# ANNEXE : L'Histoire de l'hypertension, version complète

## Hypertension : où tout a commencé

Des documents historiques anciens, datant de 2600 avant J.-C., rapportent que l'acupuncture, la veinesection et la saignée par des sangsues étaient les seuls moyens de traiter ce que l'on appelait la "maladie du pouls fort" [1]. La bibliothèque Ashurbanipl de Ninive (669-626 av. J.-C.) contenait des détails sur l'utilisation de ces deux dernières procédures [2].

### L'empereur

Les empereurs chinois Huangdi<sup>xvii</sup>, également connu sous le nom de l'Empereur « Jaune »<sup>xviii</sup> et l'empereur Qin Shi Huang<sup>xix</sup> (280 av. J.-C.), ainsi que le romain Aulus Cornelius Celsus<sup>xx</sup>, et les grecs Erisistrates<sup>xxi</sup> et Hippocrate<sup>xxii</sup> [160] ont tous recommandé la veinesection et les sangsues. Le médecin grec Galien<sup>xxiii</sup> recommandait également la pose de ventouses sur la colonne vertébrale afin d'attirer les esprits animaux vers le bas et l'extérieur.<sup>xxiv</sup>

### William Harvey

Cependant, l'histoire véritablement moderne de l'hypertension commence avec l'histoire de la médecine moderne et avec la compréhension du système cardiovasculaire basée sur les travaux du médecin William Harvey (1578-1657), qui a décrit la circulation du sang dans son livre *l'Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus*<sup>xxv</sup> - un ouvrage de 72 pages qui contient un exposé assez abouti sur la circulation sanguine<sup>xxvi</sup>. S'ouvrant sur une dédicace à Sa Majesté le roi anglais Charles Ier, l'in-quarto comporte 17 chapitres qui décrivent de manière claire et cohérente l'action du cœur et le mouvement consécutif du sang autour du corps dans un circuit.

Ne disposant que d'une lentille minuscule, Harvey n'était pas en mesure d'obtenir les images adéquates qui étaient obtenues avec les microscopes utilisés par Antonie van Leeuwenhoek<sup>xxvii</sup> ; il a donc dû recourir à la théorie - et non à des preuves pratiques - dans certaines parties de son livre. Après le premier chapitre, qui expose simplement les idées passées et les règles acceptées concernant le cœur et les poumons, Harvey passe à une prémisse fondamentale de son traité, affirmant qu'il est important d'étudier le cœur lorsqu'il est actif afin de vraiment comprendre son véritable mouvement ; une tâche qu'il a lui-même trouvée très difficile, comme il le dit :

> "...Je trouvais la tâche si vraiment ardue... que j'étais presque tenté de penser... que le mouvement du cœur ne pouvait être compris que par Dieu. En effet, je ne pouvais pas percevoir correctement au début quand la systole et quand la diastole avait lieu en raison de la rapidité du mouvement..." [161] [162].
Cette première réflexion a conduit l'ambition et l'assiduité de Harvey à une analyse détaillée de
la structure globale du cœur (étudiée avec moins d'obstacles chez les animaux à sang froid).
Harvey analyse ensuite les artères, montrant comment leur pulsation dépend de la contraction
du ventricule gauche, tandis que la contraction du ventricule droit propulse sa charge de sang
dans l'artère pulmonaire. Ce faisant, le médecin réitère le fait que ces deux ventricules se
déplacent ensemble presque simultanément et non indépendamment comme le pensaient ses
prédécesseurs. Cette découverte a été faite en observant le cœur d'animaux tels que l'anguille et
plusieurs autres types de poissons ; en effet, l'étude générale d'innombrables animaux a été d'une
importance capitale pour les recherches de Harvey : parmi ceux déjà cités, on peut ajouter
l'étude de l'escargot, de la crevette invisible, du poussin avant son éclosion et même du pigeon.
Une digression sur une expérience peut être faite à ce propos : en utilisant le cœur inactif d'un
pigeon mort et en posant dessus un doigt mouillé de salive, Harvey a pu assister à une pulsation
transitoire et pourtant incontestable. Il venait de constater la capacité du cœur à se remettre de
la fatigue [163].

Dès le XVIIe siècle, William Harvey avait déjà discerné l'existence du canal artériel et expliqué sa fonction relative. Il dit ici : "...chez l'embryon, alors que les poumons sont dans un état d'inaction, ne remplissent aucune fonction, ne sont soumis à aucun mouvement, pas plus que s'ils n'avaient pas été présents, la nature utilise les deux ventricules du cœur comme s'ils n'en formaient qu'un seul pour la transmission du sang".xxviii

Cependant, le point culminant de l'ouvrage de Harvey est probablement le huitième chapitre,
dans lequel il traite de la quantité réelle de sang qui passe par le cœur, des veines aux artères.
S'opposant à l'idée admise par Galien selon laquelle le foie est à l'origine du sang veineux,
Harvey a estimé la capacité du cœur, la quantité de sang expulsée par chaque pompe du cœur
et le nombre de fois que le cœur bat en une demi-heure. Toutes ces estimations étaient
volontairement basses, afin que les gens puissent se rendre compte de l'énorme quantité de sang
que la théorie de Galien exigeait que le foie produise. Il estimait que la capacité du cœur était
de 1,5 onces liquides impériales (43 ml) et que chaque fois que le cœur bat, 1/8 de ce sang est
expulsé. Harvey a donc estimé qu'environ 1/6 once liquide impériale (= 4,7 ml) de sang passait
par le cœur à chaque fois qu'il pompait. En multipliant ce chiffre par les 48 demi-heures d'une
journée, il s'est rendu compte que le foie devait produire 498 livres de sang par jour, soit plus
que le poids de tout le corps<sup>xxix</sup>.

Fort de cette proportion mathématique simple mais essentielle - qui rendait impossible le rôle
global du foie - Harvey s'attacha à démontrer que le sang circulait en cercle au moyen
d'innombrables expériences réalisées d'abord sur des serpents et des poissons : en liant leurs
veines et leurs artères à des périodes de temps distinctes, Harvey remarqua les modifications
qui se produisaient ; en effet, en liant les veines, le cœur se vidait, tandis qu'en liant les artères,
l'organe se gonflait<sup>xxx</sup>.

Plus tard, ce procédé a été appliqué au corps humain : le médecin a fixé une ligature serrée sur
la partie supérieure du bras d'une personne. Cette ligature coupait la circulation sanguine des
artères et des veines. Le bras en dessous de la ligature était froid et pâle, tandis qu'au-dessus de
la ligature, il était chaud et gonflé. La ligature a été légèrement desserrée, ce qui a permis au
sang des artères de pénétrer dans le bras, car les artères sont plus profondes dans la chair que
les veines.

L'effet inverse s'est alors produit dans la partie inférieure du bras. Il était maintenant chaud et
gonflé. Les veines étaient également plus visibles car elles étaient maintenant pleines de sang.
Cette première réflexion a conduit l'ambition et l'assiduité de Harvey à une analyse détaillée de
la structure globale du cœur (étudiée avec moins d'obstacles chez les animaux à sang froid).
Harvey analyse ensuite les artères, montrant comment leur pulsation dépend de la contraction
du ventricule gauche, tandis que la contraction du ventricule droit propulse sa charge de sang
dans l'artère pulmonaire. Ce faisant, le médecin réitère le fait que ces deux ventricules se
déplacent ensemble presque simultanément et non indépendamment comme le pensaient ses
prédécesseurs. Cette découverte a été faite en observant le cœur d'animaux tels que l'anguille et
plusieurs autres types de poissons ; en effet, l'étude générale d'innombrables animaux a été d'une
importance capitale pour les recherches de Harvey : parmi ceux déjà cités, on peut ajouter
l'étude de l'escargot, de la crevette invisible, du poussin avant son éclosion et même du pigeon.
Une digression sur une expérience peut être faite à ce propos : en utilisant le cœur inactif d'un
pigeon mort et en posant dessus un doigt mouillé de salive, Harvey a pu assister à une pulsation
transitoire et pourtant incontestable. Il venait de constater la capacité du cœur à se remettre de
la fatigue [163].

Dès le XVIIe siècle, William Harvey avait déjà discerné l'existence du canal artériel et expliqué sa fonction relative. Il dit ici : "...chez l'embryon, alors que les poumons sont dans un état d'inaction, ne remplissent aucune fonction, ne sont soumis à aucun mouvement, pas plus que s'ils n'avaient pas été présents, la nature utilise les deux ventricules du cœur comme s'ils n'en formaient qu'un seul pour la transmission du sang".xxviii

Cependant, le point culminant de l'ouvrage de Harvey est probablement le huitième chapitre,
dans lequel il traite de la quantité réelle de sang qui passe par le cœur, des veines aux artères.
S'opposant à l'idée admise par Galien selon laquelle le foie est à l'origine du sang veineux,
Harvey a estimé la capacité du cœur, la quantité de sang expulsée par chaque pompe du cœur
et le nombre de fois que le cœur bat en une demi-heure. Toutes ces estimations étaient
volontairement basses, afin que les gens puissent se rendre compte de l'énorme quantité de sang
que la théorie de Galien exigeait que le foie produise. Il estimait que la capacité du cœur était
de 1,5 onces liquides impériales (43 ml) et que chaque fois que le cœur bat, 1/8 de ce sang est
expulsé. Harvey a donc estimé qu'environ 1/6 once liquide impériale (= 4,7 ml) de sang passait
par le cœur à chaque fois qu'il pompait. En multipliant ce chiffre par les 48 demi-heures d'une
journée, il s'est rendu compte que le foie devait produire 498 livres de sang par jour, soit plus
que le poids de tout le corps<sup>xxix</sup>.

Fort de cette proportion mathématique simple mais essentielle - qui rendait impossible le rôle
global du foie - Harvey s'attacha à démontrer que le sang circulait en cercle au moyen
d'innombrables expériences réalisées d'abord sur des serpents et des poissons : en liant leurs
veines et leurs artères à des périodes de temps distinctes, Harvey remarqua les modifications
qui se produisaient ; en effet, en liant les veines, le cœur se vidait, tandis qu'en liant les artères,
l'organe se gonflait<sup>xxx</sup>.

Plus tard, ce procédé a été appliqué au corps humain : le médecin a fixé une ligature serrée sur
la partie supérieure du bras d'une personne. Cette ligature coupait la circulation sanguine des
artères et des veines. Le bras en dessous de la ligature était froid et pâle, tandis qu'au-dessus de
la ligature, il était chaud et gonflé. La ligature a été légèrement desserrée, ce qui a permis au
sang des artères de pénétrer dans le bras, car les artères sont plus profondes dans la chair que
les veines.

L'effet inverse s'est alors produit dans la partie inférieure du bras. Il était maintenant chaud et
gonflé. Les veines étaient également plus visibles car elles étaient maintenant pleines de sang.
Harvey a alors remarqué de petites bosses dans les veines, qui, selon lui, étaient les valvules des veines découvertes par son professeur, Hieronymus Fabricius<sup>xxxi</sup> [164] [OBJ, OBJ].

Contrairement à une idée reçue, Harvey n'a pas prédit l'existence des capillaires. Ses observations l'ont convaincu que la connexion directe entre les veines et les artères n'était pas nécessaire ; il a écrit que "le sang imprègne les pores" de la chair et qu'il est "absorbé et imbibé de toutes les parties" par les veines [166].

La découverte par Harvey de la circulation du sang était basée sur la déduction, et non sur l'observation directe, et était incompatible avec le paradigme dominant à l'époque.<sup>xxxii</sup> Ce paradigme soutenait, entre autres, que le sang pouvait circuler d'un côté à l'autre du cœur. Harvey savait qu'il était confronté à une bataille difficile :

> "Mais ce qu'il reste à dire sur la quantité et la source du sang qui passe ainsi est d'un caractère si nouveau et si inouï que non seulement je crains d'être blessé par l'envie de quelques-uns, mais je tremble d'avoir l'humanité tout entière pour ennemie, tant le besoin et la coutume, qui deviennent comme une autre nature, et une doctrine une fois semée et qui a profondément pris racine, et le respect de l'antiquité, influencent tous les hommes..." : Mais le sort en est jeté, et je me fie à mon amour de la vérité et à la franchise inhérente aux esprits cultivés.

Les prévisions de Harvey [167], qui s'attendait à ce que sa découverte soit accueillie avec scepticisme, dérision et abus, étaient tout à fait justifiées [162]. Il a fallu plus de vingt ans pour que sa théorie de la circulation sanguine soit généralement acceptée [168].

## Stephen Hales

Un siècle plus tard, l'ecclésiastique anglais Stephen Hales<sup>xxxiii</sup> [169] a effectué la première mesure publiée de la pression artérielle en 1733 [169].

Citation tirée du discours d'acceptation du prix Nobel de médecine prononcé par Werner Forssmann, développeur allemand du cathétérisme cardiaque, en 1956<sup>xxxiv</sup> :

> "C'est à un Anglais, le révérend Stephen Hales, que revient le mérite d'avoir effectué le premier cathétérisme du cœur d'un animal vivant dans un but expérimental précis. Ce laïc intéressé par la science a entrepris à Tordington (Herefordshire, Royaume Uni) en 1710, 53 ans après la mort de William Harvey (1578-1657), la première définition précise de la capacité d'un cœur. Il a saigné un mouton à mort, puis a introduit un canon de fusil par les vaisseaux du cou dans le cœur qui battait encore.

Il a ainsi rempli les cavités de cire fondue et a mesuré, à partir du moulage obtenu, le volume des battements du cœur et le volume minute du cœur, qu'il a calculé à partir des battements du poulс. En outre, Stephen Hales a été le premier, en 1727, à déterminer la pression artérielle, en mesurant l'élévation d'une colonne de sang dans un tube de verre relié à une artère".

Les descriptions de ce que l'on appellera plus tard l'hypertension proviennent, entre autres, de Thomas Young en 1808 et surtout de Richard Bright<sup>xxxv</sup> en 1836 [170].
Harvey a alors remarqué de petites bosses dans les veines, qui, selon lui, étaient les valvules des veines découvertes par son professeur, Hieronymus Fabricius<sup>xxxi</sup> [164] [OBJ, OBJ].

Contrairement à une idée reçue, Harvey n'a pas prédit l'existence des capillaires. Ses observations l'ont convaincu que la connexion directe entre les veines et les artères n'était pas nécessaire ; il a écrit que "le sang imprègne les pores" de la chair et qu'il est "absorbé et imbibé de toutes les parties" par les veines [166].

La découverte par Harvey de la circulation du sang était basée sur la déduction, et non sur l'observation directe, et était incompatible avec le paradigme dominant à l'époque.<sup>xxxii</sup> Ce paradigme soutenait, entre autres, que le sang pouvait circuler d'un côté à l'autre du cœur. Harvey savait qu'il était confronté à une bataille difficile :

> "Mais ce qu'il reste à dire sur la quantité et la source du sang qui passe ainsi est d'un caractère si nouveau et si inouï que non seulement je crains d'être blessé par l'envie de quelques-uns, mais je tremble d'avoir l'humanité tout entière pour ennemie, tant le besoin et la coutume, qui deviennent comme une autre nature, et une doctrine une fois semée et qui a profondément pris racine, et le respect de l'antiquité, influencent tous les hommes..." : Mais le sort en est jeté, et je me fie à mon amour de la vérité et à la franchise inhérente aux esprits cultivés.

Les prévisions de Harvey [167], qui s'attendait à ce que sa découverte soit accueillie avec scepticisme, dérision et abus, étaient tout à fait justifiées [162]. Il a fallu plus de vingt ans pour que sa théorie de la circulation sanguine soit généralement acceptée [168].

## Stephen Hales

Un siècle plus tard, l'ecclésiastique anglais Stephen Hales<sup>xxxiii</sup> [169] a effectué la première mesure publiée de la pression artérielle en 1733 [169].

Citation tirée du discours d'acceptation du prix Nobel de médecine prononcé par Werner Forssmann, développeur allemand du cathétérisme cardiaque, en 1956<sup>xxxiv</sup> :

> "C'est à un Anglais, le révérend Stephen Hales, que revient le mérite d'avoir effectué le premier cathétérisme du cœur d'un animal vivant dans un but expérimental précis. Ce laïc intéressé par la science a entrepris à Tordington (Herefordshire, Royaume Uni) en 1710, 53 ans après la mort de William Harvey (1578-1657), la première définition précise de la capacité d'un cœur. Il a saigné un mouton à mort, puis a introduit un canon de fusil par les vaisseaux du cou dans le cœur qui battait encore.

Il a ainsi rempli les cavités de cire fondue et a mesuré, à partir du moulage obtenu, le volume des battements du cœur et le volume minute du cœur, qu'il a calculé à partir des battements du poulс. En outre, Stephen Hales a été le premier, en 1727, à déterminer la pression artérielle, en mesurant l'élévation d'une colonne de sang dans un tube de verre relié à une artère".

Les descriptions de ce que l'on appellera plus tard l'hypertension proviennent, entre autres, de Thomas Young en 1808 et surtout de Richard Bright<sup>xxxv</sup> en 1836 [170].
## Dr. Young

En physiologie, le Dr Young<sup>xxxvi</sup> [171] a apporté une contribution importante à l'hémodynamique dans la conférence Croonian<sup>xxxvii</sup> de 1808 sur les "Fonctions du Cœur et des Artères", où il a établi une formule pour la vitesse de l'onde du pouls.<sup>xxxviii</sup>

Outre ses nombreuses contributions aux sciences de la physique et des mathématiques, Young a élaboré une règle empirique pour déterminer la dose de médicament à administrer à un enfant.

La règle de Young stipule que la dose pour un enfant est égale à la dose pour un adulte multipliée par l'âge de l'enfant en années, divisée par la somme de 12 plus l'âge de l'enfant. [172].

Cette règle peut encore être appliquée aujourd'hui, en cas de suspicion de dose anormalement élevée ou insuffisante, ou si le poids est inconnu, mais les connaissances modernes en pharmacodynamie et en pharmacocinétique permettent une évaluation encore plus précise, en particulier si le poids de l'enfant est connu [149].

Certaines de ses nombreuses autres contributions sont encore appliquées : l'équation de Young-Laplace, le module de Young (description de la relation entre élasticité, résistance et pression, une équation fondamentale dans la science des matériaux et l'imagerie médicale d'aujourd'hui). Ses travaux ont influencé ceux de William Herschel<sup>xxxix</sup>, Hermann von Helmholtz<sup>xli</sup>, James Clerk Maxwell et Albert Einstein. On attribue à Young l'établissement de la théorie ondulatoire de la lumière de Christiaan Huygens<sup>xlii</sup>, par opposition à la théorie corpusculaire d'Isaac Newton<sup>xlii</sup>.

## Dr. Richard Bright

Le Dr Richard Bright [170] a constaté un lien entre l'hypertrophie cardiaque et les maladies rénales, et ces dernières ont souvent été appelées "maladie de Bright" à cette époque [173].

Dans ses *Reports of Medical Cases* [170], il décrit 25 cas d'hydropsie (œdème) qu'il attribue à une maladie rénale. Les symptômes et les signes sont les suivants : inflammation des membranes séreuses, hémorragies, apoplexie, convulsions, cécité et coma [174]. Nombre de ces cas présentaient de l'albumine dans les urines (détectée par la coagulation à la cuillère et à la bougie) et montraient à l'autopsie [175] des changements morbides frappants au niveau des reins. La triade œdème, albumine dans les urines et maladie rénale a été considérée comme caractéristique de la maladie de Bright [176].

## Des travaux de recherche

Les travaux ultérieurs de Bright et d'autres chercheurs ont mis en évidence un lien avec l'hypertrophie cardiaque, que Bright attribuait à la stimulation du cœur. Frederick Akbar Mahomed<sup>xliii</sup> a montré qu'une augmentation de la pression artérielle pouvait précéder l'apparition d'albumine dans l'urine, et l'on pensait que l'augmentation de la pression artérielle et de la résistance à l'écoulement expliquait l'hypertrophie cardiaque [177].

En 1850, il a été suggéré que l'épaississement des vaisseaux sanguins observé dans les reins dans la maladie de Bright pourrait être une adaptation à une pression artérielle élevée [178]. William Senhouse Kirkes<sup>xliv</sup> en 1855 et Ludwig Traube<sup>xlv</sup> en 1856 ont également proposé, sur
## Dr. Young

En physiologie, le Dr Young<sup>xxxvi</sup> [171] a apporté une contribution importante à l'hémodynamique dans la conférence Croonian<sup>xxxvii</sup> de 1808 sur les "Fonctions du Cœur et des Artères", où il a établi une formule pour la vitesse de l'onde du pouls.<sup>xxxviii</sup>

Outre ses nombreuses contributions aux sciences de la physique et des mathématiques, Young a élaboré une règle empirique pour déterminer la dose de médicament à administrer à un enfant.

