https://doi.org/10.14745/ccdr.v36i00a10f

# Déclaration d'un comité consultatif (DCC)
## Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI)†
### Revue de la littérature sur la vaccination contre la varicelle à l'aide d'une ou de deux doses

## Preamble

Le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) donne à l'Agence de la santé publique du Canada des conseils constants et à jour liés à l'immunisation dans les domaines de la médecine, des sciences et de la santé publique. L'Agence de la santé publique du Canada reconnaît que les conseils et les recommandations figurant dans la présente déclaration reposent sur les connaissances scientifiques les plus récentes et diffuse le document à des fins d'information. Les personnes qui administrent le vaccin doivent également connaître le contenu des monographies de produit pertinentes. Les recommandations d'utilisation et les autres renseignements qui figurent dans le présent document peuvent différer du contenu des monographies de produit des fabricants du vaccin au Canada. Les fabricants ont fait approuver leur vaccin et démontré son innocuité et son efficacité uniquement lorsqu'il est utilisé conformément à la monographie de produit. Les membres du CCNI et les agents de liaison doivent se conformer à la politique de l'Agence de la santé publique du Canada régissant les conflits d'intérêts, notamment la déclaration annuelle des conflits d'intérêts possibles.

## Introduction

En 2006, l'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) des États-Unis a approuvé un calendrier d'immunisation systématique des enfants contre la varicelle

prévoyant l'administration de deux doses. Le comité a établi que la première dose devait être administrée à l'âge de 12 à 15 mois et la seconde, entre 4 et 6 ans. L'objet du présent rapport est d'examiner l'information dont on dispose sur l'épidémiologie de la varicelle, de déterminer si l'administration de deux doses du vaccin antivaricelleux est plus efficace qu'une seule dose et d'étudier la possibilité de modifier la recommandation du Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI), qui préconise actuellement l'administration d'une seule dose du vaccin chez les enfants.

## Méthodologie

Diverses stratégies de recherche ont été utilisées pour la revue de la littérature sur le sujet. Nous avons interrogé la base de données *Medline* pour trouver les articles publiés en anglais jusqu'au 1er mai 2008 en nous servant des termes « varicella vaccination » (vaccination contre la varicelle) et « varicella immunization » (immunisation contre la varicelle). Nous avons en outre passé en revue les recommandations antérieures du CCNI ainsi que l'analyse approfondie publiée par l'ACIP en juin 2007 dans la revue *Morbidity and Mortality Weekly Review*. Nous avons ensuite examiné les références pertinentes. Les études d'intérêt se verront attribuer un niveau de preuve et leur qualité sera évaluée dans un prochain énoncé du CCNI sur la recommandation concernant l'immunisation contre la varicelle à l'aide de deux doses de vaccin (paraîtra à l'adresse : http://www.phac-aspc.gc.ca/CCNI-ccni/recs-eng.php).

Cette révision a été préparée par Alexia Campbell, Shainoor Ismail et Ben Tan et a été approuvée par le CCNI.

†Membres : Dᵉ J. Langley (présidente), Dᵉ B. Warshawsky (vice-présidente), Dᵉ S. Ismail (secrétaire exécutive), Dᵉ N. Crowcroft, Mᵉ A. Hanrahan, Dᵉ B. Henry, Dᵉ D. Kumar, Dᵉ S. McNeil, Dᵉ C. Quach-Thanh, Dr B. Seifert, Dᵉ D. Skowronski, Dᵉ C. Cooper, Dᵉ B. Tan

Représentants de liaison : Dᵉ B. Bell (U.S. Center for Disease Control and Prevention), Mᵉ K. Pielak (Coalition canadienne des infirmières et infirmiers du Canada pour l'immunisation), Dᵉ S. Rechner (Collège des médecins de famille du Canada), Dᵉ M. Salvadori (Société canadienne de pédiatrie), Mᵉ S. Pelletier (Association pour la prévention des infections à l'hôpital et dans la communauté-Canada), Dᵉ N. Sicard (Association canadienne de santé publique), Dᵉ V. Senikas (Société des obstétriciens et gynécologues du Canada), Dᵉ P. Plourde (Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages), Dᵉ P. Van Buynder (Conseil des médecins hygiénistes en chef)

Représentants d'off ce : Mᵉ M. FarhangMehr (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), Dᵉ S. Desai (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), Dᵉ B. Law (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), Icol (D') James Anderson (ministère de la Défense nationale), Dᵉ Ezzat Farzad (Direction générale de la santé des Premières nations et des Inuits – Bureau de la médecine communautaire), Dᵉ J. Xiong (Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques), Dᵉ D. Elliott (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), Dᵉ P. Varughese (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses)

Autres membres du groupe de travail sur la grippe : A. Campbell
## Objectifs nationaux concernant la varicelle

La Conférence nationale de concertation sur les maladies évitables par la vaccination s'est tenue au Canada en juin 2005. Elle visait à établir un consensus quant aux objectifs nationaux de réduction de l'incidence et de couverture vaccinale pour 6 maladies évitables par la vaccination et à établir un mécanisme d'adoption et de mise en œuvre de ces objectifs à l'échelle du pays. Dans le cas de la varicelle, le but fixé était de réduire la morbimortalité due aux complications de la maladie grâce à la vaccination. Les grandes mesures à prendre pour l'atteinte de ce but sont les suivantes : 1) immunisation contre la varicelle de 85 % des enfants avant leur 2ᵉ anniversaire et de 85 % des sujets réceptifs avant leur 7ᵉ et 17ᵉ anniversaires d'ici 2010; 2) réduction de 80 % des hospitalisations et des décès attribuables à la varicelle d'ici 2010; et 3) réduction soutenue de 70 % et de 90 % de l'incidence de la varicelle d'ici 2010 et 2015, respectivement(1).

## Résultats

### 1. Agent infectieux

Le virus varicelle-zona (VVZ) est un virus à ADN de la famille des *Herpesviridae*. Il cause une maladie primaire (la varicelle) et demeure latent dans les ganglions des nerfs sensitifs, de telle sorte qu'il peut être réactivé plus tard et entraîner un zona. Le VVZ se transmet par voie aérienne de même que par contact direct avec le virus présent dans des lésions cutanées. Les humains constituent le seul réservoir connu de la maladie. La période d'incubation varie de 10 à 21 jours et elle dure habituellement de 14 à 16 jours. La personne infectée commence à être contagieuse 1 à 2 jours avant l'apparition de l'éruption et le demeure jusqu'à la formation d'une croûte sur la dernière lésion. On estime que le taux d'attaque chez les contacts familiaux réceptifs varie entre 65 % et 87 % (2). Les enfants en santé qui contractent la varicelle présentent habituellement entre 200 et 500 lésions cutanées vésiculeuses. La maladie est en général bénigne et spontanément résolutive, mais elle peut se compliquer. Les complications de la varicelle sont principalement les infections bactériennes secondaires (p. ex. par les streptocoques du groupe A), la déshydratation, la pneumonie et l'atteinte du système nerveux central. Elles sont plus fréquentes chez les adolescents, les adultes et les sujets immunodéprimés(3).

### 2. Épidémiologie de la varicelle et du zona avant l'ère de la vaccination

Avant l'introduction des vastes programmes de vaccination systématique contre le VVZ, la varicelle était considérée comme une maladie bénigne chez les enfants de moins de 13 ans par ailleurs en bonne santé. Environ 50 % des enfants contractent la maladie avant l'âge de 5 ans et 90 %, avant l'âge de 12 ans(4).

Avant que le vaccin contre la varicelle ne soit offert, environ 350 000 cas de varicelle survenaient chaque année au Canada (incidence estimative de 11,7 pour 1 000 habitants). Selon une étude publiée en 1999, le coût total direct (hospitalisations, consultations médicales et interventions médicales et chirurgicales) et les pertes de productivité (heures de travail perdues et temps consacré aux malades) associés aux cas de varicelle chez les enfants s'élevaient à environ 122 millions $ par année(5). Bien que le risque d'hospitalisation soit faible (~1 pour 200-400), les enfants représentent 90 % des 1 500 à 2 000 hospitalisations annuelles attribuables à la varicelle. La prestation de soins aux enfants malades et la perte de productivité représentent 81 % du coût annuel de la maladie(6). De plus, près de 20 % des personnes hospitalisées ont eu des complications de type neurologique et 8 % ont contracté des infections pouvant s'avérer fatales, telles que la fasciite nécrosante et la septicémie(6). Avant la mise en place de leur programme de vaccination universelle en 1995, les États-Unis estimaient leur taux annuel d'incidence à 15 cas pour 1 000 habitants(7) et dénombraient quelque 11 000 hospitalisations et 100 décès attribuables à la varicelle chaque année(8,9).

La varicelle a été une maladie à déclaration obligatoire à l'échelle nationale de 1924 à 1958, puis a été réinscrite sur la liste en 1986. Malheureusement, moins de 10 % des infections varicelleuses sont signalées au Registre national des maladies à déclaration obligatoire au cours d'une année, car seuls les cas confirmés en laboratoire ou les cas cliniques liés à des cas confirmés en laboratoire entrent dans la définition de cas. De plus, toutes les provinces et les territoires n'effectuent pas de déclaration systématique à l'échelle nationale(10).

Selon les données de surveillance supplémentaires recueillies par le réseau IMPACT (Programme de surveillance active des effets secondaires associés aux vaccins), qui regroupe 11 hôpitaux pour enfants représentant environ 90 % des lits de soins pédiatriques tertiaires au Canada, entre 1991 et 1996 et entre 1999 et 2005, on a signalé au total 3 681 hospitalisations d'enfants attribuables à la varicelle et au zona (tableau 1) (10;11). Entre 1999 et 2005, 55 % de ces cas étaient des garçons et la plupart appartenaient au groupe d'âge des 1 à 4 ans (45 % des
hospitalisations) et à celui des 5 à 9 ans (30 % des hospitalisations). Les décès attribuables à la varicelle chez les enfants de moins d'un an sont assez rares (7 décès pour 100 000 habitants). Par ailleurs, sur les 53 sujets décédés des suites de la varicelle entre 1987 et 1996, 70 % étaient âgés de > 15

ans. De plus, selon le Rapport national sur l'immunisation au Canada, 2006, le réseau IMPACT a signalé 7 décès attribuables à la varicelle et un décès dû au zona pour la période de 1999 à 2005(10).

<table><caption>**Tableau 1. Nombre et moyenne annuelle de cas d'infection par le VVZ signalés par le réseau IMPACT, 1991-2005**</caption><thead><tr><td>Période</td><td>Nombre de cas de varicelle</td><td>Nombre moyen de cas de varicelle par année</td></tr></thead><tbody><tr><td>1991-1996</td><td>1 326</td><td>221</td></tr><tr><td>1999-2005</td><td>2 358<br>(comprend les cas de varicelle et de zona)</td><td>337</td></tr></tbody></table>

**3. Historique de la vaccination antivaricelleuse, des indications du vaccin et des recommandations posologiques au Canada**

Varivax<sup>MD</sup> III (vaccin à virus vivant, atténué, [Oka/Merck]), produit par Merck Frosst Canada Ltd, et Varilrix<sup>MD</sup> (vaccin à virus vivant, atténué, [souche Oka]), produit par GlaxoSmithKline Inc., sont les deux vaccins contre la varicelle homologués au Canada. L'emploi de Varivax<sup>MD</sup> au Canada a

été autorisé en 1999, celui de Varilrix<sup>MD</sup>, en 2002. Chaque vaccin consiste en une préparation lyophilisée contenant le virus vivant atténué de la souche Oka, qui a été mise au point au Japon au milieu des années 1970. Chaque dose de 0,5 ml de Varivax<sup>MD</sup> III contient au moins 1 350 UFP (unités formatrice de plage) (monographie de Varivax<sup>MD</sup> III, Merck Frosst, révisée le 21 septembre 2007)(12). Chaque dose de Varilrix<sup>MD</sup> renferme au minimum 1 995 UFP (monographie de Varilrix<sup>MD</sup>, GlaxoSmithKline, modifiée le 3 janvier 2007)(13).

