* Premiers éléments vers des propositions

Les débats ont déjà permis de faire émerger de premières propositions.

* **Proposition de François Renaud** : Financer une revue de littérature exhaustive sur les relations entre antibiotiques et environnement (en cours aux USA).

* **Proposition de Jérôme Labanowski** : Etudier la relation entre la substance et son expression dans un environnement donné.

* **Propositions de Fabienne Petit** : Travailler sur le calcul de la mesure d'intégrons pour en faire un indicateur international ou encore en étalonnage

Limite : beaucoup de recherche au niveau international sur les intégrons mais pas encore 100% de validité (créer un indice relatif du nombre d'intégrons sur une quantité de bactéries)

Mais, elle a proposé un argumentaire qui reprend les réflexions du groupe de travail :

L'occurrence de gènes de résistance aux antibiotiques dans l'environnement est bien antécédente à l'apparition de l'Homme sur la planète, comme en témoigne la détection de gènes dans des carottes glaciaires de 30 000 ans, dont certaines séquences sont proches de celles qui confèrent aujourd'hui la résistance au betalactamine (D'Costa, Nature 2011).

Le rôle de l'environnement (naturel) dans l'augmentation de l'antibiorésistance bactérienne peut être évoqué selon deux aspects : (i) l'occurrence des gènes présents dans le génome des communautés microbiennes autochtones, sont-ils susceptibles de conférer de nouvelle résistance aux antibiotiques si ils étaient transférés à une souche pathogène de l'Homme ? ; (ii) Quel est le devenir des bactéries antibiorésistantes d'origine humaine ou animale, et des supports génétiques correspondants, une fois rejetés dans l'environnement.

Sur le premier volet deux approches sont complémentaires celle de métagénomique (cf. intervention de Pascal Simonet) et celle qui consiste à rechercher dans le génome de bactéries de l'environnement, pathogènes opportunistes de l'Homme des gènes codant des fonctions facilitant l'adaptation des souches dans leurs niches écologiques d'origine et qui confèrent une résistance aux antibiotiques (exemple des pompe à efflux / cf Sylvie Nazaret).

Aujourd'hui peu de connaissances sont acquises sur la composition de ce résistome, et le rôle de la contamination de l'environnement par des antibiotiques, antiseptiques, métaux traces sur l'enrichissement du résistome microbien de l'environnement en gène de résistance, augmentant ainsi, sur le long terme et localiser sur des hot spots, le « pool » de nouveaux gènes susceptibles d'être transférés à des bactéries pathogènes.

Le second volet fait l'objet d'une bibliographie conséquente notamment depuis les 15 dernières années, qui décrit la présence de bactéries antibiorésistantes et ou des supports génétiques correspondant dans différents environnements (sols, eaux, sédiments), à différentes échelles (proximité des sources de contamination ou à l'échelle de bassin versant) et de temps (de l'actuel à plusieurs décennies) en relation avec les usages (hospitaliers, élevages, aquaculture). A partir de ces études descriptives, l'analyse des usages du bassin versant couplée à la connaissance de l'hydrogéologie du système, doit permettre aujourd'hui de prédire des évènements de contamination du milieu par des bactéries antibiorésistantes d'origine humaine ou animale.

Toutefois il n'y a pas eu à ce jour une réelle évaluation du danger voire du risque pour la santé humaine de la dissémination de bactéries antibiorésistantes dans l'environnement, notamment de souches hospitalières portant des gènes d'intérêt en santé publique. La relation directe entre présence dans l'environnement de gènes de résistance et leur retour à l'Homme via une bactérie, est difficile à évaluer car il s'agit d'un évènement rare, sur une échelle de temps difficile à déterminer.

Or, en absence de cette analyse de risque, et dans le contexte du changement global (augmentation de la démographie et climat), un des défi des scientifiques sera d'évaluer la vulnérabilité/résilience de
l'environnement à la contamination microbiologique, notamment par des bactéries antibiorésistantes notamment :

* de modéliser et/ou quantifier les flux, des bactéries antibiorésistantes en fonction des prescriptions/consommations en antibiotiques sur des bassins versants (identification des sources et des usages), en intégrant les facteurs qui déterminent leur dissémination spatiale (dynamique particulaire), en identifiant les sources et zones où ces bactéries peuvent se maintenir ou disparaître (vasières biofilms), en distinguant la dynamique des bactéries cultivables de celle des supports génétiques,

* d'évaluer la résilience des écosystèmes les plus vulnérables (i.e. la capacité à épurer) et déterminer les valeurs limites à partir desquelles cette épuration ne pourra plus avoir lieu et/ou le résistome sera important,

* d'élaborer des scenarii et proposer des outils pour élaboration de politique publique dans l'esprit de la démarche DPSIR (voir figure ci-dessous).

