# Influence du fractionnement sur le contrôle local après irradiation des carcinomes de la tête et du cou: une étude rétrospective monocentrique comparant hypofractionnement au fractionnement standard

Anthony Hamaoui

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To cite this version:

Anthony Hamaoui. Influence du fractionnement sur le contrôle local après irradiation des carcinomes de la tête et du cou: une étude rétrospective monocentrique comparant hypofractionnement au fractionnement standard. Médecine humaine et pathologie. 2022. dumas-04096136

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE - AMIENS

THESE DE DOCTORAT DE MEDECINE, DES ONCOLOGIE RADIOTHERAPIE

Thèse N°2022-166

Présentée et soutenue publiquement par

Anthony Hamaoui

Le 20 octobre 2022

Influence du fractionnement sur le contrôle local après irradiation des carcinomes de la tête et du cou : une étude rétrospective monocentrique comparant hypofractionnement au fractionnement standard

Directeur de thèse :

- Monsieur le Professeur Claude Krzisch

Président du jury :

- Monsieur le Professeur Cyril Page

Membres du jury :

- Monsieur le Professeur Jean-Marc Constans
- Monsieur le Docteur Alexandre Coutte
- Monsieur le Docteur Farid Belkhir
REMERCIEMENTS

D'abord **à mes parents** pour la façon dont ils m'ont éduqué et pour leur dévouement sans relâche. Merci à mon frère d'avoir été présent à mes côtés depuis maintenant 21 ans. Merci à mon oncle de m'inspirer encore dans le combat contre le cancer, merci à ma famille.

A mon directeur de thèse **le Professeur Claude Krzisch** pour m'avoir proposé ce sujet, m'avoir encadré et pour tous ces cours de physique fondamentale et de médecine appliquée à la radiothérapie ; vous nous avez de tout temps fourni une approche alternative à l'apprentissage simple des règles en réfléchissant plus profondément au sens des choses, je vous suis reconnaissant du savoir que vous m'avez transmis.

Aux membres de mon jury :

**Au Docteur Alexandre Coutte** pour ces moments de consultation, pour vos conseils et votre enseignement ; vous êtes une source d'inspiration pour chaque nouvelle génération d'internes.

**Au Docteur Farid Belkhir** pour ta gentillesse et ta disponibilité : ce semestre à Saint Quentin est passé en un battement de cils mais il a semé les germes d'un intérêt croissant pour la radiobiologie.

**Au Professeur Jean-Marc Constans** de m'avoir accepté dans votre service pour un semestre qui fut un apport précieux pour mes connaissances actuelles et pour ces séances diagnostics passées derrière la nouvelle IRM.

**Au Professeur Cyril Page** d'avoir accepté de présider le jury et sans qui mon expérience des RCP ORL ne serait pas la même.

Aux Docteurs Etienne Fessart, Anne-Rose Henry, Mircéa Grigoriu, Julien Prades, Patricia Philips et Nicolas Bourgois, vous m'avez épaulé tout au long de ma formation et je vous exprime ma plus profonde gratitude. Je pense avoir fini par acquérir une rigueur indispensable à notre discipline à vos côtés.

Au Professeur Bruno Chauffert et aux docteurs Aline Houessinon et Aurélie Moreira pour ces consultations et vos conseils en matière de prises en charge clinique et d'oncologie médicale qui me seront d'une grande aide pour le futur.
**Au Docteur Roger Sun** qui m'a suggéré ce Master sans lequel je n'aurais pas été capable de réaliser tant de choses (dont cette thèse).

**Au Professeur Deutsch** de m'y avoir accueilli.

**A l'équipe U1030 de l'Inserm à l'IGR** pour votre aide permanente et votre sollicitude.

**A mes co-internes** : merci à toi Adrien, ça doit faire 2 ans de stage commun et toujours la même énergie, on va pouvoir pousser les statistiques médicales à leur sommet maintenant !

Merci à mes anciens co-internes qui m'ont tant appris et sans qui l'ambiance n'aurait pas été la même : merci Clémence, Arnaud, Laura.

Merci Virginie et Leslie pour ces semestres détonants. Merci Zaïneb pour avoir ramené le soleil du Maroc à Saint Quentin. Merci Alice et désolé pour ta base ORL, bon courage c'est ton tour. Merci Maxime, Vincent pour votre énergie, ça m'aide à me recycler et aux plus jeunes internes qui ont l'air d'en avoir plus encore (certains en revendent même désormais pour endormir les gens). Merci Rebecca même si je ne sais pas pourquoi je te remercie !

Merci Chloé pour ta bonne humeur et ton rire contagieux (sans toi j'en serais encore à me débattre avec mes affections dermatologiques), merci Moussa, Vincent, Lucien, Clément, Cécile, William, Inès, Pauline.

Merci à mes co-internes de radiologie dont la disponibilité a été parfois mise à rude épreuve, n'est-ce pas Olivier ? Merci aux Docteurs Pichois et Robert de m'avoir pris sous leur aile.

Merci aux externes d'oncologie médicale qui ont fourni un travail fabuleux et qu'on oublie tout le temps !

Merci aux manipulateurs de radiothérapie d'Amiens et de Saint Quentin pour tous les échanges pas toujours adaptés qu'on a pu avoir.

Merci à l'équipe d'oncologie médicale.

**A mes « collègues de travail »** avec qui j'ai passé tout l'externat et sans qui je serais parti élever des chèvres dans le Cantal : merci René (accessoirement pour cette formulation épique dont toi seul étais capable), je te souhaite plus de réussite que sur LoL ! Merci Kassem, je te souhaite plus de réussite que pour l'exploration du forum latin ! Merci Quentin je te souhaite plus de réussite que celle de ton système immunitaire quand il s'agit de guérir un simple rhume ! Merci Corentin, je te souhaite plus de réussite que ce satané Gaviscon sur ton reflux bilieux permanent !

Merci Valentin pour avoir entretenu mon cardio (et mon angor) à la Réunion, en espérant retenter la roulette russe au cours d'une prochaine destination !
TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ..................................................................................9

EPIDEMIOLOGIE ..................................................................................9

MONDIALE..................................................................................9

EN FRANCE..................................................................................9

POPULATIONS CONCERNEES..................................................................11

ETUDE SOCIO-ECONOMIQUE.................................................................12

TRAITEMENT..................................................................................13

CHIMIOHERAPIE ..................................................................................13

RADIOTHERAPIE ..................................................................................13

GOLD STANDARD ..................................................................................13

HYPOFRACTIONNEMENT........................................................................14

RATIONNEL DU FRACTIONNEMENT ET MODELE LINEAIRE

QUADRATIQUE ..................................................................................15

MATERIEL ET METHODES.................................................................18

POPULATION ..................................................................................18

DEFINITIONS..................................................................................18

CRITERES DE JUGEMENT.................................................................20

TECHNIQUE DE TRAITEMENT.................................................................20

PRISE EN CHARGE DES EFFETS SECONDAIRES DE LA

RADIOTHERAPIE..................................................................................21

RECUEIL DE DONNEES.................................................................22

ANALYSE STATISTIQUE.................................................................23

SCORE DE PROPENSION.................................................................24

RANDOM FOREST..................................................................................27

TOXICITES..................................................................................28

EVOLUTION DE LA STADIFICATION

TNM..................................................................................................28
<table><tr><td>RESULTATS</td><td>29</td></tr><tr><td>ANALYSE DESCRIPTIVE ET UNIVARIEE</td><td>29</td></tr><tr><td>ANALYSE MULTIVARIEE SANS COVARIABLE</td><td>31</td></tr><tr><td>CONTROLE LOCOREGIONAL</td><td>31</td></tr><tr><td>RECHUTE METASTATIQUE</td><td>31</td></tr><tr><td>SURVIE SANS PROGRESSION</td><td>31</td></tr><tr><td>SURVIE GLOBALE</td><td>31</td></tr><tr><td>ANALYSE MULTIVARIEE AVEC VARIABLES D'AJUSTEMENT</td><td>32</td></tr><tr><td>HIERARCHIE DECISIONNELLE</td><td>34</td></tr><tr><td>SCORE DE PROPENSION</td><td>36</td></tr><tr><td>ANALYSE DES TOXICITES</td><td>36</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>38</td></tr><tr><td>FORCE DE L'ETUDE</td><td>38</td></tr><tr><td>LIMITATIONS DE L'ETUDE</td><td>39</td></tr><tr><td>RAPPORT ONCOLOGUE-MALADIE</td><td>40</td></tr><tr><td>HYPOFRACTIONNEMENT DANS LA LITTERATURE</td><td>41</td></tr><tr><td>IMPLICATIONS DANS LES FUTURES THERAPEUTIQUES</td><td>44</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>45</td></tr><tr><td>CONTRIBUTION PERSONNELLE</td><td>45</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE ET LIENS</td><td>46</td></tr></table>
## SOMMAIRE DES FIGURES

FIGURE 1. Jitter plot des sujets matchés et non matchés ....................25

FIGURE 2. Boxplot des scores de propension entre les 2 groupes
de fractionnement d'intérêt ............................................................26

FIGURE 3. Histogrammes décrivant la répartition des scores de
propension entre groupes matchés et non matchés................................26

FIGURE 4. Probabilité de survie en fonction du temps de suivi
selon le fractionnement pour : ............................................................

FIGURE 4A. le contrôle locorégional............................................................32

FIGURE 4B. le contrôle métastatique............................................................32

FIGURE 4C. la survie globale........................................................................32

FIGURE 4D. la survie sans progression ............................................................32

FIGURE 5. Probabilité de survie en fonction du temps de suivi
selon les différents fractionnements pour : ............................................

FIGURE 5A. le contrôle locorégional............................................................34

FIGURE 5B. le contrôle métastatique............................................................34

FIGURE 5C. la survie globale........................................................................34

FIGURE 5D. la survie sans progression ............................................................34

FIGURE 6. Exemple d'arbre décisionnel pour la survie
locorégionale................................................................................................35

FIGURE 7. Exemple d'arbre décisionnel pour la survie globale ............35

FIGURE 8. Probabilité après appariement sur le score de
propension ....................................................................................................

