabdomyosarcome (RMS) de la paroi thoracique peut être difficile à distinguer du PPB de type 2 ou 3 surtout sur une biopsie à l’aiguille ne comportant que le contingent rhabdomyoblastique. Cependant, le RMS primitif de la paroi thoracique et du médiastin épargne le parenchyme pulmonaire et permet de ce fait d’exclure le diagnostic de PPB. Le synovialosarcome thoracique peut représenter un diagnostic différentiel, mais il s’observe chez l’enfant plus grand et l’adolescent.

Le traitement du PPB de types 2 et 3 repose sur la chimiothérapie et la chirurgie [4].

D’un point de vue pronostique, le PPB de type 1 est une tumeur qui reste localisée au thorax, alors que dans les types 2 et 3 peuvent survenir dans 10 % des cas, des métastases cérébrales, osseuses ou hépatiques au diagnostic.

Le PPB est associé au syndrome de prédisposition DICER1 par mutation germinale hétérozygote perte de fonction du gène DICER1 qui code pour une endoribonucléase impliquée dans l’interférence des micro-ARN avec un défaut de production du miRNA5p et une modulation de l’expression des gènes au niveau post transcriptionnel à l’origine d’une augmentation du cycle cellulaire, une diminution de la différentiation cellulaire et une diminution de la réparation de l’ADN [5,6]. DICER1 est aussi impliqué dans la régulation des gènes intervenant dans le développement pulmonaire. Dans environ 87 % des cas, la mutation est héritée d’un des parents et dans 13 % des cas la mutation est de novo. Un faible nombre de syndromes DICER1 survient de façon sporadique dans un contexte de mosaïque non héritée des parents [7]. Pour qu’un PPB se développe, il est nécessaire d’avoir un deuxième événement selon le modèle de Knudson dans le gène DICER1 avec un deuxième évènement somatique qui est, le plus souvent, un variant faux sens dans l’allèle sauvage dans le domaine RNaseIIIb qui va être à l’origine d’une inactivation biallélique de DICER1 et une dérégulation de la synthèse des micro-ARN, qui va aboutir à la prolifération mésenchymateuse et la transformation maligne. Il existe une large variation temporo-spatiale des tumeurs qui peuvent s’observer dans le syndrome de prédisposition DICER1 avec des tumeurs qui apparaissent à des âges différents et dans différents organes [6]. Un autre gène impliqué dans la biosynthèse des miRNA est le gène DROSHA qui est associé au néphroblastome et au pinéaloblastome, deux tumeurs qui peuvent aussi se rencontrer dans le syndrome DICER1 mais de façon plus rare [6].

Le diagnostic d’une lésion kystique pulmonaire peut donc conduire à l’identification de ce syndrome de prédisposition DICER1 qui peut être associé à un large spectre d’autres tumeurs malignes ou de lésions bénignes survenant à un âge variable. Les principales lésions malignes sont représentées par le rhabdomyosarcome embryonnaire du col utérin, le néphrome kystique et le sarcome anaplasique du rein, les tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig de l’ovaire, le carcinome thyroïdien papillaire ou folliculaire. Les principales lésions non néoplasiques sont représentées par les lésions kystiques pulmonaires, les nodules folliculaires de la thyroïde, un retard du développement, une macrocéphalie, des anomalies rétiniennes, des anomalies des dents et des anomalies des voies urinaires. Les tumeurs du spectre DICER1 ont des caractéristiques communes, caractérisées par une prolifération de cellules fusiformes primitives d’aspect embryonnaire avec une différenciation rhabdomyoblastique et chondroïde et souvent un stade initial kystique [8].

Le syndrome de prédisposition DICER1 se transmet selon un mode autosomique dominant avec pénétrance incomplète. Le risque tumoral apparaît dès la période néonatale et augmente avec l’âge. Il est plus fréquent chez la fille du fait de l’atteinte ovarienne et utérine et d’une plus grande fréquence de l’atteinte thyroïdienne. L’identification d’un variant pathogène constitutionnel du gène DICER1 amène à proposer des tests génétiques ciblés aux apparentés et à proposer des modalités de surveillance selon des protocoles liés à l’âge et aux organes pour les personnes porteuses du variant pathogène dès la période néonatale selon les recommandations du registre PPB/DICER1 [9].

D’autres tumeurs encore plus rares peuvent se présenter sous forme d’une masse pulmonaire kystique chez les nourrissons.