<figure><img src="image_29.png" /></figure>

Le modèle « conceptuel » DPSIR a été proposé par l'Agence européenne de l'Environnement comme outil d'aide à l'élaboration des politiques publiques pour des problématiques environnementales
Les sigles DPSIR D: Driving Forces (Forces Motrices) ; P: Pressures (Pressions) ; S: State (État) ; I: Impacts (Impacts) ; R: Response (Réponses)

Figure : Démarche DPSIR appliquée à l'étude de la contamination des eaux de rivières par des antibiotiques et de bactéries antibiorésistantes (Projet FLASH)

* **Proposition de Pascal Simonet** : Manque d'harmonisation entre le médicament animal et humain.

* **Proposition de Fabienne Petit et Andoine Andremont** : On est confronté à une multitude d'études sur impact d'un contaminant, mais sans standardisation (quels dosages, etc.), d'où l'impossibilité de conclure. Il faut harmoniser au niveau national, avec des normes, avec des cahiers expérimentaux.
On retrouve ce constat au niveau international. On est au cœur des recommandations que le groupe peut faire. Il faut des normes de mesures.

Actuellement un indicateur simple pourrait être proposé c'est celui de la quantification des entérobactéries résistantes aux céphalosporines de troisième génération. Cet indicateur a l'avantage d'être facile à mettre en œuvre pour deux raisons :

1. La quantification des E. coli est une technique déjà réalisée en routine dans les environnements, notamment les eaux. Il suffirait donc de rajouter un milieu sélectif à cette mesure sur les mêmes prélèvements, avec les mêmes techniques d'ensemencement.

2. Les milieux sélectifs commerciaux pour cela sont disponibles en santé humaine et pourraient être utilisés facilement.

Ils sont convaincus que la mise en place de cet indicateur apporterait très rapidement beaucoup d'informations fiables et comparatives qui permettraient d'associer les analyses de risque sur des données solides.

* Propositions d'Hélène Soubelet

## Bases juridiques fondant la décision :

Dans le domaine environnemental, depuis 2004 la charte de l'environnement a fait du principe de précaution un principe constitutionnel qui autorise, voire, oblige à prendre en compte les dommages potentiellement causés à l'environnement :

Article 5. Lorsque la réalisation d'un dommage, bien qu'incertaine en l'état des connaissances scientifiques, pourrait affecter de manière grave et irréversible l'environnement, les autorités publiques veillent, par application du principe de précaution et dans leurs domaines d'attributions, à la mise en oeuvre de procédures d'évaluation des risques et à l'adoption de mesures provisoires et proportionnées afin de parer à la réalisation du dommage.

L'absence de décision publique si un problème grave de santé publique apparaît posera nécessairement la question de la responsabilité des acteurs en position de décision.

Il s'agit donc, de gérer un problème complexe en situation d'incertitude et ceci pose deux sortes de contraintes aux décideurs :

* l'obligation d'évaluer le dommage potentiel

* l'obligation d'agir

Le code de l'environnement, propose une démarche pour gérer ces situations complexes : la démarche éviter / réduire / compenser.

Un préalable indispensable à la mise en œuvre et à l'efficacité de cette démarche est l'évaluation du risque environnemental.

## Evaluer le risque :

Des dispositifs existent déjà. L'autorisation de mise sur le marché des médicaments vétérinaires comporte une évaluation environnementale.

La question de sa pertinence dans sa forme actuelle reste posée, notamment en terme d'action sur les espèces non cibles, de prise en compte des effets cocktails et de prise en compte des effets à faibles doses.

A contrario, le dispositif d'évaluation du médicament humain, qui ne bénéficie pas d'une telle approche pourrait être encore plus fragile face au risque politique.
**Renforcer l'évaluation du risque environnemental, notamment pour le médicament humain est donc indispensable : action de gestion potentielle ?**

**Favoriser le développement et la validation de méthodes de détection des antibiotiques dans différentes matrices (eau, sol, végétaux) afin de caractériser le risque correctement revêt également une importance cruciale : action de recherche potentielle ?**

**Eviter et réduire le risque :**

Le ministère de l'agriculture met en œuvre depuis quelques années le plan ECOANTIBIO pour réduire l'utilisation des antibiotiques. Ce plan présente une certaine réussite avec diminution de l'utilisation des antibiotiques dans des filières à l'origine fortement consommatrices comme les volailles, les porcs ou les animaux domestiques.

Néanmoins, ce plan s'intéresse peu au devenir des antibiotiques dans l'environnement.

