L’arthrose, longtemps perçue comme une pathologie purement mécanique, est aujourd’hui reconnue comme une maladie articulaire complexe impliquant des processus inflammatoires localisés. La membrane synoviale, en particulier, joue un rôle actif dans le développement et la progression de la maladie. Le processus inflammatoire qui s’y déroule va profondément modifier son architecture. Bien que l’inflammation y soit moins marquée que dans les arthrites inflammatoires, elle se manifeste par une activation cellulaire, un remodelage tissulaire et un recrutement immunitaire contribuant à la dégradation cartilagineuse et à la douleur. Les interactions entre synoviocytes, cellules immunitaires et facteurs environnementaux soulignent l’importance de la synoviale dans la physiopathologie de l’arthrose. Cette compréhension renouvelée pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques ciblées.

Osteoarthritis, long considered a purely mechanical disease, is now recognized as a complex joint disorder involving localized inflammatory processes. The synovial membrane, in particular, plays an active role in the development and progression of the disease. The ongoing inflammation profoundly alters its architecture. Although less pronounced than in inflammatory arthritis, this inflammation is characterized by cellular activation, tissue remodeling, and immune cell recruitment, all contributing to cartilage degradation and pain. Interactions between synoviocytes, immune cells, and environmental factors highlight the critical role of the synovium in osteoarthritis pathophysiology. This renewed understanding may open the way to novel targeted therapeutic strategies.

# Les modifications cellulaires

Les modifications tissulaires précédemment décrites sont la conséquence directe de l’activation conjointe des deux types cellulaires majeurs de la synoviale. En se focalisant sur les synoviocytes de type A (de nature macrophagique) présents dans l’intima, on observe, au cours de l’arthrose, une perte de leur fonction barrière. Celle-ci est due à la diminution de l’expression des protéines de jonctions serrées, ce qui facilite la diffusion des débris cartilagineux présents dans le liquide articulaire. Ces débris peuvent ainsi activer un plus grand nombre de cellules, y compris celles des couches plus profondes [14]. Cette activation a des conséquences majeures. En effet, il est désormais bien établi que les macrophages activés peuvent se différencier en deux sous-types fonctionnels : les macrophages de type M1, à activité pro-inflammatoire, et les macrophages de type M2, plus impliqués dans les processus de réparation tissulaire [15]. Dans les conditions inflammatoires qui règnent dans la membrane synoviale arthrosique, on observe une augmentation du ratio M1/M2 en faveur des macrophages M1. Des études utilisant des modèles de co-culture de macrophages issus du liquide synovial avec du cartilage ont mis en évidence cette augmentation du phénotype M1 dans des conditions mimant l’arthrose [16].

L’activation des macrophages M1 est stimulée par plusieurs signaux, notamment l’interféron γ, le TNF-α, sécrétés soit par les chondrocytes, soit par les cellules immunitaires infiltrant la synoviale. Les débris matriciels libérés lors de la dégradation du cartilage, appelés Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) [17], activent également les macrophages via les récepteurs Toll-like. En réponse, les macrophages M1 sécrètent un large éventail de médiateurs pro-inflammatoires, incluant IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23, les cyclo-oxygénases (COX), des chimiokines [18] et des enzymes cataboliques telles que les agrécanases. Ce sécrétome contribue à l’activation des chondrocytes et à la dégradation du cartilage, entretenant ainsi un cercle vicieux inflammation/dégradation, tout en favorisant le recrutement d’autres cellules immunitaires au sein de la synoviale [19].

L’augmentation du ratio M1/M2 ne signifie pas pour autant une diminution absolue des macrophages M2. Bien au contraire, leur différenciation est activée par des cytokines de type Th2, telles que IL-4 et IL-13. Ces macrophages sécrètent des protéines impliquées dans la résolution de l’inflammation (par exemple IL-10), dans la réparation tissulaire (TGF-β) [20], ainsi que dans la modulation de l’angiogenèse (VEGF) [21]. Cependant, ils peuvent également produire certaines molécules pro-inflammatoires comme les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et le monoxyde d’azote (NO) [22]. Cette dualité fonctionnelle rend difficile l’interprétation du rôle exact des macrophages M2 dans l’arthrose. Des expériences de déplétion ciblée des macrophages M1 ou M2 chez la souris suggèrent néanmoins un rôle protecteur des M2 vis-à-vis de la synoviale et du cartilage, en opposition aux effets délétères associés aux M1 [23].

Des études plus récentes, s’appuyant sur les techniques de transcriptomique à haut débit, suggèrent que la dichotomie M1/M2 classiquement utilisée pour décrire les macrophages est en réalité bien plus complexe. En effet, certains travaux ont identifié jusqu’à neuf sous-populations de macrophages, résidents ou dérivés de cellules circulantes. Ces données indiquent que les synoviocytes de type A (macrophagiques) forment une population bien plus hétérogène qu’on ne le pensait, et que de nombreuses recherches restent nécessaires pour élucider leur rôle exact dans la physiopathologie de l’arthrose.

En ce qui concerne les synoviocytes de type B (ou fibroblastiques), leur prolifération est notable dans la membrane synoviale arthrosique, essentiellement au niveau de l’intima, mais dans des proportions bien moindres que celles observées dans les synovites inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde. Ces cellules sont elles aussi très hétérogènes. Les approches transcriptomiques ont permis de mettre en évidence une grande diversité, tant sur le plan de l’expression génique que de la régulation épigénétique et des fonctions cellulaires. Cette hétérogénéité pourrait en partie expliquer la variabilité de la susceptibilité à l’inflammation entre les différentes articulations.

Dans des modèles murins, deux sous-populations de synoviocytes de type B ont été identifiées : l’une impliquée dans la dégradation du cartilage, l’autre jouant un rôle plus marqué dans l’entretien de l’inflammation [24]. Tout comme les synoviocytes de type A, les cellules fibroblastiques sont activées par les débris de la matrice cartilagineuse, les cytokines présentes dans l’environnement inflammatoire, mais également par des stimuli mécaniques via les intégrines [25]. Cette activation induit un phénotype prolifératif et partiellement invasif, associé à une expression accrue d’enzymes de remodelage matriciel telles que les métalloprotéinases (MMP, ADAMTS) et certaines cathepsines.

Au sein de la sous-intima, les synoviocytes de type fibroblastique participent principalement à la fibrose de la synoviale, notamment par leur différenciation en myofibroblastes, caractérisés par l’expression de l’α-SMA. Cette fibrose, qui apparaît surtout aux stades avancés de l’arthrose, est notamment médiée par l’activation des voies de signalisation TGF-β et Wnt. Ces deux voies favorisent la survie des myofibroblastes en les protégeant de l’apoptose [14], contribuant ainsi à l’accumulation de matrice extracellulaire et à la perte de la souplesse tissulaire.

# Les cellules de l’immunité innée

Les synoviocytes, bien qu’en proportion majoritaire dans la membrane synoviale, ne sont pas les seules cellules résidentes. Outre les cellules endothéliales formant les réseaux vasculaires, on retrouve également des mastocytes, dont la proportion, très faible dans la synoviale saine (environ 3 %), augmente significativement en contexte inflammatoire. Leur présence accrue constitue d’ailleurs un critère permettant de distinguer une synovite arthrosique d’une synovite arthritique.

Les mastocytes se caractérisent par un cytoplasme riche en granules contenant des médiateurs inflammatoires puissants. Ils peuvent influencer l’activité des chondrocytes, notamment via la sécrétion d’IL-18, mais participent aussi directement à la dégradation de la matrice cartilagineuse, en sécrétant des enzymes telles que la tryptase, capable de cliver certains protéoglycanes. Des études chez l’animal ont montré que l’ablation génétique des mastocytes ralentissait la progression de l’arthrose, suggérant qu’ils pourraient jouer un rôle actif dans la physiopathologie de la maladie [26].

Les neutrophiles, bien que présents en faible nombre dans la membrane synoviale, sont retrouvés en plus grande quantité dans le liquide synovial. Leur implication dans l’arthrose repose sur leur capacité à produire des cytokines pro-inflammatoires, mais aussi des enzymes telles que l’élastase, capable d’activer des formes latentes de métalloprotéinases sécrétées par les cellules synoviales ou les chondrocytes. Les neutrophiles contribuent également au recrutement d’autres cellules immunitaires via la production de chimiokines, et sécrètent du VEGF, participant ainsi au remodelage vasculaire de la synoviale. Par ces actions, ils renforcent l’environnement inflammatoire chronique de la membrane synoviale arthrosique [27].

Enfin, des techniques de transcriptomique ont récemment permis d’identifier la présence de cellules lymphoïdes innées (ILC1, ILC2, ILC3) ainsi que de cellules natural killer (NK) dans la synoviale. Bien que leur rôle dans les mécanismes inflammatoires soit bien documenté dans d’autres contextes, leur implication précise dans l’arthrose reste encore largement à élucider [28].

