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# Diagnostic des dégénérescences lobaires fronto-temporales : quel apport du profil cognitif et de l'imagerie ?

Célia Selosse

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Célia Selosse. Diagnostic des dégénérescences lobaires fronto-temporales : quel apport du profil cognitif et de l'imagerie ? . Médecine humaine et pathologie. 2025. dumas-05227925

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Submitted on 28 Aug 2025

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DIAGNOSTIC DES DEGENERESCENCES
LOBAIRES FRONTO-TEMPORALES : QUEL
APPORT DU PROFIL COGNITIF ET DE
L'IMAGERIE ?

THESE

Présentée et soutenue publiquement le 05 juin 2025 pour l'obtention du

**Diplôme d'Etat de Docteur en Médecine, spécialité Neurologie**

Par Célia SELOSSE

Président et directeur Pr Olivier GODEFROY Professeur des Universités

Membres du jury
Pr Jean-Marc CONSTANS Professeur des Universités
Pr Martine ROUSSEL Professeure Associée
Dr Alexandre PERRON Praticien Hospitalier
# Remerciements

Monsieur le Professeur Olivier GODEFROY

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

(Neurologie)

Directeur du Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies (UR UPJV).

Chef du Service de Neurologie

Pôle "Autonomie"

Chevalier dans l'Ordre des Palmes Académiques

Cher Professeur,

Je suis honorée d'avoir pu réaliser ma thèse sous votre direction. Je vous remercie infiniment
pour votre patience et votre bienveillance à mon égard tout au long de ce travail, vous m'avez
enseigné une rigueur certaine. Plus globalement, je vous remercie pour l'accueil chaleureux au
sein du service de neurologie ainsi que pour ces trois années riches d'enseignements. Je vous
remercie également d'avoir toujours prêté une oreille attentive à nos besoins en tant qu'internes
et d'avoir veillé avec attention à notre bien-être. Soyez assuré de mon extrême gratitude et de
mon sincère respect.
Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Responsable du centre d'activité de Neuroradiologie

Coresponsable de l'équipe Universitaire CHIMERE

Coordonnateur du DES d'Imagerie Médicale

Responsable Médical et de la recherche clinique sur l'IRM de recherche du GIE Faire
Faces

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Radiologie et Imagerie médicale)

Pôle Imagerie

Cher Professeur,

C'est un honneur de vous compter parmi les membres de mon jury de thèse. Je vous remercie
pour la qualité de votre enseignement ainsi que de m'avoir offert l'opportunité d'accroître mes
connaissances au cours d'un semestre en neuro-radiologie. Ces quelques mois au sein de votre
équipe m'ont permis d'acquérir de solides compétences en imagerie qui seront sans aucun doute
bénéfiques pour l'ensemble de mon cursus. Soyez assuré de mon extrême gratitude et de mon
sincère respect.
Madame le Professeur Martine ROUSSEL
Professeur associé de Neuropsychologie
CHU Amiens-Picardie

Chère Professeure,

Je vous remercie infiniment de faire partie de mon jury de thèse. Votre expertise en neuropsychologie m'est très précieuse. Je vous remercie par ailleurs de m'avoir permis de suivre des consultations de neuropsychologie aux côtés de vos consœurs, me permettant ainsi d'accroître mes connaissances sur le sujet. Soyez assurée de mon extrême gratitude et de mon sincère respect.
Monsieur Alexandre PERRON

Praticien Hospitalier (Neurologie générale)

CHU Amiens-Picardie

Cher Dr Perron,

Je te remercie du fond du cœur d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Je te remercie pour
l'ensemble du savoir que tu m'as transmis, pour ta bienveillance sans faille à mon égard depuis
3 ans, pour les longues discussions à partager notre passion du cognitif, et pour tout le reste.
Travailler à tes côtés est un plaisir et une grande fierté.
## Merci à ma famille

À mes **parents**, sans qui tout ce chemin aurait été irréalisable. À ma **maman**, ma meilleure amie, mon repère dans la vie. Cette année a été marquée par ton départ vers une aventure à des milliers de kilomètres, mais nous n'avons jamais été aussi proches. Tu es ma lumière et mon guide dans toutes les difficultés. À mon **papa**, qui travaille très dur pour nous offrir le meilleur, sans jamais se plaindre. Merci d'avoir assuré ma sérénité pendant toutes ces années, nous n'avons jamais manqué de rien grâce à toi.

À mon **petit frère**, mon Didou, mon rayon de soleil. Merci pour ta patience, pour les longues heures à m'écouter me plaindre, pour ta capacité à me faire comprendre que rien n'est jamais grave. Tu es mon moteur dans la vie, et je ne trouverais jamais assez de mots pour te dire à quel point je t'aime.

À Ma Lala et Ba Sidi, mes grands-parents, que je rêve de rendre fiers. À mes **oncles et tantes**, mes **cousins et cousines**, pour votre soutien sans faille depuis toujours. Je vous dois toutes les valeurs de bienveillance, d'entraide et de partage qui sont les miennes aujourd'hui.

À Tata Gigi, ma deuxième maman. Ta bienveillance et ta bonne humeur communicative m'ont nourrie depuis l'enfance. Tu es mon modèle de courage et de résilience.

## Merci à mes ami(e)s

À Hella, la sœur que la vie a décidé de m'offrir. Tu m'as accompagnée dans toutes les aventures, au-delà de toutes les frontières, dans la joie et dans la peine. Je ne remercierai jamais assez la vie de t'avoir mis sur mon chemin il y a 8 ans.

À Léa et Ophélie, mes piliers. Merci de rendre la vie si douce et si facile. Dans les rires, les pleurs, ici ou à l'autre bout du monde, j'ai toujours pu compter sur votre soutien et votre loyauté.

À Clem, mon meilleur ami. De la D1 en colocation à Cormontaigne en 2018 à la vie à Amiens aujourd'hui, la vie ne nous a jamais séparé. Merci d'être toi, authentique et bienveillant comme je t'ai toujours connu.

À Laura, mon soleil, ma partenaire de bêtises. Cette année à vivre sous le même toit a été une gigantesque fête. Merci d'éclairer les gens partout où tu passes.
À TT et Bertout, l'élite ! Notre trio n'a pas bougé depuis ces 8 années, vous êtes ma bouffée d'air frais.

À Morgane et Juline, merci pour toutes ces soirées à refaire le monde jusque tard dans la nuit. Je ne vous remercierai jamais assez de m'avoir écoutée, conseillée, sans jamais émettre le moindre jugement.

À Mathias, Line, Romain et la famille Albouy, qui m'ont accompagné depuis toutes ces années. Votre entrée dans ma vie a été une bénédiction.

À Monnier et PA, mes chers colocataires, qui m'entendent plus souvent râler pour la vaisselle que leur dire à quel point je les aime. Merci de rendre mon quotidien si drôle et animé, vivre avec vous n'est certes, pas de tout repos, mais le jeu en vaut la chandelle.

À tous mes amis lillois, et notamment Poulet, Bonte, Justine, Morgan, Thocar, Mathis et tous les autres.

Et à tous ceux que je n'ai pas cité...

## Merci à mes collègues (actuels ou passés...)

À Ranshi (difficile de te mettre dans une seule catégorie...). Ma colocataire, ma partenaire de vie, de sport, de travail... Tu es devenue mon binôme dès le premier jour, à tel point que même 48h de séparation sont devenus insurmontables ! Tu as été un moteur tout au long de la rédaction de la thèse, du fond du cœur Merci.

À Inès, je pense qu'aucun mot ne suffira pour t'exprimer à quel point je te suis reconnaissante. Merci d'être une médecin exemplaire qui me pousse à donner le meilleur de moi-même. Merci pour tes conseils avisés, ton oreille attentive, et merci du fond du cœur pour tout le reste. Merci à Quentin pour sa patience lors de nos longues soirées de travail, et merci à Emna et Ismaël, mes deux anges, qui rendent ma vie si douce.

À Audrey, le rayon de soleil de la neurologie. Merci de nous arroser de bonne humeur chaque jour. Travailler avec toi est un véritable bonheur.

À Valentine, ma VS, qui me manque énormément. La neurologie du CHU d'Amiens pleure sa bichette, et nous aussi...
À Carole, que j’admire beaucoup. Tu m’as appris la rigueur dans le travail. Ta douceur nous manque à tous.

À Claire, au Dr Canaple et au Dr Lamy pour la qualité de votre formation et pour l’ensemble du temps passé à me transmettre votre savoir. Vous m’inspirez énormément.

À Elisa, pour m’avoir permis de découvrir l’internat de la manière la plus sereine qui soit. Merci pour ta patience et ta bienveillance à l’époque où je ne savais même pas prescrire du Doliprane !

À Ismaël, Bryan et Niels, vous avez été des piliers de mon internat. De co-internes à chefs, vous êtes restés fidèles à vous-même. Merci pour le temps passé à me transmettre vos connaissances (et surtout le temps passé à m’écouter me plaindre...).

À Mélanie et Daniela, merci du fond du cœur de m’avoir transmis votre passion pour le cognitif. J’ai un plaisir immense à travailler avec vous. À Mickaël, j’admire ta capacité à rester simple tout en étant un modèle de réussite.

À Eva, merci de semer le bonheur et la bonne humeur partout où tu passes.

Au Dr Tir et au Dr Al Khedr, je vous remercie du temps passé à transmettre votre savoir.

Au Pr Szurhaj, au Dr Perin et au Dr Merle : découvrir le monde de la neurophysiologie clinique avec vous est un véritable plaisir. Merci du fond du cœur pour le temps investi dans notre formation.

Aux techniciennes du service de neurophysiologie clinique, pour leur extrême patience dans mon apprentissage.

À Emma et Sirine, mes collègues et amies depuis le début de l’internat. Travailler à vos côtés me donne l’impression de ne pas travailler un seul jour de ma vie. Merci d’égayer mon quotidien.

À Bibi et Jerem, je vous serai éternellement reconnaissante. J’ai vécu grâce à vous un premier semestre dans la bienveillance totale, j’ai toujours pu compter sur vous. Partager mes journées de travail avec vous a été un plaisir sans nom et le sera dans le futur.

À Grégoire, Gabriel, Carine, Tristan, Yoann, Léa, Juan, Tom, Clémence, Mohammed, César, Théo, Clémence et Mathilde, merci pour tout. Je suis ravie de vous avoir comme co-internes.
À Marine, merci d'avoir égayé ma vie à mon arrivée en neurologie générale. Notre rencontre a été évidente comme si nous nous étions toujours connues. Merci d'être une collègue solide et une amie loyale. Merci à Angélique, ta bonne humeur et ton professionnalisme sont un bonheur au quotidien. Merci à l'ensemble de l'équipe paramédicale des services de neurologie générale et de neurologie vasculaire : travailler avec vous chaque jour est un honneur.

À l'équipe du service de réanimation du CH de Beauvais. Merci à Nathalie, tu représentes ce que je souhaite devenir en tant que médecin dans les années à venir. Merci à Cécile pour l'investissement inconditionnel pour le bien-être et la formation des internes. Merci à Norik, Anne, Danielle et Thibaud pour le temps et l'énergie investis dans notre formation au cours de ces six mois. Un grand merci également à l'équipe paramédicale du service de réanimation pour sa (très grande) patience avec une petite interne de neurologie en plein apprentissage (promis un jour je réussirai à faire un porte-feuille...).

À Alphane et Lisa, mes Totally-Spies, pour leur soutien indéfectible au cours des derniers mois et leur capacité à me faire rire aux larmes tous les jours. Nos aventures ne font que commencer.

À Antoine, merci pour l'ensemble des choses que tu m'as transmises. Ta justesse et ta bienveillance m'ont permis de surmonter chaque difficulté. Merci pour ta générosité, ton support et ta motivation tout au long de la rédaction de cette thèse, et par-dessus tout, merci de m'avoir offert une oreille attentive chaque fois que j'en ai ressenti le besoin.

À Toto Dheilly, Maxime, Baptiste, Thomas L, Guillaume, Dijle et Olivier pour ce semestre rempli d'entraide, d'humour et de partage.