FIGURE 8A. de contrôle locorégional ............................................................36

FIGURE 8B. de survie globale........................................................................36
## SOMMAIRE DES TABLEAUX

TABLEAU 1. Caractéristiques initiales des patients ; les données sont présentées sous la forme de pourcentage ou de moyenne (écart-type, étendue) ....................................................................................30

TABLEAU 2. Efficacité du traitement .................................................................33

TABLEAU 3. Toxicités aigues et chroniques avec les p-values associées ................................................................................................................37

TABLEAU 4. Caractéristiques des patients à l'inclusion puis après le traitement entre les différents oncologues ....................................41
# Introduction

## Epidémiologie

### a. Mondiale

L'incidence mondiale des cancers de la tête et du cou est estimée à 890 000 nouveaux cas par an (5.3 % de l'incidence de l'ensemble des cancers)[1], [2] en 2017 selon l'étude sur la charge mondiale de morbidité (Global Burden of disease study) ; de même la mortalité mondiale associée à ces cancer est de 507 000 morts par an, soit 5.3 % également. La population la plus à risque de décès mise en évidence par cette étude est âgée de 50 à 69 ans[3], c'est également la population chez qui les cancers de la tête et du cou sont les plus fréquents. Les cancers de la cavité orale sont plus fréquents en Asie du Sud. L'incidence est la plus importante dans les pays développés mais la mortalité est plus grande dans les pays en voie de développement[4].

Depuis 1990 et jusque 2017, l'incidence des cancers de la cavité orale et du pharynx a augmenté (de 109 % pour le premier par exemple) tandis que celle des cancers nasopharyngés et laryngés a décru.

### b. En France

En 2018, l'incidence des nouveaux cas de cancer toutes localisations confondues s'élève à 382 000 (204 600 soit 54 % chez l'homme et 177 400 soit 46 % chez la femme, sex-ratio à 1.15). Le nombre de décès liés au cancer est estimé à 157 400, dont 89 600 chez l'homme (57 %) et 67 800 chez la femme (43 %).

Le nombre de nouveaux cas a augmenté de 65 % chez l'homme entre 1990 et 2018 (124 000 et 204 600 cas estimés respectivement) et de 93 % chez la femme (91 800 et 177 400). L'augmentation du nombre de cas incidents chez l'homme est liée essentiellement à l'augmentation de la population (pour 20 %) et à son vieillissement (39 %) entre 1990 et 2018, tandis que la part attribuable à l'accroissement du risque de cancer lui-même est de 6 % sur la même période. Chez la femme en revanche l'augmentation de 93 % du nombre de cas se décompose en 45 % liés à l'accroissement du risque de cancer et 25 % et 23 % respectivement liés à l'augmentation et au vieillissement de la population.
Au sujet de la mortalité, l'augmentation du nombre de décès est de 6 % chez l'homme sur la période 1990-2018 (84 400 et 89 600 respectivement) et de 26 % chez la femme (54 000 et 67 800). Cette augmentation s'explique par l'augmentation de la population et le vieillissement pour 12 % et 48 % respectivement chez l'homme et 17 % et 34 % chez la femme, tandis que la part des décès attribuables au cancer lui-même est en recul (- 54 % chez l'homme et - 25 % chez la femme).

Entre 1990 et 2018 l'incidence est relativement stable chez l'homme, avec une variation annuelle moyenne de +0,1 %. Chez la femme, le taux d'incidence au cours de cette période est de +1,1 % par an, et un ralentissement de l'augmentation sur la période récente (+0,7 % par an en moyenne entre 2010 et 2018). Cette évolution peut s'expliquer par le fait que le tabagisme chez les femmes a augmenté progressivement dans la première partie du 20ème siècle et s'est stabilisé, quand il a constamment diminué chez les hommes depuis 1970.

Les cancers de la tête et du cou ont globalement vu leur incidence et leur mortalité diminuer depuis 1990 avec cependant des différences en fonction du sexe[5]:

- chez l'homme les cancers de la lèvre, de la cavité orale et du pharynx composaient 10 055 nouveaux cas par an en 2018 pour 2 898 décès, soit une variation annuelle moyenne respective de -2.6 (IC95 [-2.8 ; -2.5]) et de -3.5 (IC95 [-3.7 ; -3.4]). Les cancers du larynx ont quant à eux une incidence de 2 753 et une mortalité de 819, soit une variation annuelle moyenne respective de -3.1 (IC95 [-3.4 ; -2.8]) et -6.3 (IC95 [-6.5 ; -6.1]).

- chez la femme, les cancers de la lèvre, de la cavité orale et du pharynx composaient 3 637 nouveaux cas par an en 2018 pour 924 décès, soit une variation annuelle moyenne respective de 1.8 (IC95 [1.5 ; 2.1]) et de -0.4 (IC95 [-0.6 ; -0.2]). Les cancers du larynx ont quant à eux une incidence de 407 et une mortalité de 131, soit une variation annuelle moyenne de -2.4 (IC95 [-2.8 ; -1.9]) pour la mortalité, la variation ne pouvant être établie pour l'incidence.

La répartition géographique se fait selon un certain gradient : la région qui a la plus forte incidence, chez les hommes comme chez les femmes, est le Nord-Pas-de-Calais. Pour les hommes, on trouve ensuite la Bretagne, la Haute-Normandie, la Picardie et la Champagne-Ardenne. Pour les femmes, on observe de fortes incidences en Île-de-France, en Picardie, en Haute-Normandie et en Provence Alpes-Côte d'Azur. Dans le département de la Somme, il
existe une sur-incidence de 28 % des cancers de la tête et du cou chez l'homme, pas de sur-
incidence particulière chez la femme.

c. Populations concernées

En ce qui concerne la population consommant du tabac, le risque est le plus fort pour les
cancers du larynx et de l'hypopharynx – avec un risque relatif (RR) entre fumeur et non-
fumeur de plus de 7 –, puis pour ceux de la cavité buccale et de l'oropharynx (RR de l'ordre
de 3 à 6). Le risque de cancer des VADS augmente avec le nombre de cigarettes par jour et la
durée du tabagisme.

La dose d'alcool contenue dans les boissons alcoolisées est également corrélée au risque de
cancer de la tête et du cou. Il semble que l'intensité de la consommation (nombre de grammes
d'alcool par jour) ait un effet plus important que la durée. Par rapport à un non-buveur, une
consommation de 5 verres par jour (soit 50 g d'alcool) multiplie le risque de cancer de la
cavité buccale et du pharynx par 3 à 5, et le risque de cancer du larynx par 2 à 3.

Plus récemment on a mis en évidence une augmentation de l'incidence des cancers de
l'oropharynx attribuables à l'infection par les HPV oncogènes. Les HPV sont des virus à
ADN de tropisme épithélial dont certains sous-types sont oncogènes (principalement 16, 18 et
33). L'infection par HPV au niveau de l'oropharynx est fréquente, et un portage est observé
chez 25 % des sujets sains. L'ADN viral oncogène, principalement celui de type 16, a été
trouvé dans les cellules cancéreuses des carcinomes épidermoïdes des VADS dans près de 25
% des cas. La fréquence la plus forte concerne les cancers de l'oropharynx, en particulier ceux
développés au niveau des organes lymphoïdes (amygdales, base de la langue avec une
fréquence allant de 33 à 72 %). La carcinogenèse liée à l'HPV est différente de celle liée à
l'intoxication alcoolo-tabagique. Les oncoprotéines virales E6 et E7 y jouent un rôle
fondamental en inactivant les produits des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et pRb
respectivement et en entraînant une inhibition de l'apoptose.

Enfin il existe probablement une relation indépendante de l'alcool et du tabac ou encore de
l'HPV entre maladie périodontale et cancers des VADS. Elle pourrait passer par une
inflammation chronique sur prothèse dentaire ou par l'infection bactérienne sur mauvais état
buccodentaire chronique, avec une augmentation secondaire de la concentration
d'acétaldéhyde dans la cavité buccale ; on trouve principalement ce profil chez la femme âgée
sans facteur de risque associé.
# Etude socio-économique

Il existait 877 établissements qui disposaient d'une ou plusieurs autorisations pour traiter le cancer au début de l'année 2018. 250 258 programmes personnalisés de soins ont été délivrés aux patients en 2016.

Dans le Répertoire partagé des professionnels de santé, il existait 922 radiothérapeutes (nombre en progression de 18 % par rapport à 2014).

Au niveau hospitalier, 1.2 million de personnes ont été hospitalisées en lien avec le diagnostic, le traitement ou la surveillance d'un cancer en 2017, soit une augmentation de 10 % par rapport à 2012 (hors activité de radiothérapie dans le secteur privé libéral). Il y a ainsi eu 7,3 millions d'hospitalisations en lien avec le diagnostic, le traitement ou la surveillance d'un cancer (hors activité de radiothérapie en secteur privé libéral) en 2017. L'activité de cancérologie représente près d'un quart de l'activité hospitalière globale : 48,8 % des séances, 9,8 % des hospitalisations ambulatoires et 13,8 % des hospitalisations complètes.

La radiothérapie a traité environ 216 400 personnes atteintes de cancer en 2017. 2 082 322 séances et séjours de traitement de cancer par irradiation ont été réalisés dans les établissements de santé du secteur public (dont 97,9 % sous forme de séances)[6].

Selon l'étude STIC 2002[7], la préparation d'un traitement par radiothérapie d'un cancer de la tête et du cou nécessitait en moyenne 20 heures de travail pour le physicien et 6 heures pour l'oncologue radiothérapeute. L'étape d'irradiation représentait en moyenne 29 heures de travail pour les manipulateurs, 8 heures pour le physicien et 3 heures pour l'oncologue radiothérapeute. Le coût complet d'un traitement était estimé en moyenne à 10 916 € : 2 773 € pour la préparation et 8 143 € pour les séances d'irradiation.

En ce qui concerne la sphère de la tête et du cou plus particulièrement, 76.9 % des traitements ont inclus de la radiothérapie seule ou en association à d'autres modalités dans des zones de grande incidence[58]. Cela met bien en évidence la forte prépondérance de ce traitement et donc l'implication socio-économique de la considération du fractionnement optimal.
# Traitements

## 1. Chimiothérapie

La chimiothérapie a prouvé son efficacité dans le traitement des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou quand elle est utilisée de façon concomitante à la radiothérapie[14], comme radiopotentialisateur.

