# L'acide valproïque et sa relation avec la survenue d'une hépatotoxicité

## Valproïc acid and its relationship with onset of hepatotoxicity in patients

Mourad Hanfer, Hichem Mezdour, Souad Ameddah, Ahmed Menad,

Laboratoire de Biologie et Environnement, Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie, Université des Frères Mentouri Constantine - Algérie

Correspondance à :
Mourad HANFER
hanfer.mourad@umc.edu.dz

DOI: https://doi.org/10.48087/BJMSra.2016.3107

Il s'agit d'un article en libre accès distribué selon les termes de la licence Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0), qui autorise une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur tout support ou format, à condition que l'auteur original et la revue soient dûment crédités.

### Abréviations

AG : acides gras.

ATP : adénosine triphosphate.

AVP : acide valproïque ou acide 2-n-propylpentanoïque.

AVP-CoA : valproyl-CoA.

CoA : coenzyme A.

CPT1 : carnitine palmitoyl-transferéase 1.

CYP : cytochrome P450.

MDA : malondialdéhyde.

OMS : organisation mondial de la santé.

PTPM : pores de transition de la perméabilité mitochondriale.

PGA : acide 2-polylglutarique.

2-ène-AVP : acide 2-n-propyl-(E)-2-penténoïque.

2,4-diène AVP : acide 2-n-propyl-(E)-2,4-pentadiénoïque.

3-ène-VPA : acide 2-propyl-3-pentanoïque.

3-OH-VPA : acide 3-hydroxy-2-propylpentanoïque.

3-céto-VPA : acide 3-oxo-2-propylpentanoïque.

5-OH-VPA : acide 5-hydroxy-2-pentanoïque.

4-ène-VPA : acide 2-propyl-4-pentanoïque.

4-OH-VPA : acide 4-hydroxy-2-propylpentanoïque.

4-céto-VPA : acide 4-oxo-2-propylpentanoïque.

### Pour citer l'article :

Hanfer M, Mezdour H, Ameddah S, et al. L'acide valproïque et sa relation avec la survenue d'une hépatotoxicité. Batna J Med Sci 2016;3(1):39-44.
https://doi.org/10.48087/BJMSra.2016.3107

## RÉSUMÉ

L'acide valproïque (AVP) est un médicament largement utilisé comme antiépileptique dans le traitement de formes variées d'épilepsies partielles ou généralisées. Cependant, il existe de nombreux effets secondaires inhérents à son métabolisme qui peuvent provoquer une toxicité hépatique qui se manifeste par une stéatose chez les patients subissant un traitement chronique ou prenant des doses excessives. Selon la littérature, l'incidence des atteintes hépatiques liées à l'AVP est de 0,01 %. Cette incidence a augmenté en raison de la plus grande utilisation de ce médicament. L'AVP est presque uniquement métabolisé par le foie qui est l'organe cible dominant de sa toxicité. Sa biotransformation est très complexe et conduit à la production de plus de 50 métabolites différents. L'AVP subit une β-oxydation dans les mitochondries des hépatocytes qui peut provoquer un déséquilibre de l'état énergétique de la cellule et aboutir à un déficit énergétique, une stéatose et la mort cellulaire.

**Mots-clés** : l'acide valproïque (AVP) ; hépatotoxicité ; stéatose ; stress oxydant.

## ABSTRACT

Valproic acid (VPA) is widely used as a major drug in the treatment of various forms of epilepsy. However, there are many adverse effects associated with its metabolism that can cause liver toxicity manifested by steatosis in patients undergoing chronic treatment or taking improper doses. According to the literature, the incidence of liver damage associated with VPA is 0.01 %. This incidence has increased due to the greater use of this drug. VPA is almost entirely metabolized by the liver, the organ that is also the dominant target organ of valproate toxicity. The multiple metabolic pathways involved in VPA biotransformation give rise to more than 50 known metabolites. In hepatocyte mitochondria VPA undergoes β-oxidation pathway, which has an important consequence for the imbalance in the energy state of the cell leading to an energy deficit, steatosis and cell death.