A l'équipe de neuro-radiologie du CHU d'Amiens, pour leur accueil chaleureux au cours du semestre d'été 2023. L'aboutissement de ce travail a été permis par l'acquisition de solides connaissances en radiologie acquises au cours de ce semestre, grâce à vous. Merci à mes co-internes de radiologie, je suis fière d'avoir pu travailler à vos côtés.
# Table des matières

<table><tr><td>Remerciements</td><td>2</td></tr><tr><td>Table des matières</td><td>10</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>12</td></tr><tr><td>I. Introduction</td><td>13</td></tr><tr><td>1. Les fonctions exécutives (FE)</td><td>13</td></tr><tr><td>2. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT)</td><td>13</td></tr><tr><td>3. Aphasie Primaire Progressive (APP)</td><td>14</td></tr><tr><td>4. La maladie d'Alzheimer (MA)</td><td>15</td></tr><tr><td>5. Difficultés de diagnostic et pouvoir discriminant</td><td>15</td></tr><tr><td>6. Intérêt de l'analyse de la fluence verbale</td><td>16</td></tr><tr><td>7. Objectif</td><td>17</td></tr><tr><td>II. Méthode</td><td>18</td></tr><tr><td>1. Population</td><td>18</td></tr><tr><td>A. Critères d'éligibilité</td><td>18</td></tr><tr><td>B. Population sélectionnée</td><td>19</td></tr><tr><td>2. Bilan neuropsychologique (BNP)</td><td>21</td></tr><tr><td>3. Imagerie</td><td>22</td></tr><tr><td>A. Analyses visuelles</td><td>22</td></tr><tr><td>B. Extraction des IRM et préparation du post-traitement</td><td>23</td></tr><tr><td>C. Densité de substance grise (SG) et analyse Voxel-Based Morphometry (VBM)</td><td>23</td></tr><tr><td>D. Segmentation et analyses VLSM des anomalies de substance blanche</td><td>24</td></tr><tr><td>4. Analyse statistique</td><td>24</td></tr><tr><td>A. Ajustements des performances cognitives</td><td>24</td></tr><tr><td>B. Plan statistique général</td><td>25</td></tr><tr><td>C. Profil cognitif global</td><td>25</td></tr><tr><td>D. Profil des modifications comportementales dysexécutives</td><td>25</td></tr><tr><td>E. Fluence verbale</td><td>26</td></tr></table>
<table><tr><td>F.</td><td>Analyse des données d'imagerie</td><td>26</td></tr><tr><td>III.</td><td>Résultats</td><td>28</td></tr><tr><td>1.</td><td>Profil cognitif</td><td>28</td></tr><tr><td>2.</td><td>Profil comportemental dysexécutif</td><td>29</td></tr><tr><td>3.</td><td>Analyse des fluences verbales</td><td>29</td></tr><tr><td>A.</td><td>Production selon le type de fluence</td><td>30</td></tr><tr><td>B.</td><td>Taille moyenne des clusters</td><td>30</td></tr><tr><td>C.</td><td>Nombre de switch</td><td>31</td></tr><tr><td>D.</td><td>Présence de répétitions et d'intrusions</td><td>31</td></tr><tr><td>E.</td><td>Décours temporel</td><td>32</td></tr><tr><td>1.</td><td>Imagerie</td><td>34</td></tr><tr><td>A.</td><td>Analyses visuelles et volumétriques de l'imagerie</td><td>34</td></tr><tr><td>B.</td><td>Corrélation entre performances neuropsychologiques et indices d'imagerie</td><td>35</td></tr><tr><td>C.</td><td>Comparaison de la densité de substance grise (SG) entre les trois phénotypes principaux</td><td>36</td></tr><tr><td>IV.</td><td>Discussion</td><td>40</td></tr><tr><td>Annexes</td><td></td><td>45</td></tr><tr><td>Annexe 1 : Critères d'exclusion utilisés lors du recrutement des patients (AVC, MA, APP, DFTc) du protocole FluLEx</td><td></td><td>45</td></tr><tr><td>Annexe 2 : diagnostic et phénotype des patients de l'étude</td><td></td><td>46</td></tr><tr><td>Annexe 3 : Critères révisés de la maladie d'Alzheimer par le National Institute on Aging et l'Alzheimer's Association (NIA-AA)</td><td></td><td>47</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td></td><td>48</td></tr></table>
## Liste des abréviations

- APP : Aphasie Primaire Progressive

- ASB : Anomalie de Substance Blanche

- ATN : Amyloïde-Tau-Neurodégénérescence

- AVC : Accident vasculaire cérébral

- BNP : Bilan neuropsychologique

- CHUAP : Centre Hospitalo-Universitaire Amiens Picardie

- CMRR : Centre de Mémoire de Ressources et de Recherche

- DCB : Dégénérescence Cortico-Basale

- DCL : Démence à Corps de Lewy

- DFTc : Dégénérescence Fronto-temporale Comportementale

- DLFT : Dégénérescence Lobaire Fronto-temporale

- FE : Fonctions Exécutives

- ISDC : Inventaire du Syndrome Dysexécutif Comportemental

- LCR : Liquide Céphalo-Rachidien

- MA : Maladie d'Alzheimer

- MMSE : Mini Mental State Examination

- MNI : Montreal Neurological Institute

- PSP : Paralysie supra-nucléaire

- SG : Substance Grise

- TEP : Tomographie par Emission de Positons

- TMC : Taille Moyenne des Clusters

- VBM : Voxel Based Morphometry
# I. Introduction

## 1. Les fonctions exécutives (FE)

Les Fonctions Exécutives (FE) désignent un ensemble de processus cognitifs qui permettent à l'individu de planifier, de s'organiser, de prendre des décisions, et de contrôler les impulsions(1). L'approche du GREFEX a proposé que les processus exécutifs assurent le contrôle cognitif et comportemental(2), (3).

Les FE peuvent être altérées dans de nombreuses pathologies neurodégénératives, dont la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT)(4) ainsi que la Maladie d'Alzheimer (MA)(5). Actuellement, le vieillissement de la population fait du diagnostic de ces maladies un enjeu majeur de santé publique : il est nécessaire d'établir un diagnostic étiologique le plus précis possible à un stade précoce. Cet enjeu ne peut être que majoré par l'émergence de traitements modifiant l'évolution de maladie.

## 2. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT)

La DLFT désigne un large groupe de pathologies différentes, associées à une atteinte des lobes frontaux et temporaux. Le diagnostic peut être difficile, du fait d'un profil cognitif variable et finalement assez peu documenté. Elle se distingue préférentiellement en trois variantes : la forme comportementale (également appelée démence fronto-temporale, ou dégénérescence fronto-temporale comportementale (DFTc)) qui est la forme la plus fréquente, l'APP sémantique (ou démence sémantique) et l'APP agrammatique (ou non-fluente)(6).

La forme comportementale constitue l'entité clinique la plus fréquente(7). Les critères diagnostiques ont été proposés par Rascovsky en 2011(8). Le patient doit nécessairement présenter une altération progressive du comportement et/ou de la cognition. Pour considérer la DFTc comme possible, trois des éléments suivants doivent être présents de manière récurrente : désinhibition comportementale, apathie ou inertie, perte d'empathie, comportement persévératif/stéréotypé ou compulsif, changement des habitudes alimentaires, profil neuropsychologique en faveur (déficit dans les tests exécutifs, préservation de la mémoire épisodique et des fonctions visuo-spatiales). La DFTc devient probable si l'ensemble des critères précédemment cités sont présents avec un déclin fonctionnel significatif ainsi que des données radiologiques compatibles (atrophie frontale et/ou temporale antérieure au scanner ou à l'IRM, hypométabolisme frontal et ou temporal antérieur au TEP-scanner). Enfin, la DFTc
est certaine en cas de preuve histopathologique par biopsie cérébrale ou autopsie, ou présence d'une mutation génétique pathogène.

### 3. Aphasie Primaire Progressive (APP)

Les Aphasies Primaires Progressives (APP) ont été définies en 1982(9), leur classification résulte des travaux Mesulam(10) affiné par ceux de Gorno-Tempini et al. en 2011(11). Les auteurs proposent une classification en trois variantes : l'APP non-fluente (ou agrammatique) caractérisée par une production du langage laborieuse et des erreurs grammaticales, l'APP sémantique marquée par une difficulté à comprendre ou à trouver le sens des mots et l'APP logopénique impliquant des difficultés de récupération des mots et des troubles de la répétition.

Le diagnostic d'APP sémantique repose sur la présence de deux critères principaux : l'anomie, qui désigne la difficulté à trouver les mots précis lors du discours spontané ou lors de tâches structurées (la dénomination d'images par exemple) et les troubles de la compréhension des mots, en particulier les termes moins familiers ou moins fréquemment utilisés. Le diagnostic nécessite par ailleurs la présence d'au moins trois des quatre critères secondaires suivants : atteinte de la connaissance et de l'utilisation des objets familiers, dyslexie ou dysorthographie de surface, capacité intacte à répéter des mots ou des phrases, préservation des aspects moteurs et syntaxiques de la production du langage et de la parole.

Le diagnostic d'APP non-fluente nécessite la présence d'au moins un de ces critères principaux : agrammatisme dans la production du langage avec erreurs grammaticales et simplification des structures syntaxiques ou anarthrie/apraxie de la parole, qui est une difficulté à articuler les sons et à enchaîner les syllabes, ce qui entraîne une parole hachée et laborieuse. Des critères secondaires sont également nécessaires à l'affirmation du diagnostic, avec la présence requise d'au moins deux des trois critères suivants : compréhension altérée des phases complexes, capacité préservée à comprendre des mots isolés et à reconnaître des objets (contrairement à la variante sémantique), atrophie ou hypométabolisme du lobe frontal gauche.

Enfin, l'APP logopénique désigne un déficit de la récupération des mots et de la répétition des phrases, avec une compréhension préservée des mots isolés. Cette dernière forme est moins associée à la démence fronto-temporale et davantage à la MA(12).

Un interrogatoire détaillé ainsi qu'une évaluation spécialisée sont donc nécessaires pour discerner les différentes formes d'APP. Les bilans orthophoniques et neuropsychologiques sont
primordiaux pour affiner le diagnostic phénotypique des APP(13). Il faut par ailleurs garder à l'esprit qu'il existe des formes frontières ainsi que des formes atypiques d'aphasie, ne remplissant pas totalement les critères de classification.

## 4. La maladie d'Alzheimer (MA)

Le diagnostic de la MA repose sur un faisceau d'arguments cliniques, neuropsychologiques, biologiques et radiologiques. Les premiers critères du NINCDS-ADRDA(14) ont été affinés par le IWG(15); la MA est définie comme une maladie à présentation clinique spécifique, associée à la preuve de la présence de la pathologie Alzheimer par des biomarqueurs. Le syndrome amnésique de type Alzheimer est le profil clinique principal : on retrouve un déficit de mémoire épisodique marqué, caractérisé par un trouble de l'encodage et/ou de consolidation, non corrigé par l'indiçage. Il existe par ailleurs des formes cliniques atypiques avec notamment des troubles du langage (APP), des troubles visuo-spatiaux ou des troubles exécutifs. La preuve biologique repose sur au moins un biomarqueur positif parmi les biomarqueurs amyloïdes (baisse de l'Aβ1-42 (bêta-amyloïde) dans le liquide céphalorachidien (LCR) ou dépôts amyloïdes visibles par Tomographie par Emission de Positions (TEP) amyloïde) et les biomarqueurs de tauopathie (Augmentation de la protéine Tau phosphorylée dans le LCR ou fixation anormale au TEP-tau). De ces critères émergent les diagnostics de MA « probable » ou « possible » : la MA est probable en cas d'association d'un phénotype clinique évocateur et d'une preuve biologique. Dans le cas contraire, et notamment en l'absence de biomarqueurs typiques, la MA est considérée comme possible.

En ce qui concerne les critères biologiques de la MA, une classification « Amyloïde-Tau-Neurodégénérescence » (ATN) a été élaborée pour la première fois en 2011 puis affinée en 2018 par le NIA-AA(16). Une autre approche diagnostique a été révisée par le NIA-AA en 2024(17), tendant vers une définition biologique de la maladie d'Alzheimer. Ces critères sont disponibles en annexe 3.