La chimiothérapie d'induction n'a ici une indication que très limitée au traitement des tumeurs nasopharyngées particulièrement[15], sa place dans le traitement des cancers de la tête et du cou a été nettement minorée depuis la comparaison avec la radiochimiothérapie d'emblée par des études randomisées, en faveur de cette dernière.

Le protocole standard est le Cisplatine délivré toutes les 3 semaines à raison de 100 mg/m² en dehors de contre-indication. Il y a donc au maximum trois cures de Cisplatine délivrées tout au long de la radiothérapie, la première cure étant donnée au premier jour de la radiothérapie et la dernière cure ne se pratiquant pas en dehors de la radiothérapie. Il a été alors montré la nécessité d'un minimum de 2 cures pour que la chimiothérapie ait une efficacité car celle-ci est dose-dépendante, sous réserve du biais patent lié à l'état basal des patients non aptes à recevoir la posologie optimale de chimiothérapie. Une étude récente a montré l'équivalence d'efficacité mais une moindre toxicité sur la survie globale entre ce protocole et du Cisplatine quotidien à 25 mg/m² pendant 4 jours administrés toutes les 3 semaines[16].

Plus récemment a été mis en place un protocole à base de Cisplatine hebdomadaire à la dose de 40 mg/m²[17] qui semble efficace mais nécessite des investigations complémentaires actuellement en cours ; des posologies plus faibles ont été testées mais semblent être délétères sur le contrôle de la maladie[18].

## 2. Radiothérapie

### a. Gold standard

La modalité de la radiothérapie est désormais la RCMI (radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité) car elle diminue la toxicité sans cependant apporter de bénéfice en survie[19].

La radiothérapie s'effectue classiquement à la dose de 70 Gy en 35 fractions de 2 Gy chacune (normofractionnement) dans les régions atteintes par la tumeur, en intention dite curative. De façon générale, il existe trois volumes d'intérêt pour la radiothérapie :
- le GTV (growth volume tumor) ou l'aspect tumoral macroscopiquement visible notamment au scanner,

- le CTV (clinical target volume) ou l'aspect microscopique plausible de la tumeur,

- le PTV (planning tumor volume) ou le volume tumoral adjoint d'une marge dite de sécurité incluant les incertitudes de toutes natures (repositionnement, mouvement du patient, mouvement des organes, etc...).

Une dose prophylactique tumorale est administrée à un plus large volume que l'on délimite communément par des marges larges à partir du GTV. Une dose prophylactique ganglionnaire est administrée dans des aires prédéfinies selon un récent consensus (cf. infra).

Concernant la délinéation des volumes cibles, il existe deux écoles principales suivant deux principes distincts. L'école danoise du DAHANCA (en concertation avec de nombreuses institutions reconnues en radiothérapie) recommande de définir les aires du PTV et CTV par rapport au GTV selon des marges communes à toutes les localisations (expansion de 0.5 cm pour le haut risque et 1 cm pour le bas risque)[20]. L'école française de Michel Lapeyre, quant à elle, évoque la nécessité de considérer les extensions possibles qui dépendent en grande partie de la localisation initiale pour déterminer le CTV et ainsi définir le volume cible[21]. Par ailleurs il y a un relatif consensus quant à la délinéation des aires ganglionnaires dépendant de la localisation du site tumoral et à l'atteinte ganglionnaire[22].

## b. Hypofractionnement

Pour lors la pratique courante de l'hypofractionnement (du moins en France) en ORL est modérée et consiste en 30 à 33 séances. Le concept de dose équivalente biologique fait que des doses de 2.12 à 2.3 Gy par fraction pour respectivement 33 à 30 fractions égalent environ les doses de 2 Gy pour 35 fractions.

Cela permet notamment de réduire le temps de traitement (diminuant ainsi la durée de manifestation des toxicités aigues) et d'élever la dose par fraction, ce qui intuitivement pourrait avoir un effet sur l'efficacité du traitement de ces tumeurs considérées à croissance rapide et difficile à contrôler car radiorésistantes (rapport alpha/beta faible[23]).
Rationnel du fractionnement et modèle linéaire quadratique

La première notion d'une nécessité de fractionnement a vu le jour dans les années 20 avec Henri Coutard qui met alors fin à la technique de l'époque constituant à irradier l'ensemble de la dose en une seule séance [28].

Il persistait en effet à l'époque l'école d'Erlangen préconisant un traitement à dose unique du fait d'une radiosensibilité différente en fonction des tissus (concept déjà connu à ces débuts de la formalisation de la radiothérapie), arguant qu'une irradiation serait certes bien plus destructrice sur un tissu à métabolisme faible comme le tissu conjonctif que sur un tissu à croissance rapide et donc à métabolisme fort comme le tissu tumoral ; ainsi une dose cancéricide devait être appliquée dès la première séance afin de prévenir la repopulation tumorale. Et pour cause Kienböck a établi en 1901 les premières observations radiobiologiques[29], en établissant la corrélation directe entre radiosensibilité et activité mitotique forte et que les organes à renouvellement rapide sont donc plus sensibles à la dose d'irradiation. D'autres corrélations sont mises en évidence vis-à-vis de la radiosensibilité (Albers Schrönberg en 1903 sur l'azoospermie lors de l'irradiation des testicules, Tribondeau en 1906 lois de proportionnalité entre radiosensibilité et activité de multiplication cellulaire). Les années 20 ont donc par la suite vu l'émergence des expérimentations du nombre de séances et de leur dose associée. Après une présentation des résultats de Coutard sur les cancers du larynx en 1932[30], [31], le fractionnement en radiothérapie s'est rapidement imposé comme la norme dans le monde.

Cependant il n'existait alors pas de formulation mathématique donnant une possibilité d'évaluation empirique des modèles utilisés. Le concept NSD né dans les années 60 avait pour vocation de formaliser la relation entre l'étalement et le nombre de fractions, conduisant historiquement à pouvoir éventuellement réduire le traitement de manière plus ou moins contrôlée à moins de 5 séances par semaine. Il a été rapidement abandonné tel quel pour de multiples raisons liées à la toxicité majoritairement[32], [33].

En revanche c'est avec le modèle linéaire quadratique (LQ) que nait véritablement le premier outil mathématique d'aide empirique à la prise de décision de traitement. Originellement extraites d'observations d'irradiation de cellules de cancers mammaires, les données ont permis à Fowler et Douglas d'établir en 1976[34] les prémices du modèle LQ dont la formule principale décrit la fraction survivante de cellules in vitro tel que suit : $SF = e^{(-\alpha d-\beta d^2)}$. Le paramètre alpha est la composante linéaire de la fonction de survie cellulaire tandis que béta
en est la composante quadratique dite d'épalement. Le rapport alpha/béta a ainsi été désigné comme une mesure fiable du reflet de la radiosensibilité d'un tissu[35].

Avec l'amélioration des techniques d'irradiation, il a été testé la possibilité d'une augmentation de la dose totale administrée aux tumeurs de la tête et du cou par plusieurs études qui semblaient encourageantes comme celle de Leclerc et al. comparant plusieurs modalités d'hypofractionnement entre elles (à savoir 2.3, 2.4 et 2.5 Gy/Fr) et montrant que la technique est sure et les résultats probants mais sur un très faible effectif (56 patients au total)[36]. L'étude majeure de Tao et al.[37] a montré que l'élévation de la dose n'a finalement pas d'implication sur la survie globale ou le contrôle locorégional en comparant un traitement standard à la dose de 70 Gy en 35 fractions en 3D contre 75 Gy en 35 fractions en IMRT (50 Gy en 25 fractions puis un boost séquentiel de 25 Gy en 10 fractions). Dans un cadre différent – celui de la radiothérapie adjuvante, Wichmann et al.[38] a montré que le boost séquentiel ne permet pas d'améliorer la survie et le contrôle locorégional.

A l'heure où le fractionnement est donc de nouveau le centre des attentions, il a déjà été mis en évidence une plus grande efficacité des fractionnements altérés et de l'hyperfractionnement vis-à-vis du fractionnement standard dans la grande méta-analyse MARCH dont la mise à jour de 2018[39] confirme une supériorité de la radiothérapie accélérée sur le contrôle local et de la radiothérapie hyperfractionnée sur le contrôle locorégional, établissant la recommandation selon laquelle la radiothérapie hyperfractionnée est un standard-of-care en éventuelle association avec la chimiothérapie concomitante pour le traitement des cancers avancés de la tête et du cou. Il apparaît ainsi intéressant de se demander quel rôle joue l'autre versant du fractionnement dans la stratégie de traitement.

Le carcinome épidermoïde de la tête et du cou est un cancer agressif à fort potentiel multiplicatif. L'idée de l'influence néfaste d'une protraction (et pas seulement économique, cf. supra) de son traitement a déjà été évoquée dès 1988[40] avec une étude dans laquelle Peters et al. suggérait une accélération du traitement par augmentation du nombre de fractions quotidiennes à moindre dose. L'idée était alors de trouver le meilleur compromis entre l'efficacité sur la tumeur à forte multiplication cellulaire et la toxicité de certains tissus (notamment cutanée et muqueuse) ce d'autant que les technologies de l'époque ne permettaient pas une conformation optimale. Ce concept a été repris par l'école danoise du DAHANCA qui rend prometteuse l'utilisation d'une radiothérapie accélérée[41] avec même
possibilité d'association à une chimiothérapie concomitante sous couvert d'une plus grande prudence de surveillance des toxicités[42]. Cependant tous ces schémas sont en hyperfractionnement.

Par ailleurs l'idée d'un hypofractionnement dans les cancers de la tête et du cou est relativement ancienne[59], issue notamment d'essais internationaux dans les cancers glottiques diagnostiqués précocément et la dose par fraction a été soumise à de nombreux tests[60], tendant à faire ressortir les fractionnements dont la dose par fraction est supérieure ou égale à 2.25 Gy.

Dans cette étude, nous avons ainsi pris le parti de tester l'influence du fractionnement sur les récidives locorégionales, métastatique et la survie globale et sans progression ainsi que la toxicité.
# Matériel et méthodes

## Population

L'étude a porté sur un total de 825 patients dans le seul centre de radiothérapie du CHU d'Amiens dont 310 ont été retenus pour l'analyse.