La règle de Young stipule que la dose pour un enfant est égale à la dose pour un adulte multipliée par l'âge de l'enfant en années, divisée par la somme de 12 plus l'âge de l'enfant. [172].

Cette règle peut encore être appliquée aujourd'hui, en cas de suspicion de dose anormalement élevée ou insuffisante, ou si le poids est inconnu, mais les connaissances modernes en pharmacodynamie et en pharmacocinétique permettent une évaluation encore plus précise, en particulier si le poids de l'enfant est connu [149].

Certaines de ses nombreuses autres contributions sont encore appliquées : l'équation de Young-Laplace, le module de Young (description de la relation entre élasticité, résistance et pression, une équation fondamentale dans la science des matériaux et l'imagerie médicale d'aujourd'hui). Ses travaux ont influencé ceux de William Herschel<sup>xxxix</sup>, Hermann von Helmholtz<sup>xli</sup>, James Clerk Maxwell et Albert Einstein. On attribue à Young l'établissement de la théorie ondulatoire de la lumière de Christiaan Huygens<sup>xlii</sup>, par opposition à la théorie corpusculaire d'Isaac Newton<sup>xlii</sup>.

## Dr. Richard Bright

Le Dr Richard Bright [170] a constaté un lien entre l'hypertrophie cardiaque et les maladies rénales, et ces dernières ont souvent été appelées "maladie de Bright" à cette époque [173].

Dans ses *Reports of Medical Cases* [170], il décrit 25 cas d'hydropsie (œdème) qu'il attribue à une maladie rénale. Les symptômes et les signes sont les suivants : inflammation des membranes séreuses, hémorragies, apoplexie, convulsions, cécité et coma [174]. Nombre de ces cas présentaient de l'albumine dans les urines (détectée par la coagulation à la cuillère et à la bougie) et montraient à l'autopsie [175] des changements morbides frappants au niveau des reins. La triade œdème, albumine dans les urines et maladie rénale a été considérée comme caractéristique de la maladie de Bright [176].

## Des travaux de recherche

Les travaux ultérieurs de Bright et d'autres chercheurs ont mis en évidence un lien avec l'hypertrophie cardiaque, que Bright attribuait à la stimulation du cœur. Frederick Akbar Mahomed<sup>xliii</sup> a montré qu'une augmentation de la pression artérielle pouvait précéder l'apparition d'albumine dans l'urine, et l'on pensait que l'augmentation de la pression artérielle et de la résistance à l'écoulement expliquait l'hypertrophie cardiaque [177].

En 1850, il a été suggéré que l'épaississement des vaisseaux sanguins observé dans les reins dans la maladie de Bright pourrait être une adaptation à une pression artérielle élevée [178]. William Senhouse Kirkes<sup>xliv</sup> en 1855 et Ludwig Traube<sup>xlv</sup> en 1856 ont également proposé, sur
la base d'observations pathologiques, qu'une pression élevée pouvait expliquer l'association entre l'hypertrophie ventriculaire gauche et les lésions rénales dans la maladie de Bright [179].

Samuel Wilks<sup>xlvi</sup> a observé que l'hypertrophie ventriculaire gauche et les artères malades n'étaient pas nécessairement associées à des reins malades [180], ce qui impliquait qu'une pression artérielle élevée pouvait survenir chez des personnes dont les reins étaient sains. Toutefois, le premier rapport faisant état d'une pression artérielle élevée chez une personne ne présentant aucun signe de maladie rénale a été établi par Frederick Akbar Mahomed en 1874 à l'aide d'un sphygmographe [181].

Le concept de la maladie hypertensive en tant que maladie circulatoire généralisée a été repris par Sir Clifford Allbutt<sup>xlvii</sup>, qui a appelé l'affection "hyperpiesie" [182], [183].

De nombreux auteurs ont contribué à ce pilier de connaissances sur l'hypertension qui ne cesse de s'enrichir. Le découvreur italien du liquide céphalo-rachidien, Domenico Cotugno<sup>xlviii</sup> en 1770, le père de l'anatomie pathologique Giovanni Battista Morgagni<sup>xlix</sup> en 1761, les Anglais Sir William Withey Gull<sup>l</sup> et Henry Gawen Sutton<sup>li</sup> en 1872, le neurologue britannique Sir William Richard Gowers<sup>lii</sup> en 1876 ont tous contribué à la compréhension de la pression artérielle et de son rôle dans la physiologie humaine [2].

## Le sphygmomanomètre

Cependant, l'hypertension en tant qu'entité médicale a réellement vu le jour en 1896 avec l'invention du sphygmomanomètre à brassard par l'interniste, pathologiste et pédiatre italien Scipione Riva-Rocci<sup>liii</sup> en 1896 [184], qui a permis de mesurer la pression artérielle en clinique.

L'élément clé de cette conception était l'utilisation d'un brassard entourant le bras. Les conceptions précédentes utilisaient des poires en caoutchouc remplies d'eau ou d'air pour comprimer manuellement l'artère ou d'autres méthodes techniquement difficiles pour mesurer la pression [185].

En 1896, Riva Rocci a publié son travail décrivant le nouveau sphygmomanomètre dans la Gazzetta Medica di Torino [186]. Au total, il a publié quatre articles sur la conception et l'utilisation de l'appareil entre 1896 et 1897 [186], [187]. Sa conception comprend des objets courants tels qu'un encrier, un tuyau de cuivre, une chambre à air de bicyclette et une quantité de mercure pour la mesure [188]. C'est ainsi que la tension artérielle est encore aujourd'hui mesurée en millimètres de mercure. Riva Rocci mesurait la pression artérielle maximale (systolique) en observant la pression du brassard à laquelle le pouls radial n'était plus palpable. Cette approche ne permettait pas de mesurer la pression artérielle diastolique, bien qu'il ait été possible d'estimer la pression artérielle moyenne avec l'appareil, quoique avec une certaine difficulté [189].

Le neurochirurgien américain Harvey Cushing<sup>liv</sup> (1869-1939) a rendu visite à Riva-Rocci à Pavie en 1901, a fait des dessins et a reçu un exemple de son appareil [190]. À son retour aux États-Unis, il a fabriqué un appareil similaire avec quelques améliorations et l'a utilisé avec succès à l'hôpital Johns Hopkins, notamment pour la chirurgie intracrânienne [189]. Cushing, avec le soutien de Theodore Janeway<sup>lv</sup> à New York et de George Crile<sup>li</sup> à Cleveland, a joué un rôle majeur dans la popularisation du sphygmomanomètre [191] à mercure de Riva Rocci.
la base d'observations pathologiques, qu'une pression élevée pouvait expliquer l'association entre l'hypertrophie ventriculaire gauche et les lésions rénales dans la maladie de Bright [179].

Samuel Wilks<sup>xlvi</sup> a observé que l'hypertrophie ventriculaire gauche et les artères malades n'étaient pas nécessairement associées à des reins malades [180], ce qui impliquait qu'une pression artérielle élevée pouvait survenir chez des personnes dont les reins étaient sains. Toutefois, le premier rapport faisant état d'une pression artérielle élevée chez une personne ne présentant aucun signe de maladie rénale a été établi par Frederick Akbar Mahomed en 1874 à l'aide d'un sphygmographe [181].

Le concept de la maladie hypertensive en tant que maladie circulatoire généralisée a été repris par Sir Clifford Allbutt<sup>xlvii</sup>, qui a appelé l'affection "hyperpiesie" [182], [183].

De nombreux auteurs ont contribué à ce pilier de connaissances sur l'hypertension qui ne cesse de s'enrichir. Le découvreur italien du liquide céphalo-rachidien, Domenico Cotugno<sup>xlviii</sup> en 1770, le père de l'anatomie pathologique Giovanni Battista Morgagni<sup>xlix</sup> en 1761, les Anglais Sir William Withey Gull<sup>l</sup> et Henry Gawen Sutton<sup>li</sup> en 1872, le neurologue britannique Sir William Richard Gowers<sup>lii</sup> en 1876 ont tous contribué à la compréhension de la pression artérielle et de son rôle dans la physiologie humaine [2].

## Le sphygmomanomètre

Cependant, l'hypertension en tant qu'entité médicale a réellement vu le jour en 1896 avec l'invention du sphygmomanomètre à brassard par l'interniste, pathologiste et pédiatre italien Scipione Riva-Rocci<sup>liii</sup> en 1896 [184], qui a permis de mesurer la pression artérielle en clinique.

L'élément clé de cette conception était l'utilisation d'un brassard entourant le bras. Les conceptions précédentes utilisaient des poires en caoutchouc remplies d'eau ou d'air pour comprimer manuellement l'artère ou d'autres méthodes techniquement difficiles pour mesurer la pression [185].

En 1896, Riva Rocci a publié son travail décrivant le nouveau sphygmomanomètre dans la Gazzetta Medica di Torino [186]. Au total, il a publié quatre articles sur la conception et l'utilisation de l'appareil entre 1896 et 1897 [186], [187]. Sa conception comprend des objets courants tels qu'un encrier, un tuyau de cuivre, une chambre à air de bicyclette et une quantité de mercure pour la mesure [188]. C'est ainsi que la tension artérielle est encore aujourd'hui mesurée en millimètres de mercure. Riva Rocci mesurait la pression artérielle maximale (systolique) en observant la pression du brassard à laquelle le pouls radial n'était plus palpable. Cette approche ne permettait pas de mesurer la pression artérielle diastolique, bien qu'il ait été possible d'estimer la pression artérielle moyenne avec l'appareil, quoique avec une certaine difficulté [189].

Le neurochirurgien américain Harvey Cushing<sup>liv</sup> (1869-1939) a rendu visite à Riva-Rocci à Pavie en 1901, a fait des dessins et a reçu un exemple de son appareil [190]. À son retour aux États-Unis, il a fabriqué un appareil similaire avec quelques améliorations et l'a utilisé avec succès à l'hôpital Johns Hopkins, notamment pour la chirurgie intracrânienne [189]. Cushing, avec le soutien de Theodore Janeway<sup>lv</sup> à New York et de George Crile<sup>li</sup> à Cleveland, a joué un rôle majeur dans la popularisation du sphygmomanomètre [191] à mercure de Riva Rocci.
Riva Rocci a toujours refusé de breveter son invention et n'a tiré aucun profit financier de son utilisation généralisée.

## Nikolaï Korotkoff

En 1905, le russe Nikolai Sergeyevitch Korotkoff<sup>lvii</sup> a amélioré la technique en décrivant les "bruits de Korotkoff" qui sont entendus lorsque l'artère est auscultée avec un stéthoscope pendant que le brassard du sphygmomanomètre est dégonflé. La méthode auscultatoire de mesure de la pression artérielle est connue sous le nom de méthode Korotkoff [192]. Le suivi des mesures sérielles de la pression artérielle a été amélioré lorsque Donal Nunn a inventé un sphygmomanomètre oscillométrique précis et entièrement automatisé en 1981.<sup>lviii</sup>

Le terme "hypertension essentielle" ("Essentielle Hypertonie") a été inventé par Eberhard Frank<sup>lx</sup> en 1911 pour décrire une pression artérielle élevée pour laquelle aucune cause n'a pu être trouvée [193]. En 1928, le terme "hypertension maligne" a été inventé par des médecins de la Mayo Clinic<sup>lx</sup> pour décrire un syndrome caractérisé par une tension artérielle très élevée, une rétinopathie sévère et une fonction rénale inadéquate, qui entraînait généralement la mort dans l'année par accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale [194].

## 1.1 Le tueur silencieux : du silence à la voix

Pendant des siècles, l'hypertension a donc été bien connue, mais rarement traitée. D'abord parce qu'elle n'était pas considérée comme une cause importante de mortalité, sauf si elle était sévère ou maligne, et qu'il n'existait alors aucun traitement efficace, hormis des restrictions alimentaires réduisant l'apport en sel.

Un traitement qui a été reconnu relativement tard, principalement à partir d'observations de populations indigènes qui consommaient moins de sel de table que leurs homologues européens.<sup>lxi</sup>

En effet, en raison de la rareté des symptômes et de leur apparition très tardive, si la menace d'une hypertension sévère ou maligne était bien reconnue, les risques d'élévations plus modérées de la pression artérielle étaient incertains et les bénéfices du traitement douteux. Par conséquent, l'hypertension était souvent classée en "maligne" et "bénigne".

En 1931, John Hay, professeur de médecine à l'université de Liverpool, a écrit que "le dicton selon lequel le plus grand danger pour un homme souffrant d'hypertension artérielle réside dans sa découverte, parce qu'il est certain qu'un imbécile essaiera de la réduire, n'est pas sans fondement" [3]. Ce point de vue a été repris en 1937 par le cardiologue américain Paul Dudley White<sup>lxii</sup>, qui a suggéré que "l'hypertension peut être un mécanisme compensatoire important qui ne devrait pas être altéré, même si nous étions certains de pouvoir le contrôler"<sup>lxiii</sup>. Le manuel classique de Charles Friedberg<sup>lxiv</sup> "Diseases of the Heart"<sup>lxv</sup>, publié en 1949, indique que :

"les personnes souffrant d'hypertension bénigne légère ... (définie à l'époque comme une pression artérielle inférieure à 210/100 mm Hg) ... n'ont pas besoin d'être traitées" [4].
Riva Rocci a toujours refusé de breveter son invention et n'a tiré aucun profit financier de son utilisation généralisée.

## Nikolaï Korotkoff

En 1905, le russe Nikolai Sergeyevitch Korotkoff<sup>lvii</sup> a amélioré la technique en décrivant les "bruits de Korotkoff" qui sont entendus lorsque l'artère est auscultée avec un stéhoscope pendant que le brassard du sphygmomanomètre est dégonflé. La méthode auscultatoire de mesure de la pression artérielle est connue sous le nom de méthode Korotkoff [192]. Le suivi des mesures sérielles de la pression artérielle a été amélioré lorsque Donal Nunn a inventé un sphygmomanomètre oscillométrique précis et entièrement automatisé en 1981.<sup>lviii</sup>

Le terme "hypertension essentielle" ("Essentielle Hypertonie") a été inventé par Eberhard Frank<sup>lx</sup> en 1911 pour décrire une pression artérielle élevée pour laquelle aucune cause n'a pu être trouvée [193]. En 1928, le terme "hypertension maligne" a été inventé par des médecins de la Mayo Clinic<sup>lx</sup> pour décrire un syndrome caractérisé par une tension artérielle très élevée, une rétinopathie sévère et une fonction rénale inadéquate, qui entraînait généralement la mort dans l'année par accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale [194].

## 1.1 Le tueur silencieux : du silence à la voix

Pendant des siècles, l'hypertension a donc été bien connue, mais rarement traitée. D'abord parce qu'elle n'était pas considérée comme une cause importante de mortalité, sauf si elle était sévère ou maligne, et qu'il n'existait alors aucun traitement efficace, hormis des restrictions alimentaires réduisant l'apport en sel.

Un traitement qui a été reconnu relativement tard, principalement à partir d'observations de populations indigènes qui consommaient moins de sel de table que leurs homologues européens.<sup>lxi</sup>

En effet, en raison de la rareté des symptômes et de leur apparition très tardive, si la menace d'une hypertension sévère ou maligne était bien reconnue, les risques d'élévations plus modérées de la pression artérielle étaient incertains et les bénéfices du traitement douteux. Par conséquent, l'hypertension était souvent classée en "maligne" et "bénigne".

En 1931, John Hay, professeur de médecine à l'université de Liverpool, a écrit que "le dicton selon lequel le plus grand danger pour un homme souffrant d'hypertension artérielle réside dans sa découverte, parce qu'il est certain qu'un imbécile essaiera de la réduire, n'est pas sans fondement" [3]. Ce point de vue a été repris en 1937 par le cardiologue américain Paul Dudley White<sup>lxii</sup>, qui a suggéré que "l'hypertension peut être un mécanisme compensatoire important qui ne devrait pas être altéré, même si nous étions certains de pouvoir le contrôler"<sup>lxiii</sup>. Le manuel classique de Charles Friedberg<sup>lxiv</sup> "Diseases of the Heart"<sup>lxv</sup>, publié en 1949, indique que :

"les personnes souffrant d'hypertension bénigne légère ... (définie à l'époque comme une pression artérielle inférieure à 210/100 mm Hg) ... n'ont pas besoin d'être traitées" [4].
## 1.2 Le cas du président Roosevelt

L'histoire naturelle de l'hypertension non traitée est brillamment illustrée par le cas du président Franklin Delano Roosevelt, qui avait une tension artérielle de 162/98 mm Hg en 1937, à l'âge de 54 ans, mais qui, conformément aux connaissances et à l'opinion médicales de l'époque, n'a pas reçu de traitement pour réduire sa tension artérielle de la part de son médecin personnel, l'amiral Ross Mcintire<sup>lxvi</sup>, un oto-rhino-laryngologiste de formation [5]. En 1940, la tension de Roosevelt avait atteint 180/88 mm Hg et, en 1941, une tension de 188/105 mm Hg a été enregistrée [6].

Du phénobarbital et des massages sont prescrits [7]. Plus tard dans l'année, puis en 1943 et 1944, la santé défaillante de Roosevelt a donné lieu à des spéculations dans la presse quant à sa capacité à poursuivre son mandat [6]. Il souffre d'essoufflement, d'orthopnée, de léthargie, de somnolence et d'autres signes d'insuffisance cardiaque. L'amiral Mcintire continue de traiter le président pour des bronchites et des sinusites récurrentes [7].

En mars 1944, le cardiologue Howard G. Bruenn<sup>lxvii</sup>, officier de la marine, examine Roosevelt à la demande de sa fille. "J'ai posé beaucoup de questions [au président Roosevelt] et il a mentionné quelques points de manière très décontractée qui suggéraient qu'il pouvait avoir des problèmes", a déclaré Bruenn des années plus tard lors d'une interview. J'ai ensuite examiné son cou et sa poitrine, et j'ai été... consterné par ce que j'ai trouvé - [des preuves] d'une insuffisance cardiaque congestive"<sup>lxviii</sup> [8]. "Le président présentait un œdème pulmonaire et une hypertrophie cardiaque à la radiographie du thorax, des signes électrocardiographiques d'hypertrophie ventriculaire gauche et une protéinurie à l'analyse d'urine [7]. Cette année-là, Kempner<sup>lxix</sup> avait rapporté les effets hypotenseurs d'un régime strict, pauvre en sel, composé de riz bouilli dans de l'eau distillée et de jus de fruits [195] ; ainsi, en plus de réduire la consommation d'alcool et de cigarettes de Roosevelt et de limiter sa journée de travail à 4 heures pour lui permettre de s'aliter, Bruenn a mis en place un traitement digitalique et essayé un régime pauvre en sel, avec une certaine amélioration des symptômes de l'insuffisance cardiaque [7].

Bien qu'il existait des médicaments hypotenseurs disponibles, ils ont tous des effets secondaires potentiellement graves. En outre, bien que des procédures chirurgicales telles que la sympathectomie soient pratiquées pour traiter l'hypertension sévère, cette option n'a pas été envisagée dans le cas du président. Des tensions artérielles de 180-230/110-140 mm Hg ont été enregistrées en 1944, et Roosevelt, âgé de 62 ans, a souffert d'une série d'accidents cardiovasculaires [7]. Lors de la réélection de Roosevelt en novembre 1944, sa tension était de 200/100 mm Hg.

Quelques mois plus tard, avant la conférence de Yalta en février 1945, la tension de Roosevelt était de 260/150 mm Hg [8].

L'impact de l'état de santé de Roosevelt sur les négociations de Yalta reste un sujet discutable ; certains historiens ont soutenu que le manque de concentration et les troubles de la mémoire du président dus à son mauvais état de santé ont pu l'empêcher de prendre position contre le désir de Staline de contrôler de grandes parties de l'Europe de l'Est. D'autres, en revanche, ont estimé que cette approche était nécessaire pour obtenir la participation de la Russie à la guerre contre le Japon<sup>lxx</sup>. En voyant Roosevelt à Yalta, le médecin de Churchill, Lord Moran<sup>lxxi</sup>, a noté que
## 1.2 Le cas du président Roosevelt

L'histoire naturelle de l'hypertension non traitée est brillamment illustrée par le cas du président Franklin Delano Roosevelt, qui avait une tension artérielle de 162/98 mm Hg en 1937, à l'âge de 54 ans, mais qui, conformément aux connaissances et à l'opinion médicales de l'époque, n'a pas reçu de traitement pour réduire sa tension artérielle de la part de son médecin personnel, l'amiral Ross Mcintire<sup>lxvi</sup>, un oto-rhino-laryngologiste de formation [5]. En 1940, la tension de Roosevelt avait atteint 180/88 mm Hg et, en 1941, une tension de 188/105 mm Hg a été enregistrée [6].