La tumeur fœtale interstitielle du poumon (Fetal Lung Interstitial Tumour [FLIT]) se présente sous forme d’une masse mixte ou solide, congénitale ou chez le nourrisson. Sur le plan macroscopique, elle a un aspect plus spongieux que kystique. Elle se présente sous forme d’une masse bien limitée faite d’un tissu mésenchymateux primitif avec des structures alvéolaires ressemblant à un poumon fœtal en développement au stade canaliculaire ou à une glycogénose pulmonaire interstitielle (PIG pour Pulmonary Interstitial Glycogenosis) [9]. Ces cellules mésenchymateuses peuvent être PAS positives et PAS diastase négatives et expriment la vimentine et plus ou moins la desmine et l’actine musculaire lisse. Il n’a pas été rapporté de récidive ni d’évolution vers un sarcome. Des publications récentes ont montré des lésions du spectre FLIT avec une expression de ALK et un remaniement deALK, notamment les fusions A2M::ALK et STRN::ALK avec possiblement un chevauchement avec d’autres entités comme la tumeur myofibroblastique inflammatoire et la tumeur congénitale myofibroblastique péribronchique [10]. La tumeur myofibroblastique inflammatoire thoracique représente un autre diagnostic différentiel et s’observe chez l’enfant plus grand. La tumeur congénitale myofibroblastique péribronchique (CPMT pour Congenital Peribronchial Myofibroblastic Tumour) est une tumeur très rare qui se présente sous forme d’une masse souvent solide chez le nourrisson en période pré- ou postnatale. Elle est caractérisée par une prolifération de cellules fibroblastiques/myofibroblastiques de cellularité variable, disposées en faisceaux entrecroisés intriqués à des îlôts de cartilage malformés, situés à la périphérie des lobules pulmonaires, entourant les axes broncho-artériels, s’étendant le long des septa interlobulaires et de la plèvre. L’aspect morphologique est superposable au néphrome mésoblastique congénital du rein surtout dans sa forme classique et possiblement aussi dans sa forme mixte ou cellulaire. De façon très intéressante, des réarrangements du gène EGFR avec duplication du domaine kinase ont été récemment identifiés et constituent un marqueur moléculaire distinctif de cette entité [11]. Plus rarement, des formes plus cellulaires avec des mitoses ont été rapportées, ainsi que des CPMT avec fusion ETV6::NTRK3. Ces anomalies moléculaires NTRK sont identiques à celles du néphrome mésoblastique congénital du rein dans sa forme cellulaire [12]. Cette tumeur est maintenant considérée comme l’équivalent pulmonaire du néphrome mésoblastique congénital et même, par certains, comme entrant dans le spectre plus large des tumeurs EGFR-KDD (kinase domain duplication) [13].

En conclusion, devant une masse kystique du poumon chez un nourrisson, une anomalie kystique du développement bronchopulmonaire est évoquée en premier car c’est l’anomalie pulmonaire kystique la plus fréquente. Le principal diagnostic différentiel est représenté par le pleuropneumoblastome de type 1 qui est une tumeur pleuropulmonaire plus rare dont le diagnostic repose sur l’examen anatomopathologique d’une pièce d’exérèse chirurgicale, comme le cas présenté ici, ou d’une biopsie lorsque la masse comporte un contingent solide. Cette évaluation diagnostique peut représenter la seule opportunité de détecter de façon précoce un syndrome de prédisposition DICER1 qui peut être associé à d’autres tumeurs malignes ou à des lésions bénignes. Encore plus rarement, il peut s’agir d’une autre tumeur caractérisée par un composent mésenchymateux primitif parfois similaire, comme la tumeur fœtale interstitielle du poumon (FLIT) qui peut être associée à un remaniement de ALK et pourrait s’apparenter à une forme précoce de tumeur myofibroblastique inflammatoire. Il peut également s'agir d’une tumeur congénitale myofibroblastique péribronchique (CPMT) qui est associée à une duplication en tandem de EGFR et se rapproche du néphrome mésoblastique congénital plutôt dans sa forme classique que cellulaire (Tableau 2
                     ).

Toute masse kystique pleuropulmonaire chez un nourrisson doit faire l’objet d’un examen macroscopique et histologique rigoureux avec un échantillonnage suffisant pour aboutir au diagnostic précis de ces entités rares en s’aidant des immunomarquages tels que actine musculaire lisse, desmine, myogénine, ALK et panTRK et surtout du séquençage qui permet d’identifier des variants pathogènes ou de nouvelles fusions et de mieux comprendre ces entités.

Comme il s’agit de tumeurs rares propres au nourrisson, une relecture centralisée par des réseaux pédiatriques experts comme IPPATH et maintenant le réseau Masterblast labellisé par l’INCA en 2025 devrait permettre de mieux comprendre ces entités et surtout en cas de PPB de rechercher la perte biallélique du gèneDICER1 au niveau tumoral et germinal pour reconnaître précocement le syndrome de prédisposition DICER1. Ce syndrome rare, associé à un large spectre de tumeurs affectant différents organes à différents âges, nécessite une prise en charge globale de l’enfant permettant d’une part la détection de lésions pulmonaires et ovariennes et d’autre part la surveillance des apparentés porteurs d’un variant pathogène constitutionnel de DICER1
                     ,conformément au protocole revu en 2024, et la prédiction de leur risque tumoral [14].