## Créer un statut particulier pour les produits ou technologies innovants destinés à lutter contre l'antibiorésistance

La mise en place d'un statut particulier pour les produits ou technologies innovants destinés à lutter contre l'antibiorésistance vise à fixer un cadre aux mesures préconisées. Cet outil doit permettre d'ouvrir le droit à la possibilité d'une série de mesures incitatrices encadrant les produits innovants, du développement à la mise sur le marché, et de faciliter l'accès au marché d'innovations biologiques ou technologiques centrées sur le risque d'émergence ou de diffusion de la résistance bactérienne aux antibiotiques. Le statut particulier s'appliquerait pour les produits innovants respectant la définition suivante :

On désigne par « produit qualifié destiné à lutter contre l'antibiorésistance » tout produit ou technologie à usage humain ou vétérinaire qui, seul ou en association avec un antibiotique permet :

* de diagnostiquer, prévenir, préempter, traiter toute infection contre laquelle les antibiotiques existants ont une efficacité limitée, sont naturellement inefficaces ou le sont devenus ; ou

* de réduire ou limiter l'apparition et la diffusion humaine, animale ou environnementale des bactéries résistantes aux antibiotiques ou des gènes de résistance aux antibiotiques ; ou

* de constituer une solution thérapeutique ou préventive efficace permettant de réduire voire de se substituer à l'utilisation d'un antibiotique.

Le groupe de travail a formulé un ensemble de préconisations au niveau français, et propose de porter une déclinaison du statut français de « Produit Qualifié » au niveau de la Communauté Européenne. Celle-ci concernerait des médicaments de santé humaine, des dispositifs médicaux, des outils diagnostics humains ou vétérinaires que des médicaments de santé animale. Le suivi de ces propositions doit être assuré par le Conseil Stratégique des Industries de Santé (CSIS) et/ou le Comité Stratégique de Filière Industries et Technologies de Santé (CSF).

## Renforcer le financement de l'innovation

Il est nécessaire d'encourager les investissements et les efforts de recherche et développement pour stimuler l'innovation de Produits Qualifiés. Le groupe de travail propose la mise en œuvre de moyens ambitieux et dédiés, avec des financements significatifs et des réductions de coût de la R&D par une fiscalité avantageuse

* Il est nécessaire dans un premier temps de mettre en place une politique proactive de financement ou cofinancement de projets de recherche et de développement vers des produits innovants. Celle-ci pourrait s'appuyer sur des partenariats publics-privés<fnref n="6" />, qui soutiennent le développement de nouveaux produits ou solutions techniques vers des preuves de concept chez l'animal et l'Homme. Le coût est de l'ordre de 5 à 10 millions d'euros par projet, de la découverte jusqu'à la fin de la phase I des essais cliniques. Une autre approche consisterait à créer ou prioriser des fonds de la Banque Publique d'Investissement (BPI), capable d'accompagner les développements cliniques jusqu'à la commercialisation. Chaque nouveau produit représenterait un investissement de plus de 100 millions d'euros.

<footnote n="6">⁶ "Calls on the Commission and the Member States to strengthen incentives for public and private sector cooperation to reinvigorate antibiotic development R&D" - REPORT on safer healthcare in Europe: improving patient safety and fighting antimicrobial resistance, Committee on the Environment, Public Health and Food Safety 4.5.2015:</footnote>
* Par ailleurs, il est proposé de réduire le coût de la R&D des Produits Qualifiés au moyen d'une fiscalité avantageuse. En France, il existe différents outils en place pour inciter l'investissement.

Le premier est le Crédit Impôt Recherche (CIR), pour les dépenses relatives aux projets en lien avec les produits qualifiés. Le CIR est un outil très stimulant pour les PME puisqu'il représente un soutien économique concret, sous forme de financements pour de nombreuses entreprises n'ayant pas encore de chiffre d'affaire, leurs produits étant au stade de développement. Il représente donc une mesure très attractive pour les Petites et Moyennes Entreprises (PME), qui sont un moteur important de l'innovation et des acteurs essentiels de la lutte contre la résistance bactérienne. Ainsi, il s'agirait d'une part d'augmenter le taux du CIR quand il s'agit de dépenses de R&D faites sur la R&D de produits qualifiés par rapport aux ratios habituels, d'autre part de créer un statut « Docteur senior infectiologie », à l'image de celui de « Jeune Docteur », avec les mêmes avantages. Ainsi, les PME en particulier pourraient recruter des experts industriels seniors afin de mener le développement clinique de leurs propres Produits Qualifiés.

Un second outil proposé est le statut Jeune Entreprise Innovante. Augmenter la durée d'application du statut de trois ans pour les entreprises développant des produits qualifiés pourrait être une réelle incitation à l'investissement. Les entreprises concernées devraient consacrer au moins 25% des dépenses de R&D à des produits de lutte contre l'antibiorésistance.

## Améliorer l'efficacité du développement vers l'accès au marché de produits qualifiés innovants

Le groupe de travail propose de faciliter le développement de médicaments ainsi que de dispositifs médicaux luttant contre l'antibiorésistance, à travers des mécanismes en levant les freins et en améliorant l'efficacité et la rapidité des étapes vers la mise sur le marché, en France et en Europe. En effet, il y a une inadéquation entre la temporalité requise pour le développement clinique conventionnel et la réactivité qu'exige l'émergence de la résistance bactérienne. Compte tenu de ce délai, une approche résolument innovante requiert une solide coopération public/privé.

* Pour permettre aux patients d'avoir un accès plus rapides aux produits innovants en France, il est proposé que les Produits Qualifiés soient considérés de façon prioritaire pour entrer dans le champ d'application des Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU). Il s'agit d'une spécificité française particulièrement attractive. En effet, elle vise à mettre rapidement les médicaments innovants à la disposition des patients, dans des cas où le besoin médical est non satisfait et urgent.

Egalement, afin d'inciter la recherche, le développement et l'investissement dans le domaine de l'antibiothérapie avec une visée écologique de lutte contre la résistance bactérienne, il serait pertinent d'évaluer et de valoriser les Produits Qualifiés en développement ou arrivant sur le marché, au regard de leur apport potentiel vis-à-vis de la sélection ou la dissémination de bactéries hautement résistantes. C'est le cas des antibiotiques ou combinaisons d'antibiotiques présentant un profil d'efficacité similaire aux anciens antibiotiques mais ayant un effet bien moindre sur la sélection de bactéries résistantes, ainsi que des produits adjuvants ou des stratégies alternatives aux antibiotiques, tels les bactériophages, les approches anti virulentes ou les produits minimisant les effets des antibiotiques sur le microbiote.

Le groupe préconise donc d'intégrer dans les plans de développement des Produits Qualifiés la nécessité d'inclure la preuve que le produit proposé va permettre de retarder la sélection de bactéries hautement résistantes et d'épargner les classes thérapeutiques les plus à risque actuellement face à la résistance. Ce dispositif vise donc un bénéfice collectif à long terme pour les patients. Par ailleurs, pour un accès au patient plus rapide en France, il faut aussi définir un cadre réglementaire permettant de mettre à la disposition des malades ces molécules disponibles (molécules en développement clinique ou en attente de commercialisation) dont le profil correspond à cette prérogative de produit à bénéfice « écologique ». Ce dispositif respecterait des recommandations thérapeutiques définies, tout en compensant les limites du développement clinique par un recueil standardisé de données microbiologiques et cliniques.

Enfin, ces mesures devraient être combinées à une stratégie adaptée de fixation du prix et de valorisation de ce bénéfice collectif, menant à terme à un impact global médico-économique positif. Pour établir ces nouveaux concepts précurseurs dans le champ réglementaire, une collaboration très étroite entre les
différents partenaires français (autorités réglementaires, institutions responsables de la définition de la
place des antibiotiques dans la stratégie thérapeutique, payeurs, académiques et développeurs industriels,
sociétés savantes) est requise. **Pour cela, il est nécessaire de mettre en place un groupe de travail dédié
incluant des représentants de l'ensemble de ces acteurs.**

* En parallèle, il est essentiel d'agir auprès de l'Europe afin de créer un environnement stimulant pour le développement de ces produits qualifiés.

En amont, il faut réduire le temps d'instruction des dossiers d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), en déclenchant automatiquement une procédure accélérée (« fast track ») pour les Produits Qualifiés. Il s'agit d'une mesure simple à mettre en œuvre, ne requérant aucun coût supplémentaire, et dont l'importance est soulignée par les industriels. Cette mesure vise à aligner l'Europe sur les pratiques américaines prévues par le GAIN Act, et qui ont conduit à un rebond d'investissements dans le domaine.

A l'image des ATU française, l'EMA doit permettre aux nouveaux produits qualifiés d'avoir accès en priorité à l'AMM conditionnelle. Parallèlement, pour les innovations vétérinaires, il faut encourager la mise en place de la future réglementation européenne prévoyant des AMM à marchés limités. Enfin, le groupe soutient le développement de l'« adaptative pathway »<fnref n="7" />, pour les développements cliniques de produits qualifiés.

Aujourd'hui, il existe un vide réglementaire pour un certain nombre de produits qualifiés en
développement. Malgré les efforts de l'EMA, il est nécessaire de poursuivre les efforts d'amélioration de
la lisibilité et l'uniformité réglementaire Européenne pour les médicaments de santé humaine et les
diagnostics vétérinaires. Au niveau européen, il manque encore un leadership dans ce domaine. La France
aurait un rôle à jouer en poussant l'Europe à accélérer les travaux en cours. Ainsi, il faudrait clarifier
l'encadrement réglementaire des alternatives thérapeutiques innovantes qui ne bénéficient pas encore de
guidelines établies, tels les bactériophages. De même, il faut encourager la centralisation des indications
produit en Europe afin d'harmoniser les libellés.

Enfin, le coût d'enregistrement auprès de l'EMA doit converger. Dans cette optique, l'EMA devrait
proposer des réductions ou des exonérations de redevances pour les Produits Qualifiés, qu'ils soient
médicaments de santé humaine et vétérinaires. De même, les entreprises devraient être exonérées des
coûts associés aux processus d'accompagnement. Ces mesures visent à s'aligner sur la politique de la FDA
et du GAIN Act.

<footnote n="7">⁷ "Calls on the Commission and the Member States to use 'adaptive pathways' schemes and other regulatory tools for earlier patient access to innovative antibacterials to treat resistant infections" - REPORT on safer healthcare in Europe: improving patient safety and fighting antimicrobial resistance, Committee on the Environment, Public Health and Food Safety 4.5.2015:</footnote>
## Revaloriser le modèle économique des produits luttant contre l'antibiorésistance

Il faut permettre de réaliser un retour sur investissement suffisant pour attirer les investisseurs, en créant un environnement réglementaire, juridique, fiscal et économique favorable.

* Il faut intégrer la spécificité de l'antibiorésistance pour la fixation des prix pour les Produits Qualifiés en médicaments de santé humaine. Ainsi, il est nécessaire de garantir l'obtention d'un prix européen aux futurs antibiotiques et médicaments destinés à lutter contre l'antibiorésistance, indépendamment de leur niveau d'Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR). **En miroir, un accent doit être mis au niveau national sur les mesures qui concerneraient la protection du prix des médicaments relevant du statut Produit Qualifié.** Il faut exclure tous les antibiotiques (futurs antibiotiques et antibiotiques déjà sur le marché) des baisses de prix généralisées, comme par exemple dans le cadre des Comités de suivi des génériques. Ces mesures nationales sont faciles et rapides à implémenter, et elles constitueront un signal fort aux industriels avec un impact sur l'ensemble de la chaîne.

* Améliorer l'environnement fiscal des Produits Qualifiés constitue une autre mesure au niveau national pouvant permettre un regain d'intérêt pour ce domaine. Ainsi, il s'agirait de créer une exonération de certaines taxes pharmaceutiques (il existe plus de 10 taxes spécifiques à l'industrie pharmaceutique). En premier lieu, il faudrait exempter le chiffre d'affaires des médicaments relevant du champ des Produits Qualifiés des remises conventionnelles versées au titre de la clause de sauvegarde L (article L.138-10 du Code de la Sécurité Sociale). Cette action s'inscrirait dans l'accord-cadre signé entre le Leem et le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS). La seconde mesure consisterait en une contribution sur le chiffre d'affaires des médicaments (article L. 245-6 du CSS), en exonérant le chiffre d'affaires réalisé au titre des médicaments relevant du champ des Produits Qualifiés. De même, il est préconisé la mise en place d'un abattement égal à 50% du chiffre d'affaires réalisé au titre des médicaments relevant du champ des Produits Qualifiés sur la contribution sur les dépenses de promotion des médicaments (article L.245-1 du CSS). Ces deux dernières mesures doivent être votées dans le cadre du Projet de Loi de Financement de la Sécurité Sociale (PLFSS). Enfin, il faudrait diminuer le taux d'impôt sur les produits concession de licence de brevet.

* Une action doit aussi être engagée auprès de l'Europe afin de prolonger la protection des Produits Qualifiés via les différents outils existants. Premièrement, il faudrait allonger la durée de la protection des données de l'AMM à 14 ans, voire plus. Cette mesure constitue un alignement sur des pratiques américaines qui ont fait leurs preuves quant au regain d'investissement dans le domaine. Ce serait donc un signal fort envoyé aux investisseurs et une mesure particulièrement forte en termes de communication, sans coût supplémentaire. Pour la protection des produits qualifiés vétérinaires, il faudrait soutenir le projet de Règlement européen du Médicament Vétérinaire actuellement en débat au Parlement Européen, le rapporteur propose 18 ans de protection pour les antimicrobiens. **De même, il faudrait étendre la protection par les brevets.** Il faudrait par ailleurs étendre la protection des données pour toute nouvelle indication, en prolongeant la règle du « 8 + 2 + 1 » de plusieurs années. Ainsi, après 8 années de protection initiale, plus deux années de protection supplémentaire, le laboratoire pourrait demander quelques années de protection additionnelles pour chaque nouvelle indication. Enfin, il est préconisé d'étendre la protection par le droit des brevets de plusieurs années.
* La protection des vieux antibiotiques constitue aussi un axe de mesures indispensable à mettre en place. La problématique des vieux antibiotiques touche à des enjeux d'une importance cruciale, puisque des médicaments dont l'utilité est toujours (ou de nouveau) d'actualité sont menacés de disparaître du marché pour des problèmes de rentabilité. Il ne s'agit donc pas ici de stimuler l'innovation mais bien de conserver un arsenal thérapeutique permettant une lutte efficace contre la résistance bactérienne, en permettant aux laboratoires de ne pas devoir arrêter la production d'un médicament d'utilité publique pour raison de rentabilité insuffisante. Dans la mesure où l'usage de ces médicaments est limité, il est proposé de mettre en place un groupe de travail afin d'engager une discussion croisée entre industriels, organismes payeurs et agences réglementaires pour reconsidérer la problématique économique de ces vieux antibiotiques utiles afin de maintenir l'usage de certains antibiotiques qui ne sont plus rentables pour les industriels et néanmoins très utiles pour un nombre limité de patients.

De même, après une période de non-commercialisation, un médicament perd son AMM. Afin de ne pas devoir déposer à nouveau un dossier auprès des agences, il faut exonérer les vieux antibiotiques de la clause de caducité de l'AMM au motif de santé publique. Enfin, une protection supplémentaire doit être accordée pour la recherche sur de veilles molécules, sur le modèle des Paediatric-Use Marketing Authorizations (PUMAs). Pour les médicaments vétérinaires, cette protection concernerait toute donnée innovante permettant de faire évoluer l'AMM des antibiotiques « anciens » et non couverts par une période de protection.

Le cas des TROD est particulier et nécessite une action spécifique afin d'encourager le développement de TROD qualifiés. Dans un premier temps, il faut favoriser le développement et l'évaluation des tests via le forfait innovation ou le Référentiel Innovant Hors Nomenclature (RIHN). Par ailleurs, il est nécessaire de permettre à l'industrie du diagnostic d'accéder en direct à une procédure d'inscription et/ou dépôt de dossier à la HAS. De même, la valeur ajoutée du test doit être valorisée dans la fixation du prix de l'acte de biologie médicale. Enfin, il faut valoriser le développement de Test Compagnon, en créant des avantages économiques à l'utilisation de ceux-ci (allongement des durées d'exclusivité commerciale en cas de test compagnon à un antibiotique). Des mesures similaires doivent être déclinées pour le diagnostic vétérinaire<fnref n="8" />.

<footnote n="8">⁸ Note de position diagnostic vétérinaire : http://www.aefrv.eu/EC/2012/EMVD-Propositions-DG-SANCO-Final.pdf</footnote>
Mener une réflexion nationale et soutenir une action internationale en faveur d'un modèle médico-
économique durable pour les produits luttant contre la résistance bactérienne au niveau mondial

Les propositions formulées par le groupe de travail visent à offrir des solutions concrètes, faisables et spécifiques à la France, bien qu'elles s'inscrivent nécessairement dans le cadre européen. Cette approche doit permettre un déploiement opérationnel rapide des différentes mesures, afin d'avoir un impact à court et moyen terme. Néanmoins, elles restent en partie insuffisantes sous l'angle économique : la réflexion sur la question de la valeur médico-économique et sociétale des Produits Qualifiés innovants nécessite à l'évidence un travail de fond complémentaire avec une réflexion au niveau national devant impliquer les différents organismes concernés (HAS, CEPS, DSS et CNAMTS) ainsi que les industriels.

Il est également nécessaire que les acteurs français se positionnent face à des actions internationales sur ce sujet, afin d'opérer un véritable changement de paradigme médico-économique pour les antibiotiques, en particulier pour ceux de dernier ressort. La résolution du Parlement européen encourage l'Europe et les Etats membres à agir conjointement avec les actions de dimension mondiale, et notamment à se joindre à l'initiative du Fonds Mondial d'Innovation (Global Innovation Fund), proposé par la commission de réflexion mandatée par le Premier Ministre britannique (« AMR UK Review »).

A ce titre, il faut noter l'approche radicalement différente de cette commission. Celle-ci envisage le problème
dans sa globalité, avec une dimension mondiale et non spécifique au pays. Elle propose des solutions
audacieuses, ambitieuses, radicalement différentes de celles envisagées jusqu'alors. Elles nécessitent d'une
part une coordination internationale avec une harmonisation réglementaire mondiale, difficile à mettre en
œuvre actuellement en raison des divergences entre la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis et
l'EMA. La commission britannique formule notamment des préconisations au niveau du prix des antibiotiques.
L'ensemble des solutions avancées dans les différents rapports économiques sur le sujet intègrent la
dimension de «delinkage» pour gérer l'équation économique des nouveaux antibiotiques « de dernier
recours ». Il s'agit de remplacer un modèle basé sur les volumes de vente par la garantie d'un ensemble de
paiements prédéfinis post-approbation d'un médicament, même si le produit est très peu vendu. Cette
solution assure ainsi des revenus aux industriels et leur permet un retour sur investissement. En effet, les
simples solutions d'ajustement sur les prix ne répondent pas suffisamment à la problématique de faible volume
de consommation, l'utilisation du produit étant restreinte à une population souvent très ciblée afin de
conserver son efficacité.

Afin d'assurer aux développeurs un résultat financier prévisible, la méthode retenue par la UK Review est plus ambitieuse. Elle propose la création d'une instance mondiale, à l'image d'un payeur mondial, qui établirait un mécanisme d'achat des droits de vente des nouveaux antibiotiques. Il serait en charge de gérer leur approvisionnement dans le monde entier, avec un socle financier large provenant d'un ensemble d'Etats. Ainsi, le développement du nouveau produit jusqu'à sa mise sur le marché serait réalisé par l'industrie pharmaceutique, qui cèderait ensuite ses droits sur le marché au « payeur mondial », en échange d'un remboursement dont le montant assurerait un retour sur investissement suffisant. Le montant de rachat est estimé à 2 milliards de dollars par produit mis sur le marché. Cette solution vise à répondre à la problématique économique et aux objectifs de santé publique.

Le but de cette nouvelle instance est de contribuer à l'intérêt public mondial. Bénéficiant d'un contrôle total sur le marketing et l'approvisionnement du produit, le « payeur mondial » s'assurerait de l'utilisation adéquate du produit à l'international, en fonction des besoins médicaux non satisfaits et des tendances épidémiologiques.
Une autre approche consisterait à octroyer des « bons échangeables » entre produits d'un portefeuille pharmaceutique aux développeurs de nouveaux produits de lutte contre la résistance. Cette mesure vise particulièrement les entreprises pharmaceutiques ayant un large portefeuille de produits. En effet, il s'agit de récompenser les industriels développant des produits de lutte contre l'antibiorésistance en leur offrant un certain nombre d'avantages pour l'ensemble de leurs produits en développement. Il existe des mesures de ce type aux Etats-Unis avec le Creating Hope Act de 2011. Ainsi, certaines entreprises bénéficient d'une revue prioritaire pour obtenir l'approbation de la mise sur le marché ou d'une durée d'exclusivité du marché rallongée.

Cependant, ce type de bons pose divers problèmes. Premièrement, la valeur des bons dépendrait fortement de la taille des ventes pour le médicament « leader » du marché de la compagnie en bénéficiant. Ensuite, ce mécanisme soulève des limites éthiques, dans la mesure où des médicaments ayant une valeur sociétale potentiellement moindre ne seraient pas soumis à la file d'attente normale, ralentissant ainsi l'approbation d'autres médicaments visant un besoin médical plus grand.
# Antibiorésistance et environnement

Le groupe de travail « Antibiorésistance et environnement » a été missionné pour produire des recommandations concrètes et opérationnelles dans le domaine de la dissémination de l'antibiorésistance dans l'environnement. La réflexion a porté sur la globalité du phénomène de la résistance bactérienne, tant au sein des hôpitaux qu'en dehors de ceux-ci. En effet, aujourd'hui, de plus en plus de patients hospitalisés sont porteurs de bactéries multirésistantes acquises dans leurs vies quotidiennes.

Le groupe de travail a rassemblé des acteurs diversifiés qui ont mis en commun leur expertise au cours de cinq réunions entre février et avril 2015. Un inventaire aussi complet que possible des observations conduites en France sur le thème de l'antibiorésistance dans l'environnement a ainsi été effectué. Il a permis aux responsables scientifiques de ces études de présenter leurs conclusions et leurs réflexions de manière synthétique (annexe 7).

Le groupe de travail s'est aussi référé aux conclusions de l'atelier sur l'antibiorésistance du colloque national « Notre santé dépend-elle de la biodiversité ? », qui s'est tenu à Lyon les 27 et 28 octobre 2014 (annexe 8). Il a par ailleurs été noté la mission confiée à ANSES dans le cadre de la feuille de route pour 2015 de la transition écologique (mesure 56) sur les mécanismes participant au développement de l'antibiorésistance.

Enfin, il a été tenu compte des avancées récentes des réflexions et des actions gouvernementales au niveau international, en particulier du rapport conjoint de janvier 2015 des ECDC, Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) et EMA1, de la Revue sur la Résistance aux Antimicrobiens de février 20152, et du Plan National d'Action américain, adopté en mars 20153. Ce dernier intègre clairement la prise en compte de l'antibiorésistance dans l'environnement.