## 5. Difficultés de diagnostic et pouvoir discriminant

Malgré l'existence de critères diagnostiques bien établis pour chacune de ces entités, leur pouvoir discriminant peut parfois être limité dans certaines formes cliniques, notamment en ce qui concerne les DFTc amnésiques et les formes dysexécutives ou comportementales de la MA. En effet, bien que la relative épargne de la mémoire épisodique fasse partie des critères diagnostiques de la DFTc, il en existe pourtant des formes amnésiques(18). Le clinicien doit
donc s'appuyer sur une anamnèse fiable ainsi que sur les données du bilan neuropsychologique (BNP) : les fonctions visuo-spatiales non complexes restent relativement bien préservées dans les DFTc et l'évaluation de la cognition sociale peut également être discriminante(19)-(20). De plus, certaines formes apathiques de DFTc peuvent finalement révéler une MA atypique ; les données de l'imagerie ainsi que les biomarqueurs de la MA apportent une aide précieuse au diagnostic dans ce cas. Il serait donc par ailleurs utile de déterminer s'il existe des profils de troubles cognitifs dysexécutifs plus spécifiques à la DFTc qu'aux autres pathologies neurodégénératives.

Une autre difficulté réside dans la multitude de protéinopathies sous-tendant les DLFT, certaines étant communes avec la MA. La DLFT repose biologiquement sur trois grandes classes de protéinopathies, décrites en 2015 (21) ; l'accumulation anormale de TDP-43 dans le cytoplasme des cellules, la présence de protéine Tau anormalement phosphorylée et la FUS protéinopathie, plus rare, associée aux formes juvéniles de DLFT (avant 45 ans). Certaines protéinopathies ne sont pas spécifiques d'une seule pathologie neurodégénérative, ce qui ajoute une strate de complexité dans la démarche diagnostique.

## 6. Intérêt de l'analyse de la fluence verbale

Parmi les troubles dysexécutifs cognitifs, mentionnons l'intérêt de l'étude de la fluence verbale. Le test de fluence verbale consiste à demander au sujet de produire le plus grand nombre de mots possible répondant à un critère donné en un temps limité (22). Il existe deux principaux types d'épreuve en fluence verbale ; le critère de fluence peut être sémantique (citer un maximum d'animaux, de fruits, de meubles...) ou bien littéral (citer un maximum de mots commençant par une lettre précise).

Une approche récente a montré la possibilité de distinguer des indicateurs dysexécutifs et linguistiques. Des travaux ont montré que la tâche de fluence verbale implique des processus exécutifs, une recherche stratégique lexico-sémantique, une rapidité de traitement et des processus linguistiques nécessaire pour la production orale(23)-(24)-(25)-(26). Différents travaux ont proposé des indices permettant d'estimer les différents processus. L'analyse quantitative de la production de langage est complétée par une analyse plus qualitative selon des indices proposés en 1997 (27), permettant de clarifier plus précisément la nature du déficit. Cette analyse propose d'explorer deux processus contribuant à la performance en fluence verbale : le « clustering » ou regroupement, correspondant à la production de mots appartenant à des sous-catégories littérales ou sémantiques (par exemple les animaux domestiques puis ceux
de la ferme, etc.) indicées, la taille moyenne des cluster (TMC), et le « switching », correspondant à la capacité de passer d'un cluster à un autre. De plus, l'analyse des répétitions (présence d'un même mot au moins à deux reprises au cours de la production langagière) et des intrusions (production d'un mot ne répondant pas au critère sémantique ou littéral) permet d'affiner l'évaluation de la fluence verbale. Enfin, l'étude du décours temporel permet de déterminer la répartition temporelle de la production langagière des patients(22).

Si les critères diagnostiques des DLFT ont été précisés, il peut être difficile en l'absence de biomarqueurs spécifiques d'identifier précocement les DFTc et APP et leurs étiologies, alors que la validation de biomarqueurs spécifiques et la mise en place d'essais thérapeutiques nécessitent des diagnostiques précoces et précis. Nous avons souhaité réexaminer les caractéristiques des DLFT en les enrichissant de l'apport de l'analyse approfondie des fluences verbales et de l'imagerie morphologique.

## 7. Objectif

Le Centre de Mémoire de Ressources et de Recherche (CMRR) du CHU Amiens Picardie utilise des procédures diagnostiques, cliniques et d'imagerie standardisées depuis 2005(28) avec une base de données de plus de 19027 patients pris en charge depuis 2005, totalisant 67 253 évaluations. Afin de réexaminer le profil cognitif et les déterminants en imagerie des troubles dysexécutifs cognitifs des DLFT, avec un focus particulier sur la tâche de fluence verbale, nous avons réalisé une étude exploratoire rétrospective monocentrique. Cette étude inclut les patients avec une évaluation neuropsychologique comprenant une transcription écrite disponible de la production aux tests de fluence verbale, une IRM de qualité suffisante et ayant inclus une séquence 3DT1 non injectée de haute résolution et de bonne qualité et effectuée à proximité du BNP.

L'objectif principal de notre travail était donc de déterminer le profil cognitif dysexécutif chez des patients atteints d'une DLFT. Les objectifs secondaires étaient d'analyser les profils (prédominance dysexénutive ou linguistique) du déficit de fluence verbale des patients, et d'examiner les déterminants en imagerie.
## II. Méthode

### 1. Population

#### A. Critères d'éligibilité

Pour la réalisation de ce travail, nous avons sélectionné les patients pris en charge au CMRR du CHU Amiens Picardie (CHUAP) entre le 01/07/2015 et le 31/12/2024, avec les critères d'inclusion suivant : ils devaient être (1) francophones, (2) âgés de 40 à 90 ans, (3) sachant lire, écrire, compter jusqu'à 36 et connaissant l'alphabet, (4) avoir un Mini Mental State Examination (MMSE) $\ge$ 19 (permettant un BNP suffisamment large, incluant les tests de fluence verbale avec une transcription écrite disponible des mots produits afin de calculer les indices), (5) avoir une IRM effectuée à $\pm$ 9 mois du BNP, (6) et présenter un trouble neurocognitif en rapport avec une MA selon les critères IWG (2010, 2021) (29), ou une DFT comportementale selon les critères de Rascovsky et al. (2011) (8) ou une APP selon les critères de Gorno-Tempini et al. (2011)(11), ou une paralysie supra-nucléaire (PSP) selon les critères de la Movement Disorder Society(30), ou une dégénérescence cortico-basale (DCB) selon les critères d'Armstrong(31), ou une démence à corps de Lewy (DCL) selon les critères de McKeith(32), sans argument au terme du bilan pour une autre pathologie.

Les patients étaient exclus de l'étude en cas (1) d'institutionnalisation, (2) de retard mental, (3) et de comorbidité susceptible de retentir sur les aptitudes cognitives ou entraînant une espérance de vie inférieure à 1 an. L'ensemble des critères d'exclusion sont disponibles en annexe 1.

Ces patients avaient déjà été partiellement sélectionnés dans la cohorte rétrospective «mOrtho» qui évaluait les profils des fluences verbales selon les pathologies neurodégénératives corticales ou dans la cohorte « FluLEx », cohorte prospective évaluant les troubles dysexécutifs et linguistiques dans différentes pathologies neurodégénératives corticales et vasculaires(26).

L'IRM devait comporter des séquences accessibles sur le PACS du CHUAP avec FLAIR, T2\* (ou SWAN) et 3DT1 haute résolution permettant une segmentation de qualité et dont la réanalyse confirmait l'absence d'autre lésion susceptible de rendre compte des troubles neurologiques. Le délai entre l'IRM cérébrale et le BNP devait être inférieur à 9 mois.
Outre le bilan clinique, neuropsychologique et d'imagerie cérébrale morphologique, nous disposions de dosages des biomarqueurs cérébrospinaux de MA chez 28 patients (indiqués suivant les recommandations des CMRR(33). L'interprétation a été réalisée selon la classification ATN(34).

Ces études ont été approuvées par le comité de protection des personnes nord-ouest II (référence FluLEx : 23.00884.000202 – 2022-A02421-42) et le comité régional d'éthique des recherches non interventionnelles, Université de Picardie Jules Verne (Amiens, France) : référence mOrtho : 2022-06-1/2022-15).

## B. Population sélectionnée

Parmi les 47140 actes correspondant à 13102 patients pris en charge durant cette période, nos critères ont sélectionné 38 patients, dont le détail des diagnostics et phénotypes sont disponibles en annexe 2. Les patients présentaient divers phénotypes cliniques ; amnésiques (n=12), APP logopénique (n=3), APP non-fluente (n=1), APP sémantique (n=7), DFTc (n=15). Pour rappel, le groupe « DFTc » correspond à un phénotype clinique particulier (phénotype dysexécutif comportemental) du groupe DLFT.

Nous les avons regroupés en 3 groupes : 23 patients DLFT (dont 4 DLFT certaines, 13 DLFT probables et 6 DLFT possibles), 12 patients atteints d'une MA (dont 8 MA probables et 4 MA possibles) et un groupe « Autre » incluant trois patients, atteints respectivement d'une PSP, d'une DCL et d'une DCB. Leurs performances neuropsychologiques ont été comparées à celles d'un large groupe de témoins réunis dans nos études normatives GREFEX(22)(26) et GRECogVASC (35).

L'ensemble des caractéristiques démographiques et cliniques de la population sont reprises dans le tableau 1. Les groupes différaient par l'âge, ce qui était lié à l'âge plus faible des témoins par rapport aux trois groupes de patients mais pas sur le nombre d'années de scolarité. Il existait une différence concernant le sexe, lié à une surreprésentation féminine dans le groupe « autre » et dans le groupe « témoin ». Il existait également une différence significative concernant la latéralité manuelle liée à la moindre présence de droitsiers dans le groupe DLFT et une surreprésentation de droitsiers dans le groupe « Autre ».

En ce qui concerne les principales caractéristiques cliniques, il n'y avait pas de différence des traitements sédatifs ni du mode de vie (vivant seul ou non). On retrouvait une surreprésentation du syndrome parkinsonien et des troubles de la marche, plus importants dans
le groupe « Autre » attendue puisqu'il incluait DCB, DCL et PSP. Il n'y a pas de différence pour les troubles sensitifs, ni sur les troubles du sommeil.

Le délai d'évaluation entre BNP et IRM ne différait entre les trois groupes. On observait un délai très élevé (1141 jours) et supérieur à nos critères chez un patient, ce qui était lié au fait que l'aggravation des troubles n'a pas permis de BNP fiable au moment de la seconde IRM. Les analyses des relations entre caractéristiques cliniques et imageries ont donc contrôlé ce facteur délai : dans la mesure où il ne modifiait aucun de nos résultats, il ne sera plus mentionné.

<table><caption>Tableau 1 : Caractéristiques de la population.</caption><thead><tr><th></th><th>DLFT</th><th>MA</th><th>Autre</th><th>Témoins</th><th>p*</th></tr></thead><tbody><tr><td>N=</td><td>23</td><td>12</td><td>3</td><td>1383</td><td></td></tr><tr><td>Âge<br>(Années)</td><td>67,7±6,6</td><td>72,3±6,14</td><td>74,7±5,51</td><td>62,1±11,33<sup>a</sup></td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Scolarité<br>(Années)</td><td>10,4±2,3</td><td>11,9±4,1</td><td>13,7±5,5</td><td>11,4±3,2</td><td>0,17</td></tr><tr><td>Sexe féminin</td><td>9 (39,10%)</td><td>4 (33,10%)</td><td>2 (66,70%)<sup>a</sup></td><td>864 (62,50%)<sup>a</sup></td><td>0,024</td></tr><tr><td>Dominance<br>droite manuelle</td><td>18 (85,7%)<sup>a</sup></td><td>11 (91,7%)</td><td>3 (100%)<sup>a</sup></td><td>1278 (92,4%)</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>MMSE<br>(/30)</td><td>24,9±3</td><td>23,8±3,7</td><td>25±1,7</td><td>28,4±2,6<sup>a</sup></td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Traitement<br>sédatif</td><td>11 (47,8%)</td><td>2 (16,7%)</td><td>0 (0%)</td><td></td><td>0,078</td></tr><tr><td>Vivant seul</td><td>6 (26,1%)</td><td>2 (16,7%)</td><td>0 (0%)</td><td></td><td>0,525</td></tr><tr><td>Syndrome<br>parkinsonien</td><td>0 (0%)</td><td>0 (0%)</td><td>2 (66,7%)<sup>a</sup></td><td></td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Troubles de la<br>marche</td><td>3 (13%)</td><td>1 (8,3%)</td><td>2 (66,7%)<sup>a</sup></td><td></td><td>0,039</td></tr><tr><td>Troubles sensitifs</td><td>1 (4,3%)</td><td>0 (0%)</td><td>0 (0%)</td><td></td><td>0,715</td></tr><tr><td>Troubles du<br>sommeil</td><td>4 (17,4%)</td><td>1 (8,3%)</td><td>1 (33,3%)</td><td></td><td>0,538</td></tr><tr><td>Délai BNP et<br>IRM (jours)</td><td>140,3±39,4</td><td>135,3±54,5</td><td>141±109</td><td></td><td>0,9</td></tr></tbody></table>

DLFT : Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale. MA : Maladie d'Alzheimer. MMSE : Mini-mental state examination. Analyse de variance avec test posthoc de REGW pour variance continue et khi² pour les variances catégorielles. <sup>a</sup> : diffère des autres groupes.
Concernant les groupes ATN, il existait une différence significative comme attendu, liée à l'observation d'une amyloïdopathie uniquement dans le groupe MA, une tauopathie plus fréquente dans le groupe MA, et une neurodégénérescence plus fréquente également dans le groupe MA (tableau 2).

<table><caption>Tableau 2 : Répartition A T N de la population.</caption><thead><tr><th></th><th>DLFT</th><th>MA (possible ou probable)</th><th>Autres</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Total</td><td>17</td><td>8</td><td>3</td><td></td></tr><tr><td>A</td><td>0(0%)</td><td>6 (75%)</td><td>0 (0%)</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>T</td><td>3 (17,60%)</td><td>6 (75%)</td><td>0 (0%)</td><td>0,01</td></tr><tr><td>N</td><td>3 (17,60%)</td><td>6 (75%)</td><td>0 (0%)</td><td>0,01</td></tr></tbody></table>

A : biomarqueurs de pathologie amyloïde (Aβ-42 ou radio Aβ-42/40). T : biomarqueurs de pathologie Tau (P-Tau). N : biomarqueurs de neurodégénérescence (T-tau).

## 2. Bilan neuropsychologique (BNP)

Le BNP standardisé(36) a consisté en une batterie de tests évaluant de multiples domaines cognitifs.

Le repérage d'une diminution d'efficience cognitive globale a été effectué avec le MMSE, dont le score a été ajusté au niveau d'éducation(37). Les aptitudes visuo-spatiales et visuo-constructives étaient évaluées par la copie de la Figure Complexe de Rey(38). L'expression orale du langage était testée par le test de dénomination DO80(39), et depuis janvier 2017 avec le test abrégé de dénomination orale de la Boston Naming Test abrégé(40). L'étude de la mémoire épisodique verbale et visuelle était réalisée par l'adaptation du test de Grober et Buschke appelé aussi RL RI-16(41), le test des portes de Baddeley(42) et le rappel à 3 minutes de la Figure Complexe de Rey.

Les FE et la rapidité d'action étaient évaluées par la version GREFEX du Trail Making Test (TMT A et B)(22). des épreuves de fluences verbales catégorielle (animaux) et littérale (lettre P)(35), le subtest des Codes de la Wechsler Adult Intelligence Scale III® (WAIS)(43) et l'Inventaire du Syndrome Dysexécutif Comportemental (ISDC)(22).

L'ISDC est un hétéro-questionnaire renseigné avec l'aide d'un informant fiable, qui évalue la modification du comportement par rapport au comportement antérieur selon les 12 axes suivants : réduction des activités, anticipation/organisation/initiation, dés intérêt,
euphorie/jovialité, irritabilité/agressivité, hyperactivité/distractibilité/impulsivité, persévération/stéréotypies, dépendance environnementale, anosognosie/anosodiaphorie, confabulations, troubles des conduites sociales et conduites sexuelles, sphinctériennes et alimentaires(44). Les 3 premiers axes de l'ISDC évaluent les 3 composantes de l'apathie(45) : l'axe réduction des activités évalue surtout l'aspect comportemental et moteur de l'apathie ; les modifications d'anticipation/organisation/initiation reflètent surtout l'aspect cognitif de l'apathie et la cognition, et l'axe désintérêt, surtout le composant émotionnel. La moyenne des scores Z de ces 3 premiers axes désignée ci-après sous la terminologie 'score d'hypoactivité globale-apathie'. Cet inventaire a montré une très bonne reproductibilité(46).

Par ailleurs, l'analyse de la fluence verbale a été réalisée selon plusieurs indices différents. (22) Nous avons donc analysé le nombre de productions correctes, la TMC, le nombre de switch, le nombre de répétitions (nombre de mots identiques produits deux fois ou plus) qui pouvait traduire un déficit en mémoire de travail, le nombre d'intrusions (nombre de mots n'appartenant pas à la catégorie à produire) et le décours temporel en comparant le pourcentage de production de mots dans les 15 premières secondes, de 16 à 30 secondes, de 31 à 45 secondes, et de 46 à 60 secondes. (26)

### 3. Imagerie

Les imageries ont été réalisées sur des machines 1,5T ou 3T. Les séquences analysées dans notre travail ont été les suivantes : 3D T1, 2D FLAIR ou 3D FLAIR, T2*.

#### A. Analyses visuelles

Une analyse visuelle des imageries a été réalisée selon un protocole validé(47). L'atrophie hippocampique a été évaluée selon les critères de Scheltens et al. (1992)(48). Cette échelle est gradée de 0 à 4 : à 0, la trophicité hippocampique est strictement normale ; la grade 4 désigne quant à lui un élargissement sévère de la fissure choroïdienne et de la corne temporale, avec une réduction majeure de la hauteur de l'hippocampe.

La présence d'anomalies de substance blanche (ASB) a également été recherchée et évaluée selon la classification de Fazekas (1987)(49). L'échelle de Fazekas distingue deux régions principales de la substance blanche : la substance blanche périventriculaire, située autour des ventricules cérébraux et la substance blanche profonde, située plus loin des ventricules, dans les régions sous-corticales. Chaque région est évaluée séparément en fonction
de l'étendue et de la confluence des lésions, selon une échelle de 0 (absence de lésion) à 3 (zones étendues de lésions confluentes).

## B. Extraction des IRM et préparation du post-traitement

Pour la suite des analyses, un post-traitement des images a dû être réalisé. Dans un premier temps, les images ont été extraites du PACS du CHU d'Amiens (accessible via DxMM pour les imageries antérieures à novembre 2022, DeepUnity pour les autres), en format DICOM. Les séquences 3DT1 devaient nécessairement être de qualité suffisante pour permettre la suite de l'analyse, ne comprenant notamment pas d'artéfact de mouvements. Le logiciel MicroGL a par la suite été utilisé, pour permettre une conversion depuis le format DICOM vers le format NIFTI des séquences 3DT1 et 2D/3DFLAIR. Puis, à l'aide du logiciel MatLab (https://fr.mathworks.com/products/matlab.html), nous avons procédé au centrage de chaque IRM manuellement (séquences 3DT1, séquences 2D/3DFLAIR, T2*) sur la commissure blanche antérieure et réorientées dans le plan bicommissural proche de celui employé dans l'espace de normalisation du *Montreal Neurological Institute (MNI)* (50).

## C. Densité de substance grise (SG) et analyse Voxel-Based Morphometry (VBM)

Le post-traitement IRM a été effectué avec les boites à outils DARTEL (Ashburner, 2011) et CAT12 du logiciel SPM 12 opérant sous MATLAB. La segmentation des IRM en images de carte de probabilité de la substance grise (SG) du LCR a été effectuée, puis normalisées dans l'espace MNI, puis modulées et enfin lissées. Leur homogénéité a été vérifiée visuellement et avec le module de la boite à outils CAT12. Cette procédure qui constitue un préalable aux analyses Voxel-Based Morphometry (VBM) a également permis de calculer le volume cérébral total normalisé et la fraction parenchymateuse cérébrale.

L'analyse des images a par la suite été réalisée par VBM. Le VBM est une technique qui permet de mesurer de manière automatisée et objective les différences locales dans la densité de matière grise (ou blanche) dans le cerveau.

Les associations entre la densité de SG et les caractéristiques cliniques et cognitives au niveau du voxel ont été analysées avec le modèle linéaire général SPM12 en utilisant un masque de seuil absolu de 0,1 et le volume intracrânien total comme covariable. Les analyses ont été effectuées sans correction, un nombre de voxel minimal par cluster de 5 et avec un seuil de
0,001, sauf indication contraire. Les résultats des analyses VBM ont été localisés à l'aide de l'atlas AAL(51).

Ces analyses ont examiné les densités de SG au niveau du voxel associées aux (1) 3 phénotypes principaux (dysexécutif comportemental, aphasique et amnésique), (2) deux tests de fluences verbales avec un contraste combiné (recherchant les voxels associés aux deux tests) et un contraste soustractif (recherchant s'il y avait des voxels associés à un test de fluence verbale plutôt qu'à l'autre) ; (3) d'autres analyses étaient prévues avec les indices dérivés des fluences verbales mais ont été omises après les résultats des comparaisons de groupes.

## D. Segmentation et analyses VLSM des anomalies de substance blanche

Les ASB ont été segmentées sur la séquence T2 FLAIR à l'aide de l'algorithme de prédiction de lésion LST® pour SPM12 et réalisé selon une méthode déjà validée dans la pathologie neurovasculaire(52). Un seuillage à 0,5 a été choisi pour optimiser la bonne visualisation des masques sur le logiciel MRIcron. Les segmentations obtenues ont été contrôlées visuellement. Les masques lésionnels co-enregistrés avec les séquences T2FLAIR ont été normalisés dans l'espace MNI152 à l'aide du logiciel SPM12 opérant sous Matlab. Cette procédure qui constitue un préalable aux analyses VLSM des ASB a également permis de calculer le volume des ASB. Dans la mesure où les analyses de localisation des ASB n'apportaient pas d'information pertinente, nous avons seulement utilisé les volumes des ASB dans les analyses suivantes.

# 4. Analyse statistique

## A. Ajustements des performances cognitives

Compte-tenu des différences d'âge entre groupes, nous avons ajusté les performances selon les facteurs démographiques. Concernant les tests issus des batteries GREFEX et GRECogVASC, les performances brutes étaient ajustées pour l'âge et le niveau d'éducation selon des coefficients calculés sur une large population de normalisation (totalisant entre 800 et 1003 participants contrôle selon les tests) selon une méthode validée(53). Le moyennage des scores des 5 domaines (langage, aptitudes visuo-constructives, mémoire épisodique verbale, FE cognitives et rapidité de l'action), permettait de calculer un score cognitif global qui à son tour était normalisé. Les déficits (seuil utilisé : 5ème percentile) à ce score cognitif global définissaient la présence d'un déficit cognitif pour le présent travail. En revanche les indices dérivés des fluences verbales (TMC, switch, répétitions, intrusions, décours temporel) bien que
peu, voire non influencées, par les facteurs démographiques ont été contrôlées après ajout des facteurs démographiques significatifs (âge, scolarité ou les deux) en covariable.

## B. Plan statistique général

Le groupe « autre » dont l'effectif était limité à 3 participants était exclu des comparaisons entre groupes mais ces participants étaient inclus dans les analyses d'imagerie.

Globalement les groupes ont été comparés par des test de $khi^2$ pour les scores catégoriels et avec des analyses de variance (ANOVA) pour les variables continues avec le facteur inter-sujet groupe (DLFT, MA, témoins) et le test F de Ryan-Einot-Gabriel-Welsch pour les analyses post hoc. Lorsque plusieurs scores devaient être comparés au sein de la même analyse, nous avons utilisé des ANOVA avec mesures répétées sur le facteur intra-sujet, et comme facteur inter-sujet le groupe de participants (DLFT, MA, témoins). Dans ce cas les analyses post hoc sur le facteur intra-sujet ont été effectuées par des analyses de contraste simple. Les interactions significatives ont été examinées avec des ANOVA partielles dont la nature est précisée au cas par cas.

## C. Profil cognitif global

En utilisant les scores des 5 domaines cognitifs procurés par la BNP (rapidité de l'action, FE, mémoire épisodique verbale, langage, aptitudes visuo-constructives) nous avons comparé le profil cognitif global entre les trois groupes de participants par une ANOVA avec le groupe (DLFT, MA, témoins) comme facteur inter-sujet et le domaine (rapidité de l'action, FE, mémoire épisodique verbale, langage, aptitudes visuo-constructives), comme facteur intra-sujet.

## D. Profil des modifications comportementales dysexécutives

Nous avons examiné le profil des modifications comportementales dysexécutives des dix axes (hypoactivité avec apathie, euphorie, irritabilité et agressivité, hyperactivité-distractivité, stéréotypies, dépendance environnementale, anosognosie, confabulations, troubles du comportement social, troubles du comportement alimentaire et sphinctérien) ; ces analyses ont été limités au groupe DLFT et participants témoins, puisque trop peu de patients avec MA avait été évalués avec ISDC lors du BNP le plus proche de l'IRM. Cette analyse fut effectuée par une ANOVA avec le groupe (DLFT, témoins) comme facteur inter-sujet et le domaine hypoactivité avec apathie, euphorie, irritabilité et agressivité, hyperactivité-distractivité, stéréotypies, dépendance environnementale, anosognosie, confabulations,
troubles du comportement social, troubles du comportement alimentaire et sphinctérien)
comme facteur intra-sujet.

E. Fluence verbale

La troisième série d'analyses a concerné les tests de fluence verbale. Dans un premier
temps, nous avons comparé les productions en fluence littérale et sémantique par ANOVA avec
mesures répétées sur le type de fluence (littérale, sémantique), et comme facteur inter-sujet le
groupe de participants (DLFT, MA, témoin).

Nous avons ensuite poursuivi l'analyse sur les indices dérivés en utilisant le même type d'ANOVA avec mesures répétées. Les indices dérivés étaient la TMC (ANOVA répétée avec facteurs inter-sujet (DLFT, MA, témoin) et facteurs intra-sujet fluences (littérale et sémantique)), le nombre de switch (ANOVA répétée avec facteurs inter-sujet (DLFT, MA, témoin) et facteurs intra-sujets (littérale et sémantique)), le nombre de répétitions(ANOVA répétée avec facteurs inter-sujet (DLFT, MA, témoin) et facteurs intra-sujets (littérale et sémantique)), le nombre d'intrusions (ANOVA répétée avec facteurs inter-sujet (DLFT, MA, témoin) et facteurs intra-sujets (littérale et sémantique)).

Enfin, nous avons examiné le décours temporel en comparant le pourcentage de
production de mots dans les 15 premières secondes, 16 à 30 secondes, 31 à 45 secondes, et 46
à 60 secondes. Cela a été effectué par une ANOVA avec mesures répétées sur les facteurs
« fluence » (littérale, sémantique), « temps » (0-15'', 16-30'', 31-45'', 46-60'') avec le facteur
inter-sujet « groupe » (DLFT, MA, témoins).

F. Analyse des données d'imagerie

Nous avons réalisé une comparaison par ANOVA simples (analyse post-hoc avec le test F RGW) pour le volume cérébral. La présence de micro-hémorragies profondes et lobaires ainsi que d'hémosidérose ont été comparées par le test du khi².

Nous avons examiné par une analyse corrélation de Pearson les relations entre indices
volumiques (volume cérébral normalisé, fraction parenchymateuse cérébrale, volume des ASB
et atrophie hippocampique) et les principales performances neuropsychologiques (score
cognitif global, fluences littérale et sémantique, indice global des troubles dysexécutifs
comportementaux). Dans la mesure où cela reposait sur des analyses répétées, nous avons ajusté
les valeurs de p et seules celles ≤0,01 ont été considérées comme significatives.
Les analyses ont été réalisées avec le logiciel SAS 7.15. Le seuil du niveau de signification statistique a été fixé à p ≤ 0,05 sauf indication contraire.
### III. Résultats

#### 1. Profil cognitif

Le profil cognitif différait selon le groupe (p=0,0001) ce qui est était lié à des performances inférieures chez les MA (-1,8±0,2) et les DLFT (-1,8±0,13) en comparaison aux témoins (0,003 ± 0,02) ; les performances par domaines différaient (p=0,0001) ce qui était lié aux performances inférieures dans le domaine de la mémoire (-2,1±0,1) par comparaison à la rapidité (-1,2±0,1), les FE cognitives (-1,1±0,1) qui elle-même étaient inférieures aux performances en langage (-0,9±0,1) et aptitudes visuoconstructives (-0,6±0,1).

L'interaction groupe/domaine était significative (p=0,0001) ce qui était lié (figure 1) à des performances égales chez les témoins dans l'ensemble des domaines, alors que le déficit était plus marqué chez les patients pour la mémoire à long terme verbale. En revanche, il n'y avait pas de différence (p=0,5) entre les deux groupes de patients (MA et DLFT) dans les ANOVA deux à deux.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 : Profil cognitif global des patients avec 20 DLFT, 10 MA, et 689 témoins</figcaption></figure>

DLFT : dégénérescence lobaire fronto-temporale, MA : maladie d'Alzheimer
## 2. Profil comportemental dysexécutif

Il existait une différence significative de performance entre les groupes DLFT et témoins, s'expliquant par des troubles plus importants (p=0,0001) chez les patients (-6,67± 0,22) que les témoins (0,002± 0,04). L'effet du facteur axe (p=0,0001) était lié à la prédominance de l'hypoactivité-apathie (-6,8 ± 0,2) par rapport aux 9 autres axes (euphorie : -2,1±0,2 ; irritabilité -2±0,1 ; hyperactivité -2,2±0,2 ; persévérations -2,5±0,2 ; dépendance environnementale -2±0,2 ; anosognosie -5,9±0,3 ; confabulations -3,1±0,2 ; troubles du comportement social -2,3±0,2 ; trouble du comportement sexuel -4,4±0,3).

L'interaction groupe x axe était significative (p=0,0001) ce qui était lié (figure 2) à la prédominance des troubles comportementaux dysexécutifs chez les patients DLFT sur les axes hypoactivité-apathie (p=0,0001), anosognosie (p=0,002) et troubles du comportement alimentaires, sexuel et sphinctériens (p=0,002).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 : comparaison du profil dysexécutif comportemental entre 21 patients DLFT et 614 témoins.</figcaption></figure>

1 : hypoactivité-apathie, 2 : euphorie, 3 : irritabilité, 4 : hyperactivité, 5 : persévérations, 6 : dépendance environnementale, 7 : anosognosie, 8 : confabulations, 9 : troubles du comportement social, 10 : trouble du comportement sexuel.

## 3. Analyse des fluences verbales

Rappelons que nous avons analysé les performances selon le type de fluence (littérale ou sémantique), la taille moyenne des clusters (TMC), le nombre de switch, la présence de répétitions et d'intrusions, et enfin le décours temporel.
## A. Production selon le type de fluence

Les productions en fluence verbale (tableau 3) différaient selon le groupe (p=0,0001), ce qui était lié de manière attendue à des productions moindre chez les patients que chez les témoins, les deux groupes de patients ne différant pas entre eux. L'effet significatif (p=0,016) du facteur fluence était lié aux performances moindres en fluence sémantique (-1,3 ± 0,12) par rapport à la fluence littérale (-1,012 ± 0,12). Enfin l'interaction groupe / fluence (p=0,018) était liée à l'atteinte prédominant sur les fluences sémantiques dans les deux groupes de patients qui ne différaient pas entre eux (p=0,25).

<table><caption>Tableau 3 : Analyses de la fluence verbale selon différents indices dans les groupes DLFT, MA et témoins</caption><thead><tr><th></th><th>DLFT</th><th>MA</th><th>Témoins</th></tr></thead><tbody><tr><td>Fluence littérale</td><td>-1,3±0,2</td><td>-1,7±0,3</td><td>-0,02±0,03</td></tr><tr><td>Fluence sémantique</td><td>-1,9±0,2</td><td>-2,05±0,3</td><td>-0,01±0,03</td></tr><tr><td>TMC</td><td>1,7±0,16</td><td>1,2±0,2</td><td>1,2±0,02</td></tr><tr><td>Switch</td><td>4,4±0,6</td><td>3,4±0,8</td><td>8,4±0,08</td></tr><tr><td>Répétitions</td><td>0,3±0,1</td><td>0,35±0,1</td><td>0,2±0,02</td></tr><tr><td>Intrusions</td><td>0,12±0,04</td><td>0,15±0,06</td><td>0,05±0,005</td></tr></tbody></table>

DLFT : dégénérescence lobaire fronto-temporale, MA : maladie d'Alzheimer, TMC : Taille Moyenne des Clusters

## B. Taille moyenne des clusters

Nous retrouvions un effet significatif (p=0,016) du facteur groupe lié à une TMC supérieure dans le groupe DLFT (tableau 3). De plus, on notait un effet significatif (p=0,0001) de la fluence : la TMC est supérieure en fluence sémantique (2,1±0,2) par rapport à la fluence littérale (0,6±0,1). On observait également une interaction groupe x fluence (p=0,048) liée à une TMC plus importante en fluence sémantique dans le groupe DLFT (figure 3).
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 : Taille moyenne des clusters en fluence littérale et sémantique dans les groupes DLFT, MA et témoins</figcaption></figure>

TMC : taille moyenne des clusters, DLFT : dégénérescence lobaire fronto-temporale, MA : maladie d'Alzheimer

### C. Nombre de switch

On retrouvait un effet significatif ($p=0,0001$) du facteur groupe lié à un nombre de switchs plus importants dans le groupe Témoins (tableau 3). On notait par ailleurs un effet significatif ($p=0,001$) de la fluence lié à un nombre de switch plus important en fluence littérale (6,3±0,5) qu'en fluence sémantique (4,5±0,4) (groupe x fluence : $p=0,4$).

### D. Présence de répétitions et d'intrusions

#### a) Répétitions

Nous n'avions pas mis en évidence d'effet ($p=0,7$) du facteur groupe (tableau 3). Nous notions un effet significatif ($p=0,04$) de la fluence, lié à un nombre de répétitions plus important en fluence sémantique (0,4±0,09) qu'en fluence littérale (0,2±0,06) (interaction groupe x fluence : $p=0,3$).
b) *Intrusions*

Il n'y avait pas d'effet (p=0,1) du groupe (tableau 3). Nous retrouvions un effet significatif (p=0,0001) de la fluence, lié à un nombre d'intrusions plus important en fluence littérale (0,3±0,04) qu'en fluence sémantique (0,01±0,03). Nous notions finalement une interaction groupe x fluence significative (p=0,003), le surplus d'intrusions des patients étant plus marqué en fluence littérale (figure 4).

Enfin, il n'a pas été mis en évidence de différence du nombre d'intrusions entre les groupes DLFT et MA (p=0,8).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 : Intrusions en fluence littérale et sémantique dans les groupes DLFT, MA et témoins</figcaption></figure>

DLFT : dégénérescence lobaire fronto-temporale, MA : maladie d'Alzheimer

E. Décours temporel

L'analyse montra comme attendu une absence de facteur groupe (p=1), puisque la moyenne de la proportion de la production sur quatre intervalles temporels est de 25 % ±0, du facteur fluence (p=1), ni d'interaction fluence x groupe (p = 1) pour les mêmes raisons. En
revanche, il existait un effet du facteur temps (p = 0,0001) lié à une production supérieure pendant les 15 premières secondes (44,8±1,2) par comparaison aux intervalles 16-30 secondes (22,5±0,1) et 31-45 secondes (15,6±0,9). L'interaction temps x groupe (p=0,0001) était liée à une production supérieure pendant les 15 premières secondes pour les deux groupes de patients, par comparaison aux témoins (figure 5). Enfin l'interaction groupe x temps x fluence était significative (p=0,007), ce qui était lié au fait que l'avantage de production dans les 15 premières secondes pour les deux groupes de patients était plus marqué pour la fluence littérale dans le groupe DLFT et pour la fluence sémantique dans le groupe MA (tableau 4).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5 : Décours temporel de la production langagière sur 60 secondes pour les patients DLFT, MA et les témoins</figcaption></figure>

DLFT : dégénérescence lobaire fronto-temporale, MA : maladie d'Alzheimer
<table><caption>Tableau 4 : Décours temporel de la production langagière en fonction de la catégorie de fluence et du groupe</caption><thead><tr><th></th><th>Fluences</th><th>Temps</th><th>Moyenne de production (%)</th><th>erreur standard</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5">DLFT</td><td rowspan="4">Littérale</td><td>0-15''</td><td>54,3</td><td>2,8</td></tr><tr><td>16-30''</td><td>18,9</td><td>2,2</td></tr><tr><td>31-45''</td><td>12,1</td><td>2,1</td></tr><tr><td>46-60''</td><td>14,8</td><td>2,2</td></tr><tr><td rowspan="5">Sémantique</td><td>0-15''</td><td>45,2</td><td>2,7</td></tr><tr><td>16-30''</td><td>22,1</td><td>2</td></tr><tr><td>31-45''</td><td>20,2</td><td>2,1</td></tr><tr><td>46-60''</td><td>12,5</td><td>2,2</td></tr><tr><td>0-15''</td><td>41,5</td><td>3,7</td></tr><tr><td rowspan="5">MA</td><td rowspan="4">Littérale</td><td>16-30''</td><td>23,5</td><td>2,9</td></tr><tr><td>31-45''</td><td>13,5</td><td>2,8</td></tr><tr><td>46-60''</td><td>21,6</td><td>2,9</td></tr><tr><td>0-15''</td><td>50,4</td><td>3,5</td></tr><tr><td rowspan="5">Sémantique</td><td>16-30''</td><td>22,5</td><td>2,7</td></tr><tr><td>31-45''</td><td>8,1</td><td>2,7</td></tr><tr><td>46-60''</td><td>19</td><td>2,9</td></tr><tr><td>0-15''</td><td>39,2</td><td>0,4</td></tr><tr><td>16-30''</td><td>23,8</td><td>0,3</td></tr><tr><td rowspan="5">Témoins</td><td rowspan="4">Littérale</td><td>31-45''</td><td>19,8</td><td>0,3</td></tr><tr><td>46-60''</td><td>17,3</td><td>0,3</td></tr><tr><td>0-15''</td><td>38,4</td><td>0,3</td></tr><tr><td>16-30''</td><td>24</td><td>0,3</td></tr><tr><td rowspan="5">Sémantique</td><td>31-45''</td><td>19,7</td><td>0,3</td></tr><tr><td>46-60''</td><td>17,8</td><td>0,3</td></tr></tbody></table>

DLFT : dégénérescence lobaire fronto-temporale, MA : maladie d'Alzheimer

# 1. Imagerie

## A. Analyses visuelles et volumétriques de l'imagerie

En ce qui concerne les analyses visuelles et volumétriques de l'imagerie, nous n'avions pas mis en évidence de différence significative entre les trois groupes (DLFT, MA et autres) (tableau 5).
<table><caption>Tableau 5 : Analyses visuelles et volumétriques de l'imagerie dans les 3 groupes (DLFT, MA, Autres)</caption><thead><tr><th></th><th>DLFT<br>(n=23)</th><th>MA (n=12)</th><th>Autres<br>(n=3)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Micro-hémorragie profonde (présence)</td><td>1 (4,3%)</td><td>0 (0%)</td><td>0 (0%)</td><td>0,9</td></tr><tr><td>Micro-hémorragie lobaire (présence)</td><td>1 (4,3%)</td><td>2 (16,7%)</td><td>0 (0%)</td><td>0,4</td></tr><tr><td>Hémosidérose (présence)</td><td>1 (4,3%)</td><td>0 (0%)</td><td>0 (0%)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Volume hippocampique total (cm³)</td><td>3,6±2,3</td><td>3,3±2,2</td><td>3,3±2,1</td><td>0,9</td></tr><tr><td>Volume cérébral (cm³)</td><td>977,6±139,4</td><td>994,4±95,7</td><td>937,6±67,2</td><td>0,8</td></tr><tr><td>Fraction parenchymateuse cérébrale (%)</td><td>64,3±7,8</td><td>69,8±4,4</td><td>66,9±10,3</td><td>0,1</td></tr><tr><td>Volume des ASB (cm³)</td><td>23,5±34,0</td><td>12,01±18,8</td><td>12,8±4,9</td><td>0,5</td></tr></tbody></table>

DLFT : dégénérescence lobaire fronto-temporale, MA : maladie d'Alzheimer, ASB ; anomalies de substance blanche

## B. Corrélation entre performances neuropsychologiques et indices d'imagerie

Nous n'avions pas mis en évidence de corrélation entre les indices d'imagerie (volume cérébral, fraction parenchymateuse cérébrale, volume des ASB et volume hippocampique) et les performances neuropsychologiques des patients (tableau 6).

<table><caption>Tableau 6 : Corrélation entre performances neuropsychologiques et indices radiologiques</caption><thead><tr><th></th><th></th><th>Volume cérébral</th><th>Fraction parenchymateuse cérébrale</th><th>Volume des ASB</th><th>Volume hippocampique</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Score cognitif global</td><td>R</td><td>0,30</td><td>0,22</td><td>-0,30</td><td>-0,20</td></tr><tr><td>p</td><td>0,07</td><td>0,18</td><td>0,07</td><td>0,23</td></tr><tr><td rowspan="2">Fluence littérale</td><td>R</td><td>0,11</td><td>-0,15</td><td>-0,06</td><td>0,13</td></tr><tr><td>p</td><td>0,52</td><td>0,39</td><td>0,72</td><td>0,43</td></tr><tr><td rowspan="2">Fluence sémantique</td><td>R</td><td>0,21</td><td>0,13</td><td>-0,13</td><td>-0,10</td></tr><tr><td>p</td><td>0,20</td><td>0,44</td><td>0,44</td><td>0,53</td></tr><tr><td rowspan="2">Modifications dysexécutives comportementales</td><td>R</td><td>-0,39</td><td>0,126</td><td>0,23</td><td>-0,02</td></tr><tr><td>p</td><td>0,06</td><td>0,56</td><td>0,28</td><td>0,93</td></tr></tbody></table>

Seules les valeurs de $p \le 0,01$ ont été considérées comme significatives.
### C. Comparaison de la densité de substance grise (SG) entre les trois phénotypes principaux

Cette analyse contrastant la densité de SG entre les phénotypes dysexécutif comportemental, aphasique et amnésique montra des différences globales prédominant dans les régions frontales et pariéto-occipitales qui furent examinées en détails par des contrastes deux à deux.

#### a) Phénotype dysexécutif comportemental par rapport aux autres phénotypes

Cette analyse révéla (figure 6, tableau 7) de multiples clusters de moindre densité de SG associés aux troubles dysexécutifs comportementaux, en particulier dans l'hémisphère gauche et concernant le gyrus frontal moyen gauche (F2G), frontal supérieur gauche (F1G), frontal inférieur gauche (F3G), frontal moyen droit (F2D), l'aire motrice supplémentaire gauche, le gyrus pariétal supérieur gauche (P1G), le gyrus postcentral gauche, le précuneus gauche et le gyrus temporal supérieur gauche (T1G).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6 : Analyse VBM montrant les zones de moindre densité de substance grise associées au phénotype dysexécutif comportemental.</figcaption></figure>

L'hémisphère gauche est représenté à gauche de la figure ; seuls les voxels significatifs blancs ou rouges sont significatifs (p non corrigé < 0,001 ; k=5).

<table><caption>Tableau 7 : Récapitulatif des clusters de moindre SG associés aux troubles dysexécutifs comportementaux</caption><thead><tr><th>Cluster</th><th>x</th><th>y</th><th>z</th><th>Voxel (n)</th><th>T</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gyrus frontal moyen gauche</td><td>-31</td><td>38</td><td>42</td><td>469</td><td>5,77</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus frontal supérieur gauche</td><td>-66</td><td>-16</td><td>18</td><td>1565</td><td>4,67</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus frontal inférieur gauche</td><td>2</td><td>51</td><td>28</td><td>223</td><td>3,96</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus frontal moyen droit</td><td>-8</td><td>-35</td><td>-22</td><td>267</td><td>4,31</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Aire motrice supplémentaire gauche</td><td>-47</td><td>49</td><td>-3</td><td>85</td><td>4,13</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus pariétal supérieur gauche</td><td>-45</td><td>35</td><td>33</td><td>2359</td><td>5,06</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus post-central gauche</td><td>-13</td><td>-76</td><td>54</td><td>274</td><td>4,90</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Précuneus gauche</td><td>9</td><td>-35</td><td>-22</td><td>232</td><td>4,25</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus temporal supérieur gauche</td><td>-1</td><td>36</td><td>41</td><td>2327</td><td>4,54</td><td>0,0001</td></tr></tbody></table>
b) Phénotype aphasique par rapport aux autres phénotypes

Cette analyse (figure 7, tableau 8) montra de multiples clusters de moindre SG associé au phénotype aphasique, prédominant dans l'hémisphère gauche et concernant les gyrus suivants : frontal moyen gauche (F2G), frontal moyen droit (F2D), supra-marginal gauche et temporal supérieur gauche (T1G).

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7 : Analyse VBM montrant les zones de moindre densité de substance grise associées au phénotype aphasique</figcaption></figure>

L'hémisphère gauche est représenté à gauche de la figure ; seuls les voxels blancs ou rouges sont significatifs (p non corrigé < 0,001 ; k=5).

<table><caption>Tableau 8 : Récapitulatif des clusters de moindre SG associés au phénotype aphasique</caption><thead><tr><th>Cluster</th><th>x</th><th>y</th><th>z</th><th>Voxel (n)</th><th>T</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gyrus frontal moyen gauche</td><td>-34</td><td>20</td><td>38</td><td>215</td><td>3,38</td><td>0,001</td></tr><tr><td>Gyrus frontal moyen droit</td><td>-64</td><td>-17</td><td>13</td><td>560</td><td>3,30</td><td>0,001</td></tr><tr><td>Gyrus supra-marginal gauche</td><td>33</td><td>24</td><td>55</td><td>45</td><td>3,03</td><td>0,002</td></tr><tr><td>Gyrus temporal supérieur gauche</td><td>-47</td><td>-35</td><td>34</td><td>46</td><td>3,07</td><td>0,002</td></tr></tbody></table>

c) Phénotype amnésique par rapport aux autres phénotypes

Cette analyse (figure 8, tableau 9) montra de multiples clusters de moindre densité SG associés aux troubles amnésiques concernant les gyrus suivants : supra-marginal droit, temporal moyen polaire droit (T2D), temporal inférieur gauche (T3G) et temporal inférieur droit (T3D).
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 8 : Analyse VBM montrant les zones de moindre densité de substance grise associées au phénotype amnésique**</figcaption></figure>

L'hémisphère gauche est représenté à gauche de la figure ; seuls les voxels blancs ou rouges sont significatifs (p non corrigé < 0,001 ; k=5).

<table><caption>**Tableau 9 : Récapitulatif des clusters de moindre SG associés au phénotype amnésique**</caption><thead><tr><th>Cluster</th><th>x</th><th>y</th><th>z</th><th>Voxel (n)</th><th>T</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gyrus supra-marginal droit</td><td>63</td><td>-18</td><td>39</td><td>22</td><td>3,70</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus temporal moyen polaire droit</td><td>36</td><td>22</td><td>-34</td><td>70</td><td>3,73</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus temporal inférieur gauche</td><td>48</td><td>20</td><td>-32</td><td>34</td><td>3,65</td><td>0,0001</td></tr><tr><td>Gyrus temporal inférieur droit</td><td>-51</td><td>1</td><td>-41</td><td>51</td><td>3,57</td><td>0,001</td></tr></tbody></table>

### d) Tests de fluence

Rappelons que cette analyse (figure 9, tableau 10) examina la densité de SG au niveau du voxel associée aux performances dans les deux fluences verbales puis le contraste entre chacun des 2 tests. Cette dernière analyse n'a montré aucune association significative, ce qui indique qu'il n'existait pas de différence entre les réseaux impliqués dans la fluence sémantique et littérale.

Les clusters de moindre densité de SG associés aux fluences verbales étaient localisés surtout dans l'hémisphère gauche au niveau des gyrus suivants : fronto-polaire supérieur gauche (F1G), frontal moyen gauche (F2G), frontal moyen droit, post-central droit et pariétal supérieur gauche (P1G).

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 9 : Analyse VBM montrant les zones de moindre densité de substance grise associées à l'altération des fluences verbales**</figcaption></figure>

L'hémisphère gauche est représenté à gauche de la figure ; seuls les voxels blancs ou rouges sont significatifs (p non corrigé < 0,001 ; k=5).
<table><caption>Tableau 10 : Récapitulatif des clusters de moindre SG associés aux fluences</caption><thead><tr><th>Cluster</th><th>x</th><th>y</th><th>z</th><th>Voxel (n)</th><th>T</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gyrus fronto-polaire supérieur gauche</td><td>-19</td><td>41</td><td>46</td><td>52</td><td>3,17</td><td>0,002</td></tr><tr><td>Gyrus frontal moyen gauche</td><td>-41</td><td>34</td><td>37</td><td>12</td><td>3,10</td><td>0,002</td></tr><tr><td>Gyrus frontal moyen droit</td><td>-21</td><td>-80</td><td>48</td><td>66</td><td>2,97</td><td>0,003</td></tr><tr><td>Gyrus post-central droit</td><td>28</td><td>35</td><td>48</td><td>34</td><td>2,86</td><td>0,004</td></tr><tr><td>Gyrus pariétal supérieur gauche</td><td>-43</td><td>43</td><td>27</td><td>22</td><td>3,04</td><td>0,002</td></tr></tbody></table>
IV. Discussion

Notre travail avait pour but de réexaminer le profil cognitif, notamment dysexécutif et les caractéristiques de l'imagerie des DLFT afin de préciser si cela pouvait aider à les discriminer. Au sein du profil cognitif global, notre travail montrait que la mémoire à long terme verbale représentait le domaine cognitif le plus altéré chez nos patients DLFT comparativement aux témoins, sans différence significative mise en évidence avec le groupe MA. Ce résultat était plutôt inattendu, dans la mesure où la relative préservation de la mémoire épisodique fait partie des critères diagnostiques de DLFT. Bien que l'atteinte de la mémoire épisodique soit décrite pour les deux pathologies, des différences notables sont rapportées. Dans un travail effectué en 2003 par Valérie De Bock(54), il est démontré que le profil de déficit mnésique semble différent entre les patients DLFT et les patients MA. Ainsi, les patients MA présentent une perte plus progressive et temporellement marquée, avec un effacement préférentiel des souvenirs récents, marquant un déficit de stockage. Les patients DLFT présentent des difficultés plus stables et globales concernant la récupération des détails et du contexte temporel, sans prédominance d'un gradient temporel, ce qui suggère plutôt une altération de la stratégie de récupération, en lien avec une atteinte des fonctions exécutives. Les patients du groupe DLFT présentaient par ailleurs des performances nettement inférieures dans les domaines « hypoactivité » et « troubles du comportement social », ce qui était attendu au vu du nombre de patients présentant une DFTc dans ce groupe (65% des DLFT inclues). Ces résultats concordent avec les critères de Rascovsky (8) ; l'apathie et la perte des convenances sociales sont actuellement des éléments clés du diagnostic de DLFT. A noter par ailleurs une anosognosie marquée chez les patients DLFT dans le cadre de notre travail. Cet élément ne fait pas partie des critères diagnostiques à ce jour, bien que décrit dans la littérature ; dans un travail réalisé en 2002 par Mendez et Perryman (55) sur 53 patients atteints de DLFT, 58,5 % présentaient une perte d'insight au début de la maladie, et 100 % après deux ans d'évolution. De plus, l'étude menée par Tondelli et al. (56) en 2021 sur 148 patients atteints de démence a montré que 94,5% des sujets ayant une démence précoce présentaient une anosognosie, cette dernière étant par ailleurs plus importante chez les patients atteints de DLFT. Au vu de l'impact de l'anosognosie sur le quotidien des patients atteints de pathologies neurodégénératives ainsi que sur leurs aidants (57), il est primordial de dépister ce symptôme précocement. Par ailleurs, ce dernier semblant plus marqué dans les populations DLFT, son caractère discriminant pourrait
être étudié dans des travaux de plus grand effectif pour envisager éventuellement son
intégration dans les critères diagnostiques.

L'analyse des fluences verbales montrait des résultats intéressants : les patients, aussi
bien dans le groupe DLFT que MA, présentaient des performances moindres en fluence
sémantique qu'en fluence littérale, ce qui n'était pas retrouvé chez les témoins. Cette notion ne
semble pas avoir été décrite de manière identique dans la littérature. En effet, l'étude de
Pasquier et al. en 1995 (58) suggère que les patients atteints de DLFT présentaient une altération
plus marquée de la fluence littérale par rapport à la fluence sémantique. Inversement, les
patients atteints de MA avaient une plus forte altération de la fluence sémantique que de la
fluence littérale. Ces différences pourraient être liées à des difficultés d'initiation, d'attention et
de maintien de la consigne en mémoire de travail pour la fluence littérale, et à une utilisation
inefficace des connaissances sémantiques pour la fluence sémantique. Par ailleurs, l'analyse
des clusters a montré une TMC plus importante dans le groupe DLFT comparativement au
groupe témoins et MA, cet effet étant plus marqué en fluence sémantique. Ceci concorde avec
certaines données existantes ; en effet, un travail mené en 2004 par Partz et al. (59) sur 26
patients DLFT, 31 patients atteints d'une « démence de type d'Alzheimer » et 31 témoins a
suggéré une TMC significativement plus importante dans le groupe DLFT par rapport aux
autres groupes. L'étude de Partz et al. montre également une différence entre les groupes DLFT
et MA en termes de nombre de switchs : les patients du groupe DLFT étaient moins performants
que les MA au niveau des switchs, ce qui reflétait la présence de troubles exécutifs, avec une
capacité réduite à changer de stratégie ou à passer d'un sous-groupe à un autre. Nous ne sommes
pas parvenus à mettre en évidence de différence de switching entre les groupes DLFT et MA
dans notre travail. Aussi, la TMC globalement plus importante en fluence sémantique qu'en
fluence littérale est une notion parfaitement décrite, notamment par Troyer et al. en 1997 (27).
Les patients DLFT et MA présentaient par ailleurs un nombre d'intrusions plus important que
les témoins, notamment en fluence littérale. Les intrusions dans les populations DLFT et MA
retrouvées dans notre étude étaient attendues et sont bien connues de la littérature ; elles sont
néanmoins qualitativement différentes. En effet, comme l'ont démontré Partz et al. (59), les
patients atteints de MA présentent souvent des intrusions sémantiques, telles que l'utilisation de
termes génériques ou de superordonnés (par exemple, dire "animal" au lieu de "chat"), ce qui
reflète une dégradation du stock sémantique. En revanche, les patients atteints de DLFT, en
particulier ceux avec une atteinte frontale, montrent des intrusions liées à des troubles exécutifs,
comme des persévérations ou des changements inappropriés de catégorie, indiquant une
altération des processus de contrôle cognitif. L'analyse du décours temporel de la production langagière a montré un pourcentage de production plus important pour les patients DLFT et MA que pour les témoins dans les 15 premières secondes. On note par ailleurs que cet effet est plus marqué en fluence sémantique pour les patients du groupe MA et en fluence littérale pour les patients du groupe DLFT. Cette notion semble assez peu décrite dans la littérature ; une étude plus approfondie permettrait éventuellement d'en faire un critère discriminant intéressant.

En ce qui concerne l'analyse de l'imagerie, nous avons pu mettre en évidence les zones de moindre SG associées aux différents phénotypes de nos patients. Dans le cas des troubles dysexécutifs comportementaux, les zones de moindre SG concernaient principalement les régions frontales et temporales supérieures. Ceci concorde fortement avec les données existantes : une méta-analyse de 2011 par Lei Pan et al. (60) a examiné 11 études VBM portant sur 237 patients atteints de DFTc et 297 témoins sains. Les résultats ont révélé une réduction significative du volume de substance grise dans plusieurs régions cérébrales chez les patients DFTc, notamment le cortex frontal médian antérieur (aire de Brodmann 9), s'étendant aux aires frontales 8, 10, 46, 24 et 32, le cortex insulaire et les régions sous-corticales striatales. Ces zones sont cruciales pour les fonctions exécutives, suggérant que l'atrophie dans ces régions pourrait sous-tendre le phénotype dysexécutif observé dans la DFTc. Dans le cadre du phénotype aphasique, les clusters de moindre SG étaient fronto-pariéto-temporaux gauches et plutôt temporaux bilatéraux pour les phénotypes amnésiques. Nous retrouvons une parfaite concordance neuro-anatomique avec les travaux existants: les phénotypes amnésiques sont fréquemment décrits comme associés à une atrophie temporale, notamment dans les travaux de Resende et al (61) et Irish et al. (62) qui ont également réalisé des analyses d'imagerie par VBM. L'altération des fluences verbales était corrélée à une moindre densité de SG dans les régions frontales et pariétales, sans différence selon le type de fluence (littérale ou sémantique). A noter que certaines études mettent en évidence une différence d'atrophie de SG selon le type de fluence : les analyses VBM d'un travail datant de 2009 (63) ont révélé une atrophie frontale bilatérale pour la fluence phonémique et une atrophie fronto-temporale gauche pour la fluence sémantique, au sein d'une population de DFTc. En revanche, nous n'avions pas mis en évidence de corrélation entre les indices d'imagerie (volume cérébral, fraction parenchymateuse cérébrale, volume des ASB et volume hippocampique) et les performances neuropsychologiques des patients. Cette association semble pourtant exister et est décrite dans la littérature : en 2020, l'étude de Spalletta et al. (64) a examiné 126 participants, répartis en trois groupes : déclin cognitif subjectif, trouble cognitif léger et témoins sains. Les résultats ont
montré que les performances en mémoire épisodique étaient corrélées au volume
hippocampique, même chez les individus sans déficit cognitif apparent, et les fonctions
exécutives étaient associées à la charge en ASB.

Nos résultats concordent par ailleurs avec les études menées sur des cohortes de patients
présentant une ou plusieurs lésions neurovasculaires ; l'architecture fonctionnelle des FE chez
les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral (AVC) a été étudiée par Godefroy et al.
en 2023(65). Dans ce travail évaluant étude 404 patients post-AVC et 775 témoins sains, il est
démontré que la fluence verbale est associée à des lésions dans l'hémisphère gauche, notamment
au niveau de la pars opercularis, du noyau lenticulaire, de l'insula, de la région temporopolaire,
ce qui semble être en accord avec nos résultats. Cette étude soutient un modèle de la fluence
verbale impliquant deux processus de contrôle exécutif -la recherche stratégique et l'attention-
agissant sur des processus de sortie sémantiques et lexico-phonologiques. Pour aller plus loin,
citons par ailleurs l'étude menée par Dorchies et al. en 2025 sur une population post-AVC(66),
qui nous amène également à constater un certain continuum neuro-anatomique entre les lésions
dégénératives et vasculaires. En effet, cette étude rapporte une réduction du nombre de switch
chez les patients par rapport aux témoins, particulièrement chez les individus présentant une
lésion située dans l'hémisphère gauche, indiquant des déficits dans la recherche stratégique et
l'organisation lexicale. En revanche, on retrouvait une TMC plus réduite chez les patients que
chez les témoins, ce qui n'était pas le cas dans notre étude. Nous pouvons imaginer que cette
différence s'explique par la présence d'une diminution nette de la flexibilité mentale chez les
patients faisant partie de notre effectif, avec une proportion de DFTc importante, et donc une
tendance à persévérer dans le même cluster. Notre travail ainsi que les études précédemment
citées semblent donc toutes tendre vers un constat : la fluence verbale dépend de stratégies
complexes mettant directement en jeu les FE, et ce d'autant que certains patients présentent une
authentique altération des fluences verbales sans présenter d'atteinte langagière pure.

Notre étude comportait néanmoins certaines limites. L'effectif réduit de notre travail
(38 patients) explique probablement la non-significativité de certains résultats. La taille de
l'échantillon s'explique d'une part par la volonté de sélectionner des patients ayant une
proximité temporelle entre la réalisation du BNP et celle de l'IRM cérébrale (9 mois), et d'autre
part par la nécessité d'avoir accès à un BNP complet et avec des productions en fluence verbale
transcrites et lisibles. Certains patients n'ont donc malheureusement pas pu être inclus en raison
d'épreuves manquantes au sein du BNP (refus du patient, incapacité à mener le bilan à son
terme en raison d'une fatigue excessive, perte des données, etc.), une absence de séquence
3DT1 ou des séquences de qualité insuffisante pour être utilisées. De plus, la qualité des images d'IRM cérébrale a pu différer entre certains patients, les IRM ayant été réalisées à la fois sur des machines 1.5T et 3T. Nous n'avons pas inclus les patients ayant été très agités lors de l'acquisition de l'image (rendant leur analyse impossible), mais nous n'excluons pas la présence d'artéfacts de mouvement modérés pouvant également altérer la précision de l'analyse. Par ailleurs, nous n'avons pas affiné l'étude du profil mnésique (stockage/stratégique), qui aurait potentiellement permis d'isoler d'autres critères discriminants. Ce complément d'étude pourra être effectué dans un second temps selon la méthodologie déjà développée dans un travail réalisé sur la mémoire épisodique des patients atteints de lésions vasculaires (67). Enfin, il s'agissait d'une étude monocentrique, ce qui contribuait également au manque de puissance. Une étude multicentrique aurait permis d'accroître significativement l'effectif, et d'augmenter la validité externe nos résultats.

Finalement, notre travail suggère que l'analyse du profil cognitif de la DLFT peut être
une aide dans la démarche diagnostique. Les fluences verbales semblent étroitement
dépendantes de l'efficience des FE et leur analyse pourrait donc constituer un apport
supplémentaire pour le diagnostic de formes cliniques frontières, en complément des
biomarqueurs. Nous pouvons citer particulièrement la TMC ainsi que l'étude du décours
temporel, qui semble avoir un potentiel discriminant entre les patients du groupe DLFT et ceux
du groupe MA. Par ailleurs, l'existence d'un travail mené au sein d'un autre centre, ayant des
conclusions similaires aux nôtres sur l'intérêt des TMC dans le profil cognitif des DLFT,
conforte nos résultats(59). Pour expliquer ces altérations de la fluence verbale, nous pouvons
supposer que la persévérance des patients DLFT dans l'exploration d'un même cluster peut être
liée à une diminution de la flexibilité mentale.

Une étude incluant une population de plus grande taille, multicentrique, permettrait de
valider ces résultats à plus grande échelle, et envisager d'intégrer l'étude du profil cognitif et
des fluences verbales dans la démarche diagnostique de routine des DLFT.
# Annexes

## Annexe 1 : Critères d'exclusion utilisés lors du recrutement des patients (AVC, MA, APP, DFTc) du protocole FluLEx.

- Non francophone : langue maternelle étrangère

- Agé de moins de 40 ans ou de plus de 90 ans

- Lettre d'information non signée

- Non affilié à un régime de sécurité sociale

- Résident en institution (EHPAD, maison de retraite...)

- Ne sait pas lire, écrire, compter (jusque 36) ou ne connait pas l'alphabet

- MMSE < 19

- Déficit visuel ou auditif perturbant la passation des tests

- Retard mental

- Contre-indication à l'IRM

- Comorbidité avec espérance de vie ≤ 1 an

- Patient sous tutelle ou curatelle ou privée de droit public

- Femme enceinte et/ou allaitante

- Patient sous sauvegarde de justice, habilitation familiale ou mandat de protection futur

## Autre affection cérébrale actuelle ou passée affectant la cognition :

- Traumatisme crânien sévère

- Epilepsie préalable à AVC nécessitant encore un traitement antérieur

- Maladie de Parkinson, sclérose en plaques ect.

- Tumeur cérébrale ou radiothérapie cérébrale

- Schizophrénie ou psychose actuelle ou passée

- Troubles psychiatrique actifs ou passés ayant nécessité un séjour &gt; 2 jours en milieu spécialisé

## Comorbidité retentissant sur la cognition :

- Alcool (≥3 verres/jour) ou antécédent de syndrome de sevrage alcoolique

- Toxicomanie opiacée ou cocaïne ou ATCD syndrome de sevrage opiacé

- Insuffisance rénale (dialyse ou clairance créatinine <30)

- Insuffisance hépatique (INR spontané > 1,5 ou TP < 60%)

- Insuffisance respiratoire requérant oxygénothérapie

- Insuffisance cardiaque (orthopnée > 2 oreillers)

- Troubles persistants de vigilance (score NIHSS1a ≤1)

- Cancer avec syndrome paranéoplasique

- Traitement par sels d'or, D Pénicillamine ou autre traitement avec effet cognitif
Annexe 2 : diagnostic et phénotype des patients de l'étude

<table><thead><tr><th rowspan="2">Etiologies</th><th rowspan="2"></th><th colspan="5">Phénotypes</th><th rowspan="2">Total</th></tr><tr><th>Amnésique</th><th>APP logopénique</th><th>APP Non-fluente</th><th>APP sémantique</th><th>DFT comportementale</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>DCB probable</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td></tr><tr><td></td><td>DCL possible</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td></tr><tr><td></td><td>DLFT certaine</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td></td><td>DLFT possible</td><td>0</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>4</td><td>6</td></tr><tr><td></td><td>DLFT probable</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>4</td><td>8</td><td>13</td></tr><tr><td></td><td>MA possible</td><td>4</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>4</td></tr><tr><td></td><td>MA probable</td><td>4</td><td>1</td><td>0</td><td>3</td><td>0</td><td>8</td></tr><tr><td></td><td>PSP</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="2">Total</td><td>12</td><td>3</td><td>1</td><td>7</td><td>15</td><td>38</td></tr></tfoot></table>

DCB : Dégénérescence Cortico-Basale, DCL : Démence à Corps de Lewy, DLFT : Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale, MA : Maladie d'Alzheimer, PSP : Paralysie Supranucléaire Progressive, APP : Aphasie Primaire Progressive
# Annexe 3 : Critères révisés de la maladie d'Alzheimer par le National Institute on Aging et l'Alzheimer's Association (NIA-AA)

## Définition biologique de la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est considérée comme un processus biologique débutant par des changements cérébraux spécifiques, détectables grâce à des biomarqueurs, avant l'apparition des symptômes cliniques. Cette définition repose sur l'identification de marqueurs biologiques spécifiques, indépendamment des manifestations cliniques.

## Classification des biomarqueurs

Les biomarqueurs sont regroupés en deux catégories principales :

* **Biomarqueurs « Core 1 »** : Ceux-ci deviennent anormaux tôt dans l'évolution de la maladie et incluent :

* PET amyloïde

* Rapport Aβ42/40 dans le LCR

* Rapport p-tau181/Aβ42 dans le LCR

* Dosages plasmatiques de p-tau217

Un seul biomarqueur « Core 1 » anormal est suffisant pour diagnostiquer la maladie d'Alzheimer, même chez les individus asymptomatiques.

* **Biomarqueurs « Core 2 »** : Ces biomarqueurs reflètent des dépôts de tau agrégés dans le cerveau et fournissent des informations pronostiques. Ils sont généralement utilisés en complément des biomarqueurs « Core 1 » pour renforcer la confiance dans le diagnostic.

## Systèmes de stadification

Les critères révisés proposent deux systèmes distincts pour évaluer la progression de la maladie :

* **Stadification biologique (A-D)** : Basée sur l'ordre d'apparition des biomarqueurs au cours de l'histoire naturelle de la maladie, cette échelle à quatre niveaux peut être établie à l'aide de combinaisons de PET amyloïde et tau ou de biomarqueurs « Core 1 » et PET tau.

* **Stadification clinique (0-6)** : Cette échelle à sept niveaux va de l'absence de symptômes (stade 0) à la démence sévère (stade 6). Le stade 0 est défini pour les individus asymptomatiques porteurs de mutations génétiques associées à la maladie d'Alzheimer, mais sans anomalies biomarqueurs détectable
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Résumé

**Introduction** : Les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) sont des pathologies neurodégénératives complexes, dont le diagnostic différentiel avec la maladie d'Alzheimer (MA) est parfois difficile. L'objectif de cette étude était de définir le profil cognitif dysexécutif chez les patients atteints d'une DLFT, d'analyser leur fluence verbale et de préciser les déterminants en imagerie.

**Méthode** : Étude rétrospective monocentrique incluant 38 patients (dont 23 DLFT et 12 MA), avec bilan neuropsychologique standardisé, tests de fluence verbale, IRM cérébrale avec séquence 3DT1, FLAIR et T2*. L'analyse de l'imagerie a été réalisée par Voxel Based Morphometry.

**Résultats** : Le domaine cognitif le plus altéré chez les patients DLFT et MA était la mémoire épisodique. Les DLFT avaient un profil comportemental dysexécutif marqué. En fluence verbale, les patients DLFT avaient une taille moyenne de cluster (TMC) plus élevée notamment en fluence sémantique et produisaient davantage de mots dans 15 premières secondes surtout en fluence littérale. Nous n'avions pas mis en évidence de lien entre les indices d'imagerie et les performances neuropsychologiques des patients.

**Discussion** : L'analyse fine de la fluence verbale, notamment la TMC et le décours temporel, pourrait constituer un outil diagnostique complémentaire dans le diagnostic des DLFT, en particulier pour les formes frontières. Ces indices pourraient aider à affiner le diagnostic en l'absence de biomarqueurs spécifiques de la DLFT. Une étude multicentrique de plus grand effectif serait nécessaire.

**Mots clefs** : dégénérescence lobaire fronto-temporale, maladie d'Alzheimer, aphasie primaire progressive, cartographie cérébrale

Abstract

**Introduction:** Frontotemporal lobar degenerations (FTLD) are complex neurodegenerative disorders, and their differential diagnosis with Alzheimer's disease (AD) is sometimes challenging. The objective of this study was to define the dysexecutive cognitive profile in patients with FTLD, analyse their verbal fluency, and identify imaging determinants.

**Method:** A retrospective single-center study including 38 patients (23 with FTLD and 12 with AD), with standardized neuropsychological assessment, verbal fluency tests, and brain MRI using 3DT1, FLAIR, and T2* sequences. Imaging analysis was performed using Voxel-Based Morphometry.

**Results:** The most impaired cognitive domain in both FTLD and AD patients was episodic memory. FTLD patients showed a pronounced dysexecutive behavioural profile. In verbal fluency, FTLD patients had a higher mean cluster size (MCS), particularly in semantic fluency, and produced more words in the first 15 seconds, especially in letter fluency. No correlation was found between imaging indices and patients' neuropsychological performance.

**Discussion:** Detailed analysis of verbal fluency, particularly MCS and temporal dynamics, could serve as a complementary diagnostic tool for FTLD, especially in borderline cases. These indices may help refine the diagnosis in the absence of specific FTLD biomarkers. A larger multicentred study would be necessary.

**Keywords** : fronto-temporal dementia, Alzheimer disease, Primary progressive aphasia, brain mapping