<table><caption>**Tableau 2. Historique des recommandations du CCNI sur la vaccination contre la varicelle, 1999-2004**</caption><thead><tr><td>Catégorie</td><td>Recommandation du CCNI en 1999</td><td>Recommandation du CCNI en 2002</td><td>Recommandation du CCNI en 2004</td></tr></thead><tbody><tr><td>Vaccination systématique des enfants</td><td>1 dose à 12-18 mois</td><td>Pas de changement</td><td>Pas de changement</td></tr><tr><td>Sujets réceptifs de ≥ 13 ans</td><td>2 doses à ≥ 28 jours d'intervalle</td><td>Pas de changement</td><td>Pas de changement</td></tr><tr><td>Contre-indications</td><td><ul><li><strong>Hypersensibilité</strong><br>Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants du vaccin, y compris à la gélatine et à la néomycine (des antécédents de dermatite de contact en réaction à la néomycine ne constituent pas une contre-indication)</li><li><strong>Sujets immunodéprimés</strong><br>Usage non autorisé chez les sujets immunodéprimés</li><li><strong>Grossesse</strong></li></ul></td><td><strong>Ajout de précisions concernant les sujets immunodéprimés</strong><br>Toutes personnes souffrant de dyscrasie sanguine, de leucémie (à l'exception de la leucémie lymphoblastique aiguë), d'un type de lymphome quelconque, d'autres néoplasies malignes de la moelle osseuse ou du système lymphatique et toutes personnes présentant d'autres déficits de l'immunité à médiation cellulaire ou recevant un traitement pour des anomalies des lymphocytes T (p. ex., chimiothérapie intensive, stéroïdes à fortes doses, cyclosporine, azathioprine, méthotrexate, tacrolimus).</td><td>Pas de changement</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><td>Catégorie</td><td>Recommandation du CCNI en 1999</td><td>Recommandation du CCNI en 2002</td><td>Recommandation du CCNI en 2004</td></tr></thead><tbody><tr><td>Groupes cibles à risque élevé</td><td>Aucun groupe désigné</td><td><ul><li>Enfants et adolescents qui reçoivent un traitement prolongé par l'acide salicylique</li><li>Sujets atteints de fibrose kystique</li><li>Contacts familiaux réceptifs des sujets immunodéprimés</li><li>Travailleurs de la santé réceptifs</li><li>Femmes réceptives en âge de procréer (le vaccin ne doit pas être administré pendant la grossesse)</li><li>Greffés ayant reçu un organe plein (le vaccin doit être administré au moins 4 à 6 semaines avant la transplantation)</li><li>Sujets infectés par le VIH</li></ul></td><td>Pas de changement</td></tr><tr><td>Sujets immunodéprimés : considérations particulières</td><td>Usage non autorisé</td><td>Sujets infectés par le VIH qui ne présentent pas de déficience immunitaire et greffés ayant reçu un organe plein. Il faudrait envisager de vacciner certains enfants infectés par le VIH s'ils sont asymptomatiques ou présentent des symptômes bénins ou s'ils se classent dans la catégorie N1 ou A1 des CDC avec des pourcentages de lymphocytes T CD4+ ≥ 25 %. Ces enfants devraient recevoir 2 doses de vaccin à 3 mois d'intervalle.</td><td>Pas de changement</td></tr><tr><td>Vaccination post-exposition</td><td>Il n'y a pas de données concluantes sur l'efficacité d'une vaccination antivaricelleuse post-exposition; le vaccin est toutefois sans danger. Lorsqu'une prophylaxie post-exposition est envisagée pour prévenir des éclosions, il est recommandé de consulter le service de santé publique.</td><td>3-5 jours après l'exposition</td><td>Pas de changement</td></tr></tbody></table>

L'Île-du-Prince-Édouard a été la première province à lancer un programme de vaccination universelle des enfants en avril 2000. Depuis, toutes les autres provinces de même que les territoires se sont dotés d'un programme de vaccination systématique contre la varicelle (tableau 3).
<table><caption>Tableau 3. Comparaison des programmes provinciaux et territoriaux de vaccination contre la varicelle</caption><thead><tr><th></th><th>Année d'implantation</th><th>Population visée</th><th>Programmes de rattrapage</th></tr></thead><tbody><tr><td>Recommandation du CCNI</td><td>N/D</td><td>12-18 mois (1 dose)</td><td>-</td></tr><tr><td>Province/territoire</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>C.-B.</td><td>Janvier 2005</td><td>12 mois</td><td><ul><li>4-6 ans</li><li>6<sup>e</sup> année du primaire</li><li>Enfants réceptifs de 18-47 mois (terminé en 2007)</li></ul></td></tr><tr><td>Alb.</td><td>Mars 2001</td><td>12 mois</td><td><ul><li>4-6 ans (terminé en 2007)</li><li>5<sup>e</sup> année (terminé en 2007)</li></ul></td></tr><tr><td>Sask.</td><td>Janvier 2005</td><td>12 mois</td><td><ul><li>6<sup>e</sup> année (jusqu'en 2015)</li></ul></td></tr><tr><td>Man.</td><td>Octobre 2004</td><td>12 mois</td><td><ul><li>4-6 ans</li><li>4<sup>e</sup> année</li></ul></td></tr><tr><td>Ont.</td><td>Septembre 2004</td><td>15 mois</td><td><ul><li>enfants réceptifs de 5 ans non vaccinés</li></ul></td></tr><tr><td>Qc</td><td>Janvier 2006</td><td>12 mois</td><td><ul><li>4-6 ans</li><li>4<sup>e</sup> année</li><li>travailleurs de la santé non immuns</li></ul></td></tr><tr><td>N.-B.</td><td>Septembre 2004</td><td>12 mois</td><td><ul><li>4 ans (terminé en 2007)</li></ul></td></tr><tr><td>N.-É.</td><td>Septembre 2002</td><td>12 mois</td><td><ul><li>1-6 ans</li><li>4<sup>e</sup> année (terminé en 2007)</li></ul></td></tr><tr><td>Î.-P.-É.</td><td>Avril 2000</td><td>12 mois</td><td>-</td></tr><tr><td>T.-N.-L.</td><td>Janvier 2005</td><td>12 mois</td><td><ul><li>4-6 ans</li></ul></td></tr><tr><td>T.-N.-O.</td><td>Septembre 2001</td><td>12 mois</td><td><ul><li>&lt; 5 ans</li></ul></td></tr><tr><td>Yn</td><td>Septembre 2007</td><td>12 mois</td><td>-</td></tr><tr><td>Nt</td><td>Septembre 2002</td><td>15 mois</td><td>-</td></tr></tbody></table>

## 4. Couverture vaccinale contre la varicelle

Les États-Unis ont débuté la vaccination universelle contre la varicelle à l'aide d'une seule dose du vaccin en 1995. De 1997 à 2005, les taux de couverture vaccinale propres aux différents États sont passés de 27 % à 88 % chez les enfants âgés de 19 à 35 mois. Malgré des taux de vaccination relativement élevés, plusieurs éclosions de varicelle se sont produites au sein de populations vaccinées, c'est-à-dire dans des garderies, dans des écoles ou en milieu familial<sup>(14-16)</sup> (tableau 7).

Au Canada, ce n'est qu'en 2007 que des programmes de vaccination universelle contre la varicelle ont été implantés dans toutes les provinces et dans les territoires. Selon l'Enquête nationale sur la vaccination (ENV) réalisée au Canada en 2004, le taux de couverture vaccinale chez les enfants âgés de 24 à 36 mois était de 32 %. (On estime que la

marge d'erreur de l'ENV de 2004 se situe entre 4,2 % et 4,4 %)<sup>(10)</sup>. Des données non publiées de l'ENV de 2006 font état d'un taux de couverture chez les enfants de 57,8 % avant leur deuxième anniversaire (IC à 95 % : 52-62). D'autres données non publiées de l'ENV de 2006 révèlent un taux de couverture de 14 % (IC à 95 % : 4,4-23,6) chez les adultes de 18 à 64 ans atteints d'une maladie chronique (qui ont déclaré ne pas avoir déjà été vaccinés contre la varicelle, soit parce qu'ils se rappelaient avoir contracté la maladie, soit parce qu'ils avaient subi un test sérologique)<sup>a</sup> et un taux de couverture de 22,5 % (IC à 95 % : 20,1-24,9) chez les

<footnote>a Le numérateur et le dénominateur désignent les adultes souffrant d'une maladie chronique qui ont déclaré ne pas avoir déjà été vaccinés contre la varicelle. L'immunisation « antérieure » est basée sur le souvenir d'avoir contracté la maladie ou d'avoir subi un test sérologique. Toutefois, comme cette valeur dépend fortement du souvenir d'avoir contracté la maladie, il est possible que le dénominateur soit accru parce que certains participants ne se souviennent pas d'avoir eu la varicelle.</footnote>
travailleurs de la santé en contact étroit avec les patients et sans antécédents de maladie. Les données de l'ENV de 2009 ne sont pas encore disponibles. Les données de la Saskatchewan, où le registre d'immunisation provincial tient le décompte de toutes les vaccinations offertes par les services de santé publique (près de 95 % des vaccinations réalisées dans province), montrent que 71 % des enfants avaient reçu en 2006 une dose de vaccin avant d'atteindre l'âge de 2 ans (données non publiées).

## 5. Vaccination post-exposition comme stratégie de prévention de la varicelle

Idéalement, la vaccination des sujets réceptifs avant toute exposition au VVZ est le meilleur moyen de prévenir la maladie, sinon d'en atténuer la gravité. Selon la Mise à jour sur la varicelle faite en 2004 par le CCNI(4), pour les enfants, on considère qu'il y a eu exposition au virus si l'enfant réceptif vit sous le même toit ou a eu des contacts de > 5 minutes (de > 60 minutes, selon certains experts) face à face avec un autre enfant contagieux. Dans le cas des travailleurs de la santé, une exposition importante est définie comme une période de > 15 minutes passée face à face avec un malade ou de > 60 minutes dans la chambre d'un malade.

La base théorique de la prophylaxie post-exposition tient à la capacité des vaccins antivaricelleux produits à partir de la souche Oka d'induire une réponse immunitaire à médiation cellulaire et une réponse anticorps en 5 à 7 jours(17). Les études pré-homologation ont montré que le vaccin ne contenant qu'un seul antigène était efficace à 90 % pour prévenir la varicelle chez les personnes en santé âgées de >12 mois s'il était administré dans les 3 jours suivant l'exposition à l'éruption cutanée, et efficace à près de 70 % s'il était administré dans un délai de 5 jours. Il est par ailleurs efficace à 100 % pour atténuer la gravité de la maladie(7). Une étude réalisée après l'homologation du vaccin auprès de 67 personnes a révélé que le vaccin avait une efficacité de l'ordre de 95 % contre la maladie quelle que soit sa gravité et de 100 % contre la varicelle modérée ou grave chez les enfants de moins de 13 ans exposés au VVZ(18). Dans une autre étude, sur 10 frères et sœurs ayant reçu le vaccin dans les 3 jours suivant leur exposition au virus, 5 ont évité la maladie; le vaccin a prévenu la varicelle modérée ou grave chez 9 enfants sur 10(19). Les 5 enfants qui ont contracté une varicelle bénigne présentaient entre 5 et 83 lésions cutanées.

