La dysbiose du microbiote désigne un déséquilibre ou une perturbation de la composition et de la fonction normales des bactéries présentes dans le microbiote intestinal. De plus en plus de données scientifiques montrent qu’elle est associée à des maladies métaboliques telles que l’obésité, le diabète de type 2 (DT2) ou la stéatose hépatique non alcoolique. En particulier, certaines bactéries du microbiote intestinal sont impliquées dans l’augmentation de l’appétit et de l’absorption d’énergie par l’hôte, renforçant le stockage des graisses, et contribuant à l’inflammation chronique de l’intestin. L’enjeu est donc de mieux comprendre le rôle du microbiote dans les maladies métaboliques pour pouvoir y pallier par de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Dysbiosis of the microbiota refers to an imbalance or disruption in the normal composition and function of the bacteria present in the gut microbiota. Increasing scientific evidence shows that it is associated with metabolic diseases such as obesity, type 2 diabetes, and non-alcoholic fatty liver disease. In particular, certain bacteria in the gut microbiota are involved in increasing appetite and energy absorption by the host, enhancing fat storage, and contributing to chronic intestinal inflammation. The challenge is to better understand the role of the microbiota in metabolic diseases in order to develop new therapeutic strategies to address them.

# Le microbiote intestinal sain

La mise en place du projet du microbiome humain a favorisé l’étude approfondie du microbiote intestinal. Avec l’application de la métagénomique et du séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S, la diversité de l’écosystème intestinal a été largement explorée, ce qui permet de mieux comprendre sa composition et ses fonctions dans la santé de l’hôte. Un microbiote intestinal sain est généralement très diversifié. Il est principalement composé de Firmicutes, Bacteroides, Proteus, Actinomycètes, Fusobactéries et Verrucomicrobia, parmi lesquels les Firmicutes et les Bacteroides dominent. Ses fonctions principales incluent la biodégradation des polysaccharides, la production d’acides gras à chaîne courte, l’enrichissement de lipopolysaccharides spécifiques et la production de vitamines et d’acides aminés essentiels. Un autre signe d’un microbiote intestinal sain est l’équilibre dynamique ou résilience, qui se réfère à sa capacité à résister aux perturbations et à revenir à un état de santé, comme lors d’un traitement antibiotique [1]. Par conséquent, les changements dans la structure et le métabolisme du microbiote intestinal affecteront les processus physiologiques du corps, tels que l’absorption des nutriments et le métabolisme énergétique (figures 1 et 2
                     
                     ).

# Association du microbiote intestinal avec l’obésité et le DT2

Les premières preuves d’un lien entre le microbiote intestinal et l’obésité proviennent d’études sur des souris axéniques. La transplantation de microbes intestinaux provenant de souris élevées de manière conventionnelle dans des souris axéniques a augmenté la teneur en graisse et les niveaux de résistance à l’insuline des souris receveuses, même avec une réduction de la prise alimentaire, ce qui a prouvé que les microbes intestinaux peuvent augmenter l’accumulation de tissu adipeux chez l’hôte [2]. Par la suite, chez l’homme, plusieurs études contradictoires ont mis l’accent sur des différences dans le ratio Firmicutes/Bacteroidetes chez les patients obèses mais aucun consensus n’en est ressorti. La tendance qui se dégage suggère que l’obésité est associée à une réduction de la diversité du microbiote intestinal. Ainsi une étude longitudinale a montré qu’une réduction de la diversité des espèces bactériennes, liée à de mauvaises habitudes alimentaires, précède l’apparition du surpoids chez des enfants suivis pendant 4 ans [3]. Certaines études ont associé l’obésité à des bactéries spécifiques, notamment la famille des Christensenellaceae et les genres Akkermansia, Bifidobacteria, Methanobacteriales et Lactobacillus 
                     [4]. Plus précisément, la famille des Christensenellaceae est associée à la perte de poids et à plusieurs voies d’expression génique dans le tissu adipeux sous-cutané, tandis que sa quantité relative est inversement liée à l’indice de masse corporelle (IMC) de l’hôte. Des diminutions notables dans l’abondance des genres Akkermansia, Faecalibacterium, Oscillibacter et Alistipes sont aussi observées chez les personnes obèses par rapport aux personnes de poids normal [5]. Akkermansia muciniphila apparaît comme une bactérie clé pour la perte de poids car la supplémentation en A. muciniphila améliore les paramètres métaboliques chez les sujets en surpoids et obèses [6]. De plus, contrairement à l’abondance de Lactobacillus reuteri et Lactobacillus gasseri qui est positivement corrélée à l’obésité, Lactobacillus paracasei est négativement corrélé à l’obésité, indiquant que les bactéries liées à l’obésité sont spécifiques de l’espèce, et que des bactéries du même genre peuvent avoir des effets opposés [7]. Le rôle des bactéries dans l’obésité semble être spécifique de la souche, c’est-à-dire que des bactéries bénéfiques et nocives peuvent coexister au sein du même taxon. Par conséquent, il est plutôt difficile de catégoriser les communautés bactériennes liées à l’obésité en fonction de leurs relations taxonomiques. D’autre part, la composition du microbiote intestinal est différente selon le niveau d’obésité, les sujets obèses n’ayant pas tous le même profil dysbiotique, notamment en raison de la grande variabilité du microbiote et de la complexité des phénotypes métaboliques (obésité avec et sans autres complications). Les données indiquent clairement que c’est la triade étiologique du microbiote intestinal, du génotype de l’hôte et du régime alimentaire qui joue un rôle crucial dans la physiopathologie des maladies métaboliques.

