# Techniques de neurostimulation et troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques : revue de la littérature et proposition d'un protocole

Kamilia Soltani

► To cite this version:

Kamilia Soltani. Techniques de neurostimulation et troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques : revue de la littérature et proposition d'un protocole. Psychiatrie et santé mentale. 2023. dumas-04459260

HAL Id: dumas-04459260

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-04459260

Submitted on 15 Feb 2024

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lished or not. The documents may come from
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abroad, or from public or private research centers.

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émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
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# Techniques de neurostimulation et troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques : revue de la littérature et proposition d'un protocole

Kamilia Soltani

► To cite this version:

Kamilia Soltani. Techniques de neurostimulation et troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques : revue de la littérature et proposition d'un protocole. Psychiatrie et santé mentale. 2023. dumas-04459260

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abroad, or from public or private research centers.

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publics ou privés.

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Année 2023

N° de thèse : 2023 - 167

# Techniques de neurostimulation et troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques : revue de la littérature et proposition d'un protocole

Thèse présentée et soutenue publiquement le
20 octobre 2023

Pour obtenir le diplôme d'État de **Docteur en Médecine**

**Spécialité : PSYCHIATRIE**

Par

Madame SOLTANI Kamilia

Née le 12 octobre 1990

## PRÉSIDENT DU JURY

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

## MEMBRES DU JURY

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

Monsieur le Docteur BALEDENT Olivier

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre

Madame le Docteur TALMANT Céline

## DIRECTEUR DE THESE

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre
Année 2023

N° de thèse : 2023 - 167

# Techniques de neurostimulation et troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques : revue de la littérature et proposition d'un protocole

Thèse présentée et soutenue publiquement le
20 octobre 2023

Pour obtenir le diplôme d'État de **Docteur en Médecine**

**Spécialité : PSYCHIATRIE**

Par

Madame SOLTANI Kamilia

Née le 12 octobre 1990

**PRÉSIDENT DU JURY**

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

**MEMBRES DU JURY**

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

Monsieur le Docteur BALEDENT Olivier

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre

Madame le Docteur TALMANT Céline

**DIRECTEUR DE THESE**

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>1</td><td>INTRODUCTION</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1</td><td>LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1.1</td><td>Histoire de la maladie</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1.2</td><td>Épidémiologie</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.3</td><td>Description clinique et diagnostic</td><td>12</td></tr><tr><td>1.1.4</td><td>Etiopathogénie</td><td>13</td></tr><tr><td>1.1.5</td><td>Pronostic et évolution</td><td>18</td></tr><tr><td>1.1.6</td><td>Les troubles schizophréniques résistants et ultra résistants</td><td>18</td></tr><tr><td>1.1.7</td><td>Prise en soins des troubles schizophréniques</td><td>19</td></tr><tr><td>1.2</td><td>LES TROUBLES FORMELS DE LA PENSEE (TFP)</td><td>24</td></tr><tr><td>1.2.1</td><td>Définition</td><td>24</td></tr><tr><td>1.2.2</td><td>Etiopathogénie des TFP</td><td>26</td></tr><tr><td>1.2.3</td><td>Évaluation des troubles formels de la pensée</td><td>27</td></tr><tr><td>1.2.4</td><td>Les TFP dans la schizophrénie résistante et ultra-résistante</td><td>28</td></tr><tr><td>1.3</td><td>LES TECHNIQUES DE NEUROMODULATION DANS LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES</td><td>30</td></tr><tr><td>1.3.1</td><td>La neuromodulation en psychiatrie</td><td>30</td></tr><tr><td>1.3.2</td><td>Electroconvulsivothérapie (ECT)</td><td>31</td></tr><tr><td>1.3.3</td><td>La stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS)</td><td>31</td></tr><tr><td>1.3.4</td><td>La stimulation transcrânienne aléatoire (tRNS)</td><td>32</td></tr><tr><td>1.3.5</td><td>La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS)</td><td>32</td></tr><tr><td>1.3.6</td><td>La rTMS dans les troubles schizophréniques</td><td>36</td></tr><tr><td>2</td><td>OBJECTIF DU TRAVAIL</td><td>38</td></tr><tr><td>3</td><td>MATERIELS ET METHODES</td><td>39</td></tr><tr><td>3.1</td><td>STRATEGIE DE RECHERCHE DE DONNEES ET SELECTION DES ETUDES</td><td>39</td></tr><tr><td>3.2</td><td>CRITERES D'INCLUSION ET DE NON-INCLUSION</td><td>39</td></tr><tr><td>4</td><td>RESULTATS</td><td>41</td></tr><tr><td>5</td><td>DISCUSSION</td><td>44</td></tr><tr><td>5.1</td><td>DES RESULTATS LIMITES OFFRANT DE NOUVELLES PERSPECTIVES</td><td>44</td></tr><tr><td>5.2</td><td>PROTOCOLE TFP-STIM : TROUBLES FORMELS DE LA PENSEE ET rTMS DANS LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES - UNE ETUDE PILOTE</td><td>47</td></tr><tr><td>5.2.1</td><td>Objectifs</td><td>48</td></tr><tr><td>5.2.2</td><td>Critères d'inclusion et de non-inclusion</td><td>48</td></tr><tr><td>5.2.3</td><td>Échelles d'évaluation</td><td>49</td></tr><tr><td>5.2.4</td><td>Paramètres de stimulation</td><td>50</td></tr><tr><td>5.2.5</td><td>Déroulement de la recherche</td><td>51</td></tr></table>
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>1</td><td>INTRODUCTION</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1</td><td>LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1.1</td><td>Histoire de la maladie</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1.2</td><td>Épidémiologie</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.3</td><td>Description clinique et diagnostic</td><td>12</td></tr><tr><td>1.1.4</td><td>Etiopathogénie</td><td>13</td></tr><tr><td>1.1.5</td><td>Pronostic et évolution</td><td>18</td></tr><tr><td>1.1.6</td><td>Les troubles schizophréniques résistants et ultra résistants</td><td>18</td></tr><tr><td>1.1.7</td><td>Prise en soins des troubles schizophréniques</td><td>19</td></tr><tr><td>1.2</td><td>LES TROUBLES FORMELS DE LA PENSEE (TFP)</td><td>24</td></tr><tr><td>1.2.1</td><td>Définition</td><td>24</td></tr><tr><td>1.2.2</td><td>Etiopathogénie des TFP</td><td>26</td></tr><tr><td>1.2.3</td><td>Évaluation des troubles formels de la pensée</td><td>27</td></tr><tr><td>1.2.4</td><td>Les TFP dans la schizophrénie résistante et ultra-résistante</td><td>28</td></tr><tr><td>1.3</td><td>LES TECHNIQUES DE NEUROMODULATION DANS LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES</td><td>30</td></tr><tr><td>1.3.1</td><td>La neuromodulation en psychiatrie</td><td>30</td></tr><tr><td>1.3.2</td><td>Electroconvulsivothérapie (ECT)</td><td>31</td></tr><tr><td>1.3.3</td><td>La stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS)</td><td>31</td></tr><tr><td>1.3.4</td><td>La stimulation transcrânienne aléatoire (tRNS)</td><td>32</td></tr><tr><td>1.3.5</td><td>La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS)</td><td>32</td></tr><tr><td>1.3.6</td><td>La rTMS dans les troubles schizophréniques</td><td>36</td></tr><tr><td>2</td><td>OBJECTIF DU TRAVAIL</td><td>38</td></tr><tr><td>3</td><td>MATERIELS ET METHODES</td><td>39</td></tr><tr><td>3.1</td><td>STRATEGIE DE RECHERCHE DE DONNEES ET SELECTION DES ETUDES</td><td>39</td></tr><tr><td>3.2</td><td>CRITERES D'INCLUSION ET DE NON-INCLUSION</td><td>39</td></tr><tr><td>4</td><td>RESULTATS</td><td>41</td></tr><tr><td>5</td><td>DISCUSSION</td><td>44</td></tr><tr><td>5.1</td><td>DES RESULTATS LIMITES OFFRANT DE NOUVELLES PERSPECTIVES</td><td>44</td></tr><tr><td>5.2</td><td>PROTOCOLE TFP-STIM : TROUBLES FORMELS DE LA PENSEE ET rTMS DANS LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES - UNE ETUDE PILOTE</td><td>47</td></tr><tr><td>5.2.1</td><td>Objectifs</td><td>48</td></tr><tr><td>5.2.2</td><td>Critères d'inclusion et de non-inclusion</td><td>48</td></tr><tr><td>5.2.3</td><td>Échelles d'évaluation</td><td>49</td></tr><tr><td>5.2.4</td><td>Paramètres de stimulation</td><td>50</td></tr><tr><td>5.2.5</td><td>Déroulement de la recherche</td><td>51</td></tr></table>
6 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES .................................................................................................................. 53

7 BIBLIOGRAPHIE.................................................................................................................................................. 54

8 ANNEXES .................................................................................................................................................................................. 64

8.1 ANNEXE 1 : CRITERES DSM-5 DE LA SCHIZOPHRENIE .................................................................................. 64

8.2 ANNEXE 2 : CRITERES CIM-11 DE LA SCHIZOPHRENIE (6A20) ........................................................................ 65

8.3 ANNEXE 3 : EFFETS SECONDAIRES DE LA STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE REPETEE (RTMS) .................... 66

8.4 ANNEXE 4 : VARIANTS GENETIQUES A RISQUE DE DEVELOPPER LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES ET LES TROUBLES DU LANGAGE. 67

8.5 ANNEXE 5 : ANOMALIES NEUROANATOMIQUES ET FONCTIONNELLES ASSOCIEES AUX TFP ET HAV .................................... 68

8.6 ANNEXE 6 : CALENDRIER DES VISITES (DOCUMENT DE TRAVAIL) ................................................................................ 69
6 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES .................................................................................. 53

7 BIBLIOGRAPHIE.................................................................................................................. 54

8 ANNEXES ........................................................................................................................................ 64

8.1 ANNEXE 1 : CRITERES DSM-5 DE LA SCHIZOPHRENIE .................................................................................. 64

8.2 ANNEXE 2 : CRITERES CIM-11 DE LA SCHIZOPHRENIE (6A20) .................................................................................. 65

8.3 ANNEXE 3 : EFFETS SECONDAIRES DE LA STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE REPETEE (RTMS) .................... 66

8.4 ANNEXE 4 : VARIANTS GENETIQUES A RISQUE DE DEVELOPPER LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES ET LES TROUBLES DU LANGAGE. 67

8.5 ANNEXE 5 : ANOMALIES NEUROANATOMIQUES ET FONCTIONNELLES ASSOCIEES AUX TFP ET HAV .................................... 68

8.6 ANNEXE 6 : CALENDRIER DES VISITES (DOCUMENT DE TRAVAIL) .................................................................................. 69
ABREVIATIONS

<table><tr><td>ACT</td><td>Acceptation and Commitment Therapy, Thérapie d'acceptation et d'engagement</td></tr><tr><td>AMM</td><td>Autorisation de Mise sur le Marché</td></tr><tr><td>ARS</td><td>Agence Régionale de Santé</td></tr><tr><td>AVC</td><td>Accident vasculaire cérébral</td></tr><tr><td>BPRS</td><td>Brief Psychiatric Rating Scale</td></tr><tr><td>CIM-11</td><td>Onzième révision de la classification internationale des maladies</td></tr><tr><td>COMT</td><td>Enzyme cathécol-O-méthyltransférase</td></tr><tr><td>CRP</td><td>C reactive protein, protéine C reactive</td></tr><tr><td>DBS</td><td>Deep Brain stimulation, stimulation cérébrale profonde</td></tr><tr><td>DSM5</td><td>Cinquième version du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux et des troubles psychiatriques de l'association américaine de psychiatrie</td></tr><tr><td>ECT</td><td>Electroconvulsivothérapie</td></tr><tr><td>F2RSM</td><td>Fédération régionale de recherche en psychiatrie et santé mentale (Haut-de-France)</td></tr><tr><td>GWAS</td><td>Genome Wide Association Studies, associations pangénomiques</td></tr><tr><td>HA</td><td>Hallucinations auditives</td></tr><tr><td>HAV</td><td>Hallucinations acoustico verbales</td></tr><tr><td>MEF2A</td><td>Myocyte enhancer factor 2 isoform A</td></tr><tr><td>NIBS</td><td>Stimulation corticale non invasive, stimulation cérébrale non invasive</td></tr><tr><td>OMS</td><td>Organisation Mondiale de la Santé</td></tr><tr><td>PANNS</td><td>Positive and Negative Syndrome Scale, Echelle positive et negative</td></tr><tr><td>PICO</td><td>Patients/population, intervention, comparaison and outcomes</td></tr><tr><td>PRISMA</td><td>Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses</td></tr><tr><td>RC</td><td>Remédiation cognitive</td></tr><tr><td>RTMS</td><td>Stimulation transcrânienne magnétique répétée (ou STMr)</td></tr><tr><td>TACS</td><td>Stimulation transcrânienne par courant alternatif</td></tr><tr><td>TDCS</td><td>Stimulation transcrânienne à courant direct</td></tr><tr><td>TRNS</td><td>Stimulation transcrânienne aléatoire</td></tr><tr><td>TALD</td><td>Thought, Language Disorder</td></tr><tr><td>TLI</td><td>Thought and Language Index</td></tr><tr><td>TDI</td><td>Thought Disorder Index</td></tr><tr><td>TDCS</td><td>Stimulation transcranienne à courant continu</td></tr><tr><td>TCCE</td><td>Thérapies cognitivo-comportementale et émotionnelles</td></tr><tr><td>THC</td><td>Tétrahydrocannabidiol</td></tr><tr><td>TFP</td><td>Troubles formels de la pensée</td></tr><tr><td>TFPp</td><td>Troubles formels de la pensée positifs</td></tr><tr><td>TFPn</td><td>Troubles formels de la pensée négatifs</td></tr><tr><td>TOC</td><td>Troubles obsessionnels compulsifs</td></tr><tr><td>TRRIP</td><td>Treatment Response and Resistance in Psychosis Group</td></tr><tr><td>UNAFAM</td><td>Union Nationale de Famille et Amis de personnes Malades et/ou handicapées psychiques</td></tr><tr><td>V</td><td>Visites</td></tr></table>
ABREVIATIONS

<table><tr><td>ACT</td><td>Acceptation and Commitment Therapy, Thérapie d'acceptation et d'engagement</td></tr><tr><td>AMM</td><td>Autorisation de Mise sur le Marché</td></tr><tr><td>ARS</td><td>Agence Régionale de Santé</td></tr><tr><td>AVC</td><td>Accident vasculaire cérébral</td></tr><tr><td>BPRS</td><td>Brief Psychiatric Rating Scale</td></tr><tr><td>CIM-11</td><td>Onzième révision de la classification internationale des maladies</td></tr><tr><td>COMT</td><td>Enzyme cathécol-O-méthyltransférase</td></tr><tr><td>CRP</td><td>C reactive protein, protéine C reactive</td></tr><tr><td>DBS</td><td>Deep Brain stimulation, stimulation cérébrale profonde</td></tr><tr><td>DSM5</td><td>Cinquième version du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux et des troubles psychiatriques de l'association américaine de psychiatrie</td></tr><tr><td>ECT</td><td>Electroconvulsivothérapie</td></tr><tr><td>F2RSM</td><td>Fédération régionale de recherche en psychiatrie et santé mentale (Haut-de-France)</td></tr><tr><td>GWAS</td><td>Genome Wide Association Studies, associations pangénomiques</td></tr><tr><td>HA</td><td>Hallucinations auditives</td></tr><tr><td>HAV</td><td>Hallucinations acoustico verbales</td></tr><tr><td>MEF2A</td><td>Myocyte enhancer factor 2 isoform A</td></tr><tr><td>NIBS</td><td>Stimulation corticale non invasive, stimulation cérébrale non invasive</td></tr><tr><td>OMS</td><td>Organisation Mondiale de la Santé</td></tr><tr><td>PANNS</td><td>Positive and Negative Syndrome Scale, Echelle positive et negative</td></tr><tr><td>PICO</td><td>Patients/population, intervention, comparaison and outcomes</td></tr><tr><td>PRISMA</td><td>Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses</td></tr><tr><td>RC</td><td>Remédiation cognitive</td></tr><tr><td>RTMS</td><td>Stimulation transcrânienne magnétique répétée (ou STMr)</td></tr><tr><td>TACS</td><td>Stimulation transcrânienne par courant alternatif</td></tr><tr><td>TDCS</td><td>Stimulation transcrânienne à courant direct</td></tr><tr><td>TRNS</td><td>Stimulation transcrânienne aléatoire</td></tr><tr><td>TALD</td><td>Thought, Language Disorder</td></tr><tr><td>TLI</td><td>Thought and Language Index</td></tr><tr><td>TDI</td><td>Thought Disorder Index</td></tr><tr><td>TDCS</td><td>Stimulation transcranienne à courant continu</td></tr><tr><td>TCCE</td><td>Thérapies cognitivo-comportementale et émotionnelles</td></tr><tr><td>THC</td><td>Tétrahydrocannabidiol</td></tr><tr><td>TFP</td><td>Troubles formels de la pensée</td></tr><tr><td>TFPp</td><td>Troubles formels de la pensée positifs</td></tr><tr><td>TFPn</td><td>Troubles formels de la pensée négatifs</td></tr><tr><td>TOC</td><td>Troubles obsessionnels compulsifs</td></tr><tr><td>TRRIP</td><td>Treatment Response and Resistance in Psychosis Group</td></tr><tr><td>UNAFAM</td><td>Union Nationale de Famille et Amis de personnes Malades et/ou handicapées psychiques</td></tr><tr><td>V</td><td>Visites</td></tr></table>
DEDICACES

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Louis JEHEL

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Psychiatrie
Chef de Service de la consultation de psychiatrie et de psychologie médicale

Vous me faites l'honneur de présider ce jury.
Je vous remercie d'apporter votre expertise à la critique de ce travail.
Veuillez recevoir l'expression de mon profond respect.