<footnote n="1">¹ Mais l'environnement en est absent. La Commission européenne a précisé : « Le rapport de la «Joint Interagency Antimicrobial Consumption and Resistance Analysis (JIACRA)» est le premier rapport conjoint des 3 agences, l'ECDC, l'EFSA et l'EMA, sur l'analyse intégrée de la consommation d'antimicrobiens et l'apparition de la résistance aux antimicrobiens dans des bactéries chez l'homme et chez les animaux. L'une des conclusions ... est que l'amélioration des systèmes existants permettra des analyses mieux intégrées à l'avenir. En ce qui concerne la suite à donner ..., des données complémentaires seront collectées. 1/ L'Agence européenne des médicaments... a ... un projet pilote pour la collecte de données sur la consommation d'antimicrobiens par espèce animale. Dans le domaine vétérinaire, la Commission a déjà pris des mesures visant à améliorer la collecte des données. La décision no 2013/652/UE de la Commission assure une surveillance harmonisée de la résistance au sein de la chaîne alimentaire. 2/ L'ECDC... s'efforcera de collecter des données sur la consommation d'antibiotiques dans les hôpitaux dans un plus grand nombre de pays européens. La Commission utilisera les informations recueillies... pour poursuivre la lutte contre les menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens. » Voir :
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000302.jsp</footnote>

<footnote n="2">² "Review on Antimicrobial Resistance, Tackling Drug-Resistance Infections Globally" dirigé par Jill O'Neill, Février 2015 : http://amr-review.org/sites/default/files/Report-52.15.pdf</footnote>

<footnote n="3">³ "National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria" The White House, Washington, Mars 2015 :
http://www.whitehouse.gov/sites/default/files/docs/national_action_plan_for Combating_antibiotic-resistant_bacteria.pdf</footnote>
Prendre en compte la résistance bactérienne dans l'environnement

Aujourd'hui, bien qu'aucune donnée ne permette de connaitre précisément la part de responsabilité de chaque acteur (hôpital, médecine de ville, usages vétérinaires) dans l'accroissement du phénomène de l'antibiorésistance, une certaine évidence est apparue : **les mécanismes qui sous-tendent l'émergence, la multiplication, les disséminations de la résistance des bactéries aux antibiotiques se produisent de plus en plus en dehors des circuits médicaux classiques.**

En effet, le processus de sélection des résistances met en œuvre des relations complexes ayant pour origine :

* L'utilisation des antibiotiques en dehors du milieu médical, comme par exemple l'automédication humaine, les soins vétérinaires ou l'utilisation des antibiotiques à titre préventif en élevage intensif ;

* Les modalités, ou l'absence, de stockage et de traitement des effluents humains et agricoles ;

* Les évolutions économiques et sociales dans les régions du monde où sont produits les antibiotiques, aujourd'hui très largement dans des pays émergents (Inde, Chine) ;

* Le commerce mondial des animaux vivants porteurs de bactéries multi-résistantes ainsi que des produits alimentaires qui peuvent être contaminés par ces micro-organismes ;

* Le rejet dans l'environnement (sols, eaux, ...) de divers produits chimiques ayant un effet sur la pression de sélection des bactéries multi-résistantes, comme par exemple les métaux lourds ;

* L'utilisation immodérée des biocides, tant à des fins industrielles que domestiques, qui contribuent à l'antibiorésistance en raison de la sélection des résistances et/ou de l'adaptation des bactéries aux biocides ;

* La circulation des êtres humains sur l'ensemble de la planète.

Pourtant, l'antibiorésistance demeure encore aujourd'hui un phénomène largement abordé sous l'angle de la médecine hospitalière et des infections nosocomiales. Il résulte de cette approche restrictive des politiques de contrôle qui peinent à endiguer le problème de la résistance bactérienne. Or, si l'hypothèse que les sources actuelles de l'antibiorésistance sont exogènes au système de santé est retenue, alors les moyens à mettre en œuvre n'ont pas à être uniquement orientés vers l'hôpital.
## Mesurer la quantité d'antibiotiques et d'antibiorésistance présente dans l'environnement

Un modèle plus opérationnel pour comprendre l'antibiorésistance doit être développé, car l'organisation de la lutte contre l'antibiorésistance doit désormais appréhender le problème et ses solutions dans sa globalité. Ceci comprend les usages, les disséminations, les voies d'exposition et de transfert autour de l'Homme et des animaux traités (y compris des activités agricoles), et l'environnement, que ce soit dans les pays développés, en voie de développement ou émergents.

Ainsi, si l'objectif de la lutte contre l'antibiorésistance conserve une visée médicale puisqu'il s'agit de préserver l'efficacité des antibiotiques pour soigner les patients d'infections bactériennes, les moyens à mobiliser pour y parvenir doivent être adaptés à l'enjeu. Cela nécessite la mise en œuvre d'un nouveau fonctionnement décloisonné des institutions et des financements, dégagés de la tutelle exclusive des ministères concernés par l'antibiorésistance<fnref n="4" />.

## Créer un observatoire national de l'antibiorésistance

Le groupe propose de créer un observatoire national de l'antibiorésistance et de favoriser le développement de sites ateliers, afin de normaliser des marqueurs permettant de mesurer le niveau d'antibiorésistance dans les principaux compartiments de l'environnement et des chaînes de transmission. Cette structure serait co-dirigé par le délégué interministériel en charge de l'antibiorésistance et le responsable de l'observatoire. Cette action doit permettre de mieux caractériser la résistance des bactéries dans le temps et l'espace, à la fois dans les usages (vétérinaire, exploitation agricole, hôpital, ville) et les différents environnements (sols, eau). L'observatoire de l'antibiorésistance serait alors en charge de suivre et compiler les données acquises aux travers des marqueurs retenus, et de conduire une analyse régulière de l'antibiorésistance afin d'en suivre l'évolution.

De même, il serait intéressant que cet observatoire ait accès à la liste des prescripteurs ayant adhéré à la Charte de bon usage des antibiotiques, proposée par le groupe « Bon Usage des Antibiotiques » afin de pouvoir créer des indicateurs composites. Par exemple, il serait possible de combiner la consommation d'antibiotiques, le niveau de résistance et le nombre de prescripteurs ayant adhéré à la charte, sur un territoire restreint. Dans un but pédagogique et afin de valoriser les efforts réalisés au niveau local, l'observatoire pourrait mettre à la disposition des prescripteurs des cartes et des données créées à partir de ces indicateurs.

## Prendre en considération l'effet des biocides sur l'émergence des résistances bactériennes

Enfin, il est nécessaire d'intégrer les réflexions et les recommandations sur l'usage des biocides à celles sur l'usage des antibiotiques, tant sur le volet de la recherche que celui de la communication. En effet, la maîtrise de l'usage des biocides est un enjeu majeur car elle permettrait de restreindre une des voies de progression potentielle de l'antibiorésistance, en raison des phénomènes de résistance associée.

<footnote n="4">⁴ Voir aux USA, la « Task Force » gouvernementale, co-présidée par les ministères de la Défense, de l'Agriculture et de la Santé, et incluant des représentants d'autres institutions (Ministère de la Justice, Ministère de la Sécurité Intérieure, Agence fédérale de l'environnement, Office des sciences et technologies). Elle s'appuie notamment sur le conseil présidentiel pour combattre l'antibiorésistance (« Presidential Advisory Council on Combating Antibiotic-Resistant Bacteria »).</footnote>
# TROISIEME PARTIE

## Composition des groupes de travail

## Annexes

## Références
# Composition des groupes de travail

## Groupe plénier, présidé par Jean Carlet

ANDREMONT Antoine (Université Paris Diderot) / ANTOUN Zeina (GSK) / AUBERT Jean-Pierre (CNGE) / BALLEREAU Françoise (MedQual) / BARDANT Marianne (LEEM) / BAROUKY Antoine (Cubist Pharmaceuticals) / BARRET Luc (CNAMTS) / BAUMIER Marie (Da Volterra) / BRUN-BUISSON Christian (CHU Henri Mondor) / CERETTI Alain-Michel (Le Lien) / NICOLAS-CHANOINE Marie-Hélène (Université Paris Diderot) / COIGNARD Bruno (InVS) / COURCOL René (CHU Lille) / CREMIEUX Anne-Claude (Plan ATB - MSA) / ELIASZWICZ Muriel (DGOS) / FORTANE Nicolas (INRA) / FRANCOIS Bruno (COMBACTE) / GAUZIT Rémy (SPILF) / GOGNY Marc (Ecole nationale vétérinaire d'Alfort) / GOOSSENS Hermann (Université Bruxelles) / HOULLIER François (INRA) / JARLIER Vincent (APHP) / JEANMOULIN Pauline (CNGE) / LAMOUREUX Philippe (LEEM) / LASSALE Catherine (LEEM) / LEVY Yves (Aviesan) / LUCCHINI Marc-Antoine (Sanofi) / LUCET Jean-Christophe (SF2H) / LUYT Charles-Edouard (SRLF) / MADEC Jean-Yves (Anses) / MARTIN Dominique (ANSM) / MIARA Alain (Janssen) / MONTRAVERS Philippe (SFAR) / PINEAU Thierry (INRA) / PARTOUCHE Henri (CNGE) / PULCINI Céline (CHU Nancy) / QUEROL-FERRER Valérie (AstraZeneca) / RAMBAUD Claude (CISS) / ROBLOT France (SPILF) / SCHLEMMER Benoit (Plan ATB) / SEJOURNE Florence (Da Volterra) / TATTEVIN Pierre (SPILF) / VAUX Sophie (InVS) / WEBER Françoise (DGS)

## Groupe « coût de l'antibiorésistance » : coordonné par Bruno Coignard

AZANOWSKY Jean-Michel (DGS) / BODY Clémentine (LEEM) / CAVALIE Philippe (ANSM) / CHION Emmanuel (DSS) / COIGNARD Bruno (InVS) / COLOMB-COTINAT Mélanie (InVS) / DE SAHB-BERKOVITCH Rima (Merck - MSD) / DERVAUX Benoit (CHRU Lille) / DUMARTIN Catherine (CHU Bordeaux) / GISSOT Claude (CNAMTS) / KARDAS Lidia (APHP) / JARLIER Vincent (APHP) / LESPAGNOL Charlotte (DSS) / MADEC Jean-Yves (Anses) / VAUX Sophie (InVS) / WEILL Alain (CNAMTS / YAZDANPANAH Yazdan (APHP)

## Groupe « bon usage des antibiotiques » : coordonné par Céline Pulcini

AQALLAL Maria (DGS) / ATTALI Claude (CNGE) / AUBERT Jean-Pierre (CNGE) / BALLEREAU Françoise (MedQual) / BERGER-CARBONNE Anne (DGOS) / BIOT Claire (DSS) / BROGLIE Stéphanie (DGS) / BRUN Pierre-Hervé (Aptalis Pharma) / BRUN-BUISSON Christian (CHU Henri Mondor) / CASANOVA Sophie (DSS) / CAMUS BOUEDJORO Marie-Cécile (Astellas) / CORNUAU Caroline (DGAL) / DEBAERE Olivier (DGAL) / EPIS DE FLEURIAN Anne-Aurélie (DSS) / FORTANE Nicolas (INRA) / GAUZIT Rémy (SPILF) / GILBERG Serge (CNGE) / GOOSSENS Hermann (Université Bruxelles) / JARLIER Vincent (APHP) / JEANMOUGIN Pauline (CNGE) / KUJAS Paule (DGOS) / LE BEL Josselin (CNGE) / MICHON Pascal (Sanofi-Aventis) / MORGENSZTEJN Nathalie (ANSM) / MOTYKA Geneviève (CNAMTS) / PARTOUCHE Henri (CNGE) / PAULMIER-BIGOT Sylvie (LEEM) / PELLANNE Isabelle (ANSM) / PICARD Jean-Michel (DGAL) / PINEAU Thierry (INRA) / PULCINI Céline (CHU Nancy) / RENARD Vincent (CNGE) / ROBLOT France (SPILF) / ROTHAN-TONDEUR Monique (APHP) / SEMAILLE Caroline (ANSM) / TATTEVIN Pierre (SPILF) / VALLAT Bernard (OIE) / WOLFF Michel (SRLF) / WORMS Bernadette (DGS) / ZAGURY Jacques (Merck - MSD)
## Groupe « communication, information et éducation » : coordonné par Claude Rambaud

ARQUEMBOURG Jocelyne (Sorbonne Nouvelle) / AZANOWSKY Jean-Michel (DGS) / BALLEREAU Françoise (MedQual) / BARTHELEMY Marie-Anne (SIMV) / BARTHES Séverine (Sorbonne Nouvelle) / CANARELLI Tiphaine (ANSM) / CERETTI Alain-Michel (Le Lien) / CHABROL Lucie (ANSM) / CHAPUIS Geneviève (CNAMTS) / COURCOL René (CHU Lille) / DELATTRE Isabelle (LEEM) / DELVAL Denis (ALK) / FORTANE Nicolas (INRA) / FOUCAULT-SERRE Justine (Astellas) / FOUQUET Stéphane (CNAMTS) / GAUZIT Rémy (SPILF) / HAUDEGAND Nelly (CNAMTS) / JARLIER Vincent (APHP) / JESTIN Christine (INPES) / LABARDENS-CORROY Laurence (Sorbonne Nouvelle) / LUCET Jean-Christophe (SF2H) / NICOLAS-CHANOINE Marie-Hélène (Université Paris Diderot) / PAJOT Bertrand (IGEN) / PULCINI Céline (CHU Nancy) / QUEROL-FERRER Valérie (AstraZeneca) / RAMBAUD Claude (CISS) / RANDRIAMIAMPIANINA Sandrine (INPES) / ROBLOT France (SPILF) / ROCHE Emilie (Sorbonne Nouvelle)

## Groupe « recherche, innovation et nouveaux modèles médico-économiques » : coordonné par Florence Séjourné

ANDREMONT Antoine (Université Paris Diderot) / ANTOUN Zeina (GSK) / ASLAN Alexandre (Cubist Pharmaceuticals) / BALLEREAU Françoise (MedQual) / BALLU Olivier (DGS) / BARDANT Marianne (LEEM) / BARTHELEMY Marie-Anne (SIMV) / BAUMIER Marie (Da Volterra) / BIOT Claire (DSS) / CERETTI Alain-Michel (Le Lien) / COMBOROURE Jean-Christophe (DGS) / CREMIEUX Anne-Claude (Plan ATB - MSA) / DEDET GUILLAUME (DSS) / DHANANI Alban (ANSM) / DIAZ Isabelle (LEEM) / EPIS DE FLEURIAN Anne-Aurélie (DSS) / FAGON Jean-Yves (CEPS) / FLEURY Laurent (ANSM) / FRAISSE Laurent (Sanofi) / FRANCOIS Bruno (COMBACTE) / GABARD Jérôme (PHERECYDES) / GUILLEMOT Didier (Institut Pasteur) / GUTMANN Laurent (INSERM) / LEMONNIER Marc (Antabio) / LOUVET Olivier (DGOS) / LUYT Charles-Edouard (SRLF) / MAGUIN Emmanuelle (INRA) / MARECHAL Christelle (LEEM) / MAZEL Didier (Institut Pasteur) / MIARA Alain (Janssen) / MONTRAVERS Philippe (SFAR) / MOUREZ Michaël (Sanofi) / OSTINELLI Juliette (AstraZeneca) / PLOY Marie-Cécile (CHU Limoges) / POYART Claire (APHP) / PULCINI Céline (CHU Nancy) / SEJOURNE Florence (Da Volterra) / TIMSIT Jean-François (APHP) / VILLAIN-GUILLOT Philippe (Nosopharm)

## Groupe « antibiorésistance et environnement » : coordonné par Antoine Andremont et Gilles Pipien

ACAR Jacques (OIE) / ANDREMONT Antoine (Université Paris Diderot) / DAGOT Christophe (Université Limoges) / HARTEMANN Philippe (CHU Nancy) / JARLIER Vincent (APHP) / LABANOWSKI Jérôme (Université Poitiers) / LEVI Yves (Université Paris-Sud) / MADEC Jean-Yves (Anses) / NAZARET Sylvie (Université Lyon 1) / PETIT Fabienne (Université Rouen-Caen) / PIPIEN Gilles (Ministère de l'Ecologie, du développement durable et de l'Energie) / PLOY Marie-Cécile (CHU Limoges) / RENAUD François (CNRS) / SIMONET Pascal (Ecole Centrale de Lyon) / SOUBELET Hélène (Ministère de l'Ecologie, du développement durable et de l'Energie)
# Annexes

<table><tr><td>Annexe 1 : Etude « Burden BMR », InVS, Juin 2015</td><td>80</td></tr><tr><td>Annexe 2 : Estimation du coût de la surconsommation d'antibiotiques en France, ANSM, juin 2015</td><td>103</td></tr><tr><td>Annexe 3 : Centres Régionaux de Conseil en Antibiothérapie (CRCA)</td><td>104</td></tr><tr><td>Annexe 4 : Référent en infectiologie et équipes multidisciplinaires opérationnelles en antibiothérapie</td><td>110</td></tr><tr><td>Annexe 5 : Eléments budgétaires prévisionnels pour le suivi et le développement des outils e-Bug</td><td>113</td></tr><tr><td>Annexe 6 : Proposition pour un Plan National de Recherche et d'Innovation dédié à la lutte contre la résistance bactérienne aux antibiotiques</td><td>115</td></tr><tr><td>Annexe 7 : Antibiorésistance et environnement, état des connaissances</td><td>123</td></tr><tr><td>Annexe 8 : Colloque « Santé et Biodiversité », Lyon, octobre 2014</td><td>138</td></tr></table>
Annexe 1 : Etude « Burden BMR », InVS, Juin 2015

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

# Morbidité et mortalité des infections à bactéries multi-résistantes aux antibiotiques en France en 2012

Etude Burden BMR, rapport - Juin 2015
Etude Burden BMR : morbidité et mortalité des infections à bactéries multi-résistantes aux antibiotiques en France en 2012 - Rapport, juin 2015.

Auteurs :

Département des maladies infectieuses, Institut de Veille Sanitaire, St Maurice.
Mélanie Colomb-Cotinat
Jessica Lacoste
Bruno Coignard
Sophie Vaux

Hôpital Henri Mondor, Créteil, APHP.
Christian Brun-Buisson

Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, APHP.
Vincent Jarlier

Remerciements :

Nous remercions le groupe de relecture pour la révision critique de la méthodologie ou des paramètres
issus de la littérature : Christian Brun-Buisson, Jean Carlet, Vincent Jarlier, Lidia Kardas, Lucie Léon,
Jean-Christophe Lucet, Dieter Van Cauteren, Yazdan Yazdanpanah.

Version finale, 18/06/2015.
Résumé

La résistance aux antibiotiques est une préoccupation de santé publique majeure qui ne cesse de progresser. Selon un rapport de l'ECDC publié en 2009, 386 000 infections à bactéries multirésistantes (BMR) surviendraient chaque année en Europe, dont environ 25 000 conduisant à un décès. L'objectif de l'étude Burden BMR est d'estimer le poids en santé publique (morbidité, mortalité) des infections à BMR en France.

Les BMR prises en compte dans notre étude sont celles diagnostiquées à l'hôpital. Les BMR inclues sont Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), les entérocoques résistants à la vancomycine, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae résistant aux céphalosporines de troisième génération (C3G), Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp. et Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes. Les données du réseau EARS-Net ont permis d'estimer le nombre de BMR isolées d'infections invasives en France en 2012. Cette estimation a été redressée pour la couverture estimée du réseau EARS-Net France, et extrapolée à d'autres sites infectieux en appliquant des ratios de distribution issus de l'enquête nationale de prévalence des infections nosocomiales menée en France en 2012 (ENP 2012) et d'une revue ciblée de la littérature. La mortalité attribuable aux infections à BMR a été estimée en utilisant des ratios issus d'une revue de la littérature. Les méthodes et différents paramètres utilisés ont fait l'objet d'une relecture critique par un groupe d'experts extérieurs.

Nous avons estimé à environ 158 000 (127 000 à 245 000) le nombre d'infections à BMR survenant chaque année en France, dont près de 16 000 infections invasives qui figurent parmi les plus graves : l'incidence correspondante est estimée à 1,83 cas pour 1000 JH (1,48 à 2,85). Les SARM et les entérobactéries résistantes aux C3G sont responsables de 103 000 infections (90 000 à 172 000), soit 65% (70 à 75%) du total des infections recensées, avec une incidence estimée de 1,38 cas pour 1000 JH (1,04 à 2,00). Enfin, le nombre annuel de décès directement attribués à ces infections est estimé à 12 500 (11 500 à 17 500), dont 2 700 lié à des infections invasives ; les infections à SARM, E. coli résistant aux C3G et Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes sont responsables de 88% (90 à 92%) de ces décès.

Ces résultats fournissent une première estimation du poids des infections à BMR en France. Ils confirment que ce fardeau est important et que les infections à SARM et entérobactéries résistantes aux C3G en représentent la plus grande part. Compte tenu des méthodes employées, ces résultats sous-estiment le poids réel de la résistance aux antibiotiques. Ils confirment cependant le besoin de renforcer la mobilisation autour de cette problématique de façon durable.
# 1. Contexte et objectif

La résistance aux antibiotiques est un phénomène en évolution constante. L'introduction des premiers agents antibactériens sur le marché dès la fin des années 30 a permis une révolution dans le traitement des infections bactériennes. Aujourd'hui, l'augmentation de la résistance aux antibiotiques constitue une menace pour le contrôle de ces infections, et est ainsi devenue un problème de santé publique mondial. La résistance de la bactérie complique la prise en charge des patients en termes de stratégie de traitement et de durée d'hospitalisation.

Plusieurs études ont cherché à estimer le poids des infections à bactéries résistantes aux antibiotiques. Un rapport de l'European Center for Disease Prevention and Control (ECDC), publié en 2009 et basé sur des données de 2007, estimait à environ 386 000 le nombre annuel d'infections causées par des bactéries multi-résistantes en Europe, dont 42 500 bactériémies (11%). Six couples bactéries/antibiotiques étaient pris en compte, parmi les plus fréquemment isolés d'infections invasives. Le nombre de décès attribuables à ces infections était estimé à plus de 25 000 [1].

Par ailleurs, un rapport du CDC américain de 2013 [2] donnait également un aperçu du poids des infections résistantes aux antibiotiques aux Etats-Unis, estimant à environ 2 000 000 le nombre annuel d'infections à bactéries résistantes, et à 23 000 le nombre de décès qui leur seraient directement attribuables. Le panel de bactéries résistantes sélectionnées pour ces estimations était plus large que dans l'étude européenne.

A ce jour, il n'existe pas d'estimations équivalentes pour la France. L'étude mise en place par l'InVS a pour objectif d'estimer pour la première fois en France le poids des infections à bactéries multi-résistantes aux antibiotiques (BMR) en termes de morbidité et mortalité. Ces données permettent de mieux quantifier l'importance de ce problème de santé publique au niveau national, afin de guider les autorités de santé dans la mise en œuvre des stratégies de contrôle et de prévention et d'accompagner la communication en vue de mobiliser les professionnels de santé et le grand public.
## 2. Matériel et méthodes

Il n'existe pas de méthode standardisée pour estimer la morbidité et la mortalité liée à la résistance aux antibiotiques. Notre étude s'est donc inspirée de celle réalisée en 2007 par l'ECDC, en l'adaptant aux spécificités françaises et aux données disponibles les plus récentes.

### 2.1. Sélection des bactéries résistantes et des infections

Les BMR prises en compte dans notre étude sont celles diagnostiquées à l'hôpital. Elles répondaient aux critères suivants : multirésistance, prévalence significative ou émergence ces dernières années en France, responsables d'infections invasives, et faisant l'objet d'une surveillance.

Huit couples bactérie-antibiotique ont ainsi été retenus :

- Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM),

- Enterococcus faecium et E. faecalis résistants aux glycopeptides (ERG),

- Escherichia coli résistant aux céphalosporines de troisième génération (E.coliC3GR),

- Klebsiella pneumoniae résistant aux céphalosporines de troisième génération (KpC3GR),

- Pseudomonas aeruginosa résistants aux carbapénèmes (PyoRC),

- Klebsiella pneumoniae résistants aux carbapénèmes (KpRC),

- Acinetobacter spp. résistants à l'imipénème (AciRC),

Les pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline n'ont pas été retenus pour cette étude car ils ne sont pas considérés comme des BMR selon les critères microbiologiques généralement admis [3].

Les sites infectieux les plus fréquemment impliqués pour ces BMR ont été sélectionnés. Ainsi, les infections prises en compte pouvaient être différentes selon la BMR considérée (tableau 1).

<table><caption>Tableau 1 - Infections à BMR prises en compte pour l'étude Burden BMR, France 2012.</caption><thead><tr><th>BMR</th><th>Infections invasives (bactériémies et méningites)</th><th>Infections urinaires</th><th>Infections peau/tissu/ISO</th><th>Infections respiratoires</th><th>Infections osseuses</th><th>Infections digestives</th></tr></thead><tbody><tr><td>SARM</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td></tr><tr><td>ERG</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td><td></td><td>✓</td></tr><tr><td>E.coliC3GR</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td><td></td></tr><tr><td>KpC3GR</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td><td></td></tr><tr><td>KpRC</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PyoRC</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td><td></td></tr><tr><td>AciRC</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
## 2.2. Sources de données

Le nombre d'infections à BMR en France a été estimé à partir de données microbiologiques issues d'un réseau de surveillance des infections invasives à bactérie résistantes, redressées par l'application de ratios afin d'estimer un nombre total d'infections tout site infectieux confondus et pour la France entière. Ces ratios sont issus d'une revue de la littérature.

Les données de mortalité ont été estimées grâce à des proportions de mortalité attribuables à l'infection issues d'une revue de la littérature.

Le choix des paramètres issus des revues de la littérature a été validé par les auteurs de l'étude après relecture critique associant plusieurs experts extérieurs (cf. remerciements).

### 2.2.1. Données microbiologiques : le réseau EARS-Net

Le réseau EARS-Net [4] est un réseau de surveillance européen, qui collecte des données de résistance aux antibiotiques chez les bactéries responsables d'infections invasives. Cette surveillance est coordonnée pour la France par l'Institut de Veille Sanitaire (InVS) en collaboration avec l'Observatoire National de l'Epidémiologie de la Résistance Bactérienne aux antibiotiques (ONERBA) qui organise son recueil de données à travers 3 réseaux de laboratoires : Azay-résistance, Ile-de-France et REUSSIR. Les données recueillies concernent les espèces suivantes : *Staphylococcus aureus*, *Enterococcus faecium* et *faecalis*, *Escherichia coli*, *Klebsiella pneumoniae*, *Pseudomonas aeruginosa* et *Acinetobacter spp*.

Les données recueillies chaque année par ce réseau sont le nombre annuel total de souches isolées d'hémocultures ou de liquide céphalo-rachidien, et leur phenotype de résistance pour les antibiotiques prédéfinis dans le protocole de surveillance. Seule la première souche d'une espèce bactérienne isolée chez un même patient est retenue sur une période annuelle de surveillance. Le nombre de cas incidents d'infections invasives (bactériémies et méningites) à BMR survenant chaque année dans ces réseaux de surveillance peut ainsi être estimé par le nombre de souches résistantes isolées après ce dédoublonnage.

### 2.2.2. Estimation de la couverture du réseau EARS-Net France

Les laboratoires qui transmettent leurs données au réseau EARS-Net sont uniquement des laboratoires de centres hospitaliers (CH) ou centres hospitaliers universitaires (CHU). La couverture du réseau EARS-Net France a été calculée en rapportant le nombre de journées d'hospitalisation (JH) réalisées en 2012 par ces hôpitaux au nombre de JH réalisées par les CH ou CHU de la France entière la même année.

La liste des hôpitaux couverts par les laboratoires a été obtenue auprès du réseau Epibac [5]. Le nombre de JH réalisées a été calculé grâce aux données de l'enquête Statistique Annuelle des Etablissements de santé (SAE) 2012 [6], qui est une enquête administrative obligatoire à visée exhaustive conduite chaque année auprès des établissements de santé en France. L'incidence des patients avec infections à BMR a été exprimée en nombre de cas pour 1000 JH.
### 2.2.3. Estimation du nombre de cas d'infections à BMR pour les infections autres qu'invasives

Le nombre de cas d'infections autres qu'invasives pour une BMR donnée a été estimé par l'application de ratios. Pour un site infectieux et une BMR donnés, ces ratios correspondent au nombre d'infections de ce site divisé par le nombre de bactériémies. Ils permettent d'estimer le nombre d'infections pour chaque site retenu à partir du nombre de bactériémies.

Pour chaque BMR, un premier ratio a été calculé grâce aux données de l'enquête nationale de prévalence des infections nosocomiales et des traitements anti-infectieux en établissement de santé (ENP 2012) [7]. Ce ratio est donc basé sur des données françaises de l'année 2012.

Une revue ciblée (non exhaustive) de la littérature a permis d'identifier d'autres valeurs de ratios. Il a été choisi de retenir une valeur haute et une valeur basse pour chacun des ratios. Il n'a pas été réalisé de simulations de Monte-Carlo, car les données issues de la revue de littérature non systématique ne permettaient pas de connaitre la distribution des valeurs de ces ratios. Les publications françaises et européennes ont par ailleurs été préférentiellement retenues lorsqu'elles étaient disponibles.

Les estimations basées sur l'utilisation du ratio ENP sont donc accompagnées d'un intervalle de plausibilité calculé grâce aux ratios haut et bas de la littérature. Le tableau 2 présente les valeurs des ratios retenus pour estimer le nombre de cas d'infections autres qu'invasives.

<table><caption>Tableau 2- Ratios utilisés pour estimer l'incidence des cas d'infections autres qu'invasives</caption><thead><tr><th rowspan="2">Sites infectieux concernés</th><th rowspan="2">Unité</th><th rowspan="2">Ratio données françaises (ENP 2012)</th><th colspan="2">Ratios issus de la littérature</th></tr><tr><th>Valeur basse</th><th>Valeur haute</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nb d'infections urinaires à SARM / Nb de bactériémies à SARM</td><td>Ratio</td><td>0,96 [7]</td><td>0,75 [8]</td><td>2,30 [9]</td></tr><tr><td>Nb d'infections respiratoires à SARM / Nb de bactériémies à SARM</td><td>Ratio</td><td>2,37 [7]</td><td>1,25 [8]</td><td>2,50 [9]</td></tr><tr><td>Nb d'infections peau, tissus mous et sites opératoires à SARM / Nb de bactériémies à SARM</td><td>Ratio</td><td>4,17 [7]</td><td>4,90 [9]</td><td>5,25 [8]</td></tr><tr><td>Nb d'infections des os et articulations à SARM / Nb de bactériémies à SARM</td><td>Ratio</td><td>0,79 [7]</td><td>**</td><td>1,38 [9]</td></tr><tr><td>Nb d'infections urinaires à ERG / Nb de bactériémies à ERG</td><td>Ratio</td><td>4,33 [7]</td><td>2,33 [10]</td><td>3,44 [11]</td></tr><tr><td>Nb d'infections abdominales à ERG / Nb de bactériémies à ERG</td><td>Ratio</td><td>2,65 [7]</td><td>1,89 [11]</td><td>**</td></tr><tr><td>Nb d'infections peau, tissus mous et sites opératoires à ERG / Nb de bactériémies à ERG</td><td>Ratio</td><td>1,46 [7]</td><td>4,67 [11]</td><td>5,00 [10]</td></tr><tr><td>Nb d'infections à urinaires E.coliC3GR / Nb de bactériémies à E.coliC3GR</td><td>Ratio</td><td>5,50 [7]</td><td>2,30 [10]</td><td>**</td></tr><tr><td>Nb d'infections à respiratoires E.coliC3GR / Nb de bactériémies à E.coliC3GR</td><td>Ratio</td><td>1,08 [7]</td><td>**</td><td>2,50 [10]</td></tr><tr><td>Nb d'infections peau, tissus mous et sites opératoires à E.coliC3GR / Nb de bactériémies à E.coliC3GR</td><td>Ratio</td><td>1,37 [7]</td><td>**</td><td>4,90 [10]</td></tr><tr><td>Nb d'infections urinaires à KpC3GR / Nb de bactériémies à KpC3GR</td><td>Ratio</td><td>2,90 [7]</td><td>1,19 [12]</td><td>2,30 [10]</td></tr><tr><td>Nb d'infections respiratoires à KpC3GR / Nb de bactériémies à KpC3GR</td><td>Ratio</td><td>2,55 [7]</td><td>1,19 [12]</td><td>2,50 [10]</td></tr><tr><td>Nb d'infections peau, tissus mous et sites opératoires à KpC3GR / Nb de bactériémies à KpC3GR</td><td>Ratio</td><td>0,82 [7]</td><td>0,33 [12]</td><td>4,90 [10]</td></tr><tr><td>Nb d'infections urinaires à KpRC / Nb de bactériémies à KpRC</td><td>Ratio</td><td>2,71 [7]</td><td>3,00 [13]</td><td>3,10 [14]</td></tr><tr><td>Nb d'infections respiratoires à KpRC / Nb de bactériémies à KpRC</td><td>Ratio</td><td>3,10 [7]</td><td>0,42 [14]</td><td>1,60 [13]</td></tr><tr><td>Nb d'infections à peau, tissus mous et sites opératoires KpRC / Nb de bactériémies à KpRC</td><td>Ratio</td><td>0,44*</td><td>0,28 [14]</td><td>0,60 [13]</td></tr><tr><td>Nb d'infections urinaires à PyoRC / Nb de bactériémies à PyoRC</td><td>Ratio</td><td>2,11 [7]</td><td>**</td><td>11,30 [12]</td></tr><tr><td>Nb d'infections respiratoires à PyoRC / Nb de bactériémies à PyoRC</td><td>Ratio</td><td>10,99 [7]</td><td>**</td><td>16,00 [12]</td></tr><tr><td>Nb d'infections peau, tissus mous et sites opératoires à PyoRC / Nb de bactériémies à PyoRC</td><td>Ratio</td><td>3,07 [7]</td><td>**</td><td>4,67 [12]</td></tr><tr><td>Nb d'infections à AciRC urinaires / Nb de bactériémies à AciRC</td><td>Ratio</td><td>0,58*</td><td>0,32 [15]</td><td>0,83 [14]</td></tr><tr><td>Nb d'infections à AciRC respiratoires / Nb de bactériémies à AciRC</td><td>Ratio</td><td>4,64 [7]</td><td>1,21 [15]</td><td>3,83 [14]</td></tr><tr><td>Nb d'infections à AciRC peau, tissus mous et sites opératoires / Nb de bactériémies à AciRC</td><td>Ratio</td><td>0,73*</td><td>0,29 [15]</td><td>1,17 [14]</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Absence de données ENP 2012 pour ces infections en raison de prévalence trop faible de ces BMR en France, la valeur du ratio appliquée est la valeur moyenne des 2 ratios de la littérature</footnote>

<footnote>**Absence de données de la littérature pour ces infections, la valeur du ratio ENP a été appliquée</footnote>
Le nombre total de cas d'infections pour chaque BMR a été obtenu en faisant la somme du nombre des cas d'infections calculés pour chaque site infectieux.

### 2.2.4. Estimation de la mortalité attribuable des infections à BMR

L'indicateur de mortalité retenu dans cette étude est la mortalité directement attribuable à l'infection à BMR. Le nombre de décès estimé dans cette étude est donc celui attribuable à l'infection à BMR et non à la résistance uniquement. Il ne s'agit pas de surmortalité par rapport à des infections à bactéries sensibles.

Le nombre de décès a été estimé pour chaque BMR et chaque site infectieux en appliquant au nombre de cas précédemment estimé une proportion de décès attribuables à l'infection à BMR, issue d'une revue ciblée de la littérature. Il a été choisi de ne retenir qu'une seule valeur de mortalité attribuable et non une valeur haute et une valeur basse comme pour les ratios de distribution, ceci afin de ne pas multiplier les estimations qui rendraient le message peu compréhensible. La même remarque que précédemment s'applique par ailleurs concernant le choix de ne pas réaliser de simulation de Monte-Carlo.

Les publications retenues étaient celles pour lesquelles la proportion de décès rapportée était directement attribuable à l'infection à BMR. Lorsque ceci était possible, les résultats des études Françaises ou européennes ont été privilégiées.

Lorsqu'aucune valeur de proportion de mortalité attribuable pour un site infectieux n'était retrouvée dans la littérature, cette proportion était estimée à partir de la mortalité attribuable des bactériémies à la BMR étudiée en appliquant un facteur de correction issu d'une publication américaine [16].

Les proportions de mortalité attribuables pour chaque BMR retenues pour l'étude Burden BMR sont présentées dans le tableau 3.
<table><caption>Tableau 3 – Proportions de mortalité attribuable des infections à BMR retenues pour l'étude Burden BMR</caption><thead><tr><td>Sites infectieux concernés</td><td>Proportion de décès attribuables (%)</td><td>Référence</td></tr></thead><tbody><tr><td>Bactériémies à SARM</td><td>9,8</td><td>[17]</td></tr><tr><td>Infections urinaires à SARM</td><td>0,2</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections respiratoires à SARM</td><td>7,0</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections de la peau, tissus mous et sites opératoires à SARM</td><td>1,4</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections des os et articulations à SARM</td><td>9,8</td><td>*</td></tr><tr><td>Bactériémies à ERG</td><td>25,0</td><td>[18]</td></tr><tr><td>Infections urinaires à ERG</td><td>9,0</td><td>[18]</td></tr><tr><td>Infections abdominales à ERG</td><td>3,0</td><td>[18]</td></tr><tr><td>Infections de la peau, tissus mous et sites opératoires à ERG</td><td>6,0</td><td>[18]</td></tr><tr><td>Bactériémies à E.coli/C3GR</td><td>18,0</td><td>[19]</td></tr><tr><td>Infections urinaires à E.coli/C3GR</td><td>0,0</td><td>[20]</td></tr><tr><td>Infections respiratoires à E.coli/C3GR</td><td>12,9</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections de la peau, tissus mous et sites opératoires à E.coli/C3GR</td><td>2,6</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Bactériémies à KpC3GR</td><td>18,0</td><td>[19]</td></tr><tr><td>Infections urinaires à KpC3GR</td><td>0,4</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections respiratoires à KpC3GR</td><td>12,9</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections de la peau, tissus mous et sites opératoires à KpC3GR</td><td>2,6</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Bactériémies à KpRC</td><td>37,0</td><td>[21]</td></tr><tr><td>Infections urinaires à KpRC</td><td>0,8</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections respiratoires à KpRC</td><td>26,4</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections peau, tissus mous et sites opératoires à KpRC</td><td>5,4</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Bactériémies à PyoRC</td><td>33,0</td><td>[22]</td></tr><tr><td>Infections urinaires à PyoRC</td><td>0,8</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections respiratoires à PyoRC</td><td>23,6</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections de la peau, tissus mous et sites opératoires à PyoRC</td><td>4,8</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Bactériémies à AciRC</td><td>36,5</td><td>[23]</td></tr><tr><td>Infections urinaires à AciRC</td><td>0,8</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections respiratoires à AciRC</td><td>26,1</td><td>[16]</td></tr><tr><td>Infections de la peau, tissus mous et sites opératoires à AciRC</td><td>5,3</td><td>[16]</td></tr></tbody></table>

<footnote>* en l'absence de données retrouvées, la proportion appliquée est le même que celle estimée pour les bactériémies</footnote>
## 2.3. Analyse

La figure 1 résume la méthodologie utilisée pour estimer la morbidité et la mortalité des infections à bactéries multi-résistantes en France.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 1 – Méthodologie de l'estimation du poids des infections à BMR en France en 2012</figcaption></figure>
## 3. Principaux résultats

### 2.1. Couverture du réseau EARS-Net France :

En 2012, la couverture du réseau EARS-Net France a été estimée à 18% des journées d'hospitalisation des CH et CHU en France.

### 2.2. Estimations de morbidité :

Le nombre annuel de cas d'infections à BMR tous sites infectieux confondus a été estimé à environ 158 000 cas en France en 2012 pour une incidence de 1,83 pour 1000 JH. Les données issues de la littérature permettent d'estimer un intervalle de plausibilité pour ce nombre annuel de cas entre 127 000 et 245 000 (incidence de 1,48 à 2,85 pour 1000 JH).

Le détail du nombre de cas par BMR est présenté dans le tableau 4. La majorité des cas d'infections à BMR sont des infections à SARM (33%; intervalle de plausibilité : 28 à 38%), à E. coli résistant aux C3G (32%; 26 à 32%), à Pseudomonas aeruginosa résistant aux carbapénèmes (23%; 23 à 29%) et à K. pneumoniae résistant aux C3G (10%; 6 à 10%). Les autres BMR considérées représentent moins de 1% des cas d'infections.

Les infections à bactéries Gram négatif représentent la majorité des infections (67%; 62 à 71%).

<table><caption>Tableau 4 - Nombre annuel d'infections à BMR en France en 2012, estimée d'après des ratios de distribution issus de trois sources de données différentes.</caption><thead><tr><th rowspan="2">BMR</th><th colspan="3">Nb de cas d'infections (proportion%)</th></tr><tr><th>Ratios ENP</th><th colspan="2">Ratios littérature</th></tr><tr><th></th><th></th><th>Valeur basse</th><th>Valeur haute</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gram +</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>SARM</td><td>51 844 (32,9%)</td><td>48 426 (38,0%)</td><td>69 284 (28,3%)</td></tr><tr><td>ERG</td><td>367 (0,2%)</td><td>384 (0,3%)</td><td>469 (0,2%)</td></tr><tr><td>Sous-total Gram +</td><td>52 211 (33,1%)</td><td>48 810 (38,3%)</td><td>69 753 (28,5%)</td></tr><tr><td>Gram -</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>E.coliC3GR</td><td>50 916 (32,3%)</td><td>32 719 (25,7%)</td><td>79 085 (32,3%)</td></tr><tr><td>KpC3GR</td><td>16 314 (10,4%)</td><td>8 333 (6,5%)</td><td>24 035 (9,8%)</td></tr><tr><td>KpRCarb</td><td>683 (0,4%)</td><td>443 (0,4%)</td><td>594 (0,3%)</td></tr><tr><td>PyoRC</td><td>36 757 (23,3%)</td><td>36 757 (28,9%)</td><td>70 583 (28,8%)</td></tr><tr><td>AciRC</td><td>771 (0,5%)</td><td>313 (0,2%)</td><td>758 (0,3%)</td></tr><tr><td>Sous-total Gram -</td><td>105 441 (66,9%)</td><td>78 565 (61,7%)</td><td>175 055 (71,5%)</td></tr><tr><td>TOTAL</td><td>157 652 (100%)</td><td>127 375 (100%)</td><td>244 808 (100%)</td></tr></tbody></table>

Le tableau 5 détaille le nombre et l'incidence des cas d'infections invasives ainsi que des autres sites infectieux. Le nombre d'infections invasives à BMR est estimé à environ 16 000 en 2012, soit 10% (6 à 13%) du total des infections à BMR. L'incidence des infections invasives à BMR est estimée à 0,185 pour 1 000 JH.

Les cas d'infections invasives à SARM ou E. coli résistant aux C3G représentent plus de 70% des infections invasives.
Concernant les infections à SARM, les infections de la peau et tissus mous et les infections du site opératoire sont les plus fréquentes : 56% (42 à 45%) des infections à SARM, avec une incidence de 0,318 (0,270 à 0,340) pour 1 000 JH.

Concernant les infections à *E. coli* résistant aux C3G, les infections urinaires représentent la plus grande part : 40% (40 à 61%) des infections à *E. coli* C3GR, avec incidence de 0,152 (0,364) pour 1000 JH.

Les infections à *P. aeruginosa* résistant aux carbapénèmes sont majoritairement des infections respiratoires : 64% (48 à 64%) des infections à *P. aeruginosa* résistant aux carbapénèmes, avec une incidence de 0,274 (0,274 à 0,398) pour 1 000 JH.

<table><caption>Tableau 5 - Nombre annuel et incidence des cas d'infections invasives à BMR et autres sites infectieux en France en 2012.</caption><thead><tr><th rowspan="3">BMR</th><th rowspan="3">Site infectieux</th><th colspan="3">Nombre de cas total</th><th colspan="3">Incidence pour 1000 JH</th></tr><tr><th rowspan="2">Ratio ENP</th><th colspan="2">Ratios littérature</th><th rowspan="2">Ratio ENP</th><th colspan="2">Ratios littérature</th></tr><tr><th>Valeur basse</th><th>Valeur haute</th><th>Valeur basse</th><th>Valeur haute</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">SARM</td><td>Inf. invasives</td><td>5 574 (10,8%)</td><td>5 574 (11,5%)</td><td>5 574 (8,0%)</td><td>0,065</td><td>0,065</td><td>0,065</td></tr><tr><td>Autres</td><td>46 270 (89,2%)</td><td>42 852 (88,5%)</td><td>63 710 (92,0%)</td><td>0,538</td><td>0,498</td><td>0,741</td></tr><tr><td>Total</td><td>51 844 (100%)</td><td>48 426 (100%)</td><td>69 284 (100%)</td><td>0,603</td><td>0,563</td><td>0,806</td></tr><tr><td rowspan="3">ERG</td><td>Inf. invasives</td><td>39 (10,6%)</td><td>39 (10,1%)</td><td>39 (8,3%)</td><td>0,000</td><td>&lt;0,001</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>Autres</td><td>328 (89,4%)</td><td>345 (89,9%)</td><td>430 (91,7%)</td><td>0,004</td><td>0,004</td><td>0,005</td></tr><tr><td>Total</td><td>367 (100%)</td><td>384 (100%)</td><td>469 (100%)</td><td>0,004</td><td>0,004</td><td>0,005</td></tr><tr><td rowspan="3">E.coliC3GR</td><td>Inf. invasives</td><td>5 690 (11,2%)</td><td>5 690 (17,4%)</td><td>5 690 (7,2%)</td><td>0,066</td><td>0,066</td><td>0,066</td></tr><tr><td>Autres</td><td>45 226 (88,8%)</td><td>27 028 (82,6%)</td><td>73 395 (92,8%)</td><td>0,526</td><td>0,314</td><td>0,854</td></tr><tr><td>Total</td><td>50 916 (100%)</td><td>32 719 (100%)</td><td>79 085 (100%)</td><td>0,592</td><td>0,381</td><td>0,920</td></tr><tr><td rowspan="3">KpC3GR</td><td>Inf. invasives</td><td>2 246 (13,8%)</td><td>2 246 (27,0%)</td><td>2 246 (9,3%)</td><td>0,026</td><td>0,026</td><td>0,026</td></tr><tr><td>Autres</td><td>14 068 (86,2%)</td><td>6 087 (73,0%)</td><td>21 789 (90,7%)</td><td>0,164</td><td>0,071</td><td>0,253</td></tr><tr><td>Total</td><td>16 314 (100%)</td><td>8 333 (100%)</td><td>24 035 (100%)</td><td>0,190</td><td>0,097</td><td>0,280</td></tr><tr><td rowspan="3">KpRC</td><td>Inf. invasives</td><td>94 (13,8%)</td><td>94 (21,3%)</td><td>94 (15,9%)</td><td>0,001</td><td>0,001</td><td>0,001</td></tr><tr><td>Autres</td><td>589 (86,2%)</td><td>349 (78,7%)</td><td>500 (84,1%)</td><td>0,007</td><td>0,004</td><td>0,006</td></tr><tr><td>Total</td><td>683 (100%)</td><td>443 (100%)</td><td>594 (100%)</td><td>0,008</td><td>0,005</td><td>0,007</td></tr><tr><td rowspan="3">PyoRC</td><td>Inf. invasives</td><td>2 141 (5,8%)</td><td>2 141 (5,8%)</td><td>2 141 (3,0%)</td><td>0,025</td><td>0,025</td><td>0,025</td></tr><tr><td>Autres</td><td>34 616 (94,2%)</td><td>34 616 (94,2%)</td><td>68 442 (97,0%)</td><td>0,403</td><td>0,403</td><td>0,796</td></tr><tr><td>Total</td><td>36 757 (100%)</td><td>36 757 (100%)</td><td>70 583 (100%)</td><td>0,428</td><td>0,428</td><td>0,821</td></tr><tr><td rowspan="3">AciRC</td><td>Inf. invasives</td><td>111 (14,4%)</td><td>111 (35,5%)</td><td>111 (14,6%)</td><td>0,001</td><td>0,001</td><td>0,001</td></tr><tr><td>Autres</td><td>660 (85,6%)</td><td>202 (64,5%)</td><td>647 (85,4%)</td><td>0,008</td><td>0,003</td><td>0,008</td></tr><tr><td>Total</td><td>771 (100%)</td><td>313 (100%)</td><td>758 (100%)</td><td>0,009</td><td>0,004</td><td>0,009</td></tr><tr><td colspan="2">Total inf. invasives</td><td>15 895 (10,1%)</td><td>15 895 (12,5%)</td><td>15 895 (6,5%)</td><td>0,185</td><td>0,185</td><td>0,185</td></tr><tr><td colspan="2">TOTAL</td><td>157 652 (100%)</td><td>127 375 (100%)</td><td>244 808 (100%)</td><td>1,834</td><td>1,481</td><td>2,847</td></tr></tbody></table>
## 3.2. Estimations de mortalité

Le nombre de décès attribuables aux infections à BMR pour cette même période est estimé à 12 411 (11 422 à 17 470), dont environ 2 800 dus à des infections invasives.

Le tableau 6 détaille les estimations du nombre de décès attribuables pour chaque BMR, tous sites infectieux confondus.

La majorité des décès sont attribuables aux infections à *P. aeruginosa* résistant aux carbapénèmes (53%; 54 à 58%). Les infections à *E. coli* résistant aux C3G sont responsables de 16% (18 à 20%) des décès, celles à SARM de 18% (15 à 16%) des décès.

Les infections à bactéries Gram négatif sont responsables de 82 (83 à 84%) des décès estimés.