**keywords:** valproic acid (VPA); hepatotoxicity ; steatosis ; oxidative stress.

## حمض الفالبرويك وعلاقته بالتسممات الكبيرة

### الملخص:

حمض الفالبرويك (AVP) هو دواء يستخدم على نطاق واسع في علاج مختلف أشكال الصرع. إلا أنه ينجر عنه عادة العديد من الآثار الجانبية المرتبطه مع نواتج مستقلته الإيضاحي و التي يمكن أن تتسبب في اصابة الكبد بالتشحم الكبدي لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج بهذا الدواء لفترات مزمنة أو أثناء تناول حرات مفرطة منه. وفقا لدراسات سابقة فإن معدل الورقات المرتبط به AVP نادر ولكن نسبة حدوث التلف الكبدي هو 0.01% و يرجى هذا إلى زيادة استخدام هذا الدواء في العلاج. تقريبا تم عمل عملية استقلاب الـ AVP كلا في الكبد مما يجرعه العضو المستهدف الأول لل列表ير الضارة لهذا الدواء حيث تعتبر عملية استقلابه من أعقد العمليات الإستقلابية والتي قد تؤدي إلى إنتاج أكثر من 50 ناتج أيضا مختلف بتاكسد الـ AVP في ميتونويندريا خلايا الكبد عن طريق العملية الإستقلابية β للاكسدة مما يؤدي إلى إحداث خلال بالوظائف الطاقوية للخلية و التي لها عوقب وخمية تعود بالضرر على الوظائف الحيوية الأخرى للخلية، وتؤدي لاحقا إلى العديد من النتائج السلبية مثل العجز الطاقوي للخلية، التشحم الكبدي وموت خلايا الكبد.

**الكلمات الدالة** : حمض الفالبرويك، التشحم الكبدي، الإجهاد التاكسيدي.

## INTRODUCTION

En dépit des progrès importants en toxicologie et de la qualité croissante des essais cliniques en matière de sécurité, la fréquence des hépatites médicamenteuses n'a pas diminué au cours des dernières années et constitue la principale cause de mortalité liée aux médicaments.

L'acide valproïque (AVP) est un anti-convulsivant qui occupe une place importante dans le traitement de nombreuses formes d'épilepsie. Malgré l'importance pharmaco-logique incontestée et l'efficacité de l'AVP, son hépatotoxicité reste une préoccupation majeure. Dans la littérature, l'incidence de l'atteinte hépatique liée à l'AVP est de 0,01% [1]. Cette incidence a augmenté en raison de la plus grande utilisation de ce médicament [2].

Le mécanisme exact de la toxicité induite par l'AVP reste une source de débat [3] mais il a été reporté que son effet hépatotoxique se manifesterait principalement via le dysfonctionnement mitochondrial [4]. Les altérations mitochondriales hépatiques induites par l'AVP impliqueraient plusieurs métabolismes et de nombreux constituants mitochondriaux et aboutiraient ultérieurement à diverses conséquences néfastes tel le déficit énergétique, la stéatose et la mort cellulaire [5,6]. En effet, l'AVP est capable d'inhiber la respiration mitochondriale [2] ce qui peut favoriser une formation accrue d'espèces réactives d'oxygène et un stress oxydant qui amplifient les lésions cellulaires via l'oxydation et l'altération des protéines impliquées dans l'ouverture des pores de transition de la perméabilité mitochondriale (PTPM) [7,8]. Ceci entraîne une cascade d'événements délétères
au sein des hépatocytes se traduisant par un phénomène de
nécrose, d'apoptose ou de nécroptose [9]. Des études
récentes ont signalé que l'exposition des hépatocytes à l'AVP
pourrait modifier indirectement la stabilité et l'intégrité des
membranes mitochondriales externes, et aboutir à différents
types de mort cellulaire : la nécrose (sortie des hydrolases),
l'apoptose (protéines proapoptotiques) et l'autophagie
(stabilisation de la membrane lysosomale) [10].

L'objectif de cet article est d'analyser, à la lumière de la littérature, la relation entre l'AVP et la survenue d'effets indésirables, en particulier l'hépatotoxicité. Cette étude se concentrera sur l'effet de l'AVP sur le métabolisme hépatique des acides gras (AG) et sur le dysfonctionnement mitochondrial qui occupe une place importante dans la physiopathologie de la stéatose.

L'ACIDE VALPROÏQUE

Généralités

L'acide valproïque (AVP), également appelé valproate de
sodium, acide 2-propylpentanoïque (C<sub>8</sub>H<sub>16</sub>O<sub>2</sub>) (figure 1) ou
acide n-dipropylacetique [11], est un acide gras ramifié à
courte chaîne qui dérive de l'acide valérique isolé des
rhizomes de la valériane (Valeriana officinalis) (figure 2) de la
famille des Valérianacées. Il a été produit pour la première
fois en 1882 comme solvant organique [12]. Son potentiel
thérapeutique a été découvert fortuitement en 1963 lorsque
Carraz et ses collègues ont utilisé l'AVP comme solvant pour
les anticonvulsivants et reconnu expérimentalement que
l'AVP avait lui-même une activité anticonvulsivante [13].