Aux membres du jury,

Monsieur le Docteur Olivier BALEDENT

Maître de Conférences des Universités - Praticien Hospitalier
Responsable de l'unité de traitement de l'image médicale du CHU d'Amiens
Responsable de la thématique BioFlow de CHIMERE UR 7516 de l'UPJV

Vous me faites l'honneur d'avoir pris de votre temps pour juger ce travail.
Soyez assuré de ma gratitude.

Madame le Docteur Céline TALMANT

Docteur en Médecine - Praticien hospitalier
Responsable du Service Psychogériatrie et Psychiatrie de la personne âgée (P3A) à
l'Établissement Public de Santé Mentale de l'Oise

Tu me fais l'honneur de juger ce travail.
Merci pour ton soutien tout au long de mon internat.

Monsieur le Docteur Alexandre CARPENTIER

Chef de Clinique – Assistant des Hôpitaux en Région
Responsable du Service Pathologies Résistantes (SPR) à l'Établissement Public de Santé
Mentale de l'Oise

Tu me fais l'honneur d'être mon directeur de thèse.
Merci pour ta bienveillance et ta disponibilité lors de l'élaboration de ce travail.
DEDICACES

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Louis JEHEL

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Psychiatrie
Chef de Service de la consultation de psychiatrie et de psychologie médicale

Vous me faites l'honneur de présider ce jury.
Je vous remercie d'apporter votre expertise à la critique de ce travail.
Veuillez recevoir l'expression de mon profond respect.

Aux membres du jury,

Monsieur le Docteur Olivier BALEDENT

Maître de Conférences des Universités - Praticien Hospitalier
Responsable de l'unité de traitement de l'image médicale du CHU d'Amiens
Responsable de la thématique BioFlow de CHIMERE UR 7516 de l'UPJV

Vous me faites l'honneur d'avoir pris de votre temps pour juger ce travail.
Soyez assuré de ma gratitude.

Madame le Docteur Céline TALMANT

Docteur en Médecine - Praticien hospitalier
Responsable du Service Psychogériatrie et Psychiatrie de la personne âgée (P3A) à
l'Établissement Public de Santé Mentale de l'Oise

Tu me fais l'honneur de juger ce travail.
Merci pour ton soutien tout au long de mon internat.

Monsieur le Docteur Alexandre CARPENTIER

Chef de Clinique – Assistant des Hôpitaux en Région
Responsable du Service Pathologies Résistantes (SPR) à l'Établissement Public de Santé
Mentale de l'Oise

Tu me fais l'honneur d'être mon directeur de thèse.
Merci pour ta bienveillance et ta disponibilité lors de l'élaboration de ce travail.
Il me sera très difficile de remercier tout le monde car c'est grâce à l'aide de nombreuses personnes que j'ai pu mener cette thèse à son terme.

Je voudrai tout d'abord grandement remercier mon directeur de thèse, Dr CARPENTIER Alexandre, pour toute son aide. Je suis ravie d'avoir travaillé en sa compagnie car outre son appui scientifique, il a toujours été là pour me soutenir et me conseiller au cours de l'élaboration de cette thèse.

J'adresse tous mes remerciements au Dr. BRALET Marie-Cécile pour ses connaissances et ses brillantes intuitions qui ont su orienter l'objet de mon travail et le titre de ma thèse.

Je remercie également le Pr. JEHEL Louis pour l'honneur qu'il me fait de présider mon jury de thèse.

Je tiens à remercier particulièrement le Dr. TALMANT Céline pour sa bienveillance, pour tous nos échanges pertinents et ses conseils qui m'ont accompagné tout au long de mon cursus au CHI.

Il m'est impossible d'oublier l'équipe infirmière des spécialités et de l'UAU de l'ESPM de l'Oise pour leur intérêt, leur soutien et l'aide précieuse dans ma réflexion scientifique.

Je remercie toutes les personnes avec qui j'ai partagé mes études et notamment cette année de thèse.

Mes derniers remerciements vont à mes proches et particulièrement à ma mère, Dr. SOLTANI-MADEJSKA Aleksandra, qui restera pour toujours ma grande inspiration sur le plan professionnel et personnel, qui m'a soutenu et qui continue de me soutenir dans tout ce que j'entreprends.
Il me sera très difficile de remercier tout le monde car c'est grâce à l'aide de nombreuses personnes que j'ai pu mener cette thèse à son terme.

Je voudrai tout d'abord grandement remercier mon directeur de thèse, Dr CARPENTIER Alexandre, pour toute son aide. Je suis ravie d'avoir travaillé en sa compagnie car outre son appui scientifique, il a toujours été là pour me soutenir et me conseiller au cours de l'élaboration de cette thèse.

J'adresse tous mes remerciements au Dr. BRALET Marie-Cécile pour ses connaissances et ses brillantes intuitions qui ont su orienter l'objet de mon travail et le titre de ma thèse.

Je remercie également le Pr. JEHEL Louis pour l'honneur qu'il me fait de présider mon jury de thèse.

Je tiens à remercier particulièrement le Dr. TALMANT Céline pour sa bienveillance, pour tous nos échanges pertinents et ses conseils qui m'ont accompagné tout au long de mon cursus au CHI.

Il m'est impossible d'oublier l'équipe infirmière des spécialités et de l'UAU de l'ESPM de l'Oise pour leur intérêt, leur soutien et l'aide précieuse dans ma réflexion scientifique.

Je remercie toutes les personnes avec qui j'ai partagé mes études et notamment cette année de thèse.

Mes derniers remerciements vont à mes proches et particulièrement à ma mère, Dr. SOLTANI-MADEJSKA Aleksandra, qui restera pour toujours ma grande inspiration sur le plan professionnel et personnel, qui m'a soutenu et qui continue de me soutenir dans tout ce que j'entreprends.
Les troubles psychiatriques représentent un véritable enjeu de santé publique à tous points de vue. La maladie psychique condamne le patient atteint « à être un autre ». Cet « autre » qu'il est devenu est souvent rejeté, marginalisé ou exclu de la société et même dans certains cas désinséré de son entourage (1).

Ces troubles psychiatriques sont à l'origine de changements profonds de la personnalité et du comportement de ceux qui en souffrent. Ces changements et les signes cliniques observés sont en partie la résultante de dysfonctionnements cérébraux.

Parmi les troubles psychiatriques, les troubles schizophréniques sont des troubles ubiquitaires (toutes les latitudes et toutes les cultures) sévères et persistants qui concernent aussi bien les femmes que les hommes et se manifestent à différentes étapes clés de la vie. Ces troubles entrainent des dysfonctionnements cognitifs, et de multiples symptômes pouvant être responsable de troubles du comportement et de difficultés dans les interactions sociales. Les symptômes sont regroupés en trois syndromes : positif, négatif et de désorganisation dont font partie les troubles formels de la pensée. La prise en soins des troubles schizophréniques reste complexe, les stratégies médicamenteuses révélant plusieurs limites.

En effet, 23% des personnes concernées par un trouble schizophrénique ne répondraient pas aux antipsychotiques (traitement de référence) (2) définis par la persistance des symptômes. On parle alors de trouble schizophrénique résistant (échec de deux antipsychotiques) et ultrarésistant (résistance à la clozapine). La présentation clinique des patients concernées par un trouble schizophrénique résistant et ultra-résistant diffère des personnes non résistantes par une plus grande symptomatologie négative et de désorganisation et plus particulièrement des troubles formels de la pensée. De plus, aucune thérapeutique à notre connaissance ne serait efficace dans la prise en soins des troubles formels de la pensée.

Depuis quelques années, de nouveaux outils prometteurs ont été développés afin de faire face à ces tableaux complexes et aux difficultés thérapeutiques actuelles. Parmi ceux-ci, on retrouve des techniques de stimulation corticale non invasives (NIBS) : la stimulation transcrânienne magnétique répétée (rTMS) et la stimulation transcrânienne par courant direct (tDCS). Ces techniques semblent particulièrement efficaces dans la prise en soins des hallucinations et du syndrome négatif.
Les troubles psychiatriques représentent un véritable enjeu de santé publique à tous points de vue. La maladie psychique condamne le patient atteint « à être un autre ». Cet « autre » qu'il est devenu est souvent rejeté, marginalisé ou exclu de la société et même dans certains cas désinséré de son entourage (1).

Ces troubles psychiatriques sont à l'origine de changements profonds de la personnalité et du comportement de ceux qui en souffrent. Ces changements et les signes cliniques observés sont en partie la résultante de dysfonctionnements cérébraux.

Parmi les troubles psychiatriques, les troubles schizophréniques sont des troubles ubiquitaires (toutes les latitudes et toutes les cultures) sévères et persistants qui concernent aussi bien les femmes que les hommes et se manifestent à différentes étapes clés de la vie. Ces troubles entrainent des dysfonctionnements cognitifs, et de multiples symptômes pouvant être responsable de troubles du comportement et de difficultés dans les interactions sociales. Les symptômes sont regroupés en trois syndromes : positif, négatif et de désorganisation dont font partie les troubles formels de la pensée. La prise en soins des troubles schizophréniques reste complexe, les stratégies médicamenteuses révélant plusieurs limites.

En effet, 23% des personnes concernées par un trouble schizophrénique ne répondraient pas aux antipsychotiques (traitement de référence) (2) définis par la persistance des symptômes. On parle alors de trouble schizophrénique résistant (échec de deux antipsychotiques) et ultrarésistant (résistance à la clozapine). La présentation clinique des patients concernées par un trouble schizophrénique résistant et ultra-résistant diffère des personnes non résistantes par une plus grande symptomatologie négative et de désorganisation et plus particulièrement des troubles formels de la pensée. De plus, aucune thérapeutique à notre connaissance ne serait efficace dans la prise en soins des troubles formels de la pensée.

Depuis quelques années, de nouveaux outils prometteurs ont été développés afin de faire face à ces tableaux complexes et aux difficultés thérapeutiques actuelles. Parmi ceux-ci, on retrouve des techniques de stimulation corticale non invasives (NIBS) : la stimulation transcrânienne magnétique répétée (rTMS) et la stimulation transcrânienne par courant direct (tDCS). Ces techniques semblent particulièrement efficaces dans la prise en soins des hallucinations et du syndrome négatif.
Devant ces constats, nous nous sommes posé la question de savoir si ces techniques de neurostimulation pouvaient être efficaces dans les troubles formels de la pensée.
Devant ces constats, nous nous sommes posé la question de savoir si ces techniques de neurostimulation pouvaient être efficaces dans les troubles formels de la pensée.
# 1 INTRODUCTION

## 1.1 LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES

### 1.1.1 Histoire de la maladie

En 1898, le psychiatre Emil Kraepelin fut le premier à décrire les fondements de ce qu'on appelle aujourd'hui les troubles schizophréniques en établissant une entité pathologique unique à partie de trois états cliniques jusque-là considérés comme distincts : hébéphrénique (comportement désorganisé et incongru), catatonique (personne alternant négativisme/immobilité et agitation/incohérence) et paranoïde (délire de persécution et de grandeur) (3). Il classait les patients dits « psychotiques » selon une vision dichotomique : ceux atteints de « manisch-depressiven irreseins » (trouble bipolaire du DSM-5) caractérisés par une évolution plus favorable et ceux atteints de « dementia preacox » (schizophrénie du DSM-5) plus enclins à se détériorer avec risque d'évolution vers la démence (4).

En 1911, le psychiatre suisse, Dr. Eugen Bleuler, reprend dans son traité les travaux de Kreaeplin mais récuse le terme « démence précoce ». Selon Bleuler, la schizophrénie correspond à un groupe de syndromes cliniques, d'étiologies diverses mais principalement organiques, où le déclin intellectuel n'est pas systématiquement présent. Les formes de schizophrénie sont d'après lui réunis par des mécanismes psychopathologiques communs, notamment une altération du mécanisme associatif (« trouble du relâchement des associations »).

Ainsi, basée sur les racines grecques « schizen » (fendre) et « phren » (âme, esprit), il crée le terme « schizophrénie ». Véritable illustration de l'idée d'une fragmentation de l'esprit, la construction de cette nouvelle dénomination souligne une caractéristique centrale du trouble : la présence d'une « spaltung » (scission) du fonctionnement psychique. Celle-ci se manifestant par une désarticulation de la pensée, de l'affectivité, de la vie relationnelle et de l'appréhension du réel (5).

Puis au cours du 20ème siècle, les études portant sur la schizophrénie ont révélé une grande hétérogénéité en termes de présentation clinique et de profil évolutif entre les personnes
# 1 INTRODUCTION

## 1.1 LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES

### 1.1.1 Histoire de la maladie

En 1898, le psychiatre Emil Kraepelin fut le premier à décrire les fondements de ce qu'on appelle aujourd'hui les troubles schizophréniques en établissant une entité pathologique unique à partie de trois états cliniques jusque-là considérés comme distincts : hébéphrénique (comportement désorganisé et incongru), catatonique (personne alternant négativisme/immobilité et agitation/incohérence) et paranoïde (délire de persécution et de grandeur) (3). Il classait les patients dits « psychotiques » selon une vision dichotomique : ceux atteints de « manisch-depressiven irreseins » (trouble bipolaire du DSM-5) caractérisés par une évolution plus favorable et ceux atteints de « dementia preacox » (schizophrénie du DSM-5) plus enclins à se détériorer avec risque d'évolution vers la démence (4).

En 1911, le psychiatre suisse, Dr. Eugen Bleuler, reprend dans son traité les travaux de Kreaeplin mais récuse le terme « démence précoce ». Selon Bleuler, la schizophrénie correspond à un groupe de syndromes cliniques, d'étiologies diverses mais principalement organiques, où le déclin intellectuel n'est pas systématiquement présent. Les formes de schizophrénie sont d'après lui réunis par des mécanismes psychopathologiques communs, notamment une altération du mécanisme associatif (« trouble du relâchement des associations »).

Ainsi, basée sur les racines grecques « schizen » (fendre) et « phren » (âme, esprit), il crée le terme « schizophrénie ». Véritable illustration de l'idée d'une fragmentation de l'esprit, la construction de cette nouvelle dénomination souligne une caractéristique centrale du trouble : la présence d'une « spaltung » (scission) du fonctionnement psychique. Celle-ci se manifestant par une désarticulation de la pensée, de l'affectivité, de la vie relationnelle et de l'appréhension du réel (5).

Puis au cours du 20ème siècle, les études portant sur la schizophrénie ont révélé une grande hétérogénéité en termes de présentation clinique et de profil évolutif entre les personnes
concernées amenant les chercheurs à revoir le terme de schizophrénie pour le terme de trouble du spectre de la schizophrénique ou troubles schizophréniques.

Aujourd'hui, les troubles schizophréniques sont définis par le National Institute of Mental Health (NIMH) comme « des perturbations des processus de la pensée, des perceptions, de la réactivité émotionnelle et des interactions sociales ». Bien que l'évolution de ces troubles varie d'un individu à l'autre, ils sont généralement persistants et peuvent à la fois être graves et invalidants (6).

### 1.1.2 Épidémiologie

D'après l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les troubles schizophréniques feraient partie des dix maladies entrainant le plus d'invalidité dans le monde. En 2021, ils concernaient environ 24 millions de personnes soit une personne sur 300 (0,32%) à l'échelle mondiale (7). Des études plus récentes ont estimé que la prévalence des troubles schizophréniques serait comprise entre 0,3% (8) et 1% (9) en population générale. Cette variabilité s'expliquerait par différents paramètres tels que le statut socio-économique des pays ou encore le parcours migratoire des patients (10).

En France, les troubles schizophréniques concernaient 600 000 personnes en 2017 (11).

Les études estimeraient que l'incidence annuelle moyenne serait d'environ 15,2 cas pour 100 000 personnes (15/100 000 pour les hommes et 10/100 000 pour les femmes) (12). Les hommes seraient donc plus affectés par ces troubles avec un sex-ratio estimé à 1,4 homme pour une femme (10,13).

Les troubles schizophréniques se manifesteraient en général vers l'adolescence avec des symptômes inauguraux entre 15 et 25 ans (14). Ils apparaîtraient en moyenne 5 à 8 ans plus tard chez les femmes (15).

Le risque de décès prématuré est deux à trois fois plus important chez les patients concernés par un trouble schizophrénique comparé à la population générale. Celui-ci est élevé dans tous les groupes d'âge (4). Cette surmortalité regroupe des facteurs spécifiques (tabagisme, inactivité physique, mauvaise hygiène alimentaire) (16,17), la présence de comorbidités somatiques (maladies cardiologiques et cérébro-vasculaires, métaboliques et infectieuses) et enfin une augmentation du risque suicidaire qui serait environ 13 fois plus élevé par rapport à
concernées amenant les chercheurs à revoir le terme de schizophrénie pour le terme de trouble du spectre de la schizophrénique ou troubles schizophréniques.