Dans certains cas, la vaccination post-exposition contre la varicelle est contre-indiquée (femmes enceintes, sujets immunodéprimés, nouveau-nés de mères qui contractent la varicelle durant la période allant de 5 jours avant l'accouchement à 48 heures après), et ce, même si l'exposition a été importante. Dans ces cas, il est recommandé de procéder à une immunisation passive à l'aide d'immunoglobulines contre le VVZ (VarIg).

L'administration de VarIg dans les 96 heures peut prolonger la période d'incubation du VVZ de 21 à 28 jours. La protection conférée après l'administration d'une dose dure environ 3 semaines(20).

L'énoncé sur la prévention de la varicelle publié en 2007 par l'ACIP(7) précise que l'administration de VarIg n'est pas indiquée chez les personnes qui ont reçu deux doses d'un vaccin antivaricelleux et qui sont devenues immunodéprimées à la suite d'une maladie ou d'un traitement subi ultérieurement. Il est recommandé dans ces cas de suivre un traitement par l'acyclovir.

## 6. Épidémiologie de la varicelle à l'ère de la vaccination

Au Canada, on ne dispose pas actuellement de données permettant de suivre l'évolution de la situation depuis l'implantation des programmes de vaccination universelle. Il est toutefois probable que l'on observe ici les mêmes tendances qu'aux États-Unis, où ces programmes de vaccination systématiques sont en vigueur depuis plus de 10 ans. Les données concernant les États-Unis sont résumées ci-dessous.

### 6.1 Changements dans l'épidémiologie de la varicelle aux États-Unis après l'instauration d'un programme de vaccination universelle

Les autorités sanitaires ont mis sur pied un vaste programme de surveillance active de la varicelle dans trois régions des États-Unis, soit Antelope Valley (Californie), West Philadelphia (Pennsylvanie) et Travis County (Texas), afin d'évaluer les changements dans l'épidémiologie de la maladie après l'instauration d'un programme de vaccination universelle dans ces collectivités. Le programme de surveillance a recueilli des données provenant de plus de 600 sites de surveillance dans les trois collectivités, dont la population combinée atteignait environ 576 000 habitants. Plusieurs articles font état de changements dans l'épidémiologie de la varicelle, notamment en ce qui concerne les hospitalisations et les autres événements associés à la maladie, sur une période de 11 ans, soit de 1995 à 2005(21-23).

Les données de surveillance de la varicelle au sein de la population de trois collectivités des États-Unis où un programme de vaccination universelle a été instauré, recueillies entre 1995 et 2005, révèlent une chute de 90 % du nombre de cas(22) alors que la couverture vaccinale atteignait 74 % à 84 % chez les enfants âgés de 19 à 35 mois(24). C'est dans le groupe des enfants de 1 à 4 ans que la baisse de l'incidence a été la plus marquée.

### Incidence et épidémiologie des éclosions

Les taux d'incidence ont beaucoup diminué entre 1995 et 2005 (p < 0,001) dans les deux collectivités où le programme de surveillance de la varicelle est toujours en cours, soit Ante-
lope Valley et West Philadelphia (la surveillance dans Travis County, au Texas, s'est terminée plus tôt), passant de 10,3 cas pour 1 000 habitants (2 934 cas) à 1,1 cas pour 1 000 (362 cas) à Antelope Valley, et de 4,1 cas pour 1 000 (1 197 cas) à 0,4 cas pour 1 000 (108 cas) à West Philadelphia. Il s'agit d'une baisse de 90 % de l'incidence globale de la varicelle. Les taux ont nettement diminué dans tous les groupes d'âge par rapport

à ceux qu'on avait enregistrés en 1995 (tableau 4). Toutefois, selon une étude publiée antérieurement dans laquelle on évalue les données recueillies à Antelope Valley jusqu'en 2004, bien que le taux d'incidence globale ait diminué comparativement aux niveaux de base, il n'y a pas eu de diminution notable de l'incidence de la maladie depuis 2001, malgré une couverture vaccinale approchant les 90 %$^{(25)}$.

<table><caption>**Tableau 4.** Nombre de cas de varicelle signalés et taux d'incidence (pour 1 000 habitants) par groupe d'âge dans les sites de surveillance sentinelles à Antelope Valley (Californie) et à West Philadelphia (Pennsylvanie) — 1995 et 2005</caption><thead><tr><th></th><th colspan="2">Nombre de cas</th><th colspan="2">Nombre de cas pour 1 000</th><th>2005 vs 1995</th></tr><tr><th>Antelope Valley</th><th>1995</th><th>2005</th><th>1995</th><th>2005</th><th>Variation en %</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Groupe d'âge (ans)</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">&lt; 1</th><td>134</td><td>16</td><td>19,7</td><td>3,2</td><td>-83,9</td></tr><tr><th scope="row">1-4</th><td>1 127</td><td>50</td><td>48,8</td><td>2,5</td><td>-94,9</td></tr><tr><th scope="row">5-9</th><td>1 228</td><td>122</td><td>54,9</td><td>4,6</td><td>-91,6</td></tr><tr><th scope="row">10-14</th><td>235</td><td>128</td><td>10,8</td><td>3,9</td><td>-63,9</td></tr><tr><th scope="row">15-19</th><td>65</td><td>15</td><td>3,1</td><td>0,5</td><td>-85,5</td></tr><tr><th scope="row">&ge; 20</th><td>145</td><td>31</td><td>0,8</td><td>0,1</td><td>-82,0</td></tr><tr><th scope="row">Total</th><td>2 934</td><td>362</td><td>10,3</td><td>1,1</td><td>-89,8</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th></th><th colspan="2">Nombre de cas</th><th colspan="2">Nombre de cas pour 1 000</th><th>2005 vs 1995</th></tr><tr><th>West Philadelphia</th><th>1995</th><th>2005</th><th>1995</th><th>2005</th><th>Variation en %</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Groupe d'âge (ans)</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">&lt; 1</th><td>38</td><td>7</td><td>8,8</td><td>1,9</td><td>-78,7</td></tr><tr><th scope="row">1-4</th><td>358</td><td>30</td><td>20,8</td><td>2,0</td><td>-90,3</td></tr><tr><th scope="row">5-9</th><td>534</td><td>29</td><td>27,3</td><td>1,6</td><td>-94,2</td></tr><tr><th scope="row">10-14</th><td>162</td><td>13</td><td>8,9</td><td>0,7</td><td>-92,8</td></tr><tr><th scope="row">15-19</th><td>39</td><td>6</td><td>1,9</td><td>0,2</td><td>-87,8</td></tr><tr><th scope="row">&ge; 20</th><td>60</td><td>23</td><td>0,3</td><td>0,1</td><td>-57,3</td></tr><tr><th scope="row">Total</th><td>1 197</td><td>108</td><td>4,1</td><td>0,4</td><td>-90,4</td></tr></tbody></table>

Source: Guris D et coll. (2008) Changing Varicella Epidemiology in Active Surveillance Sites — United States, 1995-2005; Journal of Infectious Disease: 197 (Suppl 2) S71-S75

Globalement, depuis la mise en place de la vaccination universelle contre la varicelle aux États-Unis, le nombre d'éclosions (caractérisées par la présence d'au moins 5 cas liés entre eux sur le plan épidémiologique au cours d'une période d'incubation) a diminué en moyenne de 59 à 12 par année ($p < 0,001$); la proportion d'éclosions comptant au moins 25 cas a aussi nettement baissé, passant de 28 % à 4 %$^{(21)}$. Les études portant sur ces sites de surveillance ont également révélé un abrègement des éclosions de varicelle de 45 à 30 jours ($p < 0,001$), une augmentation de la proportion de cas bénins (moins de 50 lésions) de 35 % à 46 % ($p < 0,001$) et une réduction du taux de cas donnant lieu à des complications de 9,3 % à 3,6 % ($p < 0,001$)$^{(21)}$.

### Âge au moment de la maladie

L'âge médian au moment de l'apparition de la maladie a augmenté, peu importe les antécédents de vaccination. À Antelope Valley, il est passé de 5 à 8 ans chez les enfants
vaccinés et de 5 à 13 ans chez les non-vaccinés. À West
Philadelphia, l’âge médian est passé de 3 à 6 ans chez les
vaccinés et de 6 à 19 ans chez les non-vaccinés<sup>(22)</sup>.

Statut de vaccination des cas

Dans les sites de surveillance active de la varicelle, on a noté,
entre 1995 et 2005, une hausse de la proportion de cas de
varicelle chez des sujets déjà vaccinés. Cette proportion
diminuait avec l’âge. En 2005, la proportion de sujets déjà
vaccinés âgés d’au moins 1 an variait de 57 % à 64 %. On a
relevé des antécédents de vaccination parmi les cas de
varicelle chez environ 87 % à 97 % des enfants de 5 à 9 ans,
38 % à 45 % des enfants de 10 à 14 ans, 17 % à 31 % des
adolescents de 15 à 19 ans et 7 % à 9 % des adultes de 20 ans
et plus<sup>(22)</sup>. La majorité de ces personnes n’auraient reçu qu’une

seule dose du vaccin avant l'apparition de la maladie. Des
données antérieures sur cette population révèlent que le taux
d'attaque était de 15 % quand les contacts étaient vaccinés et
de 71,5 % quand les contacts n'étaient pas vaccinés (rapport
de risques de 0,21; IC à 95 %; 0,15-0,30).

En général, les sujets vaccinés étaient 2 fois moins conta-
gieux que les sujets non vaccinés. Cependant, les vaccinés qui
présentaient au moins 50 lésions cutanées étaient aussi conta-
gieux que les non-vaccinés, tandis que seulement le tiers des
vaccinés ayant moins de 50 lésions étaient contagieux (tableau
5)<sup>(16)</sup>. L'analyse des prélèvements au moyen de l'amplification
par polymérase (PCR) de 33 enfants vaccinés a révélé que
76 % des sujets dont l'échantillon était adéquat étaient positifs
pour le VVZ de type sauvage <sup>(26)</sup>. On n'a détecté le virus de la
souche Oka dans aucun des échantillons.

<caption>Tableau 5. Taux d'attaque secondaire et gravité des lésions des cas secondaires exposés aux cas primaires déjà vaccinés chez des enfants âgés de 1 à 14 ans, selon le statut d'immunisation contre la varicelle et les antécédents de maladie, Antelope Valley (CA), 1997-2001</caption>
<table><thead><tr><th></th><th colspan="3">Contacts secondaires de cas primaires déjà vaccinés contre la varicelle</th></tr><tr><th></th><th>Pas d'antécédents de vaccination<br>ni de varicelle<br>(n = 70)</th><th>Antécédents de vaccination<br>(n = 94)</th><th>Antécédents de varicelle<br>(n = 38)</th></tr></thead><tbody><tr><th>Taux d'attaque<br>secondaire, n<sup>bre</sup> (%)</th><td>26<br>(37)</td><td>21<br>(22,3)</td><td>1<br>(2,6)</td></tr><tr><th>Cas secondaires ayant ≥<br>50 lésions, n<sup>bre</sup> (%)</th><td>16<br>(61,5)</td><td>4<br>(10,2)</td><td>0</td></tr></tbody></table>

Source: Seward J, Zhang J, Maupin T, et coll. Contagiousness of varicelle in vaccinated cases: a household contact study. JAMA 2006; 292:704-708

## Hospitalisations et mortalité

L'hospitalisation attribuable à la varicelle (HAV), définie comme un séjour dans un service d'hôpital ou à l'urgence durant plus de 8 heures, est une complication reconnue de la varicelle<sup>(27)</sup>. Une vaste étude prospective longitudinale a révélé qu'entre 1995 et 2005, les taux d'HAV pour 100 000 habitants ont notablement diminué, passant de 2,54 (IC à 95 %, 2,1-3,0) au début de la période de vaccination (1995-1998) à 0,6 (IC à 95 %, 0,4-1,0) à la fin de la période de vaccination (2002-2005), *p* < 0,01. Les taux ont diminué de 77 % dans le groupe des moins de 20 ans, passant de 6,42 (IC à 95 %, 5,3-7,8) à 1,51 (IC à 95 %, 0,6-1,2) pour 100 000, et de 60 % chez les adultes de 20 ans et plus, passant de 0,85 (IC à 95 %, 0,6-1,2) à 0,34 (IC à 95 %, 0,2-0,6) pour 100 000 habitants. On a aussi observé un changement dans la répartition des cas d'HAV selon l'âge des patients. Au début de la période de vaccination, les enfants de moins de 10 ans représentaient 69 % des HAV, le groupe des 10-19 ans, 7,8 %, et celui des 20 ans et plus, 23,3 %. Après 1998, les enfants de moins de 10 ans ne représentaient que 48,8 % des HAV, tandis que les 10-19 ans comptaient pour 19,5 % et les 20 ans et plus, pour 31,7 % des HAV. L'âge médian des cas d'HAV a également augmenté, passant de 4 à 10 ans, mais la hausse n'est pas significative sur le plan statistique. Par ailleurs, le nombre de décès pour lesquels la varicelle constituait une cause sous-jacente a chuté de 115 à 16 entre 1995 et 2003<sup>(7)</sup>. On a observé une tendance à la baisse similaire dans les HAV au sein d'une grande base de données *Market-Scan*, contenant des renseignements sur environ 40 employeurs auto-assurés de diverses régions des États-Unis regroupant environ 4 millions de personnes. Dans l'ensemble, les taux d'hospitalisation sont passés de 2,3 à 0,3 pour 100 000 habitants entre 1994 et 2002, la baisse la plus marquée touchant les nourrissons de moins d'un an<sup>(28)</sup>.

