# Renseignements cliniques

Il s’agit d’un homme de 36 ans suivi depuis 3 ans pour une épilepsie nocturne, diagnostiquée en Inde sur un somnambulisme et mise en évidence par un EEG nocturne, avec réalisation d’une IRM cérébrale qui était sans anomalie. Il a été initialement traité par valproate de sodium, relayé par lacosamide en 2021 en raison de la persistance de crises, puis par lamotrigine, débuté 21jours avant le début des symptômes. Il présente une éruption érythémateuse maculopapuleuse diffuse fébrile, sans décollement cutané initialement (Fig. 1
                     ), et sans atteinte muqueuse associée. Il est alors hospitalisé. L’examen clinique ne montre pas d’œdème facial ni d’adénopathies ou organomégalie. L’exanthème s’accompagne de quelques lésions vésiculobulleuses sur le tronc (Fig. 2
                     ). Il existe biologiquement une pan-cytopénie avec hypertriglycéridémie et hyperferritinémie (>à 30 000μg/L), conduisant au diagnostic de syndrome d’activation macrophagique, confirmé par le myélogramme (images d’hémophagocytose). Au cours de l’hospitalisation, certains paramètres biologiques se détériorent, avec une cytolyse hépatique (ALAT>10N et ASAT>15N), une discrète cholestase et une insuffisance rénale. Le scanner thoraco-abdomino-perlvien objective de discrets épanchements pleural et péritonéal, sans autre anomalie. Une biopsie cutanée est réalisée sur le flanc gauche en zone érythémateuse.

# Diagnostic

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (ou drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, syndrome DRESS) induit par la lamotrigine.

# Description histologique

L’examen histopathologique montre des lésions de l’interface dermoépidermique, avec une vacuolisation de l’assise basale et des images d’apoptose kératinocytaire, confluentes par endroits (Fig. 3
                     ). Il s’y associe un infiltrat lymphocytaire dermique assez dense, composé de lymphocytes souvent volumineux, aux noyaux irréguliers et hyperchromatiques, parfois sézariformes (Fig. 4
                     ). Il y a quelques débris nucléaires. On ne voit pas de polynucléaires neutrophiles ni éosinophiles. La coloration par le PAS ne montre ni spore, ni filament mycélien. L’étude immunohistochimique montre que l’infiltrat dermique est fait de lymhpocytes T sans perte d’antigènes pan-T (CD2+, CD3+, CD5+ et CD7+). On note une proportion équivalente de lymphocytes CD4+ et CD8+, et il n’y a pas d’expression de CD30. PD1 est exprimé de façon peu intense par des cellules dispersées, sans expression de CXCL13.

# Commentaires

Le terme de « toxidermie » recouvre de nombreux tableaux anatomocliniques. Dans son acceptation la plus large, il désigne toutes les réactions cutanées indésirables survenant au décours de l’administration de médicaments par voie systémique. De façon plus restrictive, on l’utilise pour désigner celles qui sont la conséquence d’une réaction immunologique retardée à médiation lymphocytaire T. Les toxidermies sont donc un exemple prototypique d’hypersensibilité retardée, correspondant aux réactions de type IV de la classification de Gell et Coombs.

D’un point de vue physiopathologique, les toxidermies sont déclenchées par l’activation de populations lymphocytaires T spécifiques du médicament causal et plus particulièrement de lymphocytes T CD8+ [1,2]. Elles se caractérisent néanmoins par une grande variabilité de présentation clinique et une grande hétérogénéité pronostique, avec parfois des formes de passage (« overlap ») entre les tableaux classiquement décrits. La présentation dermatologique va de formes localisées (érythème pigmenté fixe) [3] à des atteintes cutanées diffuses (exanthème maculopapuleux (EMP)), parfois associées à une atteinte viscérale, comme dans le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) [4]. La forme la plus sévère correspond au groupe des « nécrolyses épidermiques toxiques » (NET), traduction littérale de l’appellation anglaise « toxic epidermal necrolysis » qui regroupe les syndromes de Stevens-Johnson (SJS) et de Lyell. Ces différents tableaux se distinguent par leur fréquence [5], leur présentation clinique et leur délai de survenue après la prise médicamenteuse. Sur le plan diagnostique, la distinction entre ces différentes formes de toxidermie au stade débutant de leur évolution est parfois difficile, et certaines formes cliniques, en particulier l'érythème maculopapuleux et le DRESS, posent volontiers un problème de diagnostic différentiel aussi bien clinique qu’histologique avec d’autres maladies cutanées, notamment des lymphomes T cutanés, certaines éruptions d’origine virale voire les connectivites.