Aujourd'hui, les troubles schizophréniques sont définis par le National Institute of Mental Health (NIMH) comme « des perturbations des processus de la pensée, des perceptions, de la réactivité émotionnelle et des interactions sociales ». Bien que l'évolution de ces troubles varie d'un individu à l'autre, ils sont généralement persistants et peuvent à la fois être graves et invalidants (6).

### 1.1.2 Épidémiologie

D'après l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les troubles schizophréniques feraient partie des dix maladies entrainant le plus d'invalidité dans le monde. En 2021, ils concernaient environ 24 millions de personnes soit une personne sur 300 (0,32%) à l'échelle mondiale (7). Des études plus récentes ont estimé que la prévalence des troubles schizophréniques serait comprise entre 0,3% (8) et 1% (9) en population générale. Cette variabilité s'expliquerait par différents paramètres tels que le statut socio-économique des pays ou encore le parcours migratoire des patients (10).

En France, les troubles schizophréniques concernaient 600 000 personnes en 2017 (11).

Les études estimeraient que l'incidence annuelle moyenne serait d'environ 15,2 cas pour 100 000 personnes (15/100 000 pour les hommes et 10/100 000 pour les femmes) (12). Les hommes seraient donc plus affectés par ces troubles avec un sex-ratio estimé à 1,4 homme pour une femme (10,13).

Les troubles schizophréniques se manifesteraient en général vers l'adolescence avec des symptômes inauguraux entre 15 et 25 ans (14). Ils apparaîtraient en moyenne 5 à 8 ans plus tard chez les femmes (15).

Le risque de décès prématuré est deux à trois fois plus important chez les patients concernés par un trouble schizophrénique comparé à la population générale. Celui-ci est élevé dans tous les groupes d'âge (4). Cette surmortalité regroupe des facteurs spécifiques (tabagisme, inactivité physique, mauvaise hygiène alimentaire) (16,17), la présence de comorbidités somatiques (maladies cardiologiques et cérébro-vasculaires, métaboliques et infectieuses) et enfin une augmentation du risque suicidaire qui serait environ 13 fois plus élevé par rapport à
la population générale (18,19). Ainsi, l'espérance de vie des personnes concernées par un
trouble schizophrénique serait réduite d'environ 14,5 ans (20).

**1.1.3 Description clinique et diagnostic**

A ce jour, il n'existe pas de biomarqueur moléculaire, radiographique ou encore
histologique permettant de poser ou d'orienter le diagnostic de trouble schizophrénique. Le
diagnostic se base donc sur la présentation symptomatologique des personnes concernées. Ainsi
le terme « schizophrénie » laisse place au terme « troubles schizophréniques » reflétant la
grande hétérogénéité de l'expression clinique. Le polymorphisme symptomatique se construit
autour de l'association d'au moins deux grands syndromes : le syndrome positif, le syndrome
négatif et le syndrome de désorganisation.

**Le syndrome positif :** il se traduit par la présence de deux grands types de symptômes
correspondant à une distorsion des perceptions et une perte de contact avec la réalité.

Les hallucinations (perception sans objet) sont présentes chez 70% des patients. Elles regroupent les hallucinations psychosensorielles impactant tous les sens (auditives, visuelles, olfactives, gustatives, tactiles, cénesthésiques) avec au premier plan les hallucinations acoustico-verbales (voix). D'autre part on retrouve des hallucinations intrapsychiques correspondant à une perte de l'intimité psychique (sentiment de vol de la pensée, de diffusion de la pensée etc.)

Les idées délirantes sont des convictions inébranlables impliquant majoritairement une
interprétation erronée des perceptions ou des expériences. La prévalence des idées délirantes
est estimée à plus de 90% chez les patients avec un trouble schizophrénique (12) avec une
prédominance du thème de persécution (21).

**Le syndrome négatif :** il regroupe un ensemble de symptômes traduisant une diminution partielle ou totale des fonctions émotionnelles et sociales. On retrouve notamment un émoussement affectif (de la restriction de l'affectivité jusqu'à l'anesthésie affective), une alogie (pauvreté du contenu du discours), une aboulie (incapacité à initier et persister dans des activités dirigées vers un but) voire l'apragmatisme (incapacité à entreprendre des actions) et le retrait social. Ces symptômes accompagnent souvent d'une perte globale de motivation et d'objectifs de vie.
la population générale (18,19). Ainsi, l'espérance de vie des personnes concernées par un
trouble schizophrénique serait réduite d'environ 14,5 ans (20).

**1.1.3 Description clinique et diagnostic**

A ce jour, il n'existe pas de biomarqueur moléculaire, radiographique ou encore
histologique permettant de poser ou d'orienter le diagnostic de trouble schizophrénique. Le
diagnostic se base donc sur la présentation symptomatologique des personnes concernées. Ainsi
le terme « schizophrénie » laisse place au terme « troubles schizophréniques » reflétant la
grande hétérogénéité de l'expression clinique. Le polymorphisme symptomatique se construit
autour de l'association d'au moins deux grands syndromes : le syndrome positif, le syndrome
négatif et le syndrome de désorganisation.

**Le syndrome positif :** il se traduit par la présence de deux grands types de symptômes
correspondant à une distorsion des perceptions et une perte de contact avec la réalité.

Les hallucinations (perception sans objet) sont présentes chez 70% des patients. Elles regroupent les hallucinations psychosensorielles impactant tous les sens (auditives, visuelles, olfactives, gustatives, tactiles, cénsthésiques) avec au premier plan les hallucinations acoustico-verbales (voix). D'autre part on retrouve des hallucinations intrapsychiques correspondant à une perte de l'intimité psychique (sentiment de vol de la pensée, de diffusion de la pensée etc.)

Les idées délirantes sont des convictions inébranlables impliquant majoritairement une
interprétation erronée des perceptions ou des expériences. La prévalence des idées délirantes
est estimée à plus de 90% chez les patients avec un trouble schizophrénique (12) avec une
prédominance du thème de persécution (21).

**Le syndrome négatif :** il regroupe un ensemble de symptômes traduisant une diminution partielle ou totale des fonctions émotionnelles et sociales. On retrouve notamment un émoussement affectif (de la restriction de l'affectivité jusqu'à l'anesthésie affective), une alogie (pauvreté du contenu du discours), une aboulie (incapacité à initier et persister dans des activités dirigées vers un but) voire l'apragmatisme (incapacité à entreprendre des actions) et le retrait social. Ces symptômes accompagnent souvent d'une perte globale de motivation et d'objectifs de vie.
**Le syndrome de désorganisation** (cognitif, affectif et comportemental) : il correspond à une perte de cohérence entre la pensée, les émotions et les comportements d'une personne. Il se manifeste par exemple par des troubles formels de la pensée, des altérations du langage ou une discordance idéo-affective.

Les troubles formels de la pensée, identifiés et reconnus depuis 1985, sont caractéristiques du tableau clinique schizophrénique et se déclinent sous la forme positive et la forme négative. Ils seront précisés dans une partie dédiée.

D'autres symptômes fondamentaux ont également été identifiés : les **troubles cognitifs** (22).

En effet, plusieurs méta-analyses ont confirmé la présence de nombreuses altérations des fonctions cognitives avec une prévalence de l'ordre de 80% (23).

Les fonctions neurocognitives les plus altérées dans les troubles schizophréniques sont les fonctions attentionnelles, mnésiques et les fonctions exécutives. Concernant la cognition sociale, les personnes concernées par un trouble schizophrénique présentent principalement des difficultés en reconnaissance des émotions faciales et en théorie de l'esprit (l'aptitude d'un sujet à expliquer les actions d'autrui en lui prêtant des états mentaux, des intentions, désirs ou croyances, différents des siens) (24).

En pratique clinique, les critères diagnostiques des troubles schizophréniques se basent principalement sur la cinquième version du Manuel Diagnostique et Statistique des troubles mentaux, et des troubles psychiatriques de l'Association américaine de psychiatrie (DSM-5) et la onzième révision de la Classification Internationale des Maladies (CIM-11) (Annexe 1 et 2).

### 1.1.4 Etiopathogénie

Le modèle étiologique explicatif des troubles schizophréniques le plus reconnu dans la littérature scientifique est le modèle neurodéveloppemental (25,26).

Les troubles schizophréniques résulteraient de l'interaction de facteurs de vulnérabilité innée (génétiques notamment) et environnementaux (précoces et tardifs) survenant à des périodes « clés » du développement. Ces interactions entraineraient des altérations du développement cérébral responsables ensuite de l'apparition des troubles.
**Le syndrome de désorganisation** (cognitif, affectif et comportemental) : il correspond à une perte de cohérence entre la pensée, les émotions et les comportements d'une personne. Il se manifeste par exemple par des troubles formels de la pensée, des altérations du langage ou une discordance idéo-affective.

Les troubles formels de la pensée, identifiés et reconnus depuis 1985, sont caractéristiques du tableau clinique schizophrénique et se déclinent sous la forme positive et la forme négative. Ils seront précisés dans une partie dédiée.

D'autres symptômes fondamentaux ont également été identifiés : **les troubles cognitifs (22)**.

En effet, plusieurs méta-analyses ont confirmé la présence de nombreuses altérations des fonctions cognitives avec une prévalence de l'ordre de 80% (23).

Les fonctions neurocognitives les plus altérées dans les troubles schizophréniques sont les fonctions attentionnelles, mnésiques et les fonctions exécutives. Concernant la cognition sociale, les personnes concernées par un trouble schizophrénique présentent principalement des difficultés en reconnaissance des émotions faciales et en théorie de l'esprit (l'aptitude d'un sujet à expliquer les actions d'autrui en lui prêtant des états mentaux, des intentions, désirs ou croyances, différents des siens) (24).

En pratique clinique, les critères diagnostiques des troubles schizophréniques se basent principalement sur la cinquième version du Manuel Diagnostique et Statistique des troubles mentaux, et des troubles psychiatriques de l'Association américaine de psychiatrie (DSM-5) et la onzième révision de la Classification Internationale des Maladies (CIM-11) (Annexe 1 et 2).

### 1.1.4 Etiopathogénie

Le modèle étiologique explicatif des troubles schizophréniques le plus reconnu dans la littérature scientifique est le modèle neurodéveloppemental (25,26).

Les troubles schizophréniques résulteraient de l'interaction de facteurs de vulnérabilité innée (génétiques notamment) et environnementaux (précoces et tardifs) survenant à des périodes « clés » du développement. Ces interactions entraineraient des altérations du développement cérébral responsables ensuite de l'apparition des troubles.
### 1.1.4.1 Vulnérabilité

#### 1.1.4.1.1 Vulnérabilité Innée : Héritabilité et modèle polygénique des troubles schizophréniques

Diverses études en épidémiologie génétique et d'agrégation familiale ont mis en évidence une composante génétique impliquée dans l'apparition des troubles schizophréniques. Les études sur l'héritabilité ont indiqué que cette composante génétique varie de 64% (études généalogiques) à 81% (études gémellaires) (27,28). En conséquence, un sujet présente un risque dix fois plus élevé de développer un trouble schizophrénique lorsqu'un de ses proches au premier degré est également concerné par un trouble schizophrénique.

Des études plus récentes d'associations pangénomiques (Genome Wide Association Studies ou GWAS) ont permis d'évaluer un score de risque polygénique dans les troubles schizophréniques. Ce modèle polygénique suggère qu'il existerait une accumulation de plusieurs variants génétiques à risque chez les familles et la personne concernée contribuant à un certain niveau de vulnérabilité. En 2014, 108 régions chromosomiques ont été identifié à l'échelle génomique comme significativement associés aux troubles schizophréniques (29). De plus, d'autres études ont révélé l'existence de variants génétiques rares, spécifiquement des variations du nombre de copies (CNV), associés à l'apparition des troubles schizophréniques. Ces CNV sont considérés comme les facteurs de risque individuels les plus significatifs identifiés comme survenant « de novo » (30).

Ces résultats concernant la vulnérabilité génétique ne peuvent expliquer à eux seuls la physiopathologie des troubles schizophréniques puisqu'il existe une discordance de résultats entre les études d'héritabilité génomiques comparés aux études d'héritabilité généalogiques (31).

Cette discordance a conduit les chercheurs à emmètre l'hypothèse que certaines facteurs non génétiques moduleraient le niveau de vulnérabilité génétique : les facteurs environnementaux pré et postnataux.
1.1.4.1 Vulnérabilité

1.1.4.1.1 Vulnérabilité Innée : Héritabilité et modèle polygénique des troubles
schizophréniques

Diverses études en épidémiologie génétique et d'agrégation familiale ont mis en
évidence une composante génétique impliquée dans l'apparition des troubles schizophréniques.
Les études sur l'héritabilité ont indiqué que cette composante génétique varie de 64% (études
généalogiques) à 81% (études gémellaires) (27,28). En conséquence, un sujet présente un risque
dix fois plus élevé de développer un trouble schizophrénique lorsqu'un de ses proches au
premier degré est également concerné par un trouble schizophrénique.

Des études plus récentes d'associations pangénomiques (Genome Wide Association Studies ou GWAS) ont permis d'évaluer un score de risque polygénique dans les troubles schizophréniques. Ce modèle polygénique suggère qu'il existerait une accumulation de plusieurs variants génétiques à risque chez les familles et la personne concernée contribuant à un certain niveau de vulnérabilité. En 2014, 108 régions chromosomiques ont été identifié à l'échelle génomique comme significativement associés aux troubles schizophréniques (29). De plus, d'autres études ont révélé l'existence de variants génétiques rares, spécifiquement des variations du nombre de copies (CNV), associés à l'apparition des troubles schizophréniques. Ces CNV sont considérés comme les facteurs de risque individuels les plus significatifs identifiés comme survenant « de novo » (30).

Ces résultats concernant la vulnérabilité génétique ne peuvent expliquer à eux seuls la
physiopathologie des troubles schizophréniques puisqu’il existe une discordance de résultats
entre les études d’héritabilité génomiques comparés aux études d’héritabilité
généalogiques (31).

Cette discordance a conduit les chercheurs à emmètre l'hypothèse que certaines facteurs non
génétiques moduleraient le niveau de vulnérabilité génétique : les facteurs environnementaux
pré et postnataux.
1.1.4.1.2 Vulnérabilité acquise : Facteurs de risque environnementaux

De nombreux facteurs de risques psycho-sociaux ont été identifiés. Ils peuvent être classé en deux catégories principales : les facteurs de risque prénataux soit endogènes ou exogènes, et ceux postnataux qu'ils soient précoces ou tardifs.

Facteurs de risque prénataux

Plusieurs facteurs de risques endogènes ont été identifié comme facteurs de risque de développer un trouble schizophrénique : les antécédents d'anomalies obstétricales (polyhydramnios, hypoxie, prématurité), des antécédents d'anomalies placentaires, un âge maternel inférieur à 20 ans, la multiparité (supérieur à trois enfants) et les perturbations du système endocrinien maternel (diabète gestationnel) (32).

Il a également été mis en évidence plusieurs facteurs de risque prénataux dit exogènes regroupant : les carences vitaminiques, les infections materno-fœtales (toxoplasmose, rubéole, cytomégalovirus), les stress maternels (évènements de vie vécu comme anxiogènes, psycho-traumatismes), un âge paternel inférieur à 20 ans et supérieur à 35 ans (mutations spermatiques de novo), le lieu et la saison de naissance (vie en milieu urbain, naissance en hiver) (32,33).

Facteurs de risque postnataux

Concernant l'exposition postnatale, des paramètres socio-économiques ont été identifiés tels que les antécédents psychiatriques familiaux, la vie en milieu urbain, des parents avec revenus modestes et/ou sans emploi (34), la situation d'immigration (35) et les traumatismes infantiles (36).

D'autres facteurs de risques ont été identifiés tels que la pression de performance des pairs (milieu scolaire et social) et la consommation de substances psychoactives pendant l'adolescence en particulier la consommation de cannabis. Cette dernière serait associée à un risque plus élevé de développer un trouble schizophrénique. Elle favoriserait une précocité de l'épisode inaugural et contribuerait à une évolution clinique et fonctionnelle défavorable (37). D'autre études retrouvaient que le risque de développer un trouble schizophrénique était proportionnel à la fréquence de consommation et à moindre mesure à la concentration en tétrahydrocannabidiol (THC). En effet, les consommateurs de cannabis quotidiens auraient 3,2% de fois plus de risque de développer un trouble schizophrénique comparés aux non-consommateurs. Ce risque serait 1,6 fois plus importants chez les consommateurs de cannabis à haute concentration comparés aux non-consommateurs (37,38).
1.1.4.1.2 Vulnérabilité acquise : Facteurs de risque environnementaux

De nombreux facteurs de risques psycho-sociaux ont été identifiés. Ils peuvent être classé en deux catégories principales : les facteurs de risque prénataux soit endogènes ou exogènes, et ceux postnataux qu'ils soient précoces ou tardifs.