Sociologiquement, il a été déterminé que les populations d'acteurs réagissent souvent en suivant la règle des trois tiers :

* Le premier tiers est tout à fait d'accord pour prendre en charge de façon volontaire la limitation de ses propres impacts.

* Le second tiers est une fraction hésitante qui a besoin d'incitations (parfois fortes) pour mettre en œuvre les pratiques vertueuses.

* Le dernier tiers est réfractaire au changement de pratiques. Il s'agit d'une fraction sceptique (qui ne croit pas au danger, quel qu'il soit et qui refuse sa responsabilité. Ce dernier tiers n'évoluera que si la population de référence à laquelle il appartient est massivement engagée dans des pratiques vertueuses et qu'elles deviennent les normes (ce qui n'est pas le cas actuellement). Aucune incitation, même financière, ne permet, en première intention de les faire basculer.

Cf les recherches menées dans le cadre du programme Pesticides (projet AversionRisk) et le sondage BVA conduit par le ministère de l'agriculture qui a caractérisé ces trois groupes d'éleveurs.

L'action publique doit donc se concentrer sur le second tiers, par des actions incitatives.

**Compenser ?**

Compenser le déversement massif d'antibiotiques dans l'environnement ne paraît pas une solution à explorer. Leurs impacts sont encore mal connus et la capacité des milieux à absorber et à prendre en charge cette pollution n'est pas garantie.
# Annexe 8 : Colloque « Santé et Biodiversité », Lyon, octobre 2014

## Colloque « Santé et Biodiversité », Lyon, 27-28/10/2014 – Atelier B

### L'ANTIBIORESISTANCE, UNE REALITE ?

Monique CHOMARAT<fnref n="1" />, Benjamin BRITSCH-FAYET<fnref n="2" />, Sabine DE FOUCAUD<fnref n="2" />, Pauline LANG<fnref n="3" />, Daizy MOUALEU-KAMENI<fnref n="2" />, Axelle POIZAT<fnref n="4" />, Maria Eugenia VARELA<fnref n="5" />, Florent VALOUR<fnref n="6" />

**Président** : Pr. Patrice COURVALIN

**Interpellateurs** : Pr. Jean CARLET, Pr. Jean-Yves MADEC

**Rapporteurs** : Dr. Monique CHOMARAT, Dr. Florent VALOUR

**Orateurs** : Pr. Antoine ANDREMONT, Dr. Loïc BOLLACHE, Dr. Philippe CARENCO, Pr. Jean CARLET, Pr. Jean-Yves MADEC, Pr. François RENAUD, Dr. Marion VITTECOQ

## Introduction

La découverte des antibiotiques au milieu du XXème siècle a rapidement mené à considérer les maladies infectieuses bactériennes comme vaincues. C'était oublier l'avertissement d'Alexander Flemming, découvreur de l'antibiothérapie, qui, dès 1945 dans une interview au New York Times, mettait en garde contre la capacité des bactéries à s'adapter aux pressions environnementales et notamment à l'antibiothérapie : « L'utilisation abusive de la pénicilline pourrait conduire à la propagation de formes mutantes de bactéries qui résisteront au nouveau médicament miracle ». Un demi-siècle plus tard, la surconsommation des antibiotiques en santé humaine, animale ou en agriculture, en exerçant de fortes pressions de sélection sur les populations microbiennes, a favorisé l'émergence de bactéries résistantes à parfois tous les antibiotiques (Tremolières, 2010). L'augmentation constante de la liste des bactéries multi-résistantes (BMR) en milieu hospitalier et, plus récemment, en milieu communautaire, constitue actuellement un enjeu majeur de santé publique à l'échelle mondiale. Ainsi, le rassemblement des communautés scientifique et médicale autour de la sensibilisation de la population et de l'alerte des dirigeants politiques est urgent, afin de prendre rapidement les mesures qui permettront de lutter contre cette menace de santé publique. C'est dans ce contexte que s'est déroulé notre atelier. A la question-titre « L'antibiorésistance, une réalité ? », la réponse est évidente : oui, l'antibiorésistance est une réalité. Son objectif n'était donc pas de débattre de la réalité de l'antibiorésistance, mais d'en faire un état des lieux en France et dans le monde, et de proposer des solutions pour limiter l'expansion de ce problème de santé publique.