Les sujets inclus ont tous plus de 18 ans, sont atteints d'un carcinome épidermoïde ou indifférencié de la tête et du cou non métastatique, traité ou non avec une chimiothérapie d'induction. La radiothérapie devait être délivrée par IMRT.

Le critère d'exclusion majeur de l'étude est le caractère adjuvant de la radiothérapie. Le protocole de radiothérapie doit délivrer une dose équivalente proche du normo-fractionnement (70 Gy en 35 fractions pour la quasi-totalité des localisations, 66 Gy en 33 fractions pour le cancer de la corde vocale T1[24], [25]) ; un écart maximal de 2 fractions est toléré. Pour l'hypofractionnement, les doses par séance étaient de 2.25 ou 2.3 Gy. Le fractionnement de 2.12 Gy a été considéré comme normofractionnement.

Les sujets perdus de vue étaient considérés dans l'état tel qu'ils étaient à la date des dernières nouvelles.

## Définitions

Les réponses au traitement ont été définies de manière standardisée par l'intermédiaire de la classification RECIST 1.1.

### Etalement

Durée de la radiothérapie, chiffrée en jours depuis le premier jour des séances jusqu'au dernier, en comptant les jours sans séance (comme les week-ends, jours fériés ou les jours où la séance a été annulée).

### Fractionnement

Rapport entre la dose totale délivrée et le nombre total de fractions associées.

### Survie

Absence des évènements récidive ou mort, définis comme variable binaires : le caractère vrai est défini par la présence d'une ou plusieurs des rechutes définies plus bas (locale, régionale
et métastatique). Le délai calculé pour les modèles de survie est défini comme la différence
entre la date de diagnostic et l'évènement considéré (mort) ou jusqu'à la date des dernières
nouvelles en cas de survie.

Cela a permis d'établir respectivement les modèles de survie sans progression et de survie globale.

Récidive

Présence d'une masse tumorale évolutive post-traitement en opposition avec le caractère initial répondeur de la tumeur (réponse jugée complète). Le délai de survenue de toute récidive a été calculé depuis la date du diagnostic jusqu'à la date de la récidive ayant fait poser le diagnostic de cette récidive.

Non réponse

Présence d'une masse tumorale post-traitement supérieure ou du moins équivalente à la masse tumorale prétraitement ; on ne peut pas parler de récidive sans réponse initiale.

Récidive locale

Récidive dans la masse tumorale initiale ou de contiguïté par extension à partir du site tumoral initial.

Récidive régionale

Récidive ganglionnaire des territoires lymphatiques drainant le site tumoral initial.

Récidive métastatique

Récidive viscérale à distance du site tumoral initial et ne s'expliquant pas par une atteinte de contiguïté.

Second cancer

Présence d'un nouveau cancer indépendant du premier bien que dans un contexte d'exposition
à des facteurs de risque similaires et décrit selon une temporalité : synchrone pour un second
cancer concomitant, métachrone pour un second cancer ultérieur.

Survie globale

Modèle prenant en compte tous les évènements de décès quelle qu'en soit la cause.
Les sujets perdus de vue étaient considérés comme vivants, qu'ils soient sans maladie, en rechute ou en l'absence de réponse à la date des dernières nouvelles en prenant en compte la durée entre le diagnostic et les dernières nouvelles dans le modèle de survie.

## Survie sans progression

Modèle prenant en compte les rechutes locale, régionale et métastatique comme variable binaire analysée.

## Survie spécifique

Modèle ne prenant en compte que les évènements de décès liés au cancer.

## Critères de jugement

La radiothérapie étant une thérapeutique locorégionale, le critère de jugement principal est le contrôle locorégional.

Les critères de jugement secondaires sont la survie globale, la survie sans progression, le contrôle métastatique et la toxicité.

Les critères de jugement ont également été évalués après appariement opéré sur la base d'un score de propension pour chaque patient permettant d'imiter la randomisation d'un essai prospectif et équilibrer les groupes d'analyse pour ainsi limiter les biais de sélection d'un essai rétrospectif.

## Technique de traitement

L'irradiation a été délivrée par un accélérateur Linac au moyen de photons d'énergie 6 MV. Le traitement était opéré par modulation d'intensité selon la technique du VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy).

L'acquisition des données anatomiques a été réalisée à l'aide d'un scanographe en décubitus dorsal strict avec masque thermoformé, le transfert des données s'est opéré sur une console de contourage. Le logiciel de délinéation et de dosimétrie utilisé était Eclipse. Les volumes d'intérêts étaient le plus communément : les GTV, CTV et PTV tumoraux et ganglionnaires,
les parotides, la cavité buccale, l'œsophage, la mandibule, les articulations temporomandibulaires, le canal médullaire et son PRV, le tronc cérébral et son PRV, l'encéphale sur ses coupes basses, les apex pulmonaires et le contour externe auxquels s'ajoutaient parfois les muscles constricteurs supérieurs du pharynx. La philosophie de délinéation suivait un mélange entre les écoles danoise et française susmentionnées. Il n'y avait pas de volume de CTV ou de PTV de risque intermédiaire (uniquement bas et haut risque) hormis pour des localisations particulières notamment en regard de la paroi pharyngée postérieure ou encore des tumeurs mal délimitées comme au niveau du voile du palais. S'en suivaient les études balistiques et dosimétriques avec mise en place des faisceaux d'irradiation, choix de l'énergie des photons. Le calcul de la distribution de dose par le TPS ainsi que l'étude des histogrammes dose-volume ont permis une meilleure distribution par la balistique. Des optimisations de dose pouvaient être effectuées sur de nouveaux scanners de centrage quand la dose d'irradiation atteignait 42 Gy ou encore vers 60 Gy en cas d'envahissement ganglionnaire massif.

## Prise en charge des effets secondaires de la radiothérapie

Il existe deux types d'effets secondaires en radiothérapie décrits par leur cinétique d'apparition, le délai les séparant étant défini classiquement à 3 mois : les effets précoces dits aigus et les effets tardifs dits chroniques. Leur différence fondamentale tient dans les mécanismes physiopathologiques qui les sous-tendent et dépend du mode d'irradiation choisi et du tissu considéré. Ainsi l'effet aigu concerne majoritairement des tissus à régénération rapide donnant des mucites, des dermites, des pneumopathies inflammatoires aigues et une déplétion des cellules circulant dans le sang. Du fait de la forte présence de cellules souches et du turn-over cellulaire important, les cellules dans lesquelles les dégâts de l'ADN sont irréparables rentrent en apoptose et sont remplacées de nouveau ; les effets aigus sont donc majoritairement réversibles tant que les cellules souches ne sont pas lésées, ce qui est un des enjeux du choix de la modalité d'irradiation. Les effets tardifs quant à eux sont liés majoritairement à un remaniement profond des tissus induisant une fibrose. Dans le cas des irradiations de la tête et du cou on observe de fait un trismus, une xérostomie, une fibrose cutanée et surtout une dysphagie tardive (dont les origines sont plurimodales).

Afin d'optimiser la réactivité entre autre pour le traitement des effets secondaires liés au traitement, il a été établi une étroite collaboration avec le service d'oncologie médicale (avec
une accessibilité rapide à l'hospitalisation pour les effets les plus avancés le nécessitant), les réseaux de soins de support à l'hôpital et à domicile et le service de radiothérapie. A ce titre la présence du réseau PALPI 80 et de l'équipe mobile de soins palliatifs du CHU d'Amiens permettaient d'assurer une permanence des soins et une concertation pluridisciplinaire sur tous les aspects de la qualité de vie des patients traités.

Pour le traitement des effets secondaires sur l'alimentation dans notre centre, il a été préféré une pose précoce de sonde nasogastrique dès l'apparition d'une perte significative de poids à une gastrostomie plus morbide (seuil souvent fixé à 5 % de perte de poids par rapport au poids de début de radiothérapie). Par ailleurs le suivi du patient quittait le cadre hospitalier de la simple consultation hebdomadaire puisque nous étions en directe communication avec les prestataires de santé et que nous suivions l'évolution des données de nutrition (poids – consommation calorique – symptômes impactant la nutrition tels que nausées, vomissements alors automatiquement traités dès leur apparition).

Pour la prévention et le traitement de la mucite, il était proposé des bains de bouche systématiques. Pour les douleurs pouvant être associées à des odynophagies et des dysphagies précoces, on proposait un gel anesthésiant la filière digestive lors des repas.

Pour le traitement des dermites, des crèmes étaient appliquées quotidiennement sur la peau irradiée. Il n'y a pas de moyen de prévention efficace hormis des règles communes de préservation de lésion de la barrière cutanée et de l'évitement de l'exposition solaire. Dans les formes plus avancées, des pansements assuraient l'absorption des exsudats et dirigeaient la cicatrisation.

## Recueil de données

Les données ont été collectées de façon rétrospective via les logiciels de gestion de patients ARIA et DxCare du CHU d'Amiens.

Les éléments pris en considération ont été :

- pour l'identité : les noms et prénoms des patients, le nom de l'oncologue référent, la date de naissance des patients, la date de prise en charge,
- pour les caractéristiques des patients : l'OMS de début et de fin de traitement, l'IMC et le poids et le score Charlson au début du traitement, la perte de masse initiale (avant traitement) et la masse perdue pendant la radiothérapie,

- pour la tumeur : la localisation tumorale du premier cancer et de l'éventuel cancer concomitant, leur histologie, leur stade T, N et M séparés et leur stade TNM,

- pour la radiothérapie : la date de début et de fin de la radiothérapie, le type de fractionnement utilisé (2 ; 2.12 ; 2.3 Gy/Fr), la dose délivrée à la tumeur et aux nœuds lymphatiques

- pour les autres traitements : l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction, son éventuelle date de début et de fin et ses résultats, l'utilisation d'une chimiothérapie concomitante, son protocole, ses éventuels changements (réduction, switch par un autre protocole, arrêt précoce) et le nombre de cures réalisées, la chirurgie de rattrapage, ses résultats et ses éventuelles complications,

- pour les toxicités aigues : cutanées, muqueuses, allergiques, hématologiques, rénales, auditives,

- pour les toxicités tardives : la dysphagie, la xérostomie, le trismus, la nécrose tardive,

- pour la gestion des effets secondaires : l'utilisation d'une nutrition entérale et sa durée le cas échéant,

- pour les critères de jugement : les résultats de l'évaluation à 3 mois, l'état fonctionnel à 1 an, la récidive locale, régionale ou métastatique, leurs traitements et dates associées, le second cancer, sa localisation, sa date et son traitement, l'état aux dernières nouvelles, la date des dernières nouvelles et la cause du décès le cas échéant (premier cancer, cancer métachrone, complications, autres).

Les données ont été anonymées au moyen de la création d'une variable id donnant une identité sous la forme d'un numéro unique pour chaque patient, avant d'être exploitées.

## Analyse statistique

Une étude descriptive a d'abord été réalisée en vue de définir la population étudiée (voir tableau 1) au moyen d'une analyse univariée.

On remarque que celle-ci ne diffère pas sensiblement des populations des études concernant les cancers de la tête et du cou et que les effectifs sont équilibrés entre les groupes normo- et
hypofractionnement. Le groupe hypofractionnement inclue des doses de 2.25 et de 2.3 Gy par séance.

Une étude analytique a ensuite été pratiquée au moyen d'un premier test de log-rank puis par un modèle bivarié de Cox et présentés par les courbes de survie selon la méthode de Kaplan Meier. Les résultats sont présentés sous la forme d'une probabilité de survie avec son intervalle de confiance. Le seuil de significativité du risque alpha a été pris à 5 %.

L'hypothèse testée était pour chaque test effectué une comparaison de l'hypofractionnement au normofractionnement vis-à-vis des critères de jugement sus-cités.

Afin de pratiquer une analyse de la meilleure qualité possible, nous avons pris le parti de réaliser une régression logistique conditionnelle basée sur le score de propension préalablement calculé afin d'avoir un appariement des patients selon les facteurs de risque les plus vraisemblables qui seront alors pondérés par le score pour équilibrer les groupes, et ce bien qu'il n'y ait pas eu de randomisation. Ces facteurs de risque ont été établis pour la prédiction par la méthode des randomforest ; nous avons également dressé des tableaux de prédiction via des facteurs prédictifs de toxicité mis en évidence par cette méthode.

Pour la toxicité, une simple description des grades (tableau 2) a été préférée ; cependant des résultats de comparaison des moyennes des scores de gradation par test exact de Fisher sont présentés à titre indicatif en vue de comparer une éventuelle significativité avec les données de la littérature. Pour la durée de la nutrition entérale, il a été effectué un test de comparaison des moyennes de type Wilcoxon. Enfin pour connaître le sens de la relation toxicité-fractionnement, il a été pratiqué un nouveau test exact de Fisher en réduisant la matrice d'analyse à une taille 2*2 en transformant les variables de toxicité en variables binaires.

Les analyses ont été faites à l'aide du logiciel R version 4.1.1 (2021-08-10).

## Score de propension

Le score de propension a été calculé en utilisant les variables tabagisme (en nombre de paquets-année), persistance du tabagisme (variable binaire), sexe, localisation tumorale, stades T et N, poids, OMS, IMC et Charlson de début de radiothérapie, perte de poids initiale et âge. Ces variables ont d'abord été mises en évidence par des régressions par random forest (cf. infra).
Avant de calculer ce score il a été pratiqué une imputation multiple pour remplir les valeurs manquantes.

Le score de propension permettait ainsi d'établir une nouvelle probabilité de survie selon une régression logistique conditionnelle basée sur l'appariement des sujets selon ce score de propension.

Les groupes d'appariement semblaient bien équilibrés comme le montrent les graphiques suivants. Les sujets matchés traités et contrôles sont superposables sur un jitter plot des scores de propension, preuve d'un bon équilibre.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Jitter plot des sujets matchés et non matchés</figcaption></figure>
Par ailleurs, le boxplot des scores de propension comparant sujets traités et contrôles confirme
ce bon équilibre entre les deux groupes, les sujets sont donc appariés de façon bien équilibrée.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2.** Boxplot des scores de propension entre les 2 groupes de fractionnement d'intérêt</figcaption></figure>

Le matching parait excellent comme le montre la différence des histogrammes entre groupes matchés.

<figure><img src="image_5.png" /></figure>
Figure 3. Histogrammes décrivant la répartition des scores de propension entre groupes matchés et non matchés

Au total, l'équilibre n'est pas parfait ; cependant il donne un équilibre excellent entre les deux groupes d'intérêt et valide donc l'utilisation du score de propension dont on vient de valider l'usage.

Random Forest

Nous avons fait le choix de présenter des algorithmes décisionnels basés sur des critères cliniques mesurables en primo-consultation s'il s'avérait que le fractionnement ne fût pas un critère statistiquement significatif sur les résultats des critères de jugement afin d'affiner la pertinence des stratégies médicales prises et d'insérer le fractionnement dans une hiérarchie décisionnelle plus globale (s'assurer qu'il ait une place et le cas échéant la mettre en évidence pour optimiser la place que celui-ci pourrait prendre dans la stratégie globale).

Par ailleurs les randomforest ont servi à fournir les variables sélectionnées pour l'ajustement par stratification des modèles de survie utilisés.

Concernant le critère de jugement principal, la méthode des Random Forest permet de sélectionner (dans l'ordre d'importance prédictive) les variables : perte de poids initiale, IMC de début de traitement et âge.

Pour le critère de jugement secondaire Survie Globale, on a les variables d'importance suivantes (dans l'ordre d'importance) : poids au début du traitement, âge, IMC de début de traitement, perte de poids au début initiale, tabagisme et Charlson.

Quant au contrôle métastatique, on a (dans l'ordre) : tabagisme, IMC de début de traitement, âge et poids de début de traitement.

Enfin en ce qui concerne la survie sans progression (dans l'ordre) : âge, IMC et poids de début de traitement, tabagisme, perte de poids initiale et Charlson.
## Toxicités

Le relevé des toxicités s'est fait en utilisant la classification CTCAE v5.0, la plus récente au moment du recueil des données de l'étude.

## Evolution de la stadification TNM

La nouvelle et huitième classification TNM publiée en 2016 par l'ICON-S et validée comme référence en 2018 se distingue de la précédente par un critère pronostic supplémentaire jugé désormais fondamental : le statut HPV (déterminé sur la surexpression du marqueur p16)[8].

Par ailleurs elle introduit la notion de rupture capsulaire ganglionnaire classant en N3[9].

Enfin les stades T4a et b fusionnent en un stade T4 unique regroupant leurs caractéristiques.

Pour des raisons de manque trop important de données sur le statut HPV, nous avons adopté l'ancienne et septième TNM qui en faisait fi.
# Résultats

## Analyse descriptive et univariée

Nous avons sélectionné 310 patients remplissant les critères d'inclusion, l'étude était monocentrique réalisée au CHU d'Amiens et la période de traitement s'étalait de 2013 à 2019 avec un suivi allant jusque 2021.

154 ont été traités à la dose de 2.3 Gy/fraction (et 2.25 Gy/fraction), 77 à la dose de 2.12 Gy/fraction et 79 patients à la dose de 2 Gy par fraction.

Le suivi médian était d'environ 25 mois, allant de 2 à 77 mois. La durée des suivis était légèrement différente entre les deux groupes avec une moyenne et une médiane respectives à 29 et 27 mois dans le groupe normo-fractionnement et à 23 et 28 mois pour le groupe hypofractionnement.

A noter que seuls 23 % des patients du groupe « hypofractionnement » et 13 % des patients du groupe « normofractionnement » n'ont pas reçu de chimiothérapie concomitante.
<table><caption>Tableau 1. Caractéristiques initiales des patients ; les données sont présentées sous la forme de pourcentage ou de moyenne (écart-type, étendue)</caption><thead><tr><th></th><th>Hypofractionnement<br>(n=154)</th><th>Normofractionnement<br>(n=156)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe (homme)</td><td>134 (87 %)</td><td>131 (84 %)</td></tr><tr><td>Age moyen, années</td><td>62 (10, 40-93)</td><td>60.0 (9.4, 31-86)</td></tr><tr><td>OMS</td><td></td><td></td></tr><tr><td>0</td><td>50 (33 %)</td><td>62 (40 %)</td></tr><tr><td>1</td><td>61 (41 %)</td><td>67 (43 %)</td></tr><tr><td>2</td><td>28 (19 %)</td><td>16 (10 %)</td></tr><tr><td>3-4</td><td>11 (7 %)</td><td>11 (7 %)</td></tr><tr><td>Localisation</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cavité buccale</td><td>53 (35 %)</td><td>41 (28 %)</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>52 (34 %)</td><td>53 (36 %)</td></tr><tr><td>Hypopharynx</td><td>19 (13 %)</td><td>18 (12 %)</td></tr><tr><td>De sièges multiples</td><td>5 (3 %)</td><td>6 (4 %)</td></tr><tr><td>Nasosinusale</td><td>1 (&lt; 1 %)</td><td>5 (3 %)</td></tr><tr><td>Larynx</td><td>18 (12 %)</td><td>21 (14 %)</td></tr><tr><td>Ganglionnaire ou inconnu</td><td>4 (3 %)</td><td>5 (3 %)</td></tr><tr><td>Stade T</td><td></td><td></td></tr><tr><td>T0</td><td>1 (&lt; 1 %)</td><td>7 (5 %)</td></tr><tr><td>T1</td><td>16 (11 %)</td><td>10 (6 %)</td></tr><tr><td>T2</td><td>37 (24 %)</td><td>31 (20 %)</td></tr><tr><td>T3</td><td>41 (27 %)</td><td>51 (33 %)</td></tr><tr><td>T4</td><td>57 (38 %)</td><td>56 (36 %)</td></tr><tr><td>Stade N</td><td></td><td></td></tr><tr><td>N0</td><td>49 (32 %)</td><td>38 (24 %)</td></tr><tr><td>N1</td><td>15 (10 %)</td><td>23 (15 %)</td></tr><tr><td>N2a</td><td>64 (42 %)</td><td>65 (42 %)</td></tr><tr><td>N2b</td><td>1 (&lt; 1 %)</td><td>8 (5 %)</td></tr><tr><td>N2c</td><td>2 (1 %)</td><td>6 (4 %)</td></tr><tr><td>N3</td><td>21 (14 %)</td><td>15 (10 %)</td></tr></tbody></table>

Le tableau 1 montre que la répartition des patients était relativement équilibrée que ce soit pour l'âge, le sexe, la localisation ou les stades T et N entre les groupes de fractionnement standard et d'hypofractionnement.