# Les cellules de l’immunité acquise

Comme nous l’avons vu précédemment, les cellules résidentes de la membrane synoviale, tout comme les cellules recrutées de l’immunité innée, participent activement aux phases d’initiation et de progression de l’arthrose. En remodelant la vascularisation, qu’elle soit sanguine ou lymphatique, et en créant un environnement riche en cytokines, elles favorisent le recrutement de cellules circulantes du système immunitaire adaptatif. Ainsi, des lymphocytes T et B ont été retrouvés dans la membrane synoviale arthrosique.

Différents sous-groupes de cellules T sont présents dans la synoviale, leur nombre et leur nature variant selon le stade de la maladie. Il est à noter que les lymphocytes T CD4+ sont plus abondants que les CD8+ dans l’intima. Leur activation est suggérée par leur organisation en agrégats et par la détection de cytokines signatures telles que le TNF-α, l’IL-2 (Th1), l’IL-9 (Th9) et l’IL-17 (Th17). À l’inverse, les lymphocytes T régulateurs (Treg), qui contribuent normalement à la résolution de la réponse immunitaire, semblent absents de la synoviale arthrosique, comme l’a montré Yu-Sheng Li. Bien que leur rôle précis reste encore incertain, des études expérimentales ont montré que l’élimination chimique ou génétique des cellules T réduit significativement la dégradation du cartilage, la formation d’ostéophytes et la douleur associée à l’arthrose [29].

Parmi les sous-types de lymphocytes T identifiés, les cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh) sont retrouvées en quantité importante dans l’intima. Leur rôle est de recruter et d’activer les lymphocytes B en induisant la production d’anticorps. Les cellules B représentent environ 5 % des cellules de la synoviale arthrosique. Il a été démontré qu’elles peuvent s’activer localement dans le stroma synovial et produire des anticorps dirigés contre des protéines cartilagineuses modifiées par des enzymes de la matrice. Chez certains patients, ces cellules persistent grâce à un environnement riche en cytokines, ce qui pourrait expliquer leur augmentation avec la sévérité de la maladie. Ces observations, encore récentes, nécessitent des investigations complémentaires pour préciser le rôle exact des lymphocytes B dans la physiopathologie de l’arthrose [30].

L’âge et l’obésité sont des facteurs de risque bien établis de l’arthrose, mais ils sont aussi associés à une augmentation de l’inflammation systémique. Le phénomène d’inflammaging (inflammation chronique de bas grade liée à l’âge) et l’inflammation des tissus adipeux chez les patients obèses pourraient favoriser une réactivité accrue de la membrane synoviale, contribuant ainsi à son activation pathologique.

Ces modifications vont dévoyer les fonctions primaires de la membrane synoviale, ses fonctions de lubrification, nutrition et entretien du cartilage vont disparaître au profit d’un tissu qui à bien des égards possède des aspects inflammatoires qui par la sécrétion de cytokines et d’enzymes catabolique vont contribuer à l’exacerbation de la dégradation de la matrice articulaire, générant des débris et d’autre cytokine qui vont entretenir et aggraver cet état pro-inflammatoire et participeront la douleur associée à la maladie (figure 1
                     ).

# Conclusion

À travers les différentes sections développées ci-dessus, il apparaît clairement que l’arthrose induit des remaniements profonds, tant structuraux que cellulaires, au sein de la membrane synoviale. Ces altérations détournent les fonctions physiologiques essentielles de ce tissu – lubrification, nutrition et soutien du cartilage – pour favoriser l’installation d’un environnement inflammatoire chronique. Celui-ci se caractérise par une sécrétion accrue de cytokines pro-inflammatoires et d’enzymes cataboliques, qui aggravent la dégradation de la matrice articulaire. Les débris ainsi générés renforcent à leur tour l’état inflammatoire, créant un cercle vicieux contribuant à la destruction du cartilage et à la douleur articulaire.

Si, dans les modèles expérimentaux, certaines cytokines comme l’IL-1, l’IL-6 ou le TNF-α jouent un rôle central dans la dysfonction chondrocytaire, les essais cliniques ciblant ces molécules chez l’homme n’ont pas permis de démontrer une efficacité significative, soulignant ainsi la complexité des interactions cellulaires au sein de la membrane synoviale. Il apparaît donc indispensable de poursuivre l’exploration des altérations synoviales dans l’arthrose. Une meilleure compréhension de ces modifications, ainsi que des réseaux cellulaires et moléculaires impliqués, pourrait ouvrir la voie à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques capables d’agir à la fois sur la composante structurale de la maladie et sur la douleur qui l’accompagne.