<footnote n="1">¹ Médecin biologiste, Laboratoire de bactériologie, Centre Hospitalier Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France</footnote>

<footnote n="2">² Etudiant(e) en Master 2, Management des biobanques, Ecole Supérieure de Biologie Biochimie Biotechnologie (ESTBB), Université Catholique de Lyon, France</footnote>

<footnote n="3">³ Etudiante en Master 2 de Philosophie, Spécialité « Ethique et Développement durable »</footnote>

<footnote n="4">⁴ Inspecteur Elève de la Santé Publique Vétérinaire, ENSV 1, avenue Bourgelat 69280 Marcy l'Etoile, France</footnote>

<footnote n="5">⁵ Etudiante en Master 2, Ethique et développement durable, Université Jean Moulin Lyon 3</footnote>

<footnote n="6">⁶ Médecin infectiologue, Service de maladies infectieuses et tropicales, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon - INSERM U1111, Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon, France</footnote>
## L'antibiorésistance : les enjeux

* Consommation et consommateurs : état des lieux

Selon le rapport de l'ANSES de novembre 2014, suivant annuellement la vente d'antibiotiques à visée vétérinaire, 700 tonnes d'antibiotiques sont utilisés à des fins vétérinaires par an en France. On estime qu'environ 70 tonnes supplémentaires sont utilisées en médecine humaine chaque année en France. D'après une étude publiée dans le Lancet en 2005, la France est ainsi le premier consommateur européen d'antibiotiques (Goossens et al, 2005). Il est important de noter que les antibiotiques peuvent également être utilisés en tant que facteurs de croissance pour les animaux d'élevage. Si cette utilisation a été interdite au 1er janvier 2006 par la Commission Européenne, ce n'est pas une mesure appliquée à l'échelle mondiale, notamment aux Etats-Unis et en Asie. Au final, des millions de tonnes d'antibiotiques ont été utilisées depuis leur mise sur le marché en 1945, et principalement chez des sujets non malades.

* Conséquences de la surconsommation d'antibiothérapie

L'antibiorésistance résulte de l'adaptation des agents bactériens à la pression de sélection exercée par un ou plusieurs antibiotiques. Elle est la conséquence i) de mutations chromosomiques naturelles ; ou ii) de supports génétiques mobiles porteurs de gènes de résistance aux antibiotiques tels que les plasmides, transférables horizontalement d'une bactérie à une autre.

Il existe un lien bien démontré entre la consommation d'antibiotique et l'émergence de l'antibiorésistance. Que ce soit à l'échelle d'une espèce animale ou d'un pays, il a été prouvé que la proportion d'espèces bactériennes résistantes à un antibiotique donné évoluait de façon parallèle à son utilisation (Albrich et al, 2004 ; Woerther et al, 2013). La surconsommation d'antibiotiques observée depuis quelques décennies a ainsi engendré une augmentation croissante du nombre de BMR à l'échelle mondiale. Dans son dernier rapport sur l'antibiorésistance, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a montré que le taux de résistance des principales bactéries pathogènes (et notamment Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae) à leur antibiothérapie de référence allait jusqu'à 96% dans certains pays (WHO, 2014). Pour prendre un autre exemple, on dénombrait 450 000 nouveaux cas de tuberculose multi-résistante dans le monde en 2012, et des formes ultra-résistantes, responsables d'une mortalité majeure malgré 2 ans d'antibiothérapie de seconde ligne, ont été rapportées dans 92 pays. Au-delà de ces conséquences sur les bactéries pathogènes, l'impact de la surconsommation d'antibiotiques sur les flores commensales, principales constituants du microbiote, est également majeur et largement sous-estimé jusqu'ici (Andremont, 2014).

Parallèlement, le nombre de nouvelles classes thérapeutiques en développement a drastiquement diminué, si bien que depuis une dizaine d'années, les médecins se trouvent régulièrement face à des impasses thérapeutiques, fautes de molécules actives. On estime ainsi que l'antibiorésistance est responsable d'environ 25 000 décès par an en Europe ou aux Etats-Unis, et engendre un surcoût d'environ 1.5 billion d'euros par an (ECDC, 2009).

* Echanges entre écosystèmes : un impact plus complexe qu'il n'y parait

L'émergence de résistances bactériennes aux antibiotiques résulte principalement de l'utilisation inappropriée d'antibiotiques en médecine humaine et vétérinaire. Toutefois, l'impact de la consommation d'antibiotiques ne se limite pas aux consommateurs. Sinon, comment expliquer que de telles résistances se retrouvent par exemple chez des populations d'iguanes aux Galápagos (Thaller et al, 2010) ? Pour expliquer ce phénomène, il faut prendre en compte un autre facteur de diffusion des BMR : **le transfert de l'antibiorésistance entre organismes.** Au nombre des interactions possibles entre les différents écosystèmes, il faut donc compter les flux de bactéries résistantes. Cette observation ne va pas sans poser quelques difficultés : comment ces échanges de résistances se font-ils ? Quels sont les organismes touchés ? Ces transferts génétiques sont-ils avérés ou seulement supposés ?
Primo, il existe des **transferts de résistances intraspéciques** : chaque individu ayant acquis une résistance est susceptible de la transmettre aux membres de son espèce. Il existe deux voies de propagation avérées. Outre la transmission des gènes bactériens résistants à sa descendance – on parle alors d’un transfert génétique vertical de la résistance – les bactéries ayant développé des systèmes de défense contre des antibiotiques peuvent également se transmettre directement, par simple contact entre individus.