Au total 144 patients sur les 310 sont morts dont 100 patients du groupe hypofractionnement et 44 patients du groupe normofractionnement. 180 patients ont eu un évènement de type rechute locale, régionale, métastatique ou décès dont 129 dans le groupe hypofractionnement et 51 dans le groupe normofractionnement. 61 patients ont eu un évènement de type rechute locale dont 48 dans le groupe hypofractionnement et 13 dans le groupe normofractionnement. 50 patients ont eu un évènement de type rechute régionale dont 35 dans le groupe
hypofractionnement et 15 dans le groupe normofractionnement. Enfin 68 patients ont eu un évènement de type rechute métastatique dont 45 dans le groupe hypofractionnement et 23 dans le groupe normofractionnement.

## Analyse multivariée sans covariable

Les résultats des comparaisons bivariées entre hypofractionnement et normofractionnement puis entre les trois types de fractionnement de l'étude sus-décrits (considérant 2.25 Gy équivalents à 2.3 Gy par fraction) sont présentés sous forme de courbes de Kaplan Meier respectivement dans les figures 4 et 5. Les résultats sur les critères de jugements principal et secondaires sont présentés ci-bas.

### Contrôle locorégional

L'hypofractionnement semble être associé à une moindre rechute locorégionale avec un HR (hazard ratio) à 0.89 (IC95 [0.57 ; 1.4]) bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif (p = 0.615).

### Rechute métastatique

Dans le cas de la survie sans métastase, c'est le normofractionnement qui semble être associé à de meilleurs résultats avec un HR à 0.81 (IC95 [0.50 ; 1.3]) bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif (p = 0.381).

### Survie sans progression

Quant à la survie globale, les deux groupes semblent d'efficacité strictement identique, HR à 1 (IC95 [0.76 ; 1.4], p = 0.878).

### Survie globale

Pour la survie globale, c'est l'hypofractionnement qui semble être associé à de meilleurs résultats avec un HR à 0.87 (IC95 [0.62 ; 1.2]) bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif (p = 0.4).
A

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

B

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C

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D

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**Figure 4.** Probabilité de survie en fonction du temps de suivi selon le fractionnement pour le contrôle locorégional (A), pour le contrôle métastatique (B), pour la Survie Globale (C), pour la survie sans progression (D) ; la p-value a été calculée à partir d'un modèle bivarié, sans ajustement.

## Analyse multivariée avec variables d'ajustement

Les résultats de cette analyse sont présentés dans le tableau 3. L'ajustement se fait par stratification au moyen de variables sélectionnées comme d'importance prédictive par les
randomforest et d'une variable incluant l'existence d'une chimiothérapie concomitante associée et son éventuel modification de protocole.

Le tableau 2 présente les résultats des différents fractionnements sur l'ensemble des rechutes.

<table><thead><tr><th></th><th>CLR</th><th>SG</th><th>SSM</th><th>SSP</th></tr><tr><th></th><th>HR (95% CI)<br>p value</th><th>HR (95% CI)<br>p value</th><th>HR (95% CI)<br>p value</th><th>HR (95% CI)<br>p value</th></tr></thead><tbody><tr><th>Groupe 2.12 Gy/Fr vs<br>Normofractionnement</th><td>1.2 (0.54-2.8) 0.62</td><td>1.7 (0.79-2.6)<br>0.24</td><td>1.2 (0.52-2.7) 0.7</td><td>0.96 (0.63-1.5) 0.85</td></tr><tr><th>Groupe 2.3 Gy/Fr vs<br>Normofractionnement</th><td>0.83 (0.42-1.7) 0.60</td><td>1.4 (0.79-2.6) 0.24</td><td>1.1 (0.57-2.2) 0.73</td><td>1.1 (0.73-1.8) 0.44</td></tr><tr><th>Groupe 2.3 Gy/Fr vs<br>Groupe 2.12 Gy/Fr</th><td>0.68 (0.34-1.4) 0.27</td><td>0.99 (0.58-1.7) 0.17</td><td>0.96 (0.47-2.0) 0.91</td><td>0.83 (0.51-1.3) 0.55</td></tr></tbody></table>

Tableau 2. Efficacité du traitement ; les HR et p-values ont été calculés sur la base d'un ajustement dont les variables ajustées ont été extraites à partir des critères d'importance prédictive des randomforest et d'une variable liée à la chimiothérapie telle que décrite plus haut. CLR : contrôle locorégional, SG : survie globale, SSM : survie sans métastase, SSP : survie sans progression

On remarque ainsi qu'il s'opère un effet différentiel entre les trois groupes de fractionnement, ajoutant à l'effet bénéfique déjà existant du groupe « 2.3 Gy par fraction » après stratification sur les variables d'intérêt.
A

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B

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C

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D

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**Figure 5.** Probabilité de survie en fonction du temps de suivi selon les différents fractionnements pour le contrôle locorégional (A), pour le contrôle métastatique (B), pour la Survie Globale (C), pour la survie sans progression (D) : la p-value a été calculée à partir d'un modèle bivarié, sans ajustement.

## Hiérarchie décisionnelle

Puisque les résultats sont non statistiquement significatifs, il a été réalisé les arbres décisionnels suivants pour le contrôle locorégional et la survie globale (variable la plus pertinente cliniquement et où les résultats semblaient les plus proches de la significativité).
Concernant le critère de jugement principal, l'arbre décisionnel (figure 6) permet de montrer la hiérarchie selon laquelle peut se faire la prédiction de la récidive locorégionale. Nous avons pris le parti d'exposer également l'intérêt du fractionnement dans la prédiction de la survie globale.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 6.** Exemple d'arbre décisionnel pour la survie locorégionale ; la fonction de survie était établie via une variable binaire liée à la rechute locorégionale avec les issues 0 : absence de récidive locorégionale et 1 : récidive locorégionale.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_15.png" /></figure>
**Figure 7.** Exemple d'arbre décisionnel pour la survie globale ; la fonction de survie était établie via une variable binaire liée au décès avec les issues 0 : survie et 1 : décès.

On remarque ainsi que le fractionnement peut occuper une place quoi que terminale dans l'arbre hiérarchique prédictif et ce pour la survie globale autant que le contrôle locorégional.

## Le score de propension

Après application du score de propension on aligne les survies des groupes hypofractionnement et normofractionnement avec un HR à 0.74 (IC95 [0.42 ; 1.3], p = 0.31). De façon notable, le score de propension donne un résultat statistiquement significatif en faveur de l'hypofractionnement avec un HR à 0.51 (IC95 [0.32 ; 0.85], p = 0.0093) pour la survie globale.

A

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**Figure 8.** Probabilité de contrôle locorégional (A) et survie globale (B) après appariement sur le score de propension. Les HR et p-values ont été calculés sans ajustement.

## Analyse des toxicités

On remarque que les toxicités aigues cutanée et muqueuse et la dysphagie, quant à elle chronique, sont les seules présentant une différence statistiquement significatives entre les groupes de fractionnement.
Ainsi le groupe hypofractionnement semble protéger des deux toxicités (en particulier la toxicité cutanée et sous réserve du nombre important de toxicités muqueuses de grade 3) aigues tandis que le groupe normofractionnement semble protéger de la toxicité tardive.

<table><caption>Tableau 3. Toxicités aigues et chroniques avec les p-values associées ; les résultats sont présentés sous forme de pourcentage ou sous la forme « médiane (moyenne, écart-type, étendue) ».</caption><thead><tr><th></th><th>Hypofractionnement<br>(n=154)</th><th>Normofractionnement<br>(n=156)</th><th>p-values</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Toxicités aigues</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Cutanée</strong></td><td></td><td></td><td>4.17.10<sup>-6</sup></td></tr><tr><td>G0</td><td>21 (14 %)</td><td>4 (3 %)</td><td></td></tr><tr><td>G1</td><td>36 (25 %)</td><td>22 (14 %)</td><td></td></tr><tr><td>G2</td><td>35 (24 %)</td><td>63 (41 %)</td><td></td></tr><tr><td>G3</td><td>44 (30 %)</td><td>60 (40 %)</td><td></td></tr><tr><td>G4</td><td>11 (7 %)</td><td>3 (2 %)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Muqueuse</strong></td><td></td><td></td><td>2.97.10<sup>-5</sup></td></tr><tr><td>G0</td><td>17 (12 %)</td><td>11 (7 %)</td><td></td></tr><tr><td>G1</td><td>11 (7 %)</td><td>16 (9 %)</td><td></td></tr><tr><td>G2</td><td>25 (17 %)</td><td>64 (42 %)</td><td></td></tr><tr><td>G3</td><td>86 (59 %)</td><td>61 (40 %)</td><td></td></tr><tr><td>G4</td><td>8 (5 %)</td><td>3 (2 %)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Toxicités chroniques</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Dysphagie</strong></td><td></td><td></td><td>0.01523</td></tr><tr><td>G0</td><td>66 (46 %)</td><td>89 (61 %)</td><td></td></tr><tr><td>G1</td><td>34 (24 %)</td><td>14 (10 %)</td><td></td></tr><tr><td>G2</td><td>19 (13 %)</td><td>16 (11 %)</td><td></td></tr><tr><td>G3</td><td>15 (11 %)</td><td>16 (11 %)</td><td></td></tr><tr><td>G4</td><td>9 (6 %)</td><td>10 (7 %)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Xérostomie</strong></td><td></td><td></td><td>0.6765</td></tr><tr><td>G0</td><td>92 (65 %)</td><td>84 (61 %)</td><td></td></tr><tr><td>G1</td><td>23 (16 %)</td><td>30 (22 %)</td><td></td></tr><tr><td>G2</td><td>23 (16 %)</td><td>20 (15 %)</td><td></td></tr><tr><td>G3</td><td>4 (3 %)</td><td>3 (2 %)</td><td></td></tr><tr><td>G4</td><td>0 (0 %)</td><td>0 (0 %)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Trismus</strong></td><td></td><td></td><td>0.8719</td></tr><tr><td>G0</td><td>124 (87 %)</td><td>122 (88 %)</td><td></td></tr><tr><td>G1</td><td>4 (3 %)</td><td>3 (2 %)</td><td></td></tr><tr><td>G2</td><td>8 (6 %)</td><td>10 (7 %)</td><td></td></tr><tr><td>G3</td><td>6 (4 %)</td><td>4 (3 %)</td><td></td></tr><tr><td>G4</td><td>0 (0 %)</td><td>0 (0 %)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Nécrose tardive</strong></td><td></td><td></td><td>0.1826</td></tr><tr><td>G0</td><td>104 (73 %)</td><td>95 (66 %)</td><td></td></tr><tr><td>G1</td><td>28 (20 %)</td><td>42 (29 %)</td><td></td></tr><tr><td>G2</td><td>9 (6 %)</td><td>4 (3 %)</td><td></td></tr><tr><td>G3</td><td>1 (&lt; 1 %)</td><td>1 (1 %)</td><td></td></tr><tr><td>G4</td><td>1 (&lt; 1 %)</td><td>1 (1 %)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Nutrition entérale</strong></td><td>94 (61 %)</td><td>81 (52 %)</td><td>0.1104</td></tr><tr><td><strong>Durée nutrition entérale, semaines</strong></td><td>2 (12.6, 31, 0-230)</td><td>6 (7.9, 23, 0-154)</td><td>1.1.10<sup>-15</sup></td></tr><tr><td><strong>Perte de poids durant la radiothérapie, kg</strong></td><td>5 (6.1, 4.7, 0-27)</td><td>6 (5.8, 4.2, 0-17)</td><td>2.2.10<sup>-16</sup></td></tr></tbody></table>
# DISCUSSION

