# Introduction

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie auto-immune systémique la plus fréquente. Malgré les progrès thérapeutiques des trente dernières années, la PR reste une maladie systémique. L’atteinte pulmonaire et l’atteinte cutanée en sont des rappels fréquents, mais des complications plus rares et plus sévères ne doivent pas être oubliées. Dans cet article, nous souhaitons proposer une synthèse pédagogique sur une de ces complications, le syndrome de Felty. A partir d’un cas clinique, nous discuterons de la démarche diagnostique (en incluant les diagnostics différentiels), des manifestations et du traitement du syndrome de Felty et, du fait de son lien avec l’activité inflammatoire de la maladie, de la vigilance nécessaire chez les patients atteints de PR difficile à traiter.

# Cas clinique

Nous rapportons le cas d’un patient de 56 ans hospitalisé pour fièvre, toux et altération de l’état général évoluant depuis un mois. Parmi ses antécédents notables, il est atteint d’une PR avec facteur rhumatoïde (383,2 UI/ml) et anticorps anti-CCP (>340 U/mL), érosive diagnostiquée en 2010, traitée par méthotrexate de 2014 à 2018 (arrêté pour neutropénie à 390G/L), par etanercept de 2015 à 2018 (arrêté pour neutropénie à 390G/L), puis par tofacitinib arrêté en 2021 (pour inobservance thérapeutique et inefficacité). Il a déjà présenté un épisode de neutropénie profonde à moelle riche en 2023, résolutif sous filgastrim sans diagnostic étiologique.

À l’interrogatoire, il rapportait une fièvre vespérale, accompagnée d’une toux productive depuis quelques jours, une altération de l’état général avec anorexie compliquée d’un amaigrissement de 12kg en trois semaines, et des sueurs nocturnes. Il n’y avait pas d’arthralgie, de contage infectieux ou de voyage récent. Cliniquement, l’examen était pauvre, il n’y avait pas de synovite, l’examen neurologique et l’auscultation cardiopulmonaire étaient normaux. Sur le dernier bilan sanguin, les PNN étaient à 0,04G/L et il y avait un syndrome inflammatoire biologique avec une CRP à 231mg/L.

À son arrivée, devant la neutropénie fébrile, un traitement par filgastrim a été débuté et devant des signes fonctionnels pulmonaires associés, une antibiothérapie probabiliste par tazocilline a été mise en place. Les PCR SARS-Cov2 et Paramyxovirus parainfluenzae étaient positives. Le test de relargage de l’interféron, les sérologies Coxiella burnetti et Bartonella sp étaient négatives. Les hémocultures étaient stériles. Des masses pulmonaires et des images nodulaires à prédominance apicodorsale lobaire supérieure droite, une hépatosplénomégalie et un épanchement péricardique circonférentiel de 14mm asymptomatique étaient visibles sur une tomodensitométrie (TDM). Un lavage broncho-alvéolaire (LBA) a permis de mettre en évidence une infection à Escherichia coli. L’examen mycologique réalisé sur le LBA était stérile. La TDM thoracique de contrôle, à trois semaines, montrait une régression des lésions nodulaires et une apparition de plusieurs cavitations compatibles avec des lésions de pneumopathie infectieuse abcédée. Le diagnostic de pneumonie abcédée à E. coli a été retenu et le patient a été traité par amoxicilline pendant trois semaines.

Un myélogramme et un immunophénotypage lymphocytaire, réalisés dans l’hypothèse d’une hémopathie à l’origine du tableau de pancytopénie, étaient normaux. La biopsie ostéomédullaire mettait en évidence une importante hyperplasie lymphoïde T sans clonalité retrouvée. Le frottis, les immunophénotypages sanguins, la recherche de clone hémoglobinurie paroxystique nocturne, les anticorps anti-granulocytes et la recherche de clonalité étaient normaux.

Devant l’antécédent de PR immunopositive érosive, la présence d’une hépatosplénomégalie, et l’absence d’autre diagnostic pouvant expliquer le tableau, il a été conclu à un syndrome de Felty (SF).

# La démarche diagnostique

Le diagnostic de SF est un diagnostic d’élimination. La présence d’une neutropénie chez un patient présentant une PR ou, a minima, une symptomatologie articulaire, doit faire rechercher d’autres diagnostics. De nombreuses maladies peuvent être responsables d’une neutropénie associée à une splénomégalie. Nous citerons, entre autres, les causes infectieuses (virales, bactériennes, parasitaires), les pathologies auto immunes ou inflammatoires (lupus érythémateux systémique, anémie hémolytique, etc.), les causes congestives (cirrhose, etc.). Mais il faut éliminer avant tout, les pathologies néoplasiques, en particulier les hémopathies, avec en tête d’affiche la leucémie à grands lymphocytes granuleux T (T-LGL) [1], les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

La leucémie à T-LGL, est le principal diagnostic différentiel [1]. Elle peut évoluer sous forme de pathologie inflammatoire chronique qui, associée une symptomatologie articulaire, mime un véritable rhumatisme inflammatoire. Il existe plusieurs points communs entre ces deux entités :
                        
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                           tout d’abord, le tableau clinique, neutropénie, splénomégalie et PR (si elle est associée) [2,3] ;
                        
                        
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                           la génétique, puisque l’on retrouve une mutation (STAT3) commune dans 10 à 40 % des cas[4,5]. Cette dernière est responsable d’une activité Fas-ligand (Fas-L) élevée, entraînant une neutropénie par apoptose [6] ;
                        
                        
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                           enfin, l’immunité, il existe une expression fréquente des allèles HLA-DRB1, exprimé dans 90 % des cas de SF ainsi que chez les patients atteints de leucémie T-LGL dans le sillage de la PR [7].

Habituellement, le diagnostic se fait par l’immunophénotypage en cytométrie de flux permettant l’identification et la quantification des T-LGL. L’autre méthode utilisée est l’étude du réarrangement des gènes des récepteurs des lymphocytes T par PCR. La limite supérieure de T-LGL quantifiée chez une personne saine est de 0,25G/L. L’organisation mondiale de la santé définit la leucémie à T–LGL si le décompte est entre 2 et 20 G/l, persistant pendant plus de 6 mois sans cause clairement identifiée [8]. Or, en pratique, le diagnostic peut être posé si le tableau clinique est fortement évocateur (splénomégalie, infection répétée, pathologie auto immune associée …) avec une quantification de T-LGL à<2 G/l. D’autres pathologies hématologiques peuvent être évoquées : la leucémie NK-LGL, la lymphocytose réactionnelle, le lymphome T hépatosplénique (HSTL) [8], ou encore la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH), cf. tableau I
                     . Dans cette dernière, les signes cliniques sont de la fièvre, une splénomégalie, des cytopénies, un syndrome inflammatoire, une hyperferritinémie accompagnés d’une hémophagocytose médullaire au myélogramme. Les critères HLH-2024 doivent être recherchés [9].

En cas de voyage récent, il faut évoquer la leishmaniose viscérale qui se présente sous forme de splénomégalie fébrile parfois associée à des cytopénies. Le diagnostic se fera par PCR ou examen direct sur sang ou moelle [10]. Parmi les pathologies dysimmunitaires il faut évoquer les cytopénies auto immunes, avec parmi elles, la neutropénie et l’anémie hémolytique auto- immune. Le diagnostic est posé respectivement par la présence d’anticorps anti granuleux, ou d’un test de Coombs positif [11]. Un lupus érythémateux disséminé peut se présenter sous forme d’arthralgies, fièvre, cytopénies multiples, splénomégalie, hépatomégalie et infections récurrentes. La présence d’anticorps antinucléaires, anti-ADN double brin, anti-Sm, la consommation du complément et les manifestations extra-hématologiques (néphrite, éruption cutanée, ulcères buccaux) orientent le diagnostic [12]. Enfin, la stimulation antigénique prolongée des pathologies auto-immunes, virales ou hématologiques peut provoquer une expansion oligoclonale ou polyclonale des T-LGL ou NK-LGL : la lymphocytose réactionnelle (LR). Cependant, en l’absence de transformation maligne il n’y a ni organomégalie, ni cytopénie [8]. Ce sont donc le terrain, l’examen clinique et l’immunophénotypage qui permettent d’éliminer ces diagnostics différentiels.

# Le syndrome de Felty

## Définition et épidémiologie

Le SF est caractérisé par la triade : PR, splénomégalie et neutropénie [2]. Il a été décrit pour la première fois en 1924 par Augustus Roi Felty. Sa prévalence a diminué ces dernières décennies, passant de 1,5 % en 1985 à environ 0,5–1 % des patients atteints de PR aujourd’hui. Cette baisse est attribuée à une reclassification de nombreux cas au profit de la leucémie à T-LGL et un meilleur contrôle de la maladie [13,14]. Le SF se déclare essentiellement entre 40 et 60 ans, avec une nette prédominance féminine (60 à 85 % des cas) [15–19]. Les antécédents familiaux de PR sont retrouvés dans 40 % des cas et les allèles HLA-DRB1 – en particulier HLA-DRB1*04 :01 et *04 :04 – chez près de 90 % des patients [18].

## Physiopathologie

Cent ans après sa découverte, la physiopathologie du SF reste encore mal élucidée. Les similitudes cliniques avec la leucémie à T-LGL compliquent la distinction diagnostique [2,3]. Dans la leucémie LGL, la mutation STAT3 est présente dans 30 à 70 % des cas ; elle est également retrouvée dans 10 à 40 % des SF [4,5], suggérant un mécanisme commun impliquant une prolifération lymphocytaire T et la voie Fas/FasL conduisant à la neutropénie par apoptose [6]. Les allèles HLA-DRB1 sont aussi fréquemment exprimés dans les deux syndromes. Les mécanismes de neutropénie incluent : la consommation accrue des neutrophiles via la NETose, l’apoptose médiée par Fas, la suppression de la granulopoïèse par les T-LGL, les auto-anticorps anti-neutrophiles ou anti-G-CSF1 [2,20,21]. Enfin, des pancytopénies peuvent survenir, leur mécanisme restant moins bien compris.

## Clinique et biologie

Le SF associe typiquement une PR, une neutropénie (inférieur à 2 G/l, souvent<0,5G/L), et une splénomégalie [2,17]. La PR est presque toujours associée à des autoanticorps (facteur rhumatoïde ou anticorps anti-CCP), très évolutive, érosive et déformante (77 % des patients ont des érosions articulaires lors du diagnostic) [17,18]. La symptomatologie articulaire précède la neutropénie et la splénomégalie de plus de 10 ans selon la littérature [2,11]. La PR associée présente volontiers des manifestations extra-articulaires : nodules rhumatoïdes (70–82 %), vascularite (24–28 %), pleurite (15–22 %), épisclérite (3–11 %), péricardite (7 %), ulcères cutanés des membres inférieurs (jusqu’à 78 %) [15,18,19]. L’anémie, l’hépatomégalie et les infections récurrentes sont fréquentes.

## Complications

La neutropénie expose les patients à un risque élevé d’infections (principalement cutanées et respiratoires), souvent dues à Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, et à des streptocoques [2]. Le taux d’infections sévères est significativement accru par rapport aux patients atteints de PR sans neutropénie. Compte tenu de l’activité persistante de la PR, le SF confère également un surrisque tumoral, en particulier pour les lymphomes (risque multiplié par 2,5 par rapport à la population générale), probablement corrélé à la sévérité de la maladie rhumatoïde [22,23].

## Traitements

L’objectif thérapeutique est de corriger la neutropénie et de limiter les infections. Pour obtenir rapidement une sortie de neutropénie, l’association d’un traitement par corticoïdes (> 30mg d’équivalent prednisone par jour) et du G-CSF à dose standard (filgrastim ou lenograstim) semble être l’option la plus rapide et efficace [15,24]. S’il existe une indication (point d’appel infectieux, fièvre), une antibiothérapie doit être débutée. Une fois le sepsis contrôlé, le traitement de fond de la PR devra être réévalué. Historiquement, la splénectomie permettait une amélioration du taux de neutrophiles, mais son efficacité n’est que transitoire et sa place désormais restreinte aux formes réfractaires [25]. Le méthotrexate reste le traitement de première intention, ayant démontré une augmentation rapide et durable des neutrophiles chez la majorité des patients [26]. La posologie minimale efficace identifiée est de 7,5mg/semaine [2]. En cas d’échec, le rituximab peut être utilisé [27]. Les tentatives de plasmaphérèse ou d’immunoglobulines intraveineuses n’ont pas montré d’efficacité convaincante sur la neutropénie [28]. Les inhibiteurs du TNFα n’améliorent pas la neutropénie, bien qu’ils puissent contrôler le rhumatisme inflammatoire [29–32] (cf. figure 1
                        ).

# Polyarthrite rhumatoïde « difficile à traiter »

La création d’un groupe de travail dédié par l’EULAR a abouti à une définition du concept de PR “difficile à traiter” (PR-D2T) : ce terme englobe des situations hétérogènes où plusieurs facteurs (comorbidités, bas statut socio-économique, altération du traitement de la douleur ou facteurs biologiques) peuvent expliquer la persistance des symptômes. Dans le cas de notre patient, son parcours thérapeutique est marqué par l’arrêt du méthotrexate et de l’étanercept pour neutropénie, puis du tofacitinib pour inobservance et absence d’efficacité. Malgré l’absence d’arthralgie au cours de son hospitalisation, il rapportait avoir eu des épisodes de douleurs et gonflements articulaires récents, témoin de l’activité de son rhumatisme. De plus, plusieurs facteurs de risque de PR-D2T étaient présents : présence d’auto-anticorps, caractère érosif, échec de plusieurs lignes, toxicité hématologique, longue durée d’évolution et difficultés d’adhésion thérapeutique. Les autres facteurs de risque, absent chez notre patient, sont un début précoce, le sexe féminin, une activité de la maladie élevée au diagnostic, des comorbidités (HTA, diabète, fibromyalgie) [33]. Au total, l’ensemble des critères, pour conclure à une PR difficile à traiter, étaient présents :
                        
                           •
                           l’échec d’au moins deux biothérapies ou DMARDs synthétiques ciblés (tsDMARDs) de mécanismes d’action différents, après échec préalable d’un DMARD conventionnel ;
                        
                        
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                           la persistance d’une activité du rhumatisme ;
                        
                        
                           •
                           et une perception partagée de difficulté de gestion par le patient et/ou le rhumatologue.

La prévalence varie de la PR-D2T 5,5 % à 27,5 % selon les cohortes [34,35]. Cette entité est hétérogène et peut être divisée en deux grands phénotypes : PR-D2T avec inflammation persistante (PIRRA) et PR-D2T sans inflammation persistante (NIRRA) [36]. Dans les cas de PIRRA, on observe des signes objectifs d’inflammation articulaire (synovite à l’échographie, CRP élevée, tuméfaction articulaire), souvent associés à une activité auto-immune soutenue. La prise en charge s’axe sur l’optimisation des biothérapies (anti-IL-6, JAK inhibiteurs) et la gestion des comorbidités. Dans les cas de NIRRA, l’activité clinique est dominée par des symptômes non inflammatoires : douleurs diffuses, fatigue, fibromyalgie, troubles psychologiques, souvent sans élévation de la CRP ni synovite à l’imagerie. Ce phénotype est fréquemment associé à des comorbidités (obésité, fibromyalgie, dépression) et à des syndromes dysimmunitaires mimant la PR (lupus, syndrome de Sjögren, T-LGL), qui doivent être systématiquement éliminés avant de retenir le diagnostic de PR-D2T. L’approche thérapeutique privilégie la réévaluation du diagnostic, la gestion de la douleur et des comorbidités, et l’éducation thérapeutique.

Chez les patients D2T-RA avec inflammation persistante (PIRRA), le risque de complications extra-articulaires sévères, dont le syndrome de Felty peut être augmenté par plusieurs mécanismes immunologiques. L’activation chronique du système immunitaire favorise la production d’auto-anticorps (anti-neutrophiles, anti-G-CSF), l’apoptose des neutrophiles via la voie Fas, la consommation accrue des neutrophiles par NETose, et la suppression de la granulopoïèse médullaire, parfois par expansion de lymphocytes T-LGL, conduisant à la neutropénie, la pancytopénie et l’hépatosplénomégalie.

# Conclusion

Ce cas clinique nous rappelle le caractère systémique de la PR. La recherche des signes extra articulaires au diagnostic est indispensable, et doit être répétée durant le suivi. Bien qu’historique, le SF peut toujours se voir, en particulier chez des patients présentant une PR plutôt ancienne, érosive et associée à des autoanticorps à fort taux. Il reste un diagnostic d’élimination, ainsi la démarche diagnostique doit être systématique afin de ne pas méconnaître ses diagnostics différentiels, en particulier des hémopathies. La conceptualisation de la PR-D2T pourrait permettre de mieux identifier les patients chez qui la surveillance des atteintes systémiques doit être plus rapprochée. On retiendra que le meilleur traitement du SF reste le bon contrôle de la PR.