Une analyse rétrospective des dossiers de 144 patients effectuée dans un hôpital pour enfants de Chicago pour la période de 1993 à 2001 a fait ressortir une diminution significative (*p* < 0,01) du nombre d'infections envahissantes à streptocoque du groupe A (SGA), l'une des complications les plus fréquentes associées à l'HAV parmi les patients de

l'hôpital<sup>(29)</sup>. Bien que l'infection varicelleuse soit le facteur de prédisposition le plus courant de l'infection à SGA, à mesure que la couverture vaccinale s'étendait, le pourcentage de cas d'infection à SGA associés à la varicelle a diminué, passant de 27 % à 2 %<sup>(29)</sup>. À noter que quatre études<sup>(8, 24, 30, 31)</sup> de plus courte durée (2 à 4 ans) n'ont pas fait état de baisses significatives des cas d'infection à SGA chez les enfants après l'introduction des programmes de vaccination contre la varicelle; précisons toutefois qu'elles ne portaient pas exclusivement sur cet aspect.

## Varicelle chez les adultes

Certains ont avancé l'hypothèse que l'implantation des programmes de vaccination contre la varicelle chez les enfants se traduirait par un décalage de la répartition des cas de varicelle selon l'âge et entraînerait une hausse de l'incidence de la maladie et de la morbidité chez les adultes. On constate toutefois qu'entre 1995 et 2005, les taux d'incidence de la varicelle ont diminué de façon significative, passant de 0,50 à 0,13 pour 100 000 habitants (*p* < 0,0001). La varicelle a été plus grave chez les adultes non vaccinés que chez les enfants non vaccinés. Les adultes affichaient un risque 1,8 et 1,9 fois plus élevé d'avoir > 500 lésions cutanées, 2,0 fois plus d'élevé de souffrir de complications et 6,2 fois plus élevé d'être hospitalisés que les enfants non vaccinés. En outre, les symptômes généraux non spécifiques, tels les nausées et vomissements, les céphalées, la fatigue, les étourdissements et la perte d'appétit, ont été plus fréquents chez les adultes (1 cas sur 17) que chez les enfants (1 cas sur 116). La déshydratation et la pneumonie sont également survenues plus souvent chez les adultes que chez les enfants (RR de 5,4 et 10,6, *p* < 0,001)<sup>(23)</sup>.

## 7. Maladie modifiée par le vaccin (ou maladie des vaccinés)

La période d'incubation de la varicelle de type sauvage est habituellement de 14 à 16 jours; l'éruption cutanée qui survient dans les 14 jours suivant la vaccination est donc en général due à une exposition qui s'est produite avant la vaccination. Toute éruption vésiculeuse survenant 14 à
42 jours après la vaccination pourrait être causée par un virus de type sauvage ou par la souche virale utilisée pour le vaccin; pour distinguer l'un de l'autre, il faut demander un typage moléculaire du virus ou une PCR au Laboratoire national de microbiologie à Winnipeg (Manitoba). La maladie modifiée par le vaccin (ou maladie des vaccinés) est définie comme étant une infection par le VVZ de type sauvage survenant plus de 42 jours après la vaccination. Chez les enfants vaccinés, la varicelle est en général bénigne; on observe un nombre moins élevé de lésions, la maladie est plus courte et la fièvre est moins fréquente. Les cas de varicelle sont classés de la façon suivante : cas bénins, moins de 50 lésions, cas modérés, de 50 à 500 lésions et cas graves, plus de 500 lésions ou complications graves telles que la pneumonie, l'encéphalite, l'hospitalisation ou le décès.

Aux États-Unis, où des programmes de vaccination universelle contre la varicelle sont en place depuis plus de 10 ans, la surveillance active a permis de constater que, malgré une couverture vaccinale croissante, la proportion de cas de maladie modifiée par le vaccin a grimpé de 3,5 % en 1997 à 24 % en 2000, puis à 72 % en 2005(32).

## 8. Tests d'immunogénicité en laboratoire

Il existe diverses techniques d'analyse en laboratoire pour la détection des anticorps contre le virus de la varicelle. Dans les essais pré-homologation, la technique

d'immunofluorescence FAMA, utilisée pour la recherche en laboratoire, a été fortement corrélée avec des titres d'anticorps neutralisants contre le VVZ. Les techniques commerciales mises au point par la suite par Merck Frosst Inc., soit le dosage immunoenzymatique (ELISA) et le dosage immunoenzymatique de la glycoprotéine (gpELISA), sont plus sensibles et permettent de détecter la réponse immunitaire induite par le vaccin(4). Cependant, durant les éclosions, on recourt plus souvent à la PCR qu'aux tests sérologiques pour la détection rapide de l'infection(33-35).

## 9. Immunogénicité et efficacité du vaccin

L'intensité de la réponse anticorps primaire contre la varicelle 6 semaines après la vaccination est inversement corrélée avec les taux de maladie modifiée par le vaccin (maladie des vaccinés)(34). Dans les premiers essais cliniques, on a utilisé comme critère d'évaluation des taux détectables de réponse anticorps > 0,6 unité gpELISA; ces taux ont été observés chez 97 % des sujets âgés de 1 à 12 ans 4 à 6 semaines après qu'ils ont reçu une dose du vaccin contre la varicelle. Par la suite, les données de suivi à long terme ont révélé que les enfants dont les titres d'anticorps contre le virus de la varicelle étaient < 5 unités gpELISA étaient 3,5 fois plus nombreux à contracter la maladie que ceux qui affichaient des titres ≥ 5 unités gpELISA. Ce seuil de réponse anticorps 6 semaines après la vaccination a été atteint par 99,6 % des enfants ayant reçu deux doses du vaccin, mais par seulement 85,7 % des

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>Figure 1. Efficacité du vaccin contre la varicelle (pourcentage) selon le temps écoulé depuis la vaccination</figcaption></figure>

Source : Vazquez M, LaRussa PS, Gershon AA et coll (2004). Effectiveness over time of varicelle vaccine. JAMA; 291: 851-855
enfants n'ayant reçu qu'une seule dose(36). De plus, un titre établi au moyen de la technique FAMA > 1:4 chez des sujets en santé au moment de l'exposition au VVZ et persistant jusqu'à 1 an par la suite est fortement corrélaté avec une protection contre la varicelle soit après la vaccination, soit après une infection survenue naturellement(37). Selon une étude post-homologation, seulement 76 % des enfants en santé présentaient des titres de séroconversion selon la technique FAMA > 1:4 seize semaines après avoir reçu une dose du vaccin(7). Chez les adultes réceptifs, les taux de conversion étaient de 82 % après l'administration d'une dose du vaccin et de 94 % après deux doses(38).

## Études basées sur la population

L'évaluation de l'efficacité du vaccin (EV) pour prévenir la varicelle dans des conditions réelles est extrêmement importante. L'objectif est de prévenir la varicelle sous toutes ses formes ainsi que les cas modérés ou graves de la maladie (généralement > 50 lésions).

Les données de surveillance de la population d'Antelope Valley font état d'une EV de 89,5 %, une période supérieure à 5 ans écoulée depuis la vaccination étant désignée comme un facteur de risque de contracter une varicelle modérée ou grave (rapport de risques de 2,6; IC à 95%; 1,2-5,8)(25).

Une étude cas-témoin menée entre 1997 et 2003 a évalué l'efficacité d'une dose du vaccin contre la varicelle par rapport aux résultats confirmés en laboratoire obtenus dans des cliniques pédiatriques du Connecticut. Elle fait état d'une EV de 97 % (IC à 95%; 91-99) durant l'année qui a suivi la vaccination et d'une EV globale de 87 % (IC à 95%; 81-91). L'EV a été significativement plus élevée au cours de la première année post-vaccination que 2 à 8 ans après : le taux était de 97 % (IC à 95%; 91-99) vs 84 % (IC à 95%; 76-89) (figure 1). L'EV mesurée un an après la vaccination s'est révélée significativement moins élevée chez les enfants

recevant le vaccin avant l'âge de 15 mois que chez ceux qui étaient âgés de 15 mois et plus au moment de la vaccination : 73 % (IC à 95%; 43-95) vs 99 % (IC à 95%; 93-100), $p < 0,01$. Toutefois, l'EV était similaire chez les enfants vaccinés à l'âge de < 15 mois et les enfants vaccinés à un âge plus avancé lorsque le temps écoulé depuis la vaccination était supérieur à 1 an : 81 % (IC à 95%; 62-90) vs 85 % (IC à 95%; 77-90), $p = 0,47(39)$.

En Israël, une étude de cohorte rétrospective a suivi 169 801 enfants durant 31 mois après l'instauration d'un programme de vaccination volontaire prévoyant l'administration d'une seule dose du vaccin contre la varicelle. Près de 27 000 enfants de 1 à 10 ans sans antécédents de varicelle ont reçu le vaccin entre 2000 et 2002. Les chercheurs ont constaté que l'incidence de la maladie était passée de 86,6 à 44,6 pour 1 000 habitants, soit une baisse de presque 50 %, après l'autorisation du vaccin antivaricelleux dans ce pays. Ils ont estimé que l'EV était de 92 % (40).

Au Canada, dans une étude de cohorte rétrospective regroupant 431 enfants qui ont reçu une seule dose du vaccin contre la varicelle entre l'âge de 12 mois et de 12 ans et prévoyant un suivi de 3 ans après la vaccination, on a obtenu un taux d'infection post-vaccination moyen de 3,1 % par année selon la définition de cas confirmé ou probableᵇ, et de 2,4 % selon la définition de cas soupçonnéᶜ(41).

Ces études ont vraisemblablement abouti à des taux d'EV plus élevés que prévu, car la couverture vaccinale au sein de ces populations était relativement faible au moment de l'analyse et les vaccinés auraient bénéficié d'une stimulation de leur immunité en raison d'une exposition à la varicelle de type sauvage (tableau 6).