Facteurs de risque prénataux

Plusieurs facteurs de risques endogènes ont été identifié comme facteurs de risque de développer un trouble schizophrénique : les antécédents d'anomalies obstétricales (polyhydramnios, hypoxie, prématurité), des antécédents d'anomalies placentaires, un âge maternel inférieur à 20 ans, la multiparité (supérieur à trois enfants) et les perturbations du système endocrinien maternel (diabète gestationnel) (32).

Il a également été mis en évidence plusieurs facteurs de risque prénataux dit exogènes regroupant : les carences vitaminiques, les infections materno-fœtales (toxoplasmose, rubéole, cytomégalovirus), les stress maternels (évènements de vie vécu comme anxiogènes, psycho-traumatismes), un âge paternel inférieur à 20 ans et supérieur à 35 ans (mutations spermatiques de novo), le lieu et la saison de naissance (vie en milieu urbain, naissance en hiver) (32,33).

Facteurs de risque postnataux

Concernant l'exposition postnatale, des paramètres socio-économiques ont été identifiés tels que les antécédents psychiatriques familiaux, la vie en milieu urbain, des parents avec revenus modestes et/ou sans emploi (34), la situation d'immigration (35) et les traumatismes infantiles (36).

D'autres facteurs de risques ont été identifiés tels que la pression de performance des pairs (milieu scolaire et social) et la consommation de substances psychoactives pendant l'adolescence en particulier la consommation de cannabis. Cette dernière serait associée à un risque plus élevé de développer un trouble schizophrénique. Elle favoriserait une précocité de l'épisode inaugural et contribuerait à une évolution clinique et fonctionnelle défavorable (37). D'autre études retrouvaient que le risque de développer un trouble schizophrénique était proportionnel à la fréquence de consommation et à moindre mesure à la concentration en tétrahydrocannabidiol (THC). En effet, les consommateurs de cannabis quotidiens auraient 3,2% de fois plus de risque de développer un trouble schizophrénique comparés aux non-consommateurs. Ce risque serait 1,6 fois plus importants chez les consommateurs de cannabis à haute concentration comparés aux non-consommateurs (37,38).
### 1.1.4.2 Stresseurs et hypothèse neurobiologique de l'axe HPA

Qu'ils soient majeurs ou mineurs, isolés ou répétés, réels ou imaginaires, il existe de nombreux facteurs de stress propres à un individu (mécanisme biologique interne) ou extérieurs (socio-environnementaux) pouvant aggraver une vulnérabilité biologique préexistante. Ces stresseurs ont comme mécanisme neurobiologique commun une activation de l'axe hypothalamo-hypophysique surrénalien (HPA). Son activation, responsable d'une sécrétion de cortisone, pourrait favoriser l'apparition des troubles et/ou leur aggravation chez les personnes les plus vulnérables (39).

Il convient de noter que ce mécanisme physiopathologique est le plus largement documenté dans la littérature scientifique, en partie en raison de son intrication avec le système dopaminergique, qui est lui-même significativement perturbé dans les troubles schizophréniques (40).

### 1.1.4.3 Interaction gènes-environnement – théorie de la double atteinte

Soutenu par la discordance des données d'héritabilité clinique et moléculaire (« héritabilité manquante »), le modèle vulnérabilité stress ou le modèle dit d'interaction gènes-environnement est devenu le modèle explicatif des troubles schizophréniques le plus reconnu dans le domaine scientifique.

Ce modèle suggère que les troubles schizophréniques dépendraient de l'influence synergique du génotype, de l'environnement et de l'impact de stresseurs. Ainsi, ces différents facteurs interagiraient à deux étapes neurodéveloppementales « sensibles » de la vie de l'individu (12).

La première atteinte aurait lieu en période péri-natale ou l'intégration entre vulnérabilité génétique et facteurs environnementaux précoces induiraient des modifications du développement cérébral.

La deuxième atteinte aurait lieu pendant l'adolescence (également période de processus maturationnel) où les facteurs environnementaux tardifs (consommation de cannabis ou autre) surviendraient chez des individus déjà fragilisés lors de la première atteinte, responsable alors de nouvelles modifications cérébrales en particulier de la maturation. Ces altérations toucheraient spécifiquement les mécanismes de prolifération, de différenciation, de migration,
### 1.1.4.2 Stresseurs et hypothèse neurobiologique de l'axe HPA

Qu'ils soient majeurs ou mineurs, isolés ou répétés, réels ou imaginaires, il existe de nombreux facteurs de stress propres à un individu (mécanisme biologique interne) ou extérieurs (socio-environnementaux) pouvant aggraver une vulnérabilité biologique préexistante. Ces stresseurs ont comme mécanisme neurobiologique commun une activation de l'axe hypothalamo-hypophysol surrénalien (HPA). Son activation, responsable d'une sécrétion de cortisone, pourrait favoriser l'apparition des troubles et/ou leur aggravation chez les personnes les plus vulnérables (39).

Il convient de noter que ce mécanisme physiopathologique est le plus largement documenté dans la littérature scientifique, en partie en raison de son intrication avec le système dopaminergique, qui est lui-même significativement perturbé dans les troubles schizophréniques (40).

### 1.1.4.3 Interaction gènes-environnement – théorie de la double atteinte

Soutenu par la discordance des données d'héritabilité clinique et moléculaire (« héritabilité manquante »), le modèle vulnérabilité stress ou le modèle dit d'interaction gènes-environnement est devenu le modèle explicatif des troubles schizophréniques le plus reconnu dans le domaine scientifique.

Ce modèle suggère que les troubles schizophréniques dépendraient de l'influence synergique du génotype, de l'environnement et de l'impact de stresseurs. Ainsi, ces différents facteurs interagiraient à deux étapes neurodéveloppementales « sensibles » de la vie de l'individu (12).

La première atteinte aurait lieu en période péri-natale ou l'intégration entre vulnérabilité génétique et facteurs environnementaux précoces induiraient des modifications du développement cérébral.

La deuxième atteinte aurait lieu pendant l'adolescence (également période de processus maturationnel) où les facteurs environnementaux tardifs (consommation de cannabis ou autre) surviendraient chez des individus déjà fragilisés lors de la première atteinte, responsable alors de nouvelles modifications cérébrales en particulier de la maturation. Ces altérations toucheraient spécifiquement les mécanismes de prolifération, de différenciation, de migration,
d'organisation architecturale cellulaire, de synaptogenèse, et de processus d'élagage synaptique (« pruning »). Les stresseurs s'intègrent dans ce modèle comme modulateurs du niveau de vulnérabilité des individus.

Pour illustrer le modèle, des auteurs ont retrouvé que les sujets porteurs de l'allèle « Val » du gène codant l'enzyme cathécol-O-methyltransférase (COMT) (associé au métabolisme dopaminergique) et ayant été exposé à un traumatisme infantile présentaient un risque accru de trouble schizophrénique s'ils avaient consommé du cannabis pendant l'adolescence (41).

Selon ce modèle, la transition psychotique (premier épisode psychotique pouvant ensuite précipiter l'entrée dans un trouble schizophrénique) et les rechutes pourraient être évitées en réduisant la vulnérabilité biologique (stratégies médicamenteuses) ou en réduisant l'intensité des stress reçus (stratégies non médicamenteuses : l'intervention psychosociale par exemple) (42) (Figure 1).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1. INSERM, Pr. Krebs, illustration du modèle d'interaction gènes-environnement d'après Milan et al. Nature 2016 (43).</figcaption></figure>
d'organisation architecturale cellulaire, de synaptogenèse, et de processus d'élagage synaptique (« pruning »). Les stresseurs s'intègrent dans ce modèle comme modulateurs du niveau de vulnérabilité des individus.

Pour illustrer le modèle, des auteurs ont retrouvé que les sujets porteurs de l'allèle « Val » du gène codant l'enzyme cathécol-O-methyltransférase (COMT) (associé au métabolisme dopaminergique) et ayant été exposé à un traumatisme infantile présentaient un risque accru de trouble schizophrénique s'ils avaient consommé du cannabis pendant l'adolescence (41).

Selon ce modèle, la transition psychotique (premier épisode psychotique pouvant ensuite précipiter l'entrée dans un trouble schizophrénique) et les rechutes pourraient être évitées en réduisant la vulnérabilité biologique (stratégies médicamenteuses) ou en réduisant l'intensité des stress reçus (stratégies non médicamenteuses : l'intervention psychosociale par exemple) (42) (Figure 1).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. INSERM, Pr. Krebs, illustration du modèle d'interaction gènes-environnement d'après Milan et al. Nature 2016 (43).</figcaption></figure>
### 1.1.5 Pronostic et évolution

L'évolution des troubles schizophréniques est hétérogène avec globalement un tiers des patients présentant une amélioration significative et durable, un tiers connaissant un certain degré d'amélioration mais avec des rechutes intermittentes associé à une invalidité résiduelle, et enfin un tiers ayant une forme résistante avec un handicap sévère (44). Toutefois, le pronostic varie en fonction des caractéristiques spécifiques de la maladie et de la précocité de la prise en charge.

**Les facteurs de bon pronostic identifiés dans la littérature sont :** le niveau de fonctionnement pré-morbide (bon niveau scolaire, milieu familial favorable), une faible intensité des symptômes initiaux, une courte durée de psychose non traitée, une prise en charge précoce des troubles, l'absence d'usage de toxiques et le sexe féminin (45–47).

**Les facteurs de mauvais pronostic identifiés dans la littérature sont :** le sexe masculin (48), la précocité des début des symptômes, un mauvais niveau de fonctionnement pré-morbide, la présence d'un trouble lié à l'usage de substances, les antécédents familiaux de troubles schizophréniques, la sévérité des symptômes négatifs, le défaut de conscience des troubles (faible insight) et la durée de psychose non traitée (49).

Fort heureusement, la plupart des patients atteints parviennent à maintenir une qualité de vie finalement satisfaisante même si 50 à 75% d'entre eux ne retrouvent pas leur niveau de fonctionnement antérieur. De plus, certains d'entre eux ne répondent pas aux traitements médicamenteux classiques et répondent alors aux critères de résistance.

### 1.1.6 Les troubles schizophréniques résistants et ultra résistants

Parmi les patients concernés par un trouble schizophrénique, environ un tiers ne répondent pas au traitement antipsychotique classique (50–52). Ces patients sont alors définis comme « résistants » et devraient bénéficier d'un traitement par clozapine (53).

Les personnes sont définies comme résistantes après absence de réponse satisfaisante (sur le plan clinique et fonctionnel) à deux essais (ou plus) de traitement antipsychotique, chacun ayant duré entre quatre et six semaines, à posologie minimale efficace (54). Cette pharmacorésistance se manifesterait dès le début de la maladie chez 84% d'entre-eux (2).
### 1.1.5 Pronostic et évolution

L'évolution des troubles schizophréniques est hétérogène avec globalement un tiers des patients présentant une amélioration significative et durable, un tiers connaissant un certain degré d'amélioration mais avec des rechutes intermittentes associé à une invalidité résiduelle, et enfin un tiers ayant une forme résistante avec un handicap sévère (44). Toutefois, le pronostic varie en fonction des caractéristiques spécifiques de la maladie et de la précocité de la prise en charge.

**Les facteurs de bon pronostic identifiés dans la littérature sont :** le niveau de fonctionnement pré-morbide (bon niveau scolaire, milieu familial favorable), une faible intensité des symptômes initiaux, une courte durée de psychose non traitée, une prise en charge précoce des troubles, l'absence d'usage de toxiques et le sexe féminin (45-47).

**Les facteurs de mauvais pronostic identifiés dans la littérature sont :** le sexe masculin (48), la précocité des début des symptômes, un mauvais niveau de fonctionnement pré-morbide, la présence d'un trouble lié à l'usage de substances, les antécédents familiaux de troubles schizophréniques, la sévérité des symptômes négatifs, le défaut de conscience des troubles (faible insight) et la durée de psychose non traitée (49).

Fort heureusement, la plupart des patients atteints parviennent à maintenir une qualité de vie finalement satisfaisante même si 50 à 75% d'entre eux ne retrouvent pas leur niveau de fonctionnement antérieur. De plus, certains d'entre eux ne répondent pas aux traitements médicamenteux classiques et répondent alors aux critères de résistance.

### 1.1.6 Les troubles schizophréniques résistants et ultra résistants

Parmi les patients concernés par un trouble schizophrénique, environ un tiers ne répondent pas au traitement antipsychotique classique (50-52). Ces patients sont alors définis comme « résistants » et devraient bénéficier d'un traitement par clozapine (53).

Les personnes sont définies comme résistantes après absence de réponse satisfaisante (sur le plan clinique et fonctionnel) à deux essais (ou plus) de traitement antipsychotique, chacun ayant duré entre quatre et six semaines, à posologie minimale efficace (54). Cette pharmacorésistance se manifesterait dès le début de la maladie chez 84% d'entre-eux (2).
Plusieurs facteurs ont été associés à la résistance dans les troubles schizophréniques. En effet, Les patients dit résistants seraient souvent d'origine européenne (55,56) et de sexe masculin, en majorité sans emploi avec une grande altération de leur qualité de vie.

Comparés aux troubles schizophréniques non résistants, les coûts financiers de prise en charge des troubles schizophréniques résistants seraient trois à onze fois plus élevés (hospitalisations longues et répétées au cours de la vie) ce qui représente un enjeu sociétal et économique important (57).

Ces patients auraient également une symptomatologie négative et de désorganisation cognitive plus marquée en particulier des troubles formels de la pensée, des troubles cognitifs plus importants, un risque suicidaire plus élevé, une plus grande fréquence de comorbidités addictives, une apparition précoce d'effets secondaires aux antipsychotiques, et un pronostic plus défavorable notamment en terme de niveau de fonctionnement psychosocial (58).

Malheureusement, parmi ces patients, seuls 30% d'entre eux répondraient à la clozapine (essai d'au moins huit à douze semaines avec une concentration plasmatique > 350ng/mL) (59) ce qui correspond alors au diagnostic de trouble schizophrénique ultra-résistant (60).

La prise en charge de ces formes résistantes et ultra-résistantes est complexe, les traitements médicamenteux étant limités.

### 1.1.7 Prise en soins des troubles schizophréniques

L'accompagnement des personnes concernées par un trouble schizophrénique se doit d'être holistique, combinant des approches thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses dans le but de favoriser le rétablissement c'est-à-dire la possibilité de redonner au patient du sens à sa vie à travers des activités et un mode de vie satisfaisant.

Le rétablissement dans les troubles psychiatriques fait référence à plusieurs dimensions le rétablissement clinique (réduction et rémission symptomatique), le rétablissement social (insertion socio-professionnelle), le rétablissement fonctionnel (compétences intrinsèques face à des défis de la vie quotidienne, un niveau d'estime de soi satisfaisant et une réalisation de ses objectifs personnels). Notamment, les soins de réhabilitation psychosociale ont été développé pour accompagner les personnes vers le rétablissement.
Plusieurs facteurs ont été associés à la résistance dans les troubles schizophréniques. En effet, Les patients dit résistants seraient souvent d'origine européenne (55,56) et de sexe masculin, en majorité sans emploi avec une grande altération de leur qualité de vie.

Comparés aux troubles schizophréniques non résistants, les coûts financiers de prise en charge des troubles schizophréniques résistants seraient trois à onze fois plus élevés (hospitalisations longues et répétées au cours de la vie) ce qui représente un enjeu sociétal et économique important (57).

Ces patients auraient également une symptomatologie négative et de désorganisation cognitive plus marquée en particulier des troubles formels de la pensée, des troubles cognitifs plus importants, un risque suicidaire plus élevé, une plus grande fréquence de comorbidités addictives, une apparition précoce d'effets secondaires aux antipsychotiques, et un pronostic plus défavorable notamment en terme de niveau de fonctionnement psychosocial (58).

Malheureusement, parmi ces patients, seuls 30% d'entre eux répondraient à la clozapine (essai d'au moins huit à douze semaines avec une concentration plasmatique > 350ng/mL) (59) ce qui correspond alors au diagnostic de trouble schizophrénique ultra-résistant (60).

La prise en charge de ces formes résistantes et ultra-résistantes est complexe, les traitements médicamenteux étant limités.

### 1.1.7 Prise en soins des troubles schizophréniques

L'accompagnement des personnes concernées par un trouble schizophrénique se doit d'être holistique, combinant des approches thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses dans le but de favoriser le rétablissement c'est-à-dire la possibilité de redonner au patient du sens à sa vie à travers des activités et un mode de vie satisfaisant.

Le rétablissement dans les troubles psychiatriques fait référence à plusieurs dimensions le rétablissement clinique (réduction et rémission symptomatique), le rétablissement social (insertion socio-professionnelle), le rétablissement fonctionnel (compétences intrinsèques face à des défis de la vie quotidienne, un niveau d'estime de soi satisfaisant et une réalisation de ses objectifs personnels). Notamment, les soins de réhabilitation psychosociale ont été développé pour accompagner les personnes vers le rétablissement.
### 1.1.7.1 Traitements pharmacologiques : les antipsychotiques

A partir des années 1950, la découverte de la chlorpromazine et l'utilisation des antipsychotiques a drastiquement transformé la prise en soins des troubles schizophréniques. Ces changements ont contribué au pronostic évolutif de ce trouble favorisant une désinstitutionnalisation des personnes atteintes.