## Force de l'étude

La principale force de cette étude réside dans son nombre de sujets total qui lui donne une puissance statistique capable de mettre en évidence des différences plus fines.

Par ailleurs les groupes étaient bien équilibrés comme montrés dans le tableau 1 ce qui limite les biais de sélection bien que l'on soit en recrutement rétrospectif.

Nous avons utilisé des outils statistiques rigoureux, anciens et maîtrisés dans leur domaine d'application le plus strict.

Nous avons pris le parti également de présenter sous une forme originale les variables d'intérêt pour les différents critères de jugement, à savoir que la méthode des randomforest en plus de fournir une hiérarchisation des variables prédictives d'un résultat permet d'insérer notre variable explicative majeure (à savoir le fractionnement) dans une stratégie plus globale que la simple interaction avec les seuls critères de jugement.

Fait notable, la survie globale était en faveur du groupe « hypofractionnement » et ce de façon statistiquement significative après appariement sur le score de propension. Cependant cette approche n'était pas la stratégie princeps que nous avions prévue mais une simple exploration à la suite de la négativité du modèle de Cox. En effet, la stratégie principale pour établir la fonction de survie était l'ajustement par stratification par modèle de Cox.

Le suivi était long (plus de 2 ans en médiane), ce qui permettait d'avoir un excellent recul sur la période la plus à risque de récidive.

L'étude étant monocentrique, il y avait une certaine homogénéité des pratiques (consensus commun intra-service), notamment de délinéation et des modalités de suivi pendant et après la radiothérapie par standardisation des procédures. Par ailleurs, le centre d'Amiens ayant un important recrutement en cancers de la tête et du cou, l'expérience des radiothérapeutes était un atout en ce sens que les pratiques étaient facilement transposables depuis les recommandations et que le suivi relativement exhaustif facilitait notamment le relevé des données d'intérêt quand bien même il n'était pas prospectif.

Il n'y a pas de biais lié aux modalités d'irradiation puisque celle-ci était exclusivement opérée en IMRT.
Il y a eu peu de déviance du protocole de radiothérapie

Enfin un grand nombre de paramètres cliniques ont été relevés ce qui renforce la pertinence
des algorithmes développés et leur applicabilité en pratique courante.

Limitations de l'étude

La limitation majeure de l'étude est son caractère rétrospectif avec cependant une nuance à
introduire de fait que la majeure partie des variables ont moins de 10 % de données
manquantes.

Le caractère monocentrique est également un point négatif en ce sens qu'il introduit des biais d'effet centre qu'on ne peut identifier et dont on ne peut s'extraire en l'absence d'autres centres de comparaison. D'autres part il rend difficile une quelconque généralisation.

Il existe un biais important lié aux perdus de vue pour les modèles de survie puisqu'il y a le même nombre absolu de perdus de vue dans le groupe « normofractionnement » (7/79 soit 9 %) et dans le groupe « hypofractionnement » (7/231 soit 3 %), ce qui signifie qu'il y a en proportion trois fois plus de perdus de vue dans le groupe normofractionnement ; si l'on avait considéré les perdus de vue comme décédés, il y aurait alors eu un biais entre les deux groupes favorisant des résultats sur la survie du groupe « hypofractionnement ».

Le relevé de la toxicité s'est fait par conversion en grade sur la base de description clinique ;
or la pertinence de la description et la reproductibilité de cette méthode ne sont pas optimales.

Enfin, il y avait une trop grande quantité de données manquantes pour le statut p16 des
tumeurs sur les comptes-rendus anatomopathologiques à une époque où leur réalisation n'était
pas systématique en France, nous n'avons donc pas pu utiliser cette variable pourtant
essentielle. Cette méconnaissance du statut HPV est une des raisons pour lesquelles le stade
TNM n'a pas été utilisé comme variable explicative dans notre étude.
Rapport oncologue-maladie

Comme l'étude était monocentrique, nous avons dressé un tableau des différentes caractéristiques et des résultats des critères de jugement entre les oncologues du centre où elle a été réalisée.

Les groupes étaient relativement équilibrés ce qui permet une comparaison sommaire et donc une certaine analyse toutefois superficielle.

Nous n'avons pas réalisé de test statistique en raison de l'inflation du risque alpha et ceci n'aurait pas de réelle pertinence clinique. Le but de la démarche est ici de dégager des thèmes pouvant être intéressants à exploiter pour une éventuelle future étude et le premier fait que l'on remarque est l'impression de liaison entre expérience et survie. En effet la survie globale des patients de l'oncologue A est la plus élevée et ce malgré le traitement de tumeurs de plus mauvais pronostics. Des études ont montré la qualité expérience-dépendante des chirurgies des cancers de la tête et du cou[26] ; certaines ont également montré de meilleurs résultats sur la survie dans les centres à important volume de traitement[27]. Cela n'a été à notre connaissance jamais mis en évidence pour la radiothérapie.

Cela permet également de montrer qu'il semble se trouver une forte relation entre oncologue et fractionnement choisi ; cela est un atout en ce sens que la diversité du contourage est quasi-uniquement intra-sujet mais également un inconvénient car on pourrait arguer comparer autant le fractionnement que la différence de prise en charge inter-radiothérapeute. Il se pose également la question de l'implication du fractionnement à 2.12 Gy/Fr dans les résultats sur la survie globale.
<table><caption>Tableau 4. Caractéristiques des patients à l'inclusion puis après le traitement entre les différents oncologues ; la colonne « autre » constitue un pool de 6 radiothérapeutes.</caption><thead><tr><th></th><th>Radiothérapeute A<br>(n = 159)</th><th>Radiothérapeute B<br>(n = 104)</th><th>Autre<br>(n = 47)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>62 (9, 40-89)</td><td>61 (11, 31-93)</td><td>63 (10, 40-88)</td></tr><tr><td>Sexe (homme)</td><td>137 (86 %)</td><td>87 (84 %)</td><td>41 (87 %)</td></tr><tr><td>Localisation</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cavité buccale</td><td>55 (35 %)</td><td>29 (28 %)</td><td>10 (21 %)</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>54 (34 %)</td><td>33 (32 %)</td><td>18 (38 %)</td></tr><tr><td>Hypopharynx</td><td>23 (14 %)</td><td>10 (10 %)</td><td>4 (9 %)</td></tr><tr><td>De sièges multiples</td><td>1 (&lt; 1 %)</td><td>2 (2 %)</td><td>8 (17 %)</td></tr><tr><td>Nasosinusale</td><td>2 (1 %)</td><td>4 (4 %)</td><td>0 (0 %)</td></tr><tr><td>Larynx</td><td>18 (11 %)</td><td>16 (15 %)</td><td>5 (11 %)</td></tr><tr><td>Ganglionnaire ou inconnu</td><td>6 (4 %)</td><td>10 (9 %)</td><td>2 (4 %)</td></tr><tr><td>T</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>0-2</td><td>53 (34 %)</td><td>34 (33 %)</td><td>15 (32 %)</td></tr><tr><td>3</td><td>45 (28 %)</td><td>32 (31 %)</td><td>15 (32 %)</td></tr><tr><td>4</td><td>61 (39 %)</td><td>37 (36 %)</td><td>15 (32 %)</td></tr><tr><td>N</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>0</td><td>51 (32 %)</td><td>24 (23 %)</td><td>12 (26 %)</td></tr><tr><td>1-2</td><td>84 (53 %)</td><td>71 (68 %)</td><td>29 (62 %)</td></tr><tr><td>3</td><td>24 (15 %)</td><td>8 (8 %)</td><td>4 (9 %)</td></tr><tr><td>OMS</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>0-2</td><td>143 (90 %)</td><td>99 (95 %)</td><td>42 (89 %)</td></tr><tr><td>3-4</td><td>12 (8 %)</td><td>5 (5 %)</td><td>5 (11 %)</td></tr><tr><td>Fractionnement</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Standard</td><td>28 (18 %)</td><td>42 (40 %)</td><td>9 (19 %)</td></tr><tr><td>2.12 Gy/Fr</td><td>122 (77 %)</td><td>8 (8 %)</td><td>17 (36 %)</td></tr><tr><td>2.3 Gy/Fr</td><td>9 (5 %)</td><td>54 (52 %)</td><td>21 (45 %)</td></tr><tr><td>Chimiothérapie concomitante</td><td>123 (77 %)</td><td>70 (67 %)</td><td>31 (66 %)</td></tr><tr><td>Toxicités (tout grade)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cutanée</td><td>127 (80 %)</td><td>103 (99 %)</td><td>44 (94 %)</td></tr><tr><td>Muqueuse</td><td>135 (85 %)</td><td>101 (97 %)</td><td>36 (77 %)</td></tr><tr><td>Dysphagie</td><td>70 (44 %)</td><td>37 (36 %)</td><td>26 (55 %)</td></tr><tr><td>Récidive locorégionale</td><td>35 (22 %)</td><td>22 (21 %)</td><td>18 (38 %)</td></tr><tr><td>Récidive métastatique</td><td>35 (22 %)</td><td>23 (22 %)</td><td>10 (21 %)</td></tr><tr><td>Décès</td><td>57 (36 %)</td><td>52 (50 %)</td><td>22 (47 %)</td></tr></tbody></table>

## Hypofractionnement dans la littérature

Bien que l'idée de l'hypofractionnement ne soit pas nouvelle, elle apparaît désormais réalisable grâce à une amélioration significative de la distribution de dose et l'idée initiale selon laquelle les tissus sains n'autoriseraient pas à élever la dose par fraction est donc
caduque[43]. C'est pourquoi l'analyse de ce mode de fractionnement est en pleine expansion et notre étude s'insère dans une logique d'évolution historique de la radiothérapie autorisée par l'amélioration technologique relativement récente, notamment de l'IMRT. Bien que le concept de diminution de l'étalement soit aussi présent, une partie importante de l'efficacité tient également dans l'augmentation de la dose par fraction.