<table><caption>Tableau 6 - Nombre de décès attribuables aux infections à BMR en France en 2012.</caption><thead><tr><th rowspan="2">BMR</th><th rowspan="2">Ratios ENP</th><th colspan="2">Nombre décès attribuables</th></tr><tr><th colspan="2">Ratios littérature</th></tr><tr><th></th><th></th><th>Valeur basse</th><th>Valeur haute</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gram +</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>SARM</td><td>2 236 (18,0%)</td><td>1 855 (16,2%)</td><td>2 711 (15,5%)</td></tr><tr><td>ERG</td><td>31 (0,3%)</td><td>31 (0,3%)</td><td>36 (0,2%)</td></tr><tr><td>Sous-total Gram +</td><td>2 268 (18,3%)</td><td>1 886 (16,5%)</td><td>2 747 (15,7%)</td></tr><tr><td>Gram -</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>E.coli/C3GR</td><td>2 020 (16,3%)</td><td>2 020 (17,7%)</td><td>3 584 (20,5%)</td></tr><tr><td>KpC3GR</td><td>1 217 (9,8%)</td><td>779 (6,8%)</td><td>1 436 (8,2%)</td></tr><tr><td>KpRCarb</td><td>116 (0,9%)</td><td>49 (0,4%)</td><td>80 (0,5%)</td></tr><tr><td>PyoRC</td><td>6 610 (53,3%)</td><td>6 610 (57,9%)</td><td>9 464 (54,2%)</td></tr><tr><td>AciRC</td><td>180 (1,4%)</td><td>78 (0,7%)</td><td>159 (0,9%)</td></tr><tr><td>Sous-total Gram -</td><td>10 143 (81,7%)</td><td>9 536 (83,5%)</td><td>14 723 (84,3%)</td></tr></tbody><tfoot><tr><td>TOTAL</td><td>12 411 (100%)</td><td>11 422 (100%)</td><td>17 470 (100%)</td></tr></tfoot></table>

Parmi les décès attribués aux infections à BMR, 22% (16 à 24 %) étaient dus à des infections invasives. Cette proportion était de 11% (7 à 11%) pour les infections à PyoRC, de 24% (20 à 29%) pour les infections à SARM, et de 51% (29 à 51%) pour les infections à E.coli/C3GR.
## 4. Discussion

L'étude Burden BMR permet pour la première fois d'estimer le poids des infections à BMR en France. On estime ainsi à environ 158 000 (127 000 à 245 000) le nombre d'infections à BMR survenant chaque année en France, dont près de 16 000 infections invasives (bactériémies, méningites) qui figurent parmi les plus graves. Les SARM et les entérobactéries résistantes aux C3G sont responsables de 103 000 infections (90 000 à 172 000), soit 65% (70 à 75%) du total des infections recensées. Enfin, le nombre annuel de décès directement attribués à ces infections est estimé à 12 500 (11 500 à 17 500), dont 2 700 lié à des infections invasives ; les infections à SARM, *E. coli* résistant aux C3G et *Pseudomonas aeruginosa* résistant aux carbapénèmes sont responsables de 88% (90 à 92%) de ces décès. La majorité des infections prises en compte dans cette étude sont associées aux soins, au moins 20 à 30% d'entre elles étant considérées comme évitables [24;25].

Cette incidence de près de 160 000 nouveaux cas par an représente un poids en santé publique très important, à mettre en perspective d'autres pathologies. Elle est ainsi nettement supérieure à celles d'autres maladies infectieuses faisant aussi l'objet de programmes ou plan nationaux, comme par exemple les infections à VIH (environ 7 000 nouveaux cas d'infections par le VIH-1 par an) [26] ou la tuberculose (environ 6 600 cas incidents en France en 2013) [27]. Il convient cependant de rester prudent dans ces comparaisons, d'autres indicateurs plus précis (années potentielles de vie perdues, par exemple) étant plus pertinents car tenant compte des caractéristiques des populations touchées et de la durée de l'infection.

Les estimations produites dans cette étude sont cohérentes avec celles issues d'autres sources de données françaises. Ainsi, le nombre d'infections invasives à SARM, estimé à environ 5 500 pour l'année 2012, est similaire à celui rapporté par le réseau BMR-Raisin [28] ; celui-ci estimait en 2013 entre 4 000 et 5 000 le nombre annuel de bactériémies à SARM en France. Il en est de même pour le nombre d'infections invasives à *E. coli* ou *K. pneumoniae* résistantes aux C3G, estimé ici à environ 8 000. D'après les estimations du réseau EARS-Net en 2012, 98,2% des souches responsables de ces infections produisaient une β-lactamase à spectre étendu (BLSE), ce qui permet d'estimer à 7 800 le nombre de cas d'infections invasives à *E. coli* ou *K. pneumoniae* BLSE. Le réseau BMR-Raisin estimait en 2013 le nombre de bactériémies à entérobactéries BLSE entre 4 000 et 9 000, dont une majorité dues à *E. coli* ou *K. pneumoniae*.

Les estimations du nombre d'infections non invasives sont basées sur une sélection des sites infectieux les plus fréquents et sur des ratios de distribution issus de plusieurs sources de données : enquête ENP 2012 [7] et revue de la littérature. Le ratio issu de l'étude ENP, produit à partir de données françaises récentes, est particulièrement adapté à l'étude Burden BMR. Il concerne cependant exclusivement des infections nosocomiales alors que les données EARS-Net auxquelles il a été appliqué incluent aussi des infections non nosocomiales. Les ratios haut et bas issus de la littérature permettent de s'affranchir de cette limite, et les estimations calculées grâce au ratio ENP sont pour la plupart comprises dans l'intervalle de plausibilité des estimations basées sur les ratios de la littérature.

Le redressement appliqué aux données du réseau EARS-Net n'a par ailleurs tenu compte que de l'activité des établissements de type CH ou CHU, et non de l'ensemble des établissements de santé en France. Ce choix méthodologique, retenu du fait que les laboratoires participant au réseau EARS-Net sont situés dans des CH et CHU, peut avoir conduit à sous-estimer les estimations d'incidence, les infections des patients hospitalisés dans les autres types d'établissements n'étant pas prises en compte. Un redressement prenant en compte l'ensemble des établissements en France aurait cependant largement surestimé ce poids puisqu'il reposait sur l'hypothèse que le poids de la RATB est comparable dans tous les ES. Cette hypothèse
a été rejetée sur la base des données du réseau BMR-Raisin [29], qui montrent que la densité d'incidence des SARM ou des entérobactéries BLSE est plus élevée dans les CH et CHU que dans les autres types d'établissement.

Les résultats de cette étude française peuvent être mis en perspective de ceux précédemment publiés concernant le poids de la résistance aux antibiotiques, notamment par l'ECDC en Europe et par les CDC aux Etats-Unis. Ils ne sont cependant pas directement comparables car leurs méthodologies diffèrent sur de nombreux points.

Ainsi, l'étude européenne [1] estimait à plus de 386 000 le nombre annuel de cas d'infections à BMR en Europe. Ce rapport estimait par ailleurs le nombre total de décès en excès du aux infections à BMR en Europe à plus de 25 000. Cependant, les données du réseau EARS-Net utilisées pour cette estimation européenne sont aujourd'hui anciennes (2007) alors que l'étude Burden BMR a utilisé les dernières données disponibles lorsque les analyses ont débuté (2012). Toute tentative de comparaison devrait donc prendre compte les évolutions intervenues entre 2007 et 2012 dans l'épidémiologie des BMR, qui sont majeures pour les SARM et les entérobactéries résistantes aux C3G, comme illustré par les données EARS-Net [30].

D'autres éléments méthodologiques interdisent aussi de telles comparaisons directes. Ainsi, le panel des BMR et les sites infectieux considérés dans les deux études ne sont pas strictement identiques. Trois bactéries sélectionnées pour notre étude n'étaient pas prises en compte dans l'étude de l'ECDC : Klebsiella pneumoniae et Acinetobacter spp. résistant aux carbapénèmes, et Enterococcus faecalis résistant aux glycopeptides. Pour les infections à SARM, les infections osseuses n'étaient pas intégrées dans les estimations de l'étude ECDC. Les estimations issues de l'étude Burden BMR portent donc sur des données plus complètes que l'étude européenne. Par ailleurs, une autre différence majeure entre les deux études est liée au redressement des données du réseau EARS-Net pour estimer un nombre de cas sur l'ensemble du territoire. Pour l'étude européenne, le redressement a été effectué à partir de la proportion de population couverte par le réseau. Cette donnée n'était pas disponible pour la France et l'ECDC a estimé l'incidence des infections invasives à bactéries résistantes en France à partir de l'incidence médiane des bactériémies dues à une espèce donnée observée dans l'ensemble des pays de l'UE/EEA, et du pourcentage de résistance de l'espèce issu des données EARS-Net (ECDC, données non publiées). Cette méthodologie est très différente de celle utilisée dans notre étude, qui génère des estimations pour la France plus correctes car basées sur les données de surveillance nationales (EARS-Net France), redressées à partir du nombre de journées d'hospitalisations réalisées. En outre, dans l'étude européenne l'incidence des bactériémies de chaque pays a été corrigée de façon à ne retenir que les bactériémies nosocomiales ; le facteur de correction était issu des études de prévalence nationales alors publiées. Les estimations de l'ECDC concernent donc uniquement des infections nosocomiales, à savoir 65,6% des bactériémies à SARM, 83,7% des bactériémies à ERG, 58,9% des bactériémies à E.coli/C3GR, 73,0% des bactériémies à KpC3GR, et 82,1% des bactériémies à PyoRC (ECDC, données non publiées). L'étude Burden BMR avait pour objectif d'estimer l'ensemble des infections à BMR, nosocomiales ou non, et son périmètre est donc plus large puisque non limité aux infections nosocomiales. Enfin, concernant l'estimation du nombre de décès produite par l'ECDC, elles ne peuvent là non plus être comparées aux résultats de l'étude Burden BMR car les proportions de mortalité attribuables sélectionnées diffèrent pour certaines BMR.

Concernant le rapport des CDC [2], celui-ci estimait en 2013, sur la base de données de surveillance recueillies entre 2009 et 2011, à plus de 2 millions le nombre annuel d'infections à bactérie résistante aux antibiotiques survenant chaque année aux Etats-Unis. Les mêmes réserves s'appliquent en termes de comparaison avec l'étude française car les couples bactéries-antibiotiques pris en compte étaient plus nombreux que pour l'étude française ; étaient notamment également inclues d'autres infections comme les
infections à Salmonella, Shigella, ou les cas de tuberculose résistante. Pour le calcul du nombre de décès, la méthodologie utilisée par les CDC est également différente et limite encore fortement les comparaisons. Une même proportion de mortalité attribuable de 6,5% a été retenue pour les infections à entérobactéries productrices de carbapénémases, Acinetobacter multirésistant, EBLSE, ERG ou Pseudomonas aeruginosa multirésistant. Ce chiffre, issu d'une étude publiée en 2009 [31], est une estimation de la mortalité globale attribuable aux infections nosocomiales à bactéries résistantes. L'approche utilisée pour l'étude Burden BMR nous a paru plus adaptée compte tenu de la grande variabilité des proportions de mortalité attribuable selon les BMR et sites infectieux considérés.

Au final, les différences importantes relevées entre l'étude Burden BMR, l'étude ECDC et l'étude CDC soulignent aujourd'hui la nécessité de définir un protocole standardisé permettant d'évaluer à l'avenir au niveau international le poids de la résistance aux antibiotiques. Les résultats d'études basées sur un tel protocole, à promouvoir par exemple via l'ECDC ou l'OMS dans le cadre du plan global de lutte contre la résistance aux anti-infectieux récemment adopté par l'Assemblée Mondiale de la Santé [32-34], pourront seuls autoriser des comparaisons valides entre pays.

Résultats ultimes de nos calculs, les estimations de mortalité fournies ici sont celles qui sont le plus influencées par le choix des paramètres, en particulier les proportions de mortalité attribuables et notamment celles concernant les bactériémies. Il est donc important de détailler ici le rationnel qui a conduit à leur sélection afin de bien en comprendre la portée et les limites.

Pour les bactériémies à SARM, la proportion de mortalité attribuable de 9,8% retenue est issue d'une publication se basant sur une méta-analyse de 31 articles publiés entre 1980 et 2000 [17]. C'est également le chiffre qui a été retenu pour le rapport ECDC [1]. Une étude anglaise effectuée auprès de 382 patients avec une bactériémie nosocomiale à SARM rapportait une proportion de mortalité attribuable proche (11,5% [35]). D'autres publications rapportent néanmoins un chiffre supérieur. Une étude [36] réalisée à partir des données 2007 du réseau EARS-Net et de données d'études cliniques préalables retrouvait une proportion de 19,9% de décès en excès pour des bactériémies à SARM, mais il s'agissait de mortalité toute cause et non de mortalité attribuable à l'infection à SARM. La méthodologie utilisée était très différente de celle de l'étude Burden BMR car elle s'appuyait sur une équation associant prévalence et odds ratios. Une étude belge [37] a rapporté une proportion de 23,4%, mais il s'agissait uniquement de patients de réanimation. Une étude monocentrique américaine réalisée sur 193 patients [38] rapportait 26% de mortalité attribuable aux bactériémies à SARM. Enfin, une étude espagnole [39] retrouvait une proportion de mortalité à 22% mais elle concernait majoritairement des bactériémies acquises à l'hôpital pour les patients de réanimation. Notre choix a donc été de conserver le chiffre de 9,8% puisque résultant d'une méta-analyse. Pour comparaison, un rapport de l'OMS publié en 2014 [40] rapportait une mortalité attribuable aux infections à SARM tout site infectieux confondu de 26,3%. Ce chiffre était issu d'une méta-analyse de 46 études, avec un niveau de qualité de la méta-analyse estimé très bas par l'OMS.

Concernant les bactériémies à E. coli C3GR, la proportion de mortalité attribuable de 18% retenue est issue d'une publication israélienne [19] rapportant le nombre de décès chez 205 patients avec une bactériémie à entérobactéries résistantes aux C3G, quelle que soit l'espèce. Il s'agit dans cette étude de mortalité attribuable à l'infection à BMR, les décès pris en compte sont ceux pour lesquels aucune autre cause n'a pu être identifiée. C'est également le chiffre que nous avons retenu pour la mortalité attribuable des bactériémies à K. pneumoniae C3G R. Une étude hollandaise réalisée à partir des données 2007 du réseau EARS-Net rapportait un chiffre proche du notre (17,8% [36]), alors que celui utilisé pour le rapport ECDC était plus élevé (30%) et issu d'une étude cas/témoins réalisée dans un hôpital israélien (99 cas, 99 témoins) chez des patients avec une bactériémie à entérobactérie BLSE [41]. Une étude cas/témoin taiwanaise (30 cas/30 témoins) rapportait un chiffre intermédiaire de 23,3% de mortalité attribuable aux bactériémies à E. coli mais
les infections prises en compte sont uniquement des infections à E. coli CMY-2 [42]. Enfin, l'étude française BacterCom (C. Brun-Buisson, données non publiées) a retrouvé une proportion de mortalité toute cause de 8,5% mais les bactériémies prises en compte étaient uniquement des bactériémies communautaires ce qui pourrait expliquer cette proportion plus faible. Pour comparaison, le rapport de l'OMS de 2014 [40] rapportait une mortalité attribuable aux infections à E. coli C3G R tout site infectieux confondu de 23,6%. Ce chiffre était issu d'une méta-analyse de 5 études, avec un niveau de qualité estimé très bas par l'OMS.

Concernant les bactériémies à K. pneumoniae C3GR, la proportion de mortalité attribuable de 18% retenue est issue de la même publication utilisée pour E.coli C3GR [19] et concerne les bactériémies à entérobactéries résistantes aux C3G, quelle que soit l'espèce. D'autres publications rapportent une proportion proche. Une publication espagnole [43] rapporte ainsi une proportion de mortalité attribuable de 16% issue d'un suivi prospectif d'une cohorte de 49 patients avec une bactériémie nosocomiale à K. pneumoniae BLSE. Une étude hongroise [44] s'appuyant sur les données du système national de surveillance des infections nosocomiales rapporte également une proportion de mortalité attribuable de 18% chez des patients avec une bactériémie nosocomiale à K. pneumoniae BLSE. Pour comparaison, le rapport de l'OMS de 2014 [40] rapporte une mortalité attribuable aux infections à K. pneumoniae C3G R tout site infectieux confondu de 20,0%. Ce chiffre est issu d'une méta-analyse de 4 études, avec un niveau de qualité estimé très bas par l'OMS.

Concernant les bactériémies à P. aeruginosa résistant aux carbapénèmes, la proportion de mortalité attribuable de 33% retenue pour l'étude Burden BMR est issue d'une publication espagnole [22], étude rétrospective chez 33 patients avec une bactériémie à P. aeruginosa résistant aux carbapénèmes. La référence utilisée dans le rapport ECDC [45] rapporte une proportion plus basse (17,7%), mais concernant des infections à P. aeruginosa résistant à au moins un antibiotique parmi pipéracilline, ceftazidime, ciprofloxacine ou imipénème et non pas uniquement à l'imipénème. Par ailleurs, l'évènement pris en compte est la surmortalité par rapport aux patients avec une infection à P. aeruginosa sensible, ce qui explique la proportion plus basse que celle retenue dans notre étude. Une publication espagnole de 2002 [46] rapporte un chiffre de 23,6% pour la mortalité attribuable des bactériémies à P. aeruginosa quelle que soit la sensibilité aux antibio-tiques chez 123 patients, mais cette proportion plus faible peut s'expliquer par le fait que les décès pour lesquels une autre cause était présente en plus de la bactériémie n'étaient pas pris en compte, même si celle si avait contribué au décès du patient. Enfin, une publication coréenne [47] retrouve un chiffre plus élevé (35,9 %) de mortalité attribuable à des bactériémies à P. aeruginosa quelle que soit la sensibilité aux antibiotiques, mais parmi les 39 patients suivis, une majorité présentait des tumeurs ou des pathologies hémato-logiques malignes.

L'étude Burden BMR s'est intéressée à la mortalité attribuable aux infections à BMR. La même estimation pourrait être réalisée pour la mortalité attribuable aux infections à bactérie sensible, afin de les comparer et d'estimer la surmortalité liée à la résistance. Cette surmortalité a déjà été rapportée dans plusieurs publications. Ainsi une étude réalisée sur deux cohortes appariées de patients [48] a mis en évidence que la mortalité à 30 jours associée aux bactériémies à E.coli C3GR était 2,5 fois supérieure (intervalle de confiance : 0,9-6,8) à celle associée aux bactériémies à souches sensibles. De même, il a été montré un risque augmenté de mortalité à 30 jours attribuable aux bactériémies à SARM par rapport aux bactériémies à SASM, avec un OR ajusté de 1,8 (intervalle de confiance : 1,04-3,2) [49]. Une méta-analyse de 16 études [50] a également mis en évidence une augmentation significative de mortalité associée aux bactériémies à entérobactéries productrices de BLSE de presque 2 fois supérieure par rapport aux bactériémies à entérobactérie sensible (RR poolé : 1,85 ; intervalle de confiance 1,39-2,47).

Les résultats de ces deux études n'ont pas été utilisés ici pour estimer la mortalité attribuable à la seule
résistance et l'étude Burden BMR a privilégié comme indicateur la mortalité attribuable aux infections à BMR. En effet, plusieurs études suggèrent que les infections à BMR ne remplacent pas les infections à bactéries sensibles mais s'ajoutent à celles-ci, augmentant ainsi le poids total des infections à un germe donné. Cet effet Boyce, du nom de l'auteur de la première étude, a d'abord été décrit pour les SARM [51], et plus récemment pour les E. coli C3GR [52], deux bactéries représentant à elles seules deux tiers des cas et plus d'un tiers des décès estimés par l'étude Burden BMR. Une part importante de ces décès, voire la majorité si l'effet Boyce s'applique aussi aux autres BMR, est donc à considérer comme en excès par rapport à ceux consécutif à des infections à bactéries sensibles.

Faute de temps dans le cadre du calendrier imparti pour nos travaux, l'étude Burden BMR n'inclut pas une estimation des coûts financiers liés à la résistance aux antibiotiques. Ces travaux restent à conduire car l'incidence et la mortalité des infections à BMR ne sont pas les seuls indicateurs disponibles en la matière. Ainsi, une revue de la littérature récente réalisée par deux économistes de la santé anglais et consacrée au coût financier des infections à BMR [53] a estimé entre 5 et 55 000 dollars le coût de chaque infection à BMR aux Etats-Unis, ce coût variant selon les études en fonction de l'infection et du type de résistance. Par ailleurs, ce même article soulignait que tous les travaux publiés sous-estiment le véritable coût de l'antibiorésistance. Au-delà des coûts directs liés à la prise en charge hospitalière et extrahospitalière des patients, doivent aussi être pris en compte des coûts indirects, sociétaux, liés à la perte de productivité (arrêt maladie, décès). Ces coûts directs et indirects étaient estimés par l'ECDC à plus d'1,5 milliards euros par an en Europe dans son rapport de 2009 [1]. La revue de littérature précédemment citée [44] soulignait aussi le fait que les économistes de la santé avaient été à ce jour « incapables de démontrer que la résistance aux antibiotiques coûte suffisamment pour être une priorité de santé publique ». En effet, le vrai coût de la résistance aux antibiotiques doit aussi s'analyser dans la perspective d'une monde, et d'une médecine moderne, sans antibiotiques, qui impacterait alors fortement le succès de certaines procédures complexes aujourd'hui très fréquentes (chirurgie et prévention du risque d'infection post-opératoire, transplantations d'organes, traitement des cancers, etc.). Le coût lié à l'impossibilité éventuelle de recourir dans le futur à ces procédures complexes reste à évaluer.

## 5. Conclusion

Les résultats de l'étude Burden BMR confirment que la multirésistance aux antibiotiques est un problème de santé publique majeur en France. Ils permettront de communiquer à l'aide d'indicateurs simples (nombre annuel d'infections et de décès) pouvant parler au plus grand nombre, ce qui constitue un enjeu important pour mobiliser tous les acteurs concernés par sa prévention (grand public, patients, professionnels de santé, industrie pharmaceutique, médias, décideurs, ...).

Ces résultats sont d'autant plus importants qu'ils sous-estiment le poids réel de la résistance aux antibiotiques dans notre pays. En effet, si l'étude porte sur un panel de BMR et de sites infectieux parmi les plus fréquents, elle n'inclue pas toutes les bactéries résistantes aux antibiotiques ni toutes les infections. Par ailleurs, elle n'a pris en compte que les infections à BMR diagnostiquées à l'hôpital, excluant celles diagnostiquées en médecine de ville sans recours à l'hôpital. Enfin, les données du réseau EARS-Net n'ont été extrapolées qu'aux CH et CHU et non à l'ensemble des établissements de santé.

Le poids de la résistance aux antibiotiques en termes de morbidité et de mortalité attribuable aux infections à BMR est particulièrement conséquent pour les SARM et les entérobactéries résistantes aux C3G. La surveillance de la résistance chez ces bactéries reste donc prioritaire. Le nombre d'infections à bactéries
hautement résistantes émergentes reste quant à lui limité, reflet probable des mesures mises en place pour en prévenir la transmission croisée [54].

Des études complémentaires pourraient être proposées à l'avenir en France, sur la base des méthodes développées pour l'étude Burden BMR, afin d'évaluer quel serait le poids de la résistance aux antibiotiques en France selon plusieurs scénarios concernant l'évolution de l'incidence des BMR mesurée via le réseau EARS-Net. Ces travaux permettraient par exemple d'estimer le poids de la résistance dans 5 ou 10 ans si, en l'absence de mise en place d'actions correctives, l'incidence des BMR continuait à augmenter. Les coûts économiques (coût de la prise en charge médicale, coût des mesures de maîtrise de la diffusion des BMR à l'hôpital, coût sociétal) des infections à BMR restent enfin à évaluer.

Les estimations produites par l'étude Burden BMR justifient de renforcer la mobilisation autour de cette problématique de façon durable. C'est à ce titre qu'elles sont versées aux travaux de la Task Force Antibiotiques mises en place par la Ministre des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des femmes. Ces éléments pourront alimenter les travaux des autres groupes de travail de cette Task Force, notamment ceux consacrés au bon usage des antibiotiques et à la communication, tant auprès des professionnels de santé que du grand public.
Références

[1] ECDC/EMEA. Technical report - The bacterial challenge: time to react. 2009. Disponible à partir de l'URL: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0909_TERM_Bacterial_Challenge_Tim e_to_R react.pdf

[2] CDC. Antibiotic resistance threats in the United State, 2013. 2013. Disponible à partir de l'URL :
http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/

[3] Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, Giske CG, et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012;18(3):268-81.

[4] ECDC. Antimicrobial resistance interactive database (EARS-Net);
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/database.aspx
2015.

[5] InVS. Infections invasives d'origine bactérienne - Réseau EPIBAC;
http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/Maladies-a-prevention-vaccinale/Infections-invasives-d-origine-bacterienne-Reseau-EPIBAC/Methodes-de-la-surveillance. 2015.