Secundo, il existe des **transferts de résistances interspéciques** : des flux de résistances s'observent entre la faune, la flore et les populations humaines. En effet, bien que ce point soit encore sujet à controverse, certaines études attestent d'un échange réciproque de résistances entre l'animal et l'homme (Madec, 2014). Une résistance aux glycopeptides a par exemple été observée chez des bovins bien qu'il s'agisse d'antibiotiques réservés à l'usage hospitalier (Haenni et al, 2009). Deux causes sont mises en lumière pour expliquer le transfert de résistances de l'animal à l'homme : le contact direct et l'exposition alimentaire, comme les toxi-infections collectives liées à des salmonelles porteuses de béta-lactamases à spectre étendu (BLSE) (Weill et al, 2004). Si les recherches menées à ce jour ont mis en évidence la présence de BMR dans tous les types de milieux jusqu'aux plus reculés – souvenons-nous des iguanes des Galápagos – elles restent trop parcimonieuses pour que les voies de propagation de ces bactéries à la faune et à la flore sauvage soient véritablement attestées. Bien que ce sujet d'étude soit resté jusqu'ici peu exploré, les travaux existants soulignent trois voies possible de transmission (Vittecoq M, 2014). Première hypothèse : la faune sauvage entre en contact direct avec les tissus ou excréments des organismes porteurs. Deuxième hypothèse : la faune sauvage est en contact avec des eaux colonisées par des bactéries résistantes en raison du rejet des eaux utilisées dans le cadre de l'aquaculture (dans les mers, lacs ou cours d'eau) et/ou de la persistance des BMR et des antibiotiques dans les eaux à la sortie des stations d'épuration. Troisième hypothèse : la faune sauvage est en contact avec un sol contaminé notamment par le traitement agricole des cultures, les fècès des animaux domestiques, le fumier ou l'eau.

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

Figure 1. Schématisation des échanges d'antibiorésistance entre les écosystèmes. D'après Vittecoq M, 2014.

Tercio, il existe des **transferts horizontaux des gènes de résistance** qui amplifie l'antibiorésistance des bactéries au sein de chaque écosystème. Un organisme ne reçoit pas seulement du matériel génétique de ses ancêtres : il est également capable d'intégrer des gènes provenant d'organismes avec lesquels il n'a aucune parenté. Ces transferts horizontaux de gènes se produisent principalement entre des bactéries d'une même espèce ou d'espèces différentes, rendant possible la diffusion d'un gène de résistance à de multiples bactéries présentes dans un organisme vivant, en particulier dans ses flores commensales. C'est ainsi que la plupart des
bactéries deviennent multi-résistantes c'est-à-dire ne résistant pas seulement à un antibiotique mais à plusieurs (Doublet et al, 2012).

Ainsi, la multiplicité des transferts de l'antibiorésistance atteste de l'existence d'une corrélation entre la santé de l'humanité, de la faune et de la flore. Toutefois, la complexité des mécanismes de transfert de l'antibiorésistance couplée à l'insuffisance des recherches scientifiques rendent impossible une étude systémique des flux de bactéries résistantes entre les écosystèmes. La dissémination des résistances aux antibiotiques illustre la difficulté des recherches selon l'approche holistique que préconise entre autre le concept « One Health ».

* Un problème relié : les biocides et leurs conséquences

Le terme de « biocide » désigne une vaste famille de substances chimiques qui regroupe les produits phytosanitaires, les anti-parasitaires et les antibiotiques à usage médicaux, vétérinaires, domestiques ou industriels, et les désinfectants. De par leur toxicité, l'Union Européenne a soumis ces substances à règlementation. D'abord défini par la directive n°98/8/CE du 16 février 1998, les biocides sont désormais encadrés par un règlement datant de 2012 où une substance préoccupante est désignée par « toute substance autre que la substance active, intrinsèquement capable de provoquer immédiatement, ou dans un avenir plus lointain, un effet néfaste pour l'homme, en particulier les groupes vulnérables, les animaux ou l'environnement, et qui est contenue ou produite dans un produit biocide à une concentration suffisante pour présenter un risque de provoquer un tel effet ». L'exposé présenté par Philippe Carenco a porté principalement sur les **antiseptiques et détergents** (Carenco, 2014).