Le syndrome DRESS (autrefois nommé syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse) survient de façon parfois tardive après introduction du médicament causal (15 à 45jours). Les pourvoyeurs classiques de cette éruption en Europe sont l’allopurinol et les anti-épileptiques, mais de nombreux autres médicaments peuvent être en cause, incluant la lamotrigine comme dans le cas présenté. La sensibilité individuelle à certains médicaments est fortement corrélée à certains génotypes HLA, comme le HLA-B*5701 pour l’abacavir [6], le HLA-B*5801 pour l’allopurinol [7] ou le HLA-A*3101 pour la carbamazepine [8]. Il s’agit d’une réaction systémique se manifestant classiquement par une éruption maculopapuleuse fébrile pouvant aller jusqu’à l’érythrodermie, volontiers associée à un œdème facial et parfois une polyadénopathie. Il y a généralement des altérations biologiques avec une hyper-éosinophilie, une hyper-lymphocytose (comportant parfois des lymphocytes atypiques hyper-basophiles), une élévation des LDH, une défaillance viscérale hépatique et/ou rénale [9]. Le grand polymorphisme de cette réaction (qui pourrait inclure des formes non dermatologiques) fait qu’un score diagnostique a été établi par des experts, permettant de qualifier les malades comme ayant un DRESS possible, probable ou certain [10]. Le syndrome DRESS est une réaction sévère, qui engage le pronostic vital, même si le taux de mortalité, pouvant atteindre 10 % [9], reste inférieur à celui des NET. Le décès peut être la conséquence d’une atteinte cutanée sévère (overlap DRESS-NET), mais surtout d’atteintes viscérales, comme une hépatite fulminante, une myocardite ou une colite ulcérative [11].

L’aspect histopathogique des toxidermies est réputé peu spécifique et l’expérience montre que les pathologistes en ont volontiers une vision un peu réductrice, qui se résume à la présence d’éosinophiles et/ou de corps apoptotiques dans l’épiderme. Or, ces deux éléments ne sont ni constants ni spécifiques. De nombreuses formes de toxidermie, même de mécanisme immunologique, ne montrent pas d’éosinophiles ni d’apoptose kératinocytaire, et de nombreuses dermatoses non médicamenteuses peuvent comporter l’un ou l’autre de ces éléments, voire les deux.

L’histologie n’est pas habituellement considérée comme un critère diagnostique, mais un aspect « compatible » est mentionné comme un critère pour le syndrome DRESS dans le système de Kardaun et al. [10] Sur le plan histologique, l’image observée au cours des DRESS est très variable d’un cas à l’autre. L’infiltrat lymphocytaire est constant et parfois il s’agit de la seule lésion observée, avec un aspect proche de ce que l’on peut voir dans certains EMP. Il y a cependant le plus souvent des lésions inflammatoires de l’épiderme, prenant parfois un aspect d’eczéma (Fig. 5
                     ), parfois de dermatose lichénoïde comme dans cette observation, parfois de pustules, ou encore d’apoptose massive épidermique comme dans les NET (Fig. 6
                     ). Fréquemment, plusieurs aspects inflammatoires coexistent sur une même biopsie, ce qui semble constituer un bon indicateur diagnostique [12]. Les infiltrats du DRESS sont toujours en partie lymphocytaires, parfois assez denses et parfois marqués par un épidermotropisme lymphocytaire significatif. Ils renferment volontiers, dans environ un cas sur 5, des lymphocytes T très activés, qui prennent un aspect atypique, rappelant fortement les cellules tumorales du syndrome de Sézary. Dans cette situation, le diagnostic différentiel avec un lymphome cutané (syndrome de Sézary, lymphome T angio-immunoblastique ou lymphome T épidermotrope CD8+ agressif) peut être très difficile. L’infiltrat dermique est volontiers polymorphe, associant aux lymphocytes T des polynucléaires éosinophiles et/ou neutrophiles. Si les éosinophiles peuvent être très nombreux (Fig. 7
                     ), ils peuvent aussi être absents, comme c’était le cas dans l’observation présentée.