[6] DRESS. Données administratives et statistiques sur les établissements de santé;
http://www.drees.sante.gouv.fr/la-sae,1962.html, 2015.

[7] Thiolet JM, Vaux S, Lamy M, Gauthier A, Barret AS, Leon L, et al. Enquête nationale de prévalence des infections nososcomiales et des traitements anti-infectieux en établissements de santé, France, mai-juin 2012; http://www.invs.sante.fr/Publications-et-outils/Rapports-et-syntheses/Maladies-infectieuses/2013/Enquete-nationale-de-prevalence-des-infections-nososcomiales-et-des-traitements-anti-infectieux-en-tablissements-de-sante-France-mai-juin-2012. 2013.

[8] Gavalda L, Masuet C, Beltran J, Garcia M, Garcia D, Sirvent JM, et al. Comparative cost of selective screening to prevent transmission of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), compared with the attributable costs of MRSA infection. Infect Control Hosp Epidemiol 2006;27(11):1264-8.

[9] Kallen AJ, Mu Y, Bulens S, Reingold A, Petit S, Gershman K, et al. Health care-associated invasive MRSA infections, 2005-2008. JAMA 2010;304(6):641-8.

[10] Kanerva M, Ollgren J, Hakanen AJ, Lyytikainen O. Estimating the burden of healthcare-associated infections caused by selected multidrug-resistant bacteria Finland, 2010. Antimicrob Resist Infect Control 2012;1(1):33.

[11] Carmeli Y, Eliopoulos G, Mozaffari E, Samore M. Health and economic outcomes of vancomycin-
resistant enterococci. Arch Intern Med 2002;162(19):2223-8.

[12] The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. The cost of antibiotic resistance: effect of resistance among Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa on length of hospital stay. Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23(2):106-8.

[13] Jain R, Walk ST, Aronoff DM, Young VB, Newton DW, Chenoweth CE, et al. Emergence of Carbapenemaseproducing Klebsiella Pneumoniae of Sequence type 258 in Michigan, USA. Infect Dis Rep 2013;5(1):e5.
[14] Perez F, Endimiani A, Ray AJ, Decker BK, Wallace CJ, Hujer KM, et al. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae across a hospital system: impact of post-acute care facilities on dissemination. J Antimicrob Chemother 2010;65(8):1807-18.

[15] Livermore DM, Hill RL, Thomson H, Charlett A, Turton JF, Pike R, et al. Antimicrobial treatment and clinical outcome for infections with carbapenem- and multiply-resistant Acinetobacter baumannii around London. Int J Antimicrob Agents 2010;35(1):19-24.

[16] Martone WJ, Jarvis WR, Edwards JR, Culver DH, Haley RW. Incidence and nature of endemic and epidemic nosocomial infections. In: Benett JV and Brachman PS (dir.). Hospitals Infections. 4th ed. Philadelphia, PA, USA: Lippincott-Raven; 1998. p. 461-76.

[17] Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, Schwaber MJ, Karchmer AW, Carmeli Y. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003;36(1):53-9.

[18] Carmeli Y, Eliopoulos G, Mozaffari E, Samore M. Health and economic outcomes of vancomycin-resistant enterococci. Arch Intern Med 2002;162(19):2223-8.

[19] Marchaim D, Gottesman T, Schwartz O, Korem M, Maor Y, Rahav G, et al. National multicenter study of predictors and outcomes of bacteremia upon hospital admission caused by Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(12):5099-104.

[20] Ena J, Arjona F, Martinez-Peinado C, Lopez-Perezagua MM, Amador C. Epidemiology of urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Urology 2006;68(6):1169-74.

[21] Mouloudi E, Protonotariou E, Zagorianou A, Iosifidis E, Karapanagiotou A, Giasnetsova T, et al. Bloodstream infections caused by metallo-beta-lactamase/Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae among intensive care unit patients in Greece: risk factors for infection and impact of type of resistance on outcomes. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(12):1250-6.

[22] Suarez C, Pena C, Gavalda L, Tubau F, Manzur A, Dominguez MA, et al. Influence of carbapenem resistance on mortality and the dynamics of mortality in Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection. Int J Infect Dis 2010;14 Suppl 3:e73-e78.

[23] Grupper M, Sprecher H, Mashiach T, Finkelstein R. Attributable mortality of nosocomial Acinetobacter bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28(3):293-8.

[24] Bonnal C, Mourvillier B, Bronchard R, de PD, Armand-Lefevre L, L'heriteau F, et al. Prospective assessment of hospital-acquired bloodstream infections: how many may be preventable? Qual Saf Health Care 2010;19(5):e30.

[25] Haley RW, Culver DH, White JW, Morgan WM, Emori TG, Munn VP, et al. The efficacy of infection surveillance and control programs in preventing nosocomial infections in US hospitals. Am J Epidemiol 1985;121(2):182-205.

[26] Institut de veille sanitaire. Incidence de l'infection par le VIH: http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/VIH-sida-IST/Infection-a-VIH-et-sida/Incidence-de-l-infection-par-le-VIH. 2015.

[27] Ait Belghiti F, Antoine D. L'épidémiologie de la tuberculose en France en 2013. BEH 2015;n°9-10 Disponible à partir de l'URL: http://www.invs.sante.fr/beh/2015/9-10/2015_9-10_3.html

[28] Arnaud I, Jarlier V, groupe de travail BMR-Raisin. Surveillance des bactéries multirésistantes dans les établissements de santé en France - Réseau BMR-Raisin, résultats 2013. en cours de publication. 2015.
[29] Arnaud I, Jarlier V, groupe de travail BMR-Raisin. Surveillance des bactéries multirésistantes dans les établissements de santé en France - Réseau BMR-Raisin, résultats 2013. en cours de publication. 2015.

[30] ECDC. Antimicrobial resistance surveillance in Europe - annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (Ears-Net). 2014. Disponible à partir de l'URL : http://ecdc.europa.eu/en/publications/ layouts/forms/Publication DispForm.aspx?List=4f55ad51-4aed-4d32-b960-af70113dbb90&ID=1205

[31] Roberts RR, Hota B, Ahmad I, Scott RD, Foster SD, Abbasi F, et al. Hospital and societal costs of antimicrobial-resistant infections in a Chicago teaching hospital: implications for antibiotic stewardship. Clin Infect Dis 2009;49(8):1175-84.

[32] WHO. Global action plan on antimicrobial resistance. 2015. Disponible à partir de l'URL : http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68/A68_ACONF1Rev1-en.pdf

[33] WHO. Draft global action plan on antimicrobial resistance. 2015. Disponible à partir de l'URL : http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68/A68_20-en.pdf

[34] WHO. Draft global action plan on antimicrobial resistance, corrigendum. 2015. Disponible à partir de l'URL : http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68/A68_20Corr1-en.pdf

[35] Melzer M, Eykyn SJ, Gransden WR, Chinn S. Is methicillin-resistant Staphylococcus aureus more virulent than methicillin-susceptible S. aureus? A comparative cohort study of British patients with nosocomial infection and bacteremia. Clin Infect Dis 2003;37(11):1453-60.

[36] de Kraker ME, Davey PG, Grundmann H. Mortality and hospital stay associated with resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli bacteremia: estimating the burden of antibiotic resistance in Europe. PLoS Med 2011;8(10):e1001104.

[37] Blot SI, Vandewoude KH, Hoste EA, Colardyn FA. Outcome and attributable mortality in critically ill patients with bacteremia involving methicillin-susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Arch Intern Med 2002;162(19):2229-35.

[38] Shurland S, Zhan M, Bradham DD, Roghmann MC. Comparison of mortality risk associated with bacteremia due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28(3):273-9.

[39] Soriano A, Martinez JA, Mensa J, Marco F, Almela M, Moreno-Martinez A, et al. Pathogenic significance of methicillin resistance for patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2000;30(2):368-73.

[40] Word Health Organization. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. 2014. Disponible à partir de l'URL : http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en

[41] Schwaber MJ, Navon-Venezia S, Kaye KS, Ben-Ami R, Schwartz D, Carmeli Y. Clinical and economic impact of bacteremia with extended-spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(4):1257-62.

[42] Yan JJ, Ko WC, Wu JJ, Tsai SH, Chuang CL. Epidemiological investigation of bloodstream infections by extended spectrum cephalosporin-resistant Escherichia coli in a Taiwanese teaching hospital. J Clin Microbiol 2004;42(7):3329-32.

[43] Pena C, Pujol M, Ardanuy C, Ricart A, Pallares R, Linares J, et al. An outbreak of hospital-acquired Klebsiella pneumoniae bacteraemia, including strains producing extended-spectrum beta-lactamase. J Hosp Infect 2001;47(1):53-9.

[44] Szilagyi E, Fuzi M, Borocz K, Kurcz A, Toth A, Nagy K. Risk factors and outcomes for bloodstream infections with extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae: Findings of the nosocomial surveillance system in Hungary. Acta Microbiol Immunol Hung 2009;56(3):251-62.
[45] Carmeli Y, Troillet N, Karchmer AW, Samore MH. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Arch Intern Med 1999;159(10):1127-32.

[46] Aliaga L, Mediavilla JD, Cobo F. A clinical index predicting mortality with Pseudomonas aeruginosa bacteraemia. J Med Microbiol 2002;51(7):615-9.

[47] Kang CI, Kim SH, Park WB, Lee KD, Kim HB, Kim EC, et al. Clinical features and outcome of patients with community-acquired Pseudomonas aeruginosa bacteraemia. Clin Microbiol Infect 2005;11(5):415-8.

[48] de Kraker ME, Wolkewitz M, Davey PG, Koller W, Berger J, Nagler J, et al. Burden of antimicrobial resistance in European hospitals: excess mortality and length of hospital stay associated with bloodstream infections due to Escherichia coli resistant to third-generation cephalosporins. J Antimicrob Chemother 2011;66(2):398-407.

[49] de Kraker ME, Wolkewitz M, Davey PG, Koller W, Berger J, Nagler J, et al. Clinical impact of antimicrobial resistance in European hospitals: excess mortality and length of hospital stay related to methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(4):1598-605.

[50] Schwaber MJ, Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum beta-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2007;60(5):913-20.

[51] Boyce JM, White RL, Spruill EY. Impact of methicillin-resistant Staphylococcus aureus on the incidence of nosocomial staphylococcal infections. J Infect Dis 1983;148(4):763.

[52] de Kraker ME, Jarlier V, Monen JC, Heuer OE, van de Sande N, Grundmann H. The changing epidemiology of bacteraemias in Europe: trends from the European Antimicrobial Resistance Surveillance System. Clin Microbiol Infect 2013;19(9):860-8.

[53] Smith R, Coast J. The true cost of antimicrobial resistance. BMJ 2013;346:f1493.

[54] Haut conseil de la santé publique. Recommandations pour la prévention des la transmission croisée des "Bactéries Hautement Résistantes aux antibiotiques émergentes" (BHRe). 2013. Disponible à partir de l'URL : http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=372
# Annexe 2 : Estimation du coût de la surconsommation d'antibiotiques en France, ANSM, juin 2015

## ANNEXE

### ESTIMATION DU COût DE LA SURCONSOMMATION D'ANTIBIOTIQUES EN France, ANSM

#### Remarques préliminaires :

Dans le cadre de la Task Force, le Groupe 1 a été spécifiquement chargé d'étudier le « coût de la résistance et de la surconsommation antibiotique». En raison du travail qu'elle effectue depuis de nombreuses années sur les consommations d'antibiotiques en France, l'ANSM a pris en charge le second volet de ce programme et réalisé une étude visant à évaluer le coût de la surconsommation d'antibiotiques. Le « coût de la surconsommation » doit être ici entendu dans un sens restrictif : ce travail n'a pas pour ambition de chiffrer l'ensemble des coûts directs et indirects que l'on peut imputer à une consommation trop élevée d'antibiotiques, mais seulement d'estimer les dépenses de médicaments engendrées par une consommation trop élevée.

### 1. MATERIEL ET METHODES

L'objectif de cette étude est d'estimer, en termes monétaires, le coût direct de la surconsommation d'antibiotiques en France. Pour y parvenir, il convient de répondre préalablement à deux questions : 1° quelle norme de consommation permet d'établir qu'il y a une surconsommation en France ? 2° A l'aide de quelle unité doit-on mesurer la consommation d'antibiotiques ?

#### 1.1 Choix des indicateurs et des normes

En tout premier lieu, la surconsommation ne peut se définir que par rapport à un niveau de consommation jugé « normal » qui serve de référence. Or ce niveau de consommation n'est pas connu, faute de pouvoir réunir et traiter toutes les données qui permettraient de calculer quelle devrait être, chaque année, la consommation optimale - ou « juste utilisation » - d'antibiotiques en France. Ce niveau demeurant inconnu, la surconsommation française ne peut être appréhendée que par défaut, c'est à dire en utilisant une référence extérieure qui tienne lieu de norme. A cet égard, la consommation d'antibiotiques en Europe constitue sans doute la meilleure référence disponible puisqu'elle permet de comparer la consommation française à celle de pays voisins qui disposent de systèmes de santé comparables au nôtre. Il s'agit, de surcôt, de la référence qui a été retenue par le Plan d'Alerte sur les Antibiotiques. En effet, l'objectif d'une baisse de la consommation d'antibiotiques de 25% d'ici fin 2016, retenu par ce Plan, vise à rapprocher la consommation française de la consommation européenne moyenne.

* La norme retenue pour cette étude est donc la consommation moyenne d'antibiotiques en Europe, telle qu'elle ressort du recueil effectué par le réseau européen ESAC-NET. Deux autres simulations, également présentées dans cette étude, ont toutefois été effectuées sans prendre en compte la totalité des pays européens participant au réseau ESAC-NET.

En ce qui concerne la mesure de la consommation, plusieurs unités peuvent être utilisées. Le choix de l'une plutôt que de l'autre dépend, sur un plan pratique, des objectifs poursuivis. Il n'en demeure pas moins qu'un consensus s'est progressivement dégagé en faveur de l'utilisation du nombre de Doses Définies Journalières (DDJ), lorsqu'il s'agit de produire des données de consommation chez l'homme directement comparables d'un pays à l'autre. Cette unité, définie par l'OMS, consiste à attribuer à chaque substance active une posologie standard pour un adulte. Chaque boîte de médicament peut ensuite être convertie en nombre de DDJ, en fonction de son dosage en substance active et de la taille de son conditionnement.

* L'unité de mesure retenue est le nombre de Doses Définies Journalières (DDJ) consommées, rapportées à 1000 habitants et par jour. Cette unité est celle qui est utilisée pour les travaux d'ESAC-NET. Elle est également utilisée en France pour le suivi de la consommation d'antibiotiques effectué par l'ANSM et par le réseau ATB-RAISN pour le suivi spécifique des consommations dans les hôpitaux.

#### 1.2 Données quantitatives

Les données quantitatives se rapportant à la consommation d'antibiotiques en France sont celles qui sont transmises chaque année par l'ANSM à l'ECDC, dans le cadre du réseau européen de surveillance des consommations ESAC-NET. Les données utilisées pour le présent travail portent sur l'année 2013 et ont été élaborées à partir des déclarations de ventes obligatoires effectuées par les exploitants de spécialités pharmaceutiques. Les données européennes utilisées pour les comparaisons proviennent de la base européenne TESSY. Elles sont, à ce jour, en accès restreint (les données 2013 n'ont pas encore été publiées). Les données françaises recueillies et traitées sont disponibles pour chaque substance active (ATC5) mais, au niveau européen, elles font l'objet d'une agrégation. En conséquence, seul le niveau 3 de la classification ATC (par exemple, béta-lactamines, fluoroquinolones, macrolides, etc...) a été utilisé pour cette estimation du coût.
induit par la surconsommation. Il est par ailleurs précisé que seules les substances actives classées parmi les antibiotiques à usage systémique (J01) ont été prises en compte. Ce sont de très loin les plus utilisées.

### 1.3 Données en valeur

Les données en valeur, c'est-à-dire en chiffre d'affaires, ont fait l'objet d'un traitement particulier. En effet, les montants déclarés par les industriels sont exprimés en prix fabricant hors taxes, c'est-à-dire en fonction du prix auquel les spécialités sont vendues aux grossistes ou aux officines. Or pour estimer le coût global de la surconsommation d'antibiotiques, c'est bien entendu le prix public qui doit être utilisé. Les prix publics 2015 disponibles dans la Base de données publique des médicaments ont donc été utilisés et majorés de l'honoraire de dispensation 0,82 €. Les quantités vendues de chaque spécialité antibiotique ont ensuite été valorisées par ces prix de manière à reconstituer le chiffre d'affaires en prix public pour l'ensemble des antibiotiques consommés dans le secteur ambulatoire. Le chiffre d'affaires de chaque grande classe d'antibiotiques (ATC3) a ainsi pu être reconstitué, et la division de ce chiffre d'affaires par le nombre de DDJ consommées donne le prix moyen public d'une DDJ par classe ATC3. C'est ce prix moyen d'une DDJ par classe ATC3 qui a servi de référence pour toutes les estimations effectuées. Le chiffre d'affaires exprimé en prix public, résultant de la vente d'antibiotiques à usage systémique dans les officines, s'élevait en 2013 à 993 millions d'euros.

### 1.4 Champ de l'étude

Il convient de préciser que deux facteurs ont conduit à limiter cette étude au seul secteur ambulatoire. En premier lieu, le recueil européen des données de consommation est beaucoup moins exhaustif pour le secteur hospitalier que pour le secteur ambulatoire. Ainsi quelques pays très importants, comme le Royaume-Uni et l'Allemagne, n'ont pas transmis au réseau ESAC-NET, leurs données de consommation hospitalière au cours de ces dernières années. La pertinence des comparaisons européennes en est donc affectée. De surcroît, les données disponibles font apparaître que la consommation d'antibiotiques dans les hôpitaux français est proche de la moyenne européenne, du moins en 2013. L'évaluation du coût de la surconsommation aboutirait sans doute à un montant qui n'excéderait pas quelques millions d'euros, et peut-être moins.

Les calculs ont consisté à comparer la consommation en DDJ/1000H/J en France par classe ATC3 à la consommation européenne, puis à valoriser l'écart de consommation constaté sur la base du prix d'une DDJ. Trois simulations ont été faites selon la norme utilisée pour définir la consommation moyenne européenne servant de référence. La première englobe tous les pays européens participant au réseau ESAC, la seconde porte sur les douze pays les plus riches, et la troisième se limite aux trois pays jugés « les plus vertueux », c'est-à-dire ceux qui consomment le moins.

## 2. RESULTATS

Les trois scénarios retenus conduisent à des estimations très différentes du coût de la surconsommation, qui varient de 71 à 442 millions d'euros. Cet écart important s'explique par deux facteurs :

* Les consommations européennes prises comme référence se situent à des niveaux différents, selon que l'on retienne la consommation européenne dans son ensemble, la consommation des douze pays jugés les plus développés ou bien les trois pays les plus vertueux parmi ce sous-ensemble de douze pays. Ces niveaux de consommation différents conduisent, bien entendu, à des chiffrages plus ou moins élevés du coût de la surconsommation d'antibiotiques en France.

* La structure de la consommation par classe ATC3 joue également un rôle important. En effet, le prix d'une DDJ varie fortement d'une classe à l'autre. Le rapport entre la moins onéreuse (J01A : tétracycline) et la plus onéreuse (J01X : autres antibactériens) est de 1 à 14. Le fait que la consommation française soit particulièrement élevée dans une classe dont le prix moyen est faible (les Bétalactamines, pénicillines) contribue à modérer le coût global de la surconsommation française. A contrario, la France se caractérise par une moindre consommation (par rapport à la moyenne européenne) des « autres antibactériens » (J01X) dont le prix – comme il vient de l'être indiqué – est le plus élevé parmi tous les antibiotiques. Cette situation a pour conséquence d'atténuer le coût de la surconsommation puisqu'elle représente de facto une source d'économies.

### 2.1 Premier scénario

Le coût de la surconsommation en France en prenant pour référence la consommation européenne dans son ensemble
En 2013, la consommation d'antibiotiques en France s'est élevée à 30,1 DDJ/1000H/J, alors que la consommation moyenne dans les 28 pays ayant transmis des données s'élevait à 22,5 DDJ/1000H/J. L'écart de consommation entre la France et l'Europe varie cependant dans des proportions importantes selon la classe considérée :

<table><caption>Tableau 1 : Consommation d'antibiotiques en nombre de DDJ/1000H/J en Europe et en France</caption><thead><tr><th rowspan="2">ATC 3</th><th colspan="2">Consommation moyenne 2013</th></tr><tr><th>Europe</th><th>France</th></tr></thead><tbody><tr><td>J01A - Tétracyclines</td><td>2,32</td><td>3,35</td></tr><tr><td>J01C - Bétalactamines, pénicillines</td><td>11,45</td><td>18,40</td></tr><tr><td>J01D - Autres bétalactamines</td><td>2,18</td><td>2,25</td></tr><tr><td>J01E - Sulfamides et triméthoprime</td><td>0,59</td><td>0,27</td></tr><tr><td>J01F - Macrolides, lincosamides et spectogramines</td><td>3,28</td><td>3,50</td></tr><tr><td>J01M - Quinolones antibactériennes</td><td>1,78</td><td>1,84</td></tr><tr><td>J01X - Autres antibactériens</td><td>0,94</td><td>0,46</td></tr><tr><td>Total:</td><td>22,54</td><td>30,07</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 2 : Prix moyen public d'une DDJ en France en 2013</caption><thead><tr><th>ATC 3</th><th>€</th></tr></thead><tbody><tr><td>J01A</td><td>0,35</td></tr><tr><td>J01C</td><td>0,60</td></tr><tr><td>J01D</td><td>3,64</td></tr><tr><td>J01E</td><td>0,62</td></tr><tr><td>J01F</td><td>3,05</td></tr><tr><td>J01M</td><td>2,21</td></tr><tr><td>J01X</td><td>4,99</td></tr><tr><td>J01 dans son ensemble</td><td>1,37</td></tr></tbody></table>

La valorisation des écarts constatés entre la consommation française et la consommation européenne, sur la base des prix moyens publics indiqués dans le tableau 2, aboutit à évaluer le coût de la surconsommation à **71 millions d'euros**.

## 2.2 Deuxième scénario

Le coût de la surconsommation en France en prenant pour référence la consommation européenne dans les douze pays les plus développés

Dans ce second scénario, la consommation européenne de référence ne s'établit plus à **22,5 DDJ/1000H/J** mais à **20,9 DDJ/1000H/J**. Le fait de ne conserver que les douze pays les plus riches conduit à une baisse significative de la consommation moyenne. De surcroît, les comparaisons par classe ATC3 montrent que les douze pays retenus beaucoup moins de bêta-lactamines, pénicillines et de quinolones que les pays européens pris dans leur ensemble. Dans les autres classes, l'écart est moins important.
<table><caption>Tableau 3 : Consommation d'antibiotiques en nombre de DDJ/1000H/J dans les douze pays européens dont le PiB est le plus élevé et en France</caption><thead><tr><th rowspan="2">ATC 3</th><th colspan="2">Consommation moyenne 2013</th></tr><tr><th>12 pays de référence</th><th>France</th></tr></thead><tbody><tr><td>J01A - Tétracyclines</td><td>3,18</td><td>3,35</td></tr><tr><td>J01C - Bétalactamines, pénicillines</td><td>10,22</td><td>18,40</td></tr><tr><td>J01D - Autres bétalactamines</td><td>1,76</td><td>2,25</td></tr><tr><td>J01E - Sulfamides et triméthoprime</td><td>0,69</td><td>0,27</td></tr><tr><td>J01F - Macrolides, lincosamides et spectogramines</td><td>2,97</td><td>3,50</td></tr><tr><td>J01M - Quinolones antibactériennes</td><td>1,22</td><td>1,84</td></tr><tr><td>J01X - Autres antibactériens</td><td>0,87</td><td>0,46</td></tr><tr><td>Total:</td><td>20,90</td><td>30,07</td></tr></tbody></table>

La valorisation des écarts constatés entre la consommation française et la consommation européenne, sur la base des prix moyens publics indiqués dans le tableau 2, aboutit à évaluer le coût de la surconsommation à 178 millions d'euros.

## 2.3 Troisième scénario

Le coût de la surconsommation en France en prenant pour référence la consommation européenne dans les trois pays les plus «vertueux»

Dans ce troisième scénario, il convient de relever que la France n'est plus englobée dans les pays européens de référence, alors que dans les deux premiers scénarios elle était prise en compte dans la moyenne européenne. Les trois pays européens dont la consommation était en 2013 la plus modérée sont la Norvège, les Pays-Bas et la Suède. Elle s'élevait en moyenne à 12,4 DDJ/1000H/J.

<table><caption>Tableau 4 : Consommation d'antibiotiques en nombre de DDJ/1000H/J dans les trois pays européens dont la consommation est la plus faible et en France</caption><thead><tr><th rowspan="2">ATC 3</th><th colspan="2">Consommation moyenne 2013</th></tr><tr><th>3 pays de référence</th><th>France</th></tr></thead><tbody><tr><td>J01A - Tétracyclines</td><td>2,64</td><td>3,35</td></tr><tr><td>J01C - Bétalactamines, pénicillines</td><td>5,44</td><td>18,40</td></tr><tr><td>J01D - Autres bétalactamines</td><td>0,09</td><td>2,25</td></tr><tr><td>J01E - Sulfamides et triméthoprime</td><td>0,49</td><td>0,27</td></tr><tr><td>J01F - Macrolides, lincosamides et spectogramines</td><td>1,21</td><td>3,50</td></tr><tr><td>J01M - Quinolones antibactériennes</td><td>0,71</td><td>1,84</td></tr><tr><td>J01X - Autres antibactériens</td><td>1,81</td><td>0,46</td></tr><tr><td>Total:</td><td>12,39</td><td>30,07</td></tr></tbody></table>

La valorisation des écarts constatés entre la consommation française et la consommation européenne, sur la base des prix moyens publics indiqués dans le tableau 2, aboutit à évaluer le coût de la surconsommation à 442 millions d'euros. Malgré une consommation importante d'« autres antibactériens » (J01X), le coût estimé de la surconsommation est beaucoup plus élevé que dans les deux premiers scénarios parce que, en contrepartie, la
consommation des bêta-lactamines, pénicillines est plus de trois fois inférieure à celle de la France et, d'autre part, celle des céphalosporines (classées en J01D) est extrêmement faible.

### 3. DISCUSSION

Le choix des pays de référence a donc un impact très important sur le montant estimé de la surconsommation d'antibiotiques à usage systémique. Compte tenu du niveau actuel de la consommation en France, l'objectif associé au scénario 3, c'est-à-dire rapprocher la France des pays européens dont la consommation est la plus faible, s'inscrit nécessairement dans une perspective de long terme.

De surcroît, ce scénario conduit à s'interroger sur ce niveau optimal de la consommation d'antibiotiques qui a été présenté en introduction de cette note. Si le niveau de la consommation d'antibiotiques en France - comme dans certains autres pays européens - peut être jugé très préoccupant en raison du développement des résistances qui y est associé, n'y a-t-il pas, a contrario, des pays où cette consommation serait trop faible parce qu'elle aboutirait à ne pas prendre en charge certaines infections ? A cet égard, il convient sans doute d'adopter une attitude pragmatique et convenir qu'il n'existe pas un niveau de consommation optimal qui pourrait s'appliquer indifféremment à tous les pays européens, et qui constituerait donc un objectif unique, mais des niveaux de consommation optimaux qui dépendent notamment de l'état de santé de chaque population, de la prévalence des maladies infectieuses mais aussi de sa structure démographique.

Quoi qu'il en soit, les quelques résultats présentés dans cette étude mettent en lumière que la consommation élevée d'antibiotiques en France engendre un coût direct pour la collectivité. Ce coût ne peut être ignoré, même s'il ne représente qu'une fraction relativement faible des dépenses annuelles de médicaments. Les Comptes Nationaux de la Santé 2013 indiquent que cette dépense (hors médicaments rétrocédés et médicaments non remboursables) s'est élevée à 28 milliards d'euros et, si l'on prend comme référence les seuls médicaments effectivement remboursés aux patients, ce montant est estimé pour l'année 2013 à environ 25 milliards. Les résultats des scénarios 2 et 3 montrent que les économies potentielles résultant d'une juste utilisation des antibiotiques représenteraient entre 0,7% et 1,7% du montant des dépenses de médicaments remboursés par les régimes d'assurance maladie. Même si cette fraction paraît modeste, les montants concernés sont loin d'être négligeables et pourraient être alloués, par exemple, à des actions de santé publique.

Liste des douze pays retenus dans le scénario 24 :

Allemagne

Autriche

Belgique

Danemark

Finlande

France

Irlande

Luxembourg

Nonvége

Pays-Bas

Royaume-Uni

Suède

<footnote n="4">⁴ Source : EUROSTAT. L'indicateur retenu est le produit intérieur brut par habitant exprimé en Standard de pouvoir d'achat.</footnote>
# Annexe 3 : Centres Régionaux de Conseil en Antibiothérapie (CRCA)

## Présentation :

Un Centre de Conseil en Antibiothérapie est une structure d'appui à vocation régionale et interrégionale qui peut proposer son appui à l'ensemble des acteurs chargés de la mise en œuvre du plan d'alerte sur les antibiotiques en région, particulièrement en ce qui concerne le suivi des consommations et des résistances bactériennes en ville et en établissements de santé. Le CRCA contribue à la lutte contre l'antibiorésistance, par des actions de sensibilisation et d'information pouvant être organisées en partenariat avec les autres structures existantes au niveau régional (professionnels de santé, réseau de l'Assurance maladie, Omédit, CClin, Arlin, Cire, structures d'appui, autres réseaux). Il met également à la disposition des professionnels de santé des outils de suivi et de bon usage des antibiotiques.

Il existe actuellement deux CRCA, mis en place de façon expérimentale en 2002 :

* **MedQual** : décline l'intégralité du Plan antibiotiques en établissements de santé, en établissements médico-sociaux et en ville, pour une région de 3,66 millions d'habitants.

* **Antibiolor** : décline l'intégralité du Plan antibiotiques en établissements de santé, en établissements médico-sociaux et en ville, pour une région de 2,35 millions d'habitants.

Une structure alternative est présente en Franche-Comté. Il s'agit de Primair, et couvre une région de 1,17 million d'habitants.

## Méthode :

L'organisation des différentes structures existantes est variable, en raison d'un manque de soutien financier :

* **MedQual** : 2 Equivalents Temps Plein (ETP) (pharmacien et chargé de mission), pas de secrétariat et recours à un Data Miner

* **Antibiolor** : 1 ETP (médecin coordinateur) et 0,5 ETP (mi-temps secrétaire)

* **Primair** : 0,8 ETP (infectiologue)

Les missions du CRCA sont reprises dans le tableau suivant :

<table><thead><tr><td>Missions</td><td>Mutualisation des actions au niveau national</td><td>Temps dédié à la mission (ETP) au sein d'une région de 2-3 millions d'habitants</td></tr></thead><tbody><tr><td>Rédaction, actualisation et diffusion de recommandations</td><td>Oui</td><td>0,1</td></tr><tr><td>Rédaction et diffusion de documents d'information à destination des prescripteurs (newsletters, ...)</td><td>Oui (+ section régionale)</td><td>0,1</td></tr><tr><td>Animation/coordination des actions du réseau régional de référents Réunions régulières des membres du réseau</td><td>Non</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Animation Observatoire Antibiotiques Omédit</td><td>Oui</td><td>0,1</td></tr><tr><td>Sessions de formation des prescripteurs et des référents</td><td>Oui</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Evaluation des pratiques professionnelles des prescripteurs</td><td>Oui</td><td>0,1</td></tr><tr><td>Surveillance consommations d'antibiotiques et des résistances bactériennes + analyse des résultats et mise au point d'actions en établissements de santé et en ville</td><td>Oui</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Rédaction rapports d'activité régionale puis synthèse nationale</td><td>Oui</td><td>0,01</td></tr><tr><td>Visites sur site</td><td>Non</td><td>0,5</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Présentation des actions aux autorités régionales de santé</td><td>Non</td><td>0,01</td></tr><tr><td>Gestion du site internet</td><td>Oui</td><td>0,2</td></tr><tr><td>TOTAL</td><td>0,5 ETP / Région environ (mutualisé au niveau national)</td><td>2,72 ETP</td></tr></table>

Le groupe de travail propose l'organisation suivante, pour la création d'un CRCA par région, dans le cadre de la réforme territoriale visant à instaurer 13 régions en France métropolitaine :

* 0,5 ETP secrétariat par région

* 0,5 ETP data miner par région

* ETP médecin ou pharmacien / seuil de population :

* 1 ETP : région < 2 millions d'habitants

* 2 ETP : région entre 2 et 5 millions d'habitants

* 3 ETP : région entre 5 et 10 millions d'habitants

* 4 ETP : région >10 millions d'habitants

Au total, la mise en place d'un CRCA par région représente un budget annuel d'environ 5 millions d'euros pour remplir toutes ses missions. Par ailleurs, il est nécessaire d'intégrer à ce budget le financement de structures similaires pour les Départements et Régions d'Outre-mer - Collectivités d'Outre-mer, en fonction des ressources et des besoins locaux.
# Annexe 4 : Référent en infectiologie et équipes multidisciplinaires opérationnelles en antibiothérapie

## Présentation :

Dans le cadre des travaux du groupe « bon usage des antibiotiques », il a été recommandé de mettre en place un financement dédié et pérenne des équipes multidisciplinaires opérationnelles en antibiothérapie (EMA) dans les établissements de santé. Elles regroupent un trio d'acteur : le référent en infectiologie, le pharmacien et le microbiologiste.

Une fiche de poste « référent en infectiologie» a été réalisée par le groupe de travail (cf page 2), à partir de l'ICATB2 :

<table><thead><tr><th>Fonction</th><th>Items</th><th>ICATB.2</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Organisation</td><td>Politique</td><td>ATB01 Le programme d'action relatif au bon usage des médicaments et des dispositifs médicaux comprend un volet sur les antibiotiques</td></tr><tr><td>Accès à conseil</td><td>ATB02 Chaque prescripteur a accès à un conseil diagnostique et thérapeutique en antibiothérapie<br>ATB03 Les modalités de collaboration entre le référent en antibiothérapie, le pharmacien, le microbiologiste et l'infectiologue le cas échéant, sont définies</td></tr><tr><td>Alerte</td><td>ATB04 Il existe une procédure d'alerte validée par la CME pour une réévaluation de l'antibiothérapie</td></tr><tr><td>Inform atique</td><td>ATBM1 Il existe une connexion informatique entre les secteurs d'activités des prescripteurs, le laboratoire de microbiologie et la pharmacie<br>ATBM2 La prescription des antibiotiques est informatisée</td></tr><tr><td rowspan="4">Moyens</td><td>Humains</td><td>ATBM3 Il existe un (des) référent(s) en antibiothérapie<br>ATBM4a Le(s) référent(s) a (ont) une compétence adaptée à ses (leurs) missions<br>ATBM4b Ses (leurs) compétences sont actualisées régulièrement<br>ATBM5 Nombre d'ETP spécifiquement affectés au(x) référent(s) antibiotique intervenant dans l'établissement</td></tr><tr><td>Formation</td><td>ATBM6 Une formation des nouveaux prescripteurs, permanents ou temporaires est prévue par l'établissement pour le bon usage des antibiotiques</td></tr><tr><td rowspan="4">Prévention</td><td>ATBA1 Il existe une liste d'antibiotiques « cibles » dans l'établissement</td></tr><tr><td>ATBA2 Il existe un protocole sur l'antibiothérapie de 1<sup>ère</sup> intention des principaux sites d'infection actualisé</td></tr><tr><td>ATBA3 Toute antibiothérapie poursuivie plus d'une semaine doit être argumentée dans le dossier patient</td></tr><tr><td>ATBA4 Les modalités de contrôle/réévaluation sont déterminées par l'établissement</td></tr><tr><td rowspan="4">Actions</td><td>ATBA5 Des tests d'orientation diagnostique sont présents dans les services d'urgence</td></tr><tr><td>ATBA6 Il existe une surveillance de la consommation des antibiotiques en doses définies journalières DDJ rapportée à l'activité</td></tr><tr><td>ATBA7 Cette surveillance se fait dans le cadre d'un réseau</td></tr><tr><td>ATBA8 Les données de surveillance de la consommation sont confrontées à celles de la résistance aux antibiotiques</td></tr><tr><td rowspan="2">Surveillance</td><td>ATBA9 Les résultats de la surveillance de la consommation d'antibiotiques sont restitués à toutes les disciplines participantes</td></tr><tr><td>ATBA 10 Les résultats de la surveillance de la consommation d'antibiotiques sont présentes en CME</td></tr><tr><td rowspan="6">Evaluation-audit</td><td>ATBA11a Evaluation du respect de la molécule recommandée</td></tr><tr><td>ATBA11b Evaluation de la posologie de l'antibiotique</td></tr><tr><td>ATBA11c Evaluation de la durée de l'antibiothérapie</td></tr><tr><td>ATBA11d Evaluation de la réévaluation, réadaptation de traitement (désescalade en cas d'antibiothérapie probabiliste etc)</td></tr><tr><td>ATBA12 Les résultats des évaluations sont restitués à toutes les disciplines participantes</td></tr><tr><td>ATBA13 Les résultats des évaluations sont restitués à la CME</td></tr></tbody></table>
## Méthode :

Deux enquêtes ont été réalisées au cours des 5 mois de réflexion du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques :

* **Première enquête** : étude ciblée réalisée auprès de 8 centres hospitaliers (6 CHU et 2 CH), ayant un programme de bon usage de longue date.

* **Seconde enquête** : étude nationale invitant les référents en infectiologie existant en France à répondre à un questionnaire en ligne. Près de 90 réponses ont été reçues, représentant la diversité des structures existantes sur le territoire national.

Les deux études visaient à estimer le nombre d'heures nécessaires chaque année à la réalisation complète de chacune des missions listées dans la fiche de poste, ci-dessous, pour l'ensemble des lits d'hospitalisation. Les lits de SSR/SLD/psychiatrie ayant été intégrés, mais ont été considérés comme représentant un tiers de la charge de travail des lits de MCO. Le temps de travail a été exprimé en Equivalent Temps Plein. Le questionnaire repose sur la fiche de poste suivante :

<table><thead><tr><td>Détail de la mission</td></tr></thead><tbody><tr><td>Répondre aux demandes de conseil formulées par les cliniciens de l'hôpital</td></tr><tr><td>Visites systématiques dans certains services (réanimation, hématologie, urgences...)</td></tr><tr><td>ATBO4 et ATBA1 - Réévaluation (antibiotiques 'ciblés' à 48-72h, micro-organismes, sites infectieux,...)</td></tr><tr><td>ATBA1 - Dispensation nominative des antibiotiques 'ciblés' et ATBA4 - Modalités de contrôle des prescriptions d'antibiotiques</td></tr><tr><td>Validation par le pharmacien de toutes les prescriptions d'amoxicilline-acide clavulanique, de C3G et de fluoroquinolones (prescription initiale limitée à 3 jours et nouvelle prescription nécessaire après J3, avec dispensation contrôlée par le pharmacien)</td></tr><tr><td>Pour les antibiotiques de dernier recours (liste ANSM) : prescription initiale limitée à 3 jours, mentionnant en outre les données cliniques permettant au pharmacien de réaliser la dispensation contrôlée ; nouvelle prescription nécessaire au-delà du J3 ; avis du référent avant le 3ème jour et à nouveau au 7ème jour ; dispensation contrôlée par le pharmacien</td></tr><tr><td>Réévaluation des antibiothérapies d'une durée > 7 jours par le référent</td></tr><tr><td>Mise en place d'actions diverses (documentation de la réévaluation des antibiothérapies à J7 (ATBA3), alertes informatiques, actions sur problèmes identifiés, journée européenne d'information sur les antibiotiques...)</td></tr><tr><td>Bon usage des antifongiques coûteux</td></tr><tr><td>Réunions de l'équipe multidisciplinaire (points hebdomadaires sur la microbio, points mensuels de toute l'équipe par exemple)</td></tr><tr><td>Réunions (CME, COMEDIMS, ARS...)</td></tr><tr><td>ATBM6- Formations des nouveaux prescripteurs de l'hôpital</td></tr><tr><td>Formations des prescripteurs déjà en place</td></tr><tr><td>ATBA11 - Evaluation des pratiques antibiotiques + plan d'actions à mener + restitution aux équipes et en CME</td></tr><tr><td>ATBA2 - Adaptation au contexte local de protocoles d'antibiothérapie disponibles au niveau régional et/ou national (dans le cadre d'un réseau) + diffusion aux prescripteurs</td></tr><tr><td>ATBA6 et ATBA8 - Surveillance des consommations d'antibiotiques et des données de résistance aux antibiotiques + analyse des résultats et priorisation des actions à conduire + présentation des résultats aux prescripteurs et à la CME</td></tr><tr><td>Rédaction des rapports d'activité annuels</td></tr><tr><td>DPC du référent (ATBM4)</td></tr><tr><td>Participation au conseil téléphonique pour la ville dans le cadre d'un réseau régional</td></tr><tr><td>Participation aux autres activités du réseau régional (formations aux prescripteurs de ville, réunions et groupes de travail...)</td></tr></tbody></table>
Résultats :

Les deux études n'étant pas directement comparables, en raison de méthodologies différentes (taille d'échantillon, organisation du questionnaire, traitement des données), les résultats de la première étude ont uniquement servi à établir la liste des critères d'évaluation pour la seconde étude. Grâce à cette technique d'analyse, il a été possible d'identifier la répartition des missions selon les différents membres de l'EMA. Le tableau ci-dessous présente les résultats :

Les ETP ont été calculés à partir du temps de travail des praticiens hospitaliers (1820 heures par an pour un ETP) : **1101 ETP référents, 746 ETP pharmaciens et 175 ETP microbiologistes**. Ce qui permet d'estimer les besoins pour chaque établissement :

* 4 ETP pour référent pour 1 000 lits

* 1 à 2 ETP pour pharmacien pour 1 000 lits (selon organisation locale)

* 0,5 ETP pour microbiologiste

Cette étude présente des limites (nombre et type d'établissement ayant répondu, type d'organisation en place au sein des établissements, etc.) qui nécessiteront d'approfondir les résultats. Par exemple, le nombre d'ETP pour les pharmaciens est surestimé, et il semble plus raisonnable de ramener le nombre d'ETP pour cette profession entre 1 et 2 pharmaciens / 1000 lits / an. En effet, l'informatisation des prescriptions permet de réduire le temps de travail pour les pharmaciens.

Néanmoins, à partir de ces deux études, pour avoir un maillage territorial optimal par les EMA, il est nécessaire d'avoir en place environ 2000 ETP. Ceci représente un coût de 200 millions d'euros par an pour l'ensemble du territoire.
Annexe 5 : Eléments budgétaires prévisionnels pour le suivi et le développement des outils e-Bug

<figure><img src="image_17.png" /></figure>

A titre d'information, voici le budget prévisionnel des outils e-Bug demandé pour 2015.

Budget prévisionnel demandé en 2015 outils e-Bug

<table><thead><tr><th>Provenance</th><th>Montant demandé</th><th>Actions principales</th><th>Montant reçu</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4"><strong>Budget de fonctionnement</strong></td></tr><tr><td>DGS</td><td>38000</td><td>coordination, suivi, mise à jour</td><td>?</td></tr><tr><td>CHU de Nice</td><td>14097</td><td>coordination, suivi, mise à jour</td><td>14097</td></tr><tr><td><strong>Sous total</strong></td><td><strong>52097</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Budget de développement</strong></td></tr><tr><td>INPES</td><td>30000</td><td>adaptation outils lycées</td><td>30000</td></tr><tr><td>MGEN</td><td>24034</td><td>formations enseignants</td><td>10000</td></tr><tr><td>DGAL</td><td>10254</td><td>santé animale primaire</td><td>10254</td></tr><tr><td><strong>Sous total</strong></td><td><strong>64288</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>En tout:</strong></td><td><strong>116385</strong></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

Ce budget prévisionnel contient un budget de fonctionnement qui est pérenne de 52097 € pour la coordination, le suivi et la mise à jour des outils. Ce budget est actuellement partagé entre la DGS et le CHU de Nice.

D'autre part, il contient un budget de développement de 64288 € destiné à financer le développement d'outils supplémentaires.

En 2015, ces extensions concernent

* les lycées (sur les thématiques des antibiotiques et des vaccinations)

* la santé animale (outils pour le 1er degré)

* des formations en ligne pour les enseignants (en 2015, deux formations pour les enseignants de SVT sont prévues, concernant les thématiques des antibiotiques et des vaccinations).

Pour chaque nouvelle extension s'ajoute pour les années suivantes un financement pérenne pour la coordination, le suivi et la mise à jour, détaillé ci-dessous.
Basé sur le budget des formations en ligne pour les enseignants, on peut ainsi estimer le coût de développement et de fonctionnement pour une thématique donnée pour une autre filière.

Un minimum de 3 étapes est nécessaire :

* Un état des lieux des programmes existants : un financement unique estimé à 3205 € / thématique (un état des lieux plus détaillé avec des entretiens qualitatifs sur le terrain des groupes cibles concernés est estimé à 9612 €).

* Développement des outils: un financement unique estimé à 12017 € / thématique.

* Suivi des outils : un financement pérenne de 3845 €/an/thématique.

Au total, le coût de développement pour une thématique dans une filière est estimé à 15222 € et son coût de fonctionnement à 3845 € /an.

Des coûts éventuels d'évaluation, d'infographie, de mise en ligne ou de création de site web spécifique si nécessaire, ne sont pas inclus.
# Annexe 6 : Proposition pour un Plan National de Recherche et d'Innovation dédié à la lutte contre la résistance bactérienne aux antibiotiques

Aviesan

alliance nationale
pour les sciences de la vie et de la santé

AllEnvi

Alliance nationale de recherche
pour l'Environnement

## Enjeux et contexte

Priorité internationale, la lutte contre la résistance bactérienne aux antibiotiques constitue un des défis sanitaires de ce début de 21ème siècle. Les constats sont les suivants :

Usage intensif des antibiotiques chez l'homme et l'animal, et augmentation de la pression de sélection environnementale liée à cette utilisation ainsi que celle de biocides, favorisant l'émergence des mécanismes génétiques de résistance et leur diffusion dans le monde bactérien. Ils confèrent aussi un avantage compétitif des bactéries résistantes pathogènes sur les souches sensibles tant au sein des flores microbiennes humaines, animales et environnementales que sur un plan « populationnel »<fnref n="1" />;

Assèchement de découvertes et en conséquence de la mise sur le marché de nouveaux antibiotiques durant ces 30 dernières années<fnref n="2" />;

Dissémination d'ampleur mondiale des mécanismes de résistance et des bactéries résistantes et accélération de l'apparition des résistances à de nouvelles molécules<fnref n="3" />.

Dans ce contexte, l'urgence est de considérer que recherche, développement et innovation doivent s'inscrire dans une perspective de développement durable des capacités de l'Homme à lutter contre les maladies infectieuses bactériennes.

Les gouvernements<fnref n="4" /> et les instances internationales<fnref n="5" /> se mobilisent à l'échelle mondiale, conscients de l'urgence d'agir rapidement. La stratégie de lutte sur 5 ans (2016-2020) des Etats-Unis prévoit une augmentation significative des financements fédéraux (1,2 milliards de dollars). Le Royaume-Uni annonce la création d'un Fleming Fund (195 millions de livres) destiné à créer un réseau international de surveillance et de soutien au développement de laboratoires dédiés à l'étude de et la lutte contre la résistance aux anti-infectieux. La UK Review<fnref n="6" /> préconise la création d'un fond mondial pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens, doté de 2 milliards de dollars par les grands groupes pharmaceutiques, pour financer les projets à un stade de développement précoce.

Dans le cadre de cette mobilisation sur la résistance et ses conséquences, la recherche, le développement et l'innovation tant dans les domaines préventif, diagnostic et thérapeutique sont une absolue nécessité.

<footnote n="1">¹ The global threat of antimicrobial resistance: science for intervention. Roca et al (2015) New Microbe and new infect. **6**: 22-29.</footnote>

<footnote n="2">² Rethinking the way we fight bacteria, IFPMA (mai 2015). Voir la section « Why is it difficult to develop new antibiotics?»</footnote>

<footnote n="3">³ An infectious arms race. K. Hede (2014) Nature **509**.</footnote>

<footnote n="4">⁴ USA, http://www.cdc.gov/getsmart/healthcare/implementation/core-elements.html, UK, http://amr-review.org/home, AU, http://www.safetyandquality.gov.au/our-work/healthcare-associated-infection/antimicrobial-stewardship/resource-materials/</footnote>

<footnote n="5">⁵ FAO (2015). Status report on antimicrobial resistance. http://www.fao.org/3/a-mm736e.pdf. WHO (2014) Antimicrobial resistance, global report on surveillance & (2015) Overcoming gaps in research & development on antimicrobial drug resistance. http://www.who.int/drugresistance/global_action_plan/en/</footnote>

<footnote n="6">⁶ http://amr-review.org/</footnote>
Ainsi les alliances Aviesan et AllEnvi ont placé les maladies infectieuses et les problématiques de résistance aux anti-infectieux au rang des thèmes prioritaires de leurs propositions d'Agenda stratégique de la recherche en lien avec l'Europe et Horizon 2020.

Aviesan et AllEnvi contribuent à travers ce document au rapport relatif à la lutte contre la résistance aux antibiotiques qui sera remis à la ministre de la Santé par M. Jean Carlet.

## Etat des lieux de la recherche et de l'innovation en France

La France a l'expertise scientifique pour être un acteur de premier plan au niveau international.

Un manque de cohésion des programmes de financement de la R&D dans le domaine de l'antibiorésistance. Parmi les 16 ministères du gouvernement français, 9 comptent des actions et des financements pouvant contribuer à la recherche sur la résistance bactérienne aux antibiotiques<fnref n="7" />. Cette dispersion résulte de l'absence de coordination des efforts et des programmes de recherche, qu'ils soient fondamentaux, technologiques, translationnels, cliniques, épidémiologiques ou en santé publique. Les domaines de la santé, de l'environnement et de l'agronomie sont également insuffisamment coordonnés sur la problématique des résistances ce qui limite la prise en compte globale de cette problématique.

Une faible structuration des réseaux de recherche clinique et des réseaux épidémiologiques, ce qui constituera un handicap pour un développement de qualité des innovations (antibiotiques ou alternatives thérapeutiques, outils diagnostiques, vaccins, contrôle du risque épidémique des bactéries multirésistantes (BMR) et bactéries hautement résistantes (BHR)).

Le faible développement de la recherche et du développement vers et avec les pays à faible revenu alors que de nouveaux mécanismes de résistances (même aux molécules les plus récentes) émergent dans ces pays et diffusent sur l'ensemble de la planète (carbapénemase NDM-1⁸, par exemple).

Des modèles économiques passés et actuels peu favorables aux innovations en infectiologie bactérienne et aux investissements pour passer de la preuve de concept en laboratoire à la clinique par rapport à d'autres domaines thérapeutiques ou préemptifs (notamment le cancer, les maladies métaboliques, inflammatoires, le SIDA, etc.), nécessitant certainement des travaux de recherche en économie.

La faiblesse des programmes de recherche dont les perspectives de développement et d'innovation pourraient conduire à des stratégies alternatives aux antibiotiques comme les concepts d'antivirulence, les bactériophages ou molécules et solutions biotechnologiques qui pourraient être dédiés au contrôle du risque d'émergence et de diffusion des mécanismes de résistance et des bactéries résistantes (Eco-EvoDrugs 9, par exemple)

<footnote n="7">⁷ Le Ministère des Affaires étrangères et du Développement international, le Ministère de l'Écologie, du Développement durable et de l'Énergie, le Ministère de l'Éducation nationale, de l'Enseignement supérieur et de la Recherche notamment via l'ANR, le Ministère de la Défense, le Ministère des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des femmes notamment via le PHRC et autres programmes de recherche en santé, le Ministère de l'Agriculture de l'Agroalimentaire et de la Forêt via le plan EcoAntibio2017, le Ministère de l'Économie, de l'Industrie et du Numérique notamment via le financement des innovations « Innovation 2030 ».</footnote>

<footnote n="8">⁸ Hammerum AM, Toleman MA, Hansen F, Kristensen B, Lester CH, Walsh TR, Fuursted K. Global spread of New Delhi metallo-β-lactamase 1. Lancet Infect Dis, Volume 10, 12 December 2010 pp.829-830</footnote>

<footnote n="9">⁹ Baquero F, Coque TM, and de la Cruz F. Ecology and Evolution as Targets: the Need for Novel Eco-Evo Drugs and Strategies To Fight Antibiotic Resistance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2011, p. 3649-3660</footnote>
Propositions pour un plan national de recherche et d'innovation dédié à la lutte contre les résistances aux antibiotiques

Au regard des enjeux et de l'état des lieux en France, il est primordial de se donner les moyens de mieux structurer et coordonner les forces et les efforts de recherche et de développement sur l'antibiorésistance à la fois pour contribuer à l'acquisition des connaissances et aux innovations à un niveau reconnu et visible à l'échelle internationale et aussi pour guider les politiques dédiées à l'antibiorésistance en santé humaine, animale et environnementale, tant sur le plan international que national. Ainsi les Alliances proposent la mise en place d'un plan national de recherche et d'innovation dédié à la lutte contre les résistances aux antibiotiques dont les principes, gouvernance, mesures et indicateurs de suivi sont décrits ci-dessous.

Principes

Le contrôle de l'évolution de la résistance doit être basé sur une approche cohérente intégrant l'ensemble des dimensions des problèmes de recherche, de développement et d'innovation, en actionnant trois leviers :

* contrôler/maîtriser l'usage des antibiotiques et des biocides dans tous les domaines pour réduire la pression de sélection environnementale;

* ralentir l'émergence et la dissémination des mécanismes de résistance et des bactéries résistantes;

* accélérer l'innovation des outils diagnostics, thérapeutiques et préventifs de la résistance bactérienne et de sa diffusion.

Seuls une conception dite « One Health » ne dissociant pas l'Homme de son environnement (animal, alimentation, sols, eaux,...) et permettant des synergies disciplinaires optimales ainsi qu'un continuum entre recherche fondamentale, translationnelle, clinique, épidémiologique et de santé publique (incluant la dimension économique) sont de nature à développer des voies nouvelles pour lutter contre l'émergence et la diffusion de la résistance aux antibiotiques et à en contrôler les conséquences.

Une politique de recherche dédiée à la lutte contre la résistance bactérienne et à la diminution de l'usage des antibiotiques, doit s'inscrire dans une perspective de comprendre et de contrôler. Elle doit irriguer la recherche fondamentale, environnementale, et la recherche et développement vétérinaire et en santé humaine en stimulant et en accompagnant l'émergence d'innovations jusqu'au niveau le plus élevé de l'échelle TRL<fnref n="10" />. Elle doit aussi s'attacher à anticiper les risques pour la santé humaine et à les détecter le plus précocement possible, et s'engager résolument à tendre et maintenir les meilleurs niveaux possibles de créativité et de compétitivité internationale. Enfin, ici plus qu'ailleurs, l'interdisciplinarité scientifique et une approche holistique d'une politique de recherche est indispensable.

Promouvoir la recherche sur la résistance aux antibiotiques doit s'inscrire dans la durée et depuis la recherche fondamentale jusqu'au patient et jusqu'aux populations (humaines et animales) et leurs environnements biologiques. La recherche fondamentale en antibiorésistance est le socle des innovations diagnostiques et thérapeutiques.

Ce plan national de recherche, développement et d'innovation sur l'antibiorésistance s'intègre dans l'ambition nationale de réduction de l'usage des antibiotiques.

<footnote n="10">¹⁰ Technology Readiness Level</footnote>
## Gouvernance

Le pilotage scientifique et le suivi de ce plan national de recherche et d'innovation seront assurés par les deux alliances de recherche engagées sur cette thématique, Aviesan et AllEnvi, sous le pilotage stratégique des ministères concernés dont celui de la Santé, de la Recherche et l'Enseignement Supérieur, de l'Agriculture et de l'Agroalimentaire, de l'Environnement, des Affaires Etrangères et de l'Industrie. A ce titre, les Alliances associeront les acteurs incontournables à la réalisation des actions, planifieront la mise en œuvre des actions et s'assureront de leur déroulement selon un calendrier prévisionnel. Les Alliances mesureront les résultats à l'aide d'indicateurs (cf. infra) et rapporteront annuellement conjointement aux ministères.

Les opérateurs de recherche seront en premier lieu les membres des alliances Aviesan et AllEnvi.

## Mesures

Le plan propose des actions concrètes regroupées en deux mesures phares :

**Mesure1** : STRUCTURER et COORDONNER les efforts de recherche, de développement et d'innovation sur l'antibiorésistance et ses conséquences

**Mesure2** : RENFORCER les efforts de recherche et d'innovation

### Mesure1 : STRUCTURER et COORDONNER les efforts de recherche, de développement et d'innovation sur l'antibiorésistance et ses conséquences

Ambition. Améliorer la visibilité des acteurs de la recherche (publics et privés) en France et des programmes de recherche pour une meilleure structuration et un développement des collaborations internationales

**Objectif** : Organiser et mobiliser l'ensemble des moyens disponibles de la recherche jusqu'aux soins, faciliter les synergies via des collaborations, y compris avec le privé, stimuler la compétition et augmenter l'efficacité en limitant les redondances entre projets de recherche, créer une porte d'entrée unique pour l'accès à des modèles spécifiques et au réseau clinique pour les industriels.

### Actions :

* Identifier toutes les forces en présence en recherche fondamentale, environnementale, vétérinaire, clinique et transversale, santé publique, sciences humaines, économiques et sociales, incluant les industriels émergents (PME, ETI) ou non (industriels pharma et vétérinaires)

* Construire et maintenir une base de données en accès libre de tous les programmes de recherche financés (public-privé) ayant donné lieu à un appel d'offre sur la résistance au cours des 5 dernières années.

* Renforcer les réseaux de recherche translationnelle, clinique et épidémiologique dédiés à l'évaluation des innovations diagnostiques, thérapeutiques, préventives et de maitrise du risque épidémique des bactéries multi-résistantes, appuyés sur des structures opérationnelles d'unités cliniques et bactériologiques existantes, en lien avec des organisations européennes quand elles existent

* Mettre en place des réseaux de surveillance de la résistance avec les pays à faible revenu (homme et animal) en s'appuyant sur les réseaux existants (Aviesan Sud, réseau des Instituts Pasteur, IRD, CIRAD, INRA, Fondation Christophe et Rodolphe Mérieux,...)

* Mettre en place conjointement (académiques/industriels) des programmes d'échanges réguliers en organisant des rencontres « académiques/biotech/pharma » qui pourraient par exemple, s'inscrire dans le programme des Rencontres Internationales Recherche organisées en partenariat entre Aviesan-AllEnvi et le LEEM, l'Alliance pour la Recherche et l'Innovation des Industries de Santé (ARIIS) et le Syndicat du Médicament Vétérinaire, la Banque Publique d'Investissement (BPI), et permettraient d'infléchir à court ou
long terme l'orientation de thèmes de recherches vers des sujets communs conduisant à des interfaces de recherche ou de développements technologiques

* Soutenir des projets précompétitifs et compétitifs et accélérer le transfert du monde académique vers le monde industriel en utilisant les instruments existants (Pôles de compétitivité, IRT, SATT, Institut Carnot).

## Mesure2 : RENFORCER les efforts de recherche et d'innovation

Ambition. Suivre un plan stratégique de recherche et d'innovation en antibiorésistance et renforcer la coordination des financements en France en lien avec les autres actions existantes au niveau européen notamment.

**Objectif** : Etablir un plan stratégique sur les 5 ans à venir (2016-2020) en s'appuyant sur un programme cadre de recherche pour combattre la résistance bactérienne.

### Actions :

* Adopter neuf priorités de recherche

Neuf champs de recherche prioritaires ont été identifiés (tableau 1). Sept d'entre eux découlent directement des travaux de la Joint Programming Initiative to combact AntiMicrobialResistance (JPI AMR) auquel la France a largement participé et il faut les intégrer dans la programmation des appels à projets pleinement financés par la France et par la commission Européenne. S'y ajoutent deux autres priorités : les recherches vers et avec les pays à faible revenu et une dimension recherche en santé publique en incluant des problématiques de recherche en économie et sciences humaines et sociales. Ces priorités tiennent compte des défis actuellement posés par la résistance bactérienne aux antibiotiques. Ensemble, ces priorités constituent une approche globale des stratégies qui permettront de réduire l'utilisation des antibiotiques, et minimiser l'apparition et la propagation des bactéries résistantes aux antibiotiques tout comme leurs gènes de résistance, ainsi que leurs conséquences.

<table><caption>Tableau 1. Thèmes prioritaires</caption><thead><tr><td></td><td>Priorités</td><td>Recherche/objectifs</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>L'amélioration d'antibiotiques déjà connus et de leur utilisation optimum au cours des traitements, la mise au point de nouveaux antibiotiques et de thérapeutiques alternatives (immunothérapie ciblée, adjuvants à l'antibiothérapie pour limiter le développement des résistances selon le concept de EcoEvodrugs, vaccination, phagothérapie, cibles originales et viables, ...</td><td><ul><li>Trouver de nouvelles cibles pour des antibiotiques.</li><li>Développer de nouveaux antibiotiques.</li><li>Améliorer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des antibiotiques négligés.</li><li>Développer des protocoles de traitement avec des combinaisons d'antibiotiques existants et nouveaux.</li><li>Développer des alternatives aux antibiotiques (vaccins, phages...).</li><li>Incitations pour minimiser les obstacles au développement et l'introduction de nouveaux antibiotiques ou de thérapeutiques alternatives.</li></ul></td></tr><tr><td>2</td><td>L'amélioration du diagnostic et le développement de nouveaux diagnostics (rapides) pour une meilleure utilisation des antibiotiques actuels, des nouveaux antibiotiques et solutions alternatives à venir</td><td><ul><li>Améliorer l'existant et développer de nouveaux outils de diagnostic qui permettent de distinguer plus efficacement les infections virales des infections bactériennes.</li><li>Améliorer l'existant et développer de nouveaux outils de diagnostic permettant de promouvoir l'utilisation d'antibiotiques à spectre étroit.</li><li>Améliorer l'existant et développer de nouveaux outils de diagnostic pour identifier des bactéries résistantes aux antibiotiques, y compris leur profil de résistance.</li><li>Lever les obstacles actuels qui empêchent l'acceptation des tests de diagnostic rapide.</li></ul></td></tr><tr><td>3</td><td>La mise en place d'un programme de surveillance international, standardisé de la</td><td><ul><li>Favoriser la recherche sur la normalisation et l'extension des systèmes de surveillance existants.</li></ul></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td></td><td>résistance bactérienne aux antibiotiques et de l'utilisation d'antibiotiques chez l'homme, et dans l'environnement (vétérinaire...)</td><td><ul><li>Promouvoir le développement de programme de surveillance à l'échelle mondiale, tant phénotypique que génotypique.</li><li>Initier un programme de surveillance de l'utilisation des antibiotiques à l'échelle mondiale, tant chez les humains que chez les animaux et dans l'environnement.</li><li>Bon usage des antibiotiques.</li></ul></td></tr><tr><td>4</td><td>Comprendre les mécanismes de transmission inter-humaine des bactéries résistantes et des mécanismes de résistance entre les populations bactériennes et les différents réservoirs (homme, animaux, environnement...)<br>Traduire ces connaissances par des stratégies « evidence-based » pour réduire la propagation de la résistance.</td><td><ul><li>Déterminer par quels mécanismes et comment les supports génétiques de la résistance peuvent se propager parmi les bactéries et peuvent diffuser au sein des flores microbiennes humaines, animales et environnementales.</li><li>Déterminer si l'alimentation est un vecteur important de la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Déterminer l'effet des migrations, du tourisme, les différents systèmes de santé, des pratiques vétérinaires en Europe sur la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Effectuer une évaluation des facteurs de risque qui contribuent à l'exposition des humains aux antibiotiques et aux bactéries multirésistantes.</li><li>Fournir des hypothèses vérifiables pour de futures études d'intervention cliniques et autres qui visent à contrôler l'émergence et la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Faire évoluer les prévisions « macroscopiques » relatives aux phénomènes épidémiques des bactéries résistantes tels que cela a été le cas dans d'autres domaines, par exemple les phénomènes climatiques.</li><li>Mettre au point des outils susceptibles de produire des prévisions « microscopiques » de la diffusion de la résistance bactérienne, et d'être mis à disposition pour assurer le pilotage des politiques locales de maîtrise de ces phénomènes.</li></ul></td></tr><tr><td>5</td><td>Evaluation de la contribution de la « pollution » de l'environnement par des antibiotiques, des résidus d'antibiotiques et des bactéries résistantes et leur rôle dans la propagation de la résistance bactérienne, visant aussi à l'élaboration de stratégies pour minimiser la contamination de l'environnement.</td><td><ul><li>Comprendre les processus biologiques de base qui soubstendent ces phénomènes pour élaborer des mesures préventives et curatives.</li><li>Déterminer le rôle exact des différents réservoirs de l'environnement (par exemple l'eau de surface, sol, air) sur l'émergence et la diffusion de la résistance bactérienne</li><li>Réaliser des études pour comprendre quelles voies de transmission de l'environnement à l'homme sont les plus importantes pour ensuite minimiser la propagation de la résistance bactérienne.</li><li>Initier des approches méta-analytique des activités nationales et internationales et de leur impact, qui visent à réduire la contamination de l'environnement par les déchets humains et animaux impliquant la présence d'antibiotiques et de bactéries résistantes.</li><li>Sur la base de ces analyses, développer des systèmes nouveaux contribuant à réduire les usages.</li></ul></td></tr><tr><td>6</td><td>Travaux épidémiologiques (chez l'homme en particulier) pour améliorer l'efficacité de la prévention et du contrôle de la transmission de la résistance bactérienne</td><td><ul><li>Lancer des projets de recherche internationaux interventionnels qui visent à prévenir et contrôler la propagation de la résistance bactérienne et peuvent être testés dans différents environnements (hôpitaux, communauté,...).</li><li>Comparez les pratiques de prévention et de contrôle de la résistance bactérienne, dans des essais modulaires tenant compte de leur efficacité et de leur coût économique</li><li>Effectuer des recherches pour déterminer et mettre en œuvre les meilleures stratégies d'interventions visant à réduire la résistance bactérienne en santé humaine, et animale et dans l'environnement.</li></ul></td></tr><tr><td>7</td><td>Evaluation des conséquences de la résistance</td><td><ul><li>Mortalité et morbidité attribuables (dont le handicap), ainsi</li></ul></td></tr></table>
<table><tr><td></td><td>bactérienne aux antibiotiques</td><td>que les conséquences économiques.<ul><li>Impact des décisions publiques sur la maîtrise de la résistance bactérienne.</li></ul></td></tr><tr><td>8</td><td>Recherches vers et avec les pays à faible revenu</td><td><ul><li>Spécificité des facteurs influençant l'émergence et la diffusion de la résistance bactérienne dans les pays à faible revenu</li><li>Expérimentation de transferts des innovations biotechnologiques pour le diagnostic et la surveillance de la résistance bactérienne</li></ul></td></tr><tr><td>9</td><td>Recherche en économie et sciences humaines et sociales</td><td><ul><li>Conséquences économiques de la résistance bactérienne.</li><li>Nouveaux modèles économiques notamment pour les innovations antibiotiques.</li><li>Déterminants sociaux et psychosociaux des pratiques de d'utilisation des antibiotiques et des perceptions des risques liés à la résistance bactérienne.</li></ul></td></tr></table>

* Soutenir l'engagement des acteurs français sur l'antibiorésistance dans des programmes/consortiums internationaux, particulièrement dans le cadre des priorités européennes HORIZON 2020.

* Garantir la participation financière de la France aux actions européennes, et en particulier à la JPIAMR

* Placer la résistance bactérienne aux antibiotiques et les traitements antibactériens à l'ordre d'une priorité dans les appels d'offre de recherche financés par les différents ministères, durant les 5 prochaines années.

* Mettre en place une politique proactive de co-financements publics-privés, qui soutiennent le développement de nouveaux produits ou solutions techniques vers des preuves de concept chez l'animal et l'Homme

* Stimuler l'innovation et l'émergence de sociétés de biotechnologies vers des solutions dédiées à la lutte contre l'antibiorésistance et ses conséquences, par la constitution d'un fonds « antibiorésistance » et un accompagnement stratégique de projets à haut risque.

## Suivi et evaluation du plan (indicateurs de processus et de résultats)

<table><tr><td>Mesure 1 : Structurer et coordonner</td><td><ul><li>Disposer à 1 an d'un annuaire des acteurs publics et privés de la recherche sur l'antibiorésistance;</li><li>Structurer d'ici 2 ans un réseau opérationnel de recherche clinique et épidémiologique;</li><li>Mettre en place d'ici 3 ans un réseau entre la France et les pays à faible revenu;</li><li>Mettre en place une base de données ouverte répertoriant les projets de recherche en antibiorésistance;</li><li>Nombre d'essais cliniques de produits innovants en diagnostic, thérapeutique ou action préventive;</li><li>Nombre de projets de recherche déposés dans les appels d'offre avec une approche transdisciplinaire;</li><li>Nombre de contrats de collaborations.</li></ul></td></tr><tr><td>mesure 2 : renforcer les efforts de recherche</td><td><ul><li>Montant des financements obtenus par les unités de recherche française au plan national au sein de JPIAMR et des autres programmes européens</li><li>Nombre annuel d'appels d'offres spécifiques et transversaux financé au national et international</li><li>Nombre de projets financés au national et à l'international</li><li>Nombre de publications et brevets émanant d'équipes françaises</li><li>Nombre de produits innovants en essais cliniques</li></ul></td></tr></table>
Document rédigé par Didier Guillemot, Laurent Gutmann, Emmanuelle Maguin, Marie Cécile Ploy, Marie Baumier et Florence Séjourné

Membres du groupe de travail :

ANDREMONT Antoine (Univ. Denis Diderot, CHU Bichat Claude Bernard, APHP), ANTOUN Zeina (GSK), ASLAN Alexandre (Cubist - MSD), BALLEREAU Françoise (MedQual), BALLU Olivier (DGS), BARDANT Marianne (Leem), BARTHELEMY Marie-Anne (SIMV), BAUMIER Marie (Da Volterra), BENSOUSSAN Caroline (MSD), CAMUS BOUEDJORO Marie-Cécile (Astellas), CERETTI Alain-Michel (Le Lien), COMBOROURE Jean-Christophe (DGS), CREMIEUX Anne-Claude (Plan AB Alerte - MSA), DEDET Guillaume (DSS), DELLAMONICA Pierre (CHU de Nice), DESCAMPS Barbara (Zoetis), DHANANI Alban (ANSM), DIAZ ISABELLE (Leem), FAGON Jean-Yves (CEPS), FRAISSE Laurent (Sanofi), FRANCOIS Bruno (CHU de Limoges - Combacte), GABARD Jérôme (Pherecydes) , GHIGO Jean-Marc (Institut Pasteur), GUILLEMOT Didier (Aviesan, Inserm, Institut Pasteur, Univ. Versailles Saint Quentin, APHP), GUTMANN Laurent (INSERM, Univ. René descartes, CHU HEGP, APHP), ISTINELLI Juliette (AstraZeneca), LEMONNIER Marc (Antabio), LOUVET Olivier (DGOS), LUYT Charles-Edouard (SRLF), MADEC Jean-Yves (ANSES), MAGUIN Emmanuelle (INRA, AllEnvi), MARECHAL Christelle (Leem), MAZEL Didier (Institut Pasteur), MIARA Alain (Janssen), MONTRAVERS Philippe (SFAR), MOUREZ Michaël (Sanofi), PERACHE Timothée (Pfizer), PLOY Marie-Cécile (Aviesan, CHU de Limoges, Inserm), PLUQUET Alain (Biomérieux), POYART Claire (Univ. Paris Descartes, AP-HP), PULCINI Céline (CHU de Nancy), REY-COQUAIS Cécile (Pfizer), SEJOURNE Florence (Da Volterra), TIMSIT Jean-François (CHU Bichat), VILLAIN-GUILLOT Philippe (Nosopharm).
Annexe 7 : Antibiorésistance et environnement, état des connaissances

La présente note synthétise divers éléments issus, soit des audioconférences, soit des documents transmis en
parallèle. Elle a été établie à partir des notes des présentations validées par leurs auteurs (J Labanowski, Pascal
Simonet, Sylvie Nazaret, Fabienne Petit, Christophe Dagot, Marie-Cécile Ploy, Yves Lévi), des notes de Fabienne
Petit, d'Hélène Soubelet et de Pierre Le Coz. Les participants ont fait un rapide état des connaissances sur
l'antibiorésistance dans l'environnement, et ont commencé à évoquer des pistes de propositions.

* Etat des connaissances / données scientifiques

Le niveau de connaissances sur l'antibiorésistance dans l'environnement n'est pas homogène. Nos travaux ont abordé l'antibiorésistance bactérienne dans la faune sauvage, les milieux aquatiques (y compris les sédiments) et les sols, ainsi que l'impact des désinfectants. Deux types de marqueurs liés à l'antibiorésistance ont été proposés: la présence de molécules antibiotiques dans les milieux d'une part et la présence de bactéries résistantes ou de signatures moléculaires de résistance (gènes ou intégrons), d'autre part.

Antibiorésistance dans la faune sauvage

* Présentation de François Renaud

Question posée : Quelles sont les bactéries résistantes chez les souris ? Quel impact des régimes alimentaires ?
Chez l'homme ?

Constat : il existe des réservoirs d'antibiorésistances dans l'écosystème

→ Qu'est-ce qui lie les différents réservoirs ?

Inquiétude : existence chez l'animal de résistances inconnues à l'hôpital

→ Passage possible à l'homme ? Prochainement ?

<figure><img src="image_18.png" /></figure>
* Commentaires d'Hélène Soubelet et d'Antoine Andremont

La faune sauvage constitue un réservoir de bactéries résistantes. Dès 2009, Bonnedahl et al. ont identifié un portage chez le goéland en Camargue avec près de 10 % des goélands porteurs d'Escherichia coli ESBL<fnref n="1" />, et 6 % qui hébergeaient le variant d'origine hospitalière, suggérant une contamination d'origine humaine, probablement via l'alimentation.

Ces résultas ont été confirmés par plusieurs autres chercheurs qui ont aussi détecté des gènes de résistance
chez les bactéries portées par des rongeurs et chez presque tous les groupes d'oiseaux (Guenther et al, Silva et
al., Garmyn et al. Foti et al. ...). Pour Botti et al. 4,3 % des animaux testés sont porteurs de Salmonella
Typhimurium, dont 98% sont résistante à au moins un antibiotique.

Il est donc à présent établi que les bactéries possédant des marqueurs de résistance acquise sont présentes
dans la faune sauvage. S'il n'a pas encore été formellement observé que ces bactéries sont susceptibles
d'infected l'Homme, il est difficile d'écarter cette hypothèse. En effet, il a été démontré que des bactéries
naturellement résistantes sont très fréquemment présentes dans l'environnement, et qu'elles peuvent soit
infected directement des humains, soit servir de progénitrices pour des gènes de résistances présents sur des
éléments génétiques mobiles, et deviennent épidémiques au sein des populations de bactéries pathogènes
pour l'homme. La très grande majorité des souches d'entérobactéries ESBL actuellement isolées sont le
résultat d'un tel processus.

Antibiorésistance en milieux aquatiques

* Présentation de Jérôme Labanowski

Etude de la pression exercée par des antibiotiques sur des biofilms de rivière : L'étude de la contamination des biofilms de rivières dans un bassin versant (Vienne) a permis d'établir une cartographie de médicaments, dont les antibiotiques (1 à qq 10nes de nanogrammes : concentration plus de 1000 fois supérieures à celles dans les eaux) piégés dans ces biofilms. Un phénomène d'atténuation du niveau de contamination est observé de l'amont vers l'aval pour le bassin étudié, qui s'explique par la transition entre socle granitique et le bassin sédimentaire qui engendre des échanges avec les nappes, auquel s'ajoute un phénomène de dilution (Dynamique pollution v/v dilution). Les sources de contaminations sont essentiellement liées aux habitations avec un assainissement autonome et l'urbanisation. Les plus fortes densités sont observées en sortie de STEP (STation d'EPuration des eaux usées).

Résultats :

* Des zones avec de grandes quantités de médicaments, sans présence de ville, en amont

* Plus l'on se rapproche de la confluence, moins la concentration est importante → effet de dilution entre le cours d'eau et l'endroit d'agression

* Explication : absence de traitement des eaux alors qu'il y a des rejets urbain et animal dans le lit de la rivière qui se compose de granit et donc qui absorbe peu les antibiotiques

<footnote n="1">¹ Extended Spectrum Beta Lactamase</footnote>
<figure><img src="image_19.png" /></figure>

**Etude sur le raccordement de l'hôpital Alpes-Léman au service de traitement des eaux** : Travail sur un projet de station d'épuration (STEP) en aval d'un hôpital (SIPIBEL). Constat avant et après le raccordement de la présence de bactéries antibiorésistantes dans les eaux, mais pas dans les biofilms à partir d'une certaine distance du rejet => pas d'implantation des couches de bactéries résistantes rejetées.

Travail dans des sédiments d'un barrage en amont de la Loire : constat de stock de gènes de résistances au fond, équivalent à ce qu'on trouve en surface. En aval de la Loire plutôt de fortes décroissances.

Une des explications : la dilution des médicaments, et donc moins de pression, et donc moins de résistance. Mais d'autres cas montrent un maintien des teneurs en médicament sans maintien de résistance, mais avec une modification du contexte hydrologique. En fait, l'enjeu est le lien entre les médicaments et le milieu. La présence de la substance ne suffit pas.

Résultats :

* Risque de rejets peu significatif

* Présence d'antibiorésistances dans les effluents hors urbain

* Peu de présence à la fin du cours d'eau → effet de dilution

**Etude sur le devenir et l'impact des médicaments dans les sédiments de la Loire** (barrage sur la Loire en amont) :

* Mesure du gène de résistance aux macrolides dans le lac

* Découverte de couches sédimentaires fortement chargée dans les eaux du lac : concentration en eau stagnante

* Décroissance de la concentration dans le cours d'eau

* La mesure des composés antibiotiques est beaucoup plus interférée que celle des marqueurs de bactéries résistantes et/ou de gènes de résistance.
* Présentation de Fabienne Petit

* Etude du dynamisme sédimentaire en estuaire (zone de dépôt mais aussi d'épuration), en fonction de la constitution des sols et de la pluviométrie

* Méthodologie : calcul du temps de transfert des bactéries antibiorésistantes du bovin à l'homme en fonction de la pluviométrie

* Résultats acquis dans le cadre des programmes scientifique du GIP Seine - Aval et PIREN Seine:

**Constat** : Les eaux de l'estuaire de Seine sont contaminées par des résidus médicamenteux dont les antibiotiques, avec une présence permanente de E. coli résistante à au moins un antibiotique dont 11% portent des intégrons de classe 1 (Laroche et al., 2009 ; Tamtam et al., 2011). Cependant à l'échelle de l'estuaire, un des plus anthropisés d'europe, il est difficile de déterminer l'origine de la contamination et donc de proposer des outils d'aide à la décision aux gestionnaires pour limiter les contaminations de cet environnement

Afin de discriminer les sources d'origine agricole (usage vétérinaire) des sources d'origine humaine (médecine de ville, hôpital, une étude plus fine de la contamination des eaux par les antibiotiques et les bactéries fécales antibiorésistantes a été réalisée, le long d'un continuum « centre de soin - STEP- Rivière » et d'un continuum agricole (projet Flash).

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

<figure><img src="image_21.png" /></figure>

Contamination en antibiotiques le long du continuum agricole

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

Mise au point d'une méthode analytique par le LPTC-UMR EPOC, qui permet la détection de 34 molécules antibiotiques avec un seuil de détection de 1 ng.L⁻¹.

Marion Justine EPOC
Projet Flash UMR M2C Rouen-Cazen_UMR EPOC- Bordeaux_INSERMI AMIE_CHU CAEN

Conclusions :

* Diminution des concentrations d'antibiotiques le long du continuum : à l'aval les concentrations trop faibles (de l'ordre du ng.L⁻¹) pour exercer une pression sélective sur les bactéries → les résistances sont sélectionnées au sein des hommes et des animaux traités aux antibiotiques, toutefois à l'amont du continuum agricole il a été isolé des souches environnementales antibiorésistantes dont les supports génétiques n'étaient pas connus à ce jour.

* Seuls les antibiotiques les plus stables persistent dans les eaux, en relation avec les prescriptions en médecine de ville, hospitalière et vétérinaire (Oberlé et al, 2012).

* L'abondance et la structure des populations des bactéries indicatrices de contamination fécale (E.coli, Entérocoques) dépendent de l'hydrologie et des usages du bassin versants.

* Le long du continuum agricole la contamination augmente de l'amont (apport animal) à l'aval (apports essentiellement humains).
* A l'amont du continuum agricole, un évènement pluvieux sera responsable d'une contamination des eaux par des bactéries fécales, dont des bactéries antibiorésistantes, issues du ruissellement des pâturages et des apports des fosses septiques. Puis on observe une résilience du milieu avec une baisse de la contamination due à la dilution et à la disparition des bactéries ( mortalité, lyse, action des protozoaires).

* Le long du continuum hospitalier on observe une diminution préférentielle dse souches d'E.coli portant des intégrons cliniques et des Enterocoques d'origine cliniques. Des expérimentation en microcosme démontrent qu'une partie des souches multirésistantes persistent moins longtemps dans les rivières (Berthe et al, 2013, Leclercq et al, 2013, Oberlé et al., 2012).

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

> Diminution des concentrations le long du continuum (µg.L⁻¹ à ng.L⁻¹)

> concentrations trop faibles pour exercer une pression sélective sur les bactéries Projet Flash UMR M2C Rouen-Caen_UMR EPOC- Bordeaux-INSEEMAME_CHU CAEN

Question centrale :

* Qui y a-t-il de piégeage dans les biofilms ou dans les sédiments des antibiotiques et/ou des bactéries antibiorésistantes ?

* Dans ces environnements les zones de dépôt des sédiments sont elles des zones d'épuration ou des zones d'accumulations. En quoi la remise en suspension de ces sédiments peut elle constituer une source secondaire de contamination ?

* Dans un environnement comme celui de l'estuaire de Seine, quel est effet d'une multiexposition chronique des communautés microbiennes aux médicaments et aux contaminants chimiques (métaux traces) ?

* Dans un contexte de changement global avec une augmentation attendue de la démographie et donc de la consommation en antibiotiques : Quelle vulnérabilité et/ou résilience des écosystèmes, à la contamination par des bactéries antibiorésistance et les antibiotiques ? Quelles sont les limites des capacités d'épuration naturelle du milieu aquatique ?

Dans ces travaux, la quantification des intégrons a été utilisée pour évaluer le degré de contamination par des bactéries multirésistantes aux antibiotiques susceptibles de présenter un danger en milieu clinique. Dans le cadre de la réflexion menée au sein du groupe de travail , il a été constaté que nombreuses publications
internationales propose cette approche dans les environnements aquatiques, toutefois, aucune corrélation n'a été établie entre la quantité d'intégrons cliniques dans ces environnements et le risque d'antibiorésistance en milieu clinique. Il est alors proposé de plutôt utiliser un indice relatif.

Le groupe de travail s'accorde sur la nécessité de se concentrer sur un petit nombre d'indicateurs et de multiplier les mesures plutôt que de multiplier les indicateurs. La question se pose donc du choix de ces indicateurs.

* Présentation de Christophe Dagot et Marie-Cécile Ploy

Travail sur des bassins versant pour suivre des médicaments et résistances aux ATB (Limoges, et Syndicat Intercommunal de Belcombe). Détection de bactéries antibiorésistantes depuis des établissements (hôpitaux, abattoirs, effluents urbains, etc.) jusque dans des rivières, sur la base de la détection des intégrons. Travail sur le marquage des effluents anthropiques, par des intégrons de classe I. Constat de faible concentration constatée dans l'environnement, en particulier au-delà des STEP du fait surtout de la dilution dans les milieux Donc, quelle dissémination dans un bassin versant ? Via des flux d'intégrons. L'hôpital représente une part significative des antibiorésistances et de la multirésistance mais pas majoritaire. Travail sur la typologie des effluents. Le marquage des effluents hospitaliers est très particulier par rapport aux effluents urbains. Les boues de STEP ont un autre marquage.

## Bilan des apports / impact

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

* Impact direct des activités cliniques sur :

→ l'apport des IR d'origine hospitalière au niveau de la Station d'épuration

→ l'abondance relative des IR dans l'effluent hospitalier

Les intégrons ont été choisis comme marqueurs, au regard des expériences en cliniques. Même si certains éléments d'antibiorésistantes ne sont pas portés par les intégrons. On s'attache à un suivi d'un signal de risque.
## Proportions des types de CG identifiées dans les IR de classe 1

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

18

Le choix a été d'utiliser une approche métagénomique plutôt qu'une approche par culture car ne nombreuses bactéries sont non cultivables sur les milieux usuels utilisés au laboratoire. Choix du marqueur intégrons en suivant les classes 1, 2 et 3.

L'analyse des cassettes de gènes de résistance contenues dans ces intégrons s'est limitée aux classe 1 considérés comme les intégrons « cliniques » Ces intégrons ont été séquencés.

Constat : des cassettes ne se retrouvant que dans les effluents hospitaliers.

La réponse SOS peut être induite par divers stress, pas seulement des antibiotiques. Important dans l'environnement où de nombreux stress existent. Rôle par exemple des antiseptiques. Dans l'environnement, il existe des cassettes codant pour des fonctions inconnues, nouvelles résistances ? Autres gènes d'adaptation ? Beaucoup d'intégrons vides : hypothèse de la multiplicité des stress qui activent la machinerie intégrons en permanence et donc nombreux échanges/pertes de cassettes entre bactéries, avec difficultés d'observations instantanées

### Enjeux :

* **Normalisation** : nécessité de marqueurs (indicateurs ?) d'ATBR. Lesquels ? Approche culturomique vs metagénomique ? Complémentarité. Estimation de la relation entre antibiothérapie / plan de prévention ➔ indicateur de succès ?

* Résistance au ATB couplée (parfois) résistance antiseptique (gène qac...) – pression sélection (cf. review TS)

* Quelles relations avec la **définition d'un risque** ? Quelles cibles (ESBL, EPC, VRE, Intégrons, plasmides...). Peut-on rester mono-cible ?

* Importance de la quantification des cibles détectées : approche quantitative nécessaire à une évaluation du risque

* Milieux anthropisés : surveillance accrue (Hôpitaux, élevage, pisciculture,...). ? ou en milieu urbain ? Augmentation du transfert de gènes selon milieux et environnement (C. Merlin - Nancy)

* Network Environnement / résistance : mutualisation des infos, benchmark européen

* Efficacité des approches (Procédés) traitement : Effluent / Déchets organiques / nourriture
En conclusion, la quantification des intégrons est un candidat marqueur de l'antibiorésistance dans l'environnement. Les techniques doivent probablement être encore simplifiées/automatisées pour qu'on puisse le généraliser. Certainement un chantier intéressant devant nous.

## Antibiorésistances dans les sols

* Présentation de Pascal Simonet

* Constat : quel que soit l'environnement, on retrouve des gènes de résistances (spécifiques mais aussi transversaux), avec une forte abondance dans les sols, mais pas uniquement → l'environnement est donc un réservoir de résistances

→ Explication : la majorité des résistances proviennent des pompes à efflux, mais aussi

* Etude sur la pression sélective due à l'introduction d'un antibiotique

→ Résultats : malgré la concentration en molécule, pas de modification

→ Explication : ce n'est pas l'antibiotique en lui-même qui fait varier la pression sélection, mais son retraitement par les bactéries des différents milieux dans l'environnement

Suivi de divers métagénomes d'environnements. Quels gènes de résistances ? Abondance, diversité.

Quels que soient les environnements, on retrouve des gènes de résistances : océans, lacs, fèces humaines, etc. dont sols. Avec des proportions significatives.

Antibiotic resistance is everywhere:

> Antibiotic-resistance genes are abundant in the environment and exhibit high diversity in soil:

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

Mais d'où viennent les résistances dans les pathogènes ? L'utilisation des antibiotiques ? Ou recrutement de ces gènes dans l'environnement ? Il y a oui, une présence dans l'environnement. On retrouve les mêmes gènes dans l'environnement et en milieu médical.

Que se passe-t-il quand on augmente la pression, par exemple via des amendements, en particulier issus de fumiers contaminés ? Expérience pour l'ANSES. En fait, pas de constat ! **La molécule d'antibiotique, rajoutée dans le sol, ne se traduit pas aucun effet sur les résistances.** Ce n'est pas l'antibiotique qui a un impact dans le sol. Mais, au contraire, quand on insère des fumiers, alors on a des effets forts, mais liés aux bactéries déjà soumises hors sol à des antibiotiques. Voir aussi expérience en Amérique du sud. La résistance aux antibiotiques est présente dans les sols, mais ceci est lié à la structure des sols.
* Présentation de Sylvie Nazaret

Travail sur les sols, en particulier impacts d'activités anthropiques (dont intrants organiques : amendements, dont boues de STEP, fumiers, etc.). Donc intérêt pour les stress : métaux, antibiotiques, mais aussi endogènes, dont origine végétale. Accent sur le lien entre résistances aux métaux et résistances aux antibiotiques.

Travail avec l'INRA (sites expérimentaux). Sur des colonnes de sols, ou des mini-écosystèmes reconstitués (en liaison avec ROVALTAIN plateforme écotoxicologique de Valence). Intérêts sur bactéries responsables d'infections nosocomiales et leurs propriétés d'antibiorésistance.

Recherche de liens entre doses, disponibilités des contaminants et dynamique de l'ABR à court et long terme dans un but de prédiction des risques

Suivi du rôle des microorganismes dans la biotransformation

Enjeu de la spatialisation, de la bioaccessibilité.

Travail avec pédologues, chimistes, modélisateurs. On connait moins de choses sur l'antibiorésistance dans les sols que dans les milieux aquatiques. Mais montée des publications dans ce domaine.

La matrice étudiée à savoir le sol étant par nature hétérogène notre approche prend en compte les conditions d'exposition :

- dose, spéciation, disponibilité des contaminants, (bio)transformation

- durée : court terme, long terme, apports répétés, chroniques,

- spatialisation/localisation : accessibilité des contaminants aux microorganismes

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

Collaborations nécessaires avec des pédologues, des chimistes et des modélisateurs (prédiction d'impact, analyse des changements d'échelles)

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

Constat : au regard de ce qui est fait et connu pour les milieux aquatiques moins de données sur l'antibiorésistance dans les sols

Synthèse de ce qu'on connait : antibiotiques dans les sols ? Rôles des apports organiques ?

Métaux et antibiotiques sont dans les déjections animales (apports dans l'alimentation des animaux, soins des animaux, etc.). Une grande part des composants sont relargués tels quels dans les déjections. Donc présence dans les amendements, mais avec variation suivant les pays suivant les règlementations locales (peu en Asie, avec fortes concentrations par exemple en Chine).

Peu de sols en France reçoivent des épandages de boues de STEP (très contrôlés en termes de métaux : aucune règlementation en matière de limitation des antibiotiques).

Pas de connaissances sur l'amplitude des apports via les amendements en termes de métaux et antibiotiques. On a plus d'information en Chine (avec donc de très fortes concentrations en métaux et antibiorésistances).

Les données manquantes, en particulier en teneur d'antibiotiques dans les sols. En, fait c'est complexe de mesurer les concentrations des sols en antibiotiques (aussi bien totale que biodisponible): problèmes d'extraction et de dosage. Absence ou manque de données ? Problèmes liés aux méthodes d'extraction, car fortes interactions avec les constituants des sols (matière organique, argiles)

Pour les sulfamides, c'est plus aisé (environ 80%) / Quinolones, beaucoup plus dur (moins de 40%)
On repère des teneurs totales en molécules, mais ceci ne suffit pas.

En général, travail plutôt en surface (niveau des labours), mais les antibiotiques peuvent aller plus en profondeur (au moins à 80 cm, cf. études en Chine). Peu d'études sur le transfert dans les nappes sous-jacentes.

Transformation ? La photodégradation est connue, mais pas de données sur sa contribution en condition réelle (que se passe-t-il pour un antibiotique dans un amendement dans un sol ?).

Quelques données pour les sulfamides.

Quel devenir et transformation de ces antibiotiques ? et quel devenir des résidus ? Dosage ? Toxicité ? Apparition de résistance ?

Beaucoup de publications sur présence de gènes, en condition de laboratoire, avec apport spécifique d'antibiotique, sur un suivi en période courte. Plus d'études in situ en Chine.

Tous les gènes d'une famille ne se retrouvent pas sur un intégron. Pas aisé de comparer les résultats des études car tous les gènes potentiellement impliqués dans la résistance à une molécule ne sont pas systématiquement recherchés.

Travaux récents indiquant aucune apparition de résistance au regard des amendements. On a bien une augmentation de résistance, mais sans lien avec l'amendement. Un simple apport de matière organique stimule les bactéries endogènes : effet multiparamètre. C'est l'apport même de matière organique facilement minéralisable qui provoque une augmentation de la biomasse bactérienne et indirectement une multiplication des populations déjà résistantes.

En ce qui concerne les métaux (cf. Mercure, oxyde de zinc, cuivre, etc.) : peu de données. Il est clair que les métaux sont inducteurs de la réponse SOS, donc de résistances par exemple aux Sulfamides, à la méticilline, ... On a des cas de baisse de l'antibiorésistance dans certains cas : cf. vignobles exposés au cuivre (cf Vancomicine). On ne peut pas trancher.

Il faut donc approfondir. Les études sont incomplètes.

* Commentaire d'Hélène Soubelet

**Les AB sont présents dans tous les compartiments de l'environnement.** Les antibiotiques sont largement utilisées et se retrouvent sous forme molécule mère ou résidus dans l'environnement.

**Certains antibiotiques sont très difficiles à détecter dans les milieux.** Le sol notamment est un milieu qui adsorbe fortement certaines molécules, dont les antibiotiques. Ils ne sont alors plus bio-disponibles. Cette propriété présente plusieurs conséquences : il est impossible de détecter la présence de l'antibiotique ou de ses résidus (conséquence importante pour la décision publique qui peut conduire à sous-estimer la contamination des milieux), les molécules ne sont plus biologiquement actives (elles sont donc neutralisées par le milieu, ce qui est plutôt positif), mais elles ne peuvent pas non plus être dégradées par les micro-organismes du sol et le risque d'un re-largage persiste.

**Le devenir des antibiotiques dans les milieux est mal connu.** Si le devenir des antibiotiques dans les organismes cibles est très étudié par les fabricants de médicaments, il n'en est pas de même pour leur devenir dans l'environnement. Ces dernières études sont souvent très légères et leur complexité ne favorisent pas non plus l'avancée de la recherche sur le sujet, d'autant que les analyses dans les différentes matrices sont onéreuses.

**La capacité de résilience des milieux est encore peu étudiée.** Les antibiotiques diffusent dans les différents compartiments environnementaux et vont subir des modifications physico-chimiques ou biologiques qui
conduiront, à terme à leur dégradation complète. Cependant, il est difficile de prédire ce devenir uniquement par l'étude de la molécule mère, la prise en compte du milieu est importante.

**Il existe des techniques pour épurer ou dégrader les antibiotiques.** Sur cet aspect, il convient d'étudier l'action sur les molécules antibiotiques de plusieurs procédés :

* la lumière (photo-dégradation)

* l'acidité

* la température

* l'action des micro-organismes.

Ainsi, l'épandage peut suffire, lorsque les antibiotiques sont photosensibles à inactiver ces derniers, sous réserve de pratiques adéquate (faible couche épandue permettant l'action de la lumière).

L'ANSES a conduit des études sur les lisiers de porc et les fumiers de volailles. Il reste à déterminer le compost, ou d'autres techniques de traitement des effluents peuvent constituer des barrières efficaces contre la dissémination des antibiotiques dans l'environnement. Par ailleurs, il est bien connu à présent, que les micro-organismes du sol ont une action importante sur les molécules exogènes au nombre desquelles sont les antibiotiques, y compris de synthèse. Enfin, certaines techniques de génie écologique permettent de dégrader les antibiotiques.

**La pression anthropique semble jouer un grand rôle sur la présence d'antibiotiques ou de bactéries porteuses de résistances dans les milieux, or il est difficile de la caractériser, comme il est très difficile encore de prédire le devenir des antibiotiques en fonction des conditions de traitement auxquels ils sont soumis et le milieu dans lequel il se dissémine.**

**La réduction à la source est donc la principale réponse publique actuellement.**

Cf. les plans successifs des ministères de la santé, de l'environnement ou de l'agriculture (médicaments dans l'eau, micro-polluants, ecoantibio).

### Impacts des désinfectants

* Présentation de Philippe Hartemann

* Questions en suspens :

* Existence de « résistances croisées » entre Antibiotiques et Désinfectants

* Résistance « haut niveau » transférable

* Résistance « bas niveau » mécanisme d'efflux

* Résultats en labo indiscutables (Métaux, Quats, etc..)

* Preuve que possible dans l'environnement???

* Avis de SCENIHR : la probabilité est non négligeable ; ex Ag et nanoAg.

* Etudes nécessaires in situ sur « hot spots »

* Suffisamment d'arguments scientifiques pour recommander un usage raisonné ?

Fortes difficultés à convaincre, même si la Chine commence à se mobiliser.