Les conditions d'hygiène strictes imposées en milieu hospitalier se traduisent par une augmentation significative de l'utilisation des biocides. Il est désormais avéré que **les biocides contribuent à des phénomènes d'antibiorésistance**. Les mécanismes menant à la résistance sont mal connus, mais proviendrait en partie de modifications cellulaires comme des changements de composition des enveloppes cellulaires qui limitent l'absorption ou l'expression de mécanismes d'efflux (Poole, 2003 ; McDonnell, 1999 ; Schweizer, 2001). La **résistance aux biocides** surviendrait aussi suite à des modifications moléculaires : par mutation ou amplification de gènes chromosomiques endogènes ou par l'acquisition de déterminants de résistance via des éléments extra-chromosomiques mobiles comme les plasmides et transposons (Paulsen, 1996).

Au-delà de ces conséquences sur l'antibiorésistance, **la question de l'efficacité de ces biocides est posée**. En effet, plus de 99% des bactéries sont attachées aux surfaces, sécrétant une matrice extra-cellulaire protectrice en organisant une communauté appelée « biofilm ». Or, on dénote une résistance accrue de ces biofilms aux différents biocides utilisés jusqu'à lors. Pourtant l'efficacité de ces produits est en constante évaluation et il existe différentes normes relatives aux désinfectants et à leurs activités bactéricides (EN13727, EN14561). Il a été constaté que les désinfectants principalement utilisés (à partir d'ammonium quaternaires) étaient efficaces dans le cas de bactéries en suspension mais peu actifs dans le cas de bactéries agglomérées en biofilm (Peng et al, 2002). De plus, la recolonisation des surfaces après désinfection est très rapide, généralement effective en environ 2h (Carenco, 2014).
Des solutions et des pistes pour agir

* Réduire la consommation

La réduction de la consommation des antibiotiques, que ce soit en médecine humaine ou vétérinaire ou en agriculture, apparaît la première solution pour limiter l'émergence et la diffusion de l'antibiorésistance (Andremont, 2014). Les différents plans d'action nationaux et internationaux mis en place cette dernière décennie ont montré l'efficacité de telles mesures. A titre d'exemple en médecine humaine, le premier plan national français de lutte pour une diminution de l'utilisation des antibiotiques a vu le jour en 2002 (Sabuncu et al, 2009). Les résultats de cette campagne ont permis de diminuer la prescription d'antibiotiques de 26,5% en 5 ans avec notamment la campagne de communication utilisant le célèbre slogan : « Les antibiotiques, c'est pas automatique » (Sabuncu, 2005). En médecine vétérinaire, le contrôle de l'usage des antibiotiques par les éleveurs hollandais, ayant réduit la consommation d'antibiotiques de 63% entre 2007 et 2013, a permis une diminution impressionnante de la prévalence de l'antibiorésistance, la proportion d'entérobactéries porteuses de BLSE étant passé de plus de 20% à 2,7% en 2013 (Maran, 2014 ; Madec, 2014). Ainsi, d'après le rapport ANSES/ANMV 2014, le volume total des ventes d'antibiotiques en France s'élevait à 700 tonnes en 2013. Il s'agit du tonnage le plus faible enregistré depuis le début du suivi (1999). Les résultats de l'année 2013 confirment la diminution des volumes de ventes observée les années précédentes : -46,7% depuis 1999, -34% sur les 5 dernières années, et -10,6% entre 2012 et 2013. Le plan Ecoantibio2017 a fixé un objectif de réduction de 25% en 5 ans de l'utilisation des antibiotiques. Il faut ainsi poursuivre ces efforts.

PROPOSITION 1
MAITRISER LA VENTE DES ANTIBIOTIQUES

Face au problème de l'antibiorésistance, des mesures s'imposent en vue de limiter l'automédication et les pollutions environnementales liées à des médicaments non consommés. La vente à l'unité de certains antibiotiques est expérimentée depuis avril 2014 dans des pharmacies volontaires de quatre régions françaises pendant 3 ans. Si des revendications des pharmaciens et vétérinaires sur la base d'une augmentation du besoin de main-d'œuvre, d'une adaptation logistique et d'une perte de revenus peuvent être craintes, ce mode de vente du médicament est en place dans d'autres pays, dont les Etats-Unis, la Suède et le Canada, et ne semble pas poser de problèmes logistiques. Selon les résultats obtenus dans les villes-pilotes, une généralisation de cette mesure à la médecine humaine et vétérinaire pourrait être proposée. Une campagne de communication sur l'importance de l'observance de l'antibiothérapie et le danger de l'automédication pourra accompagner cette mesure.

* Développer des voies complémentaires

Les alternatives à l'utilisation des biocides représentent le principal élément développé au colloque Santé et Biodiversité. Comme développé en première partie, les désinfectants sont des substances dont le rôle est majeur, en particulier dans les établissements de santé, mais leur usage doit être maitrisé et réfléchi. Outre la question des résistances propres ou croisées, ils ont un impact sur la santé et sont présents en grandes quantités dans les effluents, générant des pollutions environnementales et inhibant les fonctions d'épuration des bactéries présentes dans les égouts. Le comité scientifique SCENIHR, rattaché à la commission européenne, a publié un rapport sur le sujet en 2009. Il y recommande d'approfondir les connaissances suivant certains axes de recherche et de développer une surveillance.

Dans le cadre du PRSE 2 de la région PACA, un projet de réduction de l'impact des biocides sur le réseau public d'assainissement issus des établissements de santé du GIP COMET a vu le jour dans la région d'Hyères. Basé sur une utilisation raisonnée de ces substances et le recours à des alternatives mécaniques et thermiques réfléchies, il a permis une réduction de 50% de leur utilisation entre 2009 et 2014 (Carenco, 2014).
## PROPOSITION 2
AMELIORER LES PRATIQUES D'ENTRETIEN ET D'USAGE DES DESINFECTANTS DANS LES ETABLISSEMENTS DE SANTE ET APPROFONDIR LES CONNAISSANCES SUR LES LIENS DE CAUSALITE ENTRE UTILISATION DE DESINFECTANTS ET RESISTANCES BACTERIENNES AUX ANTIBIOTIQUES

Sur le modèle du projet pilote mené dans le GIP COMET, des plans d'amélioration des pratiques d'entretien seront mis en place dans les établissements de santé. Un guide des bonnes pratiques d'hygiène sera conçu afin de faciliter l'élaboration de plans efficaces et sûrs. Chaque établissement adaptera son dispositif en fonction de ses pratiques actuelles, de ses contraintes et de ses spécificités. Les cadres de santé et les agents de propreté seront sensibilisés et formés.

Des projets de recherche et de surveillance portant sur les biocides et leur lien avec les résistances aux antibiotiques seront financés.

Toutefois, en dehors de l'utilisation des biocides, de nombreuses autres méthodes alternatives à l'antibiothérapie ont été soulevées.

L'amélioration des **mesures d'hygiène**, notamment dans les pays en voie de développement, permettrait de limiter la diffusion des clones résistants. L'impact de l'utilisation systématique des solutions hydro-alcooliques en milieu hospitalier sur la diffusion des S. aureus résistants à la méticilline constitue un autre exemple.

L'incitation de l'industrie pharmaceutique à développer de **nouveaux antibiotiques** ou d'alternatives thérapeutiques, à base de **substances anti-bactériennes non antibiotiques** comme les phages, doit être favorisée. Les moyens préventifs comme les **vaccins** doivent être développés pour agir en amont, limitant les indications d'antibiothérapie. Enfin, des voies de recherche visant à **modifier les propriétés pharmacologiques des molécules existantes** pourrait être une autre alternative, les rendre plus hydrophiles pour une élimination rénale plutôt qu'intestinale, limitant ainsi le contact avec la flore commensale. Des propriétés de dégradation plus rapide de ces molécules dans l'environnement sont à envisager.

* Etendre les systèmes de surveillance

L'antibiorésistance est en constante évolution. Si elle est présente naturellement dans les milieux naturels, l'utilisation d'antibiotiques influe sur les bactéries de l'environnement. Des recherches sont nécessaires à une meilleure compréhension des phénomènes impliquant les antibiotiques et leurs résistances dans les milieux naturels, réservoirs bactériens majeurs.

Il est fondamental de posséder des données scientifiques fiables et représentatives de la situation et de sa progression au cours du temps. Des programmes de surveillance existent dans les domaines animal (tels Resapath et réseau Salmonella) et humain (sous l'égide de l'InVS), mais on ne trouve rien de semblable au niveau de l'environnement.

Dans le cadre de la stratégie « One Health », afin de considérer le problème dans son ensemble, une mutualisation des données et une coopération entre les différents domaines est souhaitable. Mis en place en 1995, le programme danois de recherche et de surveillance intégrées de l'antibiorésistance (DANMAP), regroupant les secteurs humain, animal et alimentaire, fut précurseur et a servi de modèle à d'autres pays. Il est par ailleurs mentionné dans la mesure 40 du plan Ecoantibio que le développement d'un programme semblable portant sur « les denrées et animaux produits, introduits ou importés en France » est souhaitable. L'ouverture de ce projet à tous les domaines impliqués permettra d'être plus efficace et pertinent pour mieux lutter.
## PROPOSITION 3
MISE EN PLACE D'UN PROGRAMME DE RECHERCHE ET DE RECHERCHE SUR LA RESISTANCE DES BACTERIES AUX ANTIBIOTIQUES DANS L'ENVIRONNEMENT

Les objectifs de ce programme seront de surveiller et d'étudier l'évolution des résistances aux antibiotiques des bactéries dans l'environnement et les milieux naturels. Le développement d'un programme de recherche permettrait d'approfondir l'étude des résistances naturellement présentes dans l'environnement et mieux comprendre les relations qui existent entre utilisation d'antibiotiques et augmentation des résistances bactériennes dans l'environnement.

Au travers d'un programme élargi, l'objectif global serait de surveiller conjointement l'évolution des résistances aux antibiotiques dans les secteurs humain, animal, alimentaire et environnemental, et d'identifier les facteurs de risques épidémiologiques et bactériens qui contribuent à leur émergence et leur propagation ainsi que les interactions impliquées dans le phénomène.

* Coordonner les actions

Depuis deux ans, le congrès économique de Davos a inscrit l'antibiorésistance au sein de la liste faisant état des 50 plus grands dangers de l'humanité. Ceci est représentatif de l'importance de la coordination des actions visant une réduction de la présence d'antibiorésistance.

Les **institutions internationales** sont des acteurs de première importance et il paraît fondamental que l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) coordonne les actions. En 2011, lors de la journée mondiale de la santé, la directrice générale, le docteur Margaret Chan a martelé que « ne pas agir aujourd'hui, c'est ne pas pouvoir soigner demain. ». L'OMS a prévu de soumettre à l'Assemblée Mondiale de la Santé en janvier 2015 un plan de lutte en cinq actions. Ce plan est également soutenu par la BM (Banque Mondiale) et soulève beaucoup d'attentes. L'OIE (Office International des Epizooties) a quant à elle développé un programme (en accord avec l'OMS et la FAO) dont les cinq lignes directrices ont été adoptées par les pays membres en 2004. La coopération entre les grandes instances internationales permet une synergie des actions et évite la mise en place de normes contradictoires (Dohaumont, 2005). Question de santé publique, le problème de l'antibiorésistance doit être abordé dans une vision globale type « one health », prenant en compte la santé humaine, la santé des animaux domestiques et de production ainsi que la santé des animaux de la faune sauvage.

Au niveau national, les gouvernements doivent jouer un rôle central de coordination des actions. En France, il est à déplorer la séparation des plans nationaux de réduction des antibiotiques en médecine humaine (Plan national d'alerte sur les antibiotiques, Ministère de la santé) et en médecine vétérinaire, ainsi que les mesures de politique agricole (Ecoantibio, Ministère de l'agriculture). L'unification de ces plans permettrait de mutualiser les moyens d'action, de prévention et de communication. Par ailleurs, la problématique environnementale est pour l'heure peu considérée, alors que les données actuelles indiquent que les milieux naturels sont concernés par ce problème alarmant.

Enfin, les **associations** telles que ACdeBMR (Alliance contre le développement des bactéries multi-résistantes) rassemblent en leur sein des professionnels de tous horizons concernés par la question de l'antibiorésistance pour proposer des solutions et faire évoluer les mentalités (Carlet, 2014).
## PROPOSITION 4
### CREATION D'UN DELEGUE INTERMINISTERIEL A LA LUTTE CONTRE L'ANTIBIORESISTANCE

Un délégué interministériel à la lutte contre l'antibiorésistance permettrait de coordonner l'action des différents ministères impliqués en matière de lutte contre l'antibiorésistance, en veillant notamment à associer l'ensemble des acteurs concernés. Face à cet enjeu majeur, les actions, jusqu'alors dispersées, gagneraient à être coordonnées et à bénéficier d'une vision globale du phénomène. La cohérence, la visibilité, la force de communication et le portage politique en seraient améliorés. Une telle mesure a fait la preuve de son efficacité dans d'autres secteurs, tels que la sécurité routière ou la lutte contre le racisme et l'antisémitisme.

### Conclusions

La limitation de l'émergence et de la diffusion de l'antibiorésistance constitue un enjeu majeur de santé publique dans le monde. La valorisation et la coordination des mesures nationales et internationales déjà en place est essentielle, en s'appuyant sur l'enseignement, les professionnels de terrain, les laboratoires de recherche et les associations. Médecins, vétérinaires et pharmaciens sont garants d'une utilisation appropriée des antibiotiques et la recherche doit se développer en partenariat avec les professionnels et selon les attentes sociétales pour imaginer des alternatives aux antibiotiques.

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## Groupe « Antibiotiques et environnement »

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