# Rinvoq® (Upadacitinib) : nouveau inhibiteur de Janus kinase dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde

Dounia Rabah

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Dounia Rabah. Rinvoq® (Upadacitinib) : nouveau inhibiteur de Janus kinase dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Sciences pharmaceutiques. 2022. dumas-04023688

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UFR DE PHARMACIE

2022

N°

THÈSE D'EXERCICE POUR LE DIPLÔME DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 08/06/2022

Par Madame Dounia RABAH

Rinvoq® (Upadacitinib) : Nouveau inhibiteur de Janus kinase dans la prise en charge de la Polyarthrite Rhumatoïde

Jury :

Président du jury : Pr Sophie Liabeuf - Professeur des Universités – Praticien
Hospitalier

Directeur de Thèse : Pr Saïd Kamel - Professeur des Universités – Praticien
Hospitalier

Membre du Jury : Dr Valérie Le Nancq – Docteur en Pharmacie
Remerciements

À Madame Sophie Liabeuf,

Je vous remercie d'avoir accepté de juger ce travail. Pour l'honneur que vous me faites de
présider cette thèse, veuillez trouver ici l'expression de ma profonde reconnaissance.

À Monsieur Saïd Kamel,

Je vous remercie d'avoir accepté d'encadrer ce travail. Merci pour vos conseils et votre disponibilité. Je vous adresse mes plus sincères remerciements.

À Madame Le Nancq Valérie,

Je vous remercie d'avoir accepté de juger ce travail. Merci d'avoir été mon maître de stage durant mes années d'études et de m'avoir transmis vos connaissances. Un grand merci pour votre confiance et bienveillance. Je vous serai toujours reconnaissante de m'avoir formée au métier de Pharmacien d'Officine.

À toute l'équipe de la Pharmacie Le Nancq à Beauval

Merci pour ces belles années passées à vos côtés. Je vous remercie de m'avoir transmis vos connaissances. Un grand merci pour votre joie de vivre et bienveillance, travailler avec vous a été un réel plaisir. Vous aurez toujours une place importante à mes yeux.

À ma famille

Merci à mes parents, ma sœur et mon frère de m'avoir soutenu et encouragé pendant ces longues années d'études de Pharmacie. Vous rendre fière a toujours été un but dans ma vie.
Je suis si chanceuse de vous avoir et même si on ne se le dit pas assez : Je vous aime...
Une pensée particulière pour mes grands-parents en Algérie qui ne peuvent malheureusement pas être présents à ma soutenance de Thèse. Je vous remercie pour votre soutien malgré la distance qui nous sépare.

À mon petit bébé Noor, je te remercie de m'avoir aidé à la rédaction de cette thèse entre deux biberons... Tata te sera toujours reconnaissante de cette aide si précieuse...

À mes amis

À Camille, ma meilleure amie, je te remercie pour ton soutien sans faille tant dans ma vie privée que professionnelle.

Une pensée pour mes camarades de promotion, mais une pensée toute particulière pour Jeanne, mon binôme de TP... et Ambrine. Merci pour les fous rires et les jolis moments passés à vos côtés... À nos soirées et vacances inoubliables...
Table des matières

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>1</td></tr><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>2</td></tr><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>5</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>9</td></tr><tr><td>PARTIE A : LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE</td><td>10</td></tr><tr><td>I. ÉPIDEMIOLOGIE</td><td>10</td></tr><tr><td>II. PHYSIOPATHOLOGIE</td><td>10</td></tr><tr><td>III DIAGNOSTIC</td><td>22</td></tr><tr><td>IV. ÉVALUATION DE LA SEVERITE</td><td>26</td></tr><tr><td>PARTIE B : LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE</td><td>29</td></tr><tr><td>I. Les traitements symptomatiques</td><td>29</td></tr><tr><td>II. Les traitements de fond</td><td>31</td></tr><tr><td>1. Les traitements synthétiques conventionnels</td><td>32</td></tr><tr><td>2. Les traitements synthétiques ciblés</td><td>34</td></tr><tr><td>3. Les biothérapies</td><td>36</td></tr><tr><td>PARTIE C : LE RINVOQ</td><td>41</td></tr><tr><td>I. PRESENTATION DU MEDICAMENT</td><td>41</td></tr><tr><td>1. Indications thérapeutiques</td><td>41</td></tr><tr><td>2. Posologie et mode administration</td><td>41</td></tr><tr><td>3. Précautions d'emploi</td><td>42</td></tr><tr><td>II. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES</td><td>42</td></tr><tr><td>1. Propriétés pharmacodynamiques</td><td>42</td></tr><tr><td>2. Propriétés pharmacocinétiques</td><td>43</td></tr><tr><td>3. Effet des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique</td><td>46</td></tr><tr><td>4. Interactions médicamenteuses</td><td>48</td></tr><tr><td>III. ÉTUDES CLINIQUES</td><td>50</td></tr><tr><td>1. Méthodes</td><td>51</td></tr><tr><td>2. Résultats cliniques</td><td>58</td></tr><tr><td>3. Résultats radiologiques</td><td>64</td></tr><tr><td>4. Sécurité clinique</td><td>65</td></tr><tr><td>5. Effets secondaires biologiques</td><td>68</td></tr><tr><td>6. Études toxicologiques</td><td>70</td></tr><tr><td>D. PLACE DU RINVOQ DANS LA FAMILLE DES JANUS KINASES</td><td>72</td></tr><tr><td>CONCLUSION :</td><td>76</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE :</td><td>78</td></tr></table>
## Liste des figures

Figure 1 : Coupe anatomique d'une articulation saine et d'une articulation atteinte de PR

Figure 2 : Résumé des hypothèses pathogéniques impliquant la dysbiose dans la PR

Figure 3 : Mécanismes impliqués dans l'initiation et le déroulement de la PR

Figure 4 : Réactions de citrullination et carmabylation

Figure 5 : Sensibilité et spécificité des ACPA en fonction du stade de la pathologie

Figure 6 : Classification ACR/EULAR

Figure 7 : Formule de calcul du DAS28

Figure 8 : Mesure de l'activité de la maladie selon le SDAI et CDAI

Figure 9 : Classification des antalgiques selon l'OMS

Figure 10 : Synthèse de l'ensemble des DMARDs

Figure 11 : Structure des Janus kinase

Figure 12 : Mécanisme d'action des Janus Kinase

Figure 13 : Dose d'Orencia® en fonction du poids du patient

Figure 14 : Synthèse des DMARDs dans la prise en charge de la PR

Figure 15 : Voie de signalisation JAK/STAT

Figure 16 : Paramètres pharmacocinétique de l'UPA à dose unique

Figure 17 : Paramètres pharmacocinétique de l'UPA à doses multiples

Figure 18 : Paramètre pharmacocinétique de la forme à libération prolongée

Figure 19 : Effet des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de l'UPA

Figure 20 : Effet de la co-administration de molécules sur la Pharmacocinétique de l'UPA

Figure 21 : Paramètres de l'étude SELECT-EARLY

Figure 22 : Paramètres de l'étude SELECT-MONOTHERAPY

Figure 23 : Paramètres de l'étude SELECT-NEXT

Figure 24 : Paramètres de l'étude SELECT-BEYOND

Figure 25 : Paramètres de l'étude SELECT-COMPARE

Figure 26 : Synthèse des résultats ACR20/50 des études SELECT

Figure 27 : Résultats ACR50 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-EARLY

Figure 28 : Résultats ACR20 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-MONOTHERAPY

Figure 29 : Résultats ACR20 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-NEXT
Figure 30 : Résultats ACR20 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-BEYOND

Figure 31 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 dans le cadre de l'étude SELECT-COMPARE

Figure 32 : Résultats ACR50 et HAQ-DI au cours de l'étude SELECT-COMPARE

Figure 33 : Pourcentage de patients ayant obtenu un taux de rémission DAS<2,6 dans le cadre de l'étude SELECT-COMPARE

Figure 34 : Score HAQ-DI des études SELECT

Figure 35 : Synthèse des résultats cliniques des études SELECT

Figure 36 : Réponses radiographiques pour les études SELECT-EARLY et SELECT-COMPARE

Figure 37 : Taux d'incidence des infections graves et opportunistes au cours des études SELECT

Figure 38 : Taux d'incidence des infections virales et bactériennes au cours des études SELECT

Figure 39 : Taux d'incidence des cancer (non)-mélaniques au cours des études SELECT

Figure 40 : Taux d'incidence des événements cardiovasculaires au cours des études SELECT

Figure 41 : Synthèse des événements indésirables survenus lors des études SELECT

Figure 42 : Résultats des taux ACR des inhibiteurs de JAK en association ou en monothérapie

Figure 43 : Résultats du score DAS28-CRP des inhibiteurs de JAK en association ou en monothérapie

Figure 44 : Place de l'Upadacitinib dans la prise en charge de la Polyarthrite Rhumatoïde
## Liste des abréviations

- AAPC : Auto-anticorps anti-peptides citrullinés

- ACR : American College of Rheumatology CRP : Protéine-C réactive

- ADA : Adalimumab

- AINS : Anti-inflammatoires non stéréoïdiens

- ALAT : Alanines AminoTransférase

- AMM : Autorisation de mise sur le marché

- ASAT : Aspartates AminoTransférase

- AUC : Aire sous la courbe

- CD : Cellule dentrique

- CDAI : Clinical disease activity index

- Cmax : Concentration maximale

- COX : Cyclo-Oxygénase

- CPA : Cellule présentatrice d'antigène

- CPK : Creatine Phosphokinase

- CYP450 : Cytochrome P450

- DAS : Disease Activity Score

- DFG : Débit de filtration glomérulaire

- DMARDs : Conventional synthetic Disease Modifying anti-Rheumatic Drugs

- DMARDb : Biologic Disease Modifying Anti Rheumatic Drug

- EMA : Agence Européenne des médicaments

- EULAR : European League Against Rheumatism

- FR : Facteur Rhumatoïde

- GC : Glucoroticoïdes

- HAS : Haute Autorité de la santé

- Health Assessment Questionnaire Disability Index Hb : Hémoglobine

- HDL : High Density Lipoprotein

- HLA : Human leukocyte antigen

- IFN-g : interféron gamma

- IL : Interleukine

- IV : Intra-Veineuse
- JAK : Janus Kinase

- LDL : Low Density Lipoprotein

- LT : Lymphocyte T

- MTX : Méthotrexate

- NAL : Numération Absolue des Lymphocytes

- NAN : Numération Absolue des Neutrophiles

- NF-κB : Nuclear factor kappa-B

- OMS : Organisation Mondiale de la santé

- OAT3 Anion Organique de Type 3

- PAD : Peptidyl arginine déiminase

- PR : Polyarthrite rhumatoïde

- RANKL : Receptor activator of NFκB

- RVQ : Rinvoq

- SC : Sous cutanée

- SDAI : Simplified disease activity index

- SMR : Strandardised Mortality Ratio

- SMR : Service Médical Rendu

- SNps : Single nucleotide polymorphisms

- STAT : Signal transducers and transcription activators

- TCR : T cell receptor

- TNF-α : Tumor necrosis factor

- TVP : Thrombose veineuse profonde

- SUCRA : Surface sous la courbe de classement cumulatif

- UPA : Upadacitinib
Introduction

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique qui touche les articulations et plus précisément la membrane synoviale. L'histoire de la PR est ancienne, le papyrus d'Ebers datant de 1500 avant JC en faisait déjà notion, l'examen de momies égyptiennes a également permis de mettre en évidence cette pathologie. (1)

La PR fait partie de la famille des maladies dîtes « auto-immunes » dans lesquelles une dysfonction du système immunitaire entraîne l'organisme à s'attaquer contre les composants du soi ce qui aboutira progressivement à la destruction du cartilage osseux. (2)

La PR est la pathologie la plus courante des rhumatismes inflammatoires chroniques. Il s'agit d'une pathologie multifactorielle dont les causes exactes de dysfonctionnement sont méconnues cependant il existe des prédispositions à développer ce rhumatisme inflammatoire. (2)

Ce travail est divisé en quatre parties : dans un premier temps nous ferons un point sur la physiopathologie de la PR, dans un second temps nous verrons les thérapeutiques disponibles, dans une troisième partie nous nous intéresserons au Rinvoq® (Upadacitinib) une nouvelle thérapeutique dans la prise en charge de cette pathologie et enfin nous verrons la place de cette molécule dans la famille des Janus Kinase.
# Partie A : La Polyarthrite Rhumatoïde

## I. Épidémiologie

La PR est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent. En Europe et en Amérique du Nord sa prévalence est comprise entre 0,5 et 1% et son incidence entre 25 et 50 pour 100000 personnes (3,4) En France entre 300000 et 600000 personnes sont atteintes de cette pathologie avec une prévalence estimée à 0,31%. (4,5).

Cette pathologie est hétérogène à la fois dans sa présentation clinique que dans sa répartition géographique. Une forte prévalence a été démontré chez les Amérindiens notamment chez les Indiens Chippewa (6,8%) et Pima (5,3%). Ce qui contraste avec les faibles prévalences retrouvées en Asie et plus particulièrement en Chine et au Japon. (4)

Elle touche deux fois plus de femmes que d'hommes avec une prévalence de 0,55% contre 0,09%. Cette pathologie peut survenir à tout âge cependant on observe un pic d'incidence entre 45 et 65 ans. (4,6).

## II. Physiopathologie

La PR affecte l'articulation. Cette dernière est une zone de jonction entre deux pièces osseuses. Il existe plusieurs types d'articulations (7) :

* Les synarthroses : articulation fibreuse sans vecteur de mobilité

* Les amphiarthroses : articulation cartilagineuse semi mobile

* Les diarthroses : articulation synoviale mobile

Les diarthroses sont le type d'articulation touchées dans la PR. L'articulation synoviale est constituée de plusieurs éléments : la capsule articulaire, la membrane synoviale, le cartilage et l'os sous chondral. (5,8)
La capsule articulaire est constituée de deux couches : une couche externe fibreuse et une couche interne nommée membrane synoviale. (7). Elle est constituée de cellules nommées synoviocytes dont le rôle est de sécréter le liquide synovial. Ce liquide nutritif permet la lubrification de l'articulation et la diminution des contraintes mécaniques soumises à cette dernière. (3)

En dessous se trouve le cartilage constitué de chrondrocytes. Ces cellules de forme arrondie ont pour fonction de synthétiser les composants de la matrice extracellulaire. Le cartilage se divise en deux couches : la couche superficielle « non minérale » riche en collagène de type II et en protéoglycanes et la couche profonde riche en minéraux. Son rôle est de protéger l'os sous chondral en limitant son érosion. (3) Le cartilage est avasculaire, sa nutrition provient donc essentiellement du liquide synovial. (7)

Sous le cartilage se trouve l'os. Ce tissu est composé de deux types de cellules à savoir les ostéoblastes et les ostéoclastes. Les ostéoblastes d'origine mésenchymateuses ont pour rôle de synthétiser le tissu osseux tandis que les ostéoclastes d'origine monocytaire sont responsables de la résorption osseuse. (3)

Dans cette pathologie le siège inflammatoire est la membrane synoviale. Les synoviocytes acquièrent un phénotype et prolifèrent de façon importante en exprimant des cytokines pro-inflammatory, des chimiokines et des métalloprotéïnases qui à long terme vont entraîner une destruction de l'articulation. (3,9)
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 Coupe anatomique d'une articulation saine et d'une articulation atteinte de PR</figcaption></figure>

L'atteinte articulaire est dite symétrique et touche généralement les mains, les poignets, les genoux et les pieds. Cependant certains patients peuvent présenter d'autres atteintes articulaires. On parle également de maladie systémique puisqu'au-delà de l'articulation elle peut toucher d'autres organes. (3,10) Elle se caractérise par l'apparition de raideurs, de douleur et de gonflement au niveau de l'articulation. (6)

On distingue trois phases dans la PR :

→ La phase de déclenchement

→ La phase d'inflammation de la membrane synoviale

→ La phase de destruction du cartilage articulaire

## 1. La phase de déclenchement

La PR est une pathologie dont l'étiologie reste partiellement connue. Cependant plusieurs facteurs participent au déclenchement de la maladie : les facteurs hormonaux, génétiques et environnementaux. (11)
## 1.1 Les facteurs hormonaux

La PR touche d'avantage les femmes que les hommes. (9) La prévalence élevée chez la femme suggère un rôle des facteurs hormonaux féminins dans le développement de la pathologie. Parmi ces facteurs nous pouvons citer la survenue précoce de la ménopause, la grossesse ou des pathologies gynécologiques comme le syndrome des ovaires poly-kystiques et l'endométriose. (12)

Les études restent controversées en ce qui concerne l'exposition aux hormones exogènes. La pilule contraceptive et le traitement hormonal substitutif ne semblent pas augmenter l'incidence de la PR mais au contraire retarder sa survenue ou atténuer sa sévérité. (13)

## 1.2 Les facteurs génétiques

La génétique joue un rôle important dans le risque de développer une PR. Des études menées ont démontré qu'avoir un parent au premier degré atteint de PR contribue dans 40-50% cas à la survenue de la maladie. La prédisposition génétique a été démontré dans des études menées sur des jumeaux. Le taux de concordance est de 15-30% de PR chez les jumeaux monozygotes contre 5% chez les jumeaux dizygotes. (2,14)

Parmi les facteurs génétiques qui prédisposent à la survenue de la pathologie on retrouve les gènes qui codent les molécules de HLA (human leukocyte antigen) de classe II. Ces molécules exprimées à la surface des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) sont constituées de chaînes peptidiques alpha et béta. (11)

La présence du locus HLA-DRB1 (HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*0401 ; *0404 ; *0405 ; *0408) augmente le risque de développer la maladie et plus précisément la séquence d'acides aminés en position 70-74 de la chaîne béta. Cette séquence nommée « épitope partagé » se termine par les acides aminés arginine-alanine-alanine (RAA) et forme la quatrième poche de présentation du peptide antigénique. (2,3)
Cet épitope partagé serait à l'origine du déclenchement de la réaction inflammatoire médiée par les lymphocytes T. Trois hypothèses ont été développé (11) :

→ L'épitope se lie de façon spécifique à l'antigène responsable de la PR

→ L'épitope reconnait un peptide du soi, ce qui aura pour conséquence la formation d'un clone de lymphocytes T dans le Thymus. Ce clone peut être activé dans certaines conditions et initier une réponse immunitaire contre ce peptide du soi.

→ L'épitope entre en contact avec un antigène exogène ayant une structure proche d'un peptide du soi.

Des études de criblage du génome ont permis de mettre en évidence un ensemble de variants hors HLA nommés SNPs (Single nucleotide polymorphisms). Ce type de variant contribue modérément au risque de développer la PR. Cependant l'association de plusieurs variants de gènes peut multiplier par 40 le risque de développer la pathologie. (2)

Parmi ces variants on retrouve le facteur génétique PTPN22. Ce dernier aurait un impact dans le développement de la PR. Un variant de ce gène diminuerait le seuil d'activation du système immunitaire et plus précisément l'activation des lymphocytes T. Il serait également à l'origine d'une hypercitrullinisation du fait de son interaction avec la peptidyl arginine déiminase (PDA), une enzyme responsable de la citrullination. (14,15)

Au-delà de la génétique, des facteurs environnementaux jouent également un rôle dans le développement de la pathologie parmi lesquels on retrouve l'exposition au tabac et le dysfonctionnement du microbiote. (2)

Des études ont démontré qu'une exposition au tabac augmenterait de façon considérable le risque de développer une PR au cours de sa vie et ce risque ne diminuerait qu'après une période de 10 ans sans tabac. (2)
Une méta-analyse a démontré que la consommation de tabac augmentait de 40% le risque de développer une PR et l'association avec le locus HLA-DRB1 jusqu'à 40 fois. Le tabagisme favoriserait l'expression de la PAD. (2,16)

Le microbiote est un ensemble de micro-organismes qui colonisent l'organisme et joue un rôle dans le développement du système immunitaire. Plusieurs études ont mis en évidence qu'un dysfonctionnement du microbiote aussi nommé « dysbiose » serait à l'origine d'une augmentation du risque de survenue de la PR. (17)

Des chercheurs suédois ont mis en évidence une altération de la flore digestive chez les patients atteints de PR avec une prédominance de germes du genre *Prevotella copri*. Il a été démontré qu'il existerait une homologie de structure entre ces germes et certains auto-antigènes à l'origine de l'initiation de la pathologie. Ces auto-antigènes lorsqu'ils sont présentés par HLA-DRB1 ont eu structure très proche des peptides de *Prevotella* spp. Ces germes ne sont présents que chez les patients atteints d'une PR précoce. (2,17)

Le microbiote buccal est également impliqué dans la PR et plus particulière la parodontite. Un germe connu sous le nom de *Porphyromonas gingivalis* responsable de parodontite chez l'homme serait incriminé dans le développement de la pathologie. Ce germe serait porteur de l'enzyme PAD et participerait à la citrulination des protéines. De plus il a été démontré que la présence de *Porphyromonas gingivalis* était corrélée à la présence de ACPA (Auto-anticorps anti-peptides citrullinés). (2,17)
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 Résumé des hypothèses pathogéniques impliquant la dysbiose dans la PR</figcaption></figure>

Des études épigénétiques ont été réalisées afin de lier la génétique aux facteurs environnementaux ayant un impact dans le développement de la pathologie. De nombreux mécanismes tels que la méthylation de l'ADN et des histones ont été décrits comme marqueurs d'initiation de la pathologie. Il a été démontré que les synoviocytes des patients atteints de la PR par comparaison aux patients sains diffèrent par leur méthylation pour les gènes qui codent pour les voies de signalisation cellulaire. (2,18)

## 2. La phase d'inflammation de la membrane synoviale

La phase d'inflammation fait appel principalement à trois acteurs cellulaires : les cellules présentatrices d'antigène (CPA), les lymphocytes T (LT) et les synoviocytes. (13)
## 2.1 Les cellules présentatrices d'antigènes (CPA)

Les CPA sont des cellules dont le rôle est de présenter un antigène aux LT. Parmi les CPA on retrouve les macrophages, les lymphocytes B et les cellules dendritiques. Ces cellules expriment à la surface de leur membrane des molécules HLA de classe II indispensables à l'initiation de la réponse inflammatoire médiée par les LT. Les CPA ont pour point commun la fonction de protéolyse et d'endocytose de molécules extracellulaires. (13)

Les CPA qui présentent l'antigène dans la PR sont principalement les cellules dendritiques (CD). Ces dernières sont initialement présentes dans les organes lymphoïdes puis par le biais de chimiokines et leur effet de chimiotactisme elles se retrouvent dans la membrane synoviale. Les CD expriment des marqueurs de différenciation ce qui montre un contact étroit antérieur avec les LT. (11,13)

## 2.2 Les lymphocytes T

Les LT naïfs sont activés par les CPA par interaction entre les molécules de co-stimulation du LT (CD28) et de la CPA (CD80/86), le HLA de type II et le TCR (T cell receptor). Une fois activés les LT reconnaissent le peptide antigénique et se mettent à produire des cytokines pro-inflammatoires : les interleukines 2. Les LT vont par la suite interagirent avec l'endothélium vasculaire par le biais de molécules d'adhésion : les séléctines et intégrines.

Cette interaction va permettre le passage des LT vers la membrane synoviale via le processus de diapédèse. Une fois dans la synoviale les LT vont activer les LB et les macrophages qui à leur tour se mettent à produire des cytokines ce qui aura pour conséquence le recrutement de cellules immunitaires (les polynucléaires neutrophiles et monocytes) qui vont infiltrer la synovie. (13)

## 2.3 Les synoviocytes

Ces cellules de type fibroblast-like d'origine mésenchymateuse constituent la membrane synoviale. Chez les patients atteints de PR les synoviocytes acquièrent un phénotype particulier et sous l'action des cytokines prolifèrent de façon anarchique conduisant à un
épaississement de la membrane synoviale, on parle alors de pannus. Les synoviocytes vont à leur tour synthétiser des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL1 et IL6) et des enzymes responsables de la destruction à long terme du cartilage. (3,13)

## 2.4 Les Lymphocytes B (LB)

Les LB sont capables de présenter un peptide antigénique aux LT. Ils peuvent également être activés par les LT et proliférer. Ces LB auto-réactifs sous l'action des cytokines pro-inflammatoire se mettent à produire des auto-anticorps détectés dans la PR : le Facteur Rhumatoïde (FR) et les APCA. (19)

## 3. La phase de destruction du cartilage articulaire

Le pannus formé exprime de façon importante des cytokines et des métalloprotéases qui vont agir sur les chondrocytes. Ces derniers à leur tour acquièrent un phénotype catabolique et se mettent à produire des cytokines pro-inflammatoires (l'IL1, IL17, IL18 et TNFα) et des enzymes (métalloprotéases et collagénases) aboutissant à la destruction du cartilage articulaire. (3,13)

L'os se renouvelle en permanence. Le remodelage osseux fait appel à deux types de cellules : les ostéoclastes dont le rôle est de résorber l'os déjà formé et les ostéoblastes qui vont participer à la formation d'un nouveau tissus osseux. Ce remodelage est possible grâce au RANKL (receptor activator of NFκB), une cytokine présente à la surface des ostéoblastes dont la synthèse est favorisée par la présence de cytokines inflammatoires comme l'IL6, l'IL17 et le TNFα. (13,20)

Le RANK, récepteur du RANKL se trouve à la surface des ostéoclastes. La liaison du RANKL sur le RANK aboutit à l'activation des ostéoclastes. Cette liaison est régulée par l'ostéoprogérine : cytokine de la famille des récepteurs au TNF exprimée par les ostéoblastes. Son rôle est d'inhiber la différenciation et l'activation des ostéoclastes en se fixant sur le RANK à la place du RANKL. Une fois activés les ostéoclastes se mettent à produire des protéases, cela aboutira à l'érosion du cartilage osseux. (13,20,21)
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 Mécanismes impliqués dans l'initiation et le déroulement de la PR</figcaption></figure>

## 5. Clinique

### 5.1 Atteintes articulaires

Bien que toutes les articulations puissent être touchées, la PR affecte principalement l'articulation méta-carpophalangienne, inter-phalangienne proximale des mains et des pieds ainsi que celle du genou et de la cheville.
L'atteinte articulaire se caractérise par un gonflement accompagné d'une raideur matinale. Au cours du temps, la PR va entraîner la déformation des articulation conséquence des lésions du cartilage osseux. (6,9)

## 5.2 Atteintes extra-articulaires

La PR est une pathologie qui affecte les articulations, cependant elle peut toucher d'autres organes. Une réponse inflammatoire accrue peut entraîner une atteinte systémique et affecter de nombreux organes. (9) L'atteinte extra-articulaire peut dans certains cas survenir avant l'atteinte osseuse. Les patients atteints de manifestations extra-articulaires sont plus sujets à une mortalité précoce. (22)

### 5.2.1 Atteintes cardiovasculaires

Les patients atteints de la PR ont un risque deux fois plus élevé de développer des troubles cardiovasculaires et d'avantage chez les patients âgés de moins de 50 ans. Cela pourrait s'expliquer par des mécanismes pathologiques communs. Des études ont démontré que l'inflammation liée à la PR joue un rôle dans le développement de l'athérosclérose. Elle serait à l'origine d'un épaississement de l'intima médiale de la carotide due à la présence de cytokines pro-inflammatoires. (23)

Une altération du bilan lipidique a été démontré chez les patients atteints de PR, avec une réduction du taux de HDL cholestérol et une augmentation du taux de LDL cholestérol. De plus la présence d'un syndrome métabolique et d'hypertension artérielle chez un patient atteint de PR contribuent de façon significative à une élévation du risque cardiovasculaire. Au-delà de l'athérosclérose, d'autres troubles cardiaques sont associés à la PR comme la péricardite et la myocardite. (23)
### 5.2.2 Atteintes pulmonaires

La prévalence de l'atteinte pulmonaire est estimée à 50% chez les patients atteints de PR. Il s'agit principalement d'atteinte des voies respiratoires avec une prévalence allant de 39% à 60% : bronchiolites, obstruction des voies ou encore une hyperactivité bronchique. L'atteinte pleurale quant à elle se caractérise par un épanchement pleural qui peut survenir quelques années après le diagnostic de la pathologie. (23)

### 5.2.1 Atteintes cutanées

L'atteinte cutanée se caractérise par la présence de nodules rhumatoïdes chez 20 à 35% des patients. La présence de ces nodules est corrélée au stade et à la gravité de la pathologie. D'autre part les thérapeutiques utilisées chez les patients atteints de PR comme le Méthotrexate (MTX) et les anti-TNF-alpha peuvent être à l'origine de survenue d'effets indésirables cutanés. (24)

### 5.2.2 Atteintes musculaires

La fonte musculaire aussi appelé sarcopénie est observée dans le contexte d'une inflammation chronique. Cette fonte musculaire est évaluée grâce à la mesure de la densité radiographique des muscles. Lors d'une étude d'un groupe de patients atteints de la forme précoce ou tardive de la maladie, un quart d'entre eux présentait les critères de sarcopénie basés sur l'âge et le sexe.

Lors de cette étude la sarcopénie a été mesurée à une fréquence équivalente quel que soit le stade de la pathologie, ce qui suggère que ce phénomène est une manifestation extra-articulaire précoce. La prévalence de la survenue de sarcopénie chez les patients atteints de PR était deux fois plus importante par comparaison à au groupe de patients sains. (24)
### 5.2.3 Atteintes morales

La dépression est une maladie très fréquente chez les patients atteints de PR. On évalue que 13 à 20% des patients malades présentent des symptômes répondant aux critères cliniques de la dépression. Dans une étude canadienne, la PR était associée à une fréquence élevée de cas de dépression avec des effets nocifs sur la vie des patients comme une diminution de la qualité de vie, une réponse diminuée aux traitements et un taux de mortalité plus élevé. (24)

Les patients atteints de PR et souffrant de dépression étaient plus amenés à se rendre aux urgences (fréquence multipliée par trois), à consommer des produits narcotiques ou encore des corticostéroïdes. De plus il y a une littérature émergente qui associe un lien entre la dépression et les zones du cerveau qui participent à la régulation immunitaire, ainsi la dépression pourrait en elle-même favoriser l'inflammation dans la PR. (24)

## III Diagnostic

### 1. Clinique

L'atteinte articulaire symétrique se caractérise par des douleurs et des gonflements principalement au niveau des mains et pieds. Cette douleur s'accompagne d'une raideur matinale d'une durée supérieure à trente minutes et d'un gonflement « mou » dû à l'épanchement de la membrane synoviale. Un diagnostic précoce et la mise en place d'un traitement permettent de limiter la progression de la pathologie chez 90% des patients. Ce dernier est posé lorsqu'un patient présente une articulation enflée accompagné d'un score selon la classification ACR/EULAR supérieur ou égal à 6 points sur 10. (25,26)

### 2. Imagerie médicale

#### 2.1 Radiographie

La radiographie permet de diagnostiquer, d'évaluer le pronostic de la pathologie ainsi que la réponse aux traitements en utilisant les rayons X. Une diminution de l'espace entre deux articulations appelé également « pincement articulaire » est le signe d'une destruction du cartilage osseux. (27)
## 2.2 Échographie

L'échographie est un examen médical qui repose sur l'utilisation d'ultrasons. Elle permet la détection de site inflammatoire au niveau des tissus mous ainsi que la présence d'un épanchement intra-articulaire de liquide synovial. (27)

## 2.3 IRM

L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) utilise des ondes magnétiques. Bien qu'elle soit plus sensible que la radiographie puisqu'elle est capable de détecter des lésions non visibles à l'œil ou à la palpation, elle reste une méthode peu utilisée du fait de son prix onéreux. (27)

## 3. Biologique

### 3.1 Marqueurs de l'inflammation

La PR est une pathologie inflammatoire, on mesure alors dans le bilan biologique sanguin la présence de marqueurs inflammatoires à savoir la vitesse de sédimentation et la CRP. Une électrophorèse des protéines peut être réalisée, on notera alors une élévation du taux d'alpha-2-globulines en lien avec l'augmentation des marqueurs de l'inflammation. (28)

### 3.2 Marqueurs de l'immunité

Aux marqueurs de l'inflammation s'ajoutent des marqueurs biologiques spécifiques de la PR à savoir le Facteur Rhumatoïde (FR) et les Auto-anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées (AAPC). (29,30)

Le FR est un auto-anticorps découvert en 1940 par Waaler dans le sérum d'un patient atteint de PR puis nommés par Pike en 1946. Quelques années plus tard Kunkel et son équipe ont démontré que ce FR est dirigé contre la partie constante de l'immunoglobuline de type G appelé également fragment FC.
Malgré une spécificité de 60-70% et sa présence dans d'autres pathologies comme le Lupus érythémateux et le syndrome de Sjögren ce dernier a été inclus dans les critères de classification. (29,30)

Le FR possède plusieurs isotypes à savoir : les IgG, IgA, IgM et IgE. Parmi ces isotypes les IgM sont présents chez 60 à 80% des patients atteints de PR. Maibom-Thomsen et son équipe ont démontré que le FR interagit avec les anticorps que lorsqu'ils sont liés à leur antigène correspondant. D'autres études par spectrométrie de masse ont permis de démontrer que la liaison de l'anticorps à son antigène correspondant provoque un changement de conformation et permet une meilleure exposition de la région FC : région sur laquelle se fixe le FR. (29)

La présence de ACPA dans le sérum de patients atteints de PR fut découverte en 1964 par Nienhuis et Mandema. Quelques années plus tard l'équipe de Hoet les nomme ACPA en raison de leur réaction contre les peptides citrullinés. Du fait de leur grande spécificité, ces derniers ont été inclus dans les critères de diagnostiques du Collège Américain de Rhumatologie (ACR) et de la Ligue Européenne contre le Rhumatisme (EULAR) (29)

La citrullination est une réaction médiée par la Peptidyl Arginine Deiminase (PAD) : enzyme responsable de la conversion de l'Arginine en Citrulline en présence de calcium. Malgré leur nom les ACPA reconnaissent d'autres peptides ayant subi des modifications telles que la carbamylation. Cette dernière est une conversion de la lysine en homocitrulline sous l'action de la myeloperoxydase en présence de thiocyanate et d'urée. (29)
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 Réactions de citrullination et carmabylation</figcaption></figure>

En temps normal les protéines citrullinées produites sont dégradées et n'induisent pas de réponse inflammatoire, cependant chez les patients atteints de PR des cellules de l'immunité (macrophages, lymphocytes...) s'infiltrent dans la membrane synoviale. Ces dernières possèdent l'enzyme PAD responsable de la citrullination des protéines. Les cellules de l'immunité vont à leur tour stimuler les LB qui se mettent à produire des ACPA et s'en suit une cascade inflammatoire avec production de cytokine pro-inflammatoires. (31)

La spécificité et sensibilité des ACPA diffèrent selon le stade de la pathologie. Cependant leur spécificité allant de 93 à 98% fait d'eux un marqueur prédictif essentiel pour le diagnostic et la mise en place d'un traitement précoce afin d'éviter la survenue de lésions articulaires irréversibles. (28,31)

<table><caption>**Tableau 3** Sensibilité et spécificité des anticorps anti-CCP, en fonction du stade de la maladie ([1,15]7).</caption><thead><tr><th></th><th>Sensibilité<br>(%)</th><th>Spécificité<br>(%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Phase initiale « pré-polyarthrite<br>rhumatoïde »</td><td>34</td><td>98</td></tr><tr><td>Phase d'état – de 6 mois</td><td>58</td><td>94</td></tr><tr><td>Phase d'état + de 12 mois</td><td>88</td><td>93</td></tr></tbody></table>

Anti-CCP: anti-peptides cycliques citrullinés.

<caption>Figure 5 Sensibilité et spécificité des ACPA en fonction du stade de la pathologie</caption>
#### IV. Évaluation de la sévérité

Les critères de diagnostic ont pour but d'établir un diagnostic propre à chaque individu. Grâce aux critères de diagnostic la pathologie peut être prise en charge à un stade précoce, ce qui limitera la survenue de formes graves. Il existe à ce jour trois classifications dans le diagnostic de la PR. (32)

##### 1.1 EULAR/ACR

En 2010 la Ligue Européenne contre le Rhumatisme (EULAR) et l'ACR (American College of Rhumatology) ont mis en place une classification permettant de suivre l'évolution de la maladie dès les premiers signes.

Un suivi précoce dès l'apparition de marqueurs tels que les ACPA est primordiale pour une prise en charge adéquate de la maladie. Cette classification spécifique fait suite à celle de 1987, cette dernière comparait les patients atteints de PR de ceux atteints d'autres type de maladies articulaires dont l'arthrite. (32)

La classification ACR/EULAR de 2010 plus spécifique est divisée en quatre catégories ayant chacune un score :

- Le nombre d'articulation touchée

- La sérologie (FR, ACPA)

- La durée des symptômes

- Présence d'un état inflammatoire (CRP, Vitesse de sédimentation)
<table><caption>Figure 6 Classification ACR/EULAR</caption><thead><tr><th>Classification</th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Joint Distribution (0-5 points)</strong></td><td></td></tr><tr><td>1 large joint</td><td>0</td></tr><tr><td>2-10 large joints</td><td>1</td></tr><tr><td>1-3 small joints (large joints not counted)</td><td>2</td></tr><tr><td>4-10 small joints (large joints not counted)</td><td>3</td></tr><tr><td>&gt;10 joints (≥1 small joint)</td><td>5</td></tr><tr><td><strong>Serology (0-3 points)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Negative RF and negative ACPA</td><td>0</td></tr><tr><td>Low positive RF or low positive ACPA</td><td>2</td></tr><tr><td>High positive RF or high positive ACPA</td><td>3</td></tr><tr><td><strong>Symptom Duration (0-1 point), weeks</strong></td><td></td></tr><tr><td>&lt;6</td><td>0</td></tr><tr><td>≥6</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Acute Phase Reactants (0-1 point)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Normal CRP and normal ESR</td><td>0</td></tr><tr><td>Abnormal CRP or abnormal ESR</td><td>1</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="2">Abbreviations: ACPA, anticitrullinated peptide antibodies; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; RF, rheumatoid factor.</td></tr></tfoot></table>

## 1.2 DAS 28

Le DAS (Disease Activity Score) est un score qui permet de mesurer l'activité de la PR, il est considéré par l'EULAR comme un critère de référence d'activité de la PR. Ce score prend en compte les articulations douloureuses et enflées sur 28 sites, la vitesse de sédimentation et l'état général du patient évalué par ce dernier. Sa valeur à un instant donné permet d'évaluer l'activité de la maladie. On parle ainsi de rémission clinique lorsque le score DAS28 <2,6. (33)

• Calcul du DAS28:

$$ \text{DAS28} : 0,56 \cdot \sqrt{(t28) + 0,28 \cdot (\text{sw28}) + 0,70 \cdot \text{Ln}(\text{ESR}) + 0,014 \cdot \text{GH}} $$

T28 = articulations douloureuses, sw28 = articulations tuméfiées, ESR = vitesse de sédimentation, GH = état général évalué par le patient sur une échelle analogique (de 0 à 100)

• Activité de la maladie et DAS28:

$$ \text{activité forte} \geq 5,1, \text{activité modérée} 5,1-3,2, \text{activité faible} \leq 3,2, \text{rémission clinique} \leq 2,6 $$

<caption>Figure 7 Formule de calcul du DAS28</caption>
## 1.3 SDAI

Le Simplified disease activity index (SDAI) correspond à la somme de plusieurs paramètres à savoir :

* Le nombre d'articulations gonflées sur 28

* Le nombre d'articulations douloureuses sur 28

* Évaluation de l'activité de la maladie selon le patient et le médecin sur une échelle allant de 0 à 10

* Dosage de la CRP

## 1.4 CDAI

Le Clinical disease activity index (CDAI) comporte les mêmes paramètres de mesure que le SDAI mais ne prend pas en compte la CRP. On peut donc dire qu'il s'agit d'un critère d'évaluation purement clinique.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 8 Mesure de l'activité de la maladie selon le SDAI et CDAI</figcaption></figure>

**Remarque** : Une rémission clinique est constatée lorsque le score SDAI est < 3,3 et le score CDAI < 2,8.
# Partie B : La prise en charge thérapeutique

Avant 1990 le traitement de la PR reposait principalement sur le repos, la prise d'anti-inflammatoires non stéréoïdiens (AINS) et de modulateurs de la maladie qui à long terme conduisaient à une aggravation de la pathologie. Actuellement la stratégie thérapeutique repose sur l'atténuation de la maladie voire la rémission clinique. (34)

La PR étant une pathologie inflammatoire le but principal est de diminuer l'inflammation par l'utilisation d'anti-inflammatoires et de glucocorticoïdes comme traitements symptomatiques. À cela s'ajoute les DMARD (Disease Modifying Anti Rheumatic Drug) dont le but sera de limiter les symptômes et de réduire la progression de la maladie à long terme. (34,35)

## I. Les traitements symptomatiques

### 1. Antalgiques

Les antalgiques aussi appelés analgésiques sont des substances qui visent à limiter la douleur.

L'organisation mondiale de la santé (OMS) classe les antalgiques en trois paliers :

* ⇨ Palier I : antalgiques périphériques (douleurs faibles à modérées)

* ⇨ Palier II : antalgiques centraux faibles (douleurs intenses)

* ⇨ Palier III : antalgiques centraux forts (douleurs très intenses)

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 9 Classification des antalgiques selon l'OMS</figcaption></figure>
## 2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le mécanisme d'action des AINS consiste à bloquer l'enzyme responsable du métabolisme de l'acide arachidonique : les cyclo-oxygénases (COX). En inhibant cette enzyme les AINS bloquent la synthèse des prostanoïdes (prostaglandine, thromboxane A2 et la prostacycline). Parmi les AINS nous pouvons citer le Diclofénac, l'Aspirine ou encore l'Ibuprofène. Tous réduisent l'inflammation et le gonflement mais ne modifient pas l'évolution de la maladie puisqu'ils n'empêchent pas la survenue de nouvelles lésions articulaires. (35)

L'utilisation à long terme d'AINS peut conduire à des troubles gastro-intestinaux et rénaux du fait de l'inhibition de la synthèse de prostaglandines. C'est pour cela que les patients à risque d'insuffisance rénale se verront prescrire au préalable un bilan rénal. Au cours des dernières années les scientifiques se sont penchés sur les AINS qui bloquent sélectivement la COX-2 diminuant ainsi les complications gastro-intestinales. (34)

## 3. Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes (GC) exercent leur action pharmacologique au niveau nucléaire par des mécanismes de transcriptions via les facteurs de transcription. En se fixant sur le récepteur aux glucocorticoïdes, ces derniers vont activer des facteurs de transcription qui vont à leur tour activer ou réprimer l'expression de certains gènes. (34)

Chez les patients atteints de PR, les GC vont entrainer une réduction de la prolifération et la survie de cellules pro-inflammatoires comme les cellules T helper (Th1). Ces dernières sont responsables de la production de cytokines pro-inflammatoires comme l'interleukine (IL)-1β, l'IL-2, l'IL-3, l'IL-6, l'IL-17 ou encore le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). (34)

Les GC tels que la prednisone (Cortancyl®) vont améliorer le quotidien des patients en limitant la raideur matinale. Cependant leur effet sur la progression de la maladie sur le long terme reste minime.
Au-delà des effets bénéfiques, les GC possèdent de nombreux effets secondaires qui sont à prendre en compte à savoir des troubles métaboliques (diabète, troubles cardiovasculaires, troubles électrolytiques...), musculo-squelettiques (ostéoporose, myopathie..) et immunitaire (augmentation du risque d'infections opportunistes) (34,35)

## II. Les traitements de fond

Dans le traitement de fond nous retrouvons les DMARD (Disease Modifying Anti Rheumatic Drug). Ces derniers à la différence des traitements vu précédemment préviennent la progression de la maladie et améliorent les signes liés à l'inflammation. (35)

Les DMARD se divisent en trois catégories à savoir :

- Les traitements synthétiques conventionnels

- Les traitements synthétiques ciblés

- Les traitements biologiques

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 10 Synthèse de l'ensemble des DMARDs</figcaption></figure>
# 1. Les traitements synthétiques conventionnels

## 1.1 Les immunomodulateurs

### 1.1.1 Méthotrexate

Lorsque le diagnostic de PR est posé, le méthotrexate (MTX) devient le traitement de première intention en association à de faibles doses de GC.

Le MTX a permis aux patients atteints de PR précoce de diminuer l'activité inflammatoire voire d'atteindre un état de rémission. Du fait de son efficacité et de sa sécurité clinique le MTX est un traitement central dans la prise en charge de la PR seul ou en association à d'autres classes thérapeutiques. (35)

Son mécanisme d'action consiste à inhiber la synthèse de bases puriques en bloquant l'activité de la dihydrofolate réductase. D'autres mécanismes d'action sont attribués au MTX : il entraîne la synthèse d'adénosine, nucléoside ayant des propriétés anti-inflammatoires. De plus il a été démontré que le MTX inhibe la fixation de l'IL-1b sur son récepteur, bloquant ainsi la réponse pro-inflammatoire induite par cette interleukine. (34,35)

La posologie recommandée chez les patients atteints de PR est de 7,5mg à 15mg par semaine. Le MTX existe en forme per os ou en forme injectable. La forme injectable est associée à une meilleure biodisponibilité par comparaison à la forme orale.

En ce qui concerne les effets secondaires nous pouvons citer : l'ulcération de la muqueuse buccale, l'altération de la fonction hépatique et rénale. Le MTX est éliminé à 80% par voie rénale il est donc primordiale d'évaluer la fonction rénale pour limiter la survenue de complications. La prescription d'acide folique (vitamine B9) permet de limiter les effets indésirables. Il est alors recommandé aux patients de prendre 48h après la prise de son MTX 5 à 10mg d'acide folique puisque ce dernier inhibe sa synthèse en bloquant la dihydrofolate réductase. (34)
### 1.1.2 Léflunomide

Le léflunomide agit comme un immuno-modulateur en interférant dans la synthèse des pyrimidines, molécules indispensables pour l'activation des lymphocytes. Son mécanisme d'action est complémentaire à celui du MTX, une association des deux permet d'améliorer les symptômes articulaires. Il peut être une alternative pour les patients souffrant d'insuffisance rénale puisqu'il est faiblement excrété par les reins.

La posologie journalière administrée varie de 10mg à 20mg. Parmi les effets secondaires nous retrouvons l'hépatotoxicité avec une élévation des enzymes hépatiques pouvant être problématiques chez les patients souffrant de troubles hépatiques. A cet effet indésirable s'ajoute des troubles digestifs, une perte de poids ainsi que de l'hypertension. (35)

## 1.2 Sulfasalazine

La sulfasalazine est une prodrogue métabolisée dans l'organisme en deux principes actifs à savoir : la sulfapyridine et l'acide 5-aminosalicylique. Toutes les deux possèdent des propriétés anti-inflammatoires en diminuant le taux d'immunoglobulines et en inhibant l'activation du facteur NF-κB. Des études ont démontré que la sulfasalazine réduisait les douleurs articulaires, le nombre d'articulations atteintes ainsi que la raideur matinale.

La posologie journalière est de 500mg une ou deux fois par jour. En ce qui concerne les effets secondaires, les plus fréquents sont les troubles du système digestif (diarrhées, nausées, vomissement), et les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie). (34)

## 1.3 Antipaludéens : Hydroxychloroquine et Chloroquine

La chloroquine et l'hydroxy-chloroquine sont des antipaludéens ayant des propriétés immuno-modulatrices et anti-inflammatoires. Ils agissent en inhibant l'activation des LT. De plus l'hydroxychloroquine inhibe la production du FR ainsi que des enzymes tels que les collagénases et protéases responsables de la dégradation du cartilage osseux.
Parmi les effets secondaires nous retrouvons une toxicité oculaire qui touche principalement la rétine et se traduit par une anomalie de pigmentation accompagnée d'une altération du champ visuel. A cela s'ajoute des troubles cardiaques tels qu'un allongement du QT et des cas de myopathies. (35)

## 2. Les traitements synthétiques ciblés

### 2.1. Les Inhibiteurs de Janus Kinase

Les Janus kinases (JAK) font partie de la famille des kinases et ont un rôle essentiel dans l'organisme. Leur mécanisme d'action repose essentiellement sur la phosphorylation, c'est le cas des tyrosines kinases dont l'inhibition a permis de bloquer le processus d'oncogenèse en limitant la prolifération des cellules cancéreuses. (36)

Les JAK sont constitués de sept domaines nommés « homologie JAK » numérotés de JH1 à JH7. Le domaine JH1 lié à l'extrémité CO₂H possède une activité kinase spécifique contrairement aux autres domaines qui n'ont pas d'activité catalytique. Ces derniers vont principalement avoir un rôle structural en facilitant la liaison des kinases aux récepteurs. (36)

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 11 Structure des Janus Kinase</figcaption></figure>

La tyrosine kinase JAK possède quatre isotypes différents : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Les JAK sont activés après la liaison de la cytokine à son récepteur. Les récepteurs associés au JAK sont des dimères formés de deux chaînes. Lorsque le ligand se fixe sur le récepteur ce dernier entraîne un changement de conformation de JAK, ce qui aboutira à une dimérisation du facteur de transcription nommé STAT (signal transducers and transcription activators). (36)

Une fois sous forme phosphorylée : le facteur STAT traverse la membrane nucléaire, se fixe sur la région promotrice et va activer la synthèse de protéines pro-inflammatoires.
Les inhibiteurs de JAK agissent en bloquant la synthèse de cytokines pro-inflammatoires en bloquant la voie JAK-STAT. (37)

Cette voie de signalisation JAK-STAT a rôle central dans certains processus physiopathologiques notamment l'hématopoïèse, la réponse antimicrobienne, la croissance cellulaire ou encore le métabolisme. Par conséquent une perturbation de cette voie peut être à l'origine de nombreuses pathologies comme des troubles hématologiques, des tumeurs ou des maladies immunitaires. Les inhibiteurs de JAK constituent une alternative intéressante dans le traitement de troubles myéloprolifératifs, lymphoprolifératifs ou encore des pathologies touchant le système immunitaire comme la PR. (38)

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 12 Mécanisme d'action des Janus Kinase</figcaption></figure>
### 2.1.1 Tofacitinib

Le Tofacitinib commercialisé sous la spécialité Xeljanz® est le premier inhibiteur de JAK à avoir obtenu son autorisation de mise sur le marché pour la prise en charge de la PR. Il agit en bloquant spécifiquement JAK1 et JAK3 inhibant ainsi la synthèse interleukines (IL)-2, 4, 6, 7, 9, 15, et 21 et des interférons de types I et II. (39)

Il est prescrit chez les patients atteints de PR active sévère ayant une réponse insuffisante au MTX. Ce dernier est donné à la posologie de 5mg deux fois par jour en monothérapie ou en association au MTX. Le Tofacitinib a démontré son efficacité lors des essais cliniques et a atteint des réponses similaires à celles observées avec les traitements anti-TNF. Parmi les effets indésirables les plus fréquemment signalés on retrouve : l'hypercholestérolémie, les troubles cardiovasculaire, l'anémie et une augmentation du risque d'infections opportunistes. (40,41)

### 2.1.2 Baricitinib

Le Baricitinib commercialisé sous la spécialité Olumiant® est un inhibiteur de JAK1 et JAK2. Il est utilisé en association au MTX ou seul en cas d'intolérance à ce dernier à la posologie de 4mg par jour (2mg par jour chez certains patients nécessitant une adaptation de posologie). En bloquant l'activité de JAK1 et JAK2, le Baricitinib diminue la raideur et le gonflement des articulations ainsi que la survenue de lésions articulaires. Il est prescrit chez les patients atteints de PR modérée à sévère après échec ou intolérance à un ou plusieurs traitements de fond. (39)

## 3. Les biothérapies

### 3.1. Définition

Le code de la santé publique définie les biothérapies comme étant : « tout médicament dont la substance active est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessite une combinaison d'essai physique, chimique et biologique, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle »
Les biothérapies sont produites à partir de cellules ou d'organismes vivants (levures, bactéries, cellules issues d'un mammifère). On distingue deux types de biothérapies :

↔ Les protéines thérapeutiques (facteurs de croissance, cytokines, hormones...)

↔ Les anticorps monoclonaux thérapeutiques

## 3.2 Anti-TNF

Le TNF-α est une cytokine jouant un rôle important dans le processus inflammatoire. Sa première découverte a eu lieu dans les années 1980 dans le milieu de l'oncologie. Il a été prouvé que sa présence pouvait induire la nécrose des cellules cancéreuses : ce qui lui a valu son nom actuel. Cette cytokine joue un rôle central dans la physiopathologie de la PR, son blocage a permis l'inhibition de la cascade inflammatoire à l'origine de la destruction du cartilage osseux. (6)

L'Adalimumab (ADA) commercialisé sous le nom d'Humira® est un anticorps monoclonal dirigé contre le TNF-α développé dans les années 1990. Il est le résultat d'un nouveau processus de fabrication à savoir l'utilisation de l'ADN recombinant. Dans la PR il est administré à la posologie de 40mg toutes les deux semaines. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX. Seul ou en association l'ADA a démontré son efficacité sur l'inhibition de la progression des lésions articulaires. (6) (42,43)

L'infliximab commercialisé sous la spécialité Remicade® est un anticorps monoclonal qui se lie au TNF-α soluble inhibant ainsi sa fixation à son récepteur apparenté. Cette molécule disponible en milieu hospitalier s'administre par voie intraveineuse à la posologie de 3mg/kg en deux heures. La posologie à l'initiation de traitement correspond à une injection à T0 (semaine), T2 puis à T6 et s'en suit une perfusion toutes les huit semaines. (34)
L'Etanercept commercialisé sous la spécialité Enbrel® est un récepteur soluble qui se lie au TNF-α empêchant ainsi la cytokine de se fixer sur son récepteur. Cette molécule se présente sous la forme de stylo pré-rempli et est administrée par voie sous cutanée à la posologie de 25mg deux fois par semaine ou 50mg une fois par semaine. (42,43)

Le Certolizumab commercialisé sous la spécialité Cimzia® est un fragment FAB issu d'un anticorps monoclonal. Il est administré en traitement d'entretien en sous cutané à la posologie 200mg toutes les deux semaines avec ou sans association au MTX. (42,43)

Le Golimumab commercialisé sous la spécialité de Simponi® est un anticorps monoclonal administré à la posologie de 50mg tous les mois en association au MTX. (42,43)

## 3.3 Anti-interleukines

### 3.3.1 Les inhibiteurs de l'interleukine 6

L'interleukine 6 est une cytokine synthétisée par différentes cellules de l'organisme (LT, LB, macrophages, monocytes), en se liant à son récepteur, elle active des voies de signalisations intracellulaires comme les voies STAT3 via l'activation de JAK et la voie RAS-MAPK. S'en suit une cascade inflammatoire à l'origine de la synthèse de molécules pro-inflammatoires telles que la CRP avec pour conséquence une prolifération des synoviocytes entrainant sur le long terme un épaississement de la membrane synoviale. (44)

Le Tocilizumab commercialisé sous la spécialité RoActemra® est le premier inhibiteur de l'interleukine 6. Il s'agit d'un anticorps monoclonal pouvant être utilisé en monothérapie ou en association à un DMARDs. Il peut être administré à la posologie de 8 ou 12mg/kg en perfusion ou en sous cutané à la dose de 162mg par semaine. (44)

Le Sarilumab commercialisé sous la spécialité Kevzara® est un anticorps monoclonal administré à la posologie de 200mg toutes les deux semaines. En cas de troubles hématologiques (neutropénie ou thrombopénie) ou hépatiques, la dose est alors réduite à 150mg toutes les deux semaines. (45)
### 3.3.2 Les inhibiteurs de l'interleukine 1

L'IL-1-α, l'IL-1 β sont toutes deux des cytokines pro-inflammatoires sécrétées par différentes cellules du système immunitaire (macrophages, monocytes, polynucléaires neutrophiles...) sous l'action de la Caspase-1 transformant ainsi la pro-IL-1 en IL-1.

Une fois liée à son récepteur, l'IL-1 va activer des protéines kinases à l'origine de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires comme le NFkB. Une forte expression de l'IL-1 dans le liquide synovial est à l'origine d'une augmentation de la synthèse d'enzymes comme les collagénases responsables de la destruction du cartilage osseux ou encore de la formation d'ostéoclastes, responsables de la résorption osseuse. (46)

L'Anakinra commercialisé sous la spécialité Kineret® est un antagoniste des récepteurs à l'IL-1. Il est administré en SC à la posologie de 100mg tous les jours. Il peut être utilisé seul ou association à d'autres anti-inflammatoires ou DMARDs. En bloquant cette interleukine il limite l'inflammation et la résorption du cartilage osseux, cependant son effet est moindre par comparaison aux traitements anti-TNFα. (46)

## 3.4 Anti-lymphocytaires

Le Rituximab commercialisé sous la spécialité Mabthera® est un anticorps monoclonal anti CD20. Le CD20 est un canal calcique qui se trouve à la surface des LB. Son mécanisme d'action consiste à se lier au CD20 entrainant une déplétion des LB. Cette molécule s'administre à la posologie de 1000mg en intraveineuse toutes les deux semaines. (35,47)

L'Abatacept commercialisé sous le nom d'Orencia® agit en bloquant l'interaction entre la CPA et le LT. En inhibant le signal de co-stimulation entre les molécules CD80/86 (à la surface de la CPA) et CD28 présente à la surface du LT, l'Abatacept bloque l'activation du LT.

La première administration se fait par voie intraveineuse à T0 (semaine), T2, T4 puis toutes les quatre semaines. La posologie est dépendante du poids du patient. Il peut être associé au MTX dans le traitement de la PR active modérée à sévère et chez les patients souffrant de PR sévère naïfs au MTX. (48,49)
<table><caption>Tableau 1 : Dose d'Orencia 250 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion IV(a)</caption><thead><tr><td>Poids du patient</td><td>Dose</td><td>Nombre de flacons(b)</td></tr></thead><tbody><tr><td>&lt; 60 kg</td><td>500 mg</td><td>2</td></tr><tr><td>≥ 60 kg à ≤ 100 kg</td><td>750 mg</td><td>3</td></tr><tr><td>&gt; 100 kg</td><td>1000 mg</td><td>4</td></tr></tbody></table>

Figure 13 Dose d'Orencia en fonction du poids du patient

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

Figure 14 Synthèse des DMARDs dans la prise en charge de la PR

<footnote>(a) Environ 10 mg/kg.</footnote>

<footnote>(b) Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.</footnote>
# Partie C : Le Rinvoq®

## I. Présentation du médicament

### 1. Indications thérapeutiques

L'Upadacitinib (UPA) commercialisé par le laboratoire Abbvie® sous la spécialité Rinvoq® (RVQ) est un inhibiteur de Janus kinase ayant une Autorisation de mise sous le marché (AMM) dans la prise en charge de quatre pathologies :

* La Polyarthrite rhumatoïde

* Le Rhumatisme psoriasique

* La Spondylarthrite ankylosante

* La Dermatite atopique

La Haute Autorité de santé (HAS) a octroyé au RVQ un service médical rendu (SMR) important dans l'indication de l'AMM. Il s'agit d'un médicament d'exception soumis à une prescription hospitalière annuelle et dont le renouvellement est réservé aux spécialistes en rhumatologie, médecine interne, pédiatrie et dermatologie. Une contraception efficace doit être mise en place avant l'instauration du traitement.

Dans notre cas nous nous intéresserons uniquement à son utilisation dans la prise en charge de la PR. Il est prescrit chez les patients atteints de PR active modérée à sévère suite à une faible efficacité ou intolérance à un ou plusieurs traitements de fond. Il peut être utilisé seul ou en association au MTX. (50)

### 2. Posologie et mode administration

Dans la prise en charge de la PR, le RVQ se présente sous la forme de comprimés pelliculés à libération prolongée. Il est administré à la posologie de 15mg par voie orale tous les jours avec ou sans alimentation. Le patient doit avaler le comprimé sans l'écraser ou le mâcher. (50)
L'instauration du traitement nécessite un bilan sanguin auparavant. Le traitement ne peut être initié si le patient présente :

* Un nombre absolu de Lymphocytes (NAL) < 500 cellules/mm3,

* Un nombre absolu de Neutrophiles (NAN) < 1 000 cellules/mm3

* Un taux d'Hémoglobine (Hb) < 8 g/dl.

### 3. Précautions d'emploi

Le traitement par RVQ ne peut être instauré chez des patients prédisposés à une infection ou souffrant d'une infection. Pour cela avant tout instauration de traitement, il convient au médecin de réaliser un bilan complet du patient dont un dépistage de la tuberculose. Le RVQ ne peut être prescrit à un patient présentant une tuberculose active. En cas de test positif le patient se verra prescrire un traitement anti-tuberculeux avant l'initiation du traitement. Une surveillance particulière sera menée tout au long de la prise en charge du patient y compris pour les patients ayant eu un test de dépistage négatif. (50)

Des réactivations virales ont été observés chez les patients traités par RVQ lors des essais cliniques. Des cas d'infections de Zona ont été rapportés, ainsi toute infection virale entraînera une suspension du traitement jusqu'à rétablissement complet de l'état du patient. Avant toute instauration de traitement, le médecin veillera à ce que le carnet vaccinal du patient soit à jour. (50)

## II. Propriétés pharmacologiques

### 1. Propriétés pharmacodynamiques

Le RVQ est un inhibiteur sélectif et réversible de JAK1 et JAK1/JAK3. JAK1 joue un rôle dans la signalisation des cytokines pro-inflammatoire tandis que JAK3 possède un rôle dans la maturation des lymphocytes. (50)
Le RVQ a la capacité d'inhiber sélectivement les voies de signalisation dépendantes de JAK1 comme la voie de signalisation de l'IL-6, l'IFNγ ou encore de l'IL-2. Lors des essais cliniques, il a permis chez le rat une diminution de l'hypertrophie de la membrane synoviale ainsi qu'une réduction des lésions cartilagineuses et osseuses. En plus d'inhiber sélectivement JAK1, le RVQ a permis une régularisation des autres voies de signalisation jouant un rôle dans la physiopathologie de la PR (IL-1, IL-6, IL-12, TNF...) (50)

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 15 : Voie de signalisation JAK/STAT</figcaption></figure>

## 2. Propriétés pharmacocinétiques

### 2.1 Absorption

#### 2.1.1 Forme à libération immédiate

L'UPA a été administré à des volontaires sains à dose unique allant de 1mg à 48mg sous la forme à libération immédiate. L'UPA a été absorbé rapidement avec un temps d'assimilation médian (Tmax) d'une heure dans des conditions de jeûne. Suite à l'atteinte de la concentration maximale (Cmax), les concentrations plasmatiques d'UPA ont baissé avec une demi-vie (T1/2) allant de 6 à 15h soit une demi-vie moyenne de 10,5h.
La Cmax et l'Aire sous la courbe (AUC) sont doses-proportionnelles dans l'intervalle de doses allant de 1 à 48mg en fonction du temps. (51)

<table><caption>**Table 3** Upadacitinib plasma pharmacokinetics after single-dose administration of the immediate-release or extended-release oral formulation to healthy subjects</caption><thead><tr><th rowspan="2">Dose</th><th rowspan="2">Study</th><th rowspan="2">n</th><th colspan="6">Mean pharmacokinetic parameters (SD)</th></tr><tr><th>C<sub>max</sub> (ng/mL)</th><th>t<sub>max</sub><sup>a</sup> (h)</th><th>AUC<sub>t</sub> (ng·h/mL)</th><th>AUC<sub>∞</sub> (ng·h/mL)</th><th>t<sub>1/2</sub> (h)<sup>b</sup></th><th>f<sub>c</sub> (%)<sup>c</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>1 mg IR</td><td>1</td><td>6</td><td>7.72 (2.36)</td><td>1.3 (1.0–2.0)</td><td>29.8 (5.78)</td><td>30.1 (5.72)</td><td>2.6 (0.4)</td><td>17.7 (9.58)</td></tr><tr><td rowspan="2">3 mg IR</td><td>1</td><td>6</td><td>25.0 (6.88)</td><td>1.0 (1.0–1.5)</td><td>102 (27.5)</td><td>103 (27.6)</td><td>5.9 (2.4)</td><td>15.6 (4.44)</td></tr><tr><td>7</td><td>12</td><td>21.4 (4.2)</td><td>1.0 (0.5–1.5)</td><td>NC</td><td>87.7 (13)</td><td>8.5 (3.8)</td><td>NC</td></tr><tr><td>6 mg IR</td><td>1</td><td>6</td><td>38.9 (9.96)</td><td>1.0 (1.0–1.5)</td><td>159 (37.5)</td><td>160 (37.6)</td><td>11.0 (3.4)</td><td>15.6 (3.49)</td></tr><tr><td rowspan="2">12 mg IR</td><td>1</td><td>6</td><td>82.9 (12.1)</td><td>1.3 (0.5–1.5)</td><td>329 (48.9)</td><td>331 (49.8)</td><td>12.1 (7.4)</td><td>19.9 (2.26)</td></tr><tr><td>4</td><td>11</td><td>64.6 (10.3)</td><td>1.0 (0.5–1.5)</td><td>231 (34.5)</td><td>234 (34.6)</td><td>18.3 (13.3)</td><td>NC</td></tr><tr><td rowspan="2">24 mg IR</td><td>1</td><td>6</td><td>158 (18.4)</td><td>1.3 (1.0–1.5)</td><td>612 (78.6)</td><td>615 (78.1)</td><td>14.5 (9.0)</td><td>18.6 (3.08)</td></tr><tr><td>4</td><td>12</td><td>176 (65.6)</td><td>0.5 (0.5–1.5)</td><td>520 (130)</td><td>524 (133)</td><td>15.3 (13.6)</td><td>NC</td></tr><tr><td>36 mg IR</td><td>1</td><td>6</td><td>277 (44.5)</td><td>0.8 (0.5–1.0)</td><td>909 (201)</td><td>911 (202)</td><td>6.4 (4.0)</td><td>20.8 (9.25)</td></tr><tr><td>48 mg IR</td><td>1</td><td>6</td><td>314 (81.9)</td><td>1.0 (0.5–1.0)</td><td>1030 (174)</td><td>1040 (174)</td><td>12.2 (3.52)</td><td>16.4 (5.48)</td></tr><tr><td rowspan="3">15 mg ER</td><td>4</td><td>11</td><td>26.0 (9.7)</td><td>3.0 (1.0–4.0)</td><td>227 (60.0)</td><td>242 (63.6)</td><td>21.9 (23.1)</td><td>NC</td></tr><tr><td>5</td><td>6</td><td>26.6 (8.39)</td><td>2.5 (1.5–3.0)</td><td>212 (56.5)</td><td>215 (56.1)</td><td>8.9 (4.9)</td><td>NC</td></tr><tr><td>6</td><td>6</td><td>31.1 (11.8)</td><td>1.8 (1.0–6.0)</td><td>265 (75.5)</td><td>270 (77.7)</td><td>11.0 (5.51)</td><td>9.91 (4.05)</td></tr><tr><td>30 mg ER</td><td>4</td><td>12</td><td>63.7 (21.1)</td><td>2.0 (1.5–4.0)</td><td>477 (130)</td><td>491 (133)</td><td>18.1 (14.5)</td><td>NC</td></tr></tbody></table>

All under fasting conditions

AUC<sub>t</sub> area under the plasma concentration-time curve from time zero to time t, AUC<sub>∞</sub> area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity, C<sub>max</sub> maximum plasma concentration, ER extended-release, f<sub>c</sub> fraction of the drug excreted into the urine, IR immediate-release, NC not calculated, SD standard deviation, t<sub>1/2</sub> terminal elimination half-life, t<sub>max</sub> time to maximum plasma concentration

<sup>a</sup>Median (minimum–maximum)

<sup>b</sup>Harmonic mean ± pseudo-SD

<sup>c</sup>Percentage of upadacitinib dose recovered unchanged in urine

<caption>**Figure 16** Pharmacocinétique de l'UPA à dose unique</caption>

<table><caption>**Table 4** Upadacitinib plasma pharmacokinetic parameters after multiple oral doses of the immediate-release formulation in healthy subjects</caption><thead><tr><th rowspan="2">Dose (mg)</th><th rowspan="2">Study<sup>a</sup></th><th rowspan="2">n</th><th colspan="6">Mean pharmacokinetic parameters (SD)</th></tr><tr><th>C<sub>max</sub> (ng/mL)</th><th>AUC<sub>12</sub> (ng·h/mL)</th><th>C<sub>min</sub> or C<sub>trough</sub> (ng/mL)</th><th>t<sub>max</sub> (h)<sup>b</sup></th><th>t<sub>1/2</sub> (h)<sup>c</sup></th><th>R<sub>ac</sub> C<sub>max</sub><sup>b,d</sup></th><th>R<sub>ac</sub> AUC<sup>b,e</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>3 mg BID</td><td>3</td><td>8</td><td>18.5 (5.41)</td><td>78.3 (20.3)</td><td>1.46 (0.50)</td><td>1.5 (0.5–3.0)</td><td>15.7 (10.6)</td><td>0.93 (0.65–1.32)</td><td>1.05 (0.87–1.22)</td></tr><tr><td rowspan="2">6 mg BID</td><td>3</td><td>8</td><td>28.8 (3.67)</td><td>138 (16.7)</td><td>2.29 (0.41)</td><td>2.0 (1.5–3.0)</td><td>13.6 (8.5)</td><td>0.98 (0.82–1.14)</td><td>1.03 (0.87–1.16)</td></tr><tr><td>4</td><td>11</td><td>33.9 (8.8)</td><td>NC</td><td>2.7 (0.6)</td><td>1.0 (0.5–1.4)</td><td>24.5 (18.1)</td><td>0.97 (0.68–1.17)</td><td>1.02 (0.88–1.09)</td></tr><tr><td rowspan="2">12 mg BID</td><td>3</td><td>8</td><td>57.6 (11.0)</td><td>271 (52.7)</td><td>4.54 (1.55)</td><td>2.3 (1.5–3.0)</td><td>7.6 (4.8)</td><td>0.96 (0.82–1.32)</td><td>1.00 (0.88–1.14)</td></tr><tr><td>4</td><td>11</td><td>73.9 (14.2)</td><td>NC</td><td>3.8 (2.2)</td><td>1.0 (0.5–1.5)</td><td>11.5 (9.2)</td><td>0.98 (0.65–1.18)</td><td>1.08 (0.97–1.18)</td></tr><tr><td>24 mg BID</td><td>3</td><td>8</td><td>119 (16.9)</td><td>529 (62.6)</td><td>9.50 (2.57)</td><td>1.8 (1.5–2.0)</td><td>8.0 (4.2)</td><td>0.97 (0.76–1.02)</td><td>1.00 (0.78–1.26)</td></tr></tbody></table>

AUC<sub>t</sub> area under the plasma concentration-time curve, AUC<sub>12</sub> area under the plasma concentration-time curve from time zero to 12 h, AUC<sub>24</sub> area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24 h, BID twice daily, C<sub>min</sub> minimum plasma concentration, C<sub>max</sub> maximum plasma concentration, C<sub>trough</sub> trough plasma concentration, NC not calculated, R<sub>ac</sub> accumulation ratio, SD standard deviation, t<sub>1/2</sub> terminal elimination half-life, t<sub>max</sub> time to maximum plasma concentration

<sup>a</sup>For Study 3, upadacitinib was administered BID under non-fasting conditions on Days 1–13, single dose administered on Day 14. For Study 4, all doses were administered under fasting conditions for 7 days

<sup>b</sup>Median (minimum–maximum)

<sup>c</sup>Harmonic mean ± pseudo-SD

<sup>d</sup>R<sub>ac</sub> C<sub>max</sub> = accumulation ratio (calculated as the ratio of C<sub>max</sub> on Day 14 to C<sub>max</sub> on Day 1 or on Day 7 to Day 1)

<sup>e</sup>R<sub>ac</sub> AUC = accumulation ratio (calculated as the ratio of AUC<sub>12</sub> on Day 14 to AUC<sub>12</sub> on Day 1 or AUC<sub>24</sub> on Day 7 to AUC<sub>24</sub> on Day 1)

<caption>**Figure 17** Pharmacocinétique de l'UPA à doses multiples</caption>
L'UPA a ensuite été administré à des posologies allant jusqu'à 24mg deux fois par jour sous la forme à libération immédiate. L'UPA n'a montré aucune accumulation à cette posologie, le Tmax a été atteint environ 2h après la prise de la molécule avec un T1/2 allant de 8h à 16h soit un T1/2 moyen de 12h. La Cmax et l'Aire sous la courbe (AUC) sont doses-proportionnelles dans l'intervalle de doses allant de 3 à 24mg en fonction du temps. (51)

### 2.1.2 Forme à libération prolongée

Pour une meilleure observance, une formulation à libération prolongée (LP) a été mise au point. Après administration de la forme LP, le Tmax a était obtenu entre 2h à 3h dans des conditions de jeûne et au bout de 4h dans des conditions de non-jeûne.

L'administration des doses de 15mg et 30mg LP a montré une AUC, une Cmax et Cmin similaires à celles enregistrées aux doses 6 et 12mg (double doses) à libération immédiate. Lors des études de phase I, la biodisponibilité de la forme LP a été estimé à 76% par comparaison à dose équivalente de la forme à libération immédiate. (51)

<table><caption>**Table 5** Upadacitinib plasma pharmacokinetic parameters after multiple oral doses of the extended release formulation in healthy subjects</caption><thead><tr><th rowspan="2">Dose (mg)</th><th rowspan="2">Study</th><th rowspan="2">n</th><th colspan="7">Mean pharmacokinetic parameters (SD)</th></tr><tr><th>C<sub>max</sub> (ng/mL)</th><th>AUC<sub>24</sub> (ng·h/mL)</th><th>C<sub>min</sub> (ng/mL)</th><th>Fluctuation index</th><th>t<sub>max</sub> (h)<sup>a</sup></th><th>t<sub>95</sub> (h)<sup>b</sup></th><th>R<sub>ac</sub> C<sub>max</sub><sup>a,c</sup></th><th>R<sub>ac</sub> AUC<sup>95,d</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>15 mg</td><td>4</td><td>12</td><td>31.9 (11.2)</td><td>279 (71.4)</td><td>3.1 (1.1)</td><td>2.5 (0.5)</td><td>2.5 (1.5-4.0)</td><td>16.9 (12.0)</td><td>1.01 (0.65-3.01)</td><td>1.11 (0.87-1.99)</td></tr><tr><td>30 mg</td><td>4</td><td>11</td><td>68.2 (20.5)</td><td>525 (123)</td><td>3.8 (1.6)</td><td>2.9 (0.5)</td><td>3.0 (2.0-4.0)</td><td>22.9 (21.1)</td><td>1.03 (0.40-1.82)</td><td>1.11 (0.79-1.67)</td></tr></tbody></table>

AUC area under the plasma concentration-time curve, AUC<sub>24</sub> area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24 h, C<sub>max</sub> maximum plasma concentration, C<sub>min</sub> minimum plasma concentration, R<sub>ac</sub> accumulation ratio, SD standard deviation, t<sub>95</sub> terminal elimination half-life, t<sub>max</sub> time to maximum plasma concentration

<sup>a</sup>Median (minimum-maximum)

<sup>b</sup>Harmonic mean (pseudo-SD)

<sup>c</sup>R<sub>ac</sub> C<sub>max</sub> = accumulation ratio (calculated as the ratio of C<sub>max</sub> on Day 14 to C<sub>max</sub> on Day 1 or on Day 7 to Day 1)

<sup>d</sup>R<sub>ac</sub> AUC = accumulation ratio (calculated as the ratio of AUC<sub>24</sub> on Day 7 to AUC<sub>24</sub> on Day 1)

**Figure 18 : Paramètre pharmacocinétique de la forme à libération prolongée**
## 2.2 Distribution

En utilisant un modèle pharmacocinétique, les chercheurs ont démontré que l'UPA se fixe faiblement aux protéines plasmatiques (<50%). Le volume de distribution pour la forme à libération prolongée était de 294L contre 210L pour la formulation à libération immédiate. (52)

## 2.3 Métabolisation

Des études in vitro ont démontré que l'UPA est majoritairement métabolisé par le CYP3A4 et dans une proportion moindre par le CYP2D6. L'UPA est le seul métabolite actif, la molécule mère représente 79% de l'activité globale. Le métabolisme faisant appel au CYP3A4 produit un métabolite secondaire mono-oxydé. Ce métabolite provient d'une réaction de glucuronidation de la molécule mère et représente quant à lui 13% de l'activité globale. (52)

## 2.4 Élimination

L'UPA est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines à 24% et dans les fèces à hauteur de 38%. Le temps d'élimination de l'UPA est estimé entre 8h et 14h soit un temps d'élimination moyen de 11h. (52)

# 3. Effet des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique

## 3.1 Facteur ethnique

La pharmacocinétique de l'UPA à libération immédiate a été étudié chez des sujets sains d'origine japonaise et chinoise. Les valeurs de Cmax et d'AUC étaient comparables à 20% près de celles obtenues chez les sujets non asiatiques. Cette différence n'étant pas significative aucun lien n'a été établi entre l'ethnie et les facteurs cinétiques. Par conséquent aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients asiatiques atteints de PR. (51)
### 3.2 Insuffisance hépatique

Une étude a été conduite pour évaluer l'impact de l'insuffisance hépatique légère et modérée selon la classification de Chils-Pugh sur la pharmacocinétique de l'UPA. Les sujets ont été divisé en trois groupes distincts : un groupe d'insuffisance hépatique légère (catégorie A selon la classification de Chils-Pugh), un groupe d'insuffisance hépatique modérée (catégorie B) et un groupe de patients ayant une fonction hépatique normale. Les caractéristiques démographiques entre les patients atteints de troubles hépatique et les patients sains étaient similaires. (51)

Aucune différence significative n'a été observé entre les groupes de sujets atteints d'insuffisance hépatique et le groupe de sujets sains pour ce qui est des valeurs de Cmax et d'AUC. Cette étude montre que l'insuffisance hépatique n'a aucun effet clinique sur l'exposition de l'UPA. Cependant aucune étude clinique n'a été mené sur des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, ainsi le traitement par UPA ne peut être recommandé chez des sujets souffrant d'insuffisance hépatique sévère. (51)

### 3.3 Insuffisance rénale

Une étude a été conduite afin d'évaluer l'impact de l'insuffisance rénale (IR) sur la pharmacocinétique de l'UPA. Cette étude consistait en l'administration d'une dose unique d'UPA chez des sujets atteints d'une IR légère, modérée et sévère en se basant sur le débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé selon la méthode MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Les patients ont été divisé selon leur DFG : fonction rénale normale (DFG ≥ 90 mL/min/1,73m2), IR légère (DFG 60-89 mL/min/1,73m2), IR modérée (DFG 30-59 mL/min/1,73m2) et IR sévère (DFGe 15-29 mL/min/1,73m2). (51)

Les valeurs moyennes de l'AUC du temps 0 à l'infini étaient respectivement de 18 %, 33 % et 44 % plus élevées chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, que chez les sujets présentant une fonction rénale normale. Pour ce qui est de la Cmax, les valeurs médianes des sujets souffrant d'IR étaient comparables à celle des patients ayant une fonction rénale normale.
Ces résultats montrent que l'effet de l'IR sur l'AUC de l'UPA est limité, ainsi aucun ajustement de posologie chez les patients atteints de PR et présentant une IR n'est à prévoir. (51)

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 19 Effet des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de l'UPA</figcaption></figure>

# 4. Interactions médicamenteuses

## 4.1 Inhibiteurs du CYP450

L'étude in vitro a été réalisée chez 12 patients sains de façon randomisée durant laquelle les patients ont reçu 3mg d'UPA sous la forme à libération immédiate au cours du 4ème jour après avoir reçu pendant 6 jours du Kétoconazole à la posologie de 400mg. Le Kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4 a conduit à une augmentation respectivement de 70% et 75% de la Cmax et de l'AUC de l'UPA par comparaison à son administration seule. (51)

## 4.2 Inducteurs du CYP450

L'étude in vitro a été réalisée sur deux périodes chez 12 patients sains. Le but était d'étudier l'effet inducteur de la Rifampicine sur la pharmacocinétique de l'UPA. Une seule dose d'UPA 12mg à libération immédiate a été administré dans des conditions de non-jeûne à trois moments différents de la journée.
Lors de la première période aucune dose de rifampicine n'a été administré aux patients. Les patients au cours de la deuxième période ont reçu à J1 et J8 l'UPA lors d'un régime quotidien de 600mg de Rifampicine.

L'administration simultanée de l'UPA et de la Rifampicine lors du 8ème jour a entraîné une diminution respectivement de 50% et 60% des valeurs moyennes de la Cmax et AUC. Ainsi il n'est pas recommandé d'utiliser l'UPA en association à la Rifampicine. (51)

## 4.3 Inhibiteur de l'OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) 1B

Une étude associant l'administration simultanée d'UPA 12mg à libération immédiate et de la Rifampicine 600mg a permis d'évaluer l'effet de l'inhibition du transporteur de l'OATP par la Rifampicine. L'administration simultanée de l'UPA et de la Rifampicine n'a entraîné aucun effet sur l'AUC plasmatique de l'UPA. (51)

## 4.4 Modification du pH

Afin d'évaluer l'effet du pH sur la biodisponibilité de l'UPA, des chercheurs ont administré des médicaments modifiant le pH. Parmi ces médicaments on retrouve les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes de l'histamine H2. L'administration concomitante de ces deux classes thérapeutiques avec l'UPA n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de ce dernier. (51)

## 4.5 Le MTX et Antirhumatismaux synthétiques conventionnels (csDMARDs)

L'étude a été réalisé sur des patients souffrant de PR légère à modérée recevant une dose hebdomadaire de MTX allant de 10mg à 25mg depuis au moins 3 mois. Les patients ont été divisé dans 4 groupes et recevaient une dose d'UPA deux fois par jour allant de 6mg, 12 mg et 24mg du jour 3ème au jour 28ème jour. Le 4ème groupe quant à lui recevait le placebo. L'administration concomitante d'UPA et de MTX par comparaison à l'administration seul de l'UPA n'a entraîné aucun effet sur l'AUC de l'UPA chez les patients. De plus les valeurs de l'AUC de l'UPA en monothérapie étaient semblables à celles observées chez les patients ayant reçu de façon concomitante un traitement de fond par UPA et csDMARDs. (51)
## 4.6 Les statines

Les patients souffrant de PR ont un risque de maladie cardiovasculaire plus important que la population générale. De ce fait, les médicaments hypolipémiants comme les statines ont de forte chance d'être administrées en association avec l'UPA. Une étude a été réalisé sur deux périodes chez 36 sujets sains afin d'évaluer le risque d'interaction entre les statines et l'UPA. L'administration de Rosuvastatine 5mg ou d'Atorvastatine 10mg n'a entraîné aucun effet significatif sur les valeurs de Cmax et d'AUC de l'UPA chez les sujets sains. (51)

## 4.6 Les contraceptifs oraux

Cette classe thérapeutique métabolisée par le CYP3A est intéressante afin d'évaluer l'effet de l'UPA sur la pharmacocinétique. Une étude a été réalisé afin d'évaluer l'effet de l'UPA sur la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol/levonorgestrel (0,03/0,15 mg). Les valeurs de la Cmax et de l'AUC du contraceptif oral étaient similaires avec ou sans administration concomitante d'UPA. Cette étude est intéressante puisqu'une contraception efficace doit être instaurée avant l'initiation d'un traitement par UPA. (51)

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 20 Effet de la co-administration de molécules sur la Pharmacocinétique de l'UPA</figcaption></figure>
### III. Études cliniques

#### 1. Méthodes

##### 1.1 ÉTUDE I SELECT-EARLY

L'étude I nommée « SELECT-EARLY » est une étude multicentrique randomisée, ce qui signifie que l'essai clinique a été réalisé dans des lieux différents par plus d'un chercheur tout en gardant le même protocole. La répartition des patients se fait de façon aléatoire, on parle alors d'étude randomisée.

Dans notre cas il s'agit d'une étude randomisée en double-aveugle : ni le patient ni les chercheurs ne savent quel traitement a été administré à telle personne (placebo, molécule déjà commercialisée sur le marché ou le traitement expérimental). (50)

Les critères de l'étude I sont les suivants :

* 947 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive

* Âge moyen : 53,4 ans

* Proportion de femmes : 76,3%

* Antériorité de la maladie : 2,7ans

* Patients n'ayant jamais été traités par MTX

Ces 947 patients étaient répartis en trois groupes : le premier groupe recevait le RVQ à la posologie de 15mg, le second de l'UPA à la posologie de 30mg et le dernier du MTX en monothérapie pendant une durée de 48 semaines. (50)
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 21 Paramètres de l'étude SELECT-EARLY</figcaption></figure>

Plusieurs paramètres étaient étudiés lors cette étude I : le principal paramètre était le pourcentage de patients pouvant obtenir une réponse ACR50 à la semaine 12. Une réponse ACR50 signifie une amélioration de 50% des critères décrits par l'American College of Rhumatology. (50)

Les paramètres d'études secondaires étaient les suivants :

→ Un score DAS28-CRP < 3,2 à la semaine 12

→ Un score DAS28-CRP < 2,6 à la semaine 24

→ Variation du score HAQ-DI entre le début de l'étude (T0) et la semaine 12

## 1.2 ÉTUDE II SELECT-MONOTHERAPY

L'étude II nommée « SELECT-MONOTHERAPY » est une étude multicentrique randomisée en double aveugle. Les critères de l'étude II sont les suivants :

→ 648 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive

→ Âge moyen : 54,3ans

→ Proportion de femmes : 80,7%

→ Antériorité de la maladie : 6,6ans

→ Patients ayant une réponse inadéquate au MTX
Ces 648 patients étaient répartis en trois groupes : le premier groupe recevait le RVQ à la posologie de 15mg, le second de l'Upadacitinib à la posologie de 30mg et le dernier du MTX en monothérapie pendant une durée de 14 semaines. À la semaine 14, tout patient traité en par MTX pouvait recevoir du RVQ à la posologie de 15mg en monothérapie. (50)

<figure><img src="image_16.png" /></figure>

Plusieurs paramètres étaient étudiés lors cette étude II : le principal paramètre était le

<caption>Figure 22 Paramètres de l'étude SELECT-MONOTHERAPY</caption>

pourcentage de patients pouvant obtenir une réponse ACR20 à la semaine 14. Une réponse ACR20 signifie une amélioration de 20% des critères décrits par l'American College of Rhumatology. (50)

Les paramètres d'études secondaires étaient les suivants :

→ Un score DAS28-CRP < 3,2 à la semaine 12

→ Un score DAS28-CRP < 2,6 à la semaine 14

→ Variation du score HAQ-DI entre le début de l'étude (T0) et la semaine 14
## 1.3 ÉTUDE III SELECT-NEXT

L'étude III nommée « SELECT-NEXT » est une étude multicentrique randomisée en double aveugle. Les critères de l'étude III sont les suivants :

* 661 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive

* Âge moyen : 55,7ans

* Proportion de femmes : 78,7%

* Antériorité de la maladie : 7,3ans

* Patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à un traitement antirhumatismal synthétique

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 23 Paramètres de l'étude SELECT-NEXT</figcaption></figure>

Ces 661 patients étaient répartis en trois groupes : en plus de leur traitement antirhumatismal synthétique, le premier groupe recevait le RVQ à la posologie de 15mg, le second de l'UPA à la posologie de 30mg et le dernier un placebo pendant une durée de 12 semaines. Lors de la 12ème semaine les patients ayant reçu le placebo se sont vu administrer du RVQ à la posologie de 15mg en plus de leur traitement antirhumatismal synthétique. (50)

Plusieurs paramètres étaient étudiés lors cette étude III : le principal paramètre était le pourcentage de patients pouvant obtenir une réponse ACR20 à la semaine 12.
Les paramètres d'études secondaires étaient les suivants :

→ Un score DAS28-CRP < 3,2 à la semaine 12

→ Un score DAS28-CRP < 2,6 à la semaine 12

→ Variation du score HAQ-DI entre le début de l'étude (T0) et la semaine 12

## 1.4 ÉTUDE IV SELECT- COMPARE

L'étude IV nommée « SELECT-COMPARE » est une étude multicentrique randomisée en double aveugle. Les critères de l'étude II sont les suivants :

→ 1629 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive

→ Âge moyen : 53,9ans

→ Proportion de femmes : 79,3%

→ Antériorité de la maladie : 8,2ans

→ Patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à leur traitement de fond par MTX

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 24 Paramètres de l'étude SELECT-COMPARE</figcaption></figure>

Ces 1629 patients étaient répartis en trois groupes : en plus de leur traitement de fond par MTX, le premier groupe recevait le RVQ à la posologie de 15mg, le second de l'adalimumab (ADA) et le troisième groupe le placebo pendant une durée de 48 semaines.
Lors de la semaine 14, les patients n'ayant pas répondu favorablement au RVQ pouvait
recevoir de l'ADA et inversement les patients n'ayant pas répondu à l'ADA ou au placebo
recevaient du RVQ à la posologie de 15mg. Au cours de la semaine 26 toute personne faisant
partis du groupe placebo s'est vue administrer du RVQ à la posologie journalière de 15mg.
(50)

Plusieurs paramètres étaient étudiés lors cette étude IV : le principal paramètre était le pourcentage de patients pouvant obtenir une réponse ACR20 à la semaine 12 par comparaison au groupe placebo. (50)

Les paramètres d'études secondaires étaient les suivants :

→ Un score DAS28-CRP < 3,2 à la semaine 12

→ Un score DAS28-CRP < 2,6 à la semaine 12

→ Variation du score HAQ-DI entre le début de l'étude (T0) et la semaine 12

1.5 ÉTUDE V SELECT- BEYOND

L'étude V nommée « SELECT-BEYOND » est une étude multicentrique randomisée en double
aveugle. Les critères de l'étude II sont les suivants :

→ 499 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive

→ Âge moyen : 57,1ans

→ Proportion de femmes : 83,9%

→ Antériorité de la maladie : 13,2ans

→ Patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à un traitement antirhumatismal biologique
<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 25 Paramètres de l'étude SELECT-BEYOND</figcaption></figure>

Ces 499 patients étaient répartis en trois groupes : en plus de leur traitement de fond par un antirhumatisme synthétique le premier groupe recevait le RVQ à la posologie de 15mg, le second de l'UPA à la posologie de 30mg et le troisième groupe le placebo pendant une durée de 12 semaines. Au cours de la semaine 12 les patients ayant reçu le placebo sont passés au RVQ 15mg ou à l'UPA 30mg. (50)

Plusieurs paramètres étaient étudiés lors cette étude IV : le principal paramètre était le pourcentage de patients pouvant obtenir une réponse ACR20 à la semaine 12.

Les paramètres d'études secondaires étaient les suivants :

↔ Un score DAS28-CRP < 3,2 à la semaine 12

↔ Un score DAS28-CRP < 2,6 à la semaine 12

↔ Variation du score HAQ-DI entre le début de l'étude (T0) et la semaine 12
## 2. Résultats cliniques

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 26 Synthèse des résultats ACR20/50 des études SELECT</figcaption></figure>

**Remarque** : Pour les résultats cliniques et radiographiques, nous nous intéresserons uniquement à l'UPA 15mg.

### 2.1 Résultats SELECT-MONOTHERAPY et SELECT-EARLY

Lors des deux premières études nommées SELECT-MONOTHERAPY et SELECT-EARLY, les chercheurs ont étudié l'UPA chez des patients naïfs ou présentant une réponse inadéquate au MTX. Lors de ces deux études, les chercheurs ont utilisé le MTX comme comparateur actif face à l'UPA. (53)

Lors de la première étude le taux ACR50 a été atteint dans des proportions significativement plus importantes dans le groupe ayant reçu l'UPA en monothérapie par comparaison au groupe MTX. La proportion de patients ayant eu une réponse ACR50 au terme de la 12ème semaine était de 52% dans le groupe UPA contre 28% dans le groupe MTX. (53)
L'UPA a démontré son efficacité au cours de la 24ème semaine puis qu'il a permis une amélioration des critères secondaires à savoir : le DAS28-CRP<2,6 et le score HAQ-DI. On observe une différence significative entre le groupe UPA 15mg et MTX au cours de la 24ème semaine : 48% des patients ayant reçu le RVQ contre 19% ont obtenu un score DAS28-CRP<2,6. (50,53)

Le HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire) est un questionnaire permettant d'évaluer l'impact de la maladie sur la qualité de vie du patient (capacité à s'habiller, se laver, marcher, attraper des objets...). On observe lors de la première étude une variation moyenne de -0,9 et -0,5 respectivement pour les groupes UPA 15mg et MTX par rapport au début de l'étude. (50,53)

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 27 Résultats ACR50 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-EARLY</figcaption></figure>

Pour la seconde étude le taux de réponse ACR20 au cours de la 14ème semaine était respectivement de 68% et 41% pour l'UPA et le MTX. L'UPA a démontré son efficacité au cours de la 14ème semaine puis qu'il a permis une amélioration des critères secondaires à savoir : le DAS28<2,6 et le HAQ-DI. (50,53)

On observe une différence significative entre le groupe UPA et MTX au cours de la 12ème semaine : 28% des patients ayant reçu le RVQ contre 8% ont obtenu un score DAS28 <2,6. En ce qui concerne le HAQ-DI on observe une variation de -0,7 et -0,3 respectivement pour les groupes UPA et MTX.
L'UPA en monothérapie peut ainsi constituer une alternative chez les patients présentant une intolérance au MTX ou n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à la molécule. (50,53)

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 28 Résultats ACR20 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-MONOTHERAPY</figcaption></figure>

## 2.2 Résultats SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND

Lors de l'étude SELECT-NEXT, l'ACR20 a été obtenu au cours de la 12ème semaine chez 64% des patients ayant reçu L'UPA contre 36% dans le groupe placebo. Le second critère étudié à savoir le DAS28-CRP < 2,6 a été atteint respectivement chez 31% et 10% des patients ayant reçu l'UPA 15mg et placebo. En ce qui concerne le HAQ-DI on observe une variation de -0,6 et -0,3 respectivement pour les groupes UPA et placebo. (50,53)

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 29 Résultats ACR20 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-NEXT</figcaption></figure>
L'étude SELECT-BEYOND qui comparait l'UPA chez des patients traités par des ARMM synthétiques, l'ACR20 a été obtenu respectivement chez 65% des patients ayant reçu l'UPA contre 28% dans le groupe placebo. Le DAS28-CRP < 2,6 au cours de la 12ème semaine a été atteint chez 29% des patients sous UPA contre 9% dans le groupe placebo. (54)

Pour le score HAQ-DI on observe une variation de -0,4 et -0,2 respectivement pour les groupes UPA et placebo. L'UPA peut ainsi constituer une alternative intéressante chez les patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante aux DMARDs biologiques. (54)

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 30 Résultats ACR20 et DAS<2,6 au cours de l'étude SELECT-BEYOND</figcaption></figure>

## 2.3 Résultats SELECT-COMPARE

L'étude SELECT-COMPARE était l'étude comprenant le plus grand nombre de patients, le but était d'évaluer l'efficacité de l'UPA face à l'ADA. Les deux critères d'évaluation à savoir l'ACR20 (71% contre 36%) et le DAS-CRP 28<2,6 (29% contre 6%) ont été atteint au cours de la 12ème semaine dans des proportions plus importantes dans le groupe UPA que dans le groupe placebo.
<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 31 Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 dans le cadre de l'étude SELECT-COMPARE</figcaption></figure>

L'UPA a démontré son efficacité face à l'ADA, l'ACR 50 a été obtenu dans des proportions plus importantes à savoir 45% (UPA) contre 29% (ADA), il en est de même pour le DAS-CRP 28 (29% dans le groupe UPA et 18% dans le groupe ADA) au cours de la 12ième semaine. En ce qui concerne le HAQ-DI on observe une variation de -0,6 et -0,5 respectivement pour les groupes UPA et ADA. (54)

<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>Figure 22 Résultats ACR50 et HAQ-DI au cours de l'étude SELECT-COMPARE</figcaption></figure>

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 33 Pourcentage de patients ayant obtenu un taux de rémission DAS<2,6 dans le cadre de l'étude SELECT-COMPARE</figcaption></figure>

<figure><img src="image_28.png" /></figure>
<table><caption>Figure 34 Score HAQ-DI des études SELECT</caption><thead><tr><th rowspan="2">Étude</th><th colspan="2">Étude I</th><th colspan="2">Étude II</th><th colspan="2">Étude III</th><th colspan="2">Étude IV</th><th colspan="2">Étude V</th></tr><tr><th colspan="2">Patients n'ayant jamais reçu de MTX</th><th colspan="2">Patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante au MTX</th><th colspan="2">Patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à un ARMM synthétique classique</th><th colspan="2">Patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante au MTX</th><th colspan="2">Patients n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à un ARMM biologique</th></tr><tr><th></th><th>MTX</th><th>RINVOQ 15 mg</th><th>MTX</th><th>RINVOQ 15 mg</th><th>Placebo</th><th>RINVOQ 15 mg</th><th>Placebo</th><th>RINVOQ 15 mg</th><th>Adalimumab 40 mg</th><th>Placebo</th><th>RINVOQ 15 mg</th></tr></thead><tbody><tr><td>N</td><td>314</td><td>317</td><td>216</td><td>217</td><td>221</td><td>221</td><td>651</td><td>651</td><td>327</td><td>169</td><td>164</td></tr><tr><td>Variation par rapport au début de l'étude<sup>a</sup> Δ (IC à 95 %)</td><td>-0,49</td><td>-0,83<sup>d</sup><br/>-0,34<br/>(-0,44 à -0,25)</td><td>-0,32</td><td>-0,65<sup>d</sup><br/>-0,33<br/>(-0,43 à -0,22)</td><td>-0,25</td><td>-0,59<sup>d</sup><br/>-0,33<br/>(-0,43 à -0,24)</td><td>-0,28</td><td>-0,60<sup>d</sup><br/>-0,31<br/>(-0,37 à -0,25)</td><td>-0,49</td><td>-0,17</td><td>-0,39<sup>d</sup><br/>-0,22<br/>(-0,34 à -0,10)</td></tr><tr><td>Taux de répondeurs selon le score HAQ-DI<sup>e</sup> (%)</td><td>54</td><td>77<sup>d</sup></td><td>39</td><td>62<sup>d</sup></td><td>43</td><td>67<sup>d</sup></td><td>44</td><td>64<sup>d</sup></td><td>64</td><td>27</td><td>56<sup>d</sup></td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="12"><p>a. Les données illustrées sont une moyenne des moindres carrés.</p><p>b. Études I, III, IV et V.</p><p>c. Étude II.</p><p>d. p ≤ 0,001 pour la comparaison entre RINVOQ à 15 mg et le placebo ou le MTX.</p><p>e. Pourcentage de patients ayant bénéficié d'une amélioration ≥ 0,30 par rapport au début de l'étude.</p></td></tr></tfoot></table>

<table><caption>Figure 35 Synthèse des résultats cliniques des études SELECT</caption><thead><tr><th></th><th>SELECT-NEXT<sup>5</sup></th><th>SELECT-BEYOND<sup>6</sup></th><th>SELECT-MONOTHERAPY<sup>7</sup></th><th>SELECT-EARLY<sup>8</sup></th><th>SELECT-COMPARE<sup>9</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>Population</td><td>csDMARD-IR</td><td>bDMARD-IR</td><td>MTX-IR</td><td>MTX-naive</td><td>MTX-IR</td></tr><tr><td>Background</td><td>csDMARDs</td><td>csDMARDs</td><td>None (monotherapy)</td><td>None (monotherapy)</td><td>MTX</td></tr><tr><td>Comparator</td><td>Placebo</td><td>Placebo</td><td>MTX</td><td>MTX</td><td>Placebo ADA</td></tr><tr><td>Number of patients randomized to each treatment group</td><td>UPA 15 mg QD<br/>N=221<br/>UPA 30 mg QD<br/>N=219<br/>Placebo: N=221</td><td>UPA 15 mg QD<br/>N=165<br/>UPA 30 mg QD<br/>N=165<br/>Placebo: N=169</td><td>UPA 15 mg QD<br/>N=217<br/>UPA 30 mg QD<br/>N=215<br/>cMTX: N=216</td><td>UPA 7.5 mg QD<sup>a</sup><br/>N=55<br/>UPA 15mg QD<br/>N=317<br/>UPA 30mg QD<br/>N=315<br/>MTX: N=315</td><td>UPA 15 mg QD<br/>N=651<br/>ADA (40 mg eow):<br/>N=327<br/>Placebo: N=651</td></tr><tr><td>Primary endpoint</td><td>ACR20<sup>b</sup> and LDA<sup>c</sup> at Week 12</td><td>ACR20<sup>b</sup> and LDA<sup>c</sup> at Week 12</td><td>ACR20<sup>b</sup> and LDA<sup>c</sup> at Week 14</td><td>ACR20<sup>d</sup>/ACR50<sup>b</sup> at Week 12; CR<sup>b</sup> and ΔmTSS<sup>d</sup> at Week 24</td><td>ACR20<sup>b</sup> and CR<sup>c</sup> at Week 12</td></tr><tr><td>Results<sup>e</sup></td><td>ACR20 64% UPA vs 36% PBO<br/>LDA 48% UPA vs 17% PBO</td><td>ACR20 65% UPA vs 28% PBO<br/>LDA 43% UPA vs 14% PBO</td><td>ACR20 68% UPA vs 41% MTX<br/>LDA 45% UPA vs 19% MTX</td><td>ACR50 52% UPA vs 28% PBO<br/>CR 48% UPA vs 19% PBO</td><td>ACR20 71% UPA vs 36% PBO vs 63% ADA<br/>CR 29% UPA vs 6% PBO vs 18% ADA</td></tr></tbody></table>
### 3. Résultats radiologiques

<table><caption>Figure 36 Réponses radiographiques pour les études SELECT-EARLY et SELECT-COMPARE</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Total N</th><th colspan="2">Baseline</th><th colspan="2">Week 24/26</th><th colspan="3">Treatment group difference versus control</th></tr><tr><th>Mean</th><th>Mean</th><th>LS mean change from baseline (95% CI)</th><th>N</th><th>LS mean difference (95% CI)</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="9">Modified total Sharp score, change from baseline at week 24 or 26 (linear extrapolation, FAS)</td></tr><tr><td colspan="9">SELECT-COMPARE (at week 26)</td></tr><tr><td>UPA 15 mg q.d.</td><td>651</td><td>34.73</td><td>34.93</td><td>0.24 (-0.04 to 0.53)</td><td>593</td><td>0.14 (-0.23 to 0.51) [UPA vs. ADA]<br/>-0.67 (-0.97 to -0.37) [UPA vs. PBO]</td><td>0.448 [UPA vs. ADA]<br/>&lt; 0.001 [UPA vs. PBO]</td></tr><tr><td>ADA 40 mg e.o.w.</td><td>327</td><td>35.09</td><td>35.15</td><td>0.10 (-0.25 to 0.46)</td><td>296</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Placebo</td><td>651</td><td>35.47</td><td>36.35</td><td>0.92 (0.64 to 1.20)</td><td>599</td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="9">SELECT-EARLY (at week 24)</td></tr><tr><td>UPA 15 mg q.d.</td><td>317</td><td>17.03</td><td>17.16</td><td>0.14 (-0.09 to 0.37)</td><td>279</td><td>-0.53 (-0.85 to -0.20)</td><td>0.001<sup>a</sup></td></tr><tr><td>MTX</td><td>315</td><td>13.89</td><td>14.55</td><td>0.67 (0.43 to 0.90)</td><td>264</td><td></td><td></td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="9">ADA = adalimumab; CI = confidence interval; e.o.w. = every other week; FAS = full analysis set; LS = least squares; mTSS = modified total Sharp score; MTX = methotrexate; PBO = placebo; q.d. = once daily; UPA = upadacitinib; vs. = versus.</td></tr><tr><td colspan="9"><sup>a</sup>Outcome was not included in the ranked key end points and therefore not controlled for type I error rate.</td></tr><tr><td colspan="9">Source: SELECT-COMPARE Clinical Study Report;<sup>1</sup> SELECT-EARLY Clinical Study Report.<sup>5</sup></td></tr></tfoot></table>

L'évolution radiographique des lésions articulaires a été évalué en utilisant le Score Modifié de Sharp par Van Der Heijde : ce score utilise la cote d'érosion et de pincement articulaire sur 16 sites articulaires au niveau des mains et 6 sites au niveau des pieds. L'inhibition de l'évolution des lésions articulaires a été évalué au cours de la 26ème semaine de l'étude SELECT-COMAPRE et à la 24ème semaine pour l'étude SELECT-EARLY. (55)

Lors de l'étude SELECT-EARLY, 87,5% des patients traités par UPA n'ont présenté aucune évolution radiographique contre 77,7% des patients dans le groupe MTX. Ces résultats concordent avec la variation moyenne de la cote globale de Sharp modifiée. On observe respectivement une variation moyenne de 0,67 dans le groupe MTX contre 0,14 dans le groupe UPA. (55)

Lors de l'étude SELECT-COMPARE, respectivement 83,5%, 86,8% et 76% des patients dans les groupes UPA, ADA et placebo n'ont eu aucune évolution radiographique. Comme lors de la première étude, ces résultats concordent avec la variation moyenne de la cote globale de sharp. On observe une variation moyenne de 0,24 (UPA), 0,10 (ADA) et 0,92 dans le groupe placebo par comparaison au score initial. (55)
## 4. Sécurité clinique

Les évènements indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés chez les patients traités par UPA ont été les infections des voies respiratoires dont les nasopharyngites. Le taux d'effets indésirables de l'UPA est comparable à celui de l'ADA mais plus élevé que celui du MTX. (56)

### 4.1 Mortalité

En ce qui concerne la mortalité au cours des essais, 22 décès ont été rapportés dans le groupe UPA (11 dans le groupe 15mg et 11 dans le groupe 30mg). Parmi ces 22 décès 10 étaient d'origine cardiovasculaire. Le standardised mortality ratio (SMR) pour le groupe UPA était de 0,58, ce score correspond au nombre de décès survenus lors de l'étude par rapport au nombre de décès attendu. Un taux inférieur à 1 signifie qu'il y a eu moins de décès que prévu dans la population étudiée. (56)

### 4.2 Infections

La survenue d'infections graves était comparable entre les groupes UPA 15mg et ADA (3,8% contre 4,3%). Le taux d'incidence des infections graves est resté stable au cours du temps dans le groupe UPA 15mg contrairement au groupe ayant reçu l'UPA 30mg. En effet une recrudescence d'infections graves a été observée entre 6 et 12 mois de traitement. (56)

Le taux d'infections opportunistes était semblable dans l'ensemble des groupes, le taux le plus élevé a été atteint dans le groupe UPA 30mg. La plupart des infections opportunistes étaient des infections fongiques de type candidose, aspergillose broncho-pulmonaire et pneumonie cryptococcale. On dénombre 3 événements de ce type dans la population ayant reçu UPA 15mg. (56)

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Figure 37 Taux d'incidence des infections graves et opportunistes au cours des études SELECT</figcaption></figure>
La principale infection virale était l'infection au virus du Zona (Herpes Virus). Le risque de contracter le virus était plus important dans le groupe UPA que dans les autres groupes (placebo, ADA et MTX). La majorité des cas de zona survenus était sans danger et ne concernait qu'un seul dermatome. Les patients d'origine asiatique, âgés de plus de 50 ans et ayant des antécédents d'infection au zona avaient plus de risque de contracter le virus. De plus aucun lien n'a permis de prouver qu'une vaccination antérieure contre le zona réduisait le risque de zona chez les patients sous UPA. (56)

Pour ce qui est des infections bactériennes, le taux d'incidence de la tuberculose était comparable dans les groupes UPA, ADA et MTX. Au cours des essais cliniques 6 cas de tuberculose ont été rapporté à savoir : 3 dans le groupe UPA 15mg, 2 dans le groupe UPA 30mg et 1 dans le groupe ADA. (56)

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Figure 38 Taux d'incidence des infections virales et bactériennes au cours des études SELECT</figcaption></figure>

## 4.3 Risque cancérogène

La survenue de tumeurs malignes mélaniques était similaire entre les différents groupes. Il est important de noter un taux plus élevé dans le groupe de patients ayant reçu l'UPA à la posologie de 30mg. Pour ce qui est des cancers non mélaniques, on observe un taux d'incidence plus important dans le groupe UPA 30mg, aucun cas n'a été répertorié dans le groupe MTX. (56)
<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 39 Taux d'incidence des cancers non/mélaniques au cours des études SELECT</figcaption></figure>

## 4.3 Risque cardiovasculaire

La survenue d'évènements cardiovasculaires était comparable dans les différents groupes. Des augmentations du bilan lipidique ont été observées. En effet, une augmentation des taux de cholestérol total et LDLc ont été notifiées chez les patients traités par UPA. Cependant, le rapport LDLc/HDLc est resté stable au cours de l'étude sans lien direct avec la survenue d'un accident cardiovasculaire. (56)

Le taux d'incidence de thrombose veineuse profonde (TVP) était similaire dans les différents groupes. Un cas d'embolie pulmonaire mortelle a été répertoriée dans le groupe UPA 15mg : il s'agissait d'une dame de 55ans. Aucun lien entre la dose d'UPA et le de risque de survenu de TVP n'a été établi. (56)

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 40 Taux d'incidence des événements cardiovasculaires au cours des études SELECT</figcaption></figure>
## 5. Effets secondaires biologiques

### 5.1 Anémie

De faibles diminutions du taux d'hémoglobine (Hb) ont été constaté avec l'UPA 15mg comparables au MTX. La proportion de patients ayant eu une baisse de grade 3 à savoir un taux compris entre 70g/l et 80 g/l était respectivement de 5,7% dans le groupe UPA 15mg, 5,3% dans le groupe MTX, 3,1% dans le groupe ADA contre 11,1% dans le groupe UPA 30mg. Une baisse d'Hb de grade 4 à savoir un taux inférieur à 70g/l a été observé chez un 1% des patients sous UPA 15mg contre 4,1% dans le groupe ayant reçu la posologie de 30mg. (56)

### 5.2 Neutropénie

Le pourcentage de patients souffrant de neutropénie de grade 3 à savoir un taux compris entre 0.5 et $1.0×10^9$ était comparable dans les différents groupes de traitements avec une plus grande proportion dans le groupe UPA 30mg (2,3%) contre 0,8% dans le groupe UPA 15mg. Aucun lien n'a été établi entre la neutropénie et le risque de survenue d'évènements infectieux dont le virus du zona. Cette neutropénie est due à l'inhibition de la voie JAK3 jouant un rôle essentiel dans la croissance des lymphocytes. (56)

### 5.3 Atteinte hépatique

La proportion de patients ayant présenté une élévation des transaminases de grade 3 à savoir un taux d'ALAT et/ou d'ASAT multiplié par 8 était respectivement de 3,1% (UPA 30mg), 2,9% (UPA 15mg) et 1,6% dans le groupe ADA. On observe une élévation des enzymes hépatiques plus importante dans le groupe MTX : 4,4% (ALAT) contre 2,5% (ASAT). Lors des essais cliniques aucune lésion hépatique imputable à l'UPA n'a été déclaré. La majorité des augmentations des transaminases n'ont entraîné aucun arrêt du traitement par UPA. (56)
## 5.4 Atteinte musculaire

La proportion de patients ayant eu une augmentation du taux de CPK au cours des essais était plus importante dans les groupes UPA par comparaison aux patients ayant reçu le placebo, MTX ou ADA. La plus haute augmentation a été enregistré au cours de la 4<sup>ème</sup> semaine respectivement 50,1U/L et 74,3 U/L pour l'UPA 15mg ainsi que le dosage 30mg.

Après cette élévation le taux de CPK s'est stabilisé entre la 36<sup>ème</sup> et 48<sup>ème</sup> semaine. Dans la majorité des cas, l'augmentation était asymptomatique, elle a entraîné l'arrêt du traitement à cinq reprises (deux cas avec l'UPA 15mg et trois cas avec l'UPA 30mg). Un cas grave de rhabdomyolyse survenu chez un patient ayant reçu l'UPA 30mg a entraîné l'arrêt du traitement. (56)

<table><caption>Figure 41 Synthèse des événements indésirables survenus lors des études SELECT</caption><thead><tr><th rowspan="2">E/100 PYs (95% CI) (unless otherwise stated)</th><th>MTX monotherapy pooled<br>(n=314; 637.4 PY)</th><th>Adalimumab 40mg EOW + MTX<br>(n=579; 1,051.8 PY)</th><th>RINVOQ 15mg QD pooled<sup>†</sup><br>(n=3,209; 7,023.8 PY)</th></tr><tr><th>Long-term MTX monotherapy<br>(data censored at rescue)</th><th>Long-term adalimumab<br>(includes RINVOQ 15mg or<br>UPA 30mg to adalimumab<br>post-switch)</th><th>Long-term RINVOQ 15mg.<br>Monotherapy or in combination<br>with MTX/other csDMARD(s)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Median exposure (range), weeks</td><td>144 (1, 221)</td><td>118 (2, 231)</td><td>136 (0, 232)</td></tr><tr><td>Mean exposure (SD), weeks</td><td>106 (67)</td><td>95 (7)</td><td>114 (64)</td></tr><tr><td>Any adverse event</td><td>227.8 (216.2, 239.8)</td><td>216.6 (207.8, 225.7)</td><td>230.7 (227.2, 234.3)</td></tr><tr><td>Any serious adverse event</td><td>10.4 (8.0, 13.2)</td><td>13.3 (11.2, 15.7)</td><td>13.0 (12.2, 13.9)</td></tr><tr><td>Any adverse event leading to treatment discontinuation</td><td>6.3 (4.5, 8.5)</td><td>6.8 (5.3, 8.5)</td><td>5.6 (5.0, 6.1)</td></tr><tr><td>Herpes zoster</td><td>0.8 (0.3, 1.8)</td><td>1.1 (0.6, 2.0)</td><td>3.3 (2.9, 3.8)</td></tr><tr><td>Active tuberculosis</td><td>0.0 (0.0, 0.6)</td><td>0.2 (0.0, 0.7)</td><td>&lt;0.1 (0.0, 0.2)</td></tr><tr><td>Opportunistic infection<sup>‡</sup></td><td>0.2 (0.0, 0.9)</td><td>0.2 (0.0, 0.7)</td><td>0.3 (0.2, 0.4)</td></tr><tr><td>Serious infection</td><td>2.4 (1.3, 3.9)</td><td>3.1 (2.2, 4.4)</td><td>3.3 (2.9, 3.7)</td></tr><tr><td>Malignancy (excluding non-melanoma skin cancer)</td><td>0.9 (0.3, 2.0)</td><td>0.8 (0.3, 1.5)</td><td>0.8 (0.6, 1.1)</td></tr><tr><td>Non-melanoma skin cancer</td><td>0.0 (0.0, 0.6)</td><td>&lt;0.1 (0.0, 0.5)</td><td>0.3 (0.2, 0.4)</td></tr><tr><td>Major adverse cardiovascular event (adjudicated)<sup>§</sup></td><td>0.3 (0.0, 1.1)</td><td>0.3 (0.1, 0.8)</td><td>0.4 (0.3, 0.6)</td></tr><tr><td>Venous thromboembolic event (adjudicated)<sup>¶</sup></td><td>0.3 (0.0, 1.1)</td><td>0.5 (0.2, 1.1)</td><td>0.5 (0.3, 0.6)</td></tr><tr><td>Hepatic disorder</td><td>13.3 (10.7, 16.5)</td><td>8.6 (6.9, 10.5)</td><td>11.7 (10.9, 12.5)</td></tr><tr><td>Elevated CPK</td><td>1.7 (0.9, 3.1)</td><td>1.6 (0.9, 2.6)</td><td>4.9 (4.4, 5.4)</td></tr><tr><td>GI perforation (adjudicated)</td><td>0.0 (0.0, 0.6)</td><td>0.0 (0.0, 0.4)</td><td>&lt;0.1 (0.0, 0.2)</td></tr><tr><td>Anemia</td><td>3.3 (2.0, 5.0)</td><td>3.1 (2.2, 4.4)</td><td>3.4 (3.0, 3.9)</td></tr><tr><td>Neutropenia</td><td>2.0 (1.1, 3.5)</td><td>2.1 (1.3, 3.2)</td><td>2.3 (2.0, 2.7)</td></tr><tr><td>Lymphopenia</td><td>3.5 (2.2, 5.2)</td><td>1.0 (0.5, 1.7)</td><td>1.7 (1.4, 2.0)</td></tr><tr><td>Deaths</td><td>0.2 (0.0, 0.9)</td><td>0.4 (0.1, 1.0)</td><td>0.4 (0.3, 0.6)</td></tr></tbody></table>
L'ensemble des études SELECT ont démontré le profil de sécurité de l'UPA qui est comparable
à celui des JAK déjà présents sur le marché : aucun nouveau risque n'a été identifié. Même si
l'UPA a dans l'ensemble été bien toléré lors des essais cliniques avec un profil de sécurité
semblable aux anti-rhumatismaux ayant une AMM, il est nécessaire de continuer la
surveillance de cette nouvelle molécule qu'elle soit administrée en monothérapie ou associée
au MTX. En effet les données ont été obtenues lors d'essais contrôlés randomisés, ce qui peut
restreindre ces résultats à la pratique clinique quotidienne. C'est pour cela qu'une surveillance
par un rhumatologue est préconisée pour les traitements tels que l'UPA. (56)

6. Études toxicologiques

2.1 Toxicité Générale

Les études pré-cliniques ont été réalisé chez le chien et le rat. Lors de ces études, une diminution du taux de cellules provenant des tissus lymphoïdes ainsi que le taux de lymphocytes circulants ont été observé. Cette immunosuppression s'est traduite chez le chien par la survenue d'infections opportunistes comme la gale. Les études d'immunotoxicité chez le rat ont permis de mettre en évidence une inhibition complète du système immunitaire suite à l'injection d'un antigène test (Hémocyanine de Patelle) dans la population juvénile quelle que soit la dose d'UPA (5 à 50mg/kg). Chez le rat adulte, on observe une inhibition des immunoglobulines proportionnelle à la dose injectée d'UPA. (50)

2.2 Cancérogénicité et Génotoxicité

L'effet cancérigène a été étudié sur des rats Spargue-Dawley et des souris Tg.rasH2. Des doses allant de 15mg/kg/jour à 20mg/kg/jour ont été administré quotidiennement pendant une durée de 101 semaines. Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez les souris mâles et femelles ayant reçu l'UPA à des doses allant jusqu'à 1,5 fois la dose maximale de 30mg. (50)

L'effet mutagène a été étudié via le test d'Ames. Ce test in vitro consiste à évaluer l'effet mutagène d'une substance à savoir sa capacité à modifier l'ADN en utilisant des souches de *Salmonella typhimurium*. Aucun effet mutagène ni génotoxique n'a été médié par l'UPA chez les rats. (50)
## 2.3 Toxicité sur la reproduction

Dans un première temps l'UPA a été administré à des rates gestantes pendant la période d'organogénèse : période allant du 6ème au 17ème jour de gestation. Cette période est très importante puisqu'elle marque le début de la formation des organes. L'UPA s'est avéré tératogène à chaque palier de doses administrées hormis à la dose la plus faible à savoir 1,5mg/kg/jour. Une administration d'une dose d'UPA à savoir : 4, 5, 25 et 75mg/kg/jour s'est manifestée par des malformations squelettiques au niveau de l'humérus, des omoplates et des côtes. (50)

Dans un second temps l'UPA a été administré à des lapines gestantes pendant une période allant du 7ème au 19ème jour de gestation. Une administration d'UPA à la dose de 25mg/kg/jour s'est avérée tératogène chez le lapin. Cet effet tératogène s'est manifesté par une augmentation du nombre de gestations avortées, des malformations cardiaques ainsi que des fœtus de faible poids à la naissance. Une toxicité chez la femelle gravide a également été observé pour celles ayant reçu une posologie de 25mg/kg/jour. (50)

La troisième étude avait pour sujet d'étude le développement de la descendance après exposition de la maman au médicament de l'étape d'implantation, suivi de l'étape de lactation et de sevrage. Les rates ont reçu de l'UPA du 6ème jour de gestation jusqu'au 20ème jour de lactation à des doses allant de 2,5, 5 et 10mg/kg/jour. L'étude s'est poursuivie jusqu'à maturation sexuelle des nouveaux nés puisque les effets peuvent prendre un certain temps avant de se manifester. Aucun effet sur la reproduction de la mère et des ratons n'a été observé quelle que soit la dose administrée. (50)

La dernière étude a porté sur la fertilité et le développement embryonnaire. L'UPA n'a eu aucun effet sur la fertilité pour des doses allant jusqu'à 50mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 75mg/kg/jour chez la rate. Cependant aux doses de 25 et 75mg/kg/jour, des résorptions fœtales ont été observées, seule la dose de 5mg/kg/jour n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire. (50)
## D. Place du Rinvoq dans la famille des Janus Kinases

À l'heure actuelle aucune étude comparant directement les inhibiteurs de JAK n'existe. Les trois inhibiteurs de JAK à savoir l'UPA, le Tofacitinib et le Baracitinib ont été comparé à l'ADA lors des essais cliniques : l'UPA ou le Baracitinib associés au MTX ont prouvé une efficacité clinique supérieure à l'association ADA + MTX au cours de la 12<sup>ième</sup> semaine. Cette efficacité a été mesuré en utilisant les taux de réponse ACR20, ACR50 et le DAS28. (57)

Pour ce qui est du Tofacitinib, ce dernier a démontré une efficacité équivalente à l'ADA + MTX sur la base de l'ACR50. Ces résultats suggèrent que chaque inhibiteur de JAK possède un profil d'efficacité qui lui est propre, ce qui peut être une difficulté pour les médecins de déterminer quel inhibiteur de JAK est le plus adéquate pour un patient donné. (57)

Pour cela des chercheurs ont établi une méta-analyse visant à comparer l'efficacité des trois inhibiteurs de JAK chez des patients atteints de PR modérée à sévère et recevant un traitement de fond conventionnel synthétique. Une méta-analyse est une méthode permettant de rassembler les résultats de plusieurs études cliniques portant sur le même sujet afin d'avoir une vision globale des différents résultats. (57)

### 1. Méthode

Pour être inclus dans la méta-analyse, l'essai devait être randomisé en double aveugle, contrôlé par un placebo et comprendre des patients âgés de plus de 18 ans atteints de PR modérée à sévère traité par UPA, Tofacitinib ou Barcitinib. (57)

### 2. Efficacité clinique

Pour ce qui est des inhibiteurs de JAK associé à un DMARDsc, dans l'ensemble la proportion de patients ayant atteint un taux de réponse ACR50 au cours de la 12<sup>ième</sup> semaine était plus important dans le groupe ayant reçu l'UPA 15mg (43,4%), suivi du groupe Tofacitinib 5mg (38,7%) et du groupe Barcitinib 4mg (25,0%).
Au cours de la 24<sup>ème</sup> semaine, l'UPA 15mg a obtenu comme précédemment de meilleurs résultats (50,4%) suivi respectivement par le Baricitinib 4mg (45,7%), le Tofacitinib 5mg (42,0%) et enfin le Baricitinib 2mg (40,4%). (58)

La surface sous la courbe de classement cumulatif (SUCRA) est une représentation numérique du classement global des traitements, si un traitement reçoit un score élevé (proche de 1) cela signifie qu'il a une meilleure efficacité. La valeur du score SUCRA la plus élevée calculée en utilisant l'ACR20 a été obtenu dans le groupe ayant reçu l'UPA 15mg (0,898) et la moins élevée a été obtenu dans le groupe Baricitinib 2mg (0,433). (58)

Pour ce qui est des inhibiteurs de JAK utilisés en monothérapie à savoir l'UPA et le Tofacinitib, l'UPA a obtenu de meilleurs résultats pour ce qui est des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70. Par exemple pour l'ACR50, le nombre de patients ayant obtenu un taux de réponse ACR50 était de 38,5% dans le groupe UPA contre 30,4% dans le groupe Tofacinitinib. Le score SUCRA était respectivement de 0,626 dans le groupe UPA 15mg contre 0,257 dans le groupe Tofacitinib. Ces résultats concordent avec les résultats précédents obtenus à savoir l'association des inhibiteurs de JAK avec les DMARDsc. (58)

### 3. Rémission clinique

Des résultats semblables à ceux vu précédemment ont été observé pour ce qui est de la rémission clinique par l'intermédiaire du DAS28-CRP. Pour ce qui est de l'association inhibiteur JAK et DMARcs, l'UPA 15mg obtient le taux de rémission clinique le plus élevé au cours de la 12<sup>ème</sup> semaine (29,8%). Les deux autres inhibiteurs de JAK obtiennent respectivement 24,3% pour le Tofacitinib 5mg, 22,8% pour le Baricitinib 4mg et 20,1% pour le dosage 2mg. (58)

Pour ce qui est du score SUCRA comme précédemment l'UPA 15mg obtient le score le plus élevé (0,930) et le Baricitinib 2mg la valeur la plus faible à savoir 0,393. Au cours de la 24<sup>ème</sup> semaine comme lors de la 12<sup>ème</sup> semaine, les patients ayant reçu l'UPA ont obtenu de meilleurs taux de rémission clinique par comparaison aux deux autres inhibiteurs de JAK. Il est important de noter que la différence de taux est d'autant plus marquée à la semaine 24 qu'à la semaine 12. (58)
<table><caption>Figure 42 Résultats des taux ACR des inhibiteurs de JAK en association ou en monothérapie</caption><thead><tr><th>Treatment</th><th>Median ACR20% (95% CrI)<sup>1</sup></th><th>Median ACR50% (95% CrI)<sup>1</sup></th><th>Median ACR70% (95% CrI)<sup>1</sup></th><th>SUCRA<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td><u>Week 12 network<sup>3</sup></u></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>csDMARD</td><td>35.9 (28.9, 43.4)</td><td>13.9 (10.0, 18.8)</td><td>4.3 (2.7, 6.4)</td><td>0.001</td></tr><tr><td><strong>JAK combination therapies<sup>4</sup></strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Upadacitinib<br>15 mg + csDMARD</td><td>71.1 (61.6, 79.8)</td><td>43.4 (33.4, 54.5)</td><td>21.1 (14.3, 30.0)</td><td>0.898</td></tr><tr><td>Tofacitinib<br>5 mg + csDMARD</td><td>66.8 (56.3, 76.3)</td><td>38.7 (28.6, 49.8)</td><td>17.7 (11.4, 26.0)</td><td>0.649</td></tr><tr><td>Baricitinib<br>2 mg + csDMARD</td><td>65.3 (51.9, 77.0)</td><td>37.1 (25.0, 50.6)</td><td>16.7 (9.5, 26.7)</td><td>0.552</td></tr><tr><td>Baricitinib<br>4 mg + csDMARD</td><td>65.0 (54.7, 74.1)</td><td>36.7 (27.2, 47.0)</td><td>16.5 (10.7, 23.9)</td><td>0.516</td></tr><tr><td><strong>JAK monotherapies<sup>4</sup></strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Upadacitinib 15 mg</td><td>66.7 (52.3, 78.9)</td><td>38.5 (25.3, 53.2)</td><td>17.6 (9.6, 28.9)</td><td>0.626</td></tr><tr><td>Tofacitinib 5 mg</td><td>58.3 (42.9, 72.9)</td><td>30.4 (18.3, 45.5)</td><td>12.5 (6.1, 22.7)</td><td>0.257</td></tr><tr><td><u>Week 24 network<sup>3</sup></u></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>csDMARD</td><td>34.8 (27.9, 42.3)</td><td>18.5 (13.6, 24.2)</td><td>7.4 (5.0, 10.7)</td><td>0.004</td></tr><tr><td><strong>JAK combination therapies</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Upadacitinib<br>15 mg + csDMARD</td><td>69.7 (51.8, 84.0)</td><td>50.4 (32.2, 68.8)</td><td>29.6 (15.6, 47.7)</td><td>0.871</td></tr><tr><td>Baricitinib<br>4 mg + csDMARD</td><td>65.5 (52.6, 76.4)</td><td>45.7 (32.9, 58.3)</td><td>25.6 (16.1, 36.9)</td><td>0.696</td></tr><tr><td>Tofacitinib<br>5 mg + csDMARD</td><td>62.0 (48.8, 74.1)</td><td>42.0 (29.5, 55.6)</td><td>22.7 (13.8, 34.3)</td><td>0.496</td></tr><tr><td>Baricitinib<br>2 mg + csDMARD</td><td>60.4 (41.9, 76.5)</td><td>40.4 (23.8, 58.5)</td><td>21.5 (10.4, 37.0)</td><td>0.433</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Figure 43 Résultats du score DAS28-CRP des inhibiteurs de JAK en association ou en monothérapie</caption><thead><tr><th rowspan="2">Treatment</th><th colspan="2">DAS28-CRP remission</th></tr><tr><th>Median rate, % (95% CrI)<sup>2</sup></th><th>SUCRA<sup>3</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td><u>Week 12 network<sup>4</sup></u></td><td></td><td></td></tr><tr><td>csDMARD</td><td>6.2 (2.9, 11.9)</td><td>0.001</td></tr><tr><td><strong>JAK combination therapies</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Upadacitinib 15 mg + csDMARD</td><td>29.8 (16.9, 47.0)</td><td>0.930</td></tr><tr><td>Tofacitinib 5 mg + csDMARD</td><td>24.3 (12.7, 40.2)</td><td>0.628</td></tr><tr><td>Baricitinib 4 mg + csDMARD</td><td>22.8 (11.8, 37.5)</td><td>0.549</td></tr><tr><td>Baricitinib 2 mg + csDMARD</td><td>20.1 (8.6, 37.4)</td><td>0.393</td></tr><tr><td><u>Week 24 network<sup>4</sup></u></td><td></td><td></td></tr><tr><td>csDMARD</td><td>10.6 (5.5, 18.6)</td><td>0.006</td></tr><tr><td><strong>JAK combination therapies</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Upadacitinib 15 mg + csDMARD</td><td>43.4 (24.1, 64.6)</td><td>0.954</td></tr><tr><td>Baricitinib 4 mg + csDMARD</td><td>34.7 (20.1, 51.6)</td><td>0.727</td></tr><tr><td>Baricitinib 2 mg + csDMARD</td><td>29.6 (14.0, 49.9)</td><td>0.549</td></tr><tr><td>Tofacitinib 5 mg + csDMARD</td><td>17.8 (8.7, 31.8)</td><td>0.265</td></tr></tbody></table>
## 5. Synthèse

Cette méta-analyse a démontré que l'ensemble des inhibiteurs de JAK ont une meilleure efficacité que les DMARDs dans la prise en charge de la PR que ce soit en monothérapie ou en association. Parmi les inhibiteurs de JAK, les résultats vus précédemment montrent que l'UPA 15mg a été associé à des réponses ACR et un taux de rémission clinique DAS-28 plus élevé par comparaison au Tofacitinib et Baricitinib. (58)

La raison de cette différence d'efficacité peut provenir du fait que chacun d'entre eux possède un mécanisme d'inhibition différent. En effet, le Tofacitinib inhibe JAK1 et JAK3, le Baricitinib cible JAK1 et JAK2 et pour finir l'UPA inhibe préférentiellement JAK1 et JAK1/JAK3. Cette étude est également sujette à quelques limites comme toutes méta-analyses puisqu'il ne s'agit pas d'une étude qui compare directement les trois molécules. (58)

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 44 Place de l'Upadacitinib dans la prise en charge de la Polyarthrite Rhumatoïde</figcaption></figure>
Conclusion :

L'arsenal thérapeutique dans la prise en charge de la PR a été complété par l'arrivée sur le marché des inhibiteurs de JAK. Ces nouvelles molécules diffèrent des autres traitements par leur voie d'administration et leur efficacité clinique. L'UPA, nouveau inhibiteur de JAK est une alternative thérapeutique intéressante pour les patients atteints de PR et ne répondant pas efficacement aux traitements de fond conventionnels et/ou biologiques.

Le programme d'essai clinique SELECT a démontré une efficacité clinique de l'UPA avec une inhibition de la progression des lésions radiographiques chez les patients atteints de PR modérée à sévère. L'UPA en monothérapie ou en association au MTX a prouvé une efficacité supérieure aux DMARDs biologiques comme l'ADA.

Au-delà de l'efficacité clinique l'UPA a permis une amélioration de la qualité de vie mesurable par le score HAQ-di. De plus le mode d'administration par voie orale est une alternative intéressante chez les patients réticents aux biothérapies.

Une méta-analyse comparant l'efficacité des inhibiteurs de JAK, a démontré un effet clinique supérieur de l'UPA par comparaison au Tofacitinib et Baricitinib. Pour ce qui est du profil de sécurité de l'UPA, ce dernier est comparable à celui des inhibiteurs de JAK ayant une AMM dans la prise en charge de la PR. En effet aucun nouveau risque de sécurité n'a été identifié.

Même si l'UPA a dans l'ensemble été bien toléré lors des essais cliniques, il est nécessaire de continuer la surveillance de cette nouvelle molécule qu'elle soit administrée en monothérapie ou associée au MTX. En effet comme pour tout nouveau traitement, il est primordial d'évaluer la tolérance de cette nouvelle molécule avec un suivi biologique régulier.

En Février 2022 le Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) de l'Agence Européenne du médicament (EMA) a décidé de réévaluer la sécurité clinique des inhibiteurs de JAK utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires dont la PR. Cette réévaluation fait suite aux résultats portant sur le Tofacitinib et mettant en évidence un risque accru chez les patients atteints de PR et présentant des risques cardiovasculaires.
En effet ces patients seraient plus susceptibles de développer un trouble cardiovasculaire majeur comme une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou encore un décès dû à une pathologie cardiaque. En plus du risque cardiovasculaire, un risque de tumeurs malignes a été mis en évidence avec la prise de Tofacinitib, ce risque étant supérieur au traitement par anti-TNF-α. Le PRAC décide alors de mener des recherches afin de savoir si ces risques sont propres à chaque molécule ou s'ils sont communs à la famille des inhibiteurs de JAK.
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# RÉSUMÉ DE THÈSE

## THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Nom : RABAH Dounia

Président : Pr Sophie Liabeuf - Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Directeur de thèse : Saïd Kamel - Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Membre : Dr Valérie Le Nancq – Docteur en Pharmacie

Malgré les récents progrès prometteurs dans la prise en charge de la Polyarthrite Rhumatoïde, une partie des patients ne parvient pas à atteindre la faible activité et la rémission de la pathologie. L'arrivée sur le marché des Inhibiteurs de JAK a été un tournant dans la prise en charge des pathologies inflammatoires dont la Polyarthrite Rhumatoïde. Ces petites molécules peu onéreuses, ayant une grande efficacité et un profil de sécurité acceptable ont permis un changement dans la vie quotidienne des patients. Le Tofacinitib et le Baricitinib ont été les premiers inhibiteurs de JAK à obtenir une AMM dans la prise en charge de la Polyarthrite Rhumatoïde. À ces deux anti-JAK, s'ajoute une nouvelle molécule : l'Upadacitinib commercialisé par Abbvie® sous la spécialité Rinvoq®.

L'Upadacitinib, inhibiteur sélectif de JAK1/JAK3 a été évalué au cours d'un programme de phase III nommé SELECT. Au cours de ce programme, l'Upadacitinib a fait preuve d'une efficacité supérieure en monothérapie ou en association aux csDMARD. De plus il a également démontré une efficacité supérieure à l'Adalimumab. Il devient alors une alternative intéressante chez les patients ne répondant pas efficacement aux traitements conventionnels. Pour ce qui est de la sécurité clinique, l'Upadacitinib possède un profil de sécurité proche du Méthotrexate et de l'Adalimumab, à l'exception d'un taux de survenue du Zona (Herpes Zona Virus) plus important dans le groupe Upadacitinib.

Une méta-analyse comparant l'ensemble des inhibiteurs de JAK a démontré que l'Upadacitinib 15mg a été associé à des taux de réponses cliniques ACR20/50 et un taux de rémission clinique DAS-28 plus élevé par comparaison au Tofacitinib et Baricitinib. En Février 2022 le Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) de l'Agence Européenne du médicament (EMA) a pris la décision de réévaluer la sécurité clinique des inhibiteurs de JAK utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires dont fait partie la PR. Cela fait suite aux résultats portant sur le Tofacitinib, indiquant un risque plus élevé de développer une pathologique cardiaque ou/et une tumeur maligne par comparaison aux Anti-TNFα.

Mots clés : Upadacitinib, Rinvoq, Anti-JAK, Efficacité, Tolérance, Sécurité
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# SERMENT DE GALIEN

En présence des Maîtres de la Faculté,
je fais le serment :

D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle aux principes qui m'ont été enseignés et d'actualiser mes connaissances.

D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de déontologie, de l'honneur, de la probité et du désintéressement.

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers la personne humaine et sa dignité.

En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m'auraient été confiés ou dont j'aurais eu connaissance dans l'exercice de ma profession.

De faire preuve de loyauté et de solidarité envers mes collègues pharmaciens.

De coopérer avec les autres professionnels de santé.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque.