CHU
AMIENS
PICARDIE

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS

Année 2024

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE

N° 2024 - 32

Suivi radiologique par IRM morphologique et
spectroscopique des patients traités par
thalamotomie par LITT pour tremblements
pharmaco-résistants

Présentée et soutenue publiquement le 11 avril 2024 à 18 heures.

Par LAYANI David

DES de Radiologie et Imagerie Médicale

JURY

Président et Directeur de thèse :
Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Assesseurs :
Monsieur le Professeur Michel LEFRANC
Madame le Docteur Melissa TIR
Monsieur le Docteur Mickael AUBIGNAT
Avertissement

La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses : celles-ci sont propres à leurs auteurs.

A mon Président de jury, et mon Directeur de thèse,
Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Responsable du centre d'activité de Neuroradiologie

Coresponsable de l'équipe Universitaire CHIMERE

Coordonnateur du DES d'Imagerie Médicale

Responsable Médical et de la recherche clinique sur l'IRM de recherche du GIE Faire Faces

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Radiologie et Imagerie médicale)

Pôle Imagerie

Je tenais à vous exprimer ma sincère gratitude pour tout ce que vous avez fait pour moi au cours de mon parcours d'interne. En tant que professeur en neuroradiologie et en tant que directeur de thèse, votre influence a été fondamentale dans ma formation et mon développement professionnel.

Votre expertise en spectroscopie, partagée avec passion et clarté, a non seulement enrichi mes connaissances mais a également éveillé en moi un intérêt particulier pour ce domaine complexe et novateur. Les heures passées à discuter de concepts, à analyser des données, et à naviguer à travers les défis de la recherche ont été inestimables. Votre patience, votre soutien, et votre encouragement m'ont permis de surmonter les obstacles et de poursuivre mes ambitions avec confiance. Merci pour tout.
Monsieur le Professeur Michel LEFRANC

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
(Neurochirurgie)

Directeur du GRECO (groupement de recherche et d'études en chirurgie robotisée) UPJV

Merci de me faire l'honneur en acceptant d'être membre du jury pour la soutenance de ma thèse.

Votre expertise reconnue en neurochirurgie enrichira sans aucun doute la discussion et l'évaluation
de mon travail, ce qui est pour moi une source de motivation supplémentaire.

Veuillez trouver ici l'expression de ma plus grande gratitude et l'expression de mes
remerciements les plus sincères.
Madame le Docteur Melissa TIR

Neurologue au CHU d'Amiens

Je tiens à vous remercier sincèrement pour votre présence et votre expertise en tant que membre de
mon jury de thèse. Cela est un honneur de bénéficier de votre regard critique et bienveillant sur ce
travail de longue haleine.

Avec toute ma gratitude.
REMERCIEMENTS

A mes parents et mes petites sœurs, qui me soutiennent et surtout m'ont supporté depuis ma naissance, qui ont fait l'homme que je suis aujourd'hui.

A mes beaux-frères, Raphael et Alex, et mon futur beau-frère alias Kalfux, qui sont toujours là pour prêter main forte en cas de besoin.

A mon grand-père Lino, merci pour toutes ces fameuses histoires et leçons de vie qui ont bercé ma jeunesse.

A mes autres grands parents, pépé Meir, mémé Rebecca et mémé Jacqueline, qui prennent soin de moi de tout là-haut.

A tous mes oncles, tantes, cousins et cousines, que je ne vois pas forcément souvent mais qui sont tout de même chers à mon cœur.

A mes amis du lycée, du collège, de la primaire voire de la maternelle pour certains ! Bien trop nombreux pour vous citer tous individuellement mais les vrais sauront se reconnaitre !

A mes co-internes de promo, Cycy et Dr Leuleu (crypto millionnaire incessamment sous peu), JB Metenier (tu connais la blague du Penguin ?), Nathy (faut s'activer bro !), Jb Pesla (vous êtes accompagné ?), Amelie (OMGosh !) et Charles Bachelet (Donnes nous des nouvelles de Lille !)

A tous mes autres co-internes des promos au-dessus et en dessous, jeunes et vieux chefs ! En particulier au Dr Simon Bernard (petite pause clope ?), Dr Tordjman Michael (co-pilote au CH de Creil), JF Nte (je gère ton patrimoine quand tu veux), KS (pourquoi je te me dans mes dédicaces toi déjà ?), Dr Rovillain (merci pour cet petits tips d'ostéo), Wess (toujours présent pour transmettre ton savoir ou plaisanter !), à Pierre Gueret (Je viens du guetto moi !), à Bruno Bonnaire et Mathilde Warin (merci de répondre inlassablement à mes questions sans fin !), Jeremy Vial (je veux 10% des benefs), Cedric Renard (aurai-je l'honneur de vous affronter à Magic l'un de ces jours ?), Antoine Delval (tu m'as enseigner l'art de l'échographie des mon premier semestre en radio), Dr Brabant (tu l'auras ton domaine j'en suis sure), à David Monteuuis et Will (toujours là pour détendre l'atmosphère).

A toute l'équipe du CHU d'amiens, du CH de Creil, de Beauvais et de Saint-Quentin, merci encore !
Et bien évidemment, le meilleur pour la fin, merci à ma femme Sharon, qui est à mes cotés depuis plusieurs années maintenant, qui m'épaule au quotidien, qui me soutient quel que soit mon humeur (ou plutôt quel que soit son humeur ?), qui m'as donné les 2 plus beaux cadeaux du monde, Aaron et Zeev, et en qui j'ai une confiance aveugle. Je vous aime ma famille.
# Sigles

**CHESS** Chemical Shift Selective

**Cho** Choline

**Cr** Créatine-Phosphocréatine

**CSI** Chemical Shift Imaging

**DIM** Département de l'Information Médicale

**DRCI** Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation

**EG** Echo de Gradient

**FLAIR** Fluid Attenuated Inversion Recovery

**FSE** Fast Spin Echo

**GABA** Acide gamma-aminobutyrique

**Glx** Glutamate-Glutamine

**HIFU** High Intensity Focalised Ultrasounds

**IRM** Imagerie par Résonance Magnétique

**Lac** Lactate

**Lip** Phospholipides

**LITT** Laser Interstitial thermal therapy
mI Myo-Inositol

NAA N-Acetyl-Aspartate

OMS Organisation Mondiale de la Santé

PACS Picture Archiving and Communication System

PPM Parties Par Million

PRESS Point Resolved Spectroscopy

RF Radiofréquence

RMM Résonance Magnétique Nucléaire

ROI Region Of Interest

SCP Stimulation cérébrale profonde

SE Spin Echo

SEP Sclérose en plaque

SRM Spectroscopie par Résonance Magnétique

STEAM Stimulated Echo Acquisition Mode

TE Temps d'Echo

VIM Ventral Intermediaire nucleus

WHO World Health Organization (voir OMS)
# Sommaire

<table><tr><td>Sigles</td><td>10</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>12</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>16</td></tr><tr><td>1 Définition</td><td>16</td></tr><tr><td>2 Epidémiologie</td><td>16</td></tr><tr><td>3 Physiopathologie : Le circuit du tremblement</td><td>17</td></tr><tr><td>4 Traitements</td><td>19</td></tr><tr><td>4.1 Traitement non invasif</td><td>19</td></tr><tr><td>4.2 Traitement invasif</td><td>20</td></tr><tr><td>4.3 LITT : Laser Interstitiel Thermal Therapy</td><td>21</td></tr><tr><td>5 Place de l'imagerie</td><td>22</td></tr><tr><td>5.1 Imagerie morphologique : Bilan étiologique initial</td><td>22</td></tr><tr><td>5.2 Imagerie morphologique dans le cadre de la thalamotomie par LITT</td><td>23</td></tr><tr><td>5.3 Spectroscopie par résonance magnétique (SRM)</td><td>26</td></tr><tr><td>5.3.1 Bases physiques</td><td>26</td></tr><tr><td>5.3.2 Métabolites explorés</td><td>28</td></tr><tr><td>5.3.3 Réalisation de la séquence</td><td>29</td></tr><tr><td>5.3.4 Spectroscopie et Thalamotomie par LITT</td><td>30</td></tr><tr><td>6 Objectif</td><td>31</td></tr><tr><td>Matériel et méthodes</td><td>34</td></tr><tr><td>1 Design de l'étude</td><td>34</td></tr><tr><td>2 Patients et données</td><td>34</td></tr><tr><td>3 Protocol d'imagerie</td><td>35</td></tr><tr><td>4 Extraction de caractéristiques</td><td>35</td></tr><tr><td>5 Analyse de données</td><td>36</td></tr></table>
<table><tr><td>6 Analyse statistique</td><td>36</td></tr><tr><td>6.1 Analyses univariées</td><td>36</td></tr><tr><td>6.2 Analyses bivariées</td><td>36</td></tr><tr><td>6.3 Significativité</td><td>37</td></tr><tr><td>7 Cadre réglementaire</td><td>37</td></tr><tr><td>Résultats</td><td>39</td></tr><tr><td>1 Description de la population</td><td>39</td></tr><tr><td>2 Description des patients</td><td>40</td></tr><tr><td>3 Analyse des données morphologiques</td><td>41</td></tr><tr><td>3.1 Analyse globale</td><td>41</td></tr><tr><td>3.2 Analyse en sous-groupe</td><td>45</td></tr><tr><td>4 Analyse des données spectroscopiques</td><td>48</td></tr><tr><td>4.1 Rapport NAA/Cr</td><td>48</td></tr><tr><td>4.2 Rapport Cho/Cr</td><td>50</td></tr><tr><td>4.3 Rapport mI/Cr</td><td>52</td></tr><tr><td>5 Analyse des critères de jugement secondaires</td><td>55</td></tr><tr><td>5.1 Données cliniques</td><td>55</td></tr><tr><td>5.1.1 Analyses descriptives des données cliniques</td><td>55</td></tr><tr><td>5.1.2 Confrontation des données cliniques avec les données morphologiques et spectroscopiques</td><td>57</td></tr><tr><td>5.2 Données spectroscopiques secondaires : analyse qualitative</td><td>59</td></tr><tr><td>5.2.1 Lactate</td><td>59</td></tr><tr><td>5.2.2 Lipide</td><td>60</td></tr><tr><td>Discussion</td><td>62</td></tr><tr><td>1 Principaux résultats</td><td>62</td></tr><tr><td>1.1 Critère de jugement principal morphologique</td><td>62</td></tr><tr><td>1.2 Critère de jugement principal spectroscopique</td><td>62</td></tr></table>
<table><tr><td>2</td><td>Critère de jugement secondaire</td><td>63</td></tr><tr><td>2.1</td><td>Analyse clinique</td><td>63</td></tr><tr><td>2.2</td><td>Analyse qualitative du lactate et du lipide</td><td>65</td></tr><tr><td>3</td><td>Limite</td><td>66</td></tr><tr><td>4</td><td>Perspectives</td><td>67</td></tr><tr><td colspan="2">Conclusion</td><td>70</td></tr><tr><td colspan="2">Références</td><td>72</td></tr></table>
# Introduction

## 1 Définition

Les tremblements pharmaco résistants sont des tremblements qui ne répondent pas ou répondent insuffisamment aux traitements médicamenteux conventionnels. Ils peuvent entraver sévèrement la qualité de vie des patients. Ce terme est souvent utilisé dans le contexte de tremblements associés à des troubles neurologiques, comme la maladie de Parkinson ou le tremblement essentiel. La pharmacorésistance peut être due à plusieurs facteurs, y compris mais non limité à la variabilité individuelle dans la réponse au traitement, à la sévérité intrinsèque de la maladie, ou à une mauvaise tolérance aux effets secondaires des médicaments.

Dans le cadre du traitement des tremblements, plusieurs gammes de molécules pharmacologiques sont disponibles pour gérer les symptômes. Cependant, lorsque les tremblements ne peuvent être contrôlés de manière satisfaisante, ils sont considérés comme pharmaco résistants. Pour ces patients, d'autres options thérapeutiques peuvent être explorées, telles que la stimulation cérébrale profonde (SCP), la thalamotomie par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) ou encore et ce sera l'objet de cette étude, par thermothérapie laser guidée par IRM : la LITT (Laser Interstitial Thermal Therapy).

## 2 Epidémiologie

La prévalence mondiale du tremblement essentiel est estimée à environ 0,32% de la population globale, avec une augmentation significative de la prévalence avec l'âge, allant de 0,04% chez les personnes de moins de 20 ans à 2,87% chez celles de 80 ans et plus. En 2020, le nombre total de personnes affectées par le tremblement essentiel dans le monde était de 24,91 millions, avec une prévalence légèrement plus élevée chez les hommes comparée aux femmes. [1]

En France, 300 000 personnes souffrent de tremblement essentiel et environ 10 % des personnes atteintes par cette maladie souffrent de formes suffisamment sévères pour constituer un handicap dans la vie quotidienne. [2]
Le tremblement essentiel n'est pas la seule cause de tremblement sévère, on peut citer les patients souffrant de la maladie de Parkinson, de sclérose en plaques, de séquelles d'accident vasculaire cérébral et d'autres étiologies plus rares.

## 3 Physiopathologie : Le circuit du tremblement

Le circuit du tremblement implique plusieurs structures cérébrales interconnectées qui contribuent à la régulation des mouvements volontaires et à l'inhibition des mouvements involontaires. Bien que la compréhension complète de ce circuit soit complexe et encore en cours d'étude, il est généralement accepté que les composantes clés incluent le cervelet, le thalamus, les ganglions de la base, et le cortex moteur. Voici une vue d'ensemble simplifiée de la manière dont ces structures interagissent dans le circuit du tremblement :

1. **Cervelet** : Le cervelet joue un rôle crucial dans la coordination et la précision des mouvements. Il reçoit des informations sensorielles et motrices, et envoie des signaux ajustés au thalamus et au cortex moteur pour affiner les mouvements. Les dysfonctionnements ou les lésions cérébelleuses peuvent conduire à une activité oscillatoire anormale, contribuant au tremblement.

2. **Thalamus** : Le thalamus agit comme un centre de relais majeur pour les informations motrices et sensorielles. Le noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus joue un rôle spécifique dans le tremblement, en relayant les informations du cervelet vers le cortex moteur.

3. **Ganglions de la Base** : Les ganglions de la base sont impliqués dans la régulation des mouvements volontaires et la suppression des mouvements excessifs ou inutiles, notamment comme le pallidus dans les dystonies. Les dysfonctionnements dans cette région peuvent perturber l'équilibre entre les voies excitatrices et inhibitrices, contribuant ainsi à l'apparition de tremblements.

4. **Cortex Moteur** : Le cortex moteur est responsable de l'initiation des mouvements volontaires. Il reçoit des informations du thalamus et des instructions modulées du cervelet pour exécuter des mouvements précis. Les déséquilibres dans les signaux envoyés et reçus par le cortex moteur peuvent contribuer à l'apparition de tremblements.
Dans le circuit du tremblement, des oscillations anormales dans les signaux entre ces régions peuvent conduire à des mouvements rythmiques involontaires caractéristiques du tremblement. Les recherches suggèrent que ces oscillations peuvent être amplifiées par des boucles de rétroaction entre le cervelet, le thalamus, et le cortex moteur, entraînant le tremblement observé dans des conditions telles que le tremblement essentiel et la maladie de Parkinson. [3]

Cette explication simplifiée ne couvre que les aspects fondamentaux du circuit du tremblement. La recherche continue d'explorer la complexité de ces interactions et de découvrir comment les différentes pathologies affectent ce circuit pour développer des traitements plus efficaces.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Illustration fictive créée par intelligence artificielle générative résumant le circuit du tremblement.</figcaption></figure>
# 4 Traitements

## 4.1 Traitement non invasif

Les traitements pour les tremblements varient en fonction du type de tremblement et de sa cause sous-jacente. Outre les mesures visant à traiter la cause initiale et à modifier l'hygiène de vie des patients (arrêt de l'alcool et de la caféine, apprendre à se relaxer et gérer le stress), plusieurs options thérapeutiques peuvent y être associées :

**Traitement pharmacologique :**

* **Bêta-bloquants** : Ces médicaments peuvent ralentir le tremblement. Le propanolol est un bêta-bloquant couramment utilisé pour traiter le tremblement essentiel et d'autres types de tremblements d'action chez certaines personnes. [4]

* **Antiépileptiques** : Le Primidone peut être efficace pour les personnes ne répondant pas aux bêta-bloquants. D'autres médicaments tels que le gabapentine et le topiramate peuvent également être prescrits. [4]

* **Tranquillisants** : Les benzodiazépines, comme le clonazépam, peuvent être utilisées pour traiter les tremblements aggravés par la tension ou l'anxiété. [4]

* **Injections de toxine botulinique (Botox)** : Utiles pour certains types de tremblements, en particulier les tremblements de la tête et de la voix. [5]

**Thérapies :**

* La **physiothérapie** peut enseigner des exercices pour améliorer la force musculaire, le contrôle et la coordination.

* L'**ergothérapie** peut aider à s'adapter au quotidien avec un tremblement essentiel, par exemple en suggérant des dispositifs adaptatifs.

**Dispositifs de stimulation nerveuse périphérique :**

* Un dispositif électronique portable de stimulation nerveuse périphérique peut être une option de traitement pour les personnes atteintes de tremblement essentiel. Il fonctionne en stimulant les nerfs périphériques et les muscles pour créer une réponse musculaire qui réduit les tremblements. [6]
## 4.2 Traitement invasif

Il existe actuellement plusieurs méthodes de traitement « invasif » pour pallier aux tremblements pharmaco-résistants :

### Stimulation Cérébrale Profonde (SCP)

La stimulation cérébrale profonde implique l'implantation chirurgicale d'électrodes placées dans le thalamus. Un dispositif semblable à un pacemaker, implanté sous la peau dans la poitrine, contrôle la quantité de stimulation délivrée par les électrodes. Cette méthode permet d'interrompre les signaux anormaux dans le cerveau qui sont à l'origine des tremblements. Les effets secondaires de la SCP peuvent inclure un dysfonctionnement de l'équipement, des problèmes de contrôle moteur, de parole ou d'équilibre, des maux de tête et des faiblesses. Cependant, ces effets secondaires disparaissent souvent après un certain temps ou après ajustement du dispositif. [7]

### Thalamotomie par Ultrasons Focalisés (HIFU)

La thalamotomie par ultrasons focalisés est une procédure non invasive qui utilise des ondes sonores pour cibler et détruire le tissu cérébral dans une zone spécifique du thalamus impliquée dans les tremblements. Cette technique utilise l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour cibler précisément la région du cerveau et s'assurer que les ondes sonores génèrent la quantité de chaleur nécessaire à l'intervention. On note tout de même que cette technique est quelques fois difficile à maitriser, notamment pour les cibles proche de l'os.

Bien que la thalamotomie par ultrasons focalisés puisse entraîner des changements permanents dans la fonction cérébrale et présente des risques de complications telles que des sensations altérées, des difficultés à marcher ou des problèmes de mouvement, la plupart des complications sont légères et ne nuisent pas significativement à la qualité de vie. [8]

### Thalamotomie par Radiofréquence

Cette technique implique l'utilisation d'une électrode stéréotaxique chauffée par radiofréquence pour détruire le tissu thalamique ciblé. Bien que cela nécessite une pénétration crânienne pour l'insertion de l'électrode, la thalamotomie par radiofréquence permet une ablation précise des tissus cérébraux responsables des tremblements. A noter que cette technique ne permet pas le contrôle progressif en temps réel de la température utilisée. [9]
## Thalamotomie par Radiosurgery (Gamma Knife)

La radiosurgery, ou chirurgie Gamma Knife, est une forme de radiothérapie qui concentre de multiples faisceaux de radiation sur un point précis du thalamus pour créer une lésion sans chirurgie ouverte. Cette méthode est non invasive, mais les effets du traitement peuvent prendre du temps à se manifester et les risques à long terme associés à l'exposition aux radiations sont encore à l'étude. [10]

## 4.3 LITT : Laser Interstitiel Thermal Therapy

La thalamotomie par LITT est une procédure micro-invasive qui consiste à introduire une sonde optique laser au contact du noyau ventral intermédiaire médian (VIM) du thalamus et d'effectuer plusieurs cycles de chauffe afin de briser les connexions impliquées dans les tremblements. L'ensemble de la procédure est guidé et monitoré par imagerie en temps réel.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2. Illustration imagée d'une sonde laser à proximité du thalamus dans le cadre d'une thalamotomie</figcaption></figure>

Une étude récente, bien qu'avec un faible effectif, montre que cette technique offre une option de traitement viable pour les tremblements pharmaco résistants, notamment chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Cette dernière a révélé que les patients traités avec cette méthode ont montré une amélioration significative des symptômes du tremblement et de la
qualité de vie, sans complications majeures, soulignant les avantages de la LITT comme une alternative moins invasive à la stimulation cérébrale profonde (SCP) pour certains patients.

[13]

Les autres et rares études disponibles confirment que la majorité des patients présentent une diminution notable des tremblements avec un risque de complication relativement acceptable.

[11] [12]

# 5 Place de l'imagerie

## 5.1 Imagerie morphologique : Bilan étiologique initial

L'imagerie en coupe et particulièrement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) permet l'évaluation et la prise en charge des patients souffrant de tremblements. Grâce à sa capacité à fournir des images détaillées des structures cérébrales, l'IRM permet d'identifier les causes sous-jacentes des tremblements, telles que des lésions cérébrales vasculaires, des tumeurs, et de différencier entre les différents types de tremblement.

<table><caption>Figure 3. Tableau des principales causes de tremblements secondaires – Collèges des enseignants de neurologie 5ème édition.</caption><thead><tr><td>Aigus</td><td>Subaigus</td><td>Chroniques</td></tr></thead><tbody><tr><td>- Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique (imagerie cérébrale)</td><td>- Tumeur de la fosse postérieure (métastase, astrocytome, hémangioblastome) (imagerie cérébrale)</td><td>- Intoxication alcoolique chronique (bilan hépatique)</td></tr><tr><td>- Encéphalopathie de Gayet-Wernicke (vitamine B1, imagerie cérébrale)</td><td>- Syndrome paranéoplasique (dosage des anticorps anti-neurones, scanner thoraco-abdomino-pelvien, examen du LCS, PET-scan au FDG du corps entier)</td><td>- Sclérose en plaques (imagerie cérébrale)</td></tr><tr><td>- Poussée de sclérose en plaques (imagerie cérébrale, ponction lombaire pour examen du LCS)</td><td>- Maladies auto-immunes (Hashimoto, maladie cœliaque, Gougerot-Sjögren, lupus, Wegener, Behçet)</td><td>- Dégénératifs acquis (atrophie multi-systématisée [imagerie cérébrale, test d'hypotension orthostatique]) ou héréditaires (maladie de Wilson [imagerie cérébrale, bilan cuprique, analyse génétique]), maladie de Friedreich et autres atteintes cérébelleuses d'origine génétique (analyse génétique)</td></tr><tr><td>- Abcès cérébelleux ou cérébellite varicelleuse, listérienne SARS-CoV2 ou tuberculeuse (imagerie cérébrale, ponction lombaire pour examen du LCS)</td><td>- Maladie de Creutzfeldt-Jakob (IRM cérébrale, EEG, ponction lombaire pour examen du LCS)</td><td>- Malformation d'Arnold-Chiari (imagerie cérébrale)</td></tr><tr><td>- Intoxication à la carbamazépine, l'hydantoïne (dosage sanguin), la 5-fluoro-uracile ou la cytarabine, lithium, metronidazole</td><td>- Maladies infectieuses (tuberculose, Lyme, syphilis, VIH)</td><td>- Dysthyroïdie (dosage TSH)</td></tr><tr><td>- Intoxication alcoolique aiguë (dosage sanguin)</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
Dans le cadre des tremblements essentiels, l'IRM peut être utilisée pour exclure d'autres causes neurologiques. Bien que les tremblements essentiels soient souvent diagnostiqués sur la base de l'histoire clinique et de l'examen physique, l'IRM peut aider à confirmer l'absence de signes de maladies sous-jacentes, comme la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou encore des séquelles d'accident vasculaire qui pourraient également causer des tremblements.

## 5.2 Imagerie morphologique dans le cadre de la thalamotomie par LITT

L'IRM morphologique joue un rôle crucial chez les patients traités par thalamotomie par LITT, tant pour la procédure chirurgicale que pour le suivi court et long terme.

La procédure chirurgicale comprend plusieurs phases :

1. IRM préopératoire de repérage permettant de localiser précisément le VIM du thalamus.

2. Introduction de la sonde optique laser au bloc opératoire en utilisant la technologie de l'O-ARM (un scanner couplé aux images IRM préopératoires afin d'améliorer la précision du positionnement de la sonde).

3. IRM peropératoire avant chauffage afin de confirmer le positionnement de la sonde (séquence axial T1 et coronal T2 par exemple).

4. Début de la procédure de chauffage du VIM à proprement parlé et monitorage cartographique de la température en temps réel (séquences en écho de gradient toutes les 3 à 4 secondes par plan).

5. IRM postopératoire immédiate afin d'estimer la taille de la lésion induite, d'éliminer d'éventuelle complication et d'avoir un comparatif pour la suite de la prise en charge.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4. Image IRM séquence coronale T1 afin de s'assurer du bon positionnement de la sonde au sein du VIM du thalamus avant la procédure de chauffage.</figcaption></figure>

Le suivi court terme est principalement utile pour évaluer la taille de la lésion induite, et de détecter précocement les complications à type d'œdème cérébral ou d'atteintes hémorragiques post-opératoire afin d'agir le plus rapidement possible le cas échéant.
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5. Imagerie T2 FLAIR FAT-SAT à J5 post thalamotomie par LITT. On note l'hypersignal témoignant de la lésion induite dans la région du thalamus gauche mesurant 16,8 mm de grand axe – CHU Amiens</figcaption></figure>

Le suivi long terme est en cours d'étude actuellement, en raison du peu de recul de cette
technique relativement récente. Elle permet tout du moins de suivre l'évolution de la lésion
induite et éventuellement de comparer à l'examen clinique en cas de récidive des
tremblements. Elle permet également, comme toujours, de détecter d'éventuelles
complications à long terme ou d'éliminer certains diagnostiques différentiels.
## 5.3 Spectroscopie par résonance magnétique (SRM)

### 5.3.1 Bases physiques

La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) permet une exploration non invasive de la composition moléculaire des tissus. Elle permet d'identifier certains constituants moléculaires, les métabolites, impliqués dans des processus physiologiques ou pathologiques. Bien que l'on puisse réaliser la spectroscopie de différents noyaux, c'est l'analyse du signal du noyau d'hydrogène « H » qui est de loin la plus courante en IRM clinique par sa sensibilité. [14,15]

La spectroscopie par résonance magnétique repose sur le principe du déplacement chimique, une modification de la fréquence de résonance des noyaux atomiques en fonction de leur environnement chimique. Ce déplacement est dû à la présence d'un "nuage" d'électrons autour du noyau, qui modifie le champ magnétique environnant. La différence de fréquence de résonance résultante est exprimée en parties par million (ppm), une mesure qui reste constante indépendamment de l'intensité du champ magnétique.

Pour chaque molécule, le déplacement chimique par rapport à une molécule de référence, le tétraméthylsilane, peut être calculé à l'aide d'une relation mathématique spécifique. Ainsi, plus l'intensité du champ magnétique augmente, plus il existe des différences entre chaque fréquence (plus grand écart entre chaque résonance), ce qui permet une meilleure résolution spectrale.

L'exploitation efficace de la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) requiert une homogénéité optimale du champ magnétique. C'est une condition essentielle pour obtenir un spectre précis et de qualité. Les imperfections dans l'homogénéité du champ magnétique peuvent entraîner des distorsions dans les images obtenues et affecter la précision de l'analyse. Par conséquent, le processus de « *shimming* », qui vise à corriger ces inhomogénéités, est nécessaire pour assurer la qualité des données spectrométriques. De plus, dans le cadre de la SRM, l'utilisation de bandes de saturation est une stratégie courante pour supprimer les signaux indésirables notamment lipidiques. Ces bandes sont placées sur des zones spécifiques contenant des lipides qui pourraient interférer avec les composés d'intérêt.

Une autre difficulté concerne le rapport signal sur bruit (SNR), il s'agit d'un facteur critique déterminant la qualité de l'image en SRM. Un SNR élevé est essentiel pour obtenir des spectres de qualités. Diverses techniques peuvent être employées pour augmenter le SNR, comme l'augmentation de la force du champ magnétique (3T et 7T au lieu de 1,5T), l'augmentation du
temps d'acquisition ou l'acquisition de multiples ensembles de données qui sont ensuite
moyennés. Il est également possible d'augmenter le SNR en optimisant le design et la
performance des bobines de réception (ou antennes) de l'IRM, qui sont responsables de la
détection du signal de résonance magnétique.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6. Spectre en Temps d'Echo (TE) 35 d'un tissu cérébral sain</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7. Utilisation de bandes de saturation autour du voxel d'intérêt.</figcaption></figure>
### 5.3.2 Métabolites explorés

En SRM cérébrale, les principales molécules que l'on peut analyser sont :

* **Le N-acétyl-asparate (NAA)** à 2,02 ppm, marqueur du neurones fonctionnels. Il est le reflet de la densité et du fonctionnement neuronal « normal ». Plus la quantité de neurone fonctionnelle diminue et plus sa concentration tend à diminuer.

* **La CH3 créatine/phosphocréatine (Cr)** à 3,03 ppm, marqueur global du métabolisme énergétique de par sa participation aux réactions de créatine-kinase. Il sert de marqueur de référence car sa concentration est relativement constante (entre 6 mmol/kg dans la substance blanche à 8 mmol/kg dans la substance grise).

* **Les composés à base de choline comme la phosphocholine et glycérophosphocholine (Cho)** à 3,22 ppm, marqueur de la synthèse et de la dégradation membranaire car précurseurs et produits de dégradation des phospholipides de membrane. Le pic de Cho est accentué en cas de certaines pathologies, traduisant le plus souvent un turn-over membranaire important dû à une prolifération membranaire plutôt qu'une démyélinisation, d'un œdème ou d'une inflammation.

* **Le myo-inositol (mI)** à 3,56 ppm, marqueur des cellules gliales. Il est responsable des échanges à travers les membranes. Son pic est observé uniquement à de courts TE puisqu'il a un court temps de relaxation T2. Une augmentation de la concentration de ce métabolite est rencontrée lors des processus qui impliquent une activation gliale. Il peut également diminuer lors de trouble osmotique.

* **Le lactate (Lac)** : doublet positif à 1,27 ppm et 1,35 ppm en TE court, doublet négatif en TE 144, et de nouveau positif en TE élevé 288. Ce dernier étant le reflet du métabolisme glycolytique anaérobique voire aérobique. Ils peuvent être présents en faible quantité dans les spectres chez des sujets normaux en condition habituelle.

* **Les CH2 et CH3 phospholipides libres (Lip)** : De résonance large, doublet à 1,3 (CH2) et 0,9 ppm (CH3). Présents en faible quantité dans un cerveau sain, en tant que phospholipides ils sont surtout visibles dans les processus nécrotiques notamment tumoraux pour les CH2-phospholipides. Ils sont également associés aux macromolécules qui résultent de l'arrêt de la myélinisation dans la substance blanche pouvant ainsi être visualisés dans les maladies démyélinisantes pour les CH3-phospholipides. Le pic des CH2-phospholipides peut se superposer à celle du lactate puisqu'ils ont des fréquences de résonance proches l'une de l'autre. On les distingue à
l'aide d'un TE plus élevé, car le lactate étant une petite molécule, dispose d'un TE plus long.

La capacité à distinguer différents métabolites par spectroscopie par résonance magnétique dépend en grande partie du temps d'écho (TE) utilisé pendant l'acquisition. En effet, lorsqu'un TE plus long (par exemple, 144 ou 288 ms) est utilisé, la technique favorise la détection de métabolites avec des temps de relaxation transversale (T2) plus longs [16].

Inversement, lorsqu'un TE plus court (comme 15 à 35 ms) est utilisé, le spectre obtenu est plus complexe. En effet, un TE court peut entraîner la superposition d'un plus grand nombre de résonances avec plus de macromolécules et de lipides, ce qui peut compliquer la quantification et l'interprétation des résultats. Ainsi, le choix du TE est un aspect crucial de la planification de l'acquisition en spectroscopie par résonance magnétique, qui doit être soigneusement adapté en fonction des métabolites d'intérêts recherchés [17].

### 5.3.3 Réalisation de la séquence

La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) monovoxel est une méthode qui capture le signal d'une très petite zone d'intérêt appelé voxel, en seulement 1 à 3 minutes, et se déroule en trois phases principales.

1. Tout d'abord, après avoir uniformisé le champ magnétique, il est crucial d'éliminer le signal de l'eau. Cela est nécessaire car l'eau est présente en grande quantité dans le corps et son signal intense à 4,7 ppm pourrait cacher ceux des autres métabolites. Pour y parvenir, on utilise souvent une technique appelée CHESS (Sélection chimique par décalage), qui émet des impulsions radiofréquence (RF) spécifiques pour cibler uniquement le signal de l'eau et ainsi soustraire sa résonance.

2. Ensuite, on définit la zone précise à analyser en appliquant des impulsions RF dans les 3 plans de l'espace. Ces impulsions, combinées à des gradients de champ magnétique, permettent de sélectionner un petit volume spécifique qui définiront le voxel d'intérêt. Seuls les protons dans cette zone seront excités, tandis que ceux en dehors resteront inchangés.

3. La dernière étape est la collecte du signal. Ainsi, deux types de séquences peuvent être utilisées : PRESS (Point-RESolved Spectroscopy) et STEAM (STimulated Echo Acquisition Mode). Au CHU d'Amiens, la séquence PRESS est privilégiée. Les 3
impulsions RF avec angles de bascule de 90°-180°-180° permettent de générer une plus grande amplitude d'écho de spin, et ainsi offrir un meilleur rapport signal sur bruit que la méthode STEAM. Elle peut alors être utilisée avec des TE courts ou longs.

Les résultats sont généralement présentés comme des ratios de concentration, utilisant le pic de CH3-créatine comme référence. Mesurer précisément la concentration des métabolites est complexe et sujet à variation. Il faut déterminer avec exactitude la surface sous les pics du spectre, puis convertir ces valeurs en concentrations réelles après calibration avec des échantillons de référence, tout en considérant les variations du champ magnétique, les temps de relaxation (surtout T2) et les multiples facteurs instrumentaux.

### 5.3.4 Spectroscopie et Thalamotomie par LITT

Actuellement, peu d'étude traite comme sujet principal l'analyse spectroscopique des patients traités par thalamotomie par LITT. Cependant, on peut émettre certaines hypothèses quant aux modifications métaboliques du tissu cérébral à la suite de plusieurs séances de chauffage par LITT :

* **N-acétylaspartate (NAA)** : Une réduction de la concentration de NAA dans le spectre SRM est attendue en raison d'une probable perte neuronale dans la zone ciblée.

* **Choline (Cho)** : Une augmentation de la choline peut être observée en raison d'une réponse inflammatoire ou une régénération cellulaire dans le tissu ciblé.

* **Créatine (Cr)** : La créatine, impliquée dans le métabolisme énergétique, peut montrer des variations en réponse au traitement, reflétant des changements dans l'énergie cellulaire disponible. Cependant, il est surtout utile en guise de référence car étant moins sujet aux variations.

* **Lactate (Lac)** : La présence de lactate est souvent associée à une hypoxie ou à une ischémie. Une augmentation du lactate dans le spectre SRM après un traitement par LITT pourrait indiquer une altération de l'oxygénation tissulaire due à la procédure.

* **Phospholipide (Lip)** : Une augmentation des lipides est supposée possible en raison d'une éventuelle zone de nécrose à court terme et d'un arrêt de la myélinisation à long terme dans la zone chauffée par LITT.
Ainsi, on peut supposer un intérêt à pratiquer des séquences SRM dans le cadre d'une
thalamotomie par LITT :

Avant la LITT

* **Planification du traitement** : La SRM peut aider à identifier les métabolites spécifiques associés à la pathologie ciblée, fournissant des informations sur l'éventuelle réponse au traitement à court et à long terme, permettant de donner des arguments supplémentaires sur la réalisation de la thalamotomie par LITT.

Après la LITT

* **Évaluation de l'efficacité** : Après l'intervention par LITT, la SRM peut être utilisée pour évaluer l'efficacité du traitement en détectant les changements dans la composition chimique des tissus traités. Des profils spectroscopiques définis et attendus seront des points positifs ou négatifs permettant d'orienter la prise en charge du patient plus précocement.

* **Surveillance des effets secondaires** : La SRM permet également de surveiller les éventuels effets secondaires ou dommages aux tissus environnants causés par la procédure LITT. Par exemple, une augmentation du lactate pourrait indiquer une hypoxie tissulaire entrainant davantage d'effet indésirable.

6 Objectif

L'objectif principal de cette étude est double. Tout d'abord définir un profil d'évolution
morphologique rémnographique par des séquences standards à l'aide d'une évaluation
volumique au cours d'un suivi court et long terme chez des patients traités par thalamotomie
par LITT pour tremblements pharmaco-résistants.

Le second critère de jugement principal étant de définir un profil d'évolution spectroscopique, spécifiquement sur 3 ratios métabolique au sein d'un voxel présent dans le VIM du thalamus, avant et après LITT, mais également à long terme post-LITT : NAA/Cr, Cho/Cr et mI/Cr.
A titre d'objectifs secondaires, nous analyserons les résultats cliniques à court et long terme afin d'émettre d'éventuelles corrélations entre les résultats cliniques et les profils morphologiques et spectroscopiques définis dans les critères de jugements principaux.

Nous analyserons également à titre d'objectif secondaire, 2 profils d'évolution métabolique uniquement sur le plan qualitatif : Lac/Cr et Lip/Cr.
# Matériel et méthodes

## 1 Design de l'étude

Cette étude prospective monocentrique a examiné les dossiers de patients traités par thalamotomie par LITT pour tremblements pharmaco-résistants au CHU d'Amiens entre le 1er janvier 2019 et le 31 décembre 2023. Seuls les adultes ayant bénéficiés d'une IRM encéphalique avant et après thalamotomie par LITT au sein du service de radiologie du CHU d'Amiens ont été inclus. Les exclusions comprenaient le refus d'utiliser les données médicales, l'absence totale de suivi en imagerie au CHU d'Amiens et les patients mineurs.

## 2 Patients et données

L'ensemble des patients présentant des tremblements pharmaco-résistants suivi au CHU d'Amiens ont été prospectivement recrutés depuis le 1er janvier 2019.

La pharmacorésistance a été établie suite à plusieurs consultations avec des neurologues spécialisés dans le domaine. La décision de pratiquer une thalamotomie par LITT a été retenue de manière conjointe avec le patient, après avoir clairement expliqué les risques et effets attendus.

Les données patients ont été collectées via le logiciel RIS DxCare®, comprenaient l'âge, le sexe, le type et l'origine supposée du tremblement, la date et le coté de la thalamotomie, le suivi clinique court et long terme.

Les données ont été anonymisées conformément aux recommandations de la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) du CHU d'Amiens.
## 3 Protocol d'imagerie

Les IRM, réalisées avec des appareils GE HealthCare® 1,5 et 3 Tesla, incluaient des séquences standardisées et étaient accessibles sur le PACS du CHU d'Amiens.

Ainsi, le suivi standard comprenait une IRM préopératoire, post-opératoire immédiat, 2 à 7 jours post-opératoire (J2-J7), à 6 mois et 12 mois post-opératoire (M6 et M12).

Les séquences morphologiques d'intérêt pour réaliser cette étude comprenaient :
- Sagittale 3D T2 FLAIR FS.
- Axiale diffusion B0-B1000.

D'autres séquences morphologiques, comme du 3D T1, ont été prévues au cours du bilan initial et du suivi des patients, cependant elles n'ont pas été intégrées au sein de cette étude.

Les séquences de spectroscopies PRESS ont été effectuées avec un TE à 35 ms, 144 ms et 288 ms centrée sur la zone de thalamotomie par LITT.

## 4 Extraction de caractéristiques

Les données volumiques ont été obtenues par contourage manuel des zones d'intérêt sur une console de radiologie Advantage Windows™ (GE HealthCare®) sur les séquences T2 FLAIR et diffusion.

Les données spectroscopiques, disponibles sur le PACS après modélisation par la console d'acquisition IRM, ont permis de définir les pics des métabolites suivants : Cho, mI, NAA, Cr, Lip, Lac. Pour tenir compte de la variabilité lors des acquisitions, les mesures des résonances spectroscopiques ont été faites par ratios avec le pic du CH3 de la créatine (Cr).
# 5 Analyse de données

Le premier objectif principal de l'étude était de suivre l'évolution morphologique de la lésion induite par LITT sur le VIM du thalamus. Ainsi, les cinétiques d'évolution des volumes de la lésion induite sur les séquences diffusion et T2 FLAIR seront analysées et comparées pour chaque patient individuellement et en sous-groupe en fonction de l'origine du tremblement.

Le deuxième objectif principal était d'établir des profils d'évolution spectroscopique commun sur la zone de thalamotomie par LITT sur les rapports Cho/CH3-Cr, NAA/CH3-Cr et mI/CH3-Cr.

En qualité d'objectifs secondaires, l'analyse clinique à court et long terme comprenait une évaluation du tremblement par simple questionnement aux patients en consultation selon leur ressenti quotidien, exprimé en % de baisse comparativement aux tremblements préopératoires.

Ainsi, on a pu mettre en corrélation ces résultats cliniques avec les différents profils morphologiques et spectroscopique définis plus haut.

Les profils de cinétique d'évolution qualitative du Lac et des lipides ont également été analysés en tant que critères d'objectifs secondaires.

# 6 Analyse statistique

## 6.1 Analyses univariées

Les variables qualitatives, binaires, ou discrètes avec très peu de modalités sont exprimées en effectif et pourcentage.

Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne, médiane et écart type (SD, *standard deviation*).

## 6.2 Analyses bivariées

En raison d'un échantillon de population inférieur à 30 et d'une distribution non normale, les tests non paramétriques de Wilcoxon et test U de Mann-Withney ont été retenus afin de mettre en évidence des différences significatives entre 2 séries de variable quantitative.
## 6.3 Significativité

Les tests statistiques sont bilatéraux. Les p valeurs sont considérées comme significatives au seuil de 5%.

## 7 Cadre réglementaire

Cette étude a été approuvé par la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) au titre d'un protocole de recherche n'impliquant pas la personne humaine selon la référence PI2022_843_0075.

Les données pseudonymisées ont été stockées sur l'espace de recherche sécurisée dédiée pour ce projet de recherche avec cryptage AES-256.

L'ensemble des patients et du personnel soignant impliqués dans cette étude a bénéficié d'une information claire et adaptée à leur niveau de compréhension.

Pour la réalisation de cette étude, aucune demande de financement n'a été réalisée.
# Résultats

## 1 Description de la population

32 patients présentant des tremblements pharmaco-résistants suivi au CHU d'Amiens étaient potentiellement éligibles pour cette étude. Sur ces 32 patients, 2 patients ont été exclus en raison d'une thalamotomie qui n'avait pas encore été effectuée avant le 31 décembre 2023, et 1 patient exclu en raison d'une pallidotomie et non d'une thalamotomie.

Cette étude porte donc sur un total de 29 patients.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8. Organigramme des patients inclus définitivement dans l'étude.</figcaption></figure>

En raison du caractère prospectif de l'étude, certains patients ont soit étaient perdus de vue, soit ont eu des suivis particuliers ne respectant pas les standards de l'étude, soit ont eu une thalamotomie trop récente et donc n'ont pas eu de suivi long terme avant le 31 décembre 2023.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9. Courbe du nombre de patients suivis au cours du temps.</figcaption></figure>
## 2 Description des patients

Sur les 29 patients inclus, 17 étaient suivis pour tremblements essentiels, 8 pour syndrome cérébelleux (4 scléroses en plaque, 2 AVC hémorragiques du tronc cérébral, 1 séquelle post traumatique, 1 syndrome de Gayet-Wernick sur sleeve) et 4 pour maladie de Parkinson.

Il est important de noter que certains patients (4 parmi les tremblements essentiels) présentaient des tremblements d'origines mixtes (1 tremblement essentiel majoré par une hypomagnésémie d'origine digestive, 1 tremblement essentiel majoré par une polyradiculonévrite inflammatoire chronique démyélinisante, 1 tremblement essentiel majoré par une suspicion de maladie de Parkinson et 1 tremblement essentiel majoré par des métastases au tronc cérébral d'une néoplasie ovarienne).

<table><caption>Table 1. Tableau des caractéristiques principales des patients inclus dans l'étude.</caption><thead><tr><th></th><th>Sexe ratio (H/F)</th><th>Age (Années)</th><th>Thalamotomie côté gauche (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tremblement essentiel (17 patients)</td><td>10/7 (1.42)</td><td>72,76 ± 12,19</td><td>82.3</td></tr><tr><td>Syndrome cérébelleux (8 patients)</td><td>3/5 (0.6)</td><td>54,87 ± 15,67</td><td>87.5</td></tr><tr><td>Maladie de Parkinson (4 patients)</td><td>3/1 (3)</td><td>74,5 ± 12,79</td><td>50</td></tr><tr><td>Total (29 patients)</td><td>16/13 (1.23)</td><td>67,56 ± 15,57</td><td>79.3</td></tr></tbody></table>
# 3 Analyse des données morphologiques

## 3.1 Analyse globale

Le volume moyen de l'hypersignal FLAIR était de 115 ± 70 mm³ en post-opératoire immédiat (n = 29), 3064 ± 1604 mm³ à J2 – J7 post opératoire (n = 26), 46 ± 53 mm³ à M5 – M7 post opératoire (n = 21) et 22 ± 27 mm³ à M11 – M13 post opératoire (n = 10).

Le volume moyen de l'hypersignal diffusion était de 215 ± 114 mm³ en post-opératoire immédiat (n = 28), 1481 ± 693 mm³ à J2 – J7 post opératoire (n = 26), 27 ± 52 mm³ à M5 – M7 post opératoire (n = 21) et 14 ± 32 mm³ à M11 – M13 post opératoire (n = 10).