Du phénobarbital et des massages sont prescrits [7]. Plus tard dans l'année, puis en 1943 et 1944, la santé défaillante de Roosevelt a donné lieu à des spéculations dans la presse quant à sa capacité à poursuivre son mandat [6]. Il souffre d'essoufflement, d'orthopnée, de léthargie, de somnolence et d'autres signes d'insuffisance cardiaque. L'amiral Mcintire continue de traiter le président pour des bronchites et des sinusites récurrentes [7].

En mars 1944, le cardiologue Howard G. Bruenn<sup>lxvii</sup>, officier de la marine, examine Roosevelt à la demande de sa fille. "J'ai posé beaucoup de questions [au président Roosevelt] et il a mentionné quelques points de manière très décontractée qui suggéraient qu'il pouvait avoir des problèmes", a déclaré Bruenn des années plus tard lors d'une interview. J'ai ensuite examiné son cou et sa poitrine, et j'ai été... consterné par ce que j'ai trouvé - [des preuves] d'une insuffisance cardiaque congestive"<sup>lxviii</sup> [8]. "Le président présentait un œdème pulmonaire et une hypertrophie cardiaque à la radiographie du thorax, des signes électrocardiographiques d'hypertrophie ventriculaire gauche et une protéinurie à l'analyse d'urine [7]. Cette année-là, Kempner<sup>lxix</sup> avait rapporté les effets hypotenseurs d'un régime strict, pauvre en sel, composé de riz bouilli dans de l'eau distillée et de jus de fruits [195] ; ainsi, en plus de réduire la consommation d'alcool et de cigarettes de Roosevelt et de limiter sa journée de travail à 4 heures pour lui permettre de s'aliter, Bruenn a mis en place un traitement digitalique et essayé un régime pauvre en sel, avec une certaine amélioration des symptômes de l'insuffisance cardiaque [7].

Bien qu'il existait des médicaments hypotenseurs disponibles, ils ont tous des effets secondaires potentiellement graves. En outre, bien que des procédures chirurgicales telles que la sympathectomie soient pratiquées pour traiter l'hypertension sévère, cette option n'a pas été envisagée dans le cas du président. Des tensions artérielles de 180-230/110-140 mm Hg ont été enregistrées en 1944, et Roosevelt, âgé de 62 ans, a souffert d'une série d'accidents cardiovasculaires [7]. Lors de la réélection de Roosevelt en novembre 1944, sa tension était de 200/100 mm Hg.

Quelques mois plus tard, avant la conférence de Yalta en février 1945, la tension de Roosevelt était de 260/150 mm Hg [8].

L'impact de l'état de santé de Roosevelt sur les négociations de Yalta reste un sujet discutable ; certains historiens ont soutenu que le manque de concentration et les troubles de la mémoire du président dus à son mauvais état de santé ont pu l'empêcher de prendre position contre le désir de Staline de contrôler de grandes parties de l'Europe de l'Est. D'autres, en revanche, ont estimé que cette approche était nécessaire pour obtenir la participation de la Russie à la guerre contre le Japon<sup>lxx</sup>. En voyant Roosevelt à Yalta, le médecin de Churchill, Lord Moran<sup>lxxi</sup>, a noté que
Roosevelt "regardait droit devant lui, la bouche ouverte, comme s'il ne comprenait rien". Pour un médecin, le président semble très malade. Je ne lui donnerais pas plus de quelques mois à vivre" [6].

Le 12 avril 1945, alors qu'il est assis pour un portrait d'artiste et qu'il signe des documents à la "Petite Maison Blanche" de Warm Springs, en Géorgie (États-Unis), Roosevelt perd soudainement connaissance après s'être plaint d'un violent mal de tête.

En examinant le patient 15 minutes plus tard, le Dr Bruenn a enregistré la tension du président à >300/190 mm Hg. Roosevelt est décédé à l'âge "jeune" de 63 ans. Aucune autopsie n'a été pratiquée. Bruenn certifie que la cause du décès est une hémorragie cérébrale. Bruenn écrivit plus tard dans les Annals of Internal Medicine :

"Je me suis souvent demandé quelle tournure l'histoire aurait pu prendre si les méthodes modernes de contrôle de l'hypertension avaient été disponibles" [8] [7].

S'il avait vécu jusqu'à la fin de son mandat, Roosevelt aurait-il utilisé l'arme nucléaire contre l'empire japonais, contre une autre nation, ou pas du tout ? À quoi aurait ressemblé un continent européen débarrassé des Soviétiques ? Qu'en serait-il de la Chine et de l'Asie ? des autres continents ? La guerre froide aurait-elle été la même ? Les historiens et les auteurs de science-fiction disposent là d'une matière première abondante.

Pour nous, cependant, le cours de l'histoire, comme un fleuve, ne s'arrête pas. Mais il lui arrive de changer de cap : Trois ans après la mort de Roosevelt, le président Truman a promulgué le National Heart Act<sup>lxxii</sup>. Cette loi a ouvert la voie à l'étude des maladies cardiaques et a donné lieu à de nombreuses études universitaires, dont l'étude de Framingham<sup>lxxiii</sup> [8].

## L'hypertension, est-elle « bénigne » ?

Le vent de l'opinion médicale était en train de tourner : dans les années 1950, il était de plus en plus admis que l'hypertension "bénigne" n'était pas inoffensive [9].

Les études de Framingham ont systématiquement montré que l'hypertension, tout comme l'hyperlipidémie, était associée à de nombreuses morbidités cardiovasculaires telles que les accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance cardiaque et les crises cardiaques entraînant des décès prématurés, et que le risque était clairement plus élevé lorsque la pression artérielle (systolique et diastolique) était élevée. Même avant les études de Framingham, de nombreuses compagnies d'assurance avaient déjà commencé à mesurer la tension artérielle lors des examens physiques des assurés. En outre, plusieurs études réalisées par l'Actuarial Society of America<sup>lxxxiv</sup> ont mis en évidence la morbidité et la mortalité accrues associées à une tension artérielle élevée [196].

En 1948, la première étude clinique randomisée contrôlée par placebo a été menée par le Medical Research Council du Royaume-Uni<sup>lxxxv</sup> (étude de l'efficacité de la streptomycine pour le traitement de la tuberculose), fournissant ainsi la méthode des études cliniques [197].

Pourtant, les débats entre cliniciens concernant les avantages du traitement antihypertenseur se sont poursuivis dans les années 1960 et 1970, même après les résultats de la première étude de la Veterans Administration Study [198] sur les hypertendus sévères, publiée en 1967. L'étude a démontré que le traitement antihypertenseur réduisait l'incidence des accidents vasculaires
Roosevelt "regardait droit devant lui, la bouche ouverte, comme s'il ne comprenait rien". Pour un médecin, le président semble très malade. Je ne lui donnerais pas plus de quelques mois à vivre" [6].

Le 12 avril 1945, alors qu'il est assis pour un portrait d'artiste et qu'il signe des documents à la "Petite Maison Blanche" de Warm Springs, en Géorgie (États-Unis), Roosevelt perd soudainement connaissance après s'être plaint d'un violent mal de tête.

En examinant le patient 15 minutes plus tard, le Dr Bruenn a enregistré la tension du président à >300/190 mm Hg. Roosevelt est décédé à l'âge "jeune" de 63 ans. Aucune autopsie n'a été pratiquée. Bruenn certifie que la cause du décès est une hémorragie cérébrale. Bruenn écrivit plus tard dans les Annals of Internal Medicine :

"Je me suis souvent demandé quelle tournure l'histoire aurait pu prendre si les méthodes modernes de contrôle de l'hypertension avaient été disponibles" [8] [7].

S'il avait vécu jusqu'à la fin de son mandat, Roosevelt aurait-il utilisé l'arme nucléaire contre l'empire japonais, contre une autre nation, ou pas du tout ? À quoi aurait ressemblé un continent européen débarrassé des Soviétiques ? Qu'en serait-il de la Chine et de l'Asie ? des autres continents ? La guerre froide aurait-elle été la même ? Les historiens et les auteurs de science-fiction disposent là d'une matière première abondante.

Pour nous, cependant, le cours de l'histoire, comme un fleuve, ne s'arrête pas. Mais il lui arrive de changer de cap : Trois ans après la mort de Roosevelt, le président Truman a promulgué le National Heart Act<sup>lxxii</sup>. Cette loi a ouvert la voie à l'étude des maladies cardiaques et a donné lieu à de nombreuses études universitaires, dont l'étude de Framingham<sup>lxxiii</sup> [8].

## L'hypertension, est-elle « bénigne » ?

Le vent de l'opinion médicale était en train de tourner : dans les années 1950, il était de plus en plus admis que l'hypertension "bénigne" n'était pas inoffensive [9].

Les études de Framingham ont systématiquement montré que l'hypertension, tout comme l'hyperlipidémie, était associée à de nombreuses morbidités cardiovasculaires telles que les accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance cardiaque et les crises cardiaques entraînant des décès prématurés, et que le risque était clairement plus élevé lorsque la pression artérielle (systolique et diastolique) était élevée. Même avant les études de Framingham, de nombreuses compagnies d'assurance avaient déjà commencé à mesurer la tension artérielle lors des examens physiques des assurés. En outre, plusieurs études réalisées par l'Actuarial Society of America<sup>lxxxiv</sup> ont mis en évidence la morbidité et la mortalité accrues associées à une tension artérielle élevée [196].

En 1948, la première étude clinique randomisée contrôlée par placebo a été menée par le Medical Research Council du Royaume-Uni<sup>lxxxv</sup> (étude de l'efficacité de la streptomycine pour le traitement de la tuberculose), fournissant ainsi la méthode des études cliniques [197].

Pourtant, les débats entre cliniciens concernant les avantages du traitement antihypertenseur se sont poursuivis dans les années 1960 et 1970, même après les résultats de la première étude de la Veterans Administration Study [198] sur les hypertendus sévères, publiée en 1967. L'étude a démontré que le traitement antihypertenseur réduisait l'incidence des accidents vasculaires
cérébraux, de l'insuffisance cardiaque congestive et des lésions rénales chez les patients dont la PA diastolique était supérieure à 105 mm Hg [8].

Dans les années 1960, l'étude cardiaque de Framingham, mentionnée précédemment et très importante, une étude longitudinale commencée en 1949, a signalé une forte corrélation entre une TA élevée et les crises cardiaques, l'insuffisance cardiaque congestive, les accidents vasculaires cérébraux et les lésions rénales [199]. Sur la base des données épidémiologiques et thérapeutiques, le programme national d'éducation sur l'hypertension artérielle a été lancé en 1972, dans le but d'informer les professionnels de la santé et le public sur les dangers de l'hypertension et les avantages d'un traitement qui peut sauver des vies [15].

Pendant les années 1950, les thiazides ont été développés pour la première fois. La chlorothiazide a été développée comme un traitement pour l'hypertension artérielle, car elle favorise l'élimination de l'excès de sel et d'eau par les reins, ce qui réduit la pression artérielle.

Les thiazides et les composés de type thiazide ont été ainsi développés à partir de la molécule sulfa, et on leur a trouvé des propriétés natriurétiques. Le premier à voir le jour fut le chlorothiazide, suivi de l'hydrochlorothiazide, puis de la chlorthalidone quelques années plus tard [200]. Ces médicaments ont montré de puissants effets hypotenseurs. De petites études ont démontré la tolérabilité des thiazides et l'efficacité de ce nouveau groupe de médicaments pour abaisser la tension artérielle.¹xxvi

Dérivé de l'antibiotique sulfanilamide, il a été mis sur le marché en 1958 [10]. Un essai contrôlé randomisé parrainé par la VAMC (Veterans Affairs Medical Centers), comparant l'hydrochlorothiazide, la réserpine et l'hydralazine à un placebo, a dû être interrompu prématurément parce que les personnes ne recevant pas le traitement ont développé beaucoup plus de complications et qu'il a été jugé contraire à l'éthique de ne pas leur administrer le traitement.

Enfin, en 1957 Kagawa et al. Trouvent deux composés stéroïdes provoquant une déplétion sodée, et une rétention de potassium modérée. Ces composés avaient un anneau lactone sur le carbone 17, étaient donc appelés 17-sprironolactones. Après de nombreux essais, ils ont montré que ce composé avec le plus d'effets était celui avec un radical acy, et l'ont appelé aldactone. Ils ont montré par la suite l'effet anti aldostérone, et montré qu'il n'y avait pas d'effet chez des rats adrénectomisés [178].

L'étude de la VAMC s'est poursuivie chez des personnes ayant une tension artérielle plus basse et a montré que le traitement, même chez les personnes souffrant d'hypertension légère, réduisait de plus de moitié le risque de décès d'origine cardiovasculaire [201].

Les résultats de ces études ont donné lieu à des campagnes de santé publique visant à sensibiliser le public à l'hypertension et à promouvoir la mesure et le traitement de l'hypertension. Ces mesures semblent avoir contribué, au moins en partie, à la baisse de 50 % des accidents vasculaires cérébraux et des cardiopathies ischémiques observée entre 1972 et 1994 aux États-Unis d'Amérique [12].

## James W. Black

Le début des années 1960 a également été le témoin de la prochaine étape importante dans les découvertes pharmacologiques pour le traitement de l'hypertension. Le médecin britannique
cérébraux, de l'insuffisance cardiaque congestive et des lésions rénales chez les patients dont la PA diastolique était supérieure à 105 mm Hg [8].

Dans les années 1960, l'étude cardiaque de Framingham, mentionnée précédemment et très importante, une étude longitudinale commencée en 1949, a signalé une forte corrélation entre une TA élevée et les crises cardiaques, l'insuffisance cardiaque congestive, les accidents vasculaires cérébraux et les lésions rénales [199]. Sur la base des données épidémiologiques et thérapeutiques, le programme national d'éducation sur l'hypertension artérielle a été lancé en 1972, dans le but d'informer les professionnels de la santé et le public sur les dangers de l'hypertension et les avantages d'un traitement qui peut sauver des vies [15].

Pendant les années 1950, les thiazides ont été développés pour la première fois. La chlorothiazide a été développée comme un traitement pour l'hypertension artérielle, car elle favorise l'élimination de l'excès de sel et d'eau par les reins, ce qui réduit la pression artérielle.

Les thiazides et les composés de type thiazide ont été ainsi développés à partir de la molécule sulfa, et on leur a trouvé des propriétés natriurétiques. Le premier à voir le jour fut le chlorothiazide, suivi de l'hydrochlorothiazide, puis de la chlorthalidone quelques années plus tard [200]. Ces médicaments ont montré de puissants effets hypotenseurs. De petites études ont démontré la tolérabilité des thiazides et l'efficacité de ce nouveau groupe de médicaments pour abaisser la tension artérielle.¹xxvi

Dérivé de l'antibiotique sulfanilamide, il a été mis sur le marché en 1958 [10]. Un essai contrôlé randomisé parrainé par la VAMC (Veterans Affairs Medical Centers), comparant l'hydrochlorothiazide, la réserpine et l'hydralazine à un placebo, a dû être interrompu prématurément parce que les personnes ne recevant pas le traitement ont développé beaucoup plus de complications et qu'il a été jugé contraire à l'éthique de ne pas leur administrer le traitement.

Enfin, en 1957 Kagawa et al. Trouvent deux composés stéroïdes provoquant une déplétion sodée, et une rétention de potassium modérée. Ces composés avaient un anneau lactone sur le carbone 17, étaient donc appelés 17-sprironolactones. Après de nombreux essais, ils ont montré que ce composé avec le plus d'effets était celui avec un radical acy, et l'ont appelé aldactone. Ils ont montré par la suite l'effet anti aldostérone, et montré qu'il n'y avait pas d'effet chez des rats adrénectomisés [178].

L'étude de la VAMC s'est poursuivie chez des personnes ayant une tension artérielle plus basse et a montré que le traitement, même chez les personnes souffrant d'hypertension légère, réduisait de plus de moitié le risque de décès d'origine cardiovasculaire [201].

Les résultats de ces études ont donné lieu à des campagnes de santé publique visant à sensibiliser le public à l'hypertension et à promouvoir la mesure et le traitement de l'hypertension. Ces mesures semblent avoir contribué, au moins en partie, à la baisse de 50 % des accidents vasculaires cérébraux et des cardiopathies ischémiques observée entre 1972 et 1994 aux États-Unis d'Amérique [12].

## James W. Black

Le début des années 1960 a également été le témoin de la prochaine étape importante dans les découvertes pharmacologiques pour le traitement de l'hypertension. Le médecin britannique
James W. Black<sup>lxxvii</sup> a mis au point les bêta-bloquants [11], initialement utilisés pour traiter l'angine de poitrine, mais qui se sont révélés capables d'abaisser la tension artérielle.

Black a reçu le prix Lasker en 1976 et le prix Nobel de médecine en 1988 pour sa découverte. (63) Le propranolol a été le premier bêtabloquant introduit dans la pratique clinique, suivi plus tard par des agents ayant une cardiosélectivité accrue. Le mécanisme par lequel les β-bloquants réduisent la pression artérielle continue d'être débattu. (48) Ces agents réduisent la fréquence cardiaque, le débit cardiaque et les taux de rénine, mais influencent également le réglage des barorécepteurs et exercent une action directe sur le système nerveux central [202].

La classe des β-bloquants est hétérogène, certains agents ayant des effets vasodilatateurs, soit par a-blocage, soit par stimulation de la voie L-arginine/oxyde nitrique (NO) [203]. Étant donné que l'altération de la biodisponibilité du NO et le dysfonctionnement endothélial sont associés à la rigidité artérielle, l'hypothèse selon laquelle les β-bloquants vasodilatateurs pourraient avoir un effet plus important que les agents antérieurs tels que l'aténolol sur la réduction de la pression aortique centrale est quelque peu justifiée [204].

La classe suivante d'antihypertenseurs a découvrir était celle des inhibiteurs calciques [204]. Le premier membre était le vérapamil, un dérivé de la papavérine qui était initialement considéré comme un bêta-bloquant et utilisé pour l'angine de poitrine, mais qui s'est avéré avoir un mode d'action différent et qui s'est révélé capable d'abaisser la pression artérielle [12].

On savait que le système rénine-angiotensine jouait un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont été mis au point grâce à la conception rationnelle de médicaments [12]. En 1977, le captopril, un agent actif par voie orale, a été décrit [13], ce qui a conduit au développement d'un certain nombre d'autres inhibiteurs de l'ECA [12]. Plus récemment, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et les inhibiteurs de la rénine ont également été introduits comme agents antihypertenseurs [14].

Mais malgré les progrès de la recherche et du traitement dans les années 1960, il y avait encore des sceptiques. En 1966, Friedberg<sup>lxxviii</sup>, qui avait noté qu'il n'était pas indiqué de traiter une personne dont la PA était inférieure à 200/100 mm Hg, déclarait que "de nombreux symptômes des patients souffrant d'hypertension sont considérés comme psychonévrotiques" et qu'il existe une "personnalité psychopathologique ... associée à l'hypertension". De nombreux experts pensaient encore que l'hypertension était un processus naturel du vieillissement (et qu'une tension systolique de "l'âge + 100" était un niveau normal) [8].

Pourtant, un nombre croissant d'études ont commencé à montrer que l'hypertension "bénigne" augmentait le nombre de décès et de maladies cardiovasculaires, et que ces risques augmentaient de manière graduelle avec l'augmentation de la pression artérielle sur l'ensemble du spectre des pressions artérielles de la population. Par la suite, les National Institutes of Health ont également parrainé d'autres études de population, qui ont en outre montré que les Afro-Américains étaient davantage touchés par l'hypertension et ses complications.

L'étape suivante dans l'histoire du traitement de l'hypertension a eu lieu en 1977, avec la publication du premier rapport du Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure<sup>lxxx</sup> (JNC)<sup>lxxx</sup> (Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle).

Ce comité, nommé par le National Heart, Lung, and Blood Institute, était composé de représentants de la plupart des grandes organisations médicales [8]. Le premier rapport du JNC
James W. Black<sup>lxxvii</sup> a mis au point les bêta-bloquants [11], initialement utilisés pour traiter l'angine de poitrine, mais qui se sont révélés capables d'abaisser la tension artérielle.