Dans le cas du DT2, il a été montré qu’il est associé négativement à certaines espèces bactériennes appartenant aux genres Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia et Roseburia 
                     [8]. Ces différences dans la composition du microbiote intestinal pourraient être des marqueurs diagnostiques précoces pour traiter le DT2 chez les patients à haut risque. De nombreuses études ont également trouvé que le microbiote intestinal pourrait affecter le métabolisme du glucose dans le corps, tandis que certaines autres espèces microbiennes, telles que Bacteroides faecalis, pourraient promouvoir la progression du diabète [9].

# Mécanismes d’action médiés par le microbiote intestinal

## Absorption d’énergie

Plusieurs études ont mis en lumière que le microbiote intestinal des patients obèses peut favoriser l’absorption d’énergie, entraînant une accumulation excessive d’énergie et une prise de poids accrue. Des études sur des souris génétiquement obèses ont révélé qu’elles consomment plus de protéines et de glucides par le biais de leur microbiote intestinal fournissant de l’énergie à l’hôte [10]. Des souris colonisées par un microbiote de patients obèses présentent une augmentation significative de la masse graisseuse en comparaison à celles colonisées par un microbiote d’individus minces, indiquant une capacité accrue d’absorption d’énergie provenant de l’alimentation par le microbiote de patients obèses [11]. Cette absorption d’énergie est favorisée par la fermentation des glucides difficiles à digérer en acides gras à chaîne courte (AGCC) par le microbiote intestinal. Ces dernières années, les AGCC ont attiré une attention particulière en raison de leurs effets bénéfiques sur l’homéostasie intestinale et le métabolisme énergétique, mais leur rôle dans l’obésité reste controversé. Les AGCC, notamment l’acétate, le propionate et le butyrate, jouent un rôle crucial dans la régulation de l’homéostasie énergétique et du métabolisme des lipides, protégeant l’hôte de l’obésité induite par l’alimentation. Or, un excès d’AGCC peut fournir une énergie supplémentaire à l’hôte, favorisant ainsi l’obésité [12]. Ainsi, les AGCC semblent être une arme à double tranchant.

## Appétit et satiété

Le microbiote intestinal est aussi apparu comme un régulateur clé de la communication entre l’intestin et le cerveau, suscitant un intérêt croissant pour son rôle dans les maladies métaboliques. Le microbiote et le cerveau interagissent par le biais de diverses voies, telles que les voies neuronales, endocriniennes et immunitaires. Le microbiote intestinal peut affecter le système nerveux central par le biais de l’axe intestin-cerveau. À l’inverse, le système nerveux central peut influencer la composition et la structure du microbiote intestinal. À titre d’exemple, le microbiote intestinal influence l’apport alimentaire en régulant la fonction cérébrale de plusieurs manières, notamment en contribuant à la production de neuromodulateurs, tels que la sérotonine, qui joue un rôle important dans la régulation de la fonction gastro-intestinale. De plus, il participe à l’axe intestin-cerveau en régulant les hormones intestinales, telles que la peptide YY et le GLP-1, sécrétées par les cellules entéroendocrines [13]. Des études ont montré que les niveaux de ces hormones sont altérés chez des patients obèses, mais peuvent être restaurés après une chirurgie bariatrique [14]. Le microbiote intestinal et ses métabolites jouent également un rôle crucial dans la régulation de la satiété intestinale à court terme, en collaboration avec les circuits énergétiques des neuropeptides dans l’hypothalamus pour une régulation à long terme de l’appétit [15].

## Stockage des graisses

Il y a une vingtaine d’années, des chercheurs ont rapporté la capacité du microbiote intestinal à réguler le stockage des graisses. Le microbiote intestinal peut augmenter l’absorption du glucose dans l’intestin de l’hôte et le contenu de glucose dans le sérum, augmentant ainsi les niveaux d’expression de deux facteurs de transcription, carbohydrate response element binding protein (ChREBP) et sterol regulatory element binding protein (SREBP-1), qui induisent la synthèse des graisses dans le foie. De plus, des études ont montré que L. paracasei, une bactérie intestinale, peut réguler ANGPTL4, un régulateur important du stockage des graisses, offrant une protection contre l’obésité induite par un régime riche en matières grasses dans un modèle murin [16].

## Inflammation chronique

L’inflammation chronique est un trait caractéristique des maladies métaboliques. Des données montrent que ces troubles impliquent le microbiote intestinal et ses métabolites, qui franchissent la barrière intestinale affectant divers organes, comme le foie et les tissus adipeux, déclenchant ainsi une inflammation durable. Par le biais de la transplantation de microbiote fécal, il a été observé une réduction de la colite chez les souris souffrant d’inflammation intestinale chronique, ce qui suggère une régulation des gènes pro-inflammatoires, des peptides antimicrobiens et de la mucine [17].

D’autre part, les lipopolysaccharides (LPS), des endotoxines, sont surproduits dans l’obésité et l’inflammation des tissus adipeux, activant une cascade inflammatoire via le récepteur Toll-like 4 sur les cellules immunitaires. Des études ont montré que des niveaux accrus de Ruminococcaceae et de Lachnospiraceae produisant du butyrate conduisent à une réduction des LPS membres de la famille S247, réduisant ainsi l’inflammation chronique de bas grade [18]. De plus, le microbiote intestinal peut protéger contre la dysfonction de la barrière intestinale due à un régime riche en matières grasses en inhibant le récepteur cannabinoïde de type 1. Le système endocannabinoïde est un régulateur majeur de la synthèse des graisses dans l’intestin et les cellules adipeuses, et son activation peut augmenter l’appétit et l’apport alimentaire. Enfin, les AGCC produits par le microbiote intestinal jouent un rôle clé dans l’activation ou l’inhibition de la cascade inflammatoire. Le butyrate, connu pour ses propriétés anti-inflammatoires, inhibe les voies conduisant à la production de cytokines pro-inflammatoires. L’acétate a un rôle plus controversé dans l’inflammation chronique et les maladies métaboliques. Il peut être utilisé comme substrat pour la synthèse du cholestérol, participant ainsi à l’augmentation des taux de cholestérol sérique, ce qui peut augmenter le risque d’obésité [19]. En revanche, l’acétate a été rapporté pour supprimer l’appétit et réduire le risque d’obésité [20]. Le rôle de l’acétate dans la régulation du microbiote intestinal et de l’obésité est assez compliqué. Par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes exacts des interactions entre les AGCC, l’inflammation chronique et la composition du microbiote.

# Synthèse

La dysbiose du microbiote intestinal est un facteur de risque dans le développement des maladies métaboliques. En raison de la complexité et de la diversité du microbiote intestinal, les mécanismes par lesquels il participe ou induit ces pathologies nécessitent encore d’être étudiés de façon plus approfondie. La restauration d’un microbiote intestinal équilibré est de plus en plus étudiée comme stratégie thérapeutique. À titre d’exemple, la supplémentation orale d’A. muciniphila permet d’améliorer plusieurs paramètres du métabolisme et d’atténuer les dommages à la muqueuse intestinale en induisant une réponse anti-inflammatoire et en contrôlant l’homéostasie intestinale. Ainsi, l’identification précise d’espèces bactériennes issues du microbiote intestinal offre l’opportunité de développer des solutions concrètes pour la restauration et le maintien de la santé métabolique.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          Les données récentes de la littérature soutiennent l’hypothèse qu’une altération de la composition du microbiote intestinal serait associée aux maladies métaboliques. Les métabolites bactériens produits par le microbiote intestinal, tels que les acides gras à chaîne courte, semblent jouer un rôle clé dans cette association.
                                       
                                       
                                          •
                                          La bactérie A. muciniphila a fait l’objet de nombreuses publications scientifiques. Cette bactérie du microbiote intestinal présente la particularité d’être moins importante chez les sujets obèses que chez les sujets minces. Bien que nous ne connaissions pas toutes ses propriétés, il est suggéré qu’elle limiterait la réserve des graisses et également le risque de développer un diabète.

# Déclaration de liens d’intérêts

les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.