Il est presque impossible histologiquement de faire le diagnostic différentiel entre un EMP, un DRESS et un exanthème viral [13]. Il est intéressant de mentionner que le syndrome DRESS s’accompagne volontiers d’une réactivation de virus du groupe herpès, dont le virus d’Epstein-Barr (EBV) et les virus HHV6 et HHV7 [14], et dans une étude récente, il a été montré que l’on peut même identifier le virus HHV6 dans les lésions cutanées in situ 
                     [15]. Certains auteurs ont même suggéré que le DRESS pourrait aussi bien être considéré comme une virose déclenchée par une prise médicamenteuse. D’un point de vue physiopathologique, cette hypothèse est soutenue par l’existence de clones lymphocytaires effecteurs spécifiques de peptides de l’EBV dans les organes atteints [16]. La synergie entre les virus herpès et les médicaments est en réalité une situation classique en médecine, puisque nous avons tous appris que l’exanthème survenant au cours de la mononucléose infectieuse est volontiers déclenché par une antibiothérapie intempestive à base de dérivés de pénicilline A.

Le principal problème de diagnostic différentiel que pose le syndrome DRESS reste celui des lymphomes T cutanés. Ce problème se pose aussi bien cliniquement qu’histologiquement. Les facteurs de confusion sont l’expression dermatologique sous la forme d’une érythrodermie (comme dans le syndrome de Sézary [SS]) ou d’un exanthème diffus (expression classique des atteintes cutanées du lymphome T angio-immunoblastique [LTAI]), le développement d’adénopathies, l’hyperéosinophilie sanguine et la présence dans le sang de lymphocytes atypiques (grands lymphocytes hyper-basophiles). Il tient également au fait que les infiltrats cutanés du DRESS renferment parfois, comme c’était le cas dans cette observation, des lymphocytes morphologiquement atypiques. Les éléments clefs du diagnostic différentiel sont résumés dans le Tableau 1
                     . Ils incluent la présence de signes inflammatoires épidermiques, l’absence de pertes d’antigènes pan-T, l’absence de marqueurs plus spécifiques des lymphomes (KIR3DL2 pour le SS et marqueurs de différenciation TFH pour les LTAI), et l’absence de clone T dans la peau et le sang. Par ailleurs, l’infiltrat lymphocytaire dans le syndrome DRESS est en général riche en effecteurs de phénotype T CD8+ cytotoxique, phénotype que l’on retrouve au moins en partie dans les cellules morphologiquement atypiques (Fig. 8
                     ), alors que les lymphocytes néoplasiques du SS et des LTAI sont de phénotype T CD4+. Aucun de ces éléments n’est cependant absolument spécifique ni constant. Dans les situations de diagnostic différentiel difficile entre syndrome DRESS et LTAI, la recherche des anomalies moléculaires récurrentes associées aux LTAI par biologie moléculaire peut s’avérer très utile, comme cela a été démontré pour les mutations hot-spot des gènes RHOA (p.G17V) et IDH2 (R172K/S). Ces anomalies, comme attendu, ne sont pas présentes dans les infiltrats de syndrome DRESS [17].

Le traitement du syndrome DRESS repose sur la corticothérapie générale (1mg/kg).

# Déclaration de liens d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Service de dermatologie de l’Hôpital Henri Mondor du Pr Pierre Wolkenstein et particulièrement le Dr Saskia Oro pour les illustrations cliniques.