Black a reçu le prix Lasker en 1976 et le prix Nobel de médecine en 1988 pour sa découverte. (63) Le propranolol a été le premier bêtabloquant introduit dans la pratique clinique, suivi plus tard par des agents ayant une cardiosélectivité accrue. Le mécanisme par lequel les β-bloquants réduisent la pression artérielle continue d'être débattu. (48) Ces agents réduisent la fréquence cardiaque, le débit cardiaque et les taux de rénine, mais influencent également le réglage des barorécepteurs et exercent une action directe sur le système nerveux central [202].

La classe des β-bloquants est hétérogène, certains agents ayant des effets vasodilatateurs, soit par a-blocage, soit par stimulation de la voie L-arginine/oxyde nitrique (NO) [203]. Étant donné que l'altération de la biodisponibilité du NO et le dysfonctionnement endothélial sont associés à la rigidité artérielle, l'hypothèse selon laquelle les β-bloquants vasodilatateurs pourraient avoir un effet plus important que les agents antérieurs tels que l'aténolol sur la réduction de la pression aortique centrale est quelque peu justifiée [204].

La classe suivante d'antihypertenseurs a découvrir était celle des inhibiteurs calciques [204]. Le premier membre était le vérapamil, un dérivé de la papavérine qui était initialement considéré comme un bêta-bloquant et utilisé pour l'angine de poitrine, mais qui s'est avéré avoir un mode d'action différent et qui s'est révélé capable d'abaisser la pression artérielle [12].

On savait que le système rénine-angiotensine jouait un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont été mis au point grâce à la conception rationnelle de médicaments [12]. En 1977, le captopril, un agent actif par voie orale, a été décrit [13], ce qui a conduit au développement d'un certain nombre d'autres inhibiteurs de l'ECA [12]. Plus récemment, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et les inhibiteurs de la rénine ont également été introduits comme agents antihypertenseurs [14].

Mais malgré les progrès de la recherche et du traitement dans les années 1960, il y avait encore des sceptiques. En 1966, Friedberg<sup>lxxviii</sup>, qui avait noté qu'il n'était pas indiqué de traiter une personne dont la PA était inférieure à 200/100 mm Hg, déclarait que "de nombreux symptômes des patients souffrant d'hypertension sont considérés comme psychonévrotiques" et qu'il existe une "personnalité psychopathologique ... associée à l'hypertension". De nombreux experts pensaient encore que l'hypertension était un processus naturel du vieillissement (et qu'une tension systolique de "l'âge + 100" était un niveau normal) [8].

Pourtant, un nombre croissant d'études ont commencé à montrer que l'hypertension "bénigne" augmentait le nombre de décès et de maladies cardiovasculaires, et que ces risques augmentaient de manière graduelle avec l'augmentation de la pression artérielle sur l'ensemble du spectre des pressions artérielles de la population. Par la suite, les National Institutes of Health ont également parrainé d'autres études de population, qui ont en outre montré que les Afro-Américains étaient davantage touchés par l'hypertension et ses complications.

L'étape suivante dans l'histoire du traitement de l'hypertension a eu lieu en 1977, avec la publication du premier rapport du Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure<sup>lxxx</sup> (JNC)<sup>lxxx</sup> (Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle).

Ce comité, nommé par le National Heart, Lung, and Blood Institute, était composé de représentants de la plupart des grandes organisations médicales [8]. Le premier rapport du JNC
suggérait que si la tension artérielle était ≥160/95 mm Hg, elle devait être reconstrôlée au bout d'un mois chez toutes les personnes [15].

Chez les personnes de 50 ans et moins dont la PA est comprise entre 140/90 mm Hg et 160/95 mm Hg, la PA doit être contrôlée tous les 2 à 3 mois, tandis que les personnes de plus de 50 ans dont la PA se situe dans cette fourchette doivent être contrôlées dans un délai de 6 à 9 mois.

Aucune action spécifique n'était nécessaire si la PA diastolique était ≥105 mm Hg [15]. Le JNC I mettait l'accent sur le traitement de la pression diastolique ; il n'y avait pas de recommandations sur la stadification de l'hypertension basée sur la pression systolique [205].

Depuis 1977, avec la disponibilité d'un plus grand nombre de données provenant d'essais cliniques de grande envergure, les recommandations des rapports de la JNC sont devenues de plus en plus agressives et spécifiques, l'accent étant mis davantage sur le traitement des pressions systoliques, en particulier chez les personnes âgées de plus de 55-60 ans.

L'un des points forts du JNC 7 a été l'introduction du terme "préhypertension" pour insister sur les changements de mode de vie et la surveillance régulière chez les personnes dont la pression artérielle était auparavant considérée comme normale ou élevée, c'est-à-dire 120-129/80-89 mm Hg.

Les interventions sur le mode de vie devraient constituer le traitement initial chez ces personnes, mais la pharmacothérapie peut être envisagée [206].

Il est intéressant de noter qu'à l'époque du JNC I, il y avait moins de 30 médicaments disponibles pour la prise en charge de l'hypertension ; à l'époque du JNC 7 en 2003, il y en avait plus de 100 [15].

La disponibilité d'excellents médicaments, efficaces et relativement sûrs, tels que les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, en plus des diurétiques et des β-bloquants, a permis de réduire la pression artérielle jusqu'à l'objectif chez une majorité de patients.

Il a été démontré que l'abaissement de la tension artérielle à l'aide d'un seul médicament ou d'une combinaison de médicaments réduisait les événements cardiovasculaires [4].

## une voix qui n'est plus ignorée

### La question de la santé publique : Une voix moins silencieuse, mais encore trop discrète.

Selon les CDC<sup>lxxxii</sup>, l'hypertension est une affection courante qui peut avoir de graves conséquences sur la santé, contribuant à près de 500 000 décès par an rien qu'aux États-Unis.
suggérait que si la tension artérielle était ≥160/95 mm Hg, elle devait être reconstrôlée au bout d'un mois chez toutes les personnes [15].

Chez les personnes de 50 ans et moins dont la PA est comprise entre 140/90 mm Hg et 160/95 mm Hg, la PA doit être contrôlée tous les 2 à 3 mois, tandis que les personnes de plus de 50 ans dont la PA se situe dans cette fourchette doivent être contrôlées dans un délai de 6 à 9 mois.

Aucune action spécifique n'était nécessaire si la PA diastolique était ≥105 mm Hg [15]. Le JNC I mettait l'accent sur le traitement de la pression diastolique ; il n'y avait pas de recommandations sur la stadification de l'hypertension basée sur la pression systolique [205].

Depuis 1977, avec la disponibilité d'un plus grand nombre de données provenant d'essais cliniques de grande envergure, les recommandations des rapports de la JNC sont devenues de plus en plus agressives et spécifiques, l'accent étant mis davantage sur le traitement des pressions systoliques, en particulier chez les personnes âgées de plus de 55-60 ans.

L'un des points forts du JNC 7 a été l'introduction du terme "préhypertension" pour insister sur les changements de mode de vie et la surveillance régulière chez les personnes dont la pression artérielle était auparavant considérée comme normale ou élevée, c'est-à-dire 120-129/80-89 mm Hg.

Les interventions sur le mode de vie devraient constituer le traitement initial chez ces personnes, mais la pharmacothérapie peut être envisagée [206].

Il est intéressant de noter qu'à l'époque du JNC I, il y avait moins de 30 médicaments disponibles pour la prise en charge de l'hypertension ; à l'époque du JNC 7 en 2003, il y en avait plus de 100 [15].

La disponibilité d'excellents médicaments, efficaces et relativement sûrs, tels que les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, en plus des diurétiques et des β-bloquants, a permis de réduire la pression artérielle jusqu'à l'objectif chez une majorité de patients.

Il a été démontré que l'abaissement de la tension artérielle à l'aide d'un seul médicament ou d'une combinaison de médicaments réduisait les événements cardiovasculaires [4].

## une voix qui n'est plus ignorée

### La question de la santé publique : Une voix moins silencieuse, mais encore trop discrète.

Selon les CDC<sup>lxxxii</sup>, l'hypertension est une affection courante qui peut avoir de graves conséquences sur la santé, contribuant à près de 500 000 décès par an rien qu'aux États-Unis.
Près d'un adulte américain sur deux (environ 108 millions) souffre d'hypertension artérielle, et seulement un sur quatre contrôle sa maladie [16].

L'hypertension artérielle coûte aux États-Unis entre 131 et 198 milliards de dollars chaque année (soit à peu près le PIB nominal de la Grèce en 2017).

Ce total comprend le coût des services de santé, des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle et la perte de productivité due aux décès prématurés. Toutefois, en raison du nombre limité de données disponibles, ce total ne comprend pas les pertes de productivité dues à la morbidité (maladies non mortelles causées par l'hypertension artérielle) [17].

Les données publiées par l'OMS pour l'année 2023 indiquent que :

* On estime que 1,28 milliard d'adultes âgés de 30 à 79 ans souffrent d'hypertension dans le monde, la plupart (deux tiers) vivant dans des pays à revenu faible ou intermédiaire.

* On estime que 46 % des adultes souffrant d'hypertension ignorent qu'ils en sont atteints (soit 680 millions de personnes).

* Moins de la moitié des adultes (42 %) souffrant d'hypertension sont diagnostiqués et traités.

* Environ un adulte sur cinq (21 %) souffrant d'hypertension la contrôle.

* L'hypertension est une cause majeure de décès prématuré dans le monde.

* L'un des objectifs mondiaux fixés par l'OMS pour les maladies non transmissibles est de réduire la prévalence de l'hypertension de 33 % entre 2010 et 2030. lxxxii

Comme le montrent ces chiffres, l'hypertension est un problème de santé publique mondial. Une véritable pandémie. Elle est l'une des principales causes de décès prématurés dans le monde, avec près de 8 millions de morts par an. [18]

En 2008, la prévalence mondiale de l'hypertension chez les adultes âgés de 25 ans ou plus (y compris les personnes traitées pour cette maladie) était d'environ 40 %.

Toujours en 2008, dans toutes les régions de l'OMS, la prévalence de l'hypertension était la plus élevée dans la région africaine (46 %) et la plus faible dans la région des Amériques (35 %) [18].

Dans la région de la Méditerranée orientale, deux adultes sur cinq souffrent d'hypertension.

La prévalence est légèrement plus élevée chez les hommes que chez les femmes dans presque tous les pays. La proportion de la population touchée varie considérablement d'un pays à l'autre: en 2008, au Liban, par exemple, 13,7 % des hommes adultes souffrent d'hypertension, contre 45,8 % en Libye.

Le vieillissement de la population, l'urbanisation rapide et les changements dans les habitudes alimentaires et l'exercice physique sont des facteurs majeurs de l'augmentation de la prévalence de l'hypertension dans les zones urbaines [18].

Le diagnostic reste un problème : Un grand nombre de personnes souffrent d'hypertension et ne sont pas diagnostiquées. Par conséquent, elles ne reçoivent pas le traitement qui pourrait
Près d'un adulte américain sur deux (environ 108 millions) souffre d'hypertension artérielle, et seulement un sur quatre contrôle sa maladie [16].

L'hypertension artérielle coûte aux États-Unis entre 131 et 198 milliards de dollars chaque année (soit à peu près le PIB nominal de la Grèce en 2017).

Ce total comprend le coût des services de santé, des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle et la perte de productivité due aux décès prématurés. Toutefois, en raison du nombre limité de données disponibles, ce total ne comprend pas les pertes de productivité dues à la morbidité (maladies non mortelles causées par l'hypertension artérielle) [17].

Les données publiées par l'OMS pour l'année 2023 indiquent que :

* On estime que 1,28 milliard d'adultes âgés de 30 à 79 ans souffrent d'hypertension dans le monde, la plupart (deux tiers) vivant dans des pays à revenu faible ou intermédiaire.

* On estime que 46 % des adultes souffrant d'hypertension ignorent qu'ils en sont atteints (soit 680 millions de personnes).

* Moins de la moitié des adultes (42 %) souffrant d'hypertension sont diagnostiqués et traités.

* Environ un adulte sur cinq (21 %) souffrant d'hypertension la contrôle.

* L'hypertension est une cause majeure de décès prématuré dans le monde.

* L'un des objectifs mondiaux fixés par l'OMS pour les maladies non transmissibles est de réduire la prévalence de l'hypertension de 33 % entre 2010 et 2030. lxxxii

Comme le montrent ces chiffres, l'hypertension est un problème de santé publique mondial. Une véritable pandémie. Elle est l'une des principales causes de décès prématurés dans le monde, avec près de 8 millions de morts par an. [18]

En 2008, la prévalence mondiale de l'hypertension chez les adultes âgés de 25 ans ou plus (y compris les personnes traitées pour cette maladie) était d'environ 40 %.

Toujours en 2008, dans toutes les régions de l'OMS, la prévalence de l'hypertension était la plus élevée dans la région africaine (46 %) et la plus faible dans la région des Amériques (35 %) [18].

Dans la région de la Méditerranée orientale, deux adultes sur cinq souffrent d'hypertension.

La prévalence est légèrement plus élevée chez les hommes que chez les femmes dans presque tous les pays. La proportion de la population touchée varie considérablement d'un pays à l'autre: en 2008, au Liban, par exemple, 13,7 % des hommes adultes souffrent d'hypertension, contre 45,8 % en Libye.

Le vieillissement de la population, l'urbanisation rapide et les changements dans les habitudes alimentaires et l'exercice physique sont des facteurs majeurs de l'augmentation de la prévalence de l'hypertension dans les zones urbaines [18].

**Le diagnostic reste un problème** : Un grand nombre de personnes souffrent d'hypertension et ne sont pas diagnostiquées. Par conséquent, elles ne reçoivent pas le traitement qui pourrait
réduire de manière significative le risque de mortalité ou de morbidité lié aux maladies cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux.

À titre d'exemple, près de 30 % des adultes de la région méditerranéenne n'ont jamais fait contrôler leur tension artérielle. Parmi ceux qui sont diagnostiqués, 35 % ne reçoivent pas de traitement [18].

## La France

La France n'est évidemment pas étrangère au problème :

17 millions de personnes souffrent d'hypertension (un Français sur 4, soit un adulte sur 3) et 1,6 million de Français commencent un traitement chaque année. C'est la maladie chronique la plus fréquente en France.

En 2019, l'hypertension est le premier facteur de risque de mortalité, devant le tabagisme, et le deuxième facteur de risque d'années de vie perdues en bonne santé.

En France, malgré les bénéfices avérés de la prévention, du dépistage et de la prise en charge de l'hypertension, les indicateurs de prévalence, de dépistage et de contrôle ne se sont pas améliorés depuis 2006, contrairement à de nombreux autres pays. En France, seul un patient sur 4 a une pression artérielle suffisamment contrôlée [19].

L'hypertension présente donc de nombreux enjeux : une population touchée résolument massive, dont une grande partie ignore la maladie, ou n'est pas correctement traitée. Comme indiqué précédemment, cela entraîne un grand nombre de décès prématurés, d'événements cardiovasculaires prématurés, de morbidité, de mortalité et, par conséquent, un lourd fardeau socio-économique.
réduire de manière significative le risque de mortalité ou de morbidité lié aux maladies cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux.

À titre d'exemple, près de 30 % des adultes de la région méditerranéenne n'ont jamais fait contrôler leur tension artérielle. Parmi ceux qui sont diagnostiqués, 35 % ne reçoivent pas de traitement [18].

## La France

La France n'est évidemment pas étrangère au problème :

17 millions de personnes souffrent d'hypertension (un Français sur 4, soit un adulte sur 3) et 1,6 million de Français commencent un traitement chaque année. C'est la maladie chronique la plus fréquente en France.

En 2019, l'hypertension est le premier facteur de risque de mortalité, devant le tabagisme, et le deuxième facteur de risque d'années de vie perdues en bonne santé.

En France, malgré les bénéfices avérés de la prévention, du dépistage et de la prise en charge de l'hypertension, les indicateurs de prévalence, de dépistage et de contrôle ne se sont pas améliorés depuis 2006, contrairement à de nombreux autres pays. En France, seul un patient sur 4 a une pression artérielle suffisamment contrôlée [19].

L'hypertension présente donc de nombreux enjeux : une population touchée résolument massive, dont une grande partie ignore la maladie, ou n'est pas correctement traitée. Comme indiqué précédemment, cela entraîne un grand nombre de décès prématurés, d'événements cardiovasculaires prématurés, de morbidité, de mortalité et, par conséquent, un lourd fardeau socio-économique.
Entre-temps, depuis les travaux pionniers sur l'isolement des stéroïdes corticosurrénaliens dans les années 1940, il a été reconnu qu'il existait probablement une ou plusieurs substances surrénaliennes non identifiées d'une activité biologique exceptionnellement élevée dans la "fraction amorphe" des extraits surrénaliens.

Simpson et Tait (1953) et Grundy et al. (1952) [24] ont détecté dans les extraits surrénaliens, les perfusats surrénaliens et le sang de la veine surrénalienne une substance beaucoup plus puissante que n'importe quel stéroïde surrénalien connu pour affecter l'excrétion d'électrolytes. Ils ont désigné cette substance non identifiée sous le nom d'électrocortine [25].

Une substance aux propriétés similaires a été trouvée dans l'urine humaine par Luetscher [209] et Johnson (1954) [209] et d'autres, et dans le sang de chiens par Farrell et Richards (1953) lxxxviii.

En septembre 1953, Simpson, Tait<sup>lxxxix</sup>, Wettstein, Neher<sup>xc</sup>, von Euw<sup>xci</sup> et Reichstein<sup>xcii</sup> (1953) ont annoncé pour la première fois la cristallisation de l'électrocortine à partir d'extraits de glandes surrénales. Dans leur publication ultérieure dans Experientia 10 p.132, en 1954, la découverte de ce stéroïde, son isolement et sa structure sont proclamés : "La dégradation chimique du nouveau minéralocorticoïde cristallin provisoirement appelé électrocortine a montré que ce composé est le 11β, 21-dihydroxy-3, 20-diketo-4-pregnen-18-al. En solution, il réagit principalement sous la forme d'un 11-hémiacétal. Nous suggérons l'aldostérone comme nom définitif pour ce composé" (Endocrine Society<sup>xciii</sup>, 1954) [26].

**L'aldostérone est née.** En 1956, l'aldostérone est synthétisée pour la première fois par des équipes allemandes et italiennes [27] [28]. En 1958, Barton collabore sur l'aldostérone avec la société Schering à son Institut de recherche en médecine et en chimie. Il découvre ce que l'on appelle aujourd'hui la réaction de Barton, un processus photochimique qui facilite la synthèse de l'aldostérone [29].

Entre-temps, dans le monde de la médecine, le Dr Jerome W. Conn<sup>xciv</sup>, endocrinologue américain, a déclaré dans son discours présidentiel lors de la réunion annuelle de la Central Society for Clinical Research<sup>xcv</sup> (Chicago, Illinois ; 29 octobre 1954) : "Je n'ai pas préparé d'étude exhaustive sur les effets de l'aldostérone sur la santé : Je n'ai pas préparé un examen complet de ma philosophie personnelle en matière de recherche clinique. J'ai plutôt l'intention de vous présenter un rapport scientifique sur un syndrome clinique dont l'étude m'a passionné depuis que je l'ai entreprise en avril de cette année [30].

Le Dr Conn, chef du service d'endocrinologie et professeur de médecine à l'université du Michigan, a participé activement à des recherches financées par le gouvernement sur les mécanismes d'acclimatation de l'homme à la chaleur humide [35]. Il a déterminé que l'une des réactions de l'organisme à la chaleur consistait à réduire les pertes rénales de sel et d'eau et à abaisser la teneur en sel de la sueur et de la salive, et il a suggéré que cela était dû à une libération accrue de stéroïdes retenant le sel par les glandes surrénales [35].

En avril 1954, on lui demande de voir une femme de 34 ans qui a des antécédents de spasmes musculaires, de paralysie temporaire, de tétanie et de faiblesse depuis 7 ans et des antécédents d'hypertension depuis 4 ans [32]. Sa tension artérielle était de 176/104 mmHg, elle présentait une hypokaliémie sévère (1,6-2,5 mmol/l), une hypernatrémie légère (146-151 mmol/l) et une alcalose (pH sérique de 7,62).
Entre-temps, depuis les travaux pionniers sur l'isolement des stéroïdes corticosurrénaliens dans les années 1940, il a été reconnu qu'il existait probablement une ou plusieurs substances surrénaliennes non identifiées d'une activité biologique exceptionnellement élevée dans la "fraction amorphe" des extraits surrénaliens.