L'hypofractionnement est sûr : Zachary S. Mayo et al. (avril 2022)[44] l'ont montré pour un hypofractionnement dans l'irradiation des cancers de la tête et du cou pouvant aller jusqu'à 2.5 Gy/fraction (50 Gy en 25 fractions). Ils mettaient en évidence un taux de contrôle locorégional à 87 % à deux ans et une survie globale médiane de 46 mois ; dans notre étude nous étions respectivement à 74 % à deux ans et à 43 mois en médiane. Au niveau des toxicités aigues, nous avions moins de toxicités cutanées de grades 1 et 2 à raison de respectivement 25 % (vs 36 %) et 24 % (vs 41 %) et moins de toxicité muqueuse de grade 1 à raison de 7 % (vs 30 %) ; en revanche, nous avions bien plus de toxicité cutanée de grade 3 à 30 % (contre 5 %) et de toxicité muqueuse de grade 3 à 59 % (contre 13 %). Les toxicités chroniques ne seront pas comparées ici car le suivi médian de l'étude (13 mois) était trop faible pour rendre la comparaison intéressante.

D'autres études confirment le profil de toxicité que nous avons trouvé : Jacinto et al. (2018)[45] a montré 40 % de radiomucite de grade 3 et 30 % de radiodermite de grade 3 ; le protocole était de 55 Gy en 20 fractions en association avec du Cisplatine dans des localisations de l'oropharynx, du larynx et de l'hypopharynx. Il y avait par ailleurs 75 % de nutrition entérale contre 61 % dans notre étude mais tous nos patients n'étaient pas traités par radiochimiothérapie concomitante et encore moins uniquement par Cisplatine.

Il est aussi décrit des profils de toxicité plus importante pour ces doses par fraction supérieures ou égales à 2.5 Gy. Ainsi on peut relever deux études : Benghiat et al. (2014)[46] où uniquement des localisations oropharyngées étaient traitées à 55 Gy en 20 fractions et où on relevait 100 % de radiomucite de grade 3 et 48 % de radiodermite de grade 3 ; Thomson et al. (2015)[47] où l'ensemble des localisations de la tête et du cou étaient traitées à 62.5 Gy en 25 fractions et où on relevait 78 % de radiomucite de grade 3, seulement 18 % de radiodermite de grade 3 et 41 % de dysphagie de grade 3 contre 11 % dans notre étude (leur suivi médian de 47 mois autorise la comparaison). De façon notable ils n'avaient cependant que 30 % d'alimentation entérale.
Pour le protocole de 69.96 Gy en 33 fractions, Franzese et al. (2015)[48] en traitant les cancers avancés de la tête et du cou constatait un nombre plus important de radiodermite de grade 1 (38 %) et 2 (31 %) et de radiomucite de grade 1 (32 %) et 2 (42 %) mais bien plus faible de toxicités de grade 3 cutanée (4 %) et muqueuse (11 %). Pour ce qui est de la dysphagie il trouvait 20, 25 et 6 % contre 24, 13 et 11 % dans notre étude pour les grades respectifs 1, 2 et 3. Pour la xérostomie, il donnait 23 et 4 % de toxicité de grade 1 et 2 (pas de grade plus élevé constaté) contre 16 et 16 % dans notre étude. Ceci donne l'impression générale que les sujets de notre étude avaient des toxicités basses moins nombreuses mais bien plus de toxicités élevées. Il décrivait une survie globale (en mois) à 83 ± 4 % (contre 72 ± 8 % dans notre étude) et à 73 ± 10 % (contre 60 ± 10 %) et une survie sans progression (en mois) à 71± 7 % (contre 44 ± 11 %) et 34 ± 16 % (contre 36 ± 12 %) à respectivement 3 ans et 5 ans. Hormis la survie sans progression à 3 ans dont le résultat paraît surprenant, il y a une relative correspondance avec nos données.

Pour le protocole de 69 Gy en 30 fractions, Leclerc et al.[49] a mené une étude dont une des cohortes était traitée ainsi dans les localisations de l'ensemble de la tête et du cou. Il donnait un contrôle locorégional à 79 %, une survie globale à 89 % et une survie sans progression à 63 % à 2 ans. Dans notre étude ces paramètres étaient de respectivement 74, 64 et 57 %. Les toxicités cutanées étaient à 22 % pour les grades 1 et 2, les toxicités muqueuses à 22 et 33 pour les grades 1 et 2 donc plus importantes que dans notre étude mais à 11 % pour les grades 4 tandis que nous en avions 4 % ; pour la xérostomie, 61 et 22 % de toxicités de grade 1 et 2. La comparaison est à nuancer toutefois du fait de l'utilisation de l'échelle EORTC-RTOG dans cette étude et non du CTCAE comme dans la nôtre.

Pour le protocole de 70 Gy en 35 fractions, les résultats semblent converger avec ceux des cohortes traitées par ce protocole dans plusieurs essais récents ; ainsi la cohorte « radiochimiothérapie standard » de l'étude GORTEC 99-02[50] donne une toxicité cutanée de 58 % pour les grades 0 à 2 et de 42 % pour les grades 3 à 4, une toxicité muqueuse de 22 % pour les grade 0 à 2, 37 % pour les grade 3 et 41 % pour les grade 4 ; dans notre étude ces valeurs étaient respectivement de 58 et 42 % et 58, 40 et 2 % pour le groupe « normofractionnement ».

Bien que notre étude n'ait pas incorporé la notion d'une atteinte HPV par manque d'informations sur le caractère p16 des tumeurs, il ne semble pour le moment pas avoir de traitement spécifique – notamment de désescalade de doses - aux carcinomes épidermoïdes de
la tête et du cou HPV+[51] malgré la présence de nombreuses études[52] et des premiers résultats probants justifiant une évaluation en phase III[53] (uniquement une toxicité plus élevée de grade 3 et 4 était relevée). Depuis l'étude de Bonner[54], il a été établi que le Cétuximab pouvait être un traitement de choix pour les cancers HPV+ avec la supposée diminution des toxicités voulue ; cette conclusion sur la base de sous-groupes a été infirmée par l'étude De-ESCALaTE HPV[55] qui achève de reposer l'association maximaliste radiothérapie et Cisplatine comme le princeps thérapeutique en cas d'association par radiochimiothérapie. L'absence de cette variable ne lèse donc pas réellement l'analyse hormis pour un souci d'intégration aux algorithmes de prédiction de réponse ou de stratification pour mieux discriminer les tumeurs en fonction de leur agressivité.

## Implications dans les futures thérapeutiques

Les perspectives d'avenir semblent notamment s'ancrer dans la nouvelle association immuno-radiothérapie avec des essais en cours (ou dont on attend les résultats) comme PemBroRad[56] dans lequel le protocole adopté est l'hypofractionnement de 2.12 Gy/fraction et dont l'évaluation consiste en une comparaison entre son association avec le Cétuximab et avec le Pembrolizumab.

Par ailleurs des essais sont en cours de recrutement avec des schémas d'hypofractionnement plus extrêmes sans être pour autant de la radiothérapie stéréotaxique et ce en association avec d'autres immunothérapies comme dans l'essai DEHART[57] comparant des cohortes traitées par une dose totale de 50 Gy en fractions de 3.33, de 55 Gy en fractions de 3.66 et de 60 Gy en fractions de 4 Gy chacune, associées à l'Atézolizumab.

Toutes ces explorations posent une dernière question fondamentale à laquelle les années à venir vont devoir répondre : jusqu'où pouvons-nous pousser cet hypofractionnement ?
## Conclusion

La présente étude ne permet pas d'affirmer avec certitude que l'hypofractionnement a un effet bénéfique ou néfaste sur le contrôle locorégional ni sur la survie globale ; il semble même y avoir des disparités de résultats au sein même du groupe hypofractionnement. Si le groupe « 2.3 Gy par fraction » semble avoir plus de résultat que le groupe « 2.12 Gy par fraction » après ajustement sur les facteurs de confusion il n'en demeure pas moins qu'aucun de ces deux groupes n'a de résultat probant statistiquement pour en décrire un quelconque intérêt propre dissociable du normofractionnement.

Cependant cette étude a permis de montrer que des pistes restent à être explorées avec notamment la survie globale qui apparaît statistiquement significative en faveur du groupe de l'hypofractionnement après appariement et ce à l'aide du score de propension.

Enfin les toxicités aigues et chroniques paraissent être opposées dans leur liaison avec plus de toxicité aigüe dans le groupe du normofractionnement et une toxicité chronique (du moins pour la dysphagie) plus fréquente dans le groupe hypofractionnement. On note cependant aisément que le nombre de sujet est trop faible pour les autres toxicités pour obtenir une quelconque résultat significatif.

Toutefois dans l'ensemble il est nécessaire d'avoir plus de puissance et donc de sujet, éventuellement de réaliser une étude prospective à plus large effectif, pour tenter une exploration plus puissante au sujet des interrogations soulevées par cette étude.

## Contribution personnelle

- Revue de la littérature

- Constitution d'une plus large bibliographie

- Participation au design de l'étude

- Sélection des variables d'importance

- Recueil des données

- Entièreté des statistiques

- Rédaction de l'article et du mémoire
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