De par leurs actions sur le système dopaminergique (blocage des récepteurs postsynaptiques dopaminergiques D2), les antipsychotiques sont, en l'état actuel des connaissances, les seuls efficaces dans les troubles schizophréniques notamment sur les symptômes positifs, et à moindre mesure sur les symptômes négatifs. Leur efficacité dans le syndrome de désorganisation n'a pour le moment pas été prouvé.

Malgré une certaine efficacité reconnue des antipsychotiques, certains facteurs prédicteurs de pharmaco-résistance ont été constatés tels que :

* Des facteurs démographiques : sexe masculin, antécédents familiaux de trouble psychotique, âge précoce du premier épisode psychotique (61).

* Des caractéristiques prémorbides et des facteurs cliniques spécifiques : retard de prescription des antipsychotiques, longue durée d'évolution des troubles en l'absence de prise en charge, sévérité des symptômes négatifs (61). De même, les troubles schizophréniques résistants seraient associés à un degré prononcé de désorganisation telles que les difficultés d'abstraction et les troubles formels de la pensée) (62).

* Des marqueurs neurobiologiques : dilatation des ventricules cérébraux (troisième ventricule et ventricules latéraux), diminution de l'épaisseur corticale, réduction de la latéralisation cérébrale, faible niveau de dopamine intracérébrale, faible niveau de catécholamines dans le liquide céphalorachidien, hypersignalisation intracérébrale en lien avec des signes neurologiques mineurs, une diminution de la prolifération lymphocytaire, un nombre réduit de lymphocytes T et T auxiliaires (63-65).
### 1.1.7.1 Traitements pharmacologiques : les antipsychotiques

A partir des années 1950, la découverte de la chlorpromazine et l'utilisation des antipsychotiques a drastiquement transformé la prise en soins des troubles schizophréniques. Ces changements ont contribué au pronostic évolutif de ce trouble favorisant une désinstitutionnalisation des personnes atteintes.

De par leurs actions sur le système dopaminergique (blocage des récepteurs postsynaptiques dopaminergiques D2), les antipsychotiques sont, en l'état actuel des connaissances, les seuls efficaces dans les troubles schizophréniques notamment sur les symptômes positifs, et à moindre mesure sur les symptômes négatifs. Leur efficacité dans le syndrome de désorganisation n'a pour le moment pas été prouvé.

Malgré une certaine efficacité reconnue des antipsychotiques, certains facteurs prédicteurs de pharmaco-résistance ont été constatés tels que :

* Des facteurs démographiques : sexe masculin, antécédents familiaux de trouble psychotique, âge précoce du premier épisode psychotique (61).

* Des caractéristiques prémorbides et des facteurs cliniques spécifiques : retard de prescription des antipsychotiques, longue durée d'évolution des troubles en l'absence de prise en charge, sévérité des symptômes négatifs (61). De même, les troubles schizophréniques résistants seraient associés à un degré prononcé de désorganisation telles que les difficultés d'abstraction et les troubles formels de la pensée) (62).

* Des marqueurs neurobiologiques : dilatation des ventricules cérébraux (troisième ventricule et ventricules latéraux), diminution de l'épaisseur corticale, réduction de la latéralisation cérébrale, faible niveau de dopamine intracérébrale, faible niveau de catécholamines dans le liquide céphalorachidien, hypersignalisation intracérébrale en lien avec des signes neurologiques mineurs, une diminution de la prolifération lymphocytaire, un nombre réduit de lymphocytes T et T auxiliaires (63-65).
Par ailleurs, la fréquence des effet secondaires (principalement les symptômes extrapyramidaux, les dyskinésies tardives, sédation, prise de poids) représentent une limite dans leur utilisation. En outre, les effets secondaires des antipsychotiques représentent la première cause d'inobservance thérapeutique des personnes concernées par un trouble schizophrénique.

Dans la résistance, seule la clozapine est actuellement recommandée car contrairement au mécanisme d'action des antipsychotiques classiques, son profil de blocage des récepteurs est unique (66). Elle est l'antipsychotique considéré comme le plus efficace en l'état actuel des connaissances (Figure 2). Toutefois, elle n'est pas indemne d'effets secondaires ce qui explique son utilisation en troisième ligne selon son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). En effet, la clozapine peut être responsable d'une agranulocytose, de myocardite, de crises d'épilepsie, de pneumopathie d'inhalation et de syndrome occlusif. Elle reste donc un traitement de dernière intention dans la plupart des pays développées bien qu'elle soit considérée comme le traitement le plus efficace (66).

A ce jour, la clozapine est largement sous prescrite avec des estimations suggérant que seuls 5 à 20% des patients éligibles à la clozapine bénéficieraient de ce traitement (67).

La clozapine aurait également un effet antisuicide et d'autres données suggèrent qu'elle limiterait les consommations de substance comorbidess (fréquentes et associées à un mauvais pronostic) (66).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2 : Comparaison de l'efficacité des antipsychotiques versus placebo (68).**</figcaption></figure>

**SMD :** La taille d'effet est représentée en différence de moyenne strictement normalisée.
Par ailleurs, la fréquence des effet secondaires (principalement les symptômes extrapyramidaux, les dyskinésies tardives, sédation, prise de poids) représentent une limite dans leur utilisation. En outre, les effets secondaires des antipsychotiques représentent la première cause d'inobservance thérapeutique des personnes concernées par un trouble schizophrénique.

Dans la résistance, seule la clozapine est actuellement recommandée car contrairement au mécanisme d'action des antipsychotiques classiques, son profil de blocage des récepteurs est unique (66). Elle est l'antipsychotique considéré comme le plus efficace en l'état actuel des connaissances (Figure 2). Toutefois, elle n'est pas indemne d'effets secondaires ce qui explique son utilisation en troisième ligne selon son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). En effet, la clozapine peut être responsable d'une agranulocytose, de myocardite, de crises d'épilepsie, de pneumopathie d'inhalation et de syndrome occlusif. Elle reste donc un traitement de dernière intention dans la plupart des pays développées bien qu'elle soit considérée comme le traitement le plus efficace (66).

A ce jour, la clozapine est largement sous prescrite avec des estimations suggérant que seuls 5 à 20% des patients éligibles à la clozapine bénéficieraient de ce traitement (67).

La clozapine aurait également un effet antisuicide et d'autres données suggèrent qu'elle limiterait les consommations de substance comorbidess (fréquentes et associées à un mauvais pronostic) (66).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2 : Comparaison de l'efficacité des antipsychotiques versus placebo (68).**</figcaption></figure>

**SMD :** La taille d'effet est représentée en différence de moyenne strictement normalisée.
Une récente méta-analyse a démontré qu'une meilleure réponse à la clozapine était associée aux facteurs suivants : un âge inaugural jeune, une prédominance de symptômes positifs, et une faible intensité de symptômes négatifs au début des troubles (69-71).

Toutefois, selon la littérature scientifique, 12 à 20% de l'ensemble des personnes atteinte de trouble schizophrénique ne répondrait pas à la clozapine (troubles schizophréniques ultra résistants) (72).

### 1.1.7.2 Traitements non pharmacologiques

**La remédiation cognitive (RC)** a pour but de cibler les déficits cognitifs d'un individu en partie responsables de ses difficultés fonctionnelles. Cette approche s'appuie sur les ressources cognitives propres (capacités attentionnelles, mnésiques et exécutives) de cet individu dont le but ultime est d'améliorer ses capacités fonctionnelles (73).

Il existe de nombreux programmes de remédiation cognitive. Le format des séances est variable : d'une à plusieurs interventions par semaine, en individuel ou en groupe de travail. Ils incluent souvent diverses évaluations (fonctionnelle, neuropsychologique et médicale) à l'initiation et à la fin d'un programme. Plusieurs essais cliniques ont mis en évidence l'efficacité de la remédiation cognitive dans les troubles schizophréniques (74). Une des limites sont les difficultés de transfert au quotidien c'est pourquoi les experts recommandent une application personnalisée au domicile pour potentialiser l'efficacité (75).

**La psychoéducation ou éducation thérapeutique du patient** vise à favoriser une meilleure compréhension des symptômes et du traitement permettant ainsi d'améliorer l'insight (conscience des troubles), l'observance médicamenteuse et l'investissement dans les soins proposés. Ainsi elle permet de réduire le nombre de rechutes (76). Elle peut se faire à l'aide de programmes d'éducation thérapeutique labélisés par l'Agence Régionale de Santé (ARS). Ces programmes sont en général composés de plusieurs modules, chaque module étant composé de plusieurs séances et abordant différents thèmes tels que les symptômes, le traitement, l'hygiène et les interactions sociales. Elle peut se faire en individuelle ou en groupe.

**La psychoéducation des familles** serait l'intervention la plus efficace après les traitement médicamenteux (site pro-famille). Elle s'adresse à l'entourage des personnes souffrantes pour les aider. Elle favorise l'acquisition de connaissances en lien avec les troubles (77) et contribuerait à réduite la stigmatisation des troubles schizophréniques (78) et à améliorer le
Une récente méta-analyse a démontré qu'une meilleure réponse à la clozapine était associée aux facteurs suivants : un âge inaugural jeune, une prédominance de symptômes positifs, et une faible intensité de symptômes négatifs au début des troubles (69-71).

Toutefois, selon la littérature scientifique, 12 à 20% de l'ensemble des personnes atteinte de trouble schizophrénique ne répondrait pas à la clozapine (troubles schizophréniques ultra résistants) (72).

### 1.1.7.2 Traitements non pharmacologiques

**La remédiation cognitive (RC)** a pour but de cibler les déficits cognitifs d'un individu en partie responsables de ses difficultés fonctionnelles. Cette approche s'appuie sur les ressources cognitives propres (capacités attentionnelles, mnésiques et exécutives) de cet individu dont le but ultime est d'améliorer ses capacités fonctionnelles (73).

Il existe de nombreux programmes de remédiation cognitive. Le format des séances est variable : d'une à plusieurs interventions par semaine, en individuel ou en groupe de travail. Ils incluent souvent diverses évaluations (fonctionnelle, neuropsychologique et médicale) à l'initiation et à la fin d'un programme. Plusieurs essais cliniques ont mis en évidence l'efficacité de la remédiation cognitive dans les troubles schizophréniques (74). Une des limites sont les difficultés de transfert au quotidien c'est pourquoi les experts recommandent une application personnalisée au domicile pour potentialiser l'efficacité (75).

**La psychoéducation ou éducation thérapeutique du patient** vise à favoriser une meilleure compréhension des symptômes et du traitement permettant ainsi d'améliorer l'insight (conscience des troubles), l'observance médicamenteuse et l'investissement dans les soins proposés. Ainsi elle permet de réduire le nombre de rechutes (76). Elle peut se faire à l'aide de programmes d'éducation thérapeutique labélisés par l'Agence Régionale de Santé (ARS). Ces programmes sont en général composés de plusieurs modules, chaque module étant composé de plusieurs séances et abordant différents thèmes tels que les symptômes, le traitement, l'hygiène et les interactions sociales. Elle peut se faire en individuelle ou en groupe.

**La psychoéducation des familles** serait l'intervention la plus efficace après les traitement médicamenteux (site pro-famille). Elle s'adresse à l'entourage des personnes souffrantes pour les aider. Elle favorise l'acquisition de connaissances en lien avec les troubles (77) et contribuerait à réduite la stigmatisation des troubles schizophréniques (78) et à améliorer le
bien-être des aidants. Pour atteindre une efficacité optimale, les programmes de psychoéducation des familles doivent être structurés sur une durée minimale. Une période d'au moins six mois s'avère particulièrement bénéfique, notamment dans la prévention des rechutes et des hospitalisations (79). De plus, cette intervention diminuerait de 50% les tentatives de suicide (80). En France, on retrouve deux programmes principaux :

Le programme **PROFAMILLE**, à destination des proches de personnes concernées par un trouble bipolaire ou un trouble schizophrénique et le programme **BREF** pour les proches de personnes concernées par tout type de trouble psychiatrique. Ces programmes ont été créé en partenariat avec l'Union Nationale de Famille et Amis de personnes Malades et/ou handicapées psychiques (UNAFAM).

Les thérapies cognitivo-comportementale et émotionnelles (TCCE) regroupent des procédures psychothérapeutiques structurées qui s'appuient sur une démarche scientifique et s'applique au cas particulier d'un individu. Elles proposent une modélisation du fonctionnement humain basée sur les théories de l'apprentissage. Elles visent à identifier et à modifier des schémas de pensée et des comportements dits pathologiques. Dans les troubles schizophréniques, elles aident les patients dans la gestion des symptômes négatifs (81), des symptômes positifs (82) et dans l'entrainement des compétences sociales (83).

D'autres thérapies telles que la **thérapie cognitive basée sur la pleine conscience (MBCT)** (84) ou la **thérapie d'acceptation et d'engagement (ACT)** (85) se développent également et semblent être efficaces dans ces populations.

Ces diverses thérapies non médicamenteuses font partie des soins dits de réhabilitation psychosociale qui se développent progressivement sur le territoire mais encore trop peu proposés.

Malgré l'efficacité des soins de réhabilitation psychosociale dans les troubles schizophréniques en association avec un traitement pharmacologique personnalisé, certains patients résistent tant sur le plan symptomatique que fonctionnel et ne se rétablissent pas. C'est notamment le cas pour les patients ayant une symptomatologie négative et de désorganisation prédominante et plus particulièrement d'importants troubles formels de la pensée (TFP).
bien-être des aidants. Pour atteindre une efficacité optimale, les programmes de psychoéducation des familles doivent être structurés sur une durée minimale. Une période d'au moins six mois s'avère particulièrement bénéfique, notamment dans la prévention des rechutes et des hospitalisations (79). De plus, cette intervention diminuerait de 50% les tentatives de suicide (80). En France, on retrouve deux programmes principaux :

Le programme **PROFAMILLE**, à destination des proches de personnes concernées par un trouble bipolaire ou un trouble schizophrénique et le programme **BREF** pour les proches de personnes concernées par tout type de trouble psychiatrique. Ces programmes ont été créé en partenariat avec l'Union Nationale de Famille et Amis de personnes Malades et/ou handicapées psychiques (UNAFAM).

Les thérapies cognitivo-comportementale et émotionnelles (TCCE) regroupent des procédures psychothérapeutiques structurées qui s'appuient sur une démarche scientifique et s'applique au cas particulier d'un individu. Elles proposent une modélisation du fonctionnement humain basée sur les théories de l'apprentissage. Elles visent à identifier et à modifier des schémas de pensée et des comportements dits pathologiques. Dans les troubles schizophréniques, elles aident les patients dans la gestion des symptômes négatifs (81), des symptômes positifs (82) et dans l'entrainement des compétences sociales (83).

D'autres thérapies telles que la **thérapie cognitive basée sur la pleine conscience (MBCT)** (84) ou la **thérapie d'acceptation et d'engagement (ACT)** (85) se développent également et semblent être efficaces dans ces populations.

Ces diverses thérapies non médicamenteuses font partie des soins dits de réhabilitation psychosociale qui se développent progressivement sur le territoire mais encore trop peu proposés.

Malgré l'efficacité des soins de réhabilitation psychosociale dans les troubles schizophréniques en association avec un traitement pharmacologique personnalisé, certains patients résistent tant sur le plan symptomatique que fonctionnel et ne se rétablissent pas. C'est notamment le cas pour les patients ayant une symptomatologie négative et de désorganisation prédominante et plus particulièrement d'importants troubles formels de la pensée (TFP).
# 1.2 LES TROUBLES FORMELS DE LA PENSEE (TFP)

## 1.2.1 Définition

Bien que leur définition ne soit pas consensuelle, les troubles formels de la pensée (TFP) ont longtemps été considéré comme des symptômes caractéristiques de la schizophrénie (« Grundsymptome » de Eugen Bleuler). Au début du 20e siècle, « la schizophrénie » était décrite en fonction de la présence des TFP (86,87). En effet, Bleuler a souligné leur importance en introduisant le terme « relâchement des associations » comme symptôme pathognomonique de la schizophrénie. Néanmoins selon les récentes données scientifiques, les TFP ne seraient pas uniquement présents dans les troubles schizophréniques mais également dans d'autres pathologies psychiatriques tels que les troubles dépressifs et bipolaires (88). Leur prévalence serait comprise entre 34% (trouble dépressif majeur) et 80% (troubles schizophréniques) (88), la différence étant la persistance dans le temps des TFP (89).

Les TFP englobent des symptômes particulièrement invalidants qui sont caractérisés par une altération des processus de la pensée et de la production du langage (90-92). Ces symptômes sont retrouvés aussi bien dans le syndrome négatif que dans le syndrome de désorganisation. Ils font donc référence à des lacunes dans l'organisation de la pensée selon une séquence logique dirigée vers un but précis. Ils auraient donc comme symptôme caractéristique : un discours désorganisé en lien avec une utilisation inappropriée de la sémantique et d'autres aspects du langage (91,93).

D'après la littérature, les TFP représentent un concept multidimensionnel sous-tendus par des processus neuropsychologiques sous-jacents divers en faveur d'une distinction en deux sous catégories : les troubles formels de la pensée positifs (TFPp) et les troubles formels de la pensée négatifs (TFPn) qui seront détaillés par la suite.

En pratique, les TFPs sont des signes objectifs observables lors de l'examen psychiatrique ce qui les différencie des mécanismes plus subtils tels que les processus hallucinatoires ou les constructions délirantes qui demandent un interrogatoire plus précis (91)

Les TFP seraient des éléments prédictifs du pronostic dans les troubles schizophréniques (94) (95) et des marqueurs de sévérité (91). La persistance des TFP pourrait prédire une rechute (96) lorsqu'ils sont présents en début de maladie (97). De plus, ils seraient prédicteur de la transition psychotique en phase prodromique (98,99).
# 1.2 LES TROUBLES FORMELS DE LA PENSEE (TFP)

## 1.2.1 Définition

Bien que leur définition ne soit pas consensuelle, les troubles formels de la pensée (TFP) ont longtemps été considéré comme des symptômes caractéristiques de la schizophrénie (« Grundsymptome » de Eugen Bleuler). Au début du 20e siècle, « la schizophrénie » était décrite en fonction de la présence des TFP (86,87). En effet, Bleuler a souligné leur importance en introduisant le terme « relâchement des associations » comme symptôme pathognomonique de la schizophrénie. Néanmoins selon les récentes données scientifiques, les TFP ne seraient pas uniquement présents dans les troubles schizophréniques mais également dans d'autres pathologies psychiatriques tels que les troubles dépressifs et bipolaires (88). Leur prévalence serait comprise entre 34% (trouble dépressif majeur) et 80% (troubles schizophréniques) (88), la différence étant la persistance dans le temps des TFP (89).

Les TFP englobent des symptômes particulièrement invalidants qui sont caractérisés par une altération des processus de la pensée et de la production du langage (90-92). Ces symptômes sont retrouvés aussi bien dans le syndrome négatif que dans le syndrome de désorganisation. Ils font donc référence à des lacunes dans l'organisation de la pensée selon une séquence logique dirigée vers un but précis. Ils auraient donc comme symptôme caractéristique : un discours désorganisé en lien avec une utilisation inappropriée de la sémantique et d'autres aspects du langage (91,93).

D'après la littérature, les TFP représentent un concept multidimensionnel sous-tendus par des processus neuropsychologiques sous-jacents divers en faveur d'une distinction en deux sous catégories : les troubles formels de la pensée positifs (TFPp) et les troubles formels de la pensée négatifs (TFPn) qui seront détaillés par la suite.

En pratique, les TFPs sont des signes objectifs observables lors de l'examen psychiatrique ce qui les différencie des mécanismes plus subtils tels que les processus hallucinatoires ou les constructions délirantes qui demandent un interrogatoire plus précis (91)

Les TFP seraient des éléments prédictifs du pronostic dans les troubles schizophréniques (94) (95) et des marqueurs de sévérité (91). La persistance des TFP pourrait prédire une rechute (96) lorsqu'ils sont présents en début de maladie (97). De plus, ils seraient prédicteur de la transition psychotique en phase prodromique (98,99).
D'autre part, selon certains auteurs, les TFP contribueraient à l'isolement social, réduiraient la qualité de vie et seraient associés à une mauvaise réponse clinique et donc à la résistance voire l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques.

Sur le plan cognitif, les TFP positifs seraient associés aux déficits des fonctions exécutives et il existerait une association entre les TFP négatifs et la récupération lexico sémantique, les fonctions attentionnelles et la mémoire de travail (100).

L'efficacité des thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses sur les TFP reste limitée. En effet, seuls les TFP positifs pourraient être atténués par les antipsychotiques dans les phases aigues efficacité moindre chez les patients résistants et ultra-résistants qui, malgré plusieurs séquences de traitements antipsychotiques, auraient tendance à avoir beaucoup de TFP comparés aux patients non résistants. A notre connaissance, aucune thérapeutique ne serait efficace sur les TFP négatifs (90).

### 1.2.1.1 Troubles formels de la pensée positifs (TFPp)

Ils se manifesteraient par une désorganisation des processus cognitifs sous-jacents reflétant ainsi le syndrome de désorganisation cognitive.

Ils regroupent principalement : le déraillement (fuite des idées), la tangentialité (réponse indirecte ou inappropriée), l'incohérence (discours peu voire incompréhensible, salade de mots) et le relâchement des associations (juxtaposition de phrases). Des études des fonctions cognitives et de neuro-imagerie aurait mis en évidence que l'épaisseur corticale des réseaux neuronaux du contrôle cognitif et du langage (cortex temporal supérieur) sous tendrait les TFPp. Ainsi le déterminant principal de la persistance des TFPp serait l'intégrité structurelle de ces réseaux (101). De plus, la persistance des TFPp sévères après la phase aiguë serait un indicateur de mauvais pronostic (102).

### 1.2.1.2 Troubles formels de la pensée négatifs (TFPn)

Ils se manifestent par une réduction des processus cognitifs reflétant ainsi le syndrome négatif. Ils regroupent principalement des éléments tels que la pauvreté du discours ou le ralentissement de la pensée.

Cette sous-catégorie serait associée à une évolution clinique moins favorable avec une chronicité de la maladie (94,95) et une mauvaise réponse au traitement (103).
D'autre part, selon certains auteurs, les TFP contribueraient à l'isolement social, réduiraient la qualité de vie et seraient associés à une mauvaise réponse clinique et donc à la résistance voire l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques.

Sur le plan cognitif, les TFP positifs seraient associés aux déficits des fonctions exécutives et il existerait une association entre les TFP négatifs et la récupération lexico sémantique, les fonctions attentionnelles et la mémoire de travail (100).

L'efficacité des thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses sur les TFP reste limitée. En effet, seuls les TFP positifs pourraient être atténués par les antipsychotiques dans les phases aigues efficacité moindre chez les patients résistants et ultra-résistants qui, malgré plusieurs séquences de traitements antipsychotiques, auraient tendance à avoir beaucoup de TFP comparés aux patients non résistants. A notre connaissance, aucune thérapeutique ne serait efficace sur les TFP négatifs (90).

### 1.2.1.1 Troubles formels de la pensée positifs (TFPp)

Ils se manifesteraient par une désorganisation des processus cognitifs sous-jacents reflétant ainsi le syndrome de désorganisation cognitive.

Ils regroupent principalement : le déraillement (fuite des idées), la tangentialité (réponse indirecte ou inappropriée), l'incohérence (discours peu voire incompréhensible, salade de mots) et le relâchement des associations (juxtaposition de phrases). Des études des fonctions cognitives et de neuro-imagerie aurait mis en évidence que l'épaisseur corticale des réseaux neuronaux du contrôle cognitif et du langage (cortex temporal supérieur) sous tendrait les TFPp. Ainsi le déterminant principal de la persistance des TFPp serait l'intégrité structurelle de ces réseaux (101). De plus, la persistance des TFPp sévères après la phase aiguë serait un indicateur de mauvais pronostic (102).

### 1.2.1.2 Troubles formels de la pensée négatifs (TFPn)

Ils se manifestent par une réduction des processus cognitifs reflétant ainsi le syndrome négatif. Ils regroupent principalement des éléments tels que la pauvreté du discours ou le ralentissement de la pensée.

Cette sous-catégorie serait associée à une évolution clinique moins favorable avec une chronicité de la maladie (94,95) et une mauvaise réponse au traitement (103).
## 1.2.2 Etiopathogénie des TFP

### 1.2.2.1 Corrélats génétiques

En 1997, des études gémellaires et d'adoption ont souligné qu'il y aurait un degré important d'héritabilité des TFP (104,105).

Des recherches génétiques plus récentes ont identifiés que la dysrégulation induite par une mutation génétique des gènes QKI et PDE10A codant pour la liaison MEF2A (liaison entre deux gènes) était associée à un risque de développer des TFP dans les troubles schizophréniques (106). Plusieurs études avaient déjà souligné le lien entre la liaison MEF2A et les troubles schizophréniques (106). Par ailleurs, 4 loci auraient été identifiés comme spécifiquement associés aux TFP (PKNOX2, MYH13, PHF2, and GPC6) (107).

### 1.2.2.2 Corrélats neuro-anatomiques et neuro-biologiques

Plusieurs études de neuro-anatomie structurelle et fonctionnelle ont exploré les mécanismes sous-tendant les TFP. Ces dernières retrouvaient notamment des changements structurels et fonctionnels dans les zones du langage temporo-latéral chez les patients avec troubles schizophréniques (108). Les TFP seraient principalement caractérisés par une activation anormale des régions cérébrales de l'hémisphère gauche associées au traitement du langage et de la parole, avec une implication des fonctions cognitives (109).

**Sur le plan structurel**, les études volumétriques ont signalé des déficits de matière grise bilatéraux prédominants à l'hémisphère gauche associés aux TFP au niveau du gyrus frontal inférieur, du gyrus temporal supérieur et du lobe pariétal inférieur (110).

De plus, il aurait été également constaté une réduction de volume de matière grise au niveau de l'aire 45 de Brodmann au niveau du gyrus frontal inférieur chez des personnes concernées par un trouble schizophrénique stabilisé avec TFPn persistants (111).

**Sur le plan fonctionnel**, des études de neuroimagerie par tenseur de diffusion (diffusion de molécule d'eau dans les tissus biologique) ont démontré des anomalies de la substance blanche dans les faisceaux de fibres qui relient les régions frontales et temporo-pariétales (gyrus temporal supérieur gauche, gyrus temporal moyen postérieur gauche) corrélés aux TFP dans les troubles schizophréniques (112). D'autres études ont retrouvé un hypofonctionnement au niveau du cortex préfrontal ventro-latéral gauche et au niveau du cortex préfrontal dorso-latéral
## 1.2.2 Etiopathogénie des TFP

### 1.2.2.1 Corrélats génétiques

En 1997, des études gémellaires et d'adoption ont souligné qu'il y aurait un degré important d'héritabilité des TFP (104,105).

Des recherches génétiques plus récentes ont identifiés que la dysrégulation induite par une mutation génétique des gènes QKI et PDE10A codant pour la liaison MEF2A (liaison entre deux gènes) était associée à un risque de développer des TFP dans les troubles schizophréniques (106). Plusieurs études avaient déjà souligné le lien entre la liaison MEF2A et les troubles schizophréniques (106). Par ailleurs, 4 loci auraient été identifiés comme spécifiquement associés aux TFP (PKNOX2, MYH13, PHF2, and GPC6) (107).

### 1.2.2.2 Corrélats neuro-anatomiques et neuro-biologiques

Plusieurs études de neuro-anatomie structurelle et fonctionnelle ont exploré les mécanismes sous-tendant les TFP. Ces dernières retrouvaient notamment des changements structurels et fonctionnels dans les zones du langage temporo-latéral chez les patients avec troubles schizophréniques (108). Les TFP seraient principalement caractérisés par une activation anormale des régions cérébrales de l'hémisphère gauche associées au traitement du langage et de la parole, avec une implication des fonctions cognitives (109).

**Sur le plan structurel**, les études volumétriques ont signalé des déficits de matière grise bilatéraux prédominants à l'hémisphère gauche associés aux TFP au niveau du gyrus frontal inférieur, du gyrus temporal supérieur et du lobe pariétal inférieur (110).

De plus, il aurait été également constaté une réduction de volume de matière grise au niveau de l'aire 45 de Brodmann au niveau du gyrus frontal inférieur chez des personnes concernées par un trouble schizophrénique stabilisé avec TFPn persistants (111).

**Sur le plan fonctionnel**, des études de neuroimagerie par tenseur de diffusion (diffusion de molécule d'eau dans les tissus biologique) ont démontré des anomalies de la substance blanche dans les faisceaux de fibres qui relient les régions frontales et temporo-pariétales (gyrus temporal supérieur gauche, gyrus temporal moyen postérieur gauche) corrélés aux TFP dans les troubles schizophréniques (112). D'autres études ont retrouvé un hypofonctionnement au niveau du cortex préfrontal ventro-latéral gauche et au niveau du cortex préfrontal dorso-latéral
droit associé aux symptômes de désorganisation dans les troubles schizophréniques (113,114). De plus, une « lésion fonctionnelle » aurait été retrouvé au niveau du gyrus temporal supérieur (zone de Wernicke) chez les patients présentant des TFPp (115).

**Sur le plan neurobiologique, des résultats ont mis en évidence une association entre un déséquilibre glutaminergique, les « déactivations » des zones cérébrales temporo-latéral et l'existence des TFP chez des personnes concernées par un trouble schizophrénique (108).**

### 1.2.2.3 Corrélats biologiques

Une étude de 2019 menée par Chung-Hung Chang et al., a mis en évidence une association significative entre une élévation du niveau plasmatique de protéine C réactive et la sévérité des TFP positifs évalués par l'échelle d'évaluation TALD (116).

Ces résultats appuient l'hypothèse d'un lien entre inflammation chronique de bas grade et les troubles schizophréniques (117) de même que le lien entre marqueurs d'inflammation et troubles cognitifs chez les patients concernés par un trouble schizophrénique (118).

### 1.2.3 Évaluation des troubles formels de la pensée.

L'outil d'évaluation des TFP le plus utilisée reste l'échelle d'évaluation de la pensée, du langage et de la communication (TLC) d'Andreasen et al (119), traduite et validée en français par Bazin et al en 2002 (120).

Cette échelle d'hétéro-évaluation avec une bonne fidélité inter-juges est composée de 18 items de 0 à 4 en fonction de la sévérité. Cette échelle propose 5 facteurs divisés en 3 sous scores principaux :

- **La désorganisation de la pensée** : pauvreté du contenu du discours, la tangentialité, le déraillement, l'incohérence, la pensée illogique (conclusions erronées ou aberrantes sans forcément se basé sur des constructions délirantes), la perte de l'objectif et la persévération (répétitions persistantes avec retours systématiques).

- **La Production verbale** : logorrhée (discours accéléré avec débit augmenté difficile à interrompre), la circonstancialité, l'autoréférence (sujets neutres ramené à l'individu) et la pauvreté du discours (alogie).
droit associé aux symptômes de désorganisation dans les troubles schizophréniques (113,114). De plus, une « lésion fonctionnelle » aurait été retrouvé au niveau du gyrus temporal supérieur (zone de Wernicke) chez les patients présentant des TFPp (115).

**Sur le plan neurobiologique, des résultats ont mis en évidence une association entre un déséquilibre glutaminergique, les « déactivations » des zones cérébrales temporo-latéral et l'existence des TFP chez des personnes concernées par un trouble schizophrénique (108).**

### 1.2.2.3 Corrélats biologiques

Une étude de 2019 menée par Chung-Hung Chang et al., a mis en évidence une association significative entre une élévation du niveau plasmatique de protéine C réactive et la sévérité des TFP positifs évalués par l'échelle d'évaluation TALD (116).

Ces résultats appuient l'hypothèse d'un lien entre inflammation chronique de bas grade et les troubles schizophréniques (117) de même que le lien entre marqueurs d'inflammation et troubles cognitifs chez les patients concernés par un trouble schizophrénique (118).

### 1.2.3 Évaluation des troubles formels de la pensée.

L'outil d'évaluation des TFP le plus utilisée reste l'échelle d'évaluation de la pensée, du langage et de la communication (TLC) d'Andreasen et al (119), traduite et validée en français par Bazin et al en 2002 (120).

Cette échelle d'hétéro-évaluation avec une bonne fidélité inter-juges est composée de 18 items de 0 à 4 en fonction de la sévérité. Cette échelle propose 5 facteurs divisés en 3 sous scores principaux :

- **La désorganisation de la pensée** : pauvreté du contenu du discours, la tangentialité, le déraillement, l'incohérence, la pensée illogique (conclusions erronées ou aberrantes sans forcément se basé sur des constructions délirantes), la perte de l'objectif et la persévération (répétitions persistantes avec retours systématiques).

- **La Production verbale** : logorrhée (discours accéléré avec débit augmenté difficile à interrompre), la circonstancialité, l'autoréférence (sujets neutres ramené à l'individu) et la pauvreté du discours (alogie).
- **La Structure verbale** : association par assonance (choix des mots et des idées gouvernées par des sons), néologismes (création d'un nouveau mot dont le sens et l'étymologie restent incompréhensibles), approximations de mots (sens inhabituel de mots existants) et d'écholalie (répétition répétée des mots/phrases de l'interlocuteur).

Enfin, les deux autres facteurs sont : le discours emphatique (maniéré, exagéré ou pompeux qui peut sembler inauthentique) et la distractibilité du discours et le barrage (rupture de la pensée).

D'autres échelles non traduites en français sont utilisées parmi lesquelles The Thought and Language Index (TLI) (121), le Thought Disorder Index (TDI) (122) et the assessment of Thought, Language and Disorder (TALD)(123).

La sévérité des TFP peut également été évaluée par le biais d'items non spécifiques d'échelles psychopathologiques largement utilisées et reconnues dans les troubles schizophréniques telles que, l'échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS) (124)(124-126) et l'échelle de cotation psychiatrique brève (BPRS) (127). Mais ces échelles n'évaluent qu'en partie les TFP (90).

Les résultats quantitatifs ou qualitatifs concernant les TFP dans la littérature sont hétérogènes. Cette hétérogénéité peut être expliquée par l'hétérogénéité même de la définition et l'utilisation principale par les auteurs des échelles non spécifiques telles que la PANSS ou la BPRS (90,128).

### 1.2.4 Les TFP dans la schizophrénie résistante et ultra-résistante

Peu de données scientifiques établissent un lien direct entre les TFP et la pharmacorésistance dans les troubles schizophréniques. En revanche, quelques études ont mis en évidence une association entre certaines expressions des troubles schizophréniques (à désorganisation prédominante) et la pharmaco-résistance.