Simpson et Tait (1953) et Grundy et al. (1952) [24] ont détecté dans les extraits surrénaliens, les perfusats surrénaliens et le sang de la veine surrénalienne une substance beaucoup plus puissante que n'importe quel stéroïde surrénalien connu pour affecter l'excrétion d'électrolytes. Ils ont désigné cette substance non identifiée sous le nom d'électrocortine [25].

Une substance aux propriétés similaires a été trouvée dans l'urine humaine par Luetscher [209] et Johnson (1954) [209] et d'autres, et dans le sang de chiens par Farrell et Richards (1953) lxxxviii.

En septembre 1953, Simpson, Tait<sup>lxxxix</sup>, Wettstein, Neher<sup>xc</sup>, von Euw<sup>xci</sup> et Reichstein<sup>xcii</sup> (1953) ont annoncé pour la première fois la cristallisation de l'électrocortine à partir d'extraits de glandes surrénales. Dans leur publication ultérieure dans Experientia 10 p.132, en 1954, la découverte de ce stéroïde, son isolement et sa structure sont proclamés : "La dégradation chimique du nouveau minéralocorticoïde cristallin provisoirement appelé électrocortine a montré que ce composé est le 11β, 21-dihydroxy-3, 20-diketo-4-pregnen-18-al. En solution, il réagit principalement sous la forme d'un 11-hémiacétal. Nous suggérons l'aldostérone comme nom définitif pour ce composé" (Endocrine Society<sup>xciii</sup>, 1954) [26].

**L'aldostérone est née.** En 1956, l'aldostérone est synthétisée pour la première fois par des équipes allemandes et italiennes [27] [28]. En 1958, Barton collabore sur l'aldostérone avec la société Schering à son Institut de recherche en médecine et en chimie. Il découvre ce que l'on appelle aujourd'hui la réaction de Barton, un processus photochimique qui facilite la synthèse de l'aldostérone [29].

Entre-temps, dans le monde de la médecine, le Dr Jerome W. Conn<sup>xciv</sup>, endocrinologue américain, a déclaré dans son discours présidentiel lors de la réunion annuelle de la Central Society for Clinical Research<sup>xcv</sup> (Chicago, Illinois ; 29 octobre 1954) : "Je n'ai pas préparé d'étude exhaustive sur les effets de l'aldostérone sur la santé : Je n'ai pas préparé un examen complet de ma philosophie personnelle en matière de recherche clinique. J'ai plutôt l'intention de vous présenter un rapport scientifique sur un syndrome clinique dont l'étude m'a passionné depuis que je l'ai entreprise en avril de cette année [30].

Le Dr Conn, chef du service d'endocrinologie et professeur de médecine à l'université du Michigan, a participé activement à des recherches financées par le gouvernement sur les mécanismes d'acclimatation de l'homme à la chaleur humide [35]. Il a déterminé que l'une des réactions de l'organisme à la chaleur consistait à réduire les pertes rénales de sel et d'eau et à abaisser la teneur en sel de la sueur et de la salive, et il a suggéré que cela était dû à une libération accrue de stéroïdes retenant le sel par les glandes surrénales [35].

En avril 1954, on lui demande de voir une femme de 34 ans qui a des antécédents de spasmes musculaires, de paralysie temporaire, de tétanie et de faiblesse depuis 7 ans et des antécédents d'hypertension depuis 4 ans [32]. Sa tension artérielle était de 176/104 mmHg, elle présentait une hypokaliémie sévère (1,6-2,5 mmol/l), une hypernatrémie légère (146-151 mmol/l) et une alcalose (pH sérique de 7,62).
En l'absence de signes ou de symptômes d'excès de glucocorticoïdes ou d'androgènes, Conn a soupçonné, sur la base de ses recherches antérieures, que cette présentation clinique pouvait résulter d'un excès de sécrétion du corticoïde surrénalien rétenteur de sel. Conn a étudié le patient dans l'unité de recherche sur le métabolisme pendant 227 jours. En utilisant la technique de dosage biologique de Streeten pour mesurer la rétention de sodium chez des rats surrénaliens après injection intrapéritonéale d'urine humaine, le patient présentait une activité minéralocorticoïde en moyenne 22 fois supérieure par jour à celle des témoins normotendus.

Conn a prévu une surrénlectomie bilatérale le 10 décembre 1954 [30]. En 1995, Gittler et Fajans<sup>xcvi</sup> racontent la scène chirurgicale : "A l'immense joie de Conn et des personnes présentes dans la salle d'opération, le chirurgien, le Dr William Baum, rencontra une tumeur surrénalienne droite de 13 g qui fut enlevée tout en laissant la glande controlatérale intacte. Les examens postopératoires du patient ont montré une inversion presque totale des anomalies métaboliques et cliniques préopératoires.

Le Dr Conn a établi pour la première fois la relation entre les tumeurs surrénaliennes productrices d'aldostérone, l'hypertension et l'hypokaliémie. Une nouvelle ère venait de s'ouvrir dans l'étude de l'hypertension et des minéralocorticoïdes surrénaliens" [31].

En 1964, Conn avait recueilli 145 cas [32] et il a suggéré que jusqu'à 20 % des patients souffrant d'hypertension essentielle pouvaient être atteints d'aldostéronisme primaire. [32] D'autres ont minimisé cette suggestion en la qualifiant de surestimation grossière [33]. Plus tard, Conn a ajusté sa prédiction de la prévalence de l'aldostéronisme primaire à 10 % des hypertendus [34], une prédiction qui était également considérée comme surestimée à l'époque [35].

Bien que le syndrome de Conn ait été initialement défini comme un hyperaldostéronisme causé par un adénome hypersécréteur, il est devenu synonyme d'aldostéronisme primaire [35].
En l'absence de signes ou de symptômes d'excès de glucocorticoïdes ou d'androgènes, Conn a soupçonné, sur la base de ses recherches antérieures, que cette présentation clinique pouvait résulter d'un excès de sécrétion du corticoïde surrénalien rétenteur de sel. Conn a étudié le patient dans l'unité de recherche sur le métabolisme pendant 227 jours. En utilisant la technique de dosage biologique de Streeten pour mesurer la rétention de sodium chez des rats surrénaliens après injection intrapéritonéale d'urine humaine, le patient présentait une activité minéralocorticoïde en moyenne 22 fois supérieure par jour à celle des témoins normotendus.

Conn a prévu une surrénlectomie bilatérale le 10 décembre 1954 [30]. En 1995, Gittler et Fajans<sup>xcvi</sup> racontent la scène chirurgicale : "A l'immense joie de Conn et des personnes présentes dans la salle d'opération, le chirurgien, le Dr William Baum, rencontra une tumeur surrénalienne droite de 13 g qui fut enlevée tout en laissant la glande controlatérale intacte. Les examens postopératoires du patient ont montré une inversion presque totale des anomalies métaboliques et cliniques préopératoires.

Le Dr Conn a établi pour la première fois la relation entre les tumeurs surrénaliennes productrices d'aldostérone, l'hypertension et l'hypokaliémie. Une nouvelle ère venait de s'ouvrir dans l'étude de l'hypertension et des minéralocorticoïdes surrénaliens" [31].

En 1964, Conn avait recueilli 145 cas [32] et il a suggéré que jusqu'à 20 % des patients souffrant d'hypertension essentielle pouvaient être atteints d'aldostéronisme primaire. [32] D'autres ont minimisé cette suggestion en la qualifiant de surestimation grossière [33]. Plus tard, Conn a ajusté sa prédiction de la prévalence de l'aldostéronisme primaire à 10 % des hypertendus [34], une prédiction qui était également considérée comme surestimée à l'époque [35].

Bien que le syndrome de Conn ait été initialement défini comme un hyperaldostéronisme causé par un adénome hypersécréteur, il est devenu synonyme d'aldostéronisme primaire [35].
# ANNEXE : Un SRAA qui fait les poupées russes

## Un SRAA tissulaire

Cependant, il est désormais reconnu que cette vision classique de la voie endocrine du SRA représente une description incomplète du système.

En particulier, la production d'angiotensine II au niveau tissulaire par ces systèmes locaux semble avoir des effets physiologiques aussi importants que l'angiotensine II circulante et, dans certaines circonstances, plus importants.

Ainsi, le SRA comprend des systèmes locaux ayant des effets autocrines et paracrines en plus du SRA circulant classique ayant des effets endocriniens.

La concentration de l'ECA est la plus élevée dans les poumons, et on a longtemps pensé que la formation de l'angiotensine II se produisait principalement dans la circulation pulmonaire. Des preuves de l'existence de multiples systèmes rénine-angiotensine extrarénaux ont été rapportées, démontrant la synthèse de l'angiotensine II dans une grande variété de sites, y compris le rein, l'endothélium vasculaire, la glande surrénale, le cœur, le tissu adipeux, les gonades, le placenta, le foie et, peut-être, le cerveau [72] [73] [74] [75].

Ces systèmes tissulaires locaux peuvent expliquer la persistance, bien que faible, des taux plasmatiques d'angiotensine II chez les sujets anéphriques [76]. En outre, les systèmes rénine-angiotensine tissulaires sont probablement impliqués dans la régulation cardiovasculaire et d'autres fonctions allant de la cognition à l'ovulation [77].

Bien que certains composants du SRA soient exprimés localement, notamment l'ECA, l'angiotensine I et l'AgII, ainsi que MR, il n'a jamais été démontré que la rénine était produite ailleurs que dans le rein, et le foie est considéré comme la source principale de l'angiotensinogène (AGT) [78].

On présume que la production locale d'angiotensine II est importante pour la régulation des processus locaux [79]. Les principaux systèmes rénine-angiotensine tissulaires capables de générer localement de l'angiotensine II comprennent :

* **Rein** - Cliniquement, le SRAA local et tissulaire le plus important et le mieux décrit se trouve dans le rein [80]. L'ARNm et les protéines de tous les composants du SRAA ont été trouvés dans des sites spécifiques du rein, et divers facteurs peuvent réguler le SRAA intrarénal [81].

* **L'endothélium vasculaire** - La production locale d'angiotensine II peut également se produire dans l'endothélium vasculaire, où elle influence probablement le tonus vasculaire et le développement de l'hypertension [82].

En outre, il existe des preuves du rôle du SRA du tissu vasculaire dans le dysfonctionnement endothélial et la rigidité artérielle [83].

* **Cœur** - De multiples composants du SRA sont synthétisés localement dans le cœur :
# ANNEXE : Un SRAA qui fait les poupées russes

## Un SRAA tissulaire

Cependant, il est désormais reconnu que cette vision classique de la voie endocrine du SRA représente une description incomplète du système.

En particulier, la production d'angiotensine II au niveau tissulaire par ces systèmes locaux semble avoir des effets physiologiques aussi importants que l'angiotensine II circulante et, dans certaines circonstances, plus importants.

Ainsi, le SRA comprend des systèmes locaux ayant des effets autocrines et paracrines en plus du SRA circulant classique ayant des effets endocriniens.

La concentration de l'ECA est la plus élevée dans les poumons, et on a longtemps pensé que la formation de l'angiotensine II se produisait principalement dans la circulation pulmonaire. Des preuves de l'existence de multiples systèmes rénine-angiotensine extrarénaux ont été rapportées, démontrant la synthèse de l'angiotensine II dans une grande variété de sites, y compris le rein, l'endothélium vasculaire, la glande surrénale, le cœur, le tissu adipeux, les gonades, le placenta, le foie et, peut-être, le cerveau [72] [73] [74] [75].

Ces systèmes tissulaires locaux peuvent expliquer la persistance, bien que faible, des taux plasmatiques d'angiotensine II chez les sujets anéphriques [76]. En outre, les systèmes rénine-angiotensine tissulaires sont probablement impliqués dans la régulation cardiovasculaire et d'autres fonctions allant de la cognition à l'ovulation [77].

Bien que certains composants du SRA soient exprimés localement, notamment l'ECA, l'angiotensine I et l'AgII, ainsi que MR, il n'a jamais été démontré que la rénine était produite ailleurs que dans le rein, et le foie est considéré comme la source principale de l'angiotensinogène (AGT) [78].

On présume que la production locale d'angiotensine II est importante pour la régulation des processus locaux [79]. Les principaux systèmes rénine-angiotensine tissulaires capables de générer localement de l'angiotensine II comprennent :

* **Rein** - Cliniquement, le SRAA local et tissulaire le plus important et le mieux décrit se trouve dans le rein [80]. L'ARNm et les protéines de tous les composants du SRAA ont été trouvés dans des sites spécifiques du rein, et divers facteurs peuvent réguler le SRAA intrarénal [81].

* **L'endothélium vasculaire** - La production locale d'angiotensine II peut également se produire dans l'endothélium vasculaire, où elle influence probablement le tonus vasculaire et le développement de l'hypertension [82].

En outre, il existe des preuves du rôle du SRA du tissu vasculaire dans le dysfonctionnement endothélial et la rigidité artérielle [83].

* **Cœur** - De multiples composants du SRA sont synthétisés localement dans le cœur :
Des études antérieures réalisées chez le porc ont indiqué que jusqu'à 75 % de l'Ang II cardiaque est synthétisé au niveau des sites tissulaires [84]. L'Ang II et les récepteurs de type 1 (AT1) et de type 2 (AT2), par exemple, sont rapidement internalisés, ce qui contribue à la régulation à la baisse de l'expression de la rénine dans les cardiomyocytes [85] [86] [87] [88] [89].

En ce qui concerne la rénine, son expression est augmentée après un infarctus du myocarde [90] ainsi qu'après un étirement des cardiomyocytes [91] [92]. La rénine est donc synthétisée et sécrétée au niveau cardiaque.

* **Système nerveux central** – Certains composants du SRA ont été identifiés dans le cerveau. L'angiotensinogène, la molécule précurseur des angiotensines I, II et III, et la rénine, l'ECA et les aminopeptidases A et N peuvent toutes être synthétisées dans le cerveau. Les récepteurs AT(1), AT(2) et AT(4) de l'angiotensine (AngII) sont également nombreux dans le cerveau. Les récepteurs AT(1) se trouvent dans plusieurs régions, telles que les noyaux hypothalamiques paraventriculaire et supraoptique, la lamina terminalis, le noyau parabrachial latéral, et le noyau du tractus solitaire (NTS) ; noyaux dont on sait qu'ils jouent un rôle dans la régulation du système cardiovasculaire ou de l'équilibre hydroélectrolytique de l'organisme [95].

L'angiotensinogène est synthétisé principalement dans les astrocytes, mais les processus par lesquels l'Ang II est généré ou incorporé dans les neurones pour être utilisé comme neurotransmetteur sont inconnus. Les antagonistes du récepteur AT(1) ou les oligonucléotides antisens de l'angiotensinogène administrés par voie centrale inhibent l'activité sympathique et réduisent la pression artérielle dans certaines conditions physiologiques ou physiopathologiques, tout en perturbant la consommation d'eau et l'appétit pour le sodium, la sécrétion de vasopressine, l'excrétion de sodium, la libération de rénine et la thermorégulation. Le récepteur AT(4) joue un rôle dans les mécanismes de la mémoire. Par conséquent, les voies neurales angiotensinergiques et les peptides d'angiotensine sont importants dans la fonction neuronale et peuvent avoir des rôles homéostatiques importants, en particulier en ce qui concerne la fonction cardiovasculaire, l'osmorégulation et la thermorégulation [93].

Ces observations sur l'implication dans les fonctions de mémoire et l'équilibre électrolytique conduisent à l'hypothèse qu'un SRA local peut contribuer à divers troubles neurologiques. Dans les accidents vasculaires cérébraux, par exemple, une voie cérébro-protectrice peut être médiée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ECA2) du cerveau, la production locale d'angiotensine (1-7) et la signalisation par MAS1 (un récepteur couplé à la protéine G qui se lie au métabolite de l'angiotensine II, l'angiotensine (1-7)) [94].

Le récepteur MAS1, lorsqu'il est activé par la liaison de l'angiotensine-(1-7), s'oppose à de nombreux effets du récepteur de l'angiotensine II. Par conséquent, les agonistes du récepteur MAS1 ont des effets thérapeutiques similaires à ceux des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, y compris la baisse de la pression artérielle [95] [49] [50]. Cependant, il n'existe pas de preuve claire de l'existence d'une synthèse indépendante de l'angiotensine dans le cerveau [31].
Des études antérieures réalisées chez le porc ont indiqué que jusqu'à 75 % de l'Ang II cardiaque est synthétisé au niveau des sites tissulaires [84]. L'Ang II et les récepteurs de type 1 (AT1) et de type 2 (AT2), par exemple, sont rapidement internalisés, ce qui contribue à la régulation à la baisse de l'expression de la rénine dans les cardiomyocytes [85] [86] [87] [88] [89].

En ce qui concerne la rénine, son expression est augmentée après un infarctus du myocarde [90] ainsi qu'après un étirement des cardiomyocytes [91] [92]. La rénine est donc synthétisée et sécrétée au niveau cardiaque.

* **Système nerveux central** – Certains composants du SRA ont été identifiés dans le cerveau. L'angiotensinogène, la molécule précurseur des angiotensines I, II et III, et la rénine, l'ECA et les aminopeptidases A et N peuvent toutes être synthétisées dans le cerveau. Les récepteurs AT(1), AT(2) et AT(4) de l'angiotensine (AngII) sont également nombreux dans le cerveau. Les récepteurs AT(1) se trouvent dans plusieurs régions, telles que les noyaux hypothalamiques paraventriculaire et supraoptique, la lamina terminalis, le noyau parabrachial latéral, et le noyau du tractus solitaire (NTS) ; noyaux dont on sait qu'ils jouent un rôle dans la régulation du système cardiovasculaire ou de l'équilibre hydroélectrolytique de l'organisme [95].

L'angiotensinogène est synthétisé principalement dans les astrocytes, mais les processus par lesquels l'Ang II est généré ou incorporé dans les neurones pour être utilisé comme neurotransmetteur sont inconnus. Les antagonistes du récepteur AT(1) ou les oligonucléotides antisens de l'angiotensinogène administrés par voie centrale inhibent l'activité sympathique et réduisent la pression artérielle dans certaines conditions physiologiques ou physiopathologiques, tout en perturbant la consommation d'eau et l'appétit pour le sodium, la sécrétion de vasopressine, l'excrétion de sodium, la libération de rénine et la thermorégulation. Le récepteur AT(4) joue un rôle dans les mécanismes de la mémoire. Par conséquent, les voies neurales angiotensinergiques et les peptides d'angiotensine sont importants dans la fonction neuronale et peuvent avoir des rôles homéostatiques importants, en particulier en ce qui concerne la fonction cardiovasculaire, l'osmorégulation et la thermorégulation [93].

Ces observations sur l'implication dans les fonctions de mémoire et l'équilibre électrolytique conduisent à l'hypothèse qu'un SRA local peut contribuer à divers troubles neurologiques. Dans les accidents vasculaires cérébraux, par exemple, une voie cérébro-protectrice peut être médiée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ECA2) du cerveau, la production locale d'angiotensine (1-7) et la signalisation par MAS1 (un récepteur couplé à la protéine G qui se lie au métabolite de l'angiotensine II, l'angiotensine (1-7)) [94].

Le récepteur MAS1, lorsqu'il est activé par la liaison de l'angiotensine-(1-7), s'oppose à de nombreux effets du récepteur de l'angiotensine II. Par conséquent, les agonistes du récepteur MAS1 ont des effets thérapeutiques similaires à ceux des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, y compris la baisse de la pression artérielle [95] [49] [50]. Cependant, il n'existe pas de preuve claire de l'existence d'une synthèse indépendante de l'angiotensine dans le cerveau [31].
## Mesures du SRA tissulaire

Ces résultats montrent qu'il y a donc des SRA tissulaires, et locaux. Il est donc possible que les mesures usuelles de mesure du SRA systémique soient peu corrélés à l'activité tissulaire du SRA. Ces résultats suggèrent donc qu'il peut y avoir une augmentation sélective de l'activité du SRA tissulaire dans le rein dans certaines formes d'hypertension, par exemple, ce qui est corroboré par certaines données.

Une activation sélective similaire du SRA tissulaire dans le rein peut se produire dans l'insuffisance cardiaque stable [96], dans la néphropathie diabétique, et peut expliquer les différences éthniques dans l'hémodynamique rénale [52].

Or, il n'existe a l'heure actuelle aucun moyen connu d'obtenir des mesures directes de la rénine tissulaire (ou de l'angiotensine II) chez l'homme. Des approches alternatives (indirectes) pour évaluer le SRA tissulaire sont donc nécessaires.