<caption>**Tableau 6. Sommaire des études sur la varicelle basées sur la population, 1998-2004**</caption>

<footnote>b Cas confirmé : lésions cutanées vésiculeuses et diagnostic confirmé par un médecin, ou enfant ayant récemment été en contact avec un cas de varicelle confirmé par un médecin
Cas probable : lésions cutanées jugées vésiculeuses</footnote>

<footnote>c Cas soupçonné : lésions cutanées décrites comme non vésiculeuse, mais l'enfant a récemment été en contact avec un cas de varicelle ou semble avoir transmis une maladie varicelleuse à un contact</footnote>
<table><thead><tr><th>Auteur et année de publication</th><th>Population</th><th>Période à l'étude</th><th>Confirmation des cas</th><th>Cas (n)</th><th>% de sujets vaccinés</th><th>EV (%)</th><th>Facteurs de risque de maladie modifiée par le vaccin</th></tr></thead><tbody><tr><td>Chaves, 2007<sup>(25)</sup></td><td>350 000 sujets d'Antelope Valley (CA)</td><td>1995-2004</td><td>Interviews téléphoniques pour recueillir des données démographiques, cliniques et épidémiologiques. Statut d'immunisation obtenu des répandants, vérifié à 80 % dans les dossiers médicaux</td><td>11 356</td><td>9,5 %<br>n = 1 080<br>1 % en 1996<br>18 % en 2000<br>60 % en 2004</td><td>89,5 %</td><td>≥ 5 ans depuis la vaccination — enfants de 8-12 ans (maladie modérée ou grave)<br>RR = 2,6 (IC à 95 %; 1,2-5,8)</td></tr><tr><td>Vazquez, 2004<sup>(39)</sup></td><td>20 cliniques du Connecticut</td><td>1997-2003</td><td>Diagnostic clinique confirmé par PCR</td><td>n = 339 (cas)<br>n = 669 (témoins)</td><td>n/d</td><td>87 % (81,91)</td><td>Non précisé dans l'étude</td></tr><tr><td>Passwell, 2004<sup>(40)</sup></td><td>161 557 enfants de 1-10 ans de l'OAM Maccabi, Israël</td><td>1998-2002</td><td>Analyse du dossier — code diagnostique de la varicelle</td><td>n = 373 (immuns)<br>n = 35 573 (non immuns)</td><td>1,0 %</td><td>92,0 %</td><td>Non précisé dans l'étude</td></tr><tr><td>Scheifele, 2002<sup>(41)</sup></td><td>3 centres urbains canadiens (Halifax, Ottawa, Vancouver)</td><td>1999</td><td>Cas confirmé : présence de vésicules et diagnostique du médecin. Cas probable : présence de vésicules, mais pas de diagnostic du médecin</td><td>431 enfants vaccinés</td><td>n/d</td><td>3,1 % taux annuel d'infection post-vaccination</td><td>Non précisé dans l'étude</td></tr></tbody></table>

## Études des éclosions

On a relevé de multiples éclosions de varicelle au sein de populations jouissant d'une couverture vaccinale élevée dans le cas des programmes faisant appel à une seule dose de vaccin antivaricelleux (tableau 7). Une méta-analyse de 14 études portant sur des éclosions de varicelle a révélé un taux d'efficacité global

du vaccin de 72,5 % (IC à 95 %; 69,5-76,0) chez 3 157 enfants ayant reçu une dose du vaccin atténué utilisant la souche Oka<sup>(42)</sup>. Certaines des ces études ont cerné les facteurs de risque à l'égard de la maladie modifiée par le vaccin. Selon quatre de ces études, une période de 3 ans et plus écoulée après la vaccination multipliait par 2,6 à 6,7 fois le risque de contracter la maladie <sup>(15,35,43,44)</sup>.
<table><caption>Tableau 7. Résumé des résultats des études sur les éclosions de varicelle, 1999-2006</caption><thead><tr><th>Auteur et<br>année de<br>publication</th><th>Population</th><th>Contexte</th><th>Taux de<br>couverture<br>vaccinale de<br>la population (%)</th><th>Taux<br>d'attaque<br>chez les<br>vaccinés (%)</th><th>Taux<br>d'attaque<br>chez les<br>non-vaccinés (%)</th><th>Antécédents<br>de vaccina-<br>tion du cas<br>de référence</th><th>EV (%)<br>Globale, cas<br>modérés/<br>graves</th><th>Autres résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td>CDC, 2006 <sup>(45)</sup></td><td>n = 142<br>33 cas<br>(mat.-7e<br>année)<br>(5-13 ans;<br>âge médian :<br>8 ans)</td><td>École<br>primaire,<br>Nebraska,<br>août-déc.<br>2004</td><td>81<br>(69-100)</td><td>13</td><td>67</td><td>Élève de<br>maternelle<br>non vacciné</td><td>81 (66-89)<br>93 (82-97)</td><td>Les écoliers vaccinés présen-<br>taient en général une varicelle<br>bénigne (67 % vs 11 %), qui se<br>caractérisait par une éruption<br>cutanée moins longue (5 jours<br>vs 7,3) et occasionnait moins de<br>journées d'absence de l'école<br>(3 jours vs 5,2)</td></tr><tr><td>Renas, 2004 <sup>(35)</sup></td><td>n = 455<br>66 cas<br>(mat.-3e<br>année)</td><td>École<br>primaire,<br>Michigan,<br>sept.-déc.<br>2003</td><td>97,1</td><td>11,8</td><td>76,9</td><td>Écolier<br>de 3e année<br>vacciné</td><td>84,7 (77,<br>4-89,7)<br>97,6 (95,<br>0-99,9)</td><td>Les écoliers vaccinés présen-<br>taient en général une varicelle<br>bénigne (84,6 % vs 20,0 %),<br>souffraient moins de fièvre<br>(44,2 % vs 88,9 %) et man-<br>quaient moins de journées<br>d'école (1,3 jour vs 3,5).<br>Œux qui avaient été vaccinés<br>≥ 4 ans avant l'éclosion ont<br>été plus nombreux à contracter<br>la varicelle (RR = 4,65; IC à<br>95 %; 1,48-14,61)</td></tr><tr><td>Buchholz, 1999 <sup>(46)</sup></td><td>n = 39<br>12 cas<br>(31-66 mois;<br>âge moyen :<br>50 mois)</td><td>Garderie,<br>Los Angeles<br>County,<br>mars 1998</td><td>87,2</td><td>24</td><td>80</td><td>Non indiqué</td><td>71 (38-86)<br>93 (33-99)</td><td></td></tr><tr><td></td><td>n = 20<br>12 cas<br>(41-64 mois;<br>âge moyen :<br>53 mois)</td><td>Garderie,<br>Los Angeles<br>County, mars<br>1998</td><td>30,0</td><td>0</td><td>86</td><td>Non indiqué</td><td>100 (67-100)<br>100 (0-100)</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Auteur et année de publication</th><th>Population</th><th>Contexte</th><th>Taux de couverture vaccinale de la population (%)</th><th>Taux d'attaque chez les vaccinés (%)</th><th>Taux d'attaque chez les non-vaccinés (%)</th><th>Antécédents de vaccination du cas de référence</th><th>EV (%) Globale, cas modérés/ graves</th><th>Autres résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Haddad, 2005 (44)</td><td>n = 289 26 cas (5-12 ans)</td><td>École pri-maire, Utah, oct. -déc. 2002</td><td>77,2</td><td>4</td><td>27</td><td>Écolier de l'année non vacciné</td><td>87 (71-94) 90 (76-96)</td><td>Les enfants vaccinés présentaient en général une varicelle bénigne (15 % vs 69 %), qui durait moins longtemps (1,5 jour vs 3). Les enfants souffrant d'eczéma étaient 3,8 fois plus nombreux à contracter la maladie des vaccinés (IC à 95 %; 1,8-7,1).<br> Ceux qui avaient été vaccinés. &gt; 5 ans avant l'éclosion ont été plus nombreux à contracter la varicelle (RR = 3,0; IC à 95 %; 1,4-6,4)<br> Les enfants vaccinés avant l'âge de 18 mois ont été plus nombreux à contracter la maladie des vaccinés (RR = 2,6; IC à 95 %; 1,2-5,6).</td></tr><tr><td>n = 422 48 cas (5-12 ans)</td><td>École pri-maire, oct. 2002- févr. 2003</td><td>82,5</td><td>5</td><td>40,5</td><td></td><td>87 (78-92) 99 (94-99)</td><td></td></tr><tr><td rowspan="2">Marin, 2005 (33)</td><td>n = 197 48 cas (mat.-3e an- née)</td><td>École pri-maire, Maine, déc. 2002- janv. 2003</td><td>74 (60-90)</td><td>8,2</td><td>70,6</td><td>Non indiqué</td><td>89 (79- 94) 96 (88-99)</td><td>Les enfants vaccinés étaient moins nombreux à souffrir de varicelle modérée ou grave (25 % vs 78 %), ont été malades moins longtemps (5 jours vs 7) et ont manqué moins de journées d'école (3 jours vs 5).<br> L'eczéma a été associé à un risque accru non significatif de maladie des vaccinés (RR = 4,3; IC à 95 %; 0,8-23,5).<br> *Le taux d'attaque était de 5 % chez les écoliers ayant des antécédents de varicelle (EV de 93 %; IC à 95 %; 83-97).</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Auteur et année de publication</th><th>Population</th><th>Contexte</th><th>Taux de couverture vaccinale de la population (%)</th><th>Taux d'attaque chez les vaccinés (%)</th><th>Taux d'attaque chez les non-vaccinés (%)</th><th>Antécédents de vaccination du cas de référence</th><th>EV (%) Globale, cas modérés/ graves</th><th>Autres résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td>Miron, 2005 <sup>(47)</sup></td><td>n = 242<br>116 cas<br>(3-6 ans)</td><td>100 garder-ies, nord de l'Israël (30-40 enfants par garderie), janv. 2003-juin 2003</td><td>37</td><td>52</td><td>41,5</td><td>Non indiqué</td><td>20 (0-40)<br>93,4 (75-98)</td><td>La vaccination ≥ 2 ans avant l'éclosion est un facteur de risque pour la maladie des vaccinés</td></tr><tr><td>Galil, 2002 <sup>(43)</sup></td><td>n = 88<br>25 cas<br>(6 mois-8 ans; âge médian : 4,1 ans)</td><td>Garderie, New Hampshire, déc. 2000-janv. 2001</td><td>73,1 (49 des 67 sujets admissibles)</td><td>34,7</td><td>44,4</td><td>Enfant de 4,5 ans vacciné</td><td>44,0 (6,9-66,3)<br>86,0 (38,7-96,8)</td><td>La vaccination ≥ 3 ans avant l'éclosion augmentait le risque d'échec de la vaccination (RR = 2,6; IC à 95 %; 1,3-5,3).<br>*Le cas de référence était un enfant en santé vacciné, qui a infecté plus de 50 % des sujets réceptifs, ce qui semble indiquer que la maladie des vaccinés peut être très contagieuse.</td></tr><tr><td>Izurieta, 1997 <sup>(14)</sup></td><td>n = 148<br>81 cas</td><td>Garderie, Géorgie, janv. 1996-mai 1996</td><td>44,6</td><td>14</td><td>88</td><td>Enfant de 4 ans non vacciné</td><td>86 (73-92)<br>100 (96-100)</td><td>Les enfants vaccinés souffrant d'asthme ou d'une autre maladie respiratoire étaient plus nombreux à contracter la maladie des vaccinés que les enfants vaccinés non atteints de ces maladies sous-jacentes.</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Auteur et année de publication</th><th>Population</th><th>Contexte</th><th>Taux de couverture vaccinale de la population (%)</th><th>Taux d'attaque chez les vaccinés (%)</th><th>Taux d'attaque chez les non-vaccinés (%)</th><th>Antécédents de vaccination du cas de référence</th><th>EV (%) Globale, cas modérés/ graves</th><th>Autres résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tugwell, 2004 <sup>(15)</sup></td><td>n = 159<br>21 cas<br>(5-11 ans;<br>âge médian :<br>7 ans)</td><td>École primaire, Oregon, oct. 2001-janv. 2002</td><td>96,8</td><td>12</td><td>42,9</td><td>3 enfants non vaccinés et 1 enfant vacciné</td><td>72 (3-87)</td><td>La vaccination &gt; 5 ans avant l'éclosion est associée à un risque accru de maladie des vaccinés (RR = 6,7, IC à 95 %; 2,2-22,9).<br>La vaccination à un âge précoce (≤ 15 mois) n'est PAS associée à un risque accru de maladie des vaccinés</td></tr><tr><td>Arnedo-Pena, 2006 <sup>(48)</sup></td><td>n = 269<br>148 cas<br>(2-12 ans;<br>âge moyen :<br>5,7 ans)</td><td>Garderie et École, Es-pagne, déc. 2004-avr. 2005</td><td>35,7</td><td>22,9</td><td>72,8</td><td>Enfant de 4 ans non vacciné</td><td>70 (51-82)<br>97 (78-100)</td><td>RR de contracter la varicelle (chez les enfants vaccinés) = 0,31 (IC à 95 %; 0,21-0,46) par comparaison aux personnes non vaccinées.<br>Les enfants vaccinés ont été malades moins longtemps (4,5 jours vs 7,8), étaient moins nombreux à avoir &gt; 500 vésicules (0 % vs 15,2 %), étaient plus jeunes (4,0 ans vs 6,0 ans) et souffraient moins de fièvre à ≥ 38,5 °C (14,3 % vs 39,0 %).</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><td>Auteur et année de publication</td><td>Population</td><td>Contexte</td><td>Taux de couverture vaccinale de la population (%)</td><td>Taux d'attaque chez les vaccinés (%)</td><td>Taux d'attaque chez les non-vaccinés (%)</td><td>Antécédents de vaccination du cas de référence</td><td>EV (%) Globale, cas modérés/graves</td><td>Autres résultats</td></tr></thead><tbody><tr><td>Dworkin, 2002 <sup>(49)</sup></td><td>n = 209 35 cas (4-8 ans)</td><td>Deux écoles, Illinois, janv. 2001-mai 2001</td><td>69,9</td><td>5,5</td><td>42,9</td><td>Non indiqué</td><td>88 (77-93)</td><td>La vaccination avant l'âge de 15 mois a été associée à un risque accru de maladie des vaccinés (RR = 3,7; IC à 95 1,1-13,1).</td></tr><tr><td>Galil, 2002 <sup>(50)</sup></td><td>n = 100 31 cas (3,2 mois-11 ans; âge médian : 3,7 ans)</td><td>Garderie, Pennsylvanie, nov. 1999-avr. 2000</td><td>80</td><td>17,5</td><td>85</td><td>Enfant de 4 ans vacciné</td><td>79 (66-88) 95 (84-98)</td><td>Les enfants vaccinés avant l'âge de 14 mois étaient plus nombreux à contracter la maladie des vaccinés (RR = 3,0; IC à 95%; 0,9-9,9).</td></tr><tr><td>Lee, 2004 <sup>(51)</sup></td><td>n = 154 49 cas (5-11 ans; âge médian : 7 ans)</td><td>École primaire, Minnesota, juil. 2002-janv. 2003</td><td>76,7</td><td>24,6</td><td>55,5</td><td>Enfant de 6 ans vacciné</td><td>56 (30-72)</td><td>Risque accru de maladie des vaccinés lorsque le vaccin est administré après l'âge de 12 mois et avant l'âge de 16 mois (RR = 2,1; IC à 95%;<br/>- Les otites chroniques ne sont pas associées à l'infection post-vaccination (RR = 1,9; IC à 95%; 1,0-3,5).<br/>- Les antécédents d'infection par le virus respiratoire syncytial, de pneumonie ou d'affection pulmonaire similaire sont associés à un risque accru de contracter la varicelle (RR = 3,0; IC à 95%; 1,4-4,1).</td></tr><tr><td>Lopez et coll., 2006 <sup>(52)</sup></td><td>n = 395 44 cas (5-12 ans)</td><td>École primaire, Arkansas, sept. 2003-nov. 2003</td><td>96</td><td>11,3</td><td>37,5</td><td>Écolier de 2e année vacciné</td><td>82 (76-87)</td><td>-</td></tr></tbody></table>