Ainsi une étude réalisée en 2013 portant sur 85 patients hospitalisées a révélé que les patients ayant une symptomatologie de désorganisation prédominante présentaient un taux plus élevé d'ultra-résistance (60%) comparé aux patients ayant une symptomatologie positive prédominante (20%) (129).
- **La Structure verbale** : association par assonance (choix des mots et des idées gouvernées par des sons), néologismes (création d'un nouveau mot dont le sens et l'étymologie restent incompréhensibles), approximations de mots (sens inhabituel de mots existants) et d'écholalie (répétition répétée des mots/phrases de l'interlocuteur).

Enfin, les deux autres facteurs sont : le discours emphatique (maniéré, exagéré ou pompeux qui peut sembler inauthentique) et la distractibilité du discours et le barrage (rupture de la pensée).

D'autres échelles non traduites en français sont utilisées parmi lesquelles The Thought and Language Index (TLI) (121), le Thought Disorder Index (TDI) (122) et the assessment of Thought, Language and Disorder (TALD)(123).

La sévérité des TFP peut également été évaluée par le biais d'items non spécifiques d'échelles psychopathologiques largement utilisées et reconnues dans les troubles schizophréniques telles que, l'échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS) (124)(124-126) et l'échelle de cotation psychiatrique brève (BPRS) (127). Mais ces échelles n'évaluent qu'en partie les TFP (90).

Les résultats quantitatifs ou qualitatifs concernant les TFP dans la littérature sont hétérogènes. Cette hétérogénéité peut être expliquée par l'hétérogénéité même de la définition et l'utilisation principale par les auteurs des échelles non spécifiques telles que la PANSS ou la BPRS (90,128).

### 1.2.4 Les TFP dans la schizophrénie résistante et ultra-résistante

Peu de données scientifiques établissent un lien direct entre les TFP et la pharmacorésistance dans les troubles schizophréniques. En revanche, quelques études ont mis en évidence une association entre certaines expressions des troubles schizophréniques (à désorganisation prédominante) et la pharmaco-résistance.

Ainsi une étude réalisée en 2013 portant sur 85 patients hospitalisées a révélé que les patients ayant une symptomatologie de désorganisation prédominante présentaient un taux plus élevé d'ultra-résistance (60%) comparé aux patients ayant une symptomatologie positive prédominante (20%) (129).
En 2020, ces mêmes scientifiques ont identifié à travers une analyse statistique de tous les éléments de l'échelle PANSS, que la désorganisation conceptuelle (P2), la difficulté d'abstraction (N5), le contenu inhabituel de la pensée (G9), serait des facteurs prédicteurs des troubles schizophréniques résistants et ultra résistants (62) (Figure 3 et 4).

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

Courbe ROC à gauche montrant que la somme des prédicteurs P2+N5+G9 est un meilleur déterminant que les 5 autres dimensions de la PANSS (figure 3) et Courbe ROC à droite montrant que la somme des prédicteurs P2+N5+G9 est un meilleur déterminant comparé aux items individuels de troubles schizophréniques ultra résistants (figure 4) (62).

P2 : désorganisation conceptuelle, N5 : difficulté d'abstraction, G9 : contenu inhabituel de la pensée.
En 2020, ces mêmes scientifiques ont identifié à travers une analyse statistique de tous les éléments de l'échelle PANSS, que la désorganisation conceptuelle (P2), la difficulté d'abstraction (N5), le contenu inhabituel de la pensée (G9), serait des facteurs prédicteurs des troubles schizophréniques résistants et ultra résistants (62) (Figure 3 et 4).

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

Courbe ROC à gauche montrant que la somme des prédicteurs P2+N5+G9 est un meilleur déterminant que les 5 autres dimensions de la PANSS (figure 3) et Courbe ROC à droite montrant que la somme des prédicteurs P2+N5+G9 est un meilleur déterminant comparé aux items individuels de troubles schizophréniques ultra résistants (figure 4) (62).

P2 : désorganisation conceptuelle, N5 : difficulté d'abstraction, G9 : contenu inhabituel de la pensée.
Dans la littérature scientifique, à ce jour, aucun traitement médicamenteux ou non médicamenteux n'a été identifié comme significativement efficace sur les TFP. Les techniques de neuromodulation et particulièrement les techniques de stimulation corticale non invasives (NIBS), semblent présenter depuis plusieurs années un intérêt dans la prise en soins des symptômes réfractaires au traitement classique des troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants dont font partie les TFP.

# 1.3 LES TECHNIQUES DE NEUROMODULATION DANS LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES

## 1.3.1 La neuromodulation en psychiatrie

Bien qu'ils soient les traitements de référence dans les troubles schizophréniques, les antipsychotiques sont associés à un fort degré d'inobservance thérapeutique en lien avec leurs effets indésirables. Ce constat a encouragé les médecins et chercheurs à se tourner vers d'autres pistes thérapeutiques : les techniques de neuromodulation dont certaines remontent aux années 50.

Les effets de la neuromodulation (ou de la neurostimulation) sur les pathologies neuropsychiatriques sont étudiés depuis plus de 25 ans (130). La neuromodulation se décline en techniques dites invasives (stimulation cérébrale profonde (DBS)) et non invasives (stimulation cérébrale non invasive (NIBS)).

Les NIBS regroupent l'électroconvulsivothérapie (ECT), la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS), la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS), la stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS) et la stimulation trancrânienne aléatoire (tRNS) (131). L'ensemble de ces techniques à mécanismes d'action spécifiques semblent efficaces (différents grades, d'efficacité probable, possible et certaine) sur divers tableaux cliniques psychiatriques tels que les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), les troubles liés à l'usage de substances (nicotine et alcool), le trouble de stress post-traumatique, la dépression pharmacorésistante (où la rTMS est recommandée comme traitement de première ligne), les hallucinations acoustico-verbales pharmacorésistantes et les symptômes négatifs dans les troubles schizophréniques.
Dans la littérature scientifique, à ce jour, aucun traitement médicamenteux ou non médicamenteux n'a été identifié comme significativement efficace sur les TFP. Les techniques de neuromodulation et particulièrement les techniques de stimulation corticale non invasives (NIBS), semblent présenter depuis plusieurs années un intérêt dans la prise en soins des symptômes réfractaires au traitement classique des troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants dont font partie les TFP.

# 1.3 LES TECHNIQUES DE NEUROMODULATION DANS LES TROUBLES SCHIZOPHRENIQUES

## 1.3.1 La neuromodulation en psychiatrie

Bien qu'ils soient les traitements de référence dans les troubles schizophréniques, les antipsychotiques sont associés à un fort degré d'inobservance thérapeutique en lien avec leurs effets indésirables. Ce constat a encouragé les médecins et chercheurs à se tourner vers d'autres pistes thérapeutiques : les techniques de neuromodulation dont certaines remontent aux années 50.

Les effets de la neuromodulation (ou de la neurostimulation) sur les pathologies neuropsychiatriques sont étudiés depuis plus de 25 ans (130). La neuromodulation se décline en techniques dites invasives (stimulation cérébrale profonde (DBS)) et non invasives (stimulation cérébrale non invasive (NIBS)).

Les NIBS regroupent l'électroconvulsivothérapie (ECT), la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS), la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS), la stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS) et la stimulation trancrânienne aléatoire (tRNS) (131). L'ensemble de ces techniques à mécanismes d'action spécifiques semblent efficaces (différents grades, d'efficacité probable, possible et certaine) sur divers tableaux cliniques psychiatriques tels que les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), les troubles liés à l'usage de substances (nicotine et alcool), le trouble de stress post-traumatique, la dépression pharmacorésistante (où la rTMS est recommandée comme traitement de première ligne), les hallucinations acoustico-verbales pharmacorésistantes et les symptômes négatifs dans les troubles schizophréniques.
### 1.3.2 Electroconvulsivothérapie (ECT)

L'electroconvulsivothérapie (ECT) ou sismothérapie se base sur l'initiation d'un courant constant induisant une crise convulsive contrôlée de courte durée provoquée par des électrodes. Largement soutenue par de nombreuses études, cette technique a pour principales indications : l'état dépressif majeur isolé (avec éléments psychotiques par exemple), les épisodes dépressifs ou maniaques majeurs réfractaires aux traitements médicamenteux dans le cadre d'un trouble bipolaire, le syndrome catatonique, les troubles schizophréniques avec des symptômes négatifs ou positifs persistants.

D'après la littérature scientifique elle a un niveau d'efficacité satisfaisant notamment dans certaines populations (personnes âgées, femmes enceintes, patients avec comorbidités somatiques contre indiquant certains traitements) et est recommandée dans des situations aiguës avec risque vital (syndrome catatonique, risque suicidaire etc.).

Cependant, l'ECT n'est pas dépourvue d'effets secondaires (risque de syndrome confusionnel, d'amnésie rétro et antérograde, risque anesthésique...). Par ailleurs comparativement à la rTMS (autre technique de neurostimulation), une étude de 2007 a mis en évidence que malgré l'existence d'une supériorité de l'ECT dans la prise en charge de la dépression aiguë, cette différence n'apparaissait plus significative à 6 mois d'intervalle comparé aux personnes ayant bénéficié d'un traitement par rTMS (132).

D'autre part, sa réalisation nécessite la disponibilité d'un bloc opératoire, d'un anesthésiste et d'une équipe paramédicale formée la rendant peu accessible sur le territoire. A titre d'exemple, il n'existe qu'un seul plateau d'électro-convulsivothérapie dans la partie sud des Hauts de France (clinique privée).

### 1.3.3 La stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS)

Elle implique la création d'un courant électrique sinusoïdal de faible intensité entre deux ou plusieurs électrodes placées sur le cuir chevelu (133). Ces courants peuvent être appliqués à des fréquences considérées comme pertinentes sur le plan biologique, c'est-à-dire celles naturellement générées par les réseaux de neurones. Certaines études ont mis en évidence que le calibrage d'une stimulation sur des fréquences spécifiques affectait les oscillations cérébrales donc les fonctions cognitives (perception, mémoire) et les fonctions motrices (134). La tACS aurait une indication particulière dans les affections neuropsychiatriques telles que la
### 1.3.2 Electroconvulsivothérapie (ECT)

L'electroconvulsivothérapie (ECT) ou sismothérapie se base sur l'initiation d'un courant constant induisant une crise convulsive contrôlée de courte durée provoquée par des électrodes. Largement soutenue par de nombreuses études, cette technique a pour principales indications : l'état dépressif majeur isolé (avec éléments psychotiques par exemple), les épisodes dépressifs ou maniaques majeurs réfractaires aux traitements médicamenteux dans le cadre d'un trouble bipolaire, le syndrome catatonique, les troubles schizophréniques avec des symptômes négatifs ou positifs persistants.

D'après la littérature scientifique elle a un niveau d'efficacité satisfaisant notamment dans certaines populations (personnes âgées, femmes enceintes, patients avec comorbidités somatiques contre indiquant certains traitements) et est recommandée dans des situations aiguës avec risque vital (syndrome catatonique, risque suicidaire etc.).

Cependant, l'ECT n'est pas dépourvue d'effets secondaires (risque de syndrome confusionnel, d'amnésie rétro et antérograde, risque anesthésique...). Par ailleurs comparativement à la rTMS (autre technique de neurostimulation), une étude de 2007 a mis en évidence que malgré l'existence d'une supériorité de l'ECT dans la prise en charge de la dépression aiguë, cette différence n'apparaissait plus significative à 6 mois d'intervalle comparé aux personnes ayant bénéficié d'un traitement par rTMS (132).

D'autre part, sa réalisation nécessite la disponibilité d'un bloc opératoire, d'un anesthésiste et d'une équipe paramédicale formée la rendant peu accessible sur le territoire. A titre d'exemple, il n'existe qu'un seul plateau d'électro-convulsivothérapie dans la partie sud des Hauts de France (clinique privée).

### 1.3.3 La stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS)

Elle implique la création d'un courant électrique sinusoïdal de faible intensité entre deux ou plusieurs électrodes placées sur le cuir chevelu (133). Ces courants peuvent être appliqués à des fréquences considérées comme pertinentes sur le plan biologique, c'est-à-dire celles naturellement générées par les réseaux de neurones. Certaines études ont mis en évidence que le calibrage d'une stimulation sur des fréquences spécifiques affectait les oscillations cérébrales donc les fonctions cognitives (perception, mémoire) et les fonctions motrices (134). La tACS aurait une indication particulière dans les affections neuropsychiatriques telles que la
maladie de Parkinson ou les troubles schizophréniques dans lesquels les modèles oscillatoires anormaux peuvent jouer un rôle (135,136), en atténuant ou en réinitialisant les oscillations anormales. Toutefois cette technique reste encore peu utilisée en psychiatrie et son impact clinique doit faire l'objet de travaux ultérieurs.

### 1.3.4 La stimulation transcrânienne aléatoire (tRNS)

C'est au cours de la recherche d'une fréquence optimale en tACS qu'une spécificité neuronale a été détecté. En effet, différents types de neurones répondraient à différentes fréquences propres avec une variabilité interindividuelle. De plus, il aurait été constaté une différence notable entre les sujets sains et les sujets atteints d'un trouble ou d'une maladie (137). Le choix d'une seule fréquence proposée par la tACS limiterait son efficacité. C'est ainsi, basé sur cette hypothèse, que la stimulation transcrânienne aléatoire (tRNS), variante de la tACS a été développée. Elle vise à stimuler divers types de neurones et désynchroniser les différentes oscillations cérébrales (rythmes corticaux). Le courant varie dans une plage de fréquences généralement réparties au lieu d'une fréquence fixe, ainsi cette variabilité signifie que l'activation neuronale est indépendante de l'orientation spatiale des neurones (138).

Comparée à d'autres méthodes de stimulation transcrânienne, la tRNS a des effets plus marqués sur l'excitabilité du cortex moteur tout en étant mieux tolérée au niveau de la peau tout en ayant une meilleure tolérance cutanée. Cependant, les effets physiologiques de la tRNS sur d'autres zones du cerveau que le cortex moteur ont été peu étudiés et la nature de ces effets reste largement inexplorée.

### 1.3.5 La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS)

La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) fonctionne à l'aide d'un champ électrique à basse fréquence (généralement 2mA). Elle envoie de faibles courants électriques directs via des électrodes placées sur le cuir chevelu. Une fraction du courant pénètre le cerveau augmentant ou diminuant l'excitabilité neuronale des régions proches de l'anode et de la cathode. Cette technique indolore, ne nécessitant pas d'anesthésie locale ou générale, présente l'avantage d'une facilité d'utilisation, d'une absence d'effets indésirables graves et d'un faible cout (139) (Figure 5).

Concernant les troubles schizophréniques, la tDCS pourrait améliorer différentes dimensions en fonction du positionnement des deux électrodes principales (140).
maladie de Parkinson ou les troubles schizophréniques dans lesquels les modèles oscillatoires anormaux peuvent jouer un rôle (135,136), en atténuant ou en réinitialisant les oscillations anormales. Toutefois cette technique reste encore peu utilisée en psychiatrie et son impact clinique doit faire l'objet de travaux ultérieurs.

### 1.3.4 La stimulation transcrânienne aléatoire (tRNS)

C'est au cours de la recherche d'une fréquence optimale en tACS qu'une spécificité neuronale a été détecté. En effet, différents types de neurones répondraient à différentes fréquences propres avec une variabilité interindividuelle. De plus, il aurait été constaté une différence notable entre les sujets sains et les sujets atteints d'un trouble ou d'une maladie (137). Le choix d'une seule fréquence proposée par la tACS limiterait son efficacité. C'est ainsi, basé sur cette hypothèse, que la stimulation transcrânienne aléatoire (tRNS), variante de la tACS a été développée. Elle vise à stimuler divers types de neurones et désynchroniser les différentes oscillations cérébrales (rythmes corticaux). Le courant varie dans une plage de fréquences généralement réparties au lieu d'une fréquence fixe, ainsi cette variabilité signifie que l'activation neuronale est indépendante de l'orientation spatiale des neurones (138).

Comparée à d'autres méthodes de stimulation transcrânienne, la tRNS a des effets plus marqués sur l'excitabilité du cortex moteur tout en étant mieux tolérée au niveau de la peau tout en ayant une meilleure tolérance cutanée. Cependant, les effets physiologiques de la tRNS sur d'autres zones du cerveau que le cortex moteur ont été peu étudiés et la nature de ces effets reste largement inexplorée.

### 1.3.5 La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS)

La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) fonctionne à l'aide d'un champ électrique à basse fréquence (généralement 2mA). Elle envoie de faibles courants électriques directs via des électrodes placées sur le cuir chevelu. Une fraction du courant pénètre le cerveau augmentant ou diminuant l'excitabilité neuronale des régions proches de l'anode et de la cathode. Cette technique indolore, ne nécessitant pas d'anesthésie locale ou générale, présente l'avantage d'une facilité d'utilisation, d'une absence d'effets indésirables graves et d'un faible cout (139) (Figure 5).

Concernant les troubles schizophréniques, la tDCS pourrait améliorer différentes dimensions en fonction du positionnement des deux électrodes principales (140).
Une application unilatérale gauche de la tDCS (placement de l'anode sur le cortex préfrontal dorso-latéral gauche et de la cathode au niveau de la jonction temporo-pariétale gauche) pourrait permettre une diminution des HAV et des symptômes positifs grâce à un rééquilibre de l'hypoactivité frontale et de l'hyperactivité temporo-pariétale (141). Une application préfrontale bilatérale (anode placée au niveau du CPFDL gauche et cathode placée au niveau du CPFDL droit) pourrait améliorer les symptômes négatifs et les fonctions cognitives (141).

Dans les recommandations internationales, la tDCS a obtenu un niveau de preuve de grade B dans la prise en charge de la dépression avec l'anode placée sur le CPFDL gauche et la cathode placée sur le cortex orbito-frontal droit (142).

Dans les troubles schizophréniques, la tDCS n'a pour le moment pas fait l'objet de recommandations sur la prise en charge des HAV et du syndrome négatif (142) mais plusieurs articles récents prometteurs ont été publié qui impliqueront probablement une réévaluation des recommandations.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 5. Dispositif de stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) (143)</figcaption></figure>
Une application unilatérale gauche de la tDCS (placement de l'anode sur le cortex préfrontal dorso-latéral gauche et de la cathode au niveau de la jonction temporo-pariétale gauche) pourrait permettre une diminution des HAV et des symptômes positifs grâce à un rééquilibre de l'hypoactivité frontale et de l'hyperactivité temporo-pariétale (141). Une application préfrontale bilatérale (anode placée au niveau du CPFDL gauche et cathode placée au niveau du CPFDL droit) pourrait améliorer les symptômes négatifs et les fonctions cognitives (141).

Dans les recommandations internationales, la tDCS a obtenu un niveau de preuve de grade B dans la prise en charge de la dépression avec l'anode placée sur le CPFDL gauche et la cathode placée sur le cortex orbito-frontal droit (142).

Dans les troubles schizophréniques, la tDCS n'a pour le moment pas fait l'objet de recommandations sur la prise en charge des HAV et du syndrome négatif (142) mais plusieurs articles récents prometteurs ont été publié qui impliqueront probablement une réévaluation des recommandations.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5. Dispositif de stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) (143)</figcaption></figure>
### 1.3.5.1 La stimulation transcrânienne répétée (SMTr ou rTMS)

Depuis l'invention du premier appareil en 1985 par Antony Barker, la « stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr our rTMS) connait un essor remarquable comme outil thérapeutique dans les troubles psychiatriques. Cette technique est de nos jours une option thérapeutique à l'efficacité établie dans certains troubles.

Il s'agit d'un acte thérapeutique de neurostimulation non invasive cherchant à moduler l'excitabilité de certaines zones du cerveau en vue d'améliorer les symptômes de pathologies neuropsychiatriques. Plus précisément, un courant électrique bref circule à travers une bobine de fil, créant un champ magnétique qui traverse la boite crânienne et induit un courant à la surface du cortex, dépolarisant ainsi les neurones ou leurs axones (144). Cette action entraine une modification des schémas d'activation neuronale, plus efficace par le biais d'un mécanisme de répétition expliquant le r pour répétitive de l'acronyme rTMS. C'est une technique indolore, sans nécessité d'anesthésie générale (Figure 6 et 7). Les protocoles par basse fréquence (1Hz) permettent de diminuer l'excitabilité neuronale (inhibition) et les protocoles par haute fréquence (historiquement entre 5 et 20 Hz) permettent une augmentation de l'excitabilité neuronale (stimulation).

L'apparition des systèmes de neuronavigation dans la pratique clinique de la rTMS a permis des avancées significatives concernant la précision spatiale. La neuronavigation contribue également à une plus grande reproductibilité du ciblage et du guidage de la stimulation. Ces systèmes exploitent les données neuroanatomiques des patients obtenues à partir d'une imagerie par résonance magnétique (IRM) de référence. Ainsi, un recueil de données numériques permet de définir de manière plus précise la localisation des cibles corticales à stimuler en regard des repères neuroanatomiques, tout en facilitant le guidage en temps réel du positionnement de la bobine de stimulation par rapport à ces cibles (144).

La stimulation par theta burst (TBS) est une modalité particulière de stimulation rTMS qui implique l'application rapide et répétée (« en rafale ») de trains de stimuli magnétiques à une fréquence de 5 Hz (cinq stimuli par seconde) pendant de courtes périodes de temps. Il existe deux principaux types de TBS : le TBS intermittent (facilitation de l'activité neuronale dans la région cible) et le TBS continu avec des cycles répétés dans le sens opposé (souvent inhibition de l'activité neuronale dans la région cible).
### 1.3.5.1 La stimulation transcrânienne répétée (SMTr ou rTMS)

Depuis l'invention du premier appareil en 1985 par Antony Barker, la « stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr our rTMS) connait un essor remarquable comme outil thérapeutique dans les troubles psychiatriques. Cette technique est de nos jours une option thérapeutique à l'efficacité établie dans certains troubles.

Il s'agit d'un acte thérapeutique de neurostimulation non invasive cherchant à moduler l'excitabilité de certaines zones du cerveau en vue d'améliorer les symptômes de pathologies neuropsychiatriques. Plus précisément, un courant électrique bref circule à travers une bobine de fil, créant un champ magnétique qui traverse la boite crânienne et induit un courant à la surface du cortex, dépolarisant ainsi les neurones ou leurs axones (144). Cette action entraine une modification des schémas d'activation neuronale, plus efficace par le biais d'un mécanisme de répétition expliquant le r pour répétitive de l'acronyme rTMS. C'est une technique indolore, sans nécessité d'anesthésie générale (Figure 6 et 7). Les protocoles par basse fréquence (1Hz) permettent de diminuer l'excitabilité neuronale (inhibition) et les protocoles par haute fréquence (historiquement entre 5 et 20 Hz) permettent une augmentation de l'excitabilité neuronale (stimulation).

L'apparition des systèmes de neuronavigation dans la pratique clinique de la rTMS a permis des avancées significatives concernant la précision spatiale. La neuronavigation contribue également à une plus grande reproductibilité du ciblage et du guidage de la stimulation. Ces systèmes exploitent les données neuroanatomiques des patients obtenues à partir d'une imagerie par résonance magnétique (IRM) de référence. Ainsi, un recueil de données numériques permet de définir de manière plus précise la localisation des cibles corticales à stimuler en regard des repères neuroanatomiques, tout en facilitant le guidage en temps réel du positionnement de la bobine de stimulation par rapport à ces cibles (144).

La stimulation par theta burst (TBS) est une modalité particulière de stimulation rTMS qui implique l'application rapide et répétée (« en rafale ») de trains de stimuli magnétiques à une fréquence de 5 Hz (cinq stimuli par seconde) pendant de courtes périodes de temps. Il existe deux principaux types de TBS : le TBS intermittent (facilitation de l'activité neuronale dans la région cible) et le TBS continu avec des cycles répétés dans le sens opposé (souvent inhibition de l'activité neuronale dans la région cible).
Ces paramètres ont été développés à l'origine sur la base d'études indiquant que les rythmes thêta sont associés à une potentialisation à long terme (145,146). Cette modalité permet de réaliser des séances de stimulation plus courtes de l'ordre de 10mn.

Dans les recommandations internationales, la rTMS a obtenu un grade A pour la prise en charge de la dépression par stimulation haute fréquence sur le CPFDL gauche et un grade B pour la prise en charge de la dépression par stimulation basse fréquence sur CPFDL droit, la stimulation séquentielle (alternance gauche/droite) et la stimulation en theta burst (147).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 6 et 7. Mécanisme d'action et présentation de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) (148).</figcaption></figure>
Ces paramètres ont été développés à l'origine sur la base d'études indiquant que les rythmes thêta sont associés à une potentialisation à long terme (145,146). Cette modalité permet de réaliser des séances de stimulation plus courtes de l'ordre de 10mn.

Dans les recommandations internationales, la rTMS a obtenu un grade A pour la prise en charge de la dépression par stimulation haute fréquence sur le CPFDL gauche et un grade B pour la prise en charge de la dépression par stimulation basse fréquence sur CPFDL droit, la stimulation séquentielle (alternance gauche/droite) et la stimulation en theta burst (147).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 et 7. Mécanisme d'action et présentation de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) (148).</figcaption></figure>
### 1.3.6 La rTMS dans les troubles schizophréniques

#### 1.3.6.1 Intérêt de la rTMS pour les hallucinations auditives (HA)

Les HA constituent un symptôme fréquent et invalidant dans les troubles schizophréniques. Elles touchent entre 50 à 70% des patients avec 25% des cas résistants au traitement pharmacologique usuel (149). Les travaux de la rTMS se sont basés sur l'hypothèse physiopathologique principale que les HA étaient la résultante d'une « autoproduction auditive non intentionnelle et identifiée par le sujet comme provenant d'une source extérieure » (144). Ainsi le traitement des HA s'est développé autour des résultats obtenus dans l'identification de l'activité cérébrale liée au phénomène hallucinatoire (« capture de symptôme »). Les travaux de rTMS se sont basés sur les résultats des études de neuroimagerie fonctionnelle (IRM fonctionnelle et TEP identifiant une hyperactivation de la zone temporo-pariétale gauche) et de travaux de neurophysiologie du cortex moteur (baisse de l'excitabilité corticale par rTMS basse fréquence) menant à l'hypothèse que la rTMS basse fréquence appliquée à la jonction temporo-pariétale gauche pourrait atténuer son activité et donc diminuer la sévérité des HA. Selon les dernières recommandations, la rTMS aurait une efficacité possible (grade C) sur les HAV en stimulation basse fréquence sur la jonction temporo-pariétale gauche (147).

#### 1.3.6.2 Intérêt de la rTMS pour les symptômes négatifs

Actuellement pris en charge en première intention par les traitements antipsychotiques, les symptômes négatifs restent peu sensibles à la pharmacopée. Ils sont associés à un handicap fonctionnel important. Ces symptômes seraient la résultante d'altérations anatomiques et fonctionnelles du cortex préfrontal (150). L'hypoactivation des régions frontales objectivée par les études d'imagerie fonctionnelle serait en lien avec une altération du système dopaminergique mésocorticolimbique (151). Il a donc été suggéré que la rTMS à haute fréquence (stimulatrice) appliquée en regard du cortex préfrontal (CPFDL gauche hypoactif) pourrait diminuer les symptômes entrainant ainsi une libération dopaminergique sous corticale permettant le rétablissement des altérations du système dopaminergique présent chez les patients concernés par un trouble schizophrénique. Selon les dernières recommandations, la rTMS aurait une efficacité possible (grade C) sur le syndrome négatif en stimulation haute fréquence sur le CPFDL gauche (147).
### 1.3.6 La rTMS dans les troubles schizophréniques

#### 1.3.6.1 Intérêt de la rTMS pour les hallucinations auditives (HA)

Les HA constituent un symptôme fréquent et invalidant dans les troubles schizophréniques. Elles touchent entre 50 à 70% des patients avec 25% des cas résistants au traitement pharmacologique usuel (149). Les travaux de la rTMS se sont basés sur l'hypothèse physiopathologique principale que les HA étaient la résultante d'une « autoproduction auditive non intentionnelle et identifiée par le sujet comme provenant d'une source extérieure » (144). Ainsi le traitement des HA s'est développé autour des résultats obtenus dans l'identification de l'activité cérébrale liée au phénomène hallucinatoire (« capture de symptôme »). Les travaux de rTMS se sont basés sur les résultats des études de neuroimagerie fonctionnelle (IRM fonctionnelle et TEP identifiant une hyperactivation de la zone temporo-pariétale gauche) et de travaux de neurophysiologie du cortex moteur (baisse de l'excitabilité corticale par rTMS basse fréquence) menant à l'hypothèse que la rTMS basse fréquence appliquée à la jonction temporo-pariétale gauche pourrait atténuer son activité et donc diminuer la sévérité des HA. Selon les dernières recommandations, la rTMS aurait une efficacité possible (grade C) sur les HAV en stimulation basse fréquence sur la jonction temporo-pariétale gauche (147).

#### 1.3.6.2 Intérêt de la rTMS pour les symptômes négatifs

Actuellement pris en charge en première intention par les traitements antipsychotiques, les symptômes négatifs restent peu sensibles à la pharmacopée. Ils sont associés à un handicap fonctionnel important. Ces symptômes seraient la résultante d'altérations anatomiques et fonctionnelles du cortex préfrontal (150). L'hypoactivation des régions frontales objectivée par les études d'imagerie fonctionnelle serait en lien avec une altération du système dopaminergique mésocorticolimbique (151). Il a donc été suggéré que la rTMS à haute fréquence (stimulatrice) appliquée en regard du cortex préfrontal (CPFDL gauche hypoactif) pourrait diminuer les symptômes entrainant ainsi une libération dopaminergique sous corticale permettant le rétablissement des altérations du système dopaminergique présent chez les patients concernés par un trouble schizophrénique. Selon les dernières recommandations, la rTMS aurait une efficacité possible (grade C) sur le syndrome négatif en stimulation haute fréquence sur le CPFDL gauche (147).
### 1.3.6.3 Contre-indications

Les contre-indications peuvent varier en fonction de la présentation de chaque patient, néanmoins elles sont à vérifier systématiquement avant initiation d'un protocole. La seule contre-indication absolue est la présence d'implants métalliques dans la tête ou le cou (pacemakers, éclats de métal près du site de stimulation). Parmi les contre-indications relatives on retrouve les antécédents de crises épileptiques ou maladie épileptique non contrôlée, la grossesse (risque tératogène non évaluée), et les manifestations cardio-vasculaires récentes (AVC, infarctus du myocarde) et les troubles psychiatriques aigus (144).

### 1.3.6.4 Effets indésirables

La rTMS est une pratique thérapeutique bien tolérée, néanmoins certains effets secondaires peuvent subvenir qu'il faut savoir repérer et communiquer au patient facilitant ainsi un bon investissement dans la prise en charge. Parmi les effets secondaires les plus fréquents on retrouve les céphalées, la douleur ou l'inconfort au niveau du site de stimulation (picotements), et la tension musculaire (152-155). D'autres effets indésirables potentiellement graves mais rares peuvent survenir tels que les crises épileptiques ou les virages maniaques. Ces effets indésirables et leur prévention sont regroupés dans un tableau en fonction des différents protocoles d'usage. (Annexe 3)
### 1.3.6.3 Contre-indications

Les contre-indications peuvent varier en fonction de la présentation de chaque patient, néanmoins elles sont à vérifier systématiquement avant initiation d'un protocole. La seule contre-indication absolue est la présence d'implants métalliques dans la tête ou le cou (pacemakers, éclats de métal près du site de stimulation). Parmi les contre-indications relatives on retrouve les antécédents de crises épileptiques ou maladie épileptique non contrôlée, la grossesse (risque tératogène non évaluée), et les manifestations cardio-vasculaires récentes (AVC, infarctus du myocarde) et les troubles psychiatriques aigus (144).

### 1.3.6.4 Effets indésirables

La rTMS est une pratique thérapeutique bien tolérée, néanmoins certains effets secondaires peuvent subvenir qu'il faut savoir repérer et communiquer au patient facilitant ainsi un bon investissement dans la prise en charge. Parmi les effets secondaires les plus fréquents on retrouve les céphalées, la douleur ou l'inconfort au niveau du site de stimulation (picotements), et la tension musculaire (152-155). D'autres effets indésirables potentiellement graves mais rares peuvent survenir tels que les crises épileptiques ou les virages maniaques. Ces effets indésirables et leur prévention sont regroupés dans un tableau en fonction des différents protocoles d'usage. (Annexe 3)
## 2 OBJECTIF DU TRAVAIL

Les troubles formels de la pensée sont particulièrement fréquents dans les troubles schizophréniques et notamment dans les situations de résistance et d'ultra-résistance. Aucun traitement pharmacologique ne semble efficace à ce jour sur cette dimension symptomatologique et leur impact fonctionnel freine le rétablissement des personnes concernées. En parallèle, les techniques de neuro-modulation sont en plein essor dans la prise en soins des hallucinations acoustico-verbales et du syndrome négatif dans les troubles schizophréniques.

Nous émettons l'hypothèse que les techniques de neuromodulation non invasives hors électro-convulsivothérapie pourraient être efficaces sur les troubles formels de la pensée (reflet du syndrome de désorganisation cognitive) dans les troubles schizophréniques en particulier résistants et ultra-résistants.

Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé une revue de la littérature afin d'identifier les publications scientifiques explorant l'efficacité des techniques de neuromodulation non invasives sur les troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques.
## 2 OBJECTIF DU TRAVAIL

Les troubles formels de la pensée sont particulièrement fréquents dans les troubles schizophréniques et notamment dans les situations de résistance et d'ultra-résistance. Aucun traitement pharmacologique ne semble efficace à ce jour sur cette dimension symptomatologique et leur impact fonctionnel freine le rétablissement des personnes concernées. En parallèle, les techniques de neuro-modulation sont en plein essor dans la prise en soins des hallucinations acoustico-verbales et du syndrome négatif dans les troubles schizophréniques.

Nous émettons l'hypothèse que les techniques de neuromodulation non invasives hors électro-convulsivothérapie pourraient être efficaces sur les troubles formels de la pensée (reflet du syndrome de désorganisation cognitive) dans les troubles schizophréniques en particulier résistants et ultