# Flexibilité cognitive et troubles psychiatriques : étude comparative parmi trois populations

Alexandre Durand

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Alexandre Durand. Flexibilité cognitive et troubles psychiatriques: étude comparative parmi trois populations. Psychiatrie et santé mentale. 2024. dumas-04876451

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# Flexibilité cognitive et troubles psychiatriques :
## Etude comparative parmi trois populations

Thèse présentée et soutenue publiquement le
18 octobre 2024

Pour obtenir le diplôme d'État de
**Docteur en Médecine**
**Diplôme d'Études Spécialisées de Psychiatrie**

Par

**Monsieur DURAND Alexandre**

Né le 20 Mars 1992

### PRÉSIDENT DU JURY

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

### MEMBRES DU JURY

Madame le Professeur MANAOUIL Cécile

Monsieur le Docteur BALEDENT Olivier

Madame le Docteur BRALET Marie-Cécile

### DIRECTEUR DE THESE

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre
DEDICACES

Aux membres de mon jury,

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Louis JEHEL

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
Psychiatrie
Chef du Service de la consultation de psychiatrie et de psychologie médicale

Vous me faites l'honneur de présider ce jury.

Je vous remercie pour votre accompagnement et votre soutien depuis le début de mon
internat.

Veuillez recevoir l'expression de ma profonde reconnaissance.

Madame le Professeur Cécile MANAOUIL

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
Médecine Légale et droit de la santé
Chef du Service de Médecine Légale et Sociale
Chevalier dans l'Ordre de la Légion d'Honneur

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience à la critique de ce travail en siégeant
dans mon jury de thèse.

Je vous prie de croire en ma respectueuse reconnaissance

Monsieur le Docteur Olivier BALEDENT

Maître de Conférences des Universités - Praticien Hospitalier
Responsable de l'unité de traitement de l'image médicale du CHU d'AMIENS
Responsable de la thématique BioFlow de CHIMERE UR 7516 de l'UPJV

Vous me faites l'honneur d'avoir accepté de juger ma thèse.

Veuillez agréer l'expression de mes remerciements les meilleurs et de mon plus profond
respect.
Madame le Docteur Marie Cécile BRALET

MD, PhD

Praticien hospitalier

Chef du Pôle Ressource d'Évaluation et de Réhabilitation Psycho-Sociale (PRERPS) du centre

Hospitalier Isarien de Clermont de l'Oise

Vous me faites l'honneur de juger mon travail.

Je vous remercie pour votre bienveillance, votre soutien, votre professionnalisme.

Votre énergie et optimisme sont contagieux et m'encouragent à continuer et à donner plus de
moi.

Je vous remercie pour votre bienveillance, votre soutien et votre confiance en moi.

Je vous remercie aussi de me permettre d'accéder à votre vision singulière de la psychiatrie.

A mon directeur de thèse

Monsieur le Docteur Alexandre CARPENTIER

Chef de clinique assistant des hôpitaux en région

Chef du Service Pathologies Résistantes

Tu me fais l'honneur d'être mon directeur de thèse.

Je te remercie pour ton soutien à travers les années, ta rigueur qui me pousse à m'améliorer
tous les jours et de m'avoir redonné goût à l'enseignement et à la recherche.

Je te remercie aussi pour ton humour, ta camaraderie et ta confiance.

Je suis chanceux de t'avoir comme ami et comme chef.
Table des matières

<table><tr><td>1. Introduction</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1. Les fonctions cognitives</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.1. Définitions</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.2. Genèse et trajectoire neurodéveloppementale</td><td>13</td></tr><tr><td>1.1.3. Troubles psychiatriques, troubles neurodéveloppementaux et troubles cognitifs</td><td>14</td></tr><tr><td>1.2. Flexibilité cognitive</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2.1. Historique du concept</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2.2. Définition actuelle</td><td>17</td></tr><tr><td>1.2.3. Modèle neurodéveloppemental de la flexibilité cognitive</td><td>19</td></tr><tr><td>1.2.3.1. Corrélats génétiques et neurobiologiques</td><td>19</td></tr><tr><td>1.2.3.2. Facteurs environnementaux</td><td>20</td></tr><tr><td>1.2.3.3. Corrélats neuroanatomiques et fonctionnels</td><td>21</td></tr><tr><td>1.2.3.4. Interaction gènes-environnements dans le développement de la flexibilité cognitive</td><td>22</td></tr><tr><td>1.2.4. Méthodes d'évaluation</td><td>23</td></tr><tr><td>1.2.4.1. Tests neuropsychologiques</td><td>23</td></tr><tr><td>1.2.4.2. Méthodes d'évaluation par neuro-imagerie</td><td>25</td></tr><tr><td>1.2.4.3. Questionnaires d'évaluation</td><td>25</td></tr><tr><td>1.2.5. Grands principes de prises en soins des déficits de flexibilité cognitive</td><td>26</td></tr><tr><td>1.2.6. Déficits de flexibilité cognitive dans les troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux</td><td>29</td></tr><tr><td>1.2.6.1. Troubles schizophréniques</td><td>29</td></tr><tr><td>1.2.6.2. Trouble bipolaire</td><td>30</td></tr><tr><td>1.2.6.3. Trouble du neurodéveloppement</td><td>32</td></tr><tr><td>1.2.6.4. Études comparatives de la flexibilité cognitive entre les personnes concernées par un trouble schizophrénique, un trouble bipolaire ou un trouble neurodéveloppemental</td><td>33</td></tr><tr><td>1.2.7. Objectifs</td><td>35</td></tr><tr><td>2. Matériels et Méthodes</td><td>37</td></tr><tr><td>2.1. Recrutement</td><td>37</td></tr><tr><td>2.2. Critères d'inclusion et de non-inclusion</td><td>38</td></tr><tr><td>2.3. Flowchart</td><td>38</td></tr><tr><td>2.4. Analyses statistiques</td><td>39</td></tr><tr><td>2.4.1. Groupes expérimentaux</td><td>39</td></tr><tr><td>2.4.2. Caractéristiques de la population</td><td>40</td></tr></table>
<table><tr><td>2.4.3.</td><td>Critère de jugement principal : fréquence de score déficitaire au TMT-B et moyenne des écarts-type au TMT-B entre les groupes</td><td>40</td></tr><tr><td>2.4.4.</td><td>Critères de jugement secondaires</td><td>40</td></tr><tr><td>3.</td><td>Résultats</td><td>40</td></tr><tr><td>3.1.</td><td>Caractéristiques socio-démographiques, cliniques, neurodéveloppementales et addictologiques</td><td>40</td></tr><tr><td>3.2.</td><td>Critère de jugement principal : score déficitaire et moyenne des écarts-types au TMT-B</td><td>44</td></tr><tr><td>3.3.</td><td>Critères de jugement secondaires</td><td>44</td></tr><tr><td>4.</td><td>Discussion</td><td>47</td></tr><tr><td>5.</td><td>Conclusion et perspectives</td><td>53</td></tr><tr><td>6.</td><td>Bibliographie</td><td>55</td></tr></table>
Abbreviations

<table><tr><td>BDNF</td><td>Brain-Derived Neurotrophic Factor</td></tr><tr><td>BRIEF</td><td>Inventaire d'évaluation comportementale des fonctions exécutives</td></tr><tr><td>CFS</td><td>Cognitive Flexibility Scale</td></tr><tr><td>CIM</td><td>Classification Internationale des Maladies</td></tr><tr><td>COMT</td><td>catechol-o-methyltransferase</td></tr><tr><td>DCCS</td><td>Dimensional Change Card Sort</td></tr><tr><td>DSM5-TR</td><td>Manuel Statistique et Diagnostique 5ème version – Texte Révisé</td></tr><tr><td>IED</td><td>Intra-Extra Dimensional Set Shift</td></tr><tr><td>IRMf</td><td>Imagerie par Résonnance Magnétique fonctionnelle</td></tr><tr><td>MBCT</td><td>Thérapie cognitive basée sur la pleine conscience</td></tr><tr><td>RMN</td><td>Résonance magnétique nucléaire</td></tr><tr><td>rTMS</td><td>Stimulation Transcrânienne Magnétique répétée</td></tr><tr><td>SCZ</td><td>Trouble schizophrénique</td></tr><tr><td>TB</td><td>Trouble bipolaire</td></tr><tr><td>TCC</td><td>Thérapie Cognitivo-Comportementale</td></tr><tr><td>TDAH</td><td>Trouble déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité</td></tr><tr><td>tDCS</td><td>stimulation transcrânienne à courant continu</td></tr><tr><td>TMT</td><td>Trail Making Test</td></tr><tr><td>TSA</td><td>Trouble du Spectre de l'Autisme</td></tr><tr><td>WCST</td><td>Wisconsin Card Sorting Test</td></tr></table>
# 1. Introduction

## 1.1. Les fonctions cognitives

### 1.1.1. Définitions

Les fonctions cognitives peuvent être définies comme l'ensemble des capacités cérébrales qui nous permettent de communiquer, de percevoir notre environnement, de nous concentrer, de nous souvenir d'un évènement, de s'adapter ou d'accumuler des connaissances(1). Deux dimensions cognitives peuvent être distinguées : la cognition sociale et la neurocognition.

La cognition sociale est définie comme l'ensemble des opérations mentales nécessaires pour permettre une interaction sociale et consiste généralement à comprendre les émotions, les intentions, les croyances et comportements d'autrui(2-4). Quatre domaines de la cognition sociale peuvent être identifiés(2) :

- La théorie de l'esprit qui correspond à la capacité de différencier ses propres états mentaux de ceux des autres et de réaliser des inférences correctes sur les pensées et les intentions d'autrui.

- Les processus émotionnels qui correspondent à l'aptitude à extraire des informations émotionnelles à partir des expressions faciales (reconnaissance des émotions) ou des variations de la voix voire d'une combinaison des deux.

- Le style attributionnel qui correspond à la manière d'interpréter les causes des évènements qu'ils soient positifs ou négatifs.

- La perception et les connaissances sociales. La perception sociale désigne l'aptitude à déchiffrer et interpréter les indices sociaux dans les gestes et le contexte, tandis que les connaissances sociales reflètent la conscience des règles et objectifs qui régissent les situations sociales et orientent les interactions.

La neurocognition est définie comme l'ensemble des processus cognitifs et mentaux permettant le traitement aspécifique des informations à laquelle la personne est soumise(1,5).

Elle comprend :

- Les fonctions attentionnelles correspondant à la capacité de maintenir, partager ou manipuler sa concentration sur une tâche pendant une période prolongée et de se concentrer simultanément sur plusieurs activités(6).
- Les fonctions mnésiques correspondant à la capacité à retenir des informations visuelles, verbales à court et long terme. C'est un processus dynamique dans lequel on différencie plusieurs types de mémoires(7,8) :

o La mémoire à court terme qui correspond à la capacité de stocker l'information pendant un laps de temps court.

o La mémoire épisodique qui correspond à la capacité de retenir une information durablement dans le temps et pouvoir la rappeler spontanément.

o La mémoire sémantique qui correspond à l'ensemble des faits, les concepts et les connaissances générales concernant le monde. (ex : savoir que Paris est la capitale de la France).

o La mémoire procédurale correspond à l'apprentissage et le stockage des compétences permettant d'accomplir une tâche motrice ou cognitive de façon automatique (ex : faire du vélo).

- Les fonctions visuo-spatiales correspondant à la capacité de s'orienter et de se repérer dans l'espace, en utilisant la perception, l'analyse et le traitement des informations visuelles et la représentation de l'espace en deux ou trois dimensions. Elles jouent un rôle dans la coordination des gestes lors d'une tâche et permettent de distinguer un objet, de le reconnaitre selon différents angles, de le saisir et de le positionner dans l'espace(9).

- La vitesse de traitement qui est reconnue comme médiateur des autres fonctions cognitives et définie comme la vitesse à laquelle une personne réagit à un stimulus et/ou réalise une tâche(10).

- Les fonctions exécutives qui correspondent aux compétences nécessaires pour s'organiser et élaborer des stratégies pour faire face à des situations nouvelles ou complexes. Les fonctions exécutives interviennent dans toutes les actions dirigées vers un objectif. Elles jouent un rôle crucial dans la coordination des autres fonctions cognitives, dans la régulation des comportements et des émotions(11-13). Elles sont donc parmi les plus étudiées dans les troubles psychiatriques. Elles comprennent :

o L'inhibition qui correspond à la capacité de laisser de côté les informations distractrices ou les automatismes.

o La mémoire de travail qui correspond à un ensemble de processus permettant de garder temporairement une information et de la manipuler (ex : retenir un numéro de téléphone).
* La flexibilité qui correspond à la capacité à réorienter son attention et son action pour s'adapter aux changements. Elle permet de changer d'une tâche à une autre spontanément ou à la suite d'un stimulus extérieur.

### 1.1.2. Genèse et trajectoire neurodéveloppementale

Bien que les données de la littérature sur l'origine neurodéveloppementale des fonctions cognitives soient peu nombreuses, il est admis que le développement des fonctions cognitives, de la naissance à l'âge adulte est étroitement lié aux processus de maturation cérébrale eux-mêmes médiés par l'intrication de facteurs génétiques et environnementaux (14,15). Le développement des fonctions cognitives se ferait au cours de deux grandes étapes (14).

Les premières années de vie seraient marquées par une importante synaptogenèse avec une multiplication par deux du volume cérébral pendant la première année de vie (16,17). De la naissance à la petite enfance (zéro à deux ans), le développement des régions sensorielles et motrices du cortex serait particulièrement prononcé avec notamment une maturation importante des lobes pariétaux et occipitaux responsables du traitement des informations visuelles et spatiales (15). Les premières fonctions cognitives, comme la reconnaissance des visages et des objets, dépendraient du développement de l'hippocampe et des lobes temporaux, qui jouent un rôle clé dans la mémoire et l'apprentissage (15). Parallèlement, les premières interactions sociales et le développement du langage s'appuieraient sur la maturation du cortex préfrontal et des zones associées au traitement du langage (aires de Broca et de Wernicke) (18). Puis entre deux et sept ans, l'augmentation de la densité synaptique du cortex préfrontal permettrait à l'enfant d'acquérir des fonctions cognitives plus complexes telles que la planification, l'inhibition et la prise de décision (genèse des fonctions exécutives) (15). En parallèle, grâce à la maturation des lobes temporaux, le développement du langage s'accélèrerait (15). Enfin, le développement du système limbique permettrait à l'enfant de développer ses fonctions de cognition sociale (reconnaissance et régulation des émotions, théorie de l'esprit) pour des interactions sociales plus complexes (19).

La deuxième étape du développement des fonctions cognitives aurait lieu après l'âge de 7 ans et principalement pendant l'adolescence. Cette période serait principalement marquée par un phénomène d'élimination synaptique (pruning) (19), où les connexions neuronales inutilisées sont éliminées tandis que celles qui sont renforcées par les expériences de vie deviennent plus
efficaces(14). Ce phénomène, associé à la poursuite de la maturation du cortex préfrontal, conduirait à une spécialisation des réseaux neuronaux permettant d'améliorer les fonctions cognitives en particulier les fonctions exécutives ainsi que la régulation des émotions(19,20). D'autre part, les changements hormonaux influencés par le système limbique (amygdale et hippocampe en particulier) modifieraient les comportements émotionnels et sociaux poursuivant ainsi le développement de la cognition sociale(14,20).

Les fonctions cognitives atteindraient leur maturation vers l'âge de 20 ans bien que le cerveau continuerait dans une moindre mesure à se remodeler sous l'effet des facteurs environnementaux(14).

Ces deux étapes clés du développement seraient influencées par des facteurs biologiques innés (génétiques) mais également par des facteurs environnementaux et les expériences vécues (19,21).

C'est en s'appuyant sur ces données de trajectoire neurodéveloppementale normale que le modèle explicatif de survenue des troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux le plus reconnu scientifiquement a été proposé(14,21). Ce modèle conceptualise le fait que les troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques seraient le résultat de dysfonctionnements cérébraux survenant lors des deux étapes cruciales du développement cérébrale, influencés par des interactions complexes entre gènes et facteurs environnementaux entrainant ainsi la survenue de symptômes et de troubles cognitifs(19-21).

### 1.1.3. Troubles psychiatriques, troubles neurodéveloppementaux et troubles cognitifs

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé un trouble psychiatrique est défini comme une « altération majeure, sur le plan clinique, de l'état cognitif, de la régulation des émotions ou du comportement d'un individu. Ils s'accompagnent généralement d'un sentiment de détresse ou de déficiences fonctionnelles dans des domaines importants(22) » avec une prévalence d'environ 13% en population générale hors trouble neurodéveloppemental(23). Il existe une diversité de troubles psychiatriques chacun présentant des caractéristiques cliniques spécifiques. Parmi ceux-ci, les deux types de troubles psychiatriques considérés comme les plus graves en termes d'impact sur la qualité de vie et le fonctionnement sont les troubles du spectre de la schizophrénie et les troubles bipolaires.
Les classifications catégorielles des troubles psychiatriques incluent généralement les troubles neurodéveloppementaux, pourtant ils se distinguent des troubles psychiatriques par une apparition plus précoce (avant l'entrée à l'école primaire). Ils peuvent être définis comme des troubles affectant le développement du système nerveux central entrainant des altérations dans le fonctionnement cognitif, émotionnel, social et comportemental(24) et auraient une prévalence de 5 à 7 % dans la population générale(25). Ils comprennent les troubles du spectre de l'autisme (TSA), le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), les troubles spécifiques des apprentissages, les troubles moteurs, les troubles de la communication et les troubles du développement intellectuel et sont fréquemment associés entre eux. De même, la comorbidité trouble neurodéveloppemental et trouble psychiatrique n'est pas exclue. En effet, 23% des personnes concernées par un trouble schizophrénique et 17% des personnes concernées par un trouble bipolaire auraient un trouble neurodéveloppemental comorbide(26,27).

Actuellement, la classification des troubles psychiatriques repose sur deux approches : l'approche catégorielle et l'approche dimensionnelle. L'approche catégorielle est la plus couramment utilisée dans les classifications officielles telles que la 5ème version révisée du Manuel Diagnostique et Statistiques des troubles mentaux (DSM-5-TR)(24) et la 11ème version de la Classification Internationale des Maladies (CIM-11)(28). Elle repose sur des critères diagnostiques spécifiques pour chaque trouble, organisant les pathologies en catégories distinctes. Chaque diagnostic est basé sur la présence d'un ensemble de symptômes définis. Cette approche est particulièrement utile pour le diagnostic clinique, la recherche scientifique et la communication entre professionnels(29). L'approche dimensionnelle quant à elle considère les troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux comme des phénomènes sur un continuum plutôt que comme des catégories distinctes s'intéressant ainsi à la variabilité individuelle et les chevauchements symptomatiques entre les différents troubles. Par exemple, au lieu de poser un diagnostic binaire de trouble dépressif ou de TSA, la dimension symptomatique est mesurée selon son intensité ou sa gravité. L'approche dimensionnelle permettrait une évaluation plus fine, flexible et personnalisée des troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux en prenant en compte la complexité des symptômes, leur variabilité et leur chevauchement ce qui conduirait à une meilleure adaptation des prises en soins(29-31).

En s'appuyant sur ces deux approches et sur le modèle neurodéveloppemental des troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux, on peut ainsi dire que ces troubles résulteraient d'une interaction complexe entre facteurs génétiques, biologiques, et environnementaux
aboutissant à des altérations du développement cérébral à deux périodes critiques du développement d'une part. D'autre part, tout en gardant une catégorisation diagnostique permettant de faciliter la communication avec les pairs, ces troubles devraient être visualisés sur un continuum de symptômes, de gravité et de variation dans le temps. Cette vision du continuum semble particulièrement pertinente pour aborder les troubles cognitifs considérés comme transdiagnostiques et particulièrement présents dans les troubles psychiatriques (en particulier troubles bipolaires et troubles schizophréniques) et faisant partie intégrante des troubles neurodéveloppementaux.

En effet, les troubles cognitifs concerneraient environ 70% des personnes concernées par un trouble schizophrénique et 30% des personnes concernées par un trouble bipolaire stabilisé. Pour les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental, l'existence d'un déficit cognitif fait partie des critères indispensables au diagnostic. Comparés aux autres symptômes tels que les symptômes psychotiques ou les symptômes thymiques, les troubles cognitifs seraient davantage corrélés au retentissement fonctionnel(32-34). Toutefois, les différents troubles cognitifs n'auraient pas le même niveau d'impact sur ce retentissement. En effet, les troubles des fonctions exécutives, en particulier les déficits en flexibilité, seraient les plus associés à la désinsertion sociale et professionnelle et à une diminution de la qualité de vie(35-38).

## 1.2. Flexibilité cognitive

### 1.2.1. Historique du concept

Le concept de flexibilité a connu une évolution significative au fil des avancées scientifiques. L'histoire de ce concept peut être retracée à travers plusieurs périodes clés.

Le concept de flexibilité prend ses racines des travaux de Jean Piaget, psychologue suisse dans les années 50, qui mettait en évidence l'importance de la capacité d'adapter sa pensée face à de nouvelles informations. Il définissait le concept de flexibilité comme un processus d'adaptation cognitive que les enfants mettent en place pour « modifier leurs structures mentales afin d'intégrer de nouvelles informations »(39).
Dans les années 70, les travaux d'Alexander Luria, neuropsychologue russe, ont permis d'affiner le concept en explorant les bases neurologiques de la flexibilité cognitive. Ses recherches ont démontré le rôle important que joue le cortex préfrontal dans la capacité de changer de stratégie ou de perspective en réponse à des situations nouvelles. Ceci a permis d'établir un lien direct entre des structures cérébrales spécifiques et la flexibilité cognitive(40).

Dans les années 1980, Philip David Zelazo et Adèle Diamond deux neuroscientifiques canadiens, ont approfondi la recherche sur la flexibilité en particulier au travers d'évaluations standardisées auprès des populations d'enfants et ont favorisé le développement d'outils afin d'améliorer les capacités de flexibilité cognitive(41).

Dans les années 2000, les nouvelles techniques d'imagerie cérébrale ont permis de préciser les bases neurologiques de la flexibilité. Plusieurs études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ou de tomographie par émission de positons ont permis d'identifier les réseaux neuronaux associés à la flexibilité tels que le cortex cingulaire antérieur et les régions frontales du cerveau jouant un rôle essentiel dans l'adaptation cognitive et la prise de décision(42).

L'ensemble des recherches sur la flexibilité des 70 dernières années a amené la communauté scientifique à proposer une définition consensuelle du concept.

### 1.2.2. Définition actuelle

La flexibilité est un concept complexe à définir, notamment en raison de l'utilisation interchangeable de différents termes et de l'absence de définitions claires et unifiées. Historiquement, ce terme a été confondu avec d'autres notions comme la flexibilité psychologique(43,44), le flexibilité d'adaptation(45,46) ou la flexibilité mentale(47,48).

L'absence d'une définition unifiée de la flexibilité a déjà été soulignée dans une revue de la littérature, qui a identifié quatre principales conceptualisations de la flexibilité : la flexibilité comme capacité, comme caractéristique des états cognitifs, comme trait de personnalité, et comme mesure de la créativité(49,50). Ionescu recommandait de considérer ces différents concepts comme des facettes de la flexibilité, et de voir chacune de ces facettes comme des processus ou des mécanismes essentiels qui contribuent à la flexibilité globale(50).
Toutefois, la définition la plus couramment utilisée dans le domaine scientifique reste celle qui définit la flexibilité comme une capacité visant à passer d'une tâche ou d'un objectif à un autre soit de manière spontanée, soit en réponse à une demande externe(1,51).

La flexibilité peut donc être décrite comme une propriété qui émerge de l'interaction optimale de plusieurs mécanismes cognitifs et neuronaux, permettant une adaptation flexible des pensées et des comportements face aux exigences changeantes de l'environnement(52). Elle permet de rediriger son attention et ses actions pour s'ajuster aux changements, permettant ainsi de réagir de manière appropriée face à diverses situations.

La flexibilité comprend à la fois des composantes cognitives et comportementales. La "flexibilité cognitive" est définie de manière générale comme la capacité mentale à passer d'un concept à l'autre en fonction du contexte d'une situation(53). La "flexibilité comportementale" fait référence à la modification adaptative du comportement en réponse à des contingences environnementales changeantes. Les concepts de flexibilité cognitive et de flexibilité comportementale sont donc étroitement liés et souvent employés de façon interchangeable dans la littérature neuroscientifique. Cette variation terminologique est très probablement due à leurs origines dans des disciplines distinctes, la psychologie cognitive et les neurosciences comportementales(42). Nous utiliserons dans la suite de ce travail le terme de *flexibilité cognitive* étant le terme le plus utilisé dans le domaine scientifique.

Comme beaucoup d'autres fonctions cognitives, la flexibilité cognitive évoluerait sous la forme d'un U inversé avec une augmentation progressive de son efficience de l'enfance à l'âge adulte (en parallèle du développement cérébrale) où elle atteindrait un pic suivi d'une diminution progressive avec l'âge(41,54,55).

La flexibilité cognitive est donc une fonction exécutive cruciale pour une variété de tâches quotidiennes, notamment la résolution de problèmes, la prise de décision et l'ajustement des stratégies en fonction des contextes variés(56).En outre, plusieurs études récentes suggèrent que la flexibilité cognitive favoriserait la réussite dans le domaine scolaire et professionnel(55) ainsi que le passage réussi à l'âge adulte(57). De même, de bonnes capacités de flexibilité cognitives pourraient atténuer les effets du vieillissement cognitif(58) et permettraient une meilleure résistance aux stress(59) et une meilleure qualité de vie(60).
### 1.2.3. Modèle neurodéveloppemental de la flexibilité cognitive

#### 1.2.3.1. Corrélats génétiques et neurobiologiques

La flexibilité cognitive serait influencée par un ensemble complexe de gènes impliqués dans la neurotransmission dopaminergique, sérotoninergique et les processus de neuroplasticité. Parmi les gènes principalement identifiés, on retrouve le gène codant pour la catechol-o-methyltransférase (COMT) et le gène codant pour le récepteur dopaminergique D4 impliqués dans la disponibilité dopaminergique dans le cortex préfrontal(61) ou le gène codant pour le transporteur sérotoninergique 5-HTTLPR ce dernier affectant la régulation sérotoninergique et ayant un impact sur la mémoire de travail et la flexibilité cognitive(62).

En effet, plusieurs recherches fondamentales et cliniques ont retrouvé un rôle potentiel de la sérotonine et de la dopamine dans la flexibilité cognitive. Plusieurs auteurs ont retrouvé que des déplétions sérotoninergiques et/ou dopaminergiques au niveau du cortex préfrontal et ortbito-frontal étaient associées à des déficits en apprentissage par renforcement inversé (reflet de la flexibilité cognitive) chez les rongeurs(63-65). A l'inverse, d'autres auteurs retrouvaient que l'administration de méthylphénidate, responsable d'une inhibition de la recapture de la dopamine dans le cortex préfrontal et le striatum de primates non humains, était associée à une diminution de la flexibilité cognitive(66). Chez l'homme, des résultats similaires concernant le système sérotoninergique et dopaminergique ont été observés. En effet, une diminution de la sécrétion intracérébrale de sérotonine serait associée à une perturbation de la manière dont sont traités les retours négatifs lors de l'apprentissage par renforcement inversé(67). D'autre part, plusieurs études ont retrouvé qu'une diminution de la dopamine intracérébrale étaient associée à des difficultés de flexibilité cognitive en particulier chez les patients souffrants de maladie de Parkinson(68,69).

D'autres gènes seraient impliqués dans la flexibilité cognitive tels que ceux impliqués dans la signalisation GABAergique en particulier les interneurones à parvalbumine. Chehrazi et collaborateurs retrouvaient par exemple que l'expression des récepteurs neutrophiniques p75 dans les neurones GABAergiques exprimant de la parvalbumine chez les souris adolescentes contribuait à l'affinement de leur connectivité et favoriserait donc la flexibilité cognitive à l'âge adulte(70). D'autres études chez l'homme ont également mis en évidence l'influence sur la
flexibilité cognitive du GABA ou du glutamate particulièrement impliqués dans les processus de neuroplasticité(71,72).

D'autres gènes, tels que le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) influençant la plasticité cérébrale ou encore le gène KCND2 codant pour les canaux potassiques, seraient également impliqués(73-75).

Ces facteurs génétiques et neurobiologiques interagiraient avec plusieurs facteurs environnementaux pendant le développement des capacités de flexibilité cognitive(76).

### 1.2.3.2. Facteurs environnementaux

Les environnements stimulants semblent favoriser la flexibilité cognitive, alors que ceux stressant peuvent l'altérer(77). La stimulation reçue de la part des parents ou des éducateurs (au travers des jeux par exemple), ainsi que la qualité de l'éducation dans la petite enfance seraient des facteurs particulièrement associés au bon développement de la flexibilité cognitive(55,78). Au contraire, plusieurs facteurs ayant un impact négatif sur la flexibilité cognitive ont également été identifiés tels qu'un faible niveau socioéconomique pendant l'enfance(79-83), une mauvaise qualité de sommeil(84), le manque d'activité physique(85), un IMC faible(86), une mauvaise nutrition(87-89), une maturation pubertaire incomplète ou altérée(90), ainsi que la présence d'expériences stressantes répétées et chroniques(91).

D'autre part, plusieurs traitements psychotropes auraient un impact significatif sur la flexibilité cognitive et sur les fonctions exécutives de manière plus large. Parmi les molécules les plus impactantes, on retrouve les antipsychotiques qui sont notamment utilisés comme traitement de fond dans les troubles schizophréniques en tant qu'antagonistes des récepteurs dopaminergiques. Aussi bien chez l'homme que chez l'animal, plusieurs études récentes ont retrouvé que l'administration chronique et/ou à hautes doses d'antipsychotiques impactait négativement la flexibilité cognitive(92-94). De même, l'introduction d'antipsychotique chez des personnes âgées serait associée à une diminution significative des scores au TMT-B(95). D'autre part, les antipsychotiques sont pourvoyeurs d'effets secondaires eux-mêmes pouvant impacter négativement la flexibilité cognitive tel que le syndrome métabolique(96).

La deuxième classe médicamenteuse la plus associée aux déficits en flexibilité cognitive est celle des benzodiazépines. Une récente méta-analyse soulignait que la prise régulière et le
sevrage récent en benzodiazépines seraient associés à des déficits cognitifs dans de nombreux domaines y compris la flexibilité cognitive(97). Les études concernant l'impact au long court après sevrage sont hétérogènes étant donné l'existence de troubles cognitifs inhérents aux différents troubles psychiatriques mais vont dans le sens d'une persistance des déficits en flexibilité cognitive(98-100).

### 1.2.3.3. Corrélats neuroanatomiques et fonctionnels

Les études neuroscientifiques suggèrent que la flexibilité cognitive reposerait sur plusieurs structures cérébrales telles que le cortex préfrontal dorsolatéral, le cortex orbito-frontal, le striatum et le cortex cingulaire antérieur et sur la coordination de divers réseaux neuronaux, comme les réseaux fronto-pariétaux ou fronto-striataux(81,101-106). Ces réseaux seraient également impliqués dans les autres fonctions exécutives ainsi que dans les fonctions attentionnelles(56,101,107).

Les régions cérébrales impliquées dans la flexibilité cognitive seraient les mêmes de l'enfance à l'âge adulte(104). Toutefois, les enfants utiliseraient davantage leurs cortex pariétaux postérieurs comparés aux adolescents et adultes qui utiliseraient davantage leurs régions préfrontales. Ces résultats seraient expliqués par le fait que les zones préfrontales sont en cours de maturation chez l'enfant, impliquant ainsi le recrutement d'autres régions pour des tâches de flexibilité cognitive efficientes(102,108-112). La maturation des régions préfrontales correspondrait notamment à des changements structuraux avec une augmentation de la densité de matière grise jusqu'à la pré-adolescence en parallèle d'une amélioration des capacités de flexibilité cognitive. Le phénomène d'élagage synaptique qui aurait lieu à l'adolescence (pruning) permettrait ensuite d'affiner les structures et réseaux cérébraux impliqués dans la flexibilité cognitive. De plus, la latence d'activation des zones cérébrales lors d'une tâche de flexibilité cognitive diminuerait significativement avec l'âge témoignant ainsi de différences développementales dans la synchronisation de l'activité cérébrale dans les zones soutenant la flexibilité cognitive(113).

D'autres auteurs ont évoqué l'implication de l'aire de Broca ainsi que des régions temporales et occipitales dans les tâches de flexibilité cognitive en particulier chez l'enfant(102,113,114), les bases neuroanatomiques et fonctionnelles des processus cognitifs n'étant pas encore différenciés (réseaux cérébraux en cours de maturation)(102,112,115).
Enfin, la flexibilité cognitive diminuerait avec l'âge en parallèle d'une diminution de la densité de substance grise et d'une diminution d'activité des réseaux neuronaux impliqués dans la flexibilité cognitive renforçant ainsi les données sur les bases neuroanatomiques et fonctionnelles de la flexibilité cognitive(116-118).

1.2.3.4. Interaction gènes-environnements dans le développement de la flexibilité cognitive

Le développement de la flexibilité cognitive repose donc sur une interaction dynamique entre
des facteurs génétiques et environnementaux impactant le développement des structures
cérébrales et des réseaux neuronaux. Par exemple, les personnes porteuses de la variation
allélique Val158Met du gène de la COMT présenteraient des taux de dopamine préfrontales
inférieurs comparées aux personnes non porteuses entrainant des déficits en flexibilité cognitive
aussi bien chez des personnes saines que chez des personnes concernées par un trouble
schizophrénique(62,119,120). Le stress, l'éducation, et les expériences traumatiques précoces,
moduleraient l'expression du gène de la COMT ce qui influencerait donc son impact sur la
flexibilité cognitive. Plusieurs études ont retrouvé que le stress chronique, en particulier
pendant les périodes critiques de développement, pouvaient exacerber les effets négatifs de
l'allèle Val. Le stress augmenterait la libération de cortisol qui interfère dans la transmission
dopaminergique dans le cortex préfrontal, aggravant ainsi le déficit de dopamine chez les
porteurs de Val, et réduisant davantage leur flexibilité cognitive(121). D'autre part, un
environnement enrichi et cognitivement stimulant pourrait compenser les vulnérabilités
associées à l'allèle Val(122). L'exposition à des activités intellectuelles, sociales ou physiques
complexes favoriseraient la plasticité neuronale et l'adaptation cognitive, en soutenant
indirectement la fonction dopaminergique. En effet, des études ont montré que la stimulation
cognitive pouvait atténuer l'impact de l'allèle Val en augmentant l'efficacité du réseau
préfrontal, permettant ainsi aux individus porteurs de cet allèle de performer de manière
comparable aux porteurs de l'allèle Met dans des tâches de flexibilité cognitive(123).
### 1.2.4. Méthodes d'évaluation

La flexibilité cognitive peut être mesurée au travers de différentes méthodes d'évaluation. Ces méthodes incluent des tests neuropsychologiques spécifiques, des questionnaires auto-rapportés ou encore des techniques de neuro-imagerie (43,124-126).

#### 1.2.4.1. Tests neuropsychologiques

Plusieurs tests validés standardisés sont classiquement utilisés pour évaluer la flexibilité cognitive (52). Elle est généralement évaluée à l'aide de paradigmes de changement d'ensemble (101). Le changement d'ensemble consiste à utiliser un ensemble de règles puis à passer à un autre ensemble pour accomplir la même tâche ; il est souvent considéré comme la forme la plus fondamentale de flexibilité cognitive (127). Un des avantages associés à l'utilisation des tests neuropsychologiques, est qu'ils permettent d'éviter les biais subjectifs (128,129). Une des limites de cette méthode réside dans la difficulté de reproduire une représentation écologique des tâches impliquant la flexibilité cognitive (124).

Parmi les tests les plus utilisés on retrouve :

- Le Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (130) (Figure 1.) : Le WCST est un test neuropsychologique développé initialement en 1948 pour évaluer la persévération, le raisonnement abstrait et le changement de stratégie. Le test dure entre 20 et 30 minutes. Lors de l'évaluation, les participants doivent trier des cartes selon différentes règles (couleur, forme, nombre) sans connaître les règles à l'avance. Les règles changent périodiquement et les participants doivent s'adapter en fonction des retours donnés (130-132).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 Illustration du Wisconsin Card Sorting Test</figcaption></figure>
- Le Trail Making Test (TMT) (133) (Figure 2) : le TMT est un test composé de deux parties : la partie A exige aux participants de connecter des points numérotés séquentiellement, tandis que la partie B exige de connecter des points en alternant entre des numéros et des lettres, nécessitant un passage rapide entre deux ensembles de règles (Figure 2). Le TMT a tendance à être plus utilisé car ce test est plus sensible pour évaluer la flexibilité cognitive que le WCST(134,135). La partie A permettrait d'évaluer l'attention, le balayage visuel et la vitesse motrice(136). La partie B quant à elle est un indicateur des capacités de flexibilité cognitive. Le résultat est exprimé en écart type issue de normes psychométriques dépendantes de l'âge, du sexe et du niveau d'études(137-139).

a. Part A

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

a. Part B

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 2 Illustration du Trail Making Test</figcaption></figure>

- Les paradigmes de changement de tâches (task switching paradigmes)(140-142) : Ce test évalue la capacité d'une personne à alterner efficacement entre différentes règles ou tâches. Il analyse le « switch cost », c'est-à-dire le temps et les efforts cognitifs nécessaires pour désengager une règle ou un ensemble de tâches précédents et réengager de nouvelles règles ou tâches. Plus ce temps est élevé, plus la transition entre les tâches est difficile.

- Le Dimensional Change Card Sort (DCCS)(143) : Cette tâche évalue chez les jeunes enfants (3 à 5 ans), leur capacité à adapter leur comportement en fonction des changements de règles. L'enfant se voit présenter des cartes qui varient selon plusieurs dimensions, généralement la couleur (par exemple, rouge et bleu) et la forme (par exemple, étoiles et voitures). On demande ensuite aux enfants de trier des cartes selon une première règle puis de changer de règle.
- Le test Intra-Extradimensional Set-Shifting Task (IED)(144,145): Ce test mesure la capacité d'une personne à changer de stratégie mentale en réponse à des changements de règles, d'abord au sein d'une même dimension (intra-dimensionnel) puis entre différentes dimensions (extra-dimensionnel).

- La test de Stroop(146-149) : il consiste en une série de mots imprimés dans différentes couleurs qui désignent généralement des noms de couleurs. Le participant doit désigner la couleur de l'encre du mot le plus rapidement possible en ignorant le contenu du mot. La flexibilité cognitive est évaluée en observant la rapidité avec laquelle le participant passe d'une tâche cognitive à une autre. Par exemple, pour un premier mot, il doit lire le mot (dire la couleur écrite), et pour le mot suivant, il doit nommer la couleur de l'encre (ignorer le mot écrit). Ce test permet également d'évaluer les capacités d'inhibition.

### 1.2.4.2. Méthodes d'évaluation par neuro-imagerie

Les techniques de neuro-imagerie peuvent être utilisées pour évaluer la flexibilité cognitive telle que l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)(150), la magnétoencéphalographie(151), la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN)(152) ou des approches multimodales(153). Les participants effectuent des paradigmes de changement d'ensemble ou de jeu pendant que leur activité cérébrale est enregistrée à l'aide des techniques sus-citées. Certaines techniques permettent la schématisation de cartes neuronales visant à identifier des degrés d'activation de chaque voxel du cerveau pendant des tâches de flexibilité cognitive(154).

### 1.2.4.3. Questionnaires d'évaluation

Plusieurs tests d'auto-évaluation ou d'évaluation par les proches peuvent être utilisés pour évaluer la flexibilité cognitive. Parmi les plus utilisés on retrouve(155) :

- L' Inventaire des Fonctions Exécutives (BRIEF)(156): les participants doivent sur 75 items indiquer si un comportement spécifique leur a posé un problème au cours des six derniers mois. Ce questionnaire, basé sur des observations subjectives, permet d'évaluer les
comportements liés aux fonctions exécutives, y compris la flexibilité cognitive. C'est une
évaluation qui comprend une mesure de la capacité d'un individu à changer, ou à faire des
transitions, à tolérer le changement, à résoudre des problèmes de manière flexible et à passer
d'un sujet à un autre.

- L'Inventaire de Flexibilité Cognitive(124) : les patients doivent indiquer sur une échelle de 20 items s'ils sont d'accord avec les énoncés qui correspondent à deux sous échelles. La première dite « Alternative », représente la capacité à percevoir de multiples explications alternatives aux évènements de la vie et aux comportements, ainsi que la capacité à générer des solutions alternatives aux situations difficiles. La deuxième nommé « Contrôle », évalue la tendance à percevoir les situations difficiles comme contrôlables.

- La Cognitive Flexibility Scale (CFS)(43) : cette échelle évalue trois dimensions principales : la conscience de la présence d'options alternatives, la volonté de s'adapter à des changements de situation, et la capacité à percevoir des situations difficiles comme des opportunités d'apprentissage plutôt que des obstacles.

1.2.5. Grands principes de prises en soins des déficits de flexibilité cognitive

La prise en charge des déficits de flexibilité cognitive repose sur différents types d'interventions combinant des approches psychologiques et de neurostimulation afin d'optimiser la plasticité cérébrale et améliorer les fonctions exécutives. Ces interventions devraient être les plus précoces chez les personnes considérées comme vulnérables.

L'intervention précoce en psychiatrie est devenue une priorité mondiale en raison de son potentiel à améliorer les résultats cliniques et fonctionnels des patients(157). Elle vise principalement à favoriser une évaluation rapide et la mise en place de soins biopsychosociaux adaptés chez les personnes à risque ou celles qui sont au début d'un trouble psychique(158,159). Ces interventions sont spécifiquement conçues pour répondre aux besoins particuliers de ces patients. Les programmes spécialisés s'efforcent de réduire le temps d'accès aux soins afin d'augmenter les chances de rétablissement, en se basant sur des interventions dont l'efficacité est démontrée par la recherche(160). Des études ont mis en évidence que des interventions
ciblées précoces, notamment celles qui se concentrent sur l'enfant, permettraient une amélioration significative rapide de la flexibilité cognitive(161).

Parmi les types d'interventions proposées on retrouve :

- La thérapie cognitive basée sur la pleine conscience (MBCT)(162) : thérapie de groupe fondée qui combine des éléments de la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) avec la méditation en pleine conscience. La MBCT met l'accent sur l'attention portée au moment présent, dans un esprit d'acceptation et sans jugement(163,164). Les techniques de pleine conscience sont enseignées afin de développer une relation différente avec les pensées, d'augmenter l'attention intentionnelle et de pratiquer différentes stratégies en relation avec les pensées et les émotions négatives. Grâce à des pratiques expérientielles, les patients apprennent à prendre du recul ou à se désengager de leurs pensées initiales en créant une métaconscience, ce qui permet de contrer les pensées négatives répétitives et d'accroître la flexibilité cognitive. Une étude de Shapero et collaborateurs, publiée en 2018, retrouvait que la thérapie MBCT permettait d'accroître la flexibilité cognitive chez des patients présentant un épisode dépressif caractérisé(162).

- La remédiation cognitive(165): Cette intervention repose sur l'utilisation des capacités cognitives de l'individu, telles que l'attention, la mémoire et les fonctions exécutives, pour compenser les déficits cognitifs qui causent des difficultés dans la vie quotidienne des personnes. La remédiation cognitive se déploie via des programmes comprenant plusieurs séances, en individuel ou en groupe, et vise à améliorer divers domaines cognitifs spécifiques(166). Plusieurs essais cliniques ont mis en évidence l'efficacité de la remédiation cognitive chez des personnes concernées par différents troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, les troubles bipolaires, les troubles de l'usage de substance ou encore dans les troubles neurodéveloppementaux tels que le TSA(167-171). Plus précisément, plusieurs auteurs ont mis en évidence l'efficacité des programmes de remédiation CRT et RECOS sur la flexibilité cognitive chez des personnes concernées par un trouble schizophrénique et des personnes présentant des traits autistiques(172,173).

- Les programmes d'entrainement cognitifs par jeux vidéo : l'utilisation de jeux vidéo, notamment d'action, aurait un impact significativement positif sur la flexibilité cognitive proportionnellement au temps de jeu, comparé aux jeux de société(174-176).
- Les techniques de neurostimulation non invasives telles que la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) ou la stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS). La rTMS est une méthode indolore et non invasive qui ne nécessite pas d'anesthésie générale. Elle permet de moduler l'excitabilité de zones cérébrales spécifiques afin d'améliorer les symptômes. Un courant électrique de courte durée traverse une bobine, générant un champ magnétique qui pénètre la boîte crânienne et induit un courant électrique au niveau du cortex, provoquant ainsi la dépolarisation des neurones ou de leurs axones(177). La tDCS consiste à appliquer de faibles courants électriques, généralement autour de 2 mA, qui circulent entre une électrode anodale et une électrode cathodique positionnées sur le cuir chevelu. Ces courants modifient les potentiels de membrane des neurones au repos, en diminuant l'excitabilité corticale sous la cathode, tout en augmentant l'excitabilité corticale sous l'anode(178). Ces deux techniques semblent être prometteuses dans la prise en soins des troubles cognitifs de manière transdiagnostique, en particulier en combinaison avec de la remédiation cognitive(179-182).

La flexibilité cognitive est donc une des fonctions exécutives essentielles pour le bon fonctionnement au quotidien. Elle se construit de manière dynamique de la naissance à l'âge adulte en s'appuyant sur le modèle biopsychosocial (interaction gènes-environnement modulée par des facteurs de stress) au même titre que les modèles biopsychosociaux appliqués aux différents troubles psychiatriques ou neurodéveloppementaux. La plupart des études portant sur la flexibilité cognitive ont été réalisées chez l'animal ou chez l'homme en particulier dans les troubles schizophréniques, les troubles bipolaires et les troubles neurodéveloppementaux. Bien que les déficits en flexibilité cognitive soient transdiagnostiques, des spécificités catégorielles semblent se dégager dans la littérature scientifique.
### 1.2.6. Déficits de flexibilité cognitive dans les troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux

#### 1.2.6.1. Troubles schizophréniques

Les troubles schizophréniques font partie des troubles médicaux les plus invalidants, classés par l'Organisation Mondiale de la Santé parmi les dix principales maladies responsables de la charge mondiale de morbidité. Les études mondiales réalisées au cours de la dernière décennie ont estimé que la prévalence annuelle de la schizophrénie varie entre 0,5 % et 1,5 %, avec une moyenne d'environ 1 % dans la population générale. La maladie débute souvent à l'adolescence, généralement entre 15 et 25 ans(183). Ils se caractérisent principalement par des distorsions de la pensée et des perceptions (24) regroupées en syndromes : le syndrome positif (idées délirantes et hallucinations), le syndrome négatif (émoussement des affects, retrait social) et de désorganisation (discordance entre les pensées, les émotions et les comportement)(24). Les grands principes de prises en soins reposent sur la prescription des antipsychotiques, les techniques de neurostimulation, telles que la sismothérapie dans les situations de résistance aux traitements(184), la rTMS et la tDCS dans les hallucinations résistantes et le syndrome négatif(185,186) et les soins de réhabilitation psychosociale comprenant notamment l'éducation thérapeutique(187,188), la remédiation cognitive(189,190), la psychoéducation des aidants(191,192), les thérapies cognitivo-comportementales(193,194) et apparentées ou encore l'accompagnement par un médiateur de santé pair(195). L'objectif principal de la prise en soins étant d'accompagner la personne vers son rétablissement.

Les déficits cognitifs, bien que ne faisant pas partie des critères nécessaires au diagnostic dans le DSM-5-TR, concerneraient environ 70% des personnes concernées(183). Cette proportion significative a amené plusieurs auteurs à demander l'intégration des déficits cognitifs comme critère diagnostic(32,196-198). Ces déficits sont précoces et précédent souvent la survenue des autres symptômes et sont associés à un retentissement fonctionnel important(37,199,200). Plusieurs méta-analyses et revues systématiques ont démontré qu'aussi bien les fonctions neurocognitives, en particulier les fonctions attentionnelles, mnésiques et exécutives, que les fonctions de la cognition sociale, en particulier la théorie de l'esprit, la reconnaissance des émotions et le style attributionnel, seraient altérées chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique(201). Ces troubles cognitifs, en particulier les déficits des fonctions
exécutives, seraient particulièrement présents chez les personnes ayant un syndrome négatif et/ou de désorganisation prédominant(202,203).

Plus spécifiquement, les déficits de flexibilité cognitive dans les troubles schizophréniques seraient associés à des anomalies morphologiques des réseaux neuronaux fronto-striataux. En effet, les déficits de flexibilité cognitive seraient associés à une diminution significative de volume de matière grise au niveau du cortex préfrontal médial, du gyrus frontal inférieur et du noyau caudé, comparés à des personnes sans trouble(204-206). D'un point de vue neurofonctionnel, une diminution de la connectivité entre cortex préfrontal et thalamus dans cette même population serait associée à une diminution de la flexibilité cognitive(207).

D'autres études neurobiologiques ont souligné que des variations de taux de dopamine intracérébrale et/ou des modulations d'activité de ses récepteurs (par exemple, hypoactivité des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 et hyperactivité des récepteurs dopaminergiques D4) au niveau des réseaux neuronaux fronto-striataux étaient associées à de moins bonnes capacités de flexibilité cognitive comparées à des témoins sains(208).

Rejoignant la théorie inflammatoire concernant les troubles schizophréniques, des auteurs ont mis en évidence qu'une élévation significative des taux plasmatiques de chémokine MCP1 était associée à une diminution de flexibilité cognitive comparée à des sujets sains(209).

Enfin, les déficits de flexibilité cognitive chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique seraient associés à un retentissement fonctionnel majeur, avec un taux de chômage significativement plus élevé(206), davantage d'isolement social(210), une plus grande sévérité des symptômes(211) et une diminution de leur créativité(212).

### 1.2.6.2. Trouble bipolaire

Le trouble bipolaire est un trouble psychiatrique fréquent, chronique et sévère. Il fait partie des troubles de l'humeur. Ils ont une prévalence allant jusqu'à 4% de la population générale. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, le trouble bipolaire, en raison de son impact sur la qualité de vie, sur le fonctionnement de la personne du fait de la nature chronique et de la sévérité des symptômes est considéré comme la sixième cause d'invalidité dans le monde(213,214). Ce trouble est aussi le deuxième trouble le plus pourvoyeur de suicides. L'âge de début des troubles est souvent entre 15 et 25 ans(183).
Le trouble bipolaire est caractérisé par des fluctuations importantes de l'humeur, alternant épisodes de manie ou d'hypomanie et épisodes dépressifs(24). Les épisodes de manie se manifestent par une augmentation de l'énergie, une exaltation de l'humeur, une diminution des besoins de sommeil et peuvent se traduire par des comportements à risque. Les épisodes dépressifs se manifestent par un fléchissement de l'humeur, une perte d'intérêt pour les activités habituelles, des troubles du sommeil et une asthénie constante. Entre les épisodes, les phases d'humeur « normale » sont appelées phase d'euthymie.

L'existence de déficits cognitifs chez les personnes concernées par un trouble bipolaire a été montrée par plusieurs études(4,215-220). Les altérations concernent principalement les fonctions attentionnelles, mnésiques, la vitesse de traitement, la théorie de l'esprit, la reconnaissance des émotions faciales et les fonctions exécutives. Ces troubles seraient présents à toutes les phases de la maladie y compris en phase d'euthymie(221) avec un tiers des personnes concernées qui présenteraient en phase d'euthymie des déficits cognitifs, objectivables par des tests neuropsychologiques(222) et deux tiers qui rapporteraient des plaintes cognitives subjectives(223). Cependant, il existerait une hétérogénéité neurocognitive avec 12 à 40 % des personnes qui présenteraient un déficit cognitif global, 29 à 40 % un déficit sélectif de l'attention et de la vitesse de traitement et 32 à 48 % seraient indemnes de déficit(224-226). Ces déficits seraient responsables, au même titre que chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique, d'un impact fonctionnel majeur(227-229).

Chez les personnes adultes, parmi celles présentant des déficits cognitifs, les déficits en flexibilité cognitive semblent être quasi constants(215-217). De plus, les déficits en flexibilité cognitive seraient un facteur trait dans le trouble bipolaire de l'enfant et de l'adolescent(230,231).

Plusieurs facteurs exerceraient une influence sur la flexibilité cognitive chez les patients concernés par un trouble bipolaire. La durée d'évolution de la maladie(215,217), le nombre d'épisodes dysthymiques, le nombre d'hospitalisations(232), l'âge(233), ou la présence de caractéristiques psychotiques(234), seraient associés à davantage de déficits en flexibilité cognitive. De plus, ces déficits seraient un facteur de risque d'épisode dépressif caractérisé bipolaire (235) Sur le plan neuroanatomique et fonctionnel, les déficits en flexibilité cognitive dans cette population seraient associés à des hyperactivations des régions fronto-pariétales comparés à des sujets témoins(236). D'autre part, une durée d'évolution plus importante de la maladie entrainerait davantage d'atrophie corticale des régions orbitofrontales qui sous tendant la flexibilité(237). A l'instar des troubles schizophréniques, les études neurobiologiques mettent en évidence une élévation des taux plasmatiques de chémokine MCP1 associée aux déficits en
flexibilité chez les patients concernés par un trouble bipolaire(238). D'autres études suggèrent que le déficit de flexibilité cognitive serait un endophénotype du trouble bipolaire avec une composante génétique sous-jacente(239,240).

Enfin, les déficits de flexibilité cognitive chez les personnes concernées par un trouble bipolaire seraient corrélés à de moins bons résultats scolaires(233), une diminution de la qualité de vie(241) et à une désinsertion socioprofessionnelle(242).

### 1.2.6.3. Trouble du neurodéveloppement

Comme définis précédemment, les troubles neurodéveloppementaux sont définis comme des troubles affectant le développement du système nerveux central responsables de déficits cognitifs au retentissement émotionnel, comportemental et social(24). Cette catégorie diagnostique comprend notamment les troubles du spectre de l'autisme, le trouble déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité, les troubles spécifiques des apprentissages et les troubles du développement intellectuel. Ces troubles sont fréquemment associés.

Etant donné l'hétérogénéité clinique des différents troubles neurodéveloppementaux, la littérature scientifique reste limitée concernant les troubles cognitifs associés à chacun des troubles neurodéveloppementaux. La plupart des articles concernent les TSA ou le TDAH.

Les TSA touchent environ 1% de la population, avec une proportion de quatre garçons pour une fille. Quant au TDAH, il affecte environ 5 % des individus, avec un ratio de trois garçons pour une fille(243). Les personnes concernées par un TSA présentent des difficultés dans la communication et les interactions sociales, accompagnées de comportements, d'intérêts ou d'activités restreints, qui entraînent des répercussions sur leur fonctionnement. Ces symptômes apparaissent dès la petite enfance(24). Le TDAH se manifeste par un schéma persistant d'inattention et/ou d'hyperactivité et d'impulsivité, dépassant ce qui est normalement attendu pour le stade de développement, et perturbant le fonctionnement quotidien. Les symptômes apparaissent dès l'enfance et perdurent, bien que leur intensité puisse changer en fonction des situations(24).

Dans ces deux troubles, les déficits de fonctions exécutives sont particulièrement importants en particulier ceux concernant la flexibilité cognitive(244-247).

D'un point de vue neuroanatomique et fonctionnel, la flexibilité cognitive dans les TSA serait corrélée au volume de substance grise dans les régions cérébrales pariétales, temporales et
cérébelleuses(248) ainsi qu'à une activation atypique des réseaux frontopariétal latéral et cingulaire moyen-insulaire lors de l'exécution d'une tâche impliquant cette fonction(249). De plus, les déficits en flexibilité cognitive seraient associés à des activations électrophysiologiques anormales de plusieurs régions corticales, en particulier le lobe frontal, chez les enfants atteints de TSA(250). Chez les personnes concernées par un TDAH, les études d'imagerie fonctionnelle ont retrouvé une hypoactivité dans les régions du cortex préfrontal et pariétal et dans les ganglions de la base associée aux déficits de flexibilité cognitive(251). A notre connaissance, aucune étude ne s'est intéressée aux corrélats biologiques associés aux déficits de flexibilité cognitive chez les personnes concernées par un TSA ou un TDAH.

Les déficits de flexibilité cognitive dans les TSA et le TDAH seraient particulièrement associés à une plus grande intensité des difficultés d'interactions sociales(252,253) et des comportements répétitifs(254), à une plus grande prévalence de symptômes anxieux et dépressifs comorbides(255,256) et à une diminution de la qualité de vie(257). De plus, de bonnes capacités de flexibilité cognitive seraient un prédicteur des comportements adaptatifs de qualité chez les enfants concernés par un TSA(258).

Les déficits de flexibilité cognitive seraient donc présents de manière transdiagnostique avec des spécificités selon les catégories mais également des similitudes. La réalisation d'études comparatives des déficits de flexibilité cognitive entre ces différents types de population pourrait être pertinente mais les résultats de la littérature sont rares et hétérogènes.

1.2.6.4. Études comparatives de la flexibilité cognitive entre les personnes concernées par un trouble schizophrénique, un trouble bipolaire ou un trouble neurodéveloppemental

La littérature scientifique est hétérogène avec des résultats contradictoires expliqués par des différences importantes de méthodologie(218). La plupart des études comparatives se sont intéressées aux différences de déficits cognitifs entre troubles schizophréniques et troubles bipolaires ou entre troubles schizophréniques et troubles neurodéveloppementaux particulièrement les TSA.

Plusieurs études comparant les déficits cognitifs entre troubles schizophréniques et troubles bipolaires ont retrouvé des résultats hétérogènes. En effet, plusieurs d'entre elles mettaient en évidence une intensité des déficits cognitifs significativement plus importante chez les
personnes concernées par un trouble schizophrénique comparé aux personnes concernées par un trouble bipolaire(259), en particulier concernant les fonctions exécutives, mais d'autres études ne retrouvaient pas de différence dans cette population(260). Parmi ces études, une seule étude à notre connaissance, s'est particulièrement intéressée aux déficits de flexibilité cognitive entre ces deux populations, retrouvant de meilleures capacités de flexibilité cognitive chez les personnes concernées par un trouble bipolaire comparées aux personnes concernées par un trouble schizophrénique(261).

Les études comparant les déficits cognitifs entre les personnes concernées par un trouble schizophrénique et un trouble neurodéveloppemental sont moins nombreuses et s'intéressent particulièrement aux déficits de cognition sociale(3). Quelques études se sont intéressées aux troubles neurocognitifs entre ces deux populations et retrouvaient pour deux d'entre elles une absence de différence entre ces deux populations(262,263) et pour d'autres, des déficits de fonctions exécutives entre le groupe schizophrénie et le groupe TSA sans handicap intellectuel(264,265). Certaines de ces études s'intéressaient à la flexibilité cognitive avec des résultats hétérogènes soit ne retrouvant pas de différence(262,265) entre les deux populations soit retrouvant des déficits significativement supérieurs ou inférieurs(263,266).

Bien que les études concernant les comorbidités entre trouble bipolaire et trouble neurodéveloppemental soient nombreuses(267,268), seules quelques études à notre connaissance se sont intéressées aux différences de capacités cognitive entre les personnes concernées par un trouble bipolaire et les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental. Ces études portaient principalement sur les enfants et adultes concernés par un TDAH et retrouvaient que ces derniers présentaient significativement moins de déficits de flexibilité cognitive comparés aux enfants et adultes concernés par un trouble bipolaire(269,270). Nous n'avons pas retrouvé d'étude comparative des fonctions cognitives entre TSA et trouble bipolaire.

Au total, les études comparatives entre trouble bipolaire, trouble schizophrénique et troubles neurodéveloppementaux restent rares. En effet, à notre connaissance, seules quelques études ont comparé ces trois populations(271,272) et portaient sur la génétique et la neuro-imagerie. De plus, aucune étude n'aurait comparé les déficits cognitifs et en particulier de flexibilité cognitive entre ces trois populations. Pourtant, les déficits en flexibilité cognitive semblent jouer un rôle important de manière transdiagnostique aussi bien en termes de prévalence que d'impact sur le fonctionnement des personnes au quotidien.
1.2.7. Objectifs

L'objectif principal de ce travail était donc de comparer les capacités de flexibilité cognitive entre trois types de population (trouble schizophrénique, trouble bipolaire, trouble neurodéveloppemental non spécifié) en émettant l'hypothèse principale qu'il existerait des différences de profil cognitif selon le type de diagnostic. Les objectifs secondaires étaient d'explorer les variables d'intérêt associées aux déficits de flexibilité cognitive entre les trois populations et d'identifier les éventuelles similitudes ou différences significatives entre les trois populations.
## 2. Matériels et Méthodes

### 2.1. Recrutement

Les données ont été recueillies de façon rétrospective à partir des dossiers médicaux de patients ayant un trouble psychiatrique ou un trouble neurodéveloppemental et étant suivis soit au centre support de réhabilitation psychosociale et de remédiation cognitive de la partie sud des Hauts-de-France (CRISALID-HDF), soit au sein du Service Départemental pour l'accompagnement des adultes avec des troubles neurodéveloppementaux (SITED) de l'Établissement Public de Santé Mentale de l'Oise de Clermont de l'Oise de 2018 à 2024. Toutes les informations recueillies ont été extraites des dossiers médicaux.

Des données sociodémographiques (âge, sexe, naissance en hiver, niveau d'études, latéralité), des données cliniques (suivi psychiatrique actuel, suivi psychologique actuel, antécédents familiaux de trouble psychiatrique, antécédents familiaux et personnels de suicide, des données neurodéveloppementales (antécédents de complications lors de la grossesse, d'infections néonatales, existence d'un trouble neurodéveloppemental déclaré dans l'enfance-adolescence et sous-catégories de chacun de ces troubles) et des données addictologiques (antécédents de consommation de substances (tabac, alcool, cannabis, cocaïne, héroïne, psychédéliques, amphétamines), âge de début d'exposition aux substances, antécédents familiaux de trouble de l'usage de substances) ont été collectées.

Les traitements psychotropes ont également été recueillis et exprimés en équivalent en s'appuyant sur les données de la littérature : équivalent chlorpromazine en mg/j pour les antipsychotiques(273) et équivalent diazépam en mg/j pour les benzodiazépines(274).

Un score de flexibilité cognitive exprimé en écart-type issu de normes psychométriques dépendantes de l'âge, du sexe et du niveau d'études a été recueilli pour chaque personne à partir du résultat au TMT-B. En s'appuyant sur la littérature, nous avons défini l'existence d'un déficit de flexibilité cognitive pour un écart-type inférieur ou égal à deux(275) permettant ainsi de différencier les personnes déficitaires des personnes non déficitaires en flexibilité cognitive. Nous avons également étudié l'intensité des déficits en flexibilité cognitive en s'appuyant sur l'écart type comme variable quantitative.
## 2.2. Critères d'inclusion et de non-inclusion

Les critères d'inclusion de cette étude comprenaient les personnes concernées par un diagnostic de trouble schizophrénique, de trouble bipolaire ou de trouble du neurodéveloppement ayant passé l'épreuve du TMT-B. Les troubles du neurodéveloppement n'étaient pas toujours spécifiés dans les dossiers ne permettant pas de faire des catégories diagnostiques précises. Nous avons donc opté pour une catégorie indifférenciée comprenant des personnes concernées par un TSA, un TDAH et ou un autre type de trouble neurodéveloppemental.

Les critères de non-inclusion étaient les personnes présentant un autre diagnostic psychiatrique ou ayant des données manquantes (absence de résultat au TMT-B, absence de niveau d'étude permettant le calcul de l'écart-type). Les données manquantes concernant les traitements médicamenteux n'étaient pas considérées comme des critères de non-inclusion.

Toutes les données ont été traitées de manière anonyme et confidentielle, conformément aux réglementations éthiques et aux lois sur la protection des données.

Au total, 135 dossiers de patients ont été retenus pour ce travail.

## 2.3. Flowchart

Sur les 214 dossiers analysés, 135 dossiers ont été retenues pour ce travail. 22 dossiers ont été exclus car les patients présentaient un autre diagnostic (EDC, trouble de personnalité borderline, trouble de stress post traumatique, etc.). 57 dossiers ont été exclus en raison de l'absence de certaines données (absence de résultat au TMT-B, absence du niveau d'étude).
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## 2.4. Analyses statistiques

Les analyses ont été réalisées à l'aide du logiciel XL-Stats 2023.1.4. La normalité de chacune des variables a été explorée à l'aide d'un test de Shapiro-Wilk.

### 2.4.1. Groupes expérimentaux

Trois groupes expérimentaux ont été utilisés : un groupe de personnes concernées par un trouble schizophrénique (SCZ), un groupe de personnes concernées par un trouble bipolaire (TB) et un groupe de personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental non spécifié (TND).
### 2.4.2. Caractéristiques de la population

Les données recueillies ont été analysées de manière descriptive pour décrire les caractéristiques démographiques et cliniques par groupes de troubles. Les variables quantitatives ont été comparées entre les trois groupes (SCZ, TB, TND) en utilisant une analyse de variance (ANOVA) ou des tests de Kruskal-Wallis lorsque les variables ne suivaient pas une loi normale suivies d'analyses Post-hoc avec correction de Bonferroni. Des tests du Khi-2 (ou tests exacts de Fisher si les conditions d'application n'étaient pas respectées) ont été utilisés pour comparer les variables catégorielles (sociodémographiques, cliniques, neurodéveloppementales, thérapeutiques, addictologiques).

### 2.4.3. Critère de jugement principal : fréquence de score déficitaire au TMT-B et moyenne des écarts-type au TMT-B entre les groupes

La comparaison des fréquences de score déficitaire au TMT-B entre les groupes a été réalisée avec des tests du Khi-2 ou tests exacts de Fisher. La moyenne des écarts-type au TMT-B entre les groupes a été comparée à l'aide d'un test de Kruskal-Wallis puis des tests Post-hoc de Dunn-Bonferroni.

### 2.4.4. Critères de jugement secondaires

Des régressions logistiques multivariées ont été utilisées pour vérifier l'impact des variables sociodémographiques, cliniques, neurodéveloppementales, thérapeutiques et addictologiques sur les différences constatées entre les groupes en termes de déficit de flexibilité cognitive.

## 3. Résultats

### 3.1. Caractéristiques socio-démographiques, cliniques, neurodéveloppementales et addictologiques

L'âge moyen des personnes du groupe SCZ était de 30,9 ± 7,89 ans, 43,6 ± 13,0 ans pour les personnes du groupe TB et 27,0 ± 7,39 ans pour les personnes concernées par un trouble du neurodéveloppement. Dans chacun des groupes, le sex ratio était d'environ une femme pour deux hommes (Tableau 1) sans différence significative entre les groupes. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes concernant le fait d'être né en hiver ou concernant leur latéralité (Tableau 1).
Le niveau d'étude a été converti en échelle numérique allant de 8 à 22, 8 correspondant à un niveau inférieur au collège et 15 pour obtention du baccalauréat. Le niveau moyen d'étude était comparable entre le groupe SCZ et le groupe TB respectivement à 15,0 ± 2,69 et 16,0 ± 3,40. Le niveau moyen d'étude dans le groupe TND était significativement plus faible à 12,5 ± 3,42 comparé au groupe SCZ (H = 27,5, p = 0,001) et au groupe TB (H = 39,3, p < 0,0001).

<table><caption>Tableau 1 : Caractéristiques socio-démographiques qualitatives entre chacun des groupes</caption><thead><tr><th></th><th>SCZ<br>(n = 75)</th><th>TB<br>(n = 29)</th><th>TND<br>(n = 31)</th><th>SCZ VS TB</th><th>SCZ VS TND</th><th>TB VS TND</th></tr><tr><th></th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ<sup>2</sup></th><th>χ<sup>2</sup></th><th>χ<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Femmes</td><td>22 (29,3)</td><td>10 (34,5)</td><td>9 (29,0)</td><td>0,260</td><td>0,001</td><td>0,206</td></tr><tr><td>Naissance en hiver</td><td>21 (28,0)</td><td>12 (41,4)</td><td>9 (29,0)</td><td>1,73</td><td>0,012</td><td>1,00</td></tr><tr><td>Latéralité</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Droitier</td><td>68 (91,9)</td><td>23 (85,2)</td><td>29 (93,6)</td><td>0,997</td><td>0,085</td><td>1,09</td></tr></tbody></table>

SCZ : trouble schizophrénique ; TB : Trouble Bipolaire ; TND: Trouble Neurodéveloppemental ; VS : versus ; n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 * : p < 0,05 ; ** : p < 0,001 ; *** : < 0,0001

Concernant les données cliniques, l'âge moyen du début des troubles était de 19,8 ans ± 5,29 pour les personnes concernées par un trouble schizophrénique, de 20,3 ans ± 7,52 pour les personnes concernées par un trouble bipolaire et de 8,8 ans ± 5,95 pour les personnes concernées par un trouble du neurodéveloppement. Les personnes concernées par un trouble du neurodéveloppement avaient une moyenne d'âge de début des troubles significativement inférieure aux personnes du groupe SCZ (D = 53,6, p<0,001) et du groupe TB (D = 51,8 ; p<0,001). La durée moyenne d'évolution des troubles (date de début des troubles jusqu'au jour des évaluations) était significativement inférieure chez les patients du groupe SCZ (m = 11,8 ± 9,04 années, H = 23,7, p < 0,0001) comparée aux patients du groupe TB (m = 24,3 ± 14,9 années) et aux patients du groupe TND ( m = 18,3 ± 8,47 années) mais sans différence significative entre les patients du groupe TND et TB.

Le groupe TB avait significativement plus d'antécédents familiaux psychiatriques que le groupe TND mais sans différence significative avec le groupe SCZ. De plus, les personnes du groupe TB avaient davantage d'antécédents personnels et familiaux de suicide comparées aux personnes des deux autres groupes(Tableau 2).
Concernant les données neurodéveloppementales, en accord avec la littérature(276), les personnes concernées par un TND avaient significativement plus d'antécédents de suivi orthophoniste et d'antécédents de trouble du neurodéveloppement déclarés dans l'enfance et l'adolescence comparées aux personnes concernées par un trouble bipolaire ou un trouble schizophrénique (Tableau 2). Plus précisément il a été mis en évidence une différence significative concernant les troubles de l'apprentissage, de la latéralisation, de la sensorialité et de la communication entre le groupe TND et les autres groupes (Tableau 2). Toutefois, concernant les antécédents de trouble des relations sociales, il n'existait qu'une différence significative entre les patients du groupe TND comparés aux patients du groupe SCZ mais pas avec le groupe TB(Tableau 2). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes concernant les antécédents de complications lors de la grossesse ou d'infections néonatales (Tableau 2.).

Concernant les traitements psychotropes, les patients du groupe TND prenaient significativement moins de traitements psychotropes (benzodiazépines et antipsychotiques) comparés aux patients des deux autres groupes. Les patients du groupe SCZ prenaient davantage d'antipsychotiques, dont 17% d'entre eux étaient sous clozapine, comparés aux personnes des deux autres groupes (Tableau 2). La proportion de patients ayant une prescription de benzodiazépine entre les SCZ et les TB était similaire (Tableau 2). Les équivalences des traitements psychotropes (équivalent chlorpromazine et équivalent diazépam) ont été uniquement recueillis pour le groupe SCZ et le groupe de TB puisqu'une minorité des patients du groupe TND bénéficiaient d'un traitement psychotrope. La moyenne d'équivalent diazépam pris par les patients du groupe TB était significativement supérieure aux patients du groupe SCZ avec respectivement 25,9 ± 18mg/j versus 15,4 ± 15,0mg/j (U = 98, p = 0,028). Al'inverse, la moyenne d'équivalent chlorpromazine était significativement supérieure dans le groupe SCZ comparée au groupe TB avec 470±401mg/j versus 250±166mg/j (U = 253, p = 0,005).

Concernant les données addictologiques, on observait plus d'antécédents de consommation de cannabis et de tabac chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique par rapport à ceux ayant un trouble du neurodéveloppement (Tableau 3). On notait également plus d'antécédent de consommation d'alcool entre le groupe SCZ par rapport au groupe TND (Tableau 3). Il n'y avait pas de différence significative sur ces deux variables entre le groupe SCZ et le groupe TB. Il n'y avait pas d'autre différence significative concernant les autres substances. De plus, il n'y avait pas différence entre les groupes concernant l'âge de début des consommations d'alcool (F = 0,361 ; p>0,05), de cannabis (F = 1,027 ; p>0,05) ou de tabac (F
= 1,36 ; p> 0,05). Enfin, aucune différence significative entre les groupes n'a été retrouvée concernant les antécédents familiaux et personnels de trouble lié à l'usage d'alcool (Tableau 3).

<table><caption>Tableau 2 : Caractéristiques cliniques et neurodéveloppementales qualitatives entre chacun des groupes</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>SCZ</th><th>TB</th><th>TND</th><th rowspan="2">SCZ VS TB</th><th rowspan="2">SCZ VS TND</th><th rowspan="2">TB VS TND</th></tr><tr><th>(n = 75)</th><th>(n = 29)</th><th>(n = 31)</th></tr><tr><th></th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ²</th><th>χ²</th><th>χ²</th></tr></thead><tbody><tr><td>Suivi psychiatrique</td><td>69 (93,2)</td><td>24 (88,9)</td><td>27 (87,1)</td><td>0,514</td><td>1,05</td><td>0,044</td></tr><tr><td>Suivi psychologique</td><td>11 (14,9)</td><td>2 (7,41)</td><td>3 (9,68)</td><td>0,981</td><td>0,509</td><td>0,094</td></tr><tr><td>Suivi orthophoniste</td><td>8 (10,8)</td><td>0 (0)</td><td>20 (64,5)</td><td>3,17</td><td><strong>32,2***</strong></td><td><strong>26,6***</strong></td></tr><tr><td>ATCD fam psychiatrique</td><td>35 (47,3)</td><td>17 (63,0)</td><td>9 (30,0)</td><td>1,94</td><td>2,62</td><td><strong>6,22*</strong></td></tr><tr><td>ATCD fam de suicide</td><td>15 (20,3)</td><td>11 (40,7)</td><td>6 (20,0)</td><td><strong>4,34*</strong></td><td>0,001</td><td>2,92</td></tr><tr><td>ATCD perso suicide</td><td>24 (32,4)</td><td>15 (55,6)</td><td>7 (22,6)</td><td><strong>4,46*</strong></td><td>1,02</td><td><strong>6,67*</strong></td></tr><tr><td>Complication de Grossesse</td><td>5 (6,67)</td><td>5 (18,5)</td><td>5 (16,7)</td><td>3,07</td><td>2,41</td><td>0,034</td></tr><tr><td>Infection néonatale</td><td>2 (2,70)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0,744</td><td>0,827</td><td>/</td></tr><tr><td>ATCD tb neurodéveloppement</td><td>35 (47,3)</td><td>16 (59,3)</td><td>26 (83,9)</td><td>1,13</td><td><strong>12,0**</strong></td><td><strong>4,38*</strong></td></tr><tr><td>Tb des apprentissages</td><td>23 (31,1)</td><td>5 (18,5)</td><td>21 (67,7)</td><td>1,56</td><td><strong>12,1**</strong></td><td><strong>14,1***</strong></td></tr><tr><td>Tb de la latéralisation</td><td>4 (5,41)</td><td>3 (11,1)</td><td>13 (41,9)</td><td>0,998</td><td><strong>21,5***</strong></td><td><strong>6,86*</strong></td></tr><tr><td>Tb de la sensorialité</td><td>2 (2,70)</td><td>1 (3,70)</td><td>14 (45,2)</td><td>0,069</td><td><strong>30,5***</strong></td><td><strong>12,9***</strong></td></tr><tr><td>Tb des relations sociales</td><td>25 (33,8)</td><td>12 (44,4)</td><td>21 (67,7)</td><td>0,969</td><td><strong>10,2**</strong></td><td>3,19</td></tr><tr><td>Tb de communication</td><td>13 (17,6)</td><td>6 (22,2)</td><td>20 (64,5)</td><td>0,281</td><td><strong>22,3***</strong></td><td><strong>10,4**</strong></td></tr><tr><td>Benzodiazépine</td><td>32 (42,7)</td><td>13 (44,8)</td><td>5 (16,1)</td><td>0,040</td><td><strong>6,80**</strong></td><td><strong>5,88*</strong></td></tr><tr><td>Antipsychotique</td><td>71 (94,7)</td><td>15 (51,7)</td><td>4 (12,9)</td><td><strong>26,9***</strong></td><td><strong>70,9***</strong></td><td><strong>10,4*</strong></td></tr><tr><td>Clozapine</td><td>13 (17,3)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td><strong>5,75**</strong></td><td><strong>6,12*</strong></td><td>/</td></tr></tbody></table>

SCZ : trouble schizophrénique ; TB : Trouble Bipolaire ; TND: Trouble Neurodéveloppemental; VS : versus ; n : nombre ;

% : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 ; ATCD : antécédent ; fam : familial ; perso : personnel ; Tb : troubles ;

*: p < 0,05 ; **: p < 0,001 ; ***: p < 0,0001
<table><caption>Tableau 3 : Caractéristiques addictologiques qualitatives entre chacun des groupes</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>SCZ</th><th>TB</th><th>TND</th><th rowspan="2">SCZ VS TB</th><th rowspan="2">SCZ VS TND</th><th rowspan="2">TB VS TND</th></tr><tr><th>(n = 75)</th><th>(n = 29)</th><th>(n = 31)</th></tr><tr><th></th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ²</th><th>χ²</th><th>χ²</th></tr></thead><tbody><tr><td>ATCD fam de TLUA</td><td>22 (29,7)</td><td>11 (40,7)</td><td>8 (26,7)</td><td>1,09</td><td>0,098</td><td>1,27</td></tr><tr><td>ATCD Conso d'alcool</td><td>36 (48,7)</td><td>7 (25,9)</td><td>10 (32,3)</td><td><strong>4,18*</strong></td><td>2,38</td><td>0,279</td></tr><tr><td>ATCD Conso de cannabis</td><td>42 (56,8)</td><td>10 (37,0)</td><td>6 (19,4)</td><td>3,08</td><td><strong>12,3***</strong></td><td>2,26</td></tr><tr><td>ATCD Conso de tabac</td><td>41 (55,4)</td><td>11 (40,7)</td><td>6 (19,4)</td><td>1,70</td><td><strong>11,5**</strong></td><td>3,19</td></tr><tr><td>ATCD Conso de cocaïne</td><td>9 (12,2)</td><td>4 (14,8)</td><td>0 (0)</td><td>0,124</td><td>4,12</td><td><strong>4,93*</strong></td></tr></tbody></table>

SCZ : trouble schizophrénique ; TB : Trouble Bipolaire ; TND: Trouble Neurodéveloppemental ; n : nombre ; % : pourcentage ; χ²: test du Khi 2 ; ATCD : antécédent ; fam : familial ; TLUA : trouble lié à l'usage d'alcool ; Conso : Consommation*: p < 0,05 ; **: p < 0,001 ; ***: < 0,0001

## 3.2. Critère de jugement principal : score déficitaire et moyenne des écarts-types au TMT-B

Les patients du groupe TND et du groupe SCZ avaient significativement plus de déficit en flexibilité cognitive que les patients du groupe TB (respectivement 64,5% versus 34,5%, χ² = 5,41, p = 0,02 et 57,3% versus 34,5%, χ² = 4,37, p = 0,037). Il n'y avait pas de différence en termes d'existence d'un déficit de flexibilité cognitive entre le groupe TND et le groupe SCZ (χ² = 0,469, p = 0,493).

Concernant la moyenne des écarts-type au TMT-B, il n'existait pas de différence significative entre les trois groupes avec respectivement dans le groupe TND une moyenne de 5,40 ± 6,16, -4,25 ± 5,35 dans le groupe SCZ et -2,64 ± 3,83) (H = 5,17, p = 0,075).

## 3.3. Critères de jugement secondaires

Concernant les variables socio-démographiques, l'âge lors des évaluations (B = -0,052 p = 0,682), le sexe (B = 0,071, p = 0,520), le fait d'être né en hiver (B = 0,124, p = 0,253) et le fait d'être droitier ou gaucher (B = -0,052, p = 0,649) n'expliquaient pas la différence significative en termes de déficit de flexibilité entre le groupe de patients TB et les groupes de patients SCZ
et TND. Seul le niveau d'étude expliquait les différences de déficit de flexibilité entre les patients du groupe TB et les patients de chacun des deux autres groupes (B = -0,402, p = 0,002).

Concernant les variables cliniques, l'âge moyen de début des troubles (B = -0,133, p = 0,364), la durée moyenne d'évolution des troubles (B = 0,025, p = 0,850), l'existence d'antécédents familiaux psychiatriques (B = 0,018, p = 0,875) et de suicide (B = 0,107, p = 0,369) et l'existence d'antécédents personnels de tentative de suicide (B = -0,058, p = 0,603) n'expliquaient pas la différence significative en termes de déficit de flexibilité entre le groupe de patients TB et les groupes de patients SCZ et TND.

Concernant les variables neurodéveloppementales, ni l'existence d'un antécédent de trouble neurodéveloppemental déclaré dans l'enfance-adolescence (B = -0,129, p = 0,0245), ni l'existence d'antécédents de complications lors de la grossesse (B = 0,200, p = 0,102) ou d'infections néonatales (B = -0,059, p = 0,583), ni les antécédents de suivi orthophonique (B = -0,165, p = 0,225) n'expliquaient la différence significative en termes de déficit de flexibilité entre le groupe de patients TB et les groupes de patients SCZ et TND.

Concernant les variables thérapeutiques, la prise de benzodiazépines (B = -0,060, p = 0,727) ou d'antipsychotiques (B = -0,030, p = 0,860) ainsi que la posologie en équivalent diazépam (B = 0,110, p = 0,535) et équivalent chlorpromazine (B = 0,132, p = 0,396) ne semblaient pas être des facteurs explicatifs des différences de déficits de flexibilité cognitive entre le groupe de patients TB et les groupes de patients SCZ et TND.

Enfin, concernant les variables addictologiques, les antécédents familiaux de trouble lié à l'usage d'alcool (B = -0,034, p = 0,755) ou l'existence d'un antécédent de consommation d'alcool (B = 0,103, p = 0,392), de tabac (B = -0,028, p = 0,825) ou de cannabis (B = 0,015, p = 0,906) n'expliquaient pas les différences en termes de déficits de flexibilité cognitive entre le groupe de patients TB et les groupes de patients SCZ et TND. La moyenne d'âge de première exposition à ces mêmes substances ne semblait pas expliquer non plus ces différences.
## 4. Discussion

L'objectif principal de ce travail était donc de comparer les capacités de flexibilité cognitive entre trois types de population (trouble schizophrénique, trouble bipolaire, trouble neurodéveloppemental non spécifié) en émettant l'hypothèse principale qu'il existerait des différences de profil cognitif selon le type de diagnostic. Les objectifs secondaires étaient d'explorer les variables d'intérêt associées aux déficits de flexibilité cognitive entre les trois populations et d'identifier les éventuelles similitudes ou différences significatives entre les trois populations.

A notre connaissance, aucune étude ne s’était intéressée jusqu’alors à la comparaison des capacités de flexibilité cognitive entre ces trois populations.

Nos résultats principaux suggéraient que les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental ou un trouble schizophrénique ont significativement plus de déficit de flexibilité cognitive que les personnes concernées par un trouble bipolaire. Nos résultats étaient concordants avec les données de la littérature concernant la comparaison entre trouble schizophrénique et trouble bipolaire qui retrouvaient une plus grande proportion de déficit en flexibilité cognitive chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique(259,261). A l'inverse, nos résultats étaient contradictoires avec les résultats de la littérature concernant la comparaison entre trouble neurodéveloppemental et trouble bipolaire puisqu'en effet deux études retrouvaient que les enfants et adultes concernés par un TDAH présentaient moins de déficit de flexibilité cognitive que les enfants et adultes concernés par un trouble bipolaire(269,270). Toutefois nos résultats pouvaient être expliqués par le fait que, parmi les personnes du groupe TND, nous ne connaissions pas le sous-diagnostic précis entre TSA, TDAH ou un autre trouble neurodéveloppemental. Les données de la littérature comparant les personnes concernées par un TSA et celles concernées par un TDAH sont hétérogènes suggérant pour certaines que les déficits cognitifs sont plus prononcés chez les personnes concernées par un TSA(277) tandis que d'autres ne retrouvent pas de différence de déficit cognitif en particulier de flexibilité cognitive entre ces deux catégories de TND(278).

Bien que nos résultats principaux semblaient appuyer notre hypothèse principale, après ajustement de notre modèle avec le niveau d'étude, les différences significatives de déficit de flexibilité cognitive initialement constatées entre les trois groupes n'étaient plus objectivées. En effet, après régression logistique, nous avons retrouvé que plus le niveau d'étude était élevé moins il existait de déficit de flexibilité indépendamment du diagnostic catégoriel.
Ce résultat reflète l'importance des facteurs socioéducatifs dans l'efficience des capacités cognitives. En effet, il a été démontré que le niveau d'étude serait étroitement lié aux capacités cognitives, en particulier les fonctions exécutives, non seulement dans la population générale(55,78,279) mais aussi chez les personnes concernées par un trouble psychiatrique(280,281) ou neurodéveloppemental(282). Un faible niveau d'étude pourrait refléter un manque de stimulation cognitive ne permettant pas un développement cérébral adéquat et donc un développement efficient des capacités de flexibilité cognitive(283) indépendamment du type de trouble psychiatrique ou neurodéveloppemental.

Nos résultats mettaient également en évidence une différence d'intensité des difficultés de flexibilité cognitive (définie par l'écart-type au TMT-B) entre les groupes. En effet, l'intensité des difficultés de flexibilité cognitive avait tendance à être plus sévère chez les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental, suivies par celles concernées par un trouble schizophrénique et enfin par celles concernées par un trouble bipolaire. Toutefois, ces résultats n'étaient d'une part, pas significatifs, et d'autre part, étaient expliqués eux aussi en partie par le niveau d'études. En effet, nous avons retrouvé une corrélation positive entre la moyenne de l'écart type au TMT-B et le niveau d'étude sur l'ensemble de l'échantillon avec un niveau d'étude moyen significativement plus faible chez les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental comparés aux personnes des deux autres groupes. Ces résultats invalidaient également notre hypothèse principale d'un effet spécifique du diagnostic catégoriel sur les capacités de flexibilité cognitive. Nos résultats étaient donc contradictoires avec les données de la littérature. Salagre et collaborateurs retrouvaient dans leur étude en 2020 que les patients ayant fait un premier épisode psychotique et qui ont développé par la suite un trouble bipolaire avaient des difficultés de flexibilité cognitive moins importantes que ceux ayant développé par la suite un trouble schizophrénique sans que le niveau d'éducation n'explique cette différence(261). Toutefois, les auteurs utilisaient une variable binaire pour décrire le niveau d'éducation (éducation basique comparée à études supérieures) pouvant ainsi entraîner un biais de précision. Dans notre étude, le niveau d'étude a été calculé sur une échelle de 8 à 22 permettant d'affiner cette variable. De même, la méta-analyse réalisée par Walshaw et collaborateurs, ayant retrouvé des différences d'intensité de flexibilité cognitive entre les personnes concernées par un trouble bipolaire et les personnes concernées par un TDAH, ne retrouvait pas que le niveau d'étude pouvait expliquer la différence entre les deux groupes. Toutefois, les méthodes utilisées pour évaluer la flexibilité cognitive et le niveau d'étude étaient très hétérogènes entre chaque étude, rendant l'interprétation des résultats difficile. Par ailleurs, ces études n'incluaient pas de personnes adultes(269).
Bien que nos résultats tendent à invalider notre hypothèse principale, ils permettent de renforcer l'hypothèse que l'évaluation des troubles cognitifs dans les troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux devrait être repensée en utilisant une approche dimensionnelle plutôt que catégorielle. En effet, il semblerait que les déficits de flexibilité cognitive soient en grande partie liés à l'impact de facteurs environnementaux, en particulier le niveau d'étude, influençant des mécanismes neurobiologiques communs aux troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux. D'une part, les fonctions exécutives, dont la flexibilité cognitive, dépendent largement de l'intégrité des circuits fronto-striataux, en particulier les connexions entre le cortex préfrontal et les noyaux gris centraux, qui sont impliquées dans l'inhibition, la planification et l'adaptation comportementale(284). Ces circuits sont connus pour être altérés chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique, un trouble bipolaire ainsi que dans les troubles neurodéveloppementaux comme le TDAH et les TSA(285-288). D'autre part, la plasticité cérébrale serait d'autant plus importante que le niveau d'étude est élevé, en particulier à travers des processus de neurogenèse et de renforcement synaptique dans l'hippocampe et le cortex préfrontal(289,290). Les mécanismes derrière cette plasticité incluent des modifications structurales des synapses et une modulation de l'activité neuronale via des neurotransmetteurs comme le glutamate et des molécules comme le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF)(289). Une éducation plus élevée pourrait fournir une stimulation cognitive accrue, favorisant la neurogenèse et la synaptogenèse elles-mêmes sous-tendues par des modulations neurobiologiques, des circuits fronto-striataux impliqués dans le développement des capacités de flexibilité cognitive(290). Cela pourrait expliquer pourquoi, indépendamment du diagnostic catégoriel, un faible niveau d'études serait associé à des déficits cognitifs plus sévères. Par ailleurs, un faible niveau d'étude, souvent associé à un faible niveau socio-économique, pourrait être un facteur de stress environnemental responsable d'une hyperactivation hypothalamo-hypophysaire et donc d'une sécrétion accrue de cortisol en population générale ou clinique(77). Plusieurs études ont retrouvé qu'un excès de cortisol entraînaient des altérations préfrontales aggravant ainsi les déficits de flexibilité cognitive chez les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental(291), un trouble schizophrénique(292) ou un trouble bipolaire(293). Toutefois, ces altérations seraient secondaires à l'interaction de gènes et d'autres stress environnementaux tels que les traumatismes dans l'enfance(294).

Au total, les troubles cognitifs en particulier les déficits de flexibilité cognitive n'auraient donc pas de spécificité diagnostique catégorielle mais seraient secondaires à l'interaction de facteurs de vulnérabilité génétique et environnementaux responsables d'altérations des réseaux fronto-
striataux. Le niveau d'étude serait un facteur environnemental clé de cette interaction et les variations d'intensité des déficits de flexibilité entre trouble neurodéveloppemental et troubles psychiatriques seraient médiées par d'autres facteurs de stress. Comme le suggèrent plusieurs auteurs, des modifications cérébrales plus précoces et spécifiques de chacune des catégories diagnostiques pourraient également expliquer ces différences d'intensité, ces modifications rendant plus vulnérables aux facteurs de stress les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental(295), suivie des personnes concernées par un trouble schizophrénique(296) puis des personnes concernées par un trouble bipolaire(297).

Notre travail, qui consistait en une analyse rétrospective comparative, présentait plusieurs limites. En effet, la première était le manque de puissance statistique (taille d'échantillon faible) et la répartition inégale entre les trois groupes avec plus de 50% de personnes concernées par un trouble schizophrénique sur l'ensemble de l'échantillon. Cette répartition inégale a pu réduire la puissance de nos analyses statistiques.

Une autre limite importante de notre étude résidait dans le fait que nous n'avons pas précisé le sous-diagnostic au sein du groupe des troubles neurodéveloppementaux (TND). Ce groupe inclut une variété de troubles, tels que les TSA, le TDAH et d'autres troubles neurodéveloppementaux. Chacun de ces sous-groupes présente des profils cognitifs distincts et des degrés variables de déficits en flexibilité cognitive. Par exemple, des études ont montré que les enfants et adultes atteints de TSA tendent à avoir des déficits plus marqués en flexibilité cognitive par rapport aux personnes atteintes de TDAH(298). Cette hétérogénéité au sein du groupe TND pourrait donc masquer des différences importantes, rendant difficile l'interprétation des résultats et l'identification précise des déficits cognitifs spécifiques.

Le nombre important de données manquantes concernant les thérapeutiques médicamenteuses n'a pas permis d'évaluer correctement l'impact des médicaments sur les déficits de flexibilité cognitive observés dans chacun des groupes. Pourtant, de nombreuses études montrent un impact significatif des benzodiazépines et des antipsychotiques sur les fonctions cognitives en particulier la flexibilité cognitive(94,299).

Enfin, l'utilisation exclusive du TMT-B pour évaluer la flexibilité cognitive pourrait limiter la généralisation des résultats. Bien que le TMT-B soit largement utilisé, il mesure principalement la flexibilité cognitive dans le cadre de tâches visuomotrices. D'autres aspects de la flexibilité cognitive, comme la flexibilité verbale ou conceptuelle, ne sont pas évalués, ce qui pourrait donner une vision partielle des capacités cognitives des participants(300). D'autre part, l'utilisation de l'écart-type au TMT-B pour définir l'existence d'un déficit de flexibilité
cognitive peut manquer de précision. En effet, plusieurs auteurs préconisent de soustraire
l'écart-type du TMT-A à celui du TMT-B afin de ne pas omettre un déficit en vitesse de
traitement. Une diminution de la vitesse de traitement peut conduire à une diminution des
capacités de flexibilité cognitive et donc faire conclure à tort à l'existence d'un déficit en
flexibilité cognitive(301). De plus, l'utilisation du seuil de -2 écarts-types au TMT-B pour
définir l'existence d'un déficit de flexibilité a pu introduire une certaine rigidité dans
l'identification des déficits. Bien que ce seuil soit souvent utilisé dans la littérature pour
identifier des déficits cognitifs importants, il ne permet pas d'examiner les déficits plus subtils
ou modérés qui pourraient être présents et différencier davantage les groupes. En effet, plusieurs
auteurs recommandent l'utilisation du seuil de -1,65 écart type pour définir l'existence d'un
déficit cognitif(133,302).
## 5. Conclusion et perspectives

Cette étude rétrospective visait à comparer les déficits de flexibilité cognitive entre trois groupes de personnes concernées soit par un trouble schizophrénique, soit par un trouble bipolaire, soit par un trouble neurodéveloppemental (TND). A notre connaissance, aucune étude n'avait comparé les capacités de flexibilité cognitive entre ces trois populations. Nos résultats ont montré que les déficits de flexibilité cognitive étaient significativement plus fréquents chez les personnes concernées par un trouble neurodéveloppemental et les personnes concernées par un trouble schizophrénique comparées aux personnes concernées par un trouble bipolaire. Cependant, cette différence était principalement expliquée par le niveau d'étude des personnes concernées indépendamment de leur diagnostic.

De futures études longitudinales avec une sous-catégorisation plus précise des troubles neurodéveloppementaux dans une population adulte devraient être réalisées afin d'évaluer si les différences observées persistent, s'aggravent ou s'atténuent avec le temps. De plus, ces futures études devraient inclure une méthode d'évaluation pluri-domaines des troubles cognitifs à l'aide de batteries de tests cognitifs ce qui permettrait de diminuer l'hétérogénéité des résultats obtenus jusqu'alors dans la littérature.

Nos résultats renforcent l'idée qu'une approche dimensionnelle parait plus pertinente pour évaluer les déficits cognitifs dans les troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux, car elle permettrait de mieux capturer la variabilité individuelle et de prendre en compte l'interaction complexe entre les facteurs environnementaux, cliniques et biologiques dont génétique. En effet, plutôt que de se limiter à une catégorisation rigide des diagnostics, une approche dimensionnelle permettrait de mieux comprendre les troubles cognitifs au travers d'un continuum axé selon le modèle vulnérabilité-stress et ainsi de tendre vers une psychiatrie plus personnalisée et individualisée.

Enfin, compte tenu du rôle central que semble jouer le niveau d'étude sur les capacités de flexibilité cognitive au cours de périodes critiques du développement cérébral, et compte tenu que les troubles cognitifs sont une dimension syndromique prodromique de la survenue des troubles psychiatriques au retentissement fonctionnel majeur (tels que les troubles schizophréniques et bipolaires), il apparaît crucial de développer des programmes d'intervention précoce en santé mentale. L'intervention précoce est une prise en charge globale, intégrative et personnalisée ayant pour objectif de repérer le plus précocement possible les enfants-adolescents de 12 à 25 ans présentant une vulnérabilité à développer un trouble de santé
mentale (exemple des jeunes à ultra-haut risque de développer une psychose (UHR)) et de leur
proposer des interventions bio-psycho-sociales adaptées à leurs besoins (tels que des
programmes d'éducation thérapeutique et de remédiation cognitive) afin de maximiser leurs
chances de rétablissement voir d'éviter la transition vers un trouble psychiatrique. Ces soins ne
pourraient être proposés sans une implication des pouvoirs publics et notamment du ministère
de l'éducation et de la recherche, étant donné l'intrication entre éducation et santé mentale.
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REMERCIEMENTS

**A mes parents.** Je tiens à exprimer ma gratitude la plus profonde à mes parents, dont l'amour inconditionnel, le soutien constant et les sacrifices ont été la clé de mon parcours. Vous avez toujours cru en moi et m'avez donné la force nécessaire pour poursuivre mes rêves, même dans les moments les plus difficiles. Sans vous, cette thèse n'aurait jamais été possible.

**A Alice.** Toi qui as été à mes côtés depuis ma deuxième année. Tu es non seulement mon pilier, mais aussi ma coiffeuse préférée ! Merci pour nos discussions interminables, ton soutien indéfectible et ta présence constante à travers les années. Ton amitié et ton énergie m'ont aidé à surmonter bien des obstacles et à garder le cap tout au long de ce parcours.

**A mes grands-parents.** Je vous remercie pour le soutien impressionnant depuis de nombreuses années. Vous avez vécu presque plus intensément que moi mes examens ou mes moments stressants. Vous avez été là aussi pour partager mes joies et mes déceptions ou bien m'entendre me plaindre où de parler non-stop de ce qui me passionne depuis de nombreuses années.

**A Jeanne et Morgane.** Je vous remercie pour votre soutien, nos discussions, nos soirées films et nos gouters depuis toutes ces années. Je suis heureux de vous avoir rencontré, du temps passé ensemble en gouter ou en discussion.

**A Simon.** Merci pour ton amitié, tes réels, nos discussions politiques et quelquefois sans sens. Merci surtout de m'avoir converti à Warhammer, je ne savais pas quoi faire de mon argent. Je te remercie aussi pour ton soutien sans faille qui a pris de multiples formes à travers les années.

**A Gabrielle.** Je te remercie pour ton amitié depuis toute ces années. Merci pour ces moments passés à faire la fête, à rigoler et vivre la vie a fond. Merci aussi pour nos soirées d'« adulte » posées, à discuter de de la vie et de potins, de faire des jeux de sociétés et de juste profiter du temps ensemble.
**A Théo, Thibaud, Romain, Audrey, Edouard, Max.** Merci à vous de m'avoir fait rentrer dans votre groupe. Merci mes petits « droguies », pour toutes les soirées, les tartiflettes des rois, les révisions et nos fous rires. Vous avez rendu mon externat beaucoup plus joyeux.

**A Philippe.** Mon philosophe et poète ! Merci pour ta camaraderie, nos appels et discussions interminables sur les sujets de la vie mais aussi sur des choses personnelles.

**A Anne Sophie et Robin.** Merci à vous deux d'être présents pour moi à votre manière. Merci pour votre compagnonnage, nos discussions et nos parties de jeux.

**A Charles et Cédric.** Mes Kinorks. Merci d'avoir été les premiers amis importants que j'ai eu en arrivant en médecine. Je vous remercie pour toutes nos soirées, nos bêtises, nos discussions, les conseils personnels et professionnels que vous m'avez prodigués à travers les années.

**A Antoine et Roman.** Merci à vous pour avoir rendu l'internat beaucoup plus fun que ce qu'il aurait été. Je vous remercie aussi de me forcer à rester un animal sociable quand j'aurais tendance à rester la tête baissée dans le travail.

**A Charles, Léa et Antoine.** Merci pour votre soutien et votre bonne humeur qui m'a permis d'affronter ces années de master avec beaucoup d'entrain. Je vous souhaite le meilleur et que nous puissions travailler ensemble à l'avenir aux travers de nos carrières universitaires.

**A Nans et Mehmet.** Je vous remercie de m'avoir donné le goût et l'amour que j'ai pour la psychiatrie et que vous m'avez transmise grâce à vos approches similaires mais tellement différentes. Je vous remercie aussi pour les moments personnels et professionnels partagés ensemble une fois que j'étais interne. Merci pour les parties de babyfoot, et j'espère un jour arriver à vous battre.
**A Kamilia et Dimitrios.** Je vous remercie pour votre bonne humeur, votre professionnalisme et des bons moments passés en stages. C'était un plaisir de travailler et rigoler avec vous pendant mon internat. #TeamClermont

**A François.** Mon Lisan-Al-Gaïb. Je te remercie pour ton amitié, tes talents de cuisinier, ta culture et ta vision singulière de la vie. J'apprécie nos discussions et les moments de partage autour de « bonnes choses » que nous avons eu (et que nous continuerons d'avoir j'espère). Merci aussi pour tes conseils et ton humour qui arriverait à faire sourire un mort.

**Au Professeur Naassila.** Je tiens à exprimer ma profonde gratitude pour votre soutien précieux dans l'orientation de mon avenir dans le domaine de l'addictologie et de la recherche. Vos conseils avisés et votre engagement à mes côtés ont été et sont encore une source d'inspiration et de motivation tout au long de ce parcours et pour l'avenir.

**A mes chefs de service.** Merci Mattieu, Alexandre, Valérie, Sébastien, Céline, Stéphanie, Odile, Hippolyte, Gaétan. Merci pour tous les conseils que vous m'avez prodigués à travers les années. Même si, je n'oriente pas ma pratique vers vos domaines, je garde précieusement vos visions du monde, de la psychiatrie et de la médecine, afin de me parfaire dans mon activité clinique. Je vous remercie du temps que vous avez pris pour me former afin que je devienne l'interne que je suis aujourd'hui.

**A Nathalie.** « ma cousine par alliance ». Je te remercie pour nos discussions à travers les années et d'avoir été là à m'écouter parler de sciences et de médecine avant même que j'entreprenne ce (long) parcours.

**A Julia et Arthur.** Je vous remercie de votre soutien à travers les années (sachant que ça ne nous rajeunit pas). Merci pour ces moments passés ensemble, et même si le temps nous sépare je sais que je peux toujours compter sur vous.
**A Léa.** Je te remercie pour ton amitié depuis les premières années à la fac. Même si le temps nous a éloigné à un moment, cela ne nous a pas empêché de se retrouver plus tard, grandis et plus sage. Merci pour nos discussions, nos moments passés ensemble et ton soutien.

**A Cloé.** Je te remercie pour ta vision de la vie, nos discussions et d'être toujours toi-même. C'est toujours agréable de pouvoir parler de nos passions hors médecine et de potins.

**A tous mes co-internes.** Je remercie aussi toutes les personnes avec qui j'ai pu travailler, rigoler et partager du savoir tout au long de mon internat. Vos visions de la vie, de la médecine, et de vos autres spécialités, m'ont permis de m'enrichir intellectuellement et psychiquement.
Résumé

**Introduction:** La flexibilité cognitive (FC) correspond à la capacité à s'adapter aux changements et est souvent altérée dans les troubles psychiatriques et du neurodéveloppement. A notre connaissance aucune étude n'a comparé les déficits de FC entre trois populations. Cette étude rétrospective visait à explorer les déficits de FC parmi trois groupes (trouble schizophrénique (SCZ), trouble bipolaire (TB) et trouble du neurodéveloppement (TND)) ainsi que les variables associées avec l'hypothèse qu'il existerait des différences de profil cognitif selon le diagnostic.

**Matériel et Méthodes:** 135 dossiers médicaux ont été analysés. Des données sociodémographiques, cliniques, neurodéveloppementales et addictologiques ont été collectées. L'existence d'un déficit en FC a été défini en s'appuyant sur les résultats au Trail Making Test (TMT)-B. Ces données ont été comparées entre les trois groupes.

**Résultats:** Les personnes TND et SCZ avaient significativement plus de déficit en FC que ceux du groupe TB. L'intensité des difficultés de FC avaient tendance à être supérieure chez les personnes TND suivies des personnes SCZ et des personnes TB. Après ajustement du modèle, seul le niveau d'étude semblait expliquer ces différences.

**Conclusions:** Bien qu'invalidant notre hypothèse principale, nos résultats corroborent le fait que les déficits de FC sont transdiagnostiques et que des facteurs environnementaux comme le niveau d'étude jouent un rôle clé dans le développement efficient de cette fonction cognitive. Nos résultats soutiennent qu'une approche dimensionnelle des troubles cognitifs permettrait de mieux saisir la variabilité individuelle et d'offrir des soins précoces et adaptés.

**Mots clés:** flexibilité cognitive, trouble schizophrénique, trouble bipolaire, trouble du neurodéveloppement, Trail Making Test

Abstract

**Introduction:** Cognitive flexibility (CF) refers to the ability to adapt behavior and thinking in response to changing environments or task demands, a function often impaired in psychiatric and neurodevelopmental disorders. To our knowledge, no study has compared CF deficits across three distinct populations. This retrospective study aimed to assess CF deficits in individuals diagnosed with schizophrenia (SCZ), bipolar disorder (BD), and neurodevelopmental disorders (NDD). Additionally, we examined the influence of associated variables such as educational level and clinical factors, hypothesizing that cognitive profile differences exist across these diagnostic groups

**Materials and Methods:** A total of 135 medical records were retrospectively analyzed. Data on sociodemographic variables, clinical history, neurodevelopmental status, and substance use were collected. Cognitive flexibility (CF) impairments were defined by the results in the Trail Making Test (TMT)-B. CF results were compared across individuals with: schizophrenia (SCZ), bipolar disorder (BD), and neurodevelopmental disorders (NDD).

**Results:** Individuals with NDD or SCZ exhibited significantly more CF impairments compared to individuals with BD. Additionally, the intensity of CF impairment was observed to be highest in the NDD group, followed by the SCZ and BD groups. After adjusting for potential confounding factors in the model, only educational level remained a significant predictor of the CF impairments between the three groups.

**Conclusions:** Although invalidating our main hypothesis, our results corroborate the fact that CF impairments are transdiagnostic, and that environmental factors such as educational level play a key role in the efficient development of this cognitive function. Our results suggest that a dimensional approach to cognitive disorders would help us to better understand individual variability and offer early and personalized care.

**Key words:** cognitive flexibility, schizophrenia, bipolar disorder, neurodevelopmental disorder, Trail Making Test