<table><caption>Table 2. Volume moyen de l'hypersignal FLAIR et de l'hypersignal diffusion à travers les différents standards de l'étude.</caption><thead><tr><th></th><th>Volume FLAIR (mm3)</th><th>Volume Diffusion (mm3)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire immédiat</td><td>115 ± 70<br>(n = 29)</td><td>215 ± 114<br>(n = 28)</td></tr><tr><td>J2-J7 post-opératoire</td><td>3064 ± 1604<br>(n = 26)</td><td>1481 ± 693<br>(n = 26)</td></tr><tr><td>M5-M7 post-opératoire</td><td>46 ± 53<br>(n = 21)</td><td>27 ± 52<br>(n = 21)</td></tr><tr><td>M11-M13 post-opératoire</td><td>22 ± 27<br>(n = 10)</td><td>14 ± 32<br>(n = 10)</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10. Séquence T2 FLAIR FS en post-LITT immédiat, à J5 et M12 post-opératoire pour même patient. On remarque la mesure de l'hypersignal sur le VIM gauche du thalamus. – CHU d'Amiens.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11. Graphique en boite avec nuage de point et écart-type représentant les volumes FLAIR et diffusion en post-opératoire immédiat.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12. Graphique en boite avec nuage de point et écart-type représentant les volumes FLAIR et diffusion à J2-J7 post-opératoire.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 13. Graphique en boite avec nuage de point et écart-type représentant les volumes FLAIR et diffusion</figcaption></figure>
Le volume FLAIR est visiblement à son maximum à J2-J7 post-opératoire, avec une différence inter-individuelle notable. Soit un volume minimum à environ 1000 mm3 et un volume maximum de 7000 mm3 à J2-J7 post-opératoire, plus du double du volume de diffusion.

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 14. Courbe représentant la cinétique d'évolution du volume de l'hypersignal FLAIR au cours du temps pour chaque patient.</figcaption></figure>

De même pour le volume diffusion, ce dernier étant à son maximum à J2-J7 post-opératoire, avec un volume minimum à environ 300 mm3 et maximum à environ 3000 mm3.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 15. Courbe représentant la cinétique d'évolution du volume de l'hypersignal diffusion au cours du temps pour chaque patient.</figcaption></figure>
Il est important de noter qu'une certaine quantité de patient présentait un hypersignal diffusion et à moindre mesure un hypersignal FLAIR **nul** à long terme.

<table><caption>Table 3. Tableau du nombre de patients ne présentant plus aucun hypersignal FLAIR ou diffusion.</caption><thead><tr><th></th><th>Nombre de patient<br>volume Flair nul / effectif<br>total (%)</th><th>Nombre de patient volume<br>Diffusion nul / effectif<br>total (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post op immédiat</td><td>2 / 29 (6)</td><td>3 / 28 (10)</td></tr><tr><td>J2 – J7</td><td>0 / 26 (0)</td><td>1 / 26 (3)</td></tr><tr><td>M5 – M7</td><td>8 / 21 (38)</td><td>15 / 21 (71)</td></tr><tr><td>M11 – M13</td><td>5 / 10 (50)</td><td>8 / 10 (8)</td></tr></tbody></table>

Selon l'analyse descriptive des données sus-présentées, on remarque que le volume diffusion est supérieur au volume FLAIR en post-opératoire immédiat, et que ce rapport s'inverse à J2-J7 et M5-M7.

Ainsi, un test non paramétrique appareillé de WILCOXON à été retenu afin de comparer le volume FLAIR et le volume diffusion pour chaque patient en post-opératoire immédiat, à J2-J7 et à M5-M7.

<table><caption>Table 4. Résultats des tests non paramétriques appareillé de Wilcoxon afin d'évaluer s'il existe un profil morphologique significatif en comparant les volumes FLAIR versus les volumes diffusion.</caption><thead><tr><th></th><th>W</th><th>z</th><th>p</th><th>r</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire immédiat (n=28)</td><td>27</td><td>-3.77</td><td>&lt;0.001</td><td>0.71</td></tr><tr><td>J2 – J7 (n = 26)</td><td>11</td><td>-4.18</td><td>&lt;0.001</td><td>0.82</td></tr><tr><td>M5 – M7 (n = 21)</td><td>17</td><td>-2.23</td><td>0.026</td><td>0.49</td></tr></tbody></table>

Ainsi, on met en évidence que le volume FLAIR est significativement supérieur au volume diffusion à J2 – J7 post-opératoire (p < 0.001) et à M5 – M7 post-opératoire (p = 0.026) et que le volume diffusion est significativement supérieur au volume FLAIR en post-opératoire immédiat (p < 0.001).
## 3.2 Analyse en sous-groupe

La question principale était : Existe-t-il des différences significatives entre les différents sous-groupes selon l'origine du tremblement à propos du volume FLAIR et diffusion ?

Selon une analyse descriptive pure, on peut supposer que le volume FLAIR à J2-J7 des patients des sous-groupes « syndrome cérébelleux » et « Parkinson » est supérieur au volume FLAIR du sous-groupe « Tremblement essentiel ».

On ne note pas de différence flagrante concernant les volumes diffusion.

<table><caption>Table 5. Tableau des volumes moyen d'hypersignal FLAIR en fonction des différents sous-groupes selon l'origine du tremblement.</caption><thead><tr><th>Volume FLAIR (mm3)</th><th>TE</th><th>Sd Cérébelleux</th><th>M. Parkinson</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire<br>immédiat</td><td>125 ± 82<br>(n = 17)</td><td>100 ± 30<br>(n = 8)</td><td>105 ± 81<br>(n = 4)</td></tr><tr><td>J2 - J7</td><td>2678 ± 1208<br>(n = 16)</td><td>3713 ± 1700<br>(n = 7)</td><td>3606 ± 3072<br>(n = 3)</td></tr><tr><td>M5 - M7</td><td>33 ± 16<br>(n = 14)</td><td>97 ± 72<br>(n = 5)</td><td>13 ± 19<br>(n = 2)</td></tr><tr><td>M11 - M13</td><td>4 ± 9<br>(n = 4)</td><td>35 ± 30<br>(n = 6)</td><td>Absence de<br>patient</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Table 6. Tableau des volumes moyen d'hypersignal diffusion en fonction des différents sous-groupes selon l'origine du tremblement.</caption><thead><tr><th>Volume DIFFUSION<br>(mm3)</th><th>TE</th><th>Sd Cérébelleux</th><th>M. Parkinson</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire<br>immédiat</td><td>218 ± 99<br>(n = 16)</td><td>222 ± 141<br>(n = 8)</td><td>188 ± 148<br>(n = 4)</td></tr><tr><td>J2 - J7</td><td>1437 ± 707<br>(n = 16)</td><td>1586 ± 487<br>(n = 7)</td><td>1475 ± 1222<br>(n = 3)</td></tr><tr><td>M5 - M7</td><td>16 ± 37<br>(n = 14)</td><td>68 ± 79<br>(n = 5)</td><td>0 ± 0<br>(n = 2)</td></tr><tr><td>M11 - M13</td><td>36 ± 45<br>(n = 4)</td><td>0 ± 0<br>(n = 6)</td><td>Absence de<br>patient</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 16. Graphique en boite avec nuage de point et écart-type représentant les volume FLAIR en post-opératoire immédiat des différents sous-groupes en fonction de l'origine du tremblement.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 17. Graphique en boite avec nuage de point et écart-type représentant les volume FLAIR à J2-J7 post-opératoire des différents sous-groupes en fonction de l'origine du tremblement.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 18. Graphique en boite avec nuage de point et écart-type représentant les volume FLAIR à M5-M7 post-opératoire des différents sous-groupes en fonction de l'origine du tremblement.</figcaption></figure>
Afin d'évaluer s'il y a bel et bien une différence significative entre les différents sous-groupes à propos des volumes FLAIR, un test U de Mann-Whitney a été réalisé confrontant le volume FLAIR des différents sous-groupes (« tremblement essentiel » versus « syndrome cérébelleux », « tremblement essentiel » versus « parkinson » et « syndrome cérébelleux » versus « Parkinson ») en post opératoire immédiat, J2-J7 et M5-M7.

<table><caption>Table 7. Résultats des test U de Mann-Whitney entre les sous-groupes « tremblement essentiel » et « syndrome cérébelleux » pour les volumes d'hypersignal FLAIR.</caption><thead><tr><th></th><th>U</th><th>z</th><th>p</th><th>r</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire immédiat</td><td>60.5</td><td>-0.44</td><td>0.662</td><td>0.09</td></tr><tr><td>J2 - J7</td><td>31</td><td>-1.67</td><td>0.103</td><td>0.35</td></tr><tr><td>M5 - M7</td><td>15</td><td>-1.9</td><td>0.07</td><td>0.44</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Table 8. Résultats des test U de Mann-Whitney entre les sous-groupes « tremblement essentiel » et « Parkinson » pour les volumes d'hypersignal FLAIR.</caption><thead><tr><th></th><th>U</th><th>z</th><th>p</th><th>r</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire immédiat</td><td>28.5</td><td>-0.49</td><td>0.635</td><td>0.11</td></tr><tr><td>J2 - J7</td><td>24</td><td>0</td><td>0.521</td><td>0</td></tr><tr><td>M5 - M7</td><td>9</td><td>-0.83</td><td>0.5</td><td>0.21</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Table 9. Résultats des test U de Mann-Whitney entre les sous-groupes « Parkinson » et « syndrome cérébelleux » pour les volumes d'hypersignal FLAIR.</caption><thead><tr><th></th><th>U</th><th>z</th><th>p</th><th>r</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire immédiat</td><td>14</td><td>-0.34</td><td>0.808</td><td>0.1</td></tr><tr><td>J2 - J7</td><td>9</td><td>-0.34</td><td>0.833</td><td>0.11</td></tr><tr><td>M5 - M7</td><td>1.5</td><td>-1.37</td><td>0.19</td><td>0.52</td></tr></tbody></table>

Ainsi, aucune différence significative de volume FLAIR entre les différents sous-groupes en fonction de l'origine du tremblement n'as été prouvée par les différents tests statistiques présentés ci-dessus (l'ensemble des valeurs p étant > 0.05).
# 4 Analyse des données spectroscopiques

## 4.1 Rapport NAA/Cr

L'analyse descriptive pure montre une diminution très modérée du rapport NAA/Cr à court (J2-J7), moyen (M2-M4, M5-M8) et long terme (M10-M12).

On note également un rebond du rapport NAA/Cr à très long terme (M16-M36) malgré le faible effectif de patient (n = 4).

<table><caption>Table 10. Tableau récapitulatif des données descriptives du rapport NAA/Cr au cours du temps.</caption><thead><tr><th></th><th>pré-op</th><th>J0</th><th>J2-J7</th><th>M2-M4</th><th>M5-M8</th><th>M10-M12</th><th>M16-M36</th></tr></thead><tbody><tr><td>Moyenne</td><td>1,89</td><td>1,98</td><td>1,77</td><td>1,73</td><td>1,73</td><td>1,64</td><td>1,9</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>1,9</td><td>1,9</td><td>1,73</td><td>1,7</td><td>1,75</td><td>1,5</td><td>1,85</td></tr><tr><td>Écart-type</td><td>0,33</td><td>0,35</td><td>0,25</td><td>0,29</td><td>0,24</td><td>0,33</td><td>0,29</td></tr><tr><td>Minimum</td><td>1,3</td><td>1,4</td><td>1,3</td><td>1,3</td><td>1,3</td><td>1,2</td><td>1,6</td></tr><tr><td>Maximum</td><td>2,8</td><td>2,9</td><td>2,4</td><td>2,1</td><td>2,2</td><td>2,3</td><td>2,3</td></tr><tr><td>Nombre de patient (n)</td><td>29</td><td>29</td><td>24</td><td>7</td><td>12</td><td>8</td><td>4</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 19. Graphique de la courbe d'évolution du rapport moyen de NAA/Cr au cours du temps (en gris). S'y associe la représentation de l'écart type et la dispersion de l'ensemble des patients en nuage de points.</figcaption></figure>
Afin d'étayer nos hypothèses descriptives, un test non paramétrique appareillé de Wilcoxon a été effectué afin de comparer le rapport NAA/Cr en pré-LITT versus à J2-J7, M2-M4, M5-M8 et M10-M12.

Le seul résultat statistiquement significatif étant une diminution du rapport NAA/Cr à M5-M8 comparativement au bilan pré-LITT (p = 0.032).

<table><caption>Table 11. Test non paramétrique de Wilcoxon confrontant le rapport NAA/Cr en pré-LITT contre le rapport NAA/Cr en post-LITT immédiat, à J2-J7, M2-M4, M5-M8 et M10-M12 post-LITT.</caption><thead><tr><th>Pré-LITT versus :</th><th>W</th><th>z</th><th>p</th><th>r</th></tr></thead><tbody><tr><td>Post-opératoire immédiat</td><td>109</td><td>-1,17</td><td>0,241</td><td>0,21</td></tr><tr><td>J2-J7</td><td>50,5</td><td>-1,53</td><td>0,127</td><td>0,31</td></tr><tr><td>M2-M4</td><td>8,5</td><td>-0,93</td><td>0,352</td><td>0,35</td></tr><tr><td>M5-M8</td><td>9</td><td>-2,14</td><td><strong>0,032</strong></td><td>0,62</td></tr><tr><td>M10-M12</td><td>9</td><td>-1,27</td><td>0,205</td><td>0,45</td></tr></tbody></table>

L'analyse visuelle de la cinétique d'évolution du rapport NAA/Cr pour chaque patient ne montre pas de cluster de patient évident.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 20. Courbes de la cinétique d'évolution du rapport NAA/Cr pour chaque patient. Chaque patient étant représenté par une couleur différente.</figcaption></figure>
## 4.2 Rapport Cho/Cr

L'analyse descriptive pure montre une augmentation du rapport Cho/Cr en post-opératoire immédiat et une baisse modérée mais notable à court terme (J2-J7), puis une stabilisation relative à moyen (M2-M4, M5-M8) et long terme (M10-M12).

<table><caption>Table 12. Tableau récapitulatif des données descriptives du rapport Cho/Cr au cours du temps.</caption><thead><tr><th></th><th>pré-op</th><th>J0</th><th>J2-J7</th><th>M2-M4</th><th>M5-M8</th><th>M10-M12</th><th>M16-M36</th></tr></thead><tbody><tr><td>Moyenne</td><td>1,14</td><td>1,27</td><td>1,16</td><td>1,18</td><td>1,19</td><td>1,16</td><td>1,18</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>1,1</td><td>1,25</td><td>1,2</td><td>1,25</td><td>1,2</td><td>1,23</td><td>1,2</td></tr><tr><td>Écart-type</td><td>0,16</td><td>0,16</td><td>0,14</td><td>0,21</td><td>0,29</td><td>0,14</td><td>0,09</td></tr><tr><td>Minimum</td><td>0,95</td><td>1</td><td>0,9</td><td>0,85</td><td>0,75</td><td>1</td><td>1,05</td></tr><tr><td>Maximum</td><td>1,65</td><td>1,8</td><td>1,4</td><td>1,4</td><td>2</td><td>1,3</td><td>1,25</td></tr><tr><td>Nombre de patient (n)</td><td>29</td><td>29</td><td>24</td><td>7</td><td>12</td><td>8</td><td>4</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 21. Graphique de la courbe d'évolution du rapport moyen de Cho/Cr au cours du temps (en gris). S'y associe la représentation de l'écart type et la dispersion de l'ensemble des patients en nuage de points.</figcaption></figure>

Afin d'étayer nos hypothèses descriptives, un test non paramétrique appareillé de Wilcoxon a été effectué confrontant le rapport Cho/Cr en pré-LITT versus en post-LITT immédiat, et en confrontant le post-LITT immédiat versus J2-J7, M2-M4, M5-M8 et M10-M12 post-LITT.
Ainsi, on met en évidence une augmentation statistiquement significative du rapport Cho/Cr en post-opératoire immédiat comparé au bilan pré-LITT (p = 0.001), et une diminution significative à court terme (J2-J7) comparativement au post-opératoire immédiat (p = 0.009).

Cependant, il n'est pas mis en évidence de différence significative à moyen (M2-M4 et M5-M8) et long terme (M10-M12) comparativement au post-opératoire immédiat.

<table><caption>Table 13. Test non paramétrique de Wilcoxon confrontant le rapport Cho/Cr en pré-LITT contre le rapport Cho/Cr en post-LITT immédiat, et le rapport post-LITT immédiat versus J2-J7, M2-M4, M5-M8 et M10-M12 post-LITT.</caption><thead><tr><th>Post-LITT immédiat versus :</th><th>W</th><th>z</th><th>p</th><th>r</th></tr></thead><tbody><tr><td>Pré-LITT</td><td>43</td><td>-3,23</td><td><strong>0,001</strong></td><td>0,59</td></tr><tr><td>J2-J7</td><td>26</td><td>-2,6</td><td><strong>0,009</strong></td><td>0,52</td></tr><tr><td>M2-M4</td><td>5</td><td>-0,68</td><td>0,498</td><td>0,26</td></tr><tr><td>M5-M8</td><td>10,5</td><td>-1,43</td><td>0,153</td><td>0,41</td></tr><tr><td>M10-M12</td><td>10</td><td>-1,12</td><td>0,261</td><td>0,4</td></tr></tbody></table>

On repère visuellement la tendance de l'augmentation du rapport Cho/Cr pour chaque patient en post-opératoire immédiat et la diminution à court terme (J2-J7), plus précoce que la diminution du volume FLAIR. Puis il semble exister une certaine stabilisation de ce rapport Cho/Cr.

On note une augmentation majeure de ce rapport Cho/Cr pour l'un des patients à moyen terme (courbe jaune). Il serait judicieux d'analyser en profondeur les potentielles causes de cette anomalie isolée.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 22. Courbes de la cinétique d'évolution du rapport Cho/Cr pour chaque patient. Chaque patient étant représenté par une couleur différente.</figcaption></figure>
## 4.3 Rapport mI/Cr

L'analyse descriptive pure montre une augmentation du rapport mI/Cr en post-opératoire immédiat (J0) et à J2-J7 post-opératoire comparativement au bilan préopératoire.

On remarque également que ce rapport mI/Cr tend à diminuer à moyen (M2-M4, M5-M8) et long terme (M10-M12 voire M16-M36).

<table><caption>Table 14. Tableau récapitulatif des données descriptives du rapport mI/Cr au cours du temps.</caption><thead><tr><th></th><th>pré-LITT</th><th>J0</th><th>J2-J7</th><th>M2-M4</th><th>M5-M8</th><th>M10-M12</th><th>M16-M36</th></tr></thead><tbody><tr><td>Moyenne</td><td>0,56</td><td>0,8</td><td>0,79</td><td>0,64</td><td>0,65</td><td>0,68</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>0,5</td><td>0,83</td><td>0,8</td><td>0,7</td><td>0,63</td><td>0,68</td><td>0,65</td></tr><tr><td>Écart-type</td><td>0,15</td><td>0,19</td><td>0,24</td><td>0,26</td><td>0,15</td><td>0,18</td><td>0,22</td></tr><tr><td>Minimum</td><td>0,35</td><td>0,4</td><td>0,4</td><td>0,25</td><td>0,5</td><td>0,4</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Maximum</td><td>1</td><td>1,1</td><td>1,3</td><td>0,95</td><td>0,9</td><td>0,95</td><td>1</td></tr><tr><td>Nombre de patient</td><td>29</td><td>29</td><td>24</td><td>7</td><td>12</td><td>8</td><td>4</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 23. Graphique de la courbe d'évolution du rapport moyen de mI/Cr au cours du temps (en gris). S'y associe la représentation de l'écart type et la dispersion de l'ensemble des patients en nuage de points</figcaption></figure>

Afin de confirmer les hypothèses descriptives, un test non paramétrique appareillé de Wilcoxon a été effectué.

Ainsi, le rapport mI/Cr est significativement augmenté en post-opératoire immédiat (p<0.001) et à J2-J7 post-opératoire (p = 0.001) comparativement au bilan pré-LITT.
Le rapport mI/Cr diminue significativement à M5-M8 comparativement à J2-J7 (p = 0.028), et à M10-M12 comparativement au post opératoire immédiat (p = 0.036).

On note cependant que la baisse du rapport mI/Cr n'est pas statistiquement significative à M5-M8 post-opératoire comparativement au post-opératoire immédiat et à M10-M12 comparativement à J2-J7 post opératoire.

<table><caption>Table 15. Test non paramétrique de Wilcoxon confrontant le rapport Cho/Cr selon différente modalité temporelle.</caption><thead><tr><th></th><th>W</th><th>z</th><th>p</th><th>r</th></tr></thead><tbody><tr><td>Pré-LITT versus post-opératoire immédiat</td><td>7</td><td>-4,09</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td><td>0,75</td></tr><tr><td>Pré-LITT versus J2-J7</td><td>18,5</td><td>-3,38</td><td><strong>0,001</strong></td><td>0,68</td></tr><tr><td>M5-M8 versus post-opératoire immédiat</td><td>9,5</td><td>-1,84</td><td>0,066</td><td>0,53</td></tr><tr><td>M5-M8 versus J2-J7</td><td>0</td><td>-2,2</td><td><strong>0,028</strong></td><td>0,66</td></tr><tr><td>M10-M12 versus post-opératoire immédiat</td><td>3</td><td>-2,1</td><td><strong>0,036</strong></td><td>0,74</td></tr><tr><td>M10-M12 versus J2-J7</td><td>2,5</td><td>-1,96</td><td>0,05</td><td>0,69</td></tr></tbody></table>

Le graphique ci-dessous montre que la quasi-totalité des patients présente une augmentation de son rapport mI/Cr en post-opératoire immédiat ou à J2-J7 post-opératoire.

Seul 1 patient ne présente pas ce profil d'évolution (courbe bleue ciel). Il serait judicieux d'analyser en profondeur les raisons de cette atypie.

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 24. Courbes de la cinétique d'évolution du rapport mI/Cr pour chaque patient. Chaque patient étant représenté par une couleur différente.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>Figure 25. Courbe spectroscopique d'un même patient en pré-LITT, J7, M6 et M12 post-LITT. La flèche bleue indique le pic du Myo-inositol (mI).</figcaption></figure>

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 26. Résumé des cinétiques d'évolution des moyennes des 3 rapports spectroscopiques sus-décrit en fonction du temps.</figcaption></figure>
# 5. Analyse des critères de jugement secondaires

## 5.1 Données cliniques

### 5.1.1 Analyses descriptives des données cliniques

Le suivi clinique comprenait l'évaluation du tremblement en fonction du ressenti subjectif du patient et la recherche de complication post-LITT court et long terme.

Afin d'homogénéisé les réponses des patients en données quantitatives, les réponses subjectives des patients définissant leurs tremblements ont été redéfinies ainsi :

<table><caption>Table 16. Tableau de conversion des réponses cliniques subjectives des patients selon leur ressenti à propos de leurs tremblements converti en variable quantitative.</caption><thead><tr><td>Réponse pendant la consultation</td><td>Conversion en variable quantitative</td></tr></thead><tbody><tr><td>Disparition totale</td><td>100%</td></tr><tr><td>Disparition quasi-totale</td><td>90%</td></tr><tr><td>Régression satisfaisante</td><td>80%</td></tr><tr><td>Régression modérée</td><td>70%</td></tr><tr><td>Régression non satisfaisante</td><td>&lt;50%</td></tr></tbody></table>

Ainsi, on a pu définir 3 groupes de patients en fonction de la durée de leur suivi clinique.

Dans le groupe suivi jusqu'à M5-M8 post-LITT, 10 sur 11 avaient une réponse satisfaisante ou plus. L'unique patient présentant une réponse modérée avait de potentiel facteur de confusion biaisant éventuellement sa réponse clinique (syndrome dépressif, prise médicamenteuse inadéquate).

Dans le groupe suivi jusqu'à M10-M13, la plupart des patients ont présenté une réponse satisfaisante ou mieux (9 / 10). Seul un patient a présenté une réponse modérée. A noter que ce patient avait une réponse totale initialement, et que les tremblements sont réapparus progressivement à 1 an.

Dans le groupe suivi au-delà de 1 an, il est nécessaire de préciser que chaque patient présente des périodes de suivi particulières (M16, M17, M19, M24, M36). Ainsi, la personne ayant une réapparition des tremblements gênants à nouveau son quotidien, n'est autre que la personne suivie à M36. Cependant, l'ensemble des autres patients a toujours une réponse satisfaisante ou mieux à « long terme ».
<table><caption>Table 17. Tableau récapitulatif des réponses cliniques à la suite du traitement par thalamotomie par LITT à moyen terme (M5-M8) et long terme (M10-M13, >M13)</caption><thead><tr><th></th><th>M5-M8</th><th>M10-M13</th><th>&gt; M13</th></tr></thead><tbody><tr><th>Nombre de patient (n)</th><td>11</td><td>10</td><td>5</td></tr><tr><th>Réponse moyenne (%)</th><td>89</td><td>88,5</td><td>84</td></tr><tr><th>Réponse minimale (%)</th><td>70 (n=1)</td><td>70 (n=1)</td><td>50 (n = 1)</td></tr><tr><th>Réponse maximale (%)</th><td>100</td><td>100</td><td>100</td></tr><tr><th>Nombre de patient<br>avec régression &gt; 80%</th><td>10 / 11</td><td>9 / 10</td><td>4 / 5</td></tr></tbody></table>

A titre indicatif, voici les différentes complications retrouvées au cours de cette étude à la suite d'une thalamotomie par LITT. A noter que la plupart des effets indésirables sont des troubles proprioceptifs ou des troubles de l'élocution progressivement régressif dans les semaines suivant la LITT.

A propos des 6 autres patients présentant des complications « autres », le lien entre ces complications et la LITT sont discutables (majoration d'un trouble visuel préexistant sur tache rétinienne et cataracte, douleur du pied droit pendant 3 semaines d'origine à priori non neurologique, déficit du membre inférieur droit non totalement régressif dans un contexte de traumatisme crânien antérieur à la LITT, paresthésie de l'hémi-langue droite non totalement régressive, déficit du membre inférieur gauche non totalement régressif, trouble visuel droit non régressif à 6 mois).

<table><caption>Table 18. Tableau des différentes complications à la suite d'un traitement par thalamotomie par LITT.</caption><thead><tr><th></th><th>Aucune<br>complication</th><th>Trouble<br>proprioceptif<br>régressif</th><th>Dysarthrie<br>régressive</th><th>Autres</th></tr></thead><tbody><tr><th>Nombre de patient<br>(n =29)</th><td>10 /29</td><td>14 / 29</td><td>4 / 29</td><td>6 / 29</td></tr></tbody></table>
### 5.1.2 Confrontation des données cliniques avec les données morphologiques et spectroscopiques

En raison d'une bonne réponse clinique de la majeure partie des patients, il est pertinent de se pencher principalement sur les patients présentant une évolution clinique défavorable.

Ainsi, en reprenant l'analyse morphologique des 3 patients à l'évolution clinique limitée (patient A dans le groupe M5-M8, patient B dans le groupe M10-M13 et patient C dans le groupe >M13), il n'est pas mis en évidence de différence majeure lorsque l'on compare leur volume FLAIR et diffusion aux moyennes des volumes FLAIR et diffusion en fonction de leur groupe respectif.

<table><caption>Table 19. Tableau comparant les volumes FLAIR et diffusion des patients présentant une évolution clinique limitée avec la moyenne de leur groupe respectif.</caption><thead><tr><th></th><th>Volume FLAIR<br>(cm3)</th><th>Volume<br>Diffusion (cm3)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Patient A (M5-M8)</td><td>0,027</td><td>0</td></tr><tr><td>Patient B (M10-M13)</td><td>0,059</td><td>0</td></tr><tr><td>Patient C (&gt;M13)</td><td>0,02</td><td>0</td></tr><tr><td>Moyenne des patients M5-M8</td><td>0,046 ± 0,053</td><td>0,027 ± 0,042</td></tr><tr><td>Moyenne des patients M10-M13</td><td>0,028 ± 0,027</td><td>0,014 ± 0,032</td></tr><tr><td>Moyenne des patients &gt;M13</td><td>0,038 ± 0,031</td><td>0</td></tr></tbody></table>

D'un point de vue spectroscopique, le patient A présente un profil particulier, puisqu'il a son rapport Cho/Cr qui augmente de 30% en comparant J5 (Cho/Cr = 1) à M7 post-LITT (Cho/Cr = 1,3). Seul un autre patient de la série a présenté la même cinétique de ce rapport Cho/Cr mais ayant une évolution clinique favorable. A noter que ce rapport reste dans la moyenne lorsque l'on compare à son groupe respectif. Second point notable pour ce même patient A, le rapport mI/Cr qui reste stable en pré-LITT et à J5 et M7 post-LITT.

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Figure 27. Spectroscopie TE-35 du patient A en pré-LITT, J5 et M7. La flèche blanche indique le pic M1/Cr.</figcaption></figure>
Le patient B présente une cinétique d'évolution des rapports NAA/Cr et Cho/Cr comparables a son groupe respectif. Cependant on note que le rapport mI/Cr passe de 0.55 en pré-op à 0.7 à J7 post-LITT, ce qui représente une augmentation d'environ 27%, tandis que la moyenne pour le groupe respectif étant de 41% et l'évolution médiane de 60%.

Le patient C ne présente pas d'évolution particulière quant a ses rapports NAA/Cr et Cho/Cr quand on le compare à son groupe respectif. Cependant, on note que son rapport mI/Cr était élevé en pré-LITT (0,75) et est resté stable en post-LITT immédiat et à J21 post-LITT, alors que la plupart des patients présente habituellement une augmentation significative du rapport mI/Cr en post-LITT court terme. On note également une diminution à très long terme (M36) de son rapport mI/Cr (0,5).

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Figure 28. Spectroscopie TE-35 du patient C en pré-LITT, post-LITT immédiat et M7. La flèche blanche indique le pic mI/Cr.</figcaption></figure>
Il est intéressant de noter que ces 3 patients sus-décrit ne font pas parti du groupe « tremblement essentiel » (Patient A atteint d'une maladie de Parkinson, patient B atteint d'une SEP et patient C atteinte d'un syndrome de Gayet-Wernick).

# 5.2 Données spectroscopiques secondaires : analyse qualitative

## 5.2.1 Lactate

À court terme (post-LITT immédiat ou J2-J7 post-LITT), **79 % des patients (23 sur 29)** ont une augmentation notable de leur taux de lactate.

À moyen (M5-M8) ou à long terme (M10-M13), soit après 5 mois post-LITT, des traces de lactate résiduelles ont été observées chez **80,9 % des patients (17 sur 21)**. A noter que ce taux résiduel est fluctuant d'un patient à un autre.

Il est particulièrement intéressant de noter que **5 des 6 patients** qui n'ont pas connu d'augmentation de leur lactate à court terme avaient des **niveaux de lactate initialement élevés**.

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Figure 29. Spectroscopie TE-35, 144 et 288 d'un même patient à J7 post-LITT. La flèche blanche désigne le pic positif de lactate en TE-35, la résonance négative en TE-144, et la résonance positive en TE-288.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 30. Spectroscopie TE-35, 144 et 288 du même patient à M12 post-LITT montrant une trace de lactate résiduelle.</figcaption></figure>
### 5.2.2 Lipide

Les analyses qui suivent traiteront uniquement du CH3-phospholipide et non du CH2-phosphoipide, plus délicat à interpréter en raison de son pic de résonance proche du lactate.

Ainsi, une diminution du CH3-phospholipide est constatée chez 69% des patients en post-opératoire immédiat ou à J2-J7 post-LITT (21 patients sur 29).

Cette quantité de CH3-phospholipide tend à augmenter à moyen (M5-M7) ou long terme (>M10) post-LITT chez 90% des patients (19 patients sur 21).

On note par ailleurs que certains patients (10 sur 29) présentent une augmentation de leur CH3-phospholipide dès le court terme (J2-J7 post-LITT). Ces patients avaient pour la plupart eu une diminution de leur CH3-phosphoipide en post-LITT immédiat (8 sur 10).

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 31. Spectroscopie TE-35 chez le même patient en pré-LITT, post-LITT immédiat et M6 post-LITT. La flèche jaune indique le pic de CH3-phospholipide.</figcaption></figure>
# Discussion

# 1 Principaux résultats

## 1.1 Critère de jugement principal morphologique

Nous avons donc mis en évidence un profil morphologique commun concernant la cinétique d'évolution du volume FLAIR et du volume diffusion de la lésion induite par thalamotomie par LITT à court et à long terme.

En post-opératoire immédiat, le volume diffusion est supérieur au volume FLAIR, tandis que ce rapport s'inverse à court terme (J2-J7 post-opératoire), à moyen terme (M5-M7 post-opératoire) et à long terme (M11-M13). Ces résultats sont cohérents compte tenu du fait que la séquence diffusion étant bien plus précoce dans la détection de lésion encéphalique aigue comparativement à la séquence FLAIR (exemple dans la littérature avec la recherche d'accident ischémique aigu [18]).

Le volume d'hypersignal FLAIR et le volume d'hypersignal diffusion est au plus haut à J2-J7 post-LITT, puis tend a diminuer par la suite, voire à totalement disparaitre pour un nombre conséquent de patients. Ces résultats s'expliquent probablement en raison de l'œdème cérébral aigu et l'inflammation à la suite de la LITT, qui régresse ensuite à moyen et long terme. [19]

Il est important de noter qu'il n'a pas été mis en évidence de différence significative entre les différents sous-groupes de patient en fonction de l'origine du tremblement à propos de leur volume FLAIR au cours du temps. C'est intéressant de constater que quelque soit l'origine du tremblement, les lésions induites sur le VIM du thalamus sont morphologiquement superposables.

## 1.2 Critère de jugement principal spectroscopique

Concernant le rapport NAA/Cr, le seul résultat statistiquement significatif étant une diminution notable de ce rapport NAA/Cr à M5-M8 post-LITT comparativement au bilan pré-LITT. On serait tenté de penser que ce rapport tend également à être plus faible à long terme (>M10), en raison d'une explication physiopathologique allant en ce sens, avec une quantité de neurones fonctionnels plus faible à l'endroit de la lésion induite et donc un rapport NAA/Cr plus faible. Cependant, les tests à long terme n'ont pas été statistiquement significatifs. [14]
Concernant le rapport Cho/Cr, on met en évidence une augmentation statistiquement significative du rapport Cho/Cr en post-opératoire immédiat comparée au bilan pré-LITT, et une diminution significative à court terme (J2-J7) comparativement au post-opératoire immédiat. Ainsi, on peut supposer que cette augmentation post-opératoire immédiate serait en rapport principalement avec un œdème cérébral, et à moindre mesure d'une inflammation (qui pourrait décroitre moins vite), puis que cet œdème tend à diminuer à J2-J7. A noter que ces patients sont traités par corticoïde dans les suites opératoires, et donc ceci explique potentiellement cette diminution assez rapide du rapport Cho/Cr à J2-J7 post-LITT. [14]

Autre remarque intéressante, on note un décalage temporel concernant la cinétique d'évolution du rapport Cho/Cr et le volume FLAIR et diffusion. En effet, le rapport Cho/Cr est à son maximum en post-opératoire immédiat tandis que le volume FLAIR et diffusion est à son maximum à J2-J7 post-opératoire. Le rapport Cho/Cr serait donc sensible plus précocement que les séquences morphologiques classiques dans la recherche d'œdème cérébral aigu ?

Concernant le rapport mI/Cr, celui-ci est significativement augmenté en post-opératoire immédiat et à J2-J7 post-opératoire comparativement au bilan pré-LITT. Puis il diminue significativement à M5-M8 comparativement à J2-J7 et à M10-M12 comparativement au post opératoire immédiat (p = 0.036).

On note cependant que la baisse du rapport mI/Cr n'est pas statistiquement significative à M5-M8 post-opératoire comparativement au post-opératoire immédiat et à M10-M12 comparativement à J2-J7 post opératoire.

Cette augmentation à court terme (J2-J7) et cette diminution à moyen (M5-M8) et long terme (M10-M12) peut s'expliquer par le fait d'une réaction gliale aigue en réponse à l'œdème et inflammation induite par la LITT qui tend a diminuer ensuite à moyen et long terme. [20]

# 2 Critère de jugement secondaire

## 2.1 Analyse clinique

La thalamotomie par LITT semble globalement efficace cliniquement puisque 90% des patients à moyen terme M5-M8 (10 patients sur 11), 90% des patients à long terme M10-M13 (9 patients
sur 10) et 80% des patients à très long terme M16-M36 (4 patients sur 5) présentent une diminution satisfaisante des tremblements à plus de 80%.

Les complications sont relativement fréquentes (>50% des patients) à type de trouble de la proprioception et de troubles de l'élocution, en raison de la proximité du VIM du thalamus avec le faisceau lemniscal homolatéral. Cependant, la majeure partie de ces effets indésirables sont régressifs en quelques semaines. A noter que les rares effets indésirables atypiques sont discutables concernant l'implication de la LITT dans leur apparition, comme définit à la page 55.

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 32. Schéma du trajet du faisceau lemniscal. On voit son passage au sein du thalamus et donc à proximité du VIM du thalamus.</figcaption></figure>

Concernant les 3 patients présentant une rechute des tremblements, il n'a pas été mis en évidence de différence majeure à propos de leur profil morphologique sur leur volume FLAIR et diffusion. Cependant, à propos de leur profil spectroscopique, on remarque possiblement un point commun sur le rapport mI/Cr. Ce dernier n'augmente pas ou peu comparativement aux autres patients dans leur groupe respectif. Ainsi, un rapport mI/Cr qui n'augmente pas précocement serait un facteur prédictif d'une rechute des tremblements ? Il serait judicieux de confronter ces informations aux condition per-opératoire, à savoir la durée et l'intensité de chauffage lors de la thalamotomie par LITT pour ces patients.
## 2.2 Analyse qualitative du lactate et du lipide

Concernant le lactate, à court terme (post-opératoire immédiat ou à J2-J7 post-LITT), 79 % des patients (23 sur 29) ont connu une augmentation de leur taux de lactate. Cette donnée suggère une réaction métabolique potentiellement commune à la suite de la LITT, reflétant le stress physiologique voire une micro-zone de nécrose.

À moyen ou long terme, soit après 5 mois post-LITT (M5-M8 et >M10 confondu), des traces de lactate résiduelles ont été observées chez 80,9 % des patients (17 sur 21). Ce taux résiduel indique que, même si le lactate peut augmenter, se stabiliser ou diminuer légèrement, sa présence demeure détectable sur une période prolongée, soulignant ainsi une certaine activité métabolique ou une activité macrophagique persistante. [22]

A propos des 5 sur 6 patients qui n'ont pas connu d'augmentation de leur lactate à court terme et qui avaient des niveaux initialement élevés, cette observation pourrait s'expliquer par une saturation due à des niveaux déjà hauts qui n'ont pas été significativement impactés à la suite de la LITT.

Concernant le CH3-phospholipide, il est important de préciser que ces phénomènes lipidiques sont multifactoriels et complexes.

Une diminution des CH3-phosphoipide est constatée chez 69% des patients en post-opératoire immédiat ou à J2-J7 post-LITT (21 patients sur 29). Ceci pourrait être potentiellement en lien avec une diminution des phospholipides mobiles et RMN (résonance magnétique nucléaire) visibles. Cela pourrait avoir un lien avec des macromolécule ou de la myéline ou des protéines lors de phénomène de remyélinisation.

Cette quantité de CH3-phospholipide tend à augmenter à moyen (M5-M7) ou long terme (>M10) post-LITT chez 90% des patients (19 patients sur 21). Ainsi, on peut supposer qu'il existe des phénomènes de démyélinisation et de remyélinisation.
## 3 Limite

Plusieurs limites sont à préciser à propos de cette étude.

1. Effectif de population relativement faible (n = 29) et encore plus faible à long terme (n = 10 à long terme). Ainsi, certains tests ont pu ne pas être significatifs comme le rapport NAA/Cr à long terme comparé au bilan pré-LITT, qui, en augmentant la taille de l'échantillon, peuvent finalement devenir significatifs.

2. Période de suivi standard non suivi à la lettre. Cela s'explique en raison du caractère prospectif de l'étude. Ainsi, plutôt que d'avoir des patients suivis à 6 mois et 12 mois exactement, nous avons plutôt des tranches de suivi (M5-M8 et M11-13 par exemple). Ajouté à cela, certains patients ont été suivis de manière originale sortant du protocole standard indiqué initialement (J21, M2-M4 par exemple).

3. Concernant l'évaluation court terme, les patients suivis à J2 post-LITT et à J7 post-LITT ont été placés dans le même groupe. Cependant, des différences peuvent exister tant au niveau morphologique que spectroscopique entre ces 2 périodes, surtout lorsque l'on est temporellement à proximité de l'opération.

4. L'existence de facteur de confusion potentiellement non prise en compte lors de l'étude, on peut citer, pour exemple, des suivis sur des machines IRM différentes 1,5 ou 3 Tesla, pouvant éventuellement modifier les résultats spectroscopiques (une IRM 3 Tesla avec une meilleure qualité de rendu spectroscopique qu'une IRM 1,5 Tesla car meilleur signal sur bruit par unité de temps et meilleur résolution spectrale).

5. Un autre facteur de confusion éventuel serait la prise en compte de la leucopathie vasculaire lors des mesures des volumes FLAIR. En effet, on peut supposer que les patients avec une leucopathie vasculaire avancée peuvent avoir un volume FLAIR post-LITT plus conséquent qu'un patient sans leucopathie vasculaire.
# 4 Perspectives

Cette étude offre de nouvelles perspectives pouvant être intéressantes à approfondir :

1. Tout d'abord d'un point de vue morphologique, une analyse axée sur la description de la lésion induite sur d'autre séquence d'intérêt, comme des séquences de susceptibilité magnétique (axiale T2* ou SWAN) afin d'estimer la quantité de dépôt d'hémosidérine induit, ou encore des séquences anatomique (séquence axiale 3D T1 sans et avec injection de gadolinium) afin de décrire s'il existe une ouverture de barrière hémato-encéphalique, notamment pour les lésions volumineuses en T2 FLAIR ou diffusion en post-opératoire immédiat ou à J2-J7. Cette analyse permettrait d'établir un profil morphologique plus complet associé aux volume FLAIR et diffusion, et éventuellement de comparer ces profils aux données cliniques afin d'en estimer leur intérêt.

2. Ajouter une analyse en sous-groupe des volumes FLAIR en fonction du grade de leucopathie vasculaire (classification de FAZEKAS) via une analyse statistique ANOVA afin de déduire si la leucopathie vasculaire représente véritablement un facteur de confusion pour l'étude du volume FLAIR.

3. D'un point de vue spectroscopique, une analyse plus complète de l'ensemble des métabolites présents dans le spectre à court et long terme post-LITT. En particulier le complexe GABA/NAAG/Corps cétoniques/GLX, qui d'après certaines de nos études préliminaires, semble sujet à de nombreuses modifications.

4. Augmenter la taille de l'effectif afin d'augmenter la puissance des résultats de l'étude, confirmer ou non les résultats présentés dans cette étude, et analyser les profils morphologiques et spectroscopiques atypiques afin de mieux comprendre les processus physiopathologiques impliqués lors d'une LITT de ce type pour thalamotomie.

5. Enfin, certaines études en cours supposent un lien entre la thalamotomie (par LITT ou autre), et des modifications spectroscopiques à distance au niveau du sillon pré-rolandique et des faisceaux rubro-dentelé du cervelet. Il serait judicieux de suivre les patients à court et long terme en pratiquant des imagerie SRM sur ces zones anatomiques afin d'étayer ces hypothèses.
6. Etudier la relation entre intensité et durée de chauffage par laser et les volumes d'hypersignaux FLAIR et diffusion.
Conclusion

En conclusion, cette étude a permis de mettre en évidence certain aspect commun des profils
morphologiques et spectroscopiques à court, moyen et long terme, des patients traités par
thalamotomie par LITT pour tremblement pharmaco-résistant. Ainsi, il serait bénéfique de porter
une attention particulière pour les patients présentant un profil morpho-métabolique « atypique »
afin d'améliorer la prise en charge dans sa globalité.
Références

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**Abstract**

**Introduction** : Les tremblements réfractaires pharmaco-résistants peuvent être la cause de multiples handicaps fonctionnels. La thalamotomie par LITT (Laser Interstitial Thermal Therapy) guidée et monitorée par IRM est l'une des alternatives récentes pour améliorer la qualité de vie de ces patients. Pratiquée depuis 2019 aux USA et en Europe, aucune étude sur l'évolution radiologique et spectroscopique post-thalamotomie par LITT n'a été publiée à ce jour.

Ainsi, l'objectif principal de cette étude prospective est de suivre l'évolution morphologique et spectroscopique du VIM (noyau intermédiaire ventral) du thalamus après une thalamotomie par LITT. Les données de suivi de 29 patients traités par LITT au CHU d'Amiens ont été étudiées, datant de mars 2019 jusqu'à décembre 2023.

**Matériel et méthodes** : Sur des IRMs 1,5 Tesla et 3 Tesla, une volumétrie des hypersignaux du VIM du thalamus sur les séquences 3D T2 FLAIR et diffusion via des reconstructions 3D par le logiciel GSI viewer a été effectuée, ainsi qu'une étude spectroscopique multi-TE 35, 144 et 288 ms, en pré-opératoire, post-opératoire immédiat, entre J2 et J7 post opératoire, à M6 et à M12 post opératoire.

**Résultats** : Sur le plan morphologique, le volume d'hypersignal (HS) FLAIR et diffusion est maximal à J2-J7 avec un volume moyen d'HS FLAIR à 3064±1604 mm3 et un volume moyen d'HS diffusion à 1481±693 mm3. Ces volumes moyens diminuent ensuite à M6 avec un volume moyen d'HS FLAIR à 46±53 mm3 et un volume moyen d'HS diffusion à 27±52 mm3, et restent faible à M12 avec un volume moyen d'HS FLAIR à 22±27 mm3 et un volume moyen d'HS diffusion à 14±32 mm3. On note également que le volume d'HS diffusion est significativement supérieur au volume d'HS FLAIR en post-opératoire immédiat (p < 0.001), et que le volume d'HS FLAIR est significativement supérieur au volume d'HS diffusion à J2-J7 (p < 0.001) et M6 (p = 0.026).

Sur le plan spectroscopique, le rapport NAA/Cr est significativement diminué à M6 comparativement au bilan préopératoire (p = 0.032). Le rapport Cho/Cr est significativement augmenté en post-opératoire immédiat comparativement au bilan préopératoire (p = 0.001), et est significativement diminué à J2-J7 postopératoire comparativement au contrôle postopératoire immédiat (p = 0.009). Le rapport mI/Cr est significativement augmenté en post-opératoire immédiat (p<0.001) et à J2-J7 post-opératoire (p = 0.001) comparativement au bilan pré-LITT. Ce rapport mI/Cr diminue significativement à M5-M8 comparativement à J2-J7 (p = 0.028) et à M10-M12 comparativement au post opératoire immédiat (p = 0.036).

**Conclusion** : il semble en effet exister un profil commun sur la cinétique d'évolution du volume d'HS FLAIR et diffusion, ainsi que sur l'évolution spectroscopique des rapports NAA/Cr, Cho/Cr et mI/Cr au cours du temps pour ces patients traités par thalamotomie par LITT pour tremblements pharmaco-résistants. Il est donc nécessaire d'approfondir ces résultats en incorporant un plus grand nombre de données morphologiques et spectroscopiques avec un temps de suivi prolongé et une évaluation motrice à distance, et de les comparer aux données cliniques et per-opératoire afin d'améliorer la réalisation, l'analyse, l'interprétation et le suivi de cette nouvelle technique innovante.