## Maladie modifiée par le vaccin au Canada

Au moment de la rédaction du présent rapport, il n'y avait aucune donnée publiée sur les cas de maladie modifiée par le vaccin au Canada. Nous sommes présentement à analyser les données du réseau IMPACT concernant les enfants déjà vaccinés qui ont été hospitalisés pour varicelle.

## 10. Zona

Le zona résulte de la réactivation du VVZ demeuré latent dans les ganglions des nerfs sensitifs. Il est caractérisé par une éruption vésiculeuse douloureuse et peut causer une douleur chronique débilitante, appelée algie postzostérienne. Le risque

de contracter un zona est plus grand chez les sujets immunodéprimés et chez les personnes de plus de 50 ans<sup>(53-55)</sup>. Les autres facteurs de risque du zona sont le sexe, la race et le stress psychologique (l'incidence étant plus élevée respectivement chez les femmes, les Blancs et les personnes ayant vécu récemment des événements stressants)<sup>(56)</sup>. Les facteurs qui réduisent le risque de zona sont l'exposition à la varicelle ou la vaccination durant l'enfance tandis qu'une infection par le virus de type sauvage a un effet opposé<sup>(56)</sup>. Le risque à vie de contracter un zona induit par le VVZ de type sauvage est estimé à environ 10 % à 30 % et l'incidence augmente notablement avec l'âge, la maladie affectant jusqu'à 50 % des personnes qui atteignent 85 ans<sup>(57, 58)</sup>. La revue
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 2.** Taux cumulatifs de la maladie modifiée par le vaccin (pour 100 personnes-années à risque) après l'administration de une ou de deux doses du vaccin contre la varicelle à un seul antigène à des enfants âgés de 12 mois à 12 ans selon le nombre d'années après la vaccination — États-Unis, 1993-2003</figcaption></figure>

Source: Kuter B, Matthews H, Shinefield H, et coll. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicelle vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004;23:132-137

systématique des études basées sur la population réalisées avant l'ère de la vaccination a permis d'établir que l'incidence annuelle globale du zona variait entre 1,2 et 7,2 pour 1 000 habitants. Les taux enregistrés parmi les groupes les plus âgés des populations évaluées (≥ 60 ans à ≥ 75 ans) étaient plus élevés, se situant entre 3,6 et 14,2 pour 1 000 habitants<sup>(59)</sup>.

La surveillance locale de l'incidence du zona aux États-Unis a produit des résultats variables. Une étude effectuée au Massachusetts a révélé une hausse significative (p = 0,0009) du taux d'incidence du zona dans cet État, qui est passé de 2,99 pour 1 000 habitants à 5,25 pour 1 000 entre 1999 et 2003<sup>(55)</sup>. Les données de l'État de Washington indiquent que l'incidence du zona est demeurée stable entre 1992 et 2003
(3,71 à 4,05 cas pour 1 000 personnes-années), alors que la couverture vaccinale contre la varicelle augmentait pour atteindre 45 % à 65 % chez les enfants âgés entre 2 et 6 ans et que l'incidence de la varicelle diminuait de 2,63 à 0,92 cas pour 1 000 personnes-années. L'incidence du zona était toutefois moins élevée chez les enfants vaccinés de 0 à 9 ans que chez les enfants non vaccinés<sup>(54)</sup>.

Les données de surveillance de référence de l'Alberta et de la Colombie-Britannique ont montré que l'incidence du zona était en hausse avant la mise en place des programmes de vaccination universelle contre la varicelle. Le taux d'incidence est passé en Colombie-Britannique de 3,2 à 3,7 pour 1 000 habitants entre 1994 et 2003 et, en Alberta, de 2,8 à 4,4 pour 1 000 entre 1986 et 2002<sup>(60,61)</sup>. À mesure que la couverture vaccinale contre la varicelle s'étend, l'âge médian auquel la varicelle de type sauvage est contractée pourrait augmenter, ce qui aurait pour effet de réduire le risque d'infection durant la petite enfance et donc le risque de contracter un zona plus tard au cours de l'enfance. Le fait de contracter la varicelle à un âge plus avancé est associé à un risque moindre de souffrir d'un zona<sup>(62)</sup>.

Certains ont avancé l'hypothèse que la vaccination à grande échelle contre la varicelle pourrait modifier le risque de zona au sein de la population et en accroître l'incidence annuelle car la possibilité de stimulation de l'immunité humorale diminuera avec l'élimination graduelle des virus circulants<sup>(63)</sup>. Selon les estimations par modèle, l'incidence du zona augmentera durant les 20 années qui suivront l'élimination de la transmission de la varicelle, plafonnant à un taux de 51 % (IC à 95 %; 28-60), qui serait plus élevé que celui qui prévalait avant l'ère de la vaccination. Elle diminuerait ensuite graduellement à mesure que les cohortes vaccinées atteindraient l'âge plus avancé auquel la plupart des cas de zona surviennent, mais resterait au-dessus des taux pré-vaccination durant environ 46 ans (IC à 95 %; 35-47). Le modèle mathématique utilisé pour faire ces prédictions ne prenait pas en considération la possibilité de l'immunisation des adultes afin de stimuler leur immunité contre le zona. En 2006, la Food and Drug Administration des États-Unis a homologué Zostavax<sup>MC</sup> pour la prévention du zona chez les personnes de 60 ans et plus. En août 2008, un vaccin à virus

vivant atténué injectable contre le zona (Zostavax<sup>MC</sup>, fabriqué par Merck Frosst Canada, Inc.) a été autorisé au Canada pour la prévention du zona chez les adultes de 60 ans et plus. Les recommandations du CCNI concernant ce vaccin, susceptible de réduire l'incidence du zona au pays, seront bientôt rendues publiques.

## 11. Études post-homologation sur l'administration de deux doses du vaccin

À ce jour, il n'y a qu'un seul essai clinique qui compare l'efficacité du schéma de vaccination à une dose à celui qui fait appel à deux doses. Grâce à des données de suivi recueillies sur une période de 10 ans, on a constaté des taux d'efficacité significativement plus élevés chez les enfants qui avaient reçu deux doses du vaccin que chez les enfants qui n'avaient reçu qu'une seule dose, soit 98,3 % (IC à 95 %; 97,3-99,0) vs 94,4 % (IC à 95 %; 92,9-95,7) (p < 0,001) de même qu'un risque 3,3 fois moindre de contracter une maladie modifiée par le vaccin (figure 2)<sup>(36)</sup>.

Deux cas de zona ont été signalés durant la période de suivi de 10 ans, tous deux chez des enfants n'ayant reçu qu'une seule dose du vaccin, l'un à l'âge de 22 mois, l'autre à 13 mois; ils ont contracté un zona 30 mois et 46 mois, respectivement, après la vaccination.

Au cours des 2 années suivant la vaccination, le groupe ayant reçu deux doses du vaccin a affiché des titres moyens géométriques d'anticorps (TMG) légèrement plus élevés et un plus grand pourcentage de sujets ayant des titres d'anticorps ≥ 5 unités gpELISA/ml comparativement au groupe suivi pour une période de trois ans n'ayant reçu qu'une seule dose. Pour les deux groupes, le taux de persistance des anticorps contre la varicelle était près de 100 % tout au long de la période de suivi de 9 ans, et le taux cumulatif d'anticorps persistants est demeuré élevé durant les 9 années qui ont suivi la vaccination pour les deux schémas (99,0 % dans le groupe à une dose et 99,8 % dans le groupe à deux doses). Le tableau 8 présente un résumé de cet essai clinique.

<table><caption>**Tableau 8. Résumé des résultats des essais cliniques portant sur l'administration de deux doses du vaccin contre la varicelle**</caption><thead><tr><td>Auteur, (année)</td><td>Conception de l'étude</td><td>Paramètres d'évaluation et résultats</td></tr></thead></table>
<table><thead><tr><th></th><th>Variable</th><th colspan="2">Schéma à 1 dose</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="6">Kutter et coll.<br>(2004) <sup>(36)</sup></td><td>Méthode : Essai contrôlé randomisé</td><td colspan="2"></td></tr><tr><td>Population :</td><td colspan="2"></td></tr><tr><td>n = 2 196 enfants âgés de ≥ 12 mois à 12 ans</td><td>Nombre de cas de varicelle</td><td>60</td><td>17</td></tr><tr><td>n = 1 103 (1 dose du vaccin) (âge moyen : 3,6 ans; de 1 à 12,9 ans)</td><td>Durée médiane de l'éruption, jours (intervalle)</td><td>4 (1-18)</td><td>5 (1-14)</td></tr><tr><td>n = 1 093 (2 doses du vaccin) (âge moyen : 3,9 ans; de 1 à 12,9 ans)</td><td>Nombre maximal médian de lésions par jour (intervalle)</td><td>26 (2-272)</td><td>20 (2-100)</td></tr><tr><td>(Varivax<sup>MD</sup> Oka/Merck)</td><td>% de cas ayant > 50 lésions</td><td>22,8</td><td>18,8</td></tr><tr><td>Participants admis de décembre 1991 à janvier 1993</td><td>% de cas ayant au moins 1 vésicule</td><td>77,2</td><td>68,8</td></tr><tr><td>Lieu : 18 centres</td><td>Nombre maximal médian de lésions par jour (intervalle)</td><td>13 (1-272)</td><td>5 (1-80)</td></tr><tr><td>Critères d'admission</td><td>% de cas ayant une température buccale ≥ 38,9 °C</td><td>2,4</td><td>0</td></tr><tr><td>Enfants en santé âgés de 12 mois à 12 ans, sans antécédents de varicelle ou de zona</td><td colspan="3"><strong>Efficacité du vaccin (1 dose vs 2 doses)</strong><br>94,4 % (IC à 95 %; 92,9-95,7) vs 98,3 % (IC à 95 %; 97,3-99,0) p &lt; 0,001<br>Le risque de contracter la varicelle &gt; 42 jours après la vaccination sur une période de 10 moindre chez les enfants recevant 2 doses par comparaison à 1 dose (p &lt; 0,001).</td></tr><tr><td>Critères d'exclusion</td><td colspan="3"><strong>EV pour prévenir la varicelle après une exposition familiale (1 dose vs 2 doses)</strong> 90,2 % (IC à 95 %; 83,7-96,7) vs 96,4 % (IC à 95 %; 92,4-100) p = 0,112</td></tr><tr><td>Exposition importante au virus de la varicelle ou du zona (&gt; 1 heure de contact à l'intérieur) dans les 4 semaines avant l'admission à l'étude;<br>a reçu un autre vaccin au cours du mois précédent ou prévoit recevoir un autre vaccin au cours du mois suivant l'injection; a reçu un produit sanguin au cours des 3 mois précédents.</td><td colspan="3"><strong>Persistance des anticorps anti-varicelle (gpELISA) 1 à 9 ans après la vaccination</strong></td></tr><tr><td>Antécédents de réaction anaphylactoïde à la néomycine, d'immunodéficience connue, de maladie néoplasique ou d'immunodépression causée par la maladie ou les médicaments.</td><td colspan="3"></td></tr><tr><td>Intervention :</td><td colspan="3"></td></tr><tr><td>Administration de 1 ou de 2 doses du vaccin (2e dose 3 mois après la 1<sup>re</sup>) con-tenant entre 2 900 et 9 000 UFP du vaccin atténué<br>Varivax<sup>MD</sup> (Oka/Merck)</td><td colspan="3"><strong>Schéma à 1 dose</strong></td></tr><tr><td>Paramètres analysés :</td><td colspan="3"><strong>Schéma à 2 doses (0 et 3 mois)</strong></td></tr><tr><td>• Persistance des anticorps anti-varicelle (en unités gpELISA; un titre ≥ 5 est jugé positif)</td><td>Temps<br>écoulé<br>après la<br>vaccination</td><td>n</td><td>Taux de<br>persistance<br>(%)</td><td>% ayant<br>≥ 5 unités<br>gpELISA/<br>ml</td><td>TMG</td><td>n</td><td>Taux de<br>persistance<br>(%)</td></tr><tr><td>• Cas de varicelle confirmés en laboratoire survenant &gt; 42 jours après<br>la vaccination (titres en phase aiguë et en convalescence ≥ 200 unités gpELISA/ml)</td><td>6 semaines</td><td>881</td><td>ND</td><td>85,7</td><td>12,5</td><td>768</td><td>ND</td></tr><tr><td>• Cas soupçonné lorsqu'il y avait une différence d'un facteur de 4 entre le titre de l'échantillon prélevé durant la convalescence et celui de la phase aiguë et qu'au moins un titre se situait entre 50 et 199 unités gpELISA/ml</td><td>1 an</td><td>657</td><td>100</td><td>86,9</td><td>20,8</td><td>588</td><td>99,8</td></tr><tr><td>• Efficacité du vaccin — Selon le nombre de personnes-années à risque utilisées pour calculer le nombre annuel et cumulatif de cas de maladie des vaccinés, seuls les sujets activement suivis à partir de mars 2002 par questionnaire ou par prélèvement sanguin annuel contribuent à l'estimation</td><td>2 ans</td><td>384</td><td>100</td><td>90,9</td><td>23,6</td><td>318</td><td>100</td></tr><tr><td>Suivi : Suivi sur 10 ans, mesures annuelles</td><td>3 ans</td><td>458</td><td>99,8</td><td>93,2</td><td>44,7</td><td>398</td><td>100</td></tr><tr><td></td><td>4 ans</td><td>452</td><td>99,6</td><td>92,0</td><td>45,3</td><td>395</td><td>100</td></tr><tr><td></td><td>5 ans</td><td>400</td><td>100</td><td>95,5</td><td>50,3</td><td>376</td><td>100</td></tr><tr><td></td><td>6 ans</td><td>399</td><td>99,7</td><td>93,7</td><td>49,5</td><td>392</td><td>100</td></tr><tr><td></td><td>7 ans</td><td>424</td><td>100</td><td>94,3</td><td>54,2</td><td>392</td><td>100</td></tr><tr><td></td><td>8 ans</td><td>381</td><td>100</td><td>94,5</td><td>56,5</td><td>347</td><td>99,1</td></tr><tr><td></td><td>9 ans</td><td>277</td><td>99,6</td><td>95,3</td><td>57,8</td><td>237</td><td>99,6</td></tr></tbody></table>

Les données sur la réponse immunitaire tirées de l'étude de Kuter et coll. ont été combinées à celles d'une autre étude, celle de Reisinger et coll., dans laquelle on a administré une seconde dose du vaccin contre la varicelle à des enfants en santé déjà vaccinés âgés de 4 à 6 ans (tableau 9). Reisinger et

coll. ont fait état de réponses immunitaires similaires 6 semaines après l'administration d'une deuxième dose d'une préparation combinant le vaccin contre la varicelle et le vaccin RRO<sup>(64)</sup>.

<table><caption>**Tableau 9. Réponse immunitaire chez des enfants âgés de 12 mois à 12 ans mesurée 6 semaines après l'administration de une ou de deux doses du vaccin contre la varicelle — États-Unis, 1988-2000**</caption><thead><tr><th></th><th>6 semaines après avoir reçu UNE dose</th><th>6 semaines après avoir reçu DEUX doses, à un intervalle de 3 mois</th><th>6 semaines après avoir reçu une 2<sup>e</sup> dose à l'âge de 4 à 6 ans</th></tr></thead></table>
<table><tr><td>≥ 5 unités gpELISA d'IgG anti-VVZ s.a.</td><td>85,7 %*</td><td>99,6 %*</td><td>99,4 %**</td></tr><tr><td>TMG</td><td>12,5*</td><td>142,6*</td><td>212,4**</td></tr></table>

## 12. Effets secondaires

### Système de déclaration des effets secondaires des vaccins des CDC

Selon les essais cliniques pré-homologation portant sur le vaccin contre la varicelle, la fréquence des effets secondaires tels que la fièvre, les éruptions varicelliformes et les réactions localisées au point d'injection chez les enfants et les adultes vaccinés était égale ou seulement légèrement supérieure à celle des sujets ayant reçu un placebo(65).

Aux États-Unis, le système de déclaration des effets secondaires des vaccins (Vaccine Adverse Event Reporting System, ou VAERS) est un réseau de surveillance passive géré par les Centers for Disease Control and Prevention et la Food and Drug Administration. Les rapports décrivant des effets secondaires reliés temporellement à l'administration des vaccins proviennent des professionnels de la santé, des fabricants de vaccins et de la population en général. Les données du VAERS indiquent qu'entre 1995 et 2005, près de 48 millions de doses de vaccin contre la varicelle ont été distribuées aux États-Unis et que 25 306 effets secondaires associés à ce vaccin ont été signalés(66). Globalement, le taux d'effets secondaires était de 52,7 pour 100 000 doses distribuées (0,06 %). Ce taux a diminué de façon constante durant la période, passant de 245 pour 100 000 en 1995 à 20,8 pour 100 000 en 2005. Sur l'ensemble des cas signalés, 1 276

(5,0 %) étaient considérés comme graves (2,6 pour 100 000 doses). Le taux d'effets secondaires graves (effets qui mettent la vie en danger ou entraînent la mort, nécessitent une hospitalisation ou causent une invalidité permanente ou certains troubles importants) a aussi diminué entre 1995 et 2005, passant de 5,8 à 1,4 pour 100 000 doses. Un plus grand nombre d'effets secondaires ont été signalés lorsque le vaccin contre la varicelle était administré seul (14 780 incidents) que lorsqu'il était administré en association avec un autre vaccin (10 526 incidents). On note toutefois un pourcentage plus élevé d'effets secondaires jugés graves chez les personnes ayant reçu le vaccin anti-varicelle en même temps qu'un autre vaccin que chez celles qui n'ont reçu que le vaccin contre la varicelle (7,8 % vs 3,2 %)(66).

Les cinq effets secondaires le plus souvent signalés sont les suivants : éruption cutanée (8 262 cas, ou 32,6 %), fièvre (5 451 cas, ou 21,5 %), réaction au point d'injection (3 291 cas, ou 13,0 %), urticaire (1 047 cas, ou 4,1 %) et zona (981 cas, ou 3,9 %). On a déclaré 60 décès consécutifs au vaccin contre la varicelle, dont 23 (38,3 %) suivant l'administration du vaccin seul. La durée médiane de l'intervalle entre la vaccination et le décès était de 9 jours (intervalle : < 1 jour à 6,8 ans). Les issues fatales le plus souvent signalées ont été la septicémie et la défaillance

<footnote>* Source: Kuter B, Matthews H, Shinefield H, et coll. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicelle vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004;23:132-137</footnote>

<footnote>** Reisinger K, Hoffman-Brown M, Xu J, et coll. A Combination Measles, Mumps, Rubella, and Varicelle Vaccine (ProQUAD) Given to 4-to 6-Year-Old Healthy Children Vaccinated Previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics;117:265-272</footnote>
polyviscérale (11 cas, ou 18,3 %). Tous les décès sont survenus chez des sujets atteints de malformations congénitales graves ou de maladies du système immunitaire; dix décès ont été décrits comme des cas de « mort subite du nourrisson ».

Chez 338 patients présentant des effets secondaires soupçonnés d'être reliés au vaccin antivaricelleux, les tests de laboratoire ont révélé que 26 % des échantillons contenaient des anticorps d'une souche sauvage de varicelle, tandis que 18 % renfermaient des anticorps de la souche vaccinale du VVZ. Les autres échantillons étaient soit négatifs, soit inadéquats pour la réalisation des tests. Parmi les 118 échantillons prélevés chez des patients atteints de zona, on a détecté des anticorps de type sauvage dans 20 % des cas et des anticorps de la souche vaccinale dans 41 % des cas.

## 13. Administration du vaccin contre la varicelle et du vaccin RRO

Le CCNI recommande d'administrer le vaccin RRO, contre la rougeole, la rubéole et les oreillons, à l'âge de 12 mois. C'est aussi à cet âge qu'on recommande d'administrer le vaccin antivaricelleux. Actuellement,

8 provinces et 2 territoires ont établi un calendrier d'immunisation qui prévoit l'administration simultanée du vaccin RRO et du vaccin antivaricelleux dans l'espoir que la diminution du nombre de consultations pour vaccination facilitera l'observance du calendrier. Dans une étude, on a tenté de déterminer si l'administration des vaccins à deux groupes de sujets, l'un recevant les deux vaccins simultanément et l'autre, à 6 semaines d'intervalle, entraînait des différences dans la réponse immunitaire, dans la persistance des anticorps, dans la durée de la protection contre la varicelle ou dans le profil d'innocuité. Les chercheurs ont constaté que les taux de séroconversion et le pourcentage de sujets dont les titres étaient ≥ 5,0 unités gpELISA étaient semblables dans les deux groupes, soit respectivement 99,5 % et 92,5 % dans le groupe ayant reçu les vaccins simultanément et 100 % et 94,8 % dans le groupe ayant reçu les vaccins à 6 semaines d'intervalle (p > 0,05). Cependant, si les taux de séroconversion étaient similaires, on a observé entre les deux groupes une différence significative sur le plan statistique dans les titres moyens géométriques (TMG). Les TMG étaient légèrement mais significativement moins élevés dans le groupe ayant reçu les deux vaccins en même temps que dans le groupe vacciné à 6 semaines d'intervalle, soit de 13,2 vs 17,9 (p < 0,05) (tableau 10)⁶⁷.

<table><caption>Tableau 10. Taux de séroconversion et titre moyen géométrique des anticorps des sujets initialement séronégatifs (gpELISA) 6 semaines après l'administration du vaccin contre la varicelle</caption><thead><tr><th></th><th>Vaccin RRO II + vaccin contre la varicelle administrés simultanément</th><th>Vaccin RRO II + vaccin contre la varicelle administrés à 6 semaines d'intervalle</th><th>Facteur de différence du TMG entre les deux groupes (IC à 95 %)</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Taux de séroconversion (%)</th><td>99,5 (199/200)</td><td>100 (174/174)</td><td>-</td></tr><tr><th scope="row">Titre moyen géométrique</th><td>13,2</td><td>17,9</td><td>0,74 (0,63-0,87)</td></tr></tbody></table>

Source: Shinefield HR et coll. Vaccination with measles, mumps and rubella vaccine and varicella vaccine: safety, tolerability, immunogenicity, persistence of antibody and duration of protection against varicella in health children. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21: 555-61

Les taux de persistance des anticorps contre la varicelle se situaient entre > 98 % et 100 % dans les deux groupes durant 6 années de suivi, et l'efficacité du vaccin était similaire d'un

groupe à l'autre durant 5 années de suivi, atteignant 90,5 % (IC à 95%; 86,2-95,0) et 88,9 % (IC à 95%; 83,7-93,7) (tableau 11)⁶⁷.

<table><caption>Tableau 11. Taux de persistance des anticorps anti-varicelle et TMG des sujets qui sont devenus séropositifs 6 semaines après la vaccination</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Vaccin RRO II + vaccin contre la varicelle administrés simultanément</th><th colspan="2">Vaccin RRO II + vaccin contre la varicelle administrés à 6 semaines d'intervalle</th></tr><tr><th>Taux de persistance (%)</th><th>TMG (IC à 95 %)</th><th>Taux de persistance (%)</th><th>TMG (IC à 95 %)</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">1 an</th><td>100 (143/143)</td><td>35,3 (28,4-44,0)</td><td>98,2 (109/111)</td><td>25,7 (20,0-33,0)</td></tr><tr><th scope="row">3 ans</th><td>98,8 (82/83)</td><td>40,0 (28,7-55,9)</td><td>99,1 (112/113)</td><td>36,8 (27,4-49,3)</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>4 ans</td><td>99,0<br>(95/96)</td><td>34,4<br>(25,6-46,4)</td><td>100<br>(76/76)</td><td>29,1<br>(20,1-42,3)</td></tr><tr><td>5 ans</td><td>100<br>(91/91)</td><td>49,5<br>(35,5-69,0)</td><td>100<br>(77/77)</td><td>40,2<br>(27,9-57,9)</td></tr><tr><td>6 ans</td><td>100<br>(91/91)</td><td>42,9<br>(31,9-57,7)</td><td>98,6<br>(70/71)</td><td>31,3<br>(20,9-46,8)</td></tr></table>

Source: Shinefield HR et coll. Vaccination with measles, mumps and rubella vaccine and varicella vaccine: safety, tolerability, immunogenicity, persistence of antibody and duration of protection against varicella in healthy children. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21: 555-61

## 14. Rapport coût-efficacité

Outre les études évaluant l'efficacité des interventions, les analyses économiques sont essentielles à la formulation de recommandations sur l'emploi des vaccins au sein de la population. Le rapport coûts-avantages est un indicateur de la valeur globale d'un projet ou d'une intervention par rapport à l'argent dépensé. Une valeur supérieure à 1 révèle que les avantages d'une mesure en dépassent le coût. Dans une étude réalisée aux États-Unis en 2008<sup>(68)</sup>, on a effectué une évaluation économique comparative de trois scénarios : 1) absence de programme de vaccination contre la varicelle, 2) programme prévoyant l'administration d'une dose du vaccin et 3) programme prévoyant l'administration de deux doses du vaccin. Par comparaison à l'absence de tout programme de vaccination, on a constaté que les deux autres scénarios permettaient des économies de coûts, affichant respectivement un rapport coûts-avantages de 4,37 et de 2,73. Toutefois, comparativement au programme faisant appel à une seule dose, l'administration d'une seconde dose n'entraînait pas d'économie de coûts, qu'il s'agisse de coûts directs (rapport de 0,13) ou de coûts sociétaux (rapport de 0,56).

### Analyse

L'administration d'une seule dose du vaccin contre la varicelle s'est avérée relativement efficace pour diminuer le fardeau associé à la maladie. Cependant, on continue d'observer des cas de maladie des vaccinés, car la vaccination faisant appel à une dose ne réussit à induire un seuil minimal de protection immunologique adéquate que chez environ 85 % des vaccinés. Or, cette proportion grimpe à 99 % lorsque les sujets reçoivent une seconde dose du vaccin. Une deuxième dose est donc nécessaire pour contrer l'échec de la primo-vaccination et la baisse de l'immunité. La même situation a été à l'origine de la décision d'administrer deux doses du vaccin contre la rougeole<sup>(69)</sup>. La pression sur les ressources de santé publique en Nouvelle-Écosse et au Nouveau-Brunswick exercée en 2007 par l'éclosion de cas d'oreillons au sein de populations non vaccinées ou n'ayant reçu qu'une seule dose du vaccin contre les oreillons donne une indication de ce qui pourrait arriver si l'on maintenait le schéma à une seule dose dans le cas de la vaccination contre la varicelle.

Bien que les données montrent que l'incidence globale de la varicelle diminue dans le cadre d'un programme universel de vaccination des enfants faisant appel à une seule dose de vaccin, on a recueilli, après 10 ans de suivi, des données montrant que la fréquence de la maladie des vaccinés est nettement plus élevée chez les sujets qui ont reçu une dose que chez ceux qui en ont reçu deux. De plus, l'incidence des cas modérés et graves de maladie modifiée par le vaccin chez les personnes vaccinées augmente avec le temps écoulé depuis la vaccination. Les données indiquent également que les sujets qui ont reçu une seule dose du vaccin constituent de bons vecteurs de transmission de la maladie aux sujets réceptifs (pas d'antécédents de vaccination contre la varicelle ni de la maladie elle-même). Dans 5 des 10 études portant sur des éclosions, le cas de référence avait déjà été vacciné. À ce jour, bien que la chose soit possible, le phénomène n'a été relevé dans aucune étude chez les personnes ayant reçu deux doses de vaccin. Cet aspect est important, car la répartition de l'âge des cas de varicelle a augmenté depuis l'instauration de la vaccination universelle, et la fréquence des cas modérés et graves de la maladie augmente avec l'âge, peu importe le statut d'immunisation des personnes infectées. Qui plus est, les données des centres de surveillance des États-Unis montrent que le nombre de cas de varicelle avec antécédents de vaccination augmente au fil du temps. Cette tendance pourrait alimenter la perception que le vaccin est inefficace pour prévenir la varicelle. Si cela se produisait, les parents et les adultes seraient moins enclins à se faire vacciner, ce qui grugerait tous les gains antérieurs dans le recul de la maladie.

Il faudra par ailleurs déterminer le moment propice à l'administration de la seconde dose. Actuellement, les provinces et territoires injectent la première dose du vaccin contre la varicelle à l'âge de 12 ou de 15 mois. Idéalement, la seconde dose devrait être administrée à 18 mois ou entre 4 et 6 ans, car ce sont les âges où les enfants reçoivent normalement leurs prochains vaccins. L'administration de la seconde dose aux enfants âgés de 4 à 6 ans stimulerait leur immunité environ 3 ans après la primo-vaccination. C'est le moment à partir duquel le nombre de cas de maladie des vaccinés commence à augmenter notablement. En outre, la réponse immunitaire à une seconde dose administrée 4 à 6 ans après la
première dose est comparable à celle qu'on observe lorsque la seconde dose est administrée après un intervalle de 3 mois. Malheureusement, les personnes qui n'auront pas acquis une immunité suffisante après la primo-vaccination courront un risque accru de contracter la maladie jusqu'à ce qu'ils reçoivent la seconde dose. Il est probable cependant qu'étant donné la circulation réduite du virus, le risque soit moindre de toute façon. Par ailleurs, même si, d'après le faible nombre d'effets secondaires signalés, le vaccin semble relativement sûr, il se peut que la fréquence de ces effets augmente si l'on décide d'administrer deux doses.

Certains craignent que la vaccination contre la varicelle entraîne un risque accru de zona, une maladie généralement plus grave frappant des populations plus âgées, parce que les personnes ayant déjà souffert de la varicelle auront moins d'occasions de stimuler leur immunité par une exposition au VVZ de type sauvage. Tout avantage de protection qu'une exposition à la varicelle de type sauvage pourrait conférer

serait de courte durée, puisque les cohortes vaccinées augmenteront en âge. De plus, un vaccin contre le zona vient d'être homologué aux États-Unis (et plus récemment au Canada) et son administration est indiquée chez les personnes de plus de 60 ans. S'il est utilisé au Canada, on pourrait voir diminuer l'incidence et la gravité du zona au pays.

Bien que le Canada ne se soit pas fixé pour objectif national d'éradiquer la varicelle comme c'est le cas pour la rubéole, le but visé par un programme de vaccination devrait être d'atteindre des taux de morbimortalité les plus bas possibles. Ce but ne sera pas atteint avec le programme actuel de vaccination à une seule dose. En outre, la fréquence des infections varicelleuses post-vaccination (maladie des vaccinés) augmentera probablement, ce qui pourrait entraîner une perception négative au sein de la population quant à l'efficacité et à l'utilité du vaccin contre la varicelle, et peut-être d'autres vaccins.
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