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>**Figure 1.** Structure chimique de l'acide valproïque (AVP).</figcaption></figure>

L'AVP est aujourd'hui commercialisé sous plusieurs noms (Dépakine®, Dépakote®, Dépakine Chrono®, Micropakine®). Il est utilisé comme antiépileptique dans le traitement de formes variées d'épilepsies partielles ou généralisées ou en psychiatrie comme thymorégulateur [14]. Il est aussi prescrit dans les cas de troubles bipolaires de l'humeur [15]. L'efficacité thérapeutique est généralement obtenue pour des concentrations sériques de 40-50 mg/L, la fourchette thérapeutique est comprise entre 40 et 100 mg/L alors que le seuil toxique se situe au-delà de 200 mg/L [1].

Pharmacocinétique

D'un point de vue pharmacocinétique, les propriétés de l'AVP sont principalement déterminées par le mode d'administration et les conditions du patient (particulièrement l'âge) [16].

Absorption

Après administration orale, l'absorption digestive est rapide
et quasi-complète, et le pic plasmatique est atteint en une à

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 2.** La plante Valeriana officinalis.</figcaption></figure>

deux heures, et entre trois et huit heures pour les formes à
libération prolongée. L'alimentation entraîne une absorption
retardée mais ne diminue pas l'importance de celle-ci [1]. La
biodisponibilité sanguine de l'AVP est de plus 80 % et sa
demi-vie est de 8 à 14 h [1,17].

Distribution

L'AVP a un pKa de 4,56 et est donc fortement ionisé au pH
physiologique [18]. Il présente une bonne diffusion dans le
système nerveux central et son volume de distribution est
limité au sang, au liquide céphalo-rachidien et au cerveau.
Ainsi, une quantité relativement faible est distribuée par
diffusion passive dans les tissus, car seules les parties
solubles non-ionisées dans les lipides diffusent à travers les
membranes [19]. Le volume de distribution de l'AVP est
d'environ 0,14 L/kg chez l'homme, indiquant qu'il est
principalement limité à la circulation et aux liquides
extracellulaires [20].

Dans le sérum, une forte proportion (70-94%) de l'AVP est liée aux protéines sériques principalement l'albumine [21]. Cette liaison diminue avec l'augmentation des concentrations du médicament et elle devient aussi plus faible chez les patients âgés et les femmes enceintes, et en présence de quantités croissantes d'AG libre dans le sérum [22].

Métabolisme

Il est admis que l'AVP est presque uniquement métabolisé par
le foie qui est l'organe cible dominant de la toxicité du
valproate. Le sort métabolique de l'AVP est très complexe et
conduit à la production de plus de 50 métabolites différents
[23]. Il a souvent été suggéré qu'il subit généralement deux
phases de réactions :

- Phase 1 : ce sont des réactions d'oxydation, principalement de réduction et d'hydrolyse.
- Phase II : ce sont des réactions de conjugaison qui représentent environ 50% du métabolisme de l'AVP comprenant la glucuro-conjugaison qui est la réaction dominante, la conjugaison avec la carnitine, le glutathion, le coenzyme-A ou avec un acide aminé comme la glycine ou le glutamate. Les conjugués formés sont très hydrophiles, ce qui favorise leur excrétion.

En raison de sa configuration moléculaire qui est très proche de celle des AG à chaîne moyenne, l'AVP entre en compétition avec eux lors de leur transport intracellulaire, de leur métabolisme intramitochondrial et de leur élimination et il suit exactement le même processus que les AG avec lesquels il interfère [1]. Le mécanisme utilisé par l'AVP pour traverser la membrane mitochondriale n'est pas encore clairement défini mais un processus indépendant de la carnitine semble être le plus probable. Dans les mitochondries hépatiques, l'AVP est oxydé par la β-oxydation et utilise les quatre premières étapes enzymatiques des AG [1]. Sa biotransformation implique l'activation de l'acide valproïque en valproyl-CoA par l'acyl-CoA synthétase [16] et la dernière étape aboutit à deux métabolites terminaux : le propionyl-CoA et le pentanoyl-CoA (figure 3) [24].

