# Les troubles du fer chez l'enfant

P. Brissot, M.B. Troadec, T. Lamireau, E. Brissot

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P. Brissot, M.B. Troadec, T. Lamireau, E. Brissot. Les troubles du fer chez l'enfant. Perfectionnement en Pédiatrie, 2022, 5 (3), pp.202-212. 10.1016/j.perped.2022.07.027. hal-05222682

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# Les troubles du fer chez l'enfant

## Iron disorders in children

Titre court : Le fer et l'enfant

P. Brissot¹*, M.B. Troadec², T. Lamireau³, E. Brissot⁴

¹Université de Rennes 1 (rue du Thabor) et Faculté de médecine de Rennes (2, avenue du Pr Léon Bernard), 35000, France

²Université Brest, Inserm, EFS, UMR 1078, GGB ; Service de génétique, Laboratoire de génétique chromosomique, CHRU, Brest, 29200, France

³Unité de gastroentérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital des Enfants, CHU de Bordeaux, 33077, France

⁴Sorbonne Université, Service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint Antoine, APHP, Paris, Centre de recherche Saint-Antoine, UMR-S938, 75012, Paris, France

*Auteur correspondant : P. Brissot (pierre.brissot@gmail.com)

**Remerciements** : Les auteurs remercient la FFH (Fédération France-Fer- Hémochromatose) et l'Association AFeMERS (Association Fer-Métaux Essentiels- Recherche-Santé) pour leurs actions de soutien aux patients, médecins, et chercheurs.
Résumé

Les troubles du métabolisme du fer sont fréquents chez l'enfant. Il peut s'agir d'une déficience en fer absolue (ou quantitative) par insuffisance d'entrée de fer alimentaire dans le plasma, d'origine acquise (carence d'apport, malabsorption) ou génétique (syndrome IRIDA). La déficience peut aussi être fonctionnelle (ou qualitative) correspondant à un trouble de répartition tissulaire du fer sans modification du stock global de l'organisme ; le mécanisme en est une inflammation chronique. A l'inverse, le trouble peut être une surcharge en fer : génétique (hémochromatose juvénile) ou acquise (surcharge post-transfusionnelle, supplémentation parentérale excessive, ou dysérythropoïèse). Qu'il s'agisse de déficience ou de surcharge, l'approche diagnostique est essentiellement non invasive basée sur les données conjuguées de la clinique et de la biologie, en y adjoignant, pour la surcharge, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui est devenue une technique déterminante non seulement pour la quantification de la surcharge mais aussi pour l'orientation physiopathologique. Les traitements symptomatiques du trouble du fer sont, dans la déficience, la supplémentation orale ou parentérale, et, dans la surcharge, le recours aux saignées en l'absence d'anémie et à la chélation orale du fer en situation d'anémie.

Mots clés : déficience en fer ; surcharge en fer ; anémie ; hémochromatose ; hepcidine

Abstract
Disorders related to iron metabolism are common in children. They may correspond to an absolute (or quantitative) iron deficiency due to insufficient intake of dietary iron into the plasma, either of acquired origin (low intake, malabsorption) or, very rarely, of genetic origin (IRIDA syndrome). The deficiency can also be functional (or qualitative), corresponding to iron misdistribution without any modification of global body iron stores, the underlying mechanism being chronic inflammation. Conversely, the disorder may be iron overload, either of genetic origin (juvenile hemochromatosis) or due to acquired causes (post-transfusional, excessive parenteral iron supplementation, or dyserythropoiesis). Whether an iron deficiency or iron overload, the diagnostic approach is essentially noninvasive, based on the combined data of clinical and biological findings, with the addition of magnetic resonance imaging in cases of iron overload, which has become a decisive technique not only for quantifying the excess iron but also for identifying its pathophysiology. The symptomatic treatment of iron disorders is dominated, in iron deficiency, by oral or parenteral supplementation, and, in iron overload, by phlebotomies in the absence of anemia, and by oral chelation when the patient is anemic.

**Keywords:** iron deficiency, iron overload, anemia, hemochromatosis, hepcidin
# 1. INTRODUCTION

Les troubles du métabolisme du fer sont fréquemment observés tant chez l'enfant que chez l'adulte. Ils sont de deux grands types. *La déficience en fer* représente un problème de santé mondiale. Elle concernerait deux milliards d'individus dans le monde, et serait responsable d'une anémie chez plus d'1,2 milliard d'entre eux (1-4). Le rôle essentiel du fer dans la vie cellulaire explique que le manque de fer soit responsable de nombreux troubles cliniques, allant de la fatigue chronique à des troubles neuro-cognitifs. Cette déficience peut être « *absolue* » (ou « *quantitative* ») c'est-à-dire correspondant à une baisse des réserves globales en fer de l'organisme : elle est alors généralement due à un défaut d'apport alimentaire en fer, et constitue de loin la perturbation la plus fréquente. Cette déficience peut aussi être « *fonctionnelle* » (ou « *qualitative* ») en ce sens qu'elle correspond à un trouble de la répartition du fer sans baisse du stock global ; elle est liée à une inflammation chronique. Le second grand trouble du métabolisme du fer est la *surcharge*, qui peut être soit d'origine génétique (en particulier l'hémochromatose juvénile (5)), soit de nature acquise (en particulier post-transfusionnelle) ; la *surcharge* en fer peut, tout comme la déficience, causer de sévères dommages de santé chez l'enfant (6).

# 2. ROLE ET METABOLISME DU FER

## 2.1. Rôle du fer

Le fer est un métal indispensable à la vie, dont les propriétés liées à ses deux états (fer ferreux, $Fe^{2+}$ et fer ferrique, $Fe^{3+}$) lui permettent des interactions avec certaines enzymes et les processus d'oxydoréduction (oxygénation, respiration cellulaire). Logé dans le noyau tétrapyrrolique de l'hème, le fer intervient dans la constitution des hémoprotéines, dont
l'hémoglobine et la myoglobine, qui permettent l'oxygénation tissulaire. Le fer joue également un rôle dans la fonction des protéines régulatrices à centre fer-soufre (chaîne respiratoire mitochondriale, cofacteur de nombreuses enzymes, ...), la prolifération cellulaire, la régulation de l'expression des gènes.

La prévalence de la déficience en fer en Europe est de 7 à 18% chez les nourrissons et 24 à 36% chez les adolescents, tandis que celle de l'anémie ferriprive y est respectivement de 2 à 8,5% et 7 à 10% (7). De la période fœtale à l'adolescence, le fer est essentiel au développement et au fonctionnement cérébral en participant notamment à la formation de la myéline et au développement des dendrites neuronales. Une déficience précoce entraîne des désordres cognitifs dominés par des troubles de l'attention, une diminution du contrôle de la motricité fine (8). La déficience en fer augmente la susceptibilité aux infections, notamment à certains micro-organismes intra-cellulaires.

En cas d'excès de fer, la grande réactivité électrochimique du fer explique son implication dans le stress oxydant et la formation de formes radicalaires de l'oxygène, entraînant une peroxydation lipidique des membranes cellulaires, une inactivation de certaines enzymes et des cassures de l'ADN. La surcharge en fer est responsable de lésions tissulaires, notamment au niveau du foie et des glandes endocrines. Elle peut également favoriser la virulence de certaines infections bactériennes.

## 2.2. Métabolisme du fer (Figure 1)

Le fer est présent dans les cellules sous forme stockée (lié à la ferritine), sous forme fonctionnelle (participation à de multiples activités biologiques), et sous une forme de transit (pool labile de fer). Près des 2/3 du fer de l'organisme sont sous forme héminique dans les
érythrocytes et la myoglobine des muscles. Le foie constitue le lieu de stockage essentiel, mais le fer peut être stocké également dans d'autres organes (macrophages de la rate notamment) (Tableau 1 (9)). Le taux sanguin de ferritine est un reflet du stock en fer de l'organisme (sous réserve, pour ce qui est de l'hyperferritinémie, de la présence d'autres facteurs pouvant l'élever telle que l'inflammation ou le syndrome métabolique).

Les pertes en fer de l'organisme (1 à 2 mg/j chez l'adulte) sont essentiellement digestives (desquamation épithéliale intestinale, microsaignements digestifs, pertes biliaires) et dermatologiques (desquamation cutanée, phanères), et sont physiologiquement strictement compensées par les apports alimentaires.

Le fer de l'alimentation est absorbé essentiellement au niveau du duodénum sous deux formes : fer héminique, contenu principalement dans la viande, dont environ 25% sont absorbés ; fer non héminique, contenu dans de nombreux légumes ou féculents, dont le coefficient d'absorption est de l'ordre de 5% et dont l'absorption est favorisée par la vitamine C et diminuée par la présence de polyphénols, de tanins, de phytate de calcium ou de fibres alimentaires.

L'absorption intestinale est régulée par l'hepcidine, hormone synthétisée par le foie (Figure 2). En cas de surcharge de l'organisme en fer, la synthèse d'hepcidine est augmentée entraînant une diminution à la fois de l'absorption intestinale du fer et de son exportation dans le plasma par les macrophages de la rate. La synthèse d'hepcidine est au contraire réprimée en cas de carence martiale, aboutissant aux effets inverses. Le passage du fer intracellulaire dans le plasma implique, quelle que soit la cellule concernée, la protéine ferroportine (dont l'activité est diminuée par l'augmentation du taux d'hepcidine, et accrue en cas de baisse de l'hepcidine). Une fois parvenue dans le plasma, le fer est lié à la transferrine qui en assure la
délivrance, pour 70%, dans la moelle osseuse (pour contribuer à produire de nouveaux globules rouges) et pour la partie restante dans les différentes cellules de l'organisme (pour participer à de multiples fonctions biologiques).

## 2.3. Besoins et sources alimentaires (Tableau 2 (10))

Les apports alimentaires recommandés en fer chez l'adulte sont estimés à 16 mg/j chez la femme et 10 mg/j chez l'homme, permettant de couvrir les besoins (1 à 2 mg/j) compte tenu du faible coefficient global d'absorption. Ces apports doivent être plus importants chez la femme enceinte (20 mg/j) compte-tenu de l'augmentation de la masse érythrocytaire, de la constitution des réserves fœtales. Le fœtus à terme reçoit 0,3 mg/kg/j de fer via le placenta, constituant un stock d'environ 75 mg. Les besoins sont augmentés également chez la femme allaitante (20 mg/j). Le lait de femme contient moins de fer que les formules infantiles mais l'absorption est meilleure grâce à la présence notamment de lactoferrine. Le stock de fer constitué chez le nouveau-né à terme permet de couvrir les besoins pendant le premier trimestre quel que soit le type d'allaitement. Les enfants nés prématurément doivent par contre recevoir une supplémentation en fer dès leur sortie de la maternité, poursuivie jusqu'à 6 mois d'âge corrigé. Durant le deuxième semestre de vie, les apports de fer diminuent avec la baisse des apports de lait lors de la diversification, et une supplémentation peut être nécessaire (de 2 à 2,5 mg/kg/j) pour couvrir les besoins de cet âge. Après l'âge de 1 an, des apports de 10 mg/j sont suffisants, tandis qu'ils devront être augmentés à 15 mg/j à l'adolescence.

# 3. DEFICIENCE ABSOLUE (OU QUANTITATIVE) EN FER

## 3.1. Mécanismes (Figure 3)
* Insuffisance d'entrée de fer dans l'organisme

Cette insuffisance d'entrée de fer implique exclusivement la voie digestive, l'alimentation étant
la seule source de fer pour l'organisme humain.

- La cause peut être acquise.

. La déficience nutritionnelle en fer, c'est-à-dire l'insuffisance du contenu alimentaire en fer,
est alors le grand facteur étiologique. Les populations des pays à faibles revenus sont les plus
concernées. Les enfants de moins de 5 ans, surtout pendant leurs 1000 premiers jours, sont
particulièrement affectés en raison des besoins accrus de fer en cette période de la vie. Le
risque de déficience en fer est d'autant plus grand que l'enfant est né prématuré (80% des
réserves de fer se constituent pendant le dernier trimestre de la grossesse), avait un faible
poids de naissance et/ou a été soumis à un clampage trop précoce du cordon ombilical. La
présence d'une insuffisance en fer chez la mère pendant la grossesse (insuffisance fréquente
puisqu'elle concernerait plus de 60 % des femmes en Europe) est un facteur déterminant de
déficience en fer non seulement à la naissance mais aussi de manière différée (11).

L'allaitement maternel exclusif prolongé au-delà de 4 mois ne couvre pas les besoins en fer, ni
l'utilisation de lait de vache à la place des préparations lactées infantiles chez le nourrisson.

Les adolescents constituent également une population à risque de déficit martial, en particulier
chez les filles, en raison des besoins augmentés à cet âge, mais aussi des carences d'apport
liées à des régimes déséquilibrés (végétariens, restrictifs, ...).

. Diverses causes acquises de malabsorption par atrophie villositaire peuvent s'accompagner de déficit d'absorption du fer : allergie aux protéines du lait de vache dans sa forme entéropathique, infection à Giardia intestinalis, ou malnutrition protéino-énergétique sévère.
D'autres mécanismes peuvent expliquer une malabsorption du fer : syndrome du grêle court après résection intestinale, pullulation bactérienne intestinale, géophagie et pica...

- La cause du défaut d'entrée digestive du fer peut aussi être de nature génétique.

La maladie coeliaque, dont le premier pic d'expression clinique se situe avant l'âge de 2 ans, peut être responsable d'une déficience en fer, via une malabsorption intestinale, chez 40% des enfants atteints (12).

Le syndrome IRIDA (« Iron-Refractory Iron Deficiency Anemia ») est une maladie très rare dans sa forme pleinement exprimée. Elle est en rapport avec des mutations du gène TMPRSS6 à l'origine d'une hyperhepcidinémie chronique qui diminue l'absorption intestinale du fer ; le polymorphisme de ce gène serait, de manière plus fréquente, un facteur d'accentuation de déficience en fer lors de situations où l'insuffisance en fer est principalement due à un autre mécanisme (13).

* Excès de sortie : pertes sanguines

La déficience en fer absolue peut être, chez l'enfant et l'adolescent, en rapport avec le microsaignement chronique d'une maladie ulcéreuse duodénale (sous-tendue par une infection à Helicobacter Pylori) ou gastrique, ou encore d'une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI). Dans cette dernière situation, le déficit en fer est souvent mixte (absolu, dû au facteur hémorragique, et fonctionnel, dû à l'état inflammatoire, la part hémorragique étant plus forte, par exemple, en cas de rectocolite hémorragique que de maladie de Crohn). On sera orienté vers ces étiologies en présence de symptômes digestifs et/ou d'antécédents familiaux suggestifs. Des menstruations abondates chez l'adolescente, une coagulopathie (comme la
maladie de Willebrand), des lésions angiomateuses, peuvent parfois aussi être en cause. Chez
le nouveau-né et le jeune nourrisson, les prélèvements sanguins répétés sont également une
cause possible d'anémie.

3.2. Diagnostic

3.2.1. Clinique :

* Il importe de situer le contexte sociétal et familial : famille vivant en situation économique précaire ; notion de déficit en fer connu ou probable chez la mère : alimentation (végétarienne voire végane), passé de menstruations abondantes (environ 2/3 des femmes concernées ont une déficience en fer), anémie ferriprive en cours de grossesse, absence de supplémentation martiale en fin de grossesse malgré des réserves abaissées, obésité et prise de poids majeure pendant la grossesse ; données de l'accouchement : prématurité, brièveté du clampage du cordon, petit poids à la naissance, syndrome transfuseur-transfusé chez des jumeaux; type et durée de la lactation (les réserves de fer présentes chez le nouveau-né de poids normal à la naissance permettent de maintenir un statut martial correct pendant 4 à 6 mois en cas d'allaitement maternel exclusif) (14).

* La sémiologie clinique est essentielle : elle doit s'orienter en deux grandes directions : i) Le syndrome de déficience en fer proprement dit, d'autant plus marqué qu'existe une anémie (correspondant alors au classique syndrome de déficience en fer anémique ou « IDA » -Iron Deficiency Anemia- des anglo-saxons) : fatigue chronique, tendance aux vertiges, difficultés de concentration et d'apprentissage, irritabilité, inappétence, signes cutanéo-muco-phanériens (pâleur, sécheresse cutanée, alopécie, koïlonychie, glossite atrophique), pica,
syndrome des jambes sans repos. ii) Les signes en rapport avec la cause du déficit martial :
maigreur (dénutrition), douleurs abdominales (pathologie ulcéreuse), diarrhée
(malabsorption).

3.2.2. La biologie fournit des éléments diagnostiques déterminants

* Biologie du fer. Elle affirme la déficience en fer par le repérage d'une hypoferritinémie (concentration < 15-30 µg/L) qui est à la fois spécifique d'une diminution du stock de fer et son signe le plus précoce (sauf en cas d'inflammation ou de syndrome IRIDA au cours desquels la ferritinémie peut rester dans la zone de normalité en dépit d'un effondrement du taux de saturation de la transferrine). Au fur et à mesure de l'accentuation du déficit en fer, s'associent dans le plasma une baisse du taux de saturation de la transferrine (< 15-20 %) (signe d'un défaut d'acheminement du fer vers la moelle), puis une baisse des paramètres globulaires rouges [diminution de la concentration hémoglobinique réticulocytaire ou RET-He < 26 pg (annonciatrice précoce d'une baisse de l'érythropoïèse), microcytose (volume globulaire moyen < 70 fL chez les jeunes enfants et à 80 fL au-delà de 10 ans) avec hypochromie (baisse de la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine ou CCMH), enfin baisse du taux d'hémoglobine (< 110 g/L de 6 mois à 4 ans ; < 115 g/L de 5 à 11 ans ; < 120 g/L de 12 à 14 ans)]. Quant à la concentration d'hepcidine plasmatique (hormone de régulation systémique du fer) qui est typiquement abaissée en cas de déficience absolue en fer (cette baisse de l'hepcidinémie étant « destinée » à augmenter l'absorption intestinale du fer afin de contrecarrer la baisse des réserves), elle fait appel à un dosage techniquement délicat, non encore pleinement standardisé, et donc non effectué en pratique courante. Par contre, le dosage de l'hepcidinémie présente un intérêt diagnostique majeur en cas de suspicion de
diagnostic d'IRIDA car l'hepcidinémie y sera élevée en dépit d'un effondrement des réserves de fer (dans ce syndrome c'est l'hyperhepcidinémie qui est la cause de la déficience en fer, et le mécanisme physiologique de baisse de l'hepcidine pour compenser une baisse de fer n'est plus de mise).

* Biologie « hors fer ». Elle contribue à orienter vers la cause de la déficience en fer : présence, par exemple, d'anticorps anti-transglutaminase IgA (maladie coeliaque) ou d'un déficit en facteur Willebrand (VWF).

3.2.3. D'autres explorations, notamment endoscopiques digestives, sont indiquées en cas de suspicion de maladie cœliaque (réalisation de biopsies intestinales), de maladie érosive de la muqueuse digestive (gastroduodénale ou intestinale) et, plus généralement, dans le cadre du bilan étiologique d'une anémie ferriprive dont la cause reste cliniquement incertaine. Un avis spécialisé est recommandé en cas de troubles digestifs associés ou d'anémie ferriprive isolée mais réfractaire à la supplémentation orale.

### 3.3. Traitement

Seul sera considéré le traitement symptomatique du déficit chronique en fer.

3.3.1. Les mesures préventives. L'utilisation de préparations lactées infantiles enrichies en fer est indispensable jusque l'âge de 12 mois (au moins 700 ml/j après l'âge de 6 mois), et recommandée de 1 à 3 ans (au moins 300 ml/j). Une supplémentation en fer est systématique chez les enfants de faible poids de naissance (<2000g) de l'âge de 2 à 6 semaines jusqu'à 6 mois, et les enfants nés à terme en cas d'allaitement maternel exclusif ou majoritaire (>50%
des apports lactés) prolongé au-au-delà de 4 mois (15, 16). Les prélèvements sanguins doivent être limités chez le nouveau-né et le jeune nourrisson.

Les conseils diététiques visent à assurer un régime équilibré contenant quotidiennement 10 à 20 mg de fer (dont 1/10è sera absorbé au niveau duodénal), avec d'éventuels additifs permettant d'accroître l'absorption du fer tels que les aliments riches en vitamine C.

L'enrichissement en fer de l'alimentation est recommandé par l'OMS dans les pays où la prévalence de l'anémie est ≥ 40% (supplémentation quotidienne, 3 mois consécutifs par an, aux doses suivantes : 10-12 mg de fer élémentaire pour les enfants de 6 à 23 mois ; 30 mg de 24 à 59 mois ; 30-60 mg de 5 ans à 12 ans ainsi que pour les adolescentes ayant leurs règles).

En Europe, des formules lactées infantiles fortifiées en fer sont recommandées après l'allaitement jusqu'à l'âge de 12 mois afin d'assurer les besoins quotidiens en fer estimés à 5 mg. Une récente étude française a montré l'intérêt de prolonger cette fortification jusqu'à 24 mois (17).

### 3.3.2. Les mesures curatives.

* Elles commencent habituellement par une supplémentation orale. Il peut s'agir de fer ferreux (sous forme de sulfate) ou de fer ferrique (sous forme de polymaltose). La prescription, d'une durée d'environ 3 mois (guidée par la remontée des paramètres sanguins du fer), est, pour le fer ferreux, de l'ordre de 2-3 mg/kg de fer élémentaire/jour, en une ou deux fois, une demi-heure avant ou après le repas ; pour le fer ferrique, 3-5 mg/kg en une ou deux fois au moment des repas. Il existe des formulations où le fer est associé à de la vitamine C.

* La supplémentation parentérale en fer vient soit en seconde ligne, en cas d'efficacité insuffisante du fer oral (cas en particulier du syndrome IRIDA ou des situations complexes
combinant les déficits quantitatif et qualitatif) ou de mauvaise tolérance (notamment
digestive). Ses modalités d'administration, avantages et effets indésirables sont abordés dans
la section consacrée au traitement du déficit fonctionnel en fer.

4. DEFICIENCE FONCTIONNELLE (OU QUALITATIVE) EN FER

4.1. Mécanisme (Figure 3)

L'inflammation chronique est la base physiopathologique de ce déficit fonctionnel qui, dans sa forme la plus évoluée, cause une anémie (« anemia of chronic disease »). Le mécanisme impliqué est le suivant : des cytokines inflammatoires, telle l'interleukine-6, ont un effet de stimulation de la production hépatique d'hepcidine ce qui freine l'absorption duodénale du fer (ainsi que la sortie du fer splénique dans le courant sanguin) et, au long cours, génère un manque de fer source d'anémie. Il convient ici de rappeler qu'il y a deux mécanismes principaux susceptibles d'accroître la production d'hepcidine par le foie : l'un est l'augmentation du taux de fer sanguin (qui déclenche un mécanisme de compensation en diminuant l'absorption du fer), l'autre est précisément la voie de l'inflammation (ce qui explique pourquoi l'hyposidérémie est un signe du syndrome inflammatoire). De nombreuses situations pathologiques inflammatoires sont susceptibles de causer un déficit en fer : maladies inflammatoires intestinales (MICI), pathologies auto-immunes, néphropathies chroniques, obésité, infections prolongées, cancer.

4.2. Diagnostic

4.2.1. Clinique

La connaissance du contexte pathologique, qui vient d'être rappelé, est déterminante.
### 4.2.2. Biologie

* Biologie du fer.

Comme dans la déficience absolue en fer, une baisse de la saturation de la transferrine est présente mais, dans le cas présent, cette baisse est très précoce car elle relève d'un mécanisme différent (l'inflammation elle-même). Quant au taux de ferritine, il est impacté par le fait qu'il est dépendant non seulement du déficit en fer (qui le diminue) mais aussi de l'inflammation elle-même (la ferritine étant une protéine de la réaction inflammatoire), mécanisme qui l'accroît. Autrement dit, le taux de ferritine peut sous-estimer la réalité du déficit martial.

C'est pourquoi des seuils différents ont été proposés pour la ferritinémie en tant que marqueur du statut en fer en situation inflammatoire. Ainsi, l'OMS définit la déficience en fer dans une telle situation comme correspondant à une ferritinémie < 30 µg/L en-dessous de 5 ans et < 70 µg/L au-dessus de cet âge. Lorsque survient l'anémie, elle est microcytaire et hypochrome.

L'élévation du taux plasmatique du récepteur soluble de la transferrine pourrait être utile notamment dans la maladie de Crohn (18) mais ce marqueur n'a pas, dans l'ensemble, fait la preuve de son intérêt pratique. Le dosage de l'hepcidinémie n'est pas réalisé en routine ; son intérêt serait, en cas de suspicion de déficit mixte (absolu-relatif), d'évaluer la résultante qui pourrait avoir un intérêt sur l'orientation thérapeutique (un taux élevé d'hepcidine laissant présager un manque d'efficacité en cas de recours à une supplémentation orale).

* Biologie « hors fer ». Elle est centrée sur les marqueurs de l'inflammation, au premier rang desquels, le taux de CRP.

### 4.3. Traitement de la déficience en fer
Elle commence habituellement par le fer oral, tout en sachant que l'entrave à son absorption (consécutive à l'hyperhepcidinémie), rend probable, dans les cas les plus sévères, la nécessité de recours à la voie intraveineuse. Plus efficace, la supplémentation parentérale nécessite toutefois d'être réalisée en milieu médicalisé en raison du risque, rare mais peu prévisible, de réactions anaphylactiques sévères. Rappelons que l'hydroxide ferrique-saccharose (Venofer®) et le carboxymaltose ferrique (Ferinject®) ne sont pas interchangeables, notamment en raison de doses cumulatives optimales sensiblement différentes. La supplémentation martiale intraveineuse est particulièrement indiquée chez les sujets atteints de néphropathie chronique et recevant des agents stimulateurs de l'érythropoïèse (19), ainsi que chez les malades atteints de MICI (outre l'absence d'effets indésirables gastro-intestinaux, elle préserve le microbiote). L'un des risques est le développement d'une hypophosphatémie, à laquelle il faut penser quand, dans les semaines suivant le traitement, surviennent des symptômes musculaires, des troubles psychiques ou des signes osseux (douleurs, fractures).

# 5. SURCHARGE EN FER

Moins connue que la déficience en fer, la surcharge en fer est sous-diagnostiquée. Pourtant, qu'elle soit génétique ou acquise, elle expose aussi l'enfant à d'importants problèmes de santé.

## 5.1. Mécanismes (Figure 4)

### 5.1.1. Surcharges d'origine génétique

* Entrainant une hyperabsorption digestive de fer.

Elles correspondent aux différentes formes d'hémochromatose dites « juvéniles » et répondent à la même définition physiopathologique que l'hémochromatose « adulte » liée au gène *HFE* (20), à savoir une hypohepcidinémie constitutionnelle. Celle-ci stimule l'activité de la
ferroportine (seule protéine connue pour assurer l'export du fer depuis une cellule dans le plasma) et cause une hyperentrée plasmatique du fer alimentaire, à l'origine d'une augmentation du taux de fer plasmatique et donc de la saturation de la transferrine. Cette augmentation de la saturation de la transferrine est elle-même à l'origine de l'apparition du fer non lié à la transferrine qui, à la différence du fer lié à la transferrine ciblant la moelle osseuse, se dirige en premier lieu vers le foie (et spécifiquement vers les cellules parenchymateuses hépatiques, à savoir les hépatocytes) pour diffuser ensuite vers d'autres organes ( cœur, pancréas, hypophyse...). Trois grands types de mutations sont en cause qui perturbent à des niveaux différents la cascade moléculaire conduisant à la synthèse (hépatocytaire) d'hepcidine. Il s'agit de mutations : i) du gène de l'hepcidine lui-même (gène *HAMP*), donnant une forme rarissime d'hémochromatose juvénile ; ii) du gène de l'hémojuvénile (gène *HJV*), hémochromatose rare mais moins que la forme précédente ; iii) du gène du récepteur de la transferrine de type 2 (gène *TFR2*), en notant que ces mutations donnent surtout lieu à une hémochromatose de l'adulte. Précisons que la nomenclature actuelle (21) propose de ne plus recourir aux chiffres classiquement affectés aux diverses formes d'hémochromatose (I pour HFE, II A et II B pour les hémochromatoses juvéniles « stricto sensu », III pour le récepteur de la transferrine de type 2...) afin de se référer avant tout aux mutations causales. L'âge d'expression clinique habituelle se situe entre 20 et 30 ans, mais des cas ont pu être rapportés dès l'âge de 10 ans voire de 5 ans.

* Entrainant une rétention cellulaire de fer.

Il s'agit ici d'évoquer la maladie de la ferroportine (qui ne doit plus être appelée hémochromatose de type 4A). Dans cette affection, ce sont des mutations du gène de la ferroportine (gène *SLC40A1*) qui sont responsables, essentiellement au niveau des
macrophages de la rate, d'un défaut de sortie du fer dans le plasma aboutissant une surcharge en fer essentiellement splénique. Ses conséquences cliniques sont bien moindres que dans les différentes formes d'hémochromatoses (en sorte que le terme de « maladie » n'est pas vraiment approprié et devrait plus être remplacé par celui de « syndrome »). Il s'agit d'une surcharge génétique qui est le plus souvent diagnostiquée chez l'adulte devant une hyperferritinémie franche (sans élévation du taux de saturation de la transferrine car le mécanisme est un « piégeage » du fer dans les cellules et non une hyperentrée de fer dans les cellules due à une augmentation du fer non lié à la transferrine). Elle peut aussi être observée chez l'enfant et l'adolescent ainsi que l'ont montré les études familiales. A noter qu'à la différence des hémochromatoses, la maladie de la ferroportine est de transmission dominante.
Il importe aussi de noter que si l'hémochromatose classique « HFE » se limite aux populations caucasiennes, toutes les autres formes de surcharges génétiques en fer peuvent s'observer sans spécificité d'ethnie.

* Autres formes de surcharges génétiques.

Il s'agit d'affections également rares, parmi lesquelles l'atransferrinémie héréditaire, l'acéruloplasminémie héréditaire, ou la surcharge liée à des mutations du gène DMT1 (qui participe à l'absorption du fer au niveau du versant luminal de l'entérocyte). Ces différentes pathologies se caractérisent, à la différence des hémochromatoses et de la maladie de la ferroportine, par la présence conjointe d'une anémie (22).

### 5.1.2. Surcharges en fer acquises

* Surcharges par apport parentéral excessif de fer.

Deux mécanismes sont en cause. i) La surcharge post-transfusionnelle qui affecte tout particulièrement les enfants atteints d'hémoglobinopathies constitutionnelles (thalassémies,
drépanocytoses) ainsi que ceux atteints d'hémopathies malignes (23). Les globules rouges transfusés étant dégradés au niveau de la rate, la surcharge en fer est essentiellement splénique. ii) La surcharge par supplémentation intraveineuse excessive de fer. C'est en effet l'un des effets indésirables de cette supplémentation, notamment chez les enfants atteints de néphropathie chronique et en hémodialyse, que de développer une surcharge. Celle-ci est, comme la surcharge en fer transfusionnelle, avant tout macrophagique (splénique).

* Surcharges par hyperabsorption digestive de fer

Elles sont dues à une dysérythropoïèse qui stimule la production médullaire d'érythroferrone, hormone qui agit en diminuant la synthèse d'hepcidine, conduisant donc in fine à une hyperabsorption duodénale du fer et à une surcharge en fer dont les caractéristiques phénotypiques sont identiques à celle de l'hémochromatose. C'est ainsi que s'explique le développement d'une surcharge en fer, mimant la surcharge hémochromatosique et potentiellement délétère, dans les formes de thalassémie ne requérant pas de transfusions ou dans les thalassémies majeures avant que des transfusions ne soient prescrites.

* Surcharge en fer par insuffisance hépatique du nouveau-né.

Ce syndrome, qui ne doit plus être dénommé « hémochromatose néonatale », est dû à une alloimmunisation materno-foetale et doit être appelée « hépatopathie alloimmune gestationnelle ». La surcharge en fer, hépatocytaire et extrahépatique, bien visualisée en IRM (24), s'inscrit dans le cadre d'une insuffisance hépatique majeure (du fait d'une cirrhose atrophique), par le biais probable d'une hypohepcidinémie, expliquant un phénotype de surcharge proche de celui de l'hémochromatose (mais c'est une hypohepcidinémie acquise qui serait ici en cause). Cette maladie, très grave, a vu son pronostic transformé par l'association exsanguino-transfusion/immunoglobulines. En outre, l'administration maternelle
d'immunoglobulines à fortes doses est une mesure préventive de première importance pour éviter les récidives.

## 5.2. Diagnostic

L'approche diagnostique est différente selon qu'existe ou non une anémie

### 5.2.1. Surcharges en fer sans anémie

#### 5.2.1.1. Hémochromatoses juvéniles.

Le diagnostic repose sur un tryptique clinique, biologie et imagerie, c'est-à-dire une approche devenue non invasive (autrement dit sans recours à des biopsies hépatique ou cardiaque).

* Clinique.

Chez un adolescent ou un jeune adulte (< 30 ans), la découverte peut se faire à partir d'une asthénie chronique, d'une hépatopathie (cirrhose), d'une cardiomyopathie (troubles du rythme, insuffisance cardiaque), d'une pancréatopathie (diabète), d'une endocrinopathie (hypogonadisme, retard staturo-pondéral), d'une arthropathie ou d'une hyperpigmentation.

* Biologie.

Elle comporte, en dehors des signes liés aux syndromes précédemment cités (cytolyse, hyperglycémie...), deux groupes d'anomalies. i) Anomalies liées aux paramètres du fer. Il s'agit d'une élévation très franche (habituellement proche de 100%) du taux de saturation de la transferrine (N < 45%), de la ferritinémie souvent > ou très > à 1000 µg/L (N< 260 µg/L chez les enfants et adolescents masculins et < 140 µg/L chez les enfants et adolescents féminins (5)). ii) Anomalies génétiques. Les mutations en cause (HAMP, HJV, TFR2) sont mises en évidence par un laboratoire expert. Il est essentiel ensuite de vérifier dans la fratrie (en plus du statut biologique en fer) le profil génétique afin de détecter au plus tôt la maladie ou sa prédisposition.
• Imagerie.

L'IRM a pris une place déterminante dans la quantification de la charge en fer tant dans le foie, que dans le cœur, le pancréas ou l'hypophyse. Donnée d'importance, au cours de l'hémochromatose, l'IRM montre l'absence de surcharge en fer splénique (car du fait de l'hypohepcidinémie et de la stimulation de l'activité ferroportine qui en résulte, il se produit une sortie accrue du fer de la rate, fer qui provient de la dégradation physiologique des globules rouges sénescents). En pratique, l'image IRM typique est celle, en signal T2, d'un foie « noir » (signe d'une charge en fer importante) contrastant avec une rate « blanche » (car dépourvue de fer) (Figure 5).

5.2.1.2. Maladie de la ferroportine.

Comme indiqué précédemment, sa découverte se fait le plus souvent chez un adolescent à partir d'une hyperferritinémie franche (plus de 2 fois la limite supérieure de la normale) repérée soit fortuitement soit, plus souvent, au cours d'une enquête familiale. La biologie, outre l'hyperferritinémie, montre une saturation de la transferrine normale (< 45%) et la présence de mutations du gène de la ferroportine (SLC40A1). Quant à l'IRM (Figure 6), elle apporte des informations essentielles en montrant un aspect de rate « noire » (car fortement surchargée au niveau des macrophages spléniques) contrastant avec un foie « gris » (car faiblement surchargé : en effet, les macrophages hépatiques - c'est-à-dire les cellules de Kupffer - qui sont l'une des cibles de ce type de surcharge macrophagique sont bien moins nombreuses que les hépatocytes, eux non affectés par la surcharge).

5.2.2. Surcharges en fer avec anémie
L'anémie est associée à une hyperferritinémie. Son contexte (transfusions multiples, supplémentation martiale intraveineuse, érythropoïèse inefficace), associé à la prise en compte du taux de saturation de la transferrine (effondré par exemple en cas d'acéruloplasminémie héréditaire, mais élevé en cas de surcharge iatrogénique -transfusionnelle ou en fer- ou de dysérythropoïèse) conduisent à des orientations étiologiques très variées dont le détail de la finalisation diagnostique sort du cadre de la présente mise au point.

## 5.3. Traitement

### 5.3.1. Hémochromatoses juvéniles

Le traitement consiste en une déplétion en fer aussi rapide et efficace que possible, associant habituellement aux saignées répétées (si l'âge les permet techniquement) la chélation (soit par desferrioxamine intraveineuse soit par chélateurs oraux tels que le déférasirox ou la défériprone). Il est ainsi possible d'améliorer très sensiblement le pronostic à court et à long terme.

### 5.3.2. Maladie de la ferroportine.

Les saignées sont en règle efficaces mais elles doivent être conduites avec grande modération car il existe un risque d'anémie : en effet, du fait du défaut de recyclage post-saignée du fer (notamment splénique), défaut lié à la baisse de l'activité ferroportine, la reconstitution « compensatoire » des globules rouges soustraits peut n'être pas suffisante.

### 5.3.3. Surcharges en fer avec anémie.

Les saignées n'étant naturellement pas de mise, la base du traitement est la chélation orale qui a révolutionné le traitement de ces enfants, notamment thalassémiques, qui auparavant devaient endurer les conséquences physiques, psychologiques et sociétales d'un traitement au
long cours par desferrioxamine, administrée par pompe portable en infusion sous-cutanée prolongée (souvent au moins 12 heures par jour et 5 jours sur 7) (25).

## 6. CONCLUSION

Les désordres du métabolisme du fer sont fréquents chez l'enfant, pouvant être d'origine soit génétique soit acquise. La déficience en fer absolue (quantitative) est le plus souvent liée à une carence d'apport. Des affections génétiques, telles que la maladie coeliaque et le syndrome IRIDA, peuvent, plus rarement, être en cause mais doivent être reconnues en raison des conséquences thérapeutiques que comporte leur diagnostic. La surcharge en fer est surtout acquise, liée aux transfusions multiples, mais peut aussi avoir une origine génétique telle que les différentes formes d'hémochromatoses juvéniles. Le diagnostic de la déficience, comme celui de la surcharge en fer, repose sur une approche non invasive, alliant les données de la clinique et de la biologie, auxquelles, dans le cadre de la surcharge en fer, il faut ajouter l'importance déterminante de l'IRM. Le traitement symptomatique de la déficience en fer est avant tout la supplémentation (orale et éventuellement parentérale), tandis que celui de la surcharge en fer est dominé, en l'absence d'anémie, par le recours aux saignées, et, en cas d'anémie, à la chélation orale.
Références

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24. Chavhan GB, Kamath BM, Siddiqui I, et al. Magnetic resonance imaging of neonatal hemochromatosis. Pediatr Radiol 2022;52:334-9.

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**Points essentiels**

1. L'hepcidine est l'hormone hépatique de régulation systémique du fer. Lorsque sa concentration plasmatique s'abaisse, la sidérémie s'élève et vice-versa.

2. La déficience absolue (ou quantitative) en fer s'exprime par une hypoferritinémie, associée, en cas de déficience sévère, à une anémie microcytaire. Elle est acquise (carence d'apport, malabsorption, ou pertes sanguines) ou génétique (IRIDA).