La mesure indirecte du SRA tissulaire dans le rein est possible parce qu'il existe des variations substantielles dans le contrôle de la circulation rénale médié par l'angiotensine, et cela peut être vérifié en identifiant les variations dans les réponses vasodilatatrices rénales au captopril ou les réponses vasoconstrictrices à l'angiotensine II [53].

Ce SRA tissulaire activé dans les reins pourrait produire séquentiellement une augmentation de la réabsorption du sodium et de l'eau, une expansion du volume de liquide extracellulaire et une réduction des niveaux de rénine plasmatique circulante (c'est-à-dire un état de "faible rénine").

Enfin, outre l'existence d'un SRA local actif dans les tissus, des données de plus en plus nombreuses confirment l'existence d'un SRA intracellulaire et d'actions autocrines de l'angiotensine II. L'existence et l'importance biologique du SRA intracellulaire chez l'homme reste à prouver. Il est estimé par certains que les systèmes autocrines agissent dans de nombreux tissus et sont impliqués dans la physiopathologie d'affections allant de l'apoptose des myocytes cardiaques à la néphropathie diabétique [97].
## Mesures du SRA tissulaire

Ces résultats montrent qu'il y a donc des SRA tissulaires, et locaux. Il est donc possible que les mesures usuelles de mesure du SRA systémique soient peu corrélés à l'activité tissulaire du SRA. Ces résultats suggèrent donc qu'il peut y avoir une augmentation sélective de l'activité du SRA tissulaire dans le rein dans certaines formes d'hypertension, par exemple, ce qui est corroboré par certaines données.

Une activation sélective similaire du SRA tissulaire dans le rein peut se produire dans l'insuffisance cardiaque stable [96], dans la néphropathie diabétique, et peut expliquer les différences éthniques dans l'hémodynamique rénale [52].

Or, il n'existe a l'heure actuelle aucun moyen connu d'obtenir des mesures directes de la rénine tissulaire (ou de l'angiotensine II) chez l'homme. Des approches alternatives (indirectes) pour évaluer le SRA tissulaire sont donc nécessaires.

La mesure indirecte du SRA tissulaire dans le rein est possible parce qu'il existe des variations substantielles dans le contrôle de la circulation rénale médié par l'angiotensine, et cela peut être vérifié en identifiant les variations dans les réponses vasodilatatrices rénales au captopril ou les réponses vasoconstrictrices à l'angiotensine II [53].

Ce SRA tissulaire activé dans les reins pourrait produire séquentiellement une augmentation de la réabsorption du sodium et de l'eau, une expansion du volume de liquide extracellulaire et une réduction des niveaux de rénine plasmatique circulante (c'est-à-dire un état de "faible rénine").

Enfin, outre l'existence d'un SRA local actif dans les tissus, des données de plus en plus nombreuses confirment l'existence d'un SRA intracellulaire et d'actions autocrines de l'angiotensine II. L'existence et l'importance biologique du SRA intracellulaire chez l'homme reste à prouver. Il est estimé par certains que les systèmes autocrines agissent dans de nombreux tissus et sont impliqués dans la physiopathologie d'affections allant de l'apoptose des myocytes cardiaques à la néphropathie diabétique [97].
Hypertension ou hypovolémie

Hypoperfusion rénale

Tension de l'artériole
afférente

Apport de NaCl à
la macula densa

Libération de rénine

Tonus neural sympathique

Substrats de la rénine

Angiotensine I

Enzyme de conversion

Angiotensine II

Sécrétion d'aldostérone

Réabsorption rénale de NA+

Tension artérielle systémique

Expansion du volume
extracellulaire

Libération de rénine
Hypertension ou hypovolémie

Hypoperfusion rénale

Tension de l'artériole
afférente

Apport de NaCl à
la macula densa

Libération de rénine

Tonus neural sympathique

Substrats de la rénine

Angiotensine I

Enzyme de conversion

Angiotensine II

Sécrétion d'aldostérone

Réabsorption rénale de NA⁺

Tension artérielle systémique

Expansion du volume
extracellulaire

Libération de rénine
i Edward D. Freis, MD. Salt, Volume and the Prevention of Hypertension, *Circulation*, American Heart Association, Vol.53, Issue No.4, April 1976, p. 589-595. ISSN 0009-7322.

ii Sir William Withey (1816 -1890) était un éminent médecin britannique réputé qui et a fait des contributions importantes à la médecine, en particulier dans le domaine de la neurologie et de l'endocrinologie. Il a exercé en tant que médecin personnel de la famille royale britannique, notamment en tant que médecin de la reine Victoria. Gull est souvent crédité, aux côtés de Karl Adolph von Basedow et Robert James Graves, d'avoir décrit indépendamment les caractéristiques cliniques de ce qui est maintenant connu sous le nom de maladie de Basedow-Graves, une affection caractérisée par une hyperthyroïdie, des exophtalmies (yeux globuleux), et des goitres.

iii L'amiral Ross T. McIntire (1889 – 1959) a servi comme médecin personnel du président Franklin D. Roosevelt pendant la majeure partie de son mandat présidentiel, de 1933 jusqu'à la mort de Roosevelt en 1945. L'amiral McIntire était aussi impliqué dans le traitement de la poliomyélite dont souffrait le président Roosevelt.

iv Howard G. Bruenn (1910 – 2008) cardiologue américain qui a fait des contributions importantes à la recherche médicale, en particulier dans le domaine de la cardiologie. Il a travaillé comme professeur de médecine à la Yale University School of Medicine, où il a enseigné et mené des recherches en cardiologie.

v La "National Heart Act" a été signée en loi par le président Harry S. Truman le 16 juin 1948. Elle a été promulguée pour établir le National Heart Institute (aujourd'hui appelé le National Heart, Lung, and Blood Institute, ou NHLBI). Le NHLBI est l'un des instituts nationaux de la santé des États-Unis et fait partie des National Institutes of Health (NIH).

vi L'étude de Framingham est une étude épidémiologique longitudinale menée dans la ville de Framingham, dans l'État du Massachusetts, aux États-Unis. Elle a débuté en 1948 avec l'examen de la santé de plus de 5 000 participants et est toujours en cours, ce qui en fait l'une des études les plus longues et les plus influentes en matière de santé publique et de recherche médicale. L'étude de Framingham est principalement axée sur la recherche des facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Depuis lors, elle a été étendue à d'autres villes et régions des États-Unis. L'étude de Framingham a permis d'identifier de nombreux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, tels que l'hypertension artérielle, le tabagisme, le cholestérol élevé, le diabète et l'obésité.

vii James W. Black était un éminent pharmacologue et chercheur médical britannique (1924 – 2010). Il a été honoré pour son travail sur les bêta-bloquants et les antagonistes des récepteurs H2, notamment le propranolol et la cimétidin.

viii Le Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, souvent abrégé en JNC, était un comité d'experts américain créé pour élaborer et mettre à jour des directives cliniques relatives à l'hypertension artérielle. Le comité a été établi en 1972 sous les auspices de plusieurs organisations médicales et gouvernementales aux États-Unis, notamment l'Institut national de la santé (National Institutes of Health ou NIH) et l'American Heart Association (AHA). Bien que le JNC ne soit plus actif en tant qu'entité distincte, ses travaux ont eu une influence durable sur la prise en charge de l'hypertension artérielle aux États-Unis et ont contribué à l'évolution des directives cliniques dans ce domaine.

ix Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. A cooperative study. JAMA. 1977;237:255-261.

x Les CDC aux États-Unis, abréviation de "Centers for Disease Control and Prevention", sont une agence fédérale chargée de la protection de la santé publique et de la prévention des maladies, des blessures et des menaces pour la santé. Les CDC font partie du Département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis (Department of Health and Human Services, HHS) et sont basés à Atlanta, en Géorgie.

xi https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension retrieved 04/09/2023

xii Erwin Neher est un physiologiste allemand qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1991 (avec Bert Sakmann) pour ses travaux sur les canaux ioniques dans les cellules, en particulier la découverte du patch clamp, une technique qui permet de mesurer l'activité électrique des cellules nerveuses et musculaires.

xiii L'Endocrine Society a été fondée en 1916 aux États-Unis. Elle est donc une organisation professionnelle avec une longue histoire dédiée à la recherche, à l'éducation et à la pratique dans le domaine de l'endocrinologie et des hormones. Au fil des années, l'Endocrine Society est devenue une organisation mondiale regroupant des professionnels de la santé et des chercheurs spécialisés dans l'endocrinologie. L'Endocrine Society publie plusieurs revues scientifiques, y compris "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism" (JCEM).

xiv Le Dr. George J. Gittler (1918 – 2011) était un médecin américain qui a joué un rôle essentiel dans la recherche sur le diabète sucré, en particulier le diabète de type 1, également connu sous le nom de diabète insulinodépendant. Il a travaillé aux côtés du Dr. Sidney H. Fajans (1927 - 2020) pour identifier et décrire le syndrome maintenant connu sous le nom de "syndrome de Gittler-Fajans". Ce syndrome est caractérisé par une résistance à l'insuline et une hyperglycémie, et il s'agit d'une forme rare de diabète.
Notes de bas de page

i Edward D. Freis, MD. Salt, Volume and the Prevention of Hypertension, *Circulation*, American Heart Association, Vol.53, Issue No.4, April 1976, p. 589-595. ISSN 0009-7322.

ii Sir William Withey (1816 -1890) était un éminent médecin britannique réputé qui et a fait des contributions importantes à la médecine, en particulier dans le domaine de la neurologie et de l'endocrinologie. Il a exercé en tant que médecin personnel de la famille royale britannique, notamment en tant que médecin de la reine Victoria. Gull est souvent crédité, aux côtés de Karl Adolph von Basedow et Robert James Graves, d'avoir décrit indépendamment les caractéristiques cliniques de ce qui est maintenant connu sous le nom de maladie de Basedow-Graves, une affection caractérisée par une hyperthyroïdie, des exophtalmies (yeux globuleux), et des goitres.

iii L'amiral Ross T. McIntire (1889 – 1959) a servi comme médecin personnel du président Franklin D. Roosevelt pendant la majeure partie de son mandat présidentiel, de 1933 jusqu'à la mort de Roosevelt en 1945. L'amiral McIntire était aussi impliqué dans le traitement de la poliomyélite dont souffrait le président Roosevelt.

iv Howard G. Bruenn (1910 – 2008) cardiologue américain qui a fait des contributions importantes à la recherche médicale, en particulier dans le domaine de la cardiologie. Il a travaillé comme professeur de médecine à la Yale University School of Medicine, où il a enseigné et mené des recherches en cardiologie.

v La "National Heart Act" a été signée en loi par le président Harry S. Truman le 16 juin 1948. Elle a été promulguée pour établir le National Heart Institute (aujourd'hui appelé le National Heart, Lung, and Blood Institute, ou NHLBI). Le NHLBI est l'un des instituts nationaux de la santé des États-Unis et fait partie des National Institutes of Health (NIH).

vi L'étude de Framingham est une étude épidémiologique longitudinale menée dans la ville de Framingham, dans l'État du Massachusetts, aux États-Unis. Elle a débuté en 1948 avec l'examen de la santé de plus de 5 000 participants et est toujours en cours, ce qui en fait l'une des études les plus longues et les plus influentes en matière de santé publique et de recherche médicale. L'étude de Framingham est principalement axée sur la recherche des facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Depuis lors, elle a été étendue à d'autres villes et régions des États-Unis. L'étude de Framingham a permis d'identifier de nombreux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, tels que l'hypertension artérielle, le tabagisme, le cholestérol élevé, le diabète et l'obésité.

vii James W. Black était un éminent pharmacologue et chercheur médical britannique (1924 – 2010). Il a été honoré pour son travail sur les bêta-bloquants et les antagonistes des récepteurs H2, notamment le propranolol et la cimétidin.

viii Le Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, souvent abrégé en JNC, était un comité d'experts américain créé pour élaborer et mettre à jour des directives cliniques relatives à l'hypertension artérielle. Le comité a été établi en 1972 sous les auspices de plusieurs organisations médicales et gouvernementales aux États-Unis, notamment l'Institut national de la santé (National Institutes of Health ou NIH) et l'American Heart Association (AHA). Bien que le JNC ne soit plus actif en tant qu'entité distincte, ses travaux ont eu une influence durable sur la prise en charge de l'hypertension artérielle aux États-Unis et ont contribué à l'évolution des directives cliniques dans ce domaine.

ix Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. A cooperative study. JAMA. 1977;237:255-261.

x Les CDC aux États-Unis, abréviation de "Centers for Disease Control and Prevention", sont une agence fédérale chargée de la protection de la santé publique et de la prévention des maladies, des blessures et des menaces pour la santé. Les CDC font partie du Département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis (Department of Health and Human Services, HHS) et sont basés à Atlanta, en Géorgie.

xi https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension retrieved 04/09/2023

xii Erwin Neher est un physiologiste allemand qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1991 (avec Bert Sakmann) pour ses travaux sur les canaux ioniques dans les cellules, en particulier la découverte du patch clamp, une technique qui permet de mesurer l'activité électrique des cellules nerveuses et musculaires.

xiii L'Endocrine Society a été fondée en 1916 aux États-Unis. Elle est donc une organisation professionnelle avec une longue histoire dédiée à la recherche, à l'éducation et à la pratique dans le domaine de l'endocrinologie et des hormones. Au fil des années, l'Endocrine Society est devenue une organisation mondiale regroupant des professionnels de la santé et des chercheurs spécialisés dans l'endocrinologie. L'Endocrine Society publie plusieurs revues scientifiques, y compris "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism" (JCEM).

xiv Le Dr. George J. Gittler (1918 – 2011) était un médecin américain qui a joué un rôle essentiel dans la recherche sur le diabète sucré, en particulier le diabète de type 1, également connu sous le nom de diabète insulinodépendant. Il a travaillé aux côtés du Dr. Sidney H. Fajans (1927 - 2020) pour identifier et décrire le syndrome maintenant connu sous le nom de "syndrome de Gittler-Fajans". Ce syndrome est caractérisé par une résistance à l'insuline et une hyperglycémie, et il s'agit d'une forme rare de diabète.
xv Neves FA, Duncan KG, Baxter JD. Cathepsin B is a prorenin processing enzyme. Hypertension. 1996 Mar;27(3 Pt 2):514-7.

xvi Le syndrome de Bartter a été décrit pour la première fois en 1962 par les pédiatres américains Frederic Bartter, Roger Pierre, et Jacques Ricketts. Leur étude a identifié un groupe de patients présentant des caractéristiques cliniques similaires, notamment une alcalose métabolique, une hypokaliémie, une augmentation de la production d'urine et une résistance au traitement par des diurétiques thiazidiques.

xvii L'Empereur « Jaune » est traditionnellement crédité de la rédaction d'un texte ancien appelé le "Huangdi Neijing" Ce texte est l'un des plus anciens documents médicaux chinois connus et a jeté les bases de la médecine traditionnelle chinoise (MTC). Dans le contexte du "Huangdi Neijing," la saignée et l'utilisation de sangsues étaient considérées comme des méthodes de traitement pour rétablir l'équilibre des énergies et des fluides dans le corps, conformément aux principes de la MTC. Ces pratiques étaient censées éliminer les obstructions dans les méridiens et favoriser la circulation du "qi" (énergie vitale) et du sang pour restaurer la santé.

xviii Galen C. Introduction in Pulsus ad theutram, interpreted by Gregory M. London, Guliel Rovillius, 1599.

xix L'empereur Qin Shi Huang (280 avant J.-C) est surtout connu pour avoir été le premier empereur de la dynastie Qin et pour avoir unifié la Chine en un seul empire centralisé.

xx Aulus Cornelius Celsus était un érudit romain du Ier siècle avant notre ère et du Ier siècle de notre ère. Il est surtout connu pour son œuvre "De Medicina," qui est l'un des premiers traités médicaux complets en latin et qui a joué un rôle significatif dans le développement de la médecine occidentale.

xxi Érasstrate était un médecin de la Grèce antique, actif au IIle siècle avant notre ère. Il est considéré comme l'un des premiers anatomistes de l'Antiquité (il réalisait des dissections sur des cadavres humains). Érasstrate a émis l'idée pour la première ofis que le sang circulait dans le corps et qu'il était pompé par le cœur.

xxii Hippocrates, Genuine works of Hippocrates, translated by Adams F, London, Syndenham Society, 1849.

xxiii Galien, un médecin grec de l'Antiquité. Galien, qui vécut au IIe siècle après J.-C., était l'un des médecins les plus influents de l'Antiquité. Dans la pensée médicale de Galien, il était important de maintenir un équilibre entre les quatre humeurs corporelles (sang, bile jaune, bile noire et pituite) et les esprits animaux (pneuma) qui régissaient la santé. Galien est célèbre pour avoir synthétisé et consolidé les connaissances médicales de l'Antiquité, en intégrant les enseignements d'Hippocrate, d'Aristote, et d'autres médecins et philosophes de l'Antiquité. Son œuvre la plus célèbre, "De Humana Corporis Fabrica" (Sur la structure du corps humain), est une compilation complète des connaissances médicales de l'époque.

xxiv Ruskin A, Classics in arterial hypertension. Springfield, IL, Charles C Thomas, 1956.

xxv Le livre de William Harvey a été publié en 1628 dans la ville de Francfort (qui accueillait une foire annuelle du livre, dont Harvey savait qu'elle permettrait une diffusion immédiate de son ouvrage). Il est intéressant de noter que la Frankfurter Buchmesse, qui a lieu en octobre, existe encore aujourd'hui.

xxvi Power, D'Arcy (1897). William Harvey: Masters of Medicine. T. Fisher Unwin. ISBN 978-1-4179-6578-6. P. 193

xxvii Antonie van Leeuwenhoek était un scientifique néerlandais (1632-1723). Il est surtout célèbre pour ses avancées dans le domaine de la microscopie et pour avoir été l'un des premiers à observer et à décrire des micro-organismes, notamment des bactéries, des protozoaires et des spermatozoïdes, en utilisant des microscopes qu'il avait fabriqués lui-même.

xxviii Power, D'Arcy (1897). William Harvey: Masters of Medicine. T. Fisher Unwin. ISBN 978-1-4179-6578-6. P.202-203.

xxix Power, D'Arcy (1897). William Harvey: Masters of Medicine. T. Fisher Unwin. ISBN 978-1-4179-6578-6

xxx Billimoria, Aspi. "Pioneers in Cardiology: William Harvey". JAPI.

xxxI Hieronymus Fabricius, également connu sous le nom de Girolamo Fabrici, était un médecin et anatomiste italien de la Renaissance (1537 – 1619). Il a écrit plusieurs ouvrages anatomiques importants, dont "De Venarum Oстиolis" (1603), qui traitait de ses découvertes sur les valvules veineuses, et "De Formato Foetu" (1600), qui portait sur le développement embryonnaire.

xxxii Beveridge, W. I. B. (1950). The art of scientific investigation. New York: W. W. Norton.

xxxiii Stephen Hales était un botaniste, physiologiste et inventeur britannique (1677 – 1761). En 1733, il a conçu un dispositif appelé "hémodynamomètre" pour mesurer la pression artérielle en utilisant un tube de verre et une colonne de mercure.

xxxiv Prix Nobel de médecine en 1956 a été attribué conjointement à 2 lauréats André Cournand et Dickinson W. Richards pour leurs travaux sur le cathétérisme cardiaque et les études hémodynamiques.

xxxv Richard Bright était un médecin britannique du XIXe siècle (1789-1858. Il est largement considéré comme l'un des fondateurs de la néphrologie.

xxxvi Dr Thomas Young était un scientifique et médecin britannique (1773-1829) - un érudit polymathe, ce qui signifie qu'il excellait dans de nombreux domaines différents, notamment la médecine, la physique, la linguistique et l'optique. Les expériences de Young connues sous le nom d'expérience des fentes d'Young, ont fourni une preuve convaincante de la nature ondulatoire de la lumière. Young a fait des avancées significatives dans le déchiffrage des hiéroglyphes égyptiens (il a contribué à la compréhension des inscriptions sur la pierre de Rosette). Young a également a écrit sur des sujets médicaux, notamment la vision, la physiologie de l'œil, l'élasticité des vaisseaux sanguins et la mesure de la pression artérielle.
xv Neves FA, Duncan KG, Baxter JD. Cathepsin B is a prorenin processing enzyme. Hypertension. 1996 Mar;27(3 Pt 2):514-7.