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 3. La β-oxydation de l'AVP dans la mitochondrie de foie de rat [1].</figcaption></figure>

Toutefois, avant l'oxydation, le composé mère peut subir une déshydrogénation microsomale par le cytochrome P450 (CYP450) plus précisément par les isoformes CYP2C9, CYP2A6 [25] et CYP2B6 [23], pour former l'acide 2-propyl-4-penténoïque (4-ène-AVP) (figure 4) [26]. Celui-ci possède une structure similaire aux acides 4 penténoïques qui sont connus pour être hépatotoxiques [27,28]. L'AVP peut être aussi converti par la β-oxydation par une réaction de déshydrogénation en l'acide 2-n-propyl-(E)-2-penténoïque (2-ène-AVP) puis en un ester de CoA mitochondrial l'acide 2-n-propyl-(E)-2,4-pentadiénoïque (2,4-diène AVP) (figure 4). Les deux 4-ène-AVP et le 2,4-diène-AVP se sont révélés être hépatotoxiques chez le rat. Par conséquent, ces esters CoA peuvent potentiellement affecter de nombreuses fonctions

cellulaires comme la β-oxydation mitochondriale, et déclencher un déséquilibre de l'état énergétique de la cellule.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 4. Principales voies de biotransformation de l'AVP.</figcaption></figure>

La présence de l'AVP induit aussi une diminution de la synthèse de la carnitine par un blocage de la butyrobétaine-3-hydroxylase, et donc un déficit en carnitine libre, ce qui inhibe le transport à travers la membrane mitochondriale des autres acides gras. Le métabolisme est alors dévié vers une ω ou une ω-1-oxydation à l'intérieur des microsomes, qui est à l'origine des dérivés dicarboxyliques hépatotoxiques [29,30]. Cette déviation peut entraîner des troubles mineurs qui peuvent s'aggraver en cas de maladie métabolique ou d'intoxication.

Parmi les produits de dégradation de l'AVP on distingue donc :

• Les dérivés produits par la glucuronidation : glucuronide de l'AVP;

• Les dérivés produits par la β-oxydation : 2-ène-AVP, 3-OH-AVP, 3-céto-AVP, 3-ène-AVP ;

• Les dérivés produits par l'ω-oxydation : 5-OH-AVP, APG, 4-ène-AVP ;

• Les dérivés produits par l'ω-1-oxydation : 4-OH-AVP, 4-céto-AVP.

• Les dérivés produits par le métabolisme oxydatif catalysé par le CYP450 : 4-ène-AVP, 2,4-diène-AVP.

Il faut noter que le métabolisme oxydatif catalysé par le CYP450 joue un rôle mineur dans l'élimination de l'AVP, comparé à la glucuronidation et à la β-oxydation mitochondriale.

## Élimination

La voie urinaire est la principale voie d'élimination de l'AVP dont 30 à 50% de la dose ingérée apparaît dans les urines sous forme glucurono-conjuguée, 40% est éliminée après métabolisation par la β-oxydation mitochondriale en dérivés
liés à la carnitine (valproyl-carnitine) [31,32], et moins de
15% est éliminé par ω et (ω-1) hydroxylation microsomales
et d'autres réactions d'oxydation. Moins de 3% de la dose
ingérée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. On
peut trouver aussi des traces d'AVP excrété dans la bile, les
fèces et l'air expiré [16].

HÉPATOTOXICITÉ INDUITE PAR L'ACIDE VALPROÏQUE

Depuis son introduction en Clinique, l'AVP est connu pour ses effets indésirables dont les principaux sont la tératogénicité et l'hépatotoxicité. L'hépatotoxicité se manifesterait principalement via le dysfonctionnement mitochondrial par plusieurs voies d'inhibition de la β-oxydation des AG.

A concentrations intracellulaires élevées, l'AVP bloque la
butyrobétaine-3-hydroxylase, enzyme responsable de la
synthèse de L-carnitine, et forme des esters avec la L-
carnitine entraînant une diminution des concentrations
intracellulaires de ce cofacteur qui est nécessaire au
transport des AG à travers la membrane mitochondriale et
donc à leur β-oxydation.

L'AVP peut générer aussi des métabolites par l'intermédiaire du CYP450 : 1) le dérivé AVP-CoA qui inhibe la carnitine palmitoyl transférase 1 (CPT1) et diminue les stocks intramitochondriaux d'acyl-CoA, qui est un cofacteur indispensable à l'oxydation des AG endogènes [33]. 2) le 4-ène-AVP qui pénètre dans la mitochondrie et génère du 2,4-diène-AVP-CoA un métabolite réactif qui inactive des enzymes impliquées dans la β-oxydation comme l'acyl-CoA-deshydrogénase (figure 5).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 5. Mécanismes d'inhibition de la β-oxydation mitochondriale des acides gras par l'AVP [33].</figcaption></figure>

Lorsque la β-oxydation est inhibée, les AG libres s'accumulent dans le cytosol sous forme libre ou estérifiée en triglycérides émulsifiés provoquant une stéatose typiquement microvésiculaire (figure 6) [34].

Une réduction sévère de l'oxydation des acides gras peut
avoir plusieurs conséquences au niveau biochimique :

✓ une diminution de la synthèse d'ATP induite par l'altération de la phosphorylation oxydative qui peut aboutir à la sortie du cytochrome c, activant alors le processus d'apoptose et la survenue d'une nécrose concomitante [34,35];

✓ une diminution de la production des corps cétoniques (acétoacétate et β-hydroxybutyrate);

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 6. Conséquences métaboliques d'une inhibition sévère de la β-oxydation mitochondriale des acides gras [33].</figcaption></figure>

✓ une accumulation dans le plasma et les urines de dérivés d'acides gras (par exemple, acyl-carnitine et acyl-glycine);

✓ une réduction de la gluconéogenèse qui peut expliquer l'hypoglycémie sévère survenant chez certains individus [34,36].

Les anomalies de la β-oxydation provoquent un déficit énergétique de la cellule, car l'oxydation des AG est inhibée et l'accumulation d'AG non estérifiés avec leurs dérivés dicarbonates peut limiter l'exploitation du glucose et donc interrompre la phosphorylation oxydative. Les signes cliniques observés sont principalement une acidose lactique, une hyperammoniémie, une hypoglycémie et une augmentation nette des transaminases [37,1].

L'AVP peut également inhiber le cycle de l'urée qui est presque exclusivement hépatique. Il bloque une des étapes de ce métabolisme au niveau de la carbamyl phosphate synthétase ce qui entraîne une élévation de l'ammoniémie [1]. Cette hyperammoniémie induite par l'AVP altère la respiration cellulaire car l'excès d'ammoniaque agit sur l'α-cétoglutarate en provoquant un épuisement de ses réserves. Ainsi un cas de syndrome MELAS (Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes), anomalie congénitale du métabolisme mitochondrial, a été mis en évidence lors d'un traitement avec l'AVP [38].

Bien que les mécanismes impliqués dans l'aggravation de la stéatose en stéatohépatite ne soient pas tous encore bien élucidés, il semble cependant que les dysfonctionnements mitochondriaux jouent un rôle important, en particulier l'inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale. Cette inhibition est en effet à l'origine d'une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène qui peuvent entraîner une cascade d'événements délétères non seulement au sein des hépatocytes mais également au niveau d'autres cellules hépatiques.

Les espèces réactives de l'oxygène produites par les
mitochondries peuvent par exemple dans les hépatocytes
favoriser la peroxydation des lipides qui génère des dérivés
aldéhydiques toxiques tels que le malondialdéhyde (MDA) et
le 4-hydroxynéonal [39]. La peroxydation peut causer la
mort cellulaire (d'où la nécrose tissulaire), et entrainer le
relargage des dérivés aldéhydiques.

Les espèces réactives de l'oxygène et ces dérivés aldéhydiques peuvent alors secondairement activer les
cellules de Kupffer (macrophages résidants dans le foie) et les cellules étoilées qui participent respectivement à l'inflammation et à la fibrogenèse (stimulation de la production de collagène par les cellules de Ito d'où la fibrose) [39,40]. Les dysfonctions mitochondriales et la production de cytokines telles que le TNFα et le TGFβ peuvent également déclencher la mort de certains hépatocytes [36].

## CONCLUSION

L'AVP est un médicament essentiel listé par l'organisation mondial de la santé (OMS). Cependant du fait de l'augmentation de son utilisation une augmentation alarmante des intoxications a été observée. De ce fait une hépatotoxicité doit toujours être recherchée lorsque l'AVP est administré à fortes doses et/ou lorsqu'il est associé à d'autres antiépileptiques étant donné que le foie et la mitochondrie hépatique sont une cible privilégiée de ce médicament.

Par ailleurs, des investigations devront être entreprises afin de mieux connaître les effets délétères de l'AVP sur le foie et la mitochondrie en utilisant des études in vitro sur des cultures d'hépatocytes ou de cellules dérivées d'hépatomes humains pour comprendre les mécanismes d'hépatotoxicité de ce médicament dont le traitement peut avoir des conséquences dramatiques sur les fonctions hépatiques et la vie du patient. Ceci devrait permettre de réduire dans le futur le nombre d'accidents médicamenteux lié à son utilisation.

**Déclaration d'intérêts** : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt en rapport avec cet article.

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Cet article a été publié dans le « Batna Journal of Medical Sciences » BJMS, l'organe officiel de « l'association de la Recherche Pharmaceutique – Batna »

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