3. La déficience fonctionnelle (ou qualitative) en fer est un trouble de la répartition du fer sous-tendu par une inflammation.

4. La surcharge en fer peut être génétique (hémochromatoses juvéniles) ou acquise (transfusions, supplémentaire intraveineuse excessive en fer, dysérythropoïèse).

5. Le traitement symptomatique du déficit en fer est la supplémentation orale ou parentérale ; le traitement de la surcharge en fer consiste en des saignées ou en la chélation orale (selon la présence d'une anémie).
## LEGENDES DES FIGURES

**Figure 1.** Les grandes voies de distribution du fer dans l'organisme, avec le cycle du fer (de la moelle osseuse à la moelle osseuse en passant par la rate). Les voies de sortie ne sont pas représentées.

**Figure 2.** Régulation du métabolisme du fer orchestrée par l'hormone hepcidine. A l'état physiologique, une augmentation du fer plasmatique augmente la production d'hepcidine qui inhibe, par l'intermédiaire d'une augmentation d'activité de la ferroportine, les entrées du fer duodénal et du fer splénique dans le plasma : il en résulte une diminution « compensatrice » du taux de fer plasmatique (l'inverse se produit en cas de diminution du fer plasmatique). A noter qu'en pathologie, l'existence d'une inflammation stimule aussi la production d'hepcidine (expliquant l'hyposidérémie du syndrome inflammatoire).

**Figure 3.** Organigramme diagnostique et thérapeutique de la déficience en fer

**Figure 4.** Organigramme diagnostique et thérapeutique de la surcharge en fer

SatTf : saturation de la transferrine plasmatique

**Figure 5.** Imagerie par résonance magnétique (IRM) caractéristique d'une surcharge en fer par hepcidinodéficience type hémochromatose ou surcharge par dysérythropoïèse (en signal T2 :
aspect de foie « noir » car très surchargé en fer, contrastant avec une rate « blanche » car
dépourvue en fer)

**Figure 6.** Imagerie par résonance magnétique (IRM) d'une surcharge en fer par surcharge macrophagique type surcharge post-transfusionnelle ou maladie de la ferroportine (en signal T2 : aspect de rate « noire » car surchargée en fer, contrastant avec un foie « gris » car uniquement surchargé au niveau de ses cellules de Kupffer qui sont moins nombreuses que les hépatocytes)
<table><caption>**Tableau 1** : Contenu en fer (mg/kg) dans les différents compartiments de l'organisme en fonction de l'âge (d'après Donker *et al.* (9))</caption><thead><tr><th></th><th>0 - 6 mois</th><th>6 - 24 mois</th><th>2 - 11 ans</th><th>11 - 18 ans</th><th>adulte</th></tr></thead><tbody><tr><td>Transferrine</td><td>0,07</td><td>0,02</td><td>0,04</td><td>0,05</td><td>0,05</td></tr><tr><td>Erythroblastes médullaires</td><td>6,5</td><td>3,5</td><td>3,5</td><td>4,5</td><td>4</td></tr><tr><td>GR circulants</td><td>65</td><td>30</td><td>30</td><td>35</td><td>35</td></tr><tr><td>Macrophages circulants</td><td>15</td><td>6,5</td><td>7,5</td><td>8,5</td><td>8,5</td></tr><tr><td>Muscles</td><td>5</td><td>0,5</td><td>1,5</td><td>2</td><td>2</td></tr><tr><td>Stockage (foie, rate)</td><td>20</td><td>10</td><td>15</td><td>15</td><td>15</td></tr><tr><td>Autres tissus</td><td>3,5</td><td>1,5</td><td>2</td><td>2</td><td>2</td></tr><tr><td>Fer total dans l'organisme</td><td>40 - 75</td><td>40 - 50</td><td>50 - 65</td><td>65 - 70</td><td>60 - 70</td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau 2** : Besoins en fer en fonction de l'âge (d'après Tounian *et al.* (10))</caption><thead><tr><th></th><th>0 - 6 mois</th><th>7 - 11 mois</th><th>1 - 3 ans</th><th>4 - 6 ans</th><th>7 - 11 ans</th><th>12 - 17 ans garçons</th><th>12 - 17 ans filles</th></tr></thead><tbody><tr><td>Pertes de fer (mg/kg/j)</td><td>-</td><td>0.022</td><td>0.022</td><td>0.012</td><td>0.012</td><td>0.012</td><td>0.012 + 0.25 mg/j</td></tr><tr><td>Besoins pour la croissance (mg/j)</td><td>-</td><td>0,6</td><td>0.255</td><td>0,27</td><td>0,39</td><td>0.61</td><td>0.26</td></tr><tr><td>Besoins moyens en fer absorbé* (mg/j)</td><td>0.14</td><td>0.79</td><td>0.51</td><td>0.50</td><td>0.76</td><td>1.27</td><td>1.13</td></tr><tr><td>ANC en fer (mg/j)</td><td>0,38</td><td>11</td><td>7</td><td>7</td><td>11</td><td>11</td><td>13</td></tr><tr><td>Besoins recommandés en fer absorbé (mg/j)</td><td>0.20</td><td>1.1</td><td>0.7</td><td>0.7</td><td>1.1</td><td>1.8</td><td>2.4</td></tr></tbody></table>

ANC : apports nutritionnels recommandés (140% des besoins moyens); * somme des pertes + besoins pour la croissance.
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>FIGURE 1</figcaption></figure>
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>FIGURE 2</figcaption></figure>
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3</figcaption></figure>
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4</figcaption></figure>
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5</figcaption></figure>
<caption>Figure 6</caption>

Foie « gris »

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

Rate « noire »

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

<figure><img src="image_9.png" /></figure>