xvi Le syndrome de Bartter a été décrit pour la première fois en 1962 par les pédiatres américains Frederic Bartter, Roger Pierre, et Jacques Ricketts. Leur étude a identifié un groupe de patients présentant des caractéristiques cliniques similaires, notamment une alcalose métabolique, une hypokaliémie, une augmentation de la production d'urine et une résistance au traitement par des diurétiques thiazidiques.

xvii L'Empereur « Jaune » est traditionnellement crédité de la rédaction d'un texte ancien appelé le "Huangdi Neijing" Ce texte est l'un des plus anciens documents médicaux chinois connus et a jeté les bases de la médecine traditionnelle chinoise (MTC). Dans le contexte du "Huangdi Neijing," la saignée et l'utilisation de sangsues étaient considérées comme des méthodes de traitement pour rétablir l'équilibre des énergies et des fluides dans le corps, conformément aux principes de la MTC. Ces pratiques étaient censées éliminer les obstructions dans les méridiens et favoriser la circulation du "qi" (énergie vitale) et du sang pour restaurer la santé.

xviii Galen C. Introduction in Pulsus ad theutram, interpreted by Gregory M. London, Guliel Rovillius, 1599.

xix L'empereur Qin Shi Huang (280 avant J.-C) est surtout connu pour avoir été le premier empereur de la dynastie Qin et pour avoir unifié la Chine en un seul empire centralisé.

xx Aulus Cornelius Celsus était un érudit romain du Ier siècle avant notre ère et du Ier siècle de notre ère. Il est surtout connu pour son œuvre "De Medicina," qui est l'un des premiers traités médicaux complets en latin et qui a joué un rôle significatif dans le développement de la médecine occidentale.

xxi Érasstrate était un médecin de la Grèce antique, actif au IIle siècle avant notre ère. Il est considéré comme l'un des premiers anatomistes de l'Antiquité (il réalisait des dissections sur des cadavres humains). Érasstrate a émis l'idée pour la première ofis que le sang circulait dans le corps et qu'il était pompé par le cœur.

xxii Hippocrates, Genuine works of Hippocrates, translated by Adams F, London, Syndenham Society, 1849.

xxiii Galien, un médecin grec de l'Antiquité. Galien, qui vécut au IIe siècle après J.-C., était l'un des médecins les plus influents de l'Antiquité. Dans la pensée médicale de Galien, il était important de maintenir un équilibre entre les quatre humeurs corporelles (sang, bile jaune, bile noire et pituite) et les esprits animaux (pneuma) qui régissaient la santé. Galien est célèbre pour avoir synthétisé et consolidé les connaissances médicales de l'Antiquité, en intégrant les enseignements d'Hippocrate, d'Aristote, et d'autres médecins et philosophes de l'Antiquité. Son œuvre la plus célèbre, "De Humana Corporis Fabrica" (Sur la structure du corps humain), est une compilation complète des connaissances médicales de l'époque.

xxiv Ruskin A, Classics in arterial hypertension. Springfield, IL, Charles C Thomas, 1956.

xxv Le livre de William Harvey a été publié en 1628 dans la ville de Francfort (qui accueillait une foire annuelle du livre, dont Harvey savait qu'elle permettrait une diffusion immédiate de son ouvrage). Il est intéressant de noter que la Frankfurter Buchmesse, qui a lieu en octobre, existe encore aujourd'hui.

xxvi Power, D'Arcy (1897). William Harvey: Masters of Medicine. T. Fisher Unwin. ISBN 978-1-4179-6578-6. P. 193

xxvii Antonie van Leeuwenhoek était un scientifique néerlandais (1632-1723). Il est surtout célèbre pour ses avancées dans le domaine de la microscopie et pour avoir été l'un des premiers à observer et à décrire des micro-organismes, notamment des bactéries, des protozoaires et des spermatozoïdes, en utilisant des microscopes qu'il avait fabriqués lui-même.

xxviii Power, D'Arcy (1897). William Harvey: Masters of Medicine. T. Fisher Unwin. ISBN 978-1-4179-6578-6. P.202-203.

xxix Power, D'Arcy (1897). William Harvey: Masters of Medicine. T. Fisher Unwin. ISBN 978-1-4179-6578-6

xxx Billimoria, Aspi. "Pioneers in Cardiology: William Harvey". JAPI.

xxxI Hieronymus Fabricius, également connu sous le nom de Girolamo Fabrici, était un médecin et anatomiste italien de la Renaissance (1537 – 1619). Il a écrit plusieurs ouvrages anatomiques importants, dont "De Venarum Oстиolis" (1603), qui traitait de ses découvertes sur les valvules veineuses, et "De Formato Foetu" (1600), qui portait sur le développement embryonnaire.

xxxii Beveridge, W. I. B. (1950). The art of scientific investigation. New York: W. W. Norton.

xxxiii Stephen Hales était un botaniste, physiologiste et inventeur britannique (1677 – 1761). En 1733, il a conçu un dispositif appelé "hémodynamomètre" pour mesurer la pression artérielle en utilisant un tube de verre et une colonne de mercure.

xxxiv Prix Nobel de médecine en 1956 a été attribué conjointement à 2 lauréats André Cournand et Dickinson W. Richards pour leurs travaux sur le cathétérisme cardiaque et les études hémodynamiques.

xxxv Richard Bright était un médecin britannique du XIXe siècle (1789 -1858. Il est largement considéré comme l'un des fondateurs de la néphrologie.

xxxvi Dr Thomas Young était un scientifique et médecin britannique (1773 – 1829) - un érudit polymathe, ce qui signifie qu'il excellait dans de nombreux domaines différents, notamment la médecine, la physique, la linguistique et l'optique. Les expériences de Young connues sous le nom d'expérience des fentes d'Young, ont fourni une preuve convaincante de la nature ondulatoire de la lumière. Young a fait des avancées significatives dans le déchiffrage des hiéroglyphes égyptiens (il a contribué à la compréhension des inscriptions sur la pierre de Rosette). Young a également a écrit sur des sujets médicaux, notamment la vision, la physiologie de l'œil, l'élasticité des vaisseaux sanguins et la mesure de la pression artérielle.
xxxvii Croonian Lecture est une série de conférences annuelles parrainées par la Royal Society of London, qui a débuté en 1738 grâce à un legs de l'homme d'affaires et mécène britannique Sir John Croone.

xxxviii *Tijsseling, A.S., Anderson, A.* (2008). *Thomas Young's research on fluid transients: 200 years on*

xxxix Sir William Herschel était un astronome britannique d'origine allemand connu notamment pour la découverte en 1781 de la planète Uranus.

xl Hermann von Helmholtz était un physicien et physiologiste allemand du XIXe siècle reconnu pour sa capacité à combiner des compétences en physique, en physiologie et en mathématiques pour résoudre des problèmes complexes dans ces domaines.

xli Christiaan Huygens, un physicien et mathématicien néerlandais du XVIIe siècle. Dans son traité de la Lumière (1690), cet ouvrage est l'une des œuvres majeures de Huygens sur la théorie ondulatoire de la lumière. Il développe en détail sa théorie des ondes lumineuses et aborde divers aspects de la réfraction, de la réflexion et de la diffraction de la lumière.

xlii *Kipnis, Naum S.* (1991). *History of the Principle of Interference of Light*. Springer. p. 65. ISBN 9780817623166.

xliii Frederick Akbar Mahomed (1849 -1884) était un médecin britannique d'origine mauricienne. La "corrélation de Mahomed" décrit la corrélation entre une pression artérielle élevée et le risque accru de maladies cardiovasculaires, notamment d'accidents vasculaires cérébraux.

xliv William Senhouse Kirkes était un médecin et physiologiste britannique du XIXe siècle. Kirkes est surtout connu pour ses travaux dans le domaine de la physiologie. Dans son ouvrage intitulé "Handbook of Physiology," (1856) où il présente une description détaillée du système circulatoire.

xlv Ludwig Traube était un médecin allemand du XIXe siècle. Le "bruit de Traube" est associé à une percussion spécifique de la cage thoracique et le "syndrome de Traube" identifie un ensemble de symptômes associés à des affections du système circulatoire, notamment la sclérose aortique. Il fut professeur à l'université de Berlin de 1858 à 1876.

xlvI Samuel Wilks était un médecin britannique du XIXe siècle surtout célèbre pour avoir décrit la néphrite albuminurique, une affection rénale caractérisée par la présence d'albumine dans l'urine, souvent associée à une hypertension artérielle.

xlvII Clifford Allbutt était un médecin britannique (1836 -1925) principalement connu pour avoir Allbutt amélioré le stéthoscope et avoir développé et popularisé le thermomètre clinique.

xlvIII Domenico Cotugno était un médecin et anatomiste italien (1736 – 1822) surtout connu pour ses contributions à l'anatomie et à la médecine, en particulier dans le domaine de l'otorhinolaryngologie (ORL) et de la neurologie.

xlvII Giovanni Battista Morgagni était un médecin italien (1682 – 1771) reconnu comme le pionnier de l'anatomie pathologique en médecine. Dans son ouvrage "De Sedibus et Causis Morborum," il a décrit en détail des cas cliniques et les altérations anatomiques correspondantes qu'il avait observées lors d'autopsies post-mortem.

I Sir William Withey Gull était un médecin britannique (1816 -1890) qui a joué un rôle majeur dans la description et la compréhension de la maladie de Basedow (également appelée maladie de Graves-Basedow), une affection caractérisée par une hyperthyroïdie. Il a également étudié l'obésité. Il a été parmi les premiers à reconnaître le rôle du système nerveux dans la régulation de l'appétit.

li Henry Gawen Sutton était un médecin britannique (1855 - 1912) célèbre pour ses travaux sur les maladies du sein. Son ouvrage "Tumours, Innocent and Malignant: Their Clinical Characters and Appropriate Treatment" a été largement utilisé comme référence dans le domaine de la pathologie mammaire. Il fut professeur à l'université de Londres de 1899 à 1912.

lii William Richard Gowers était un neurologue britannique (1845 – 1915) célèbre pour avoir décrit le "signe de Gowers," un signe clinique caractéristique observé chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Il a publié un ouvrage intitulé "A Manual of Diseases of the Nervous System" (Manuel des maladies du système nerveux), dans lequel il a décrit en détail les aspects cliniques et diagnostiques de l'épilepsie.

liii Scipione Riva-Rocci était un médecin italien du XIXe siècle (1863 – 1937). Le sphygmomanomètre de Riva-Rocci (breveté en 1896) était un appareil simple composé d'un brassard gonflable et d'un manomètre pour la mesure de la pression artérielle.

liv Harvey Cushing était un éminent neurochirurgien (1869 – 1939). Il est souvent considéré comme le fondateur de la neurochirurgie moderne aux États-Unis. Cushing a décrit pour la première fois la maladie qui porte aujourd'hui son nom, la maladie de Cushing. Cette maladie est caractérisée par une production excessive d'hormone corticotrope, entraînant divers symptômes.

lv Theodore Caldwell Janeway était un médecin américain (1872 – 1917) surtout connu pour ses travaux dans le domaine de la médecine interne. En 1912, Janeway a décrit pour la première fois les taches de Janeway, qui sont des lésions cutanées non douloureuses et non prurigineuses observées chez les patients atteints d'endocardite infectieuse.

lvI George Washington Crile était un médecin et chirurgien américain (1864 – 1943) qui a développé des techniques chirurgicales innovantes pour traiter les affections de ces glandes, notamment l'hyperthyroïdie et le syndrome de Cushing.
xxxvii Croonian Lecture est une série de conférences annuelles parrainées par la Royal Society of London, qui a débuté en 1738 grâce à un legs de l'homme d'affaires et mécène britannique Sir John Croone.

xxxviii *Tijsseling, A.S., Anderson, A.* (2008). *Thomas Young's research on fluid transients: 200 years on*

xxxix Sir William Herschel était un astronome britannique d'origine allemand connu notamment pour la découverte en 1781 de la planète Uranus.

xl Hermann von Helmholtz était un physicien et physiologiste allemand du XIXe siècle reconnu pour sa capacité à combiner des compétences en physique, en physiologie et en mathématiques pour résoudre des problèmes complexes dans ces domaines.

xli Christiaan Huygens, un physicien et mathématicien néerlandais du XVIIe siècle. Dans son traité de la Lumière (1690), cet ouvrage est l'une des œuvres majeures de Huygens sur la théorie ondulatoire de la lumière. Il développe en détail sa théorie des ondes lumineuses et aborde divers aspects de la réfraction, de la réflexion et de la diffraction de la lumière.

xlii *Kipnis, Naum S.* (1991). *History of the Principle of Interference of Light*. Springer. p. 65. ISBN 9780817623166.

xliii Frederick Akbar Mahomed (1849 -1884) était un médecin britannique d'origine mauricienne. La "corrélation de Mahomed" décrit la corrélation entre une pression artérielle élevée et le risque accru de maladies cardiovasculaires, notamment d'accidents vasculaires cérébraux.

xliv William Senhouse Kirkes était un médecin et physiologiste britannique du XIXe siècle. Kirkes est surtout connu pour ses travaux dans le domaine de la physiologie. Dans son ouvrage intitulé "Handbook of Physiology," (1856) où il présente une description détaillée du système circulatoire.

xlv Ludwig Traube était un médecin allemand du XIXe siècle. Le "bruit de Traube" est associé à une percussion spécifique de la cage thoracique et le "syndrome de Traube" identifie un ensemble de symptômes associés à des affections du système circulatoire, notamment la sclérose aortique. Il fut professeur à l'université de Berlin de 1858 à 1876.

xlvI Samuel Wilks était un médecin britannique du XIXe siècle surtout célèbre pour avoir décrit la néphrite albuminurique, une affection rénale caractérisée par la présence d'albumine dans l'urine, souvent associée à une hypertension artérielle.

xlvII Clifford Allbutt était un médecin britannique (1836 -1925) principalement connu pour avoir Allbutt amélioré le stéthoscope et avoir développé et popularisé le thermomètre clinique.

xlvIII Domenico Cotugno était un médecin et anatomiste italien (1736 – 1822) surtout connu pour ses contributions à l'anatomie et à la médecine, en particulier dans le domaine de l'otorhinolaryngologie (ORL) et de la neurologie.

xlvII Giovanni Battista Morgagni était un médecin italien (1682 – 1771) reconnu comme le pionnier de l'anatomie pathologique en médecine. Dans son ouvrage "De Sedibus et Causis Morborum," il a décrit en détail des cas cliniques et les altérations anatomiques correspondantes qu'il avait observées lors d'autopsies post-mortem.

I Sir William Withey Gull était un médecin britannique (1816 -1890) qui a joué un rôle majeur dans la description et la compréhension de la maladie de Basedow (également appelée maladie de Graves-Basedow), une affection caractérisée par une hyperthyroïdie. Il a également étudié l'obésité. Il a été parmi les premiers à reconnaître le rôle du système nerveux dans la régulation de l'appétit.

li Henry Gawen Sutton était un médecin britannique (1855 - 1912) célèbre pour ses travaux sur les maladies du sein. Son ouvrage "Tumours, Innocent and Malignant: Their Clinical Characters and Appropriate Treatment" a été largement utilisé comme référence dans le domaine de la pathologie mammaire. Il fut professeur à l'université de Londres de 1899 à 1912.

lii William Richard Gowers était un neurologue britannique (1845 – 1915) célèbre pour avoir décrit le "signe de Gowers," un signe clinique caractéristique observé chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Il a publié un ouvrage intitulé "A Manual of Diseases of the Nervous System" (Manuel des maladies du système nerveux), dans lequel il a décrit en détail les aspects cliniques et diagnostiques de l'épilepsie.

liii Scipione Riva-Rocci était un médecin italien du XIXe siècle (1863 – 1937). Le sphygmomanomètre de Riva-Rocci (breveté en 1896) était un appareil simple composé d'un brassard gonflable et d'un manomètre pour la mesure de la pression artérielle.

liv Harvey Cushing était un éminent neurochirurgien (1869 – 1939). Il est souvent considéré comme le fondateur de la neurochirurgie moderne aux États-Unis. Cushing a décrit pour la première fois la maladie qui porte aujourd'hui son nom, la maladie de Cushing. Cette maladie est caractérisée par une production excessive d'hormone corticotrope, entraînant divers symptômes.

lv Theodore Caldwell Janeway était un médecin américain (1872 – 1917) surtout connu pour ses travaux dans le domaine de la médecine interne. En 1912, Janeway a décrit pour la première fois les taches de Janeway, qui sont des lésions cutanées non douloureuses et non prurigineuses observées chez les patients atteints d'endocardite infectieuse.

lvI George Washington Crile était un médecin et chirurgien américain (1864 – 1943) qui a développé des techniques chirurgicales innovantes pour traiter les affections de ces glandes, notamment l'hyperthyroïdie et le syndrome de Cushing.
lvii Nikolai Sergeyevitch Korotkoff était un médecin russe (1874 – 1920). Il est principalement connu pour son travail sur la mesure de la pression artérielle et pour avoir développé la méthode des « bruits de Korotkoff » pour la détermination de la pression artérielle.

lviii Apparatus and method for measuring blood pressure, US Patent and trademark Office, Patent no. 4,427,013; Inventors: Donald E. Nunn, Glendora; Robert W. Beveridge, Cosa Mesa, both of Calif. Filed Jun. 8, 1983 issued January 24, 1984.

lix Eberhard Frank était un physiologiste allemand du XXe siècle, né le 2 avril 1908 à Augsbourg, en Allemagne, et décédé le 16 septembre 1984 à Murnau, en Allemagne. Il est principalement connu pour ses contributions à la recherche sur la physiologie respiratoire et en particulier pour avoir développé ce qui est maintenant connu sous le nom de "courbe de Frank-Starling," qui décrit la relation entre le volume sanguin et la force de contraction du muscle cardiaque.

lx La Mayo Clinic est une institution médicale renommée aux États-Unis, spécialisée dans les soins de santé, la recherche médicale et l'éducation médicale. Elle attire des patients du monde entier à la recherche de soins médicaux avancés. Fondée en 1889, la Mayo Clinic est basée à Rochester dans le Minnesota.

lxi Edward D. Freis, MD. Salt, Volume and the Prevention of Hypertension, *Circulation*, American Heart Association, Vol.53, Issue No.4, April 1976, p. 589-595. ISSN 0009-7322.

lxii Paul Dudley White était un cardiologue américain (1886 – 1973). Il est largement reconnu pour ses contributions à la médecine cardiovasculaire et à la compréhension des maladies cardiaques. Il a joué un rôle essentiel dans l'avancement de la compréhension des maladies cardiovasculaires, en particulier de l'infarctus du myocarde (crise cardiaque) et de l'athérosclérose. Dr White a également été consultant médical auprès du président Dwight D. Eisenhower, dont il a supervisé les soins médicaux après qu'Eisenhower ait subi une crise cardiaque en 1955.

lxiii *White PD (1937). Heart Disease (2nd ed.). New York, NY: MacMillan Co. p. 326.*

lxiv Charles Friedberg était un éminent cardiologue américain (1901 – 1984). Il est principalement connu pour son expertise en cardiologie. Il est co-auteur, avec Eugene Braunwald et Robert Wissler, du célèbre ouvrage médical intitulé "Diseases of the Heart," qui est devenu une référence importante dans le domaine de la cardiologie.

lxv Friedberg CK (1949). *Diseases of the Heart*. Philadelphia, PA: WB Saunders Co.

lxvi L'amiral Ross T. McIntire (1889 – 1959) a servi comme médecin personnel du président Franklin D. Roosevelt pendant la majeure partie de son mandat présidentiel, de 1933 jusqu'à la mort de Roosevelt en 1945. L'amiral McIntire était aussi impliqué dans le traitement de la poliomyélite dont souffrait le président Roosevelt.

lxvii Howard G. Bruenn (1910 – 2008) cardiologue américain qui a fait des contributions importantes à la recherche médicale, en particulier dans le domaine de la cardiologie. Il a travaillé comme professeur de médecine à la Yale University School of Medicine, où il a enseigné et mené des recherches en cardiologie.

lxviii The Presidents. Franklin Delano Roosevelt, 32nd President [transcript], "American Experience." WGBH television. 1994. Available at: http://www.pbs.org/wgbhamexpresidents32_f rooseveltfilmmorefilmscript.html/ accessed May 26, 2006.

lxix Dr. Walter Kempner, un médecin allemand-américain surtout connu pour avoir développé dans les années 1940 le régime alimentaire à base de riz (également connu sous le nom de "régime de Kempner"). Le régime a été principalement utilisé pour traiter l'hypertension artérielle et diverses maladies rénales, y compris la néphrite et la glomérulonéphrite. Le régime consistait principalement en du riz blanc, des fruits, des jus de fruits, du sucre et des graisses végétales.

xx Herman A. Under Yalta's shadow: the forgotten legacy. National Review Online. February 11, 2005.

xxi Charles McMoran Wilson (diplomé de l'université d'Oxford), mieux connu sous le titre de Lord Moran (1882 -1977) a écrit un livre intitulé "Winston Churchill: The Struggle for Survival," dans lequel il a décrit ses observations personnelles sur Churchill pendant la guerre et son rôle en tant que médecin personnel du 1er ministre. Lord Moran a été anobli et élevé à la pairie en tant que baron Moran en 1943.

xxii La "National Heart Act" a été signée en loi par le président Harry S. Truman le 16 juin 1948. Elle a été promulguée pour établir le National Heart Institute (aujourd'hui appelé le National Heart, Lung, and Blood Institute, ou NHLBI). Le NHLBI est l'un des instituts nationaux de la santé des États-Unis et fait partie des National Institutes of Health (NIH).

xxiii L'étude de Framingham est une étude épidémiologique longitudinale menée dans la ville de Framingham, dans l'État du Massachusetts, aux États-Unis. Elle a débuté en 1948 avec l'examen de la santé de plus de 5 000 participants et est toujours en cours, ce qui en fait l'une des études les plus longues et les plus influentes en matière de santé publique et de recherche médicale. L'étude de Framingham est principalement axée sur la recherche des facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Depuis lors, elle a été étendue à d'autres villes et régions des États-Unis. L'étude de Framingham a permis d'identifier de nombreux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, tels que l'hypertension artérielle, le tabagisme, le cholestérol élevé, le diabète et l'obésité.

xxiv La "Actuarial Society of America" (ASA), maintenant connue sous le nom de "Society of Actuaries" (SOA) joue un rôle important dans la réglementation de l'industrie de l'assurance et des finances aux États-Unis.

xxv Le Medical Research Council (MRC) du Royaume-Uni dépend relève du département gouvernemental du Royaume-Uni responsable de la recherche et de l'innovation en sciences et en santé, qui est actuellement le Department for Business, Energy and Industrial Strategy ou BEIS. Le MRC reçoit son financement du gouvernement britannique par l'intermédiaire de BEIS. Fondé en 1913 et est l'un des plus anciens organismes de recherche médicale au monde. Il a joué un rôle crucial dans de nombreuses découvertes médicales importantes au cours de son histoire.
lvii Nikolai Sergeyevitch Korotkoff était un médecin russe (1874 – 1920). Il est principalement connu pour son travail sur la mesure de la pression artérielle et pour avoir développé la méthode des « bruits de Korotkoff » pour la détermination de la pression artérielle.

lviii Apparatus and method for measuring blood pressure, US Patent and trademark Office, Patent no. 4,427,013; Inventors: Donald E. Nunn, Glendora; Robert W. Beveridge, Cosa Mesa, both of Calif. Filed Jun. 8, 1983 issued January 24, 1984.

lix Eberhard Frank était un physiologiste allemand du XXe siècle, né le 2 avril 1908 à Augsbourg, en Allemagne, et décédé le 16 septembre 1984 à Murnau, en Allemagne. Il est principalement connu pour ses contributions à la recherche sur la physiologie respiratoire et en particulier pour avoir développé ce qui est maintenant connu sous le nom de "courbe de Frank-Starling," qui décrit la relation entre le volume sanguin et la force de contraction du muscle cardiaque.

lx La Mayo Clinic est une institution médicale renommée aux États-Unis, spécialisée dans les soins de santé, la recherche médicale et l'éducation médicale. Elle attire des patients du monde entier à la recherche de soins médicaux avancés. Fondée en 1889, la Mayo Clinic est basée à Rochester dans le Minnesota.

lxi Edward D. Freis, MD. Salt, Volume and the Prevention of Hypertension, *Circulation*, American Heart Association, Vol.53, Issue No.4, April 1976, p. 589-595. ISSN 0009-7322.

lxii Paul Dudley White était un cardiologue américain (1886 – 1973). Il est largement reconnu pour ses contributions à la médecine cardiovasculaire et à la compréhension des maladies cardiaques. Il a joué un rôle essentiel dans l'avancement de la compréhension des maladies cardiovasculaires, en particulier de l'infarctus du myocarde (crise cardiaque) et de l'athérosclérose. Dr White a également été consultant médical auprès du président Dwight D. Eisenhower, dont il a supervisé les soins médicaux après qu'Eisenhower ait subi une crise cardiaque en 1955.

lxiii *White PD (1937). Heart Disease (2nd ed.). New York, NY: MacMillan Co. p. 326.*

lxiv Charles Friedberg était un éminent cardiologue américain (1901 – 1984). Il est principalement connu pour son expertise en cardiologie. Il est co-auteur, avec Eugene Braunwald et Robert Wissler, du célèbre ouvrage médical intitulé "Diseases of the Heart," qui est devenu une référence importante dans le domaine de la cardiologie.

lxv Friedberg CK (1949). *Diseases of the Heart*. Philadelphia, PA: WB Saunders Co.

lxvi L'amiral Ross T. McIntire (1889 – 1959) a servi comme médecin personnel du président Franklin D. Roosevelt pendant la majeure partie de son mandat présidentiel, de 1933 jusqu'à la mort de Roosevelt en 1945. L'amiral McIntire était aussi impliqué dans le traitement de la poliomyélite dont souffrait le président Roosevelt.

lxvii Howard G. Bruenn (1910 – 2008) cardiologue américain qui a fait des contributions importantes à la recherche médicale, en particulier dans le domaine de la cardiologie. Il a travaillé comme professeur de médecine à la Yale University School of Medicine, où il a enseigné et mené des recherches en cardiologie.

lxviii The Presidents. Franklin Delano Roosevelt, 32nd President [transcript], "American Experience." WGBH television. 1994. Available at: http://www.pbs.org/wgbhamexpresidents32_f rooseveltfilmmorefilmscript.html/ accessed May 26, 2006.

lxix Dr. Walter Kempner, un médecin allemand-américain surtout connu pour avoir développé dans les années 1940 le régime alimentaire à base de riz (également connu sous le nom de "régime de Kempner"). Le régime a été principalement utilisé pour traiter l'hypertension artérielle et diverses maladies rénales, y compris la néphrite et la glomérulonéphrite. Le régime consistait principalement en du riz blanc, des fruits, des jus de fruits, du sucre et des graisses végétales.

xx Herman A. Under Yalta's shadow: the forgotten legacy. National Review Online. February 11, 2005.

xxi Charles McMoran Wilson (diplomé de l'université d'Oxford), mieux connu sous le titre de Lord Moran (1882 -1977) a écrit un livre intitulé "Winston Churchill: The Struggle for Survival," dans lequel il a décrit ses observations personnelles sur Churchill pendant la guerre et son rôle en tant que médecin personnel du 1er ministre. Lord Moran a été anobli et élevé à la pairie en tant que baron Moran en 1943.

xxii La "National Heart Act" a été signée en loi par le président Harry S. Truman le 16 juin 1948. Elle a été promulguée pour établir le National Heart Institute (aujourd'hui appelé le National Heart, Lung, and Blood Institute, ou NHLBI). Le NHLBI est l'un des instituts nationaux de la santé des États-Unis et fait partie des National Institutes of Health (NIH).

xxiii L'étude de Framingham est une étude épidémiologique longitudinale menée dans la ville de Framingham, dans l'État du Massachusetts, aux États-Unis. Elle a débuté en 1948 avec l'examen de la santé de plus de 5 000 participants et est toujours en cours, ce qui en fait l'une des études les plus longues et les plus influentes en matière de santé publique et de recherche médicale. L'étude de Framingham est principalement axée sur la recherche des facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Depuis lors, elle a été étendue à d'autres villes et régions des États-Unis. L'étude de Framingham a permis d'identifier de nombreux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, tels que l'hypertension artérielle, le tabagisme, le cholestérol élevé, le diabète et l'obésité.

xxiv La "Actuarial Society of America" (ASA), maintenant connue sous le nom de "Society of Actuaries" (SOA) joue un rôle important dans la réglementation de l'industrie de l'assurance et des finances aux États-Unis.

xxv Le Medical Research Council (MRC) du Royaume-Uni dépend relève du département gouvernemental du Royaume-Uni responsable de la recherche et de l'innovation en sciences et en santé, qui est actuellement le Department for Business, Energy and Industrial Strategy ou BEIS. Le MRC reçoit son financement du gouvernement britannique par l'intermédiaire de BEIS. Fondé en 1913 et est l'un des plus anciens organismes de recherche médicale au monde. Il a joué un rôle crucial dans de nombreuses découvertes médicales importantes au cours de son histoire.
lxxvi Freis ED, Wanko A, Wilson IM, Parrish AE. Treatment of essential hypertension with chlorothiazide (diuril); its use alone and combined with other antihypertensive agents. JAMA (1958) 166:137-40. 10.1001/jama.1958.02990020025004.

lxxvii James W. Black était un éminent pharmacologue et chercheur médical britannique (1924 – 2010). Il a été honoré pour son travail sur les bêta-bloquants et les antagonistes des récepteurs H2, notamment le propranolol et la cimétidin.

lxxviii Friedberg CK. Diseases of the Heart. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 1966.

lxxix Le Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, souvent abrégé en JNC, était un comité d'experts américain créé pour élaborer et mettre à jour des directives cliniques relatives à l'hypertension artérielle. Le comité a été établi en 1972 sous les auspices de plusieurs organisations médicales et gouvernementales aux États-Unis, notamment l'Institut national de la santé (National Institutes of Health ou NIH) et l'American Heart Association (AHA). Bien que le JNC ne soit plus actif en tant qu'entité distincte, ses travaux ont eu une influence durable sur la prise en charge de l'hypertension artérielle aux États-Unis et ont contribué à l'évolution des directives cliniques dans ce domaine.

lxxx Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. A cooperative study. JAMA. 1977;237:255-261.

lxxxii Les CDC aux États-Unis, abréviation de "Centers for Disease Control and Prevention", sont une agence fédérale chargée de la protection de la santé publique et de la prévention des maladies, des blessures et des menaces pour la santé. Les CDC font partie du Département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis (Department of Health and Human Services, HHS) et sont basés à Atlanta, en Géorgie.

lxxxii https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension retrieved 04/09/2023

lxxxiii Sir Derek H.R. Barton était un chimiste britannique (1918 – 1998). En 1969, Sir Derek Barton a reçu le prix Nobel de chimie, conjointement avec Odd Hassel de Norvège, pour leurs travaux pionniers en stéréochimie qui ont contribué à élucider la géométrie tridimensionnelle des molécules organiques et la manière dont elle affecte leur comportement chimique.

lxxxiv Robert Burns Woodward (1917-1979) était un chimiste américain. En 1965, R.B. Woodward reçoit le prix Nobel de chimie pour ses réalisations exceptionnelles dans le domaine de la synthèse organique. Il a partagé le prix avec son collègue Robert Burns. Woodward a enseigné à l'Université Harvard pendant une grande partie de sa carrière.

lxxxv Leo B Slater, Sir Derek Harold Richard Barton, *Encyclopaedia Brittanica*, Last Updated: Sep 4, 2023.

lxxxvi Odd Hassel était un chimiste norvégien (1897 – 1981). En 1969, Odd Hassel reçoit prix Nobel de chimie pour ses travaux pionniers en stéréochimie, un domaine de la chimie qui étudie la structure tridimensionnelle des molécules chimiques et leur arrangement spatial. Il a partagé ce prix avec le chimiste britannique Sir Derek Barton.

lxxxvii *Nobel Lectures, Chemistry 1963-1970*, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1972.

lxxxviii FARRELL GL, RICHARDS JB. Isolation of a potent sodium-retaining substance from adrenal venous blood of the dog. Proc Soc Exp Biol Med. 1953 Jul;83(3):628-31. doi: 10.3181/00379727-83-20440. PMID: 13088931.

lxxxix Peter Guthrie Tait était un physicien et mathématicien écossais du XIXe siècle. Il a travaillé sur divers sujets, y compris la thermodynamique, la mécanique et la géométrie. Ses travaux ont influencé plusieurs domaines de la physique mathématique.

xc Erwin Neher est un physiologiste allemand qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1991 (avec Bert Sakmann) pour ses travaux sur les canaux ioniques dans les cellules, en particulier la découverte du patch clamp, une technique qui permet de mesurer l'activité électrique des cellules nerveuses et musculaires.

xcii Albert von Euw était un cristallographe suisse qui a travaillé sur la structure des cristaux et a fait des contributions significatives à la détermination de la structure des molécules organiques.

xcii Tadeusz Reichstein était un chimiste polonais d'origine suisse qui a été récompensé du prix Nobel de physiologie ou médecine en 1950 pour ses travaux sur la structure et la synthèse des hormones stéroïdes, en particulier la vitamine C.

xciii L'Endocrine Society a été fondée en 1916 aux États-Unis. Elle est donc une organisation professionnelle avec une longue histoire dédiée à la recherche, à l'éducation et à la pratique dans le domaine de l'endocrinologie et des hormones. Au fil des années, l'Endocrine Society est devenue une organisation mondiale regroupant des professionnels de la santé et des chercheurs spécialisés dans l'endocrinologie. L'Endocrine Society publie plusieurs revues scientifiques, y compris "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism" (JCEM).

xciv Dr. Jerome W. Conn (1907 – 1994). Dr. Conn est surtout connu pour sa découverte de la maladie de Conn. En 1955. Dr. Conn a reçu de nombreuses distinctions et honneurs au cours de sa carrière, dont le prix Albert Lasker pour la recherche médicale clinique en 1965. Sa recherche a également porté sur les liens entre l'aldostérone et l'hypertension artérielle, et il a contribué à la compréhension des mécanismes sous-jacents de l'hypertension.

xcv La Central Society for Clinical and Translational Research (CSCCTR), également connue sous le nom de Central Society for Clinical Research (CSCR), est une société savante américaine dédiée à la promotion de la recherche clinique et translationnelle dans le domaine de la médecine.

xcvi Le Dr. George J. Gittler (1918 – 2011) était un médecin américain qui a joué un rôle essentiel dans la recherche sur le diabète sucré, en particulier le diabète de type 1, également connu sous le nom de diabète insulinodépendant. Il a travaillé aux côtés du Dr. Sidney H. Fajans (1927 - 2020) pour identifier et décrire le syndrome maintenant connu sous le
lxxvi Freis ED, Wanko A, Wilson IM, Parrish AE. Treatment of essential hypertension with chlorothiazide (diuril); its use alone and combined with other antihypertensive agents. JAMA (1958) 166:137-40. 10.1001/jama.1958.02990020025004.

lxxvii James W. Black était un éminent pharmacologue et chercheur médical britannique (1924 – 2010). Il a été honoré pour son travail sur les bêta-bloquants et les antagonistes des récepteurs H2, notamment le propranolol et la cimétidin.

lxxviii Friedberg CK. Diseases of the Heart. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 1966.

lxxix Le Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, souvent abrégé en JNC, était un comité d'experts américain créé pour élaborer et mettre à jour des directives cliniques relatives à l'hypertension artérielle. Le comité a été établi en 1972 sous les auspices de plusieurs organisations médicales et gouvernementales aux États-Unis, notamment l'Institut national de la santé (National Institutes of Health ou NIH) et l'American Heart Association (AHA). Bien que le JNC ne soit plus actif en tant qu'entité distincte, ses travaux ont eu une influence durable sur la prise en charge de l'hypertension artérielle aux États-Unis et ont contribué à l'évolution des directives cliniques dans ce domaine.

lxxx Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. A cooperative study. JAMA. 1977;237:255-261.

lxxxii Les CDC aux États-Unis, abréviation de "Centers for Disease Control and Prevention", sont une agence fédérale chargée de la protection de la santé publique et de la prévention des maladies, des blessures et des menaces pour la santé. Les CDC font partie du Département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis (Department of Health and Human Services, HHS) et sont basés à Atlanta, en Géorgie.

lxxxii https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension retrieved 04/09/2023

lxxxiii Sir Derek H.R. Barton était un chimiste britannique (1918 – 1998). En 1969, Sir Derek Barton a reçu le prix Nobel de chimie, conjointement avec Odd Hassel de Norvège, pour leurs travaux pionniers en stéréochimie qui ont contribué à élucider la géométrie tridimensionnelle des molécules organiques et la manière dont elle affecte leur comportement chimique.

lxxxiv Robert Burns Woodward (1917-1979) était un chimiste américain. En 1965, R.B. Woodward reçoit le prix Nobel de chimie pour ses réalisations exceptionnelles dans le domaine de la synthèse organique. Il a partagé le prix avec son collègue Robert Burns. Woodward a enseigné à l'Université Harvard pendant une grande partie de sa carrière.

lxxxv Leo B Slater, Sir Derek Harold Richard Barton, *Encyclopaedia Brittanica*, Last Updated: Sep 4, 2023.

lxxxvi Odd Hassel était un chimiste norvégien (1897 – 1981). En 1969, Odd Hassel reçoit prix Nobel de chimie pour ses travaux pionniers en stéréochimie, un domaine de la chimie qui étudie la structure tridimensionnelle des molécules chimiques et leur arrangement spatial. Il a partagé ce prix avec le chimiste britannique Sir Derek Barton.

lxxxvii *Nobel Lectures, Chemistry 1963-1970*, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1972.

lxxxviii FARRELL GL, RICHARDS JB. Isolation of a potent sodium-retaining substance from adrenal venous blood of the dog. Proc Soc Exp Biol Med. 1953 Jul;83(3):628-31. doi: 10.3181/00379727-83-20440. PMID: 13088931.

lxxxix Peter Guthrie Tait était un physicien et mathématicien écossais du XIXe siècle. Il a travaillé sur divers sujets, y compris la thermodynamique, la mécanique et la géométrie. Ses travaux ont influencé plusieurs domaines de la physique mathématique.

xc Erwin Neher est un physiologiste allemand qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1991 (avec Bert Sakmann) pour ses travaux sur les canaux ioniques dans les cellules, en particulier la découverte du patch clamp, une technique qui permet de mesurer l'activité électrique des cellules nerveuses et musculaires.

xcii Albert von Euw était un cristallographe suisse qui a travaillé sur la structure des cristaux et a fait des contributions significatives à la détermination de la structure des molécules organiques.

xcii Tadeusz Reichstein était un chimiste polonais d'origine suisse qui a été récompensé du prix Nobel de physiologie ou médecine en 1950 pour ses travaux sur la structure et la synthèse des hormones stéroïdes, en particulier la vitamine C.

xciii L'Endocrine Society a été fondée en 1916 aux États-Unis. Elle est donc une organisation professionnelle avec une longue histoire dédiée à la recherche, à l'éducation et à la pratique dans le domaine de l'endocrinologie et des hormones. Au fil des années, l'Endocrine Society est devenue une organisation mondiale regroupant des professionnels de la santé et des chercheurs spécialisés dans l'endocrinologie. L'Endocrine Society publie plusieurs revues scientifiques, y compris "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism" (JCEM).

xciv Dr. Jerome W. Conn (1907 – 1994). Dr. Conn est surtout connu pour sa découverte de la maladie de Conn. En 1955. Dr. Conn a reçu de nombreuses distinctions et honneurs au cours de sa carrière, dont le prix Albert Lasker pour la recherche médicale clinique en 1965. Sa recherche a également porté sur les liens entre l'aldostérone et l'hypertension artérielle, et il a contribué à la compréhension des mécanismes sous-jacents de l'hypertension.

xcv La Central Society for Clinical and Translational Research (CSCCTR), également connue sous le nom de Central Society for Clinical Research (CSCR), est une société savante américaine dédiée à la promotion de la recherche clinique et translationnelle dans le domaine de la médecine.

xcvi Le Dr. George J. Gittler (1918 – 2011) était un médecin américain qui a joué un rôle essentiel dans la recherche sur le diabète sucré, en particulier le diabète de type 1, également connu sous le nom de diabète insulinodépendant. Il a travaillé aux côtés du Dr. Sidney H. Fajans (1927 - 2020) pour identifier et décrire le syndrome maintenant connu sous le
nom de "syndrome de Gittler-Fajans". Ce syndrome est caractérisé par une résistance à l'insuline et une hyperglycémie, et il s'agit d'une forme rare de diabète.
nom de "syndrome de Gittler-Fajans". Ce syndrome est caractérisé par une résistance à l'insuline et une hyperglycémie, et il s'agit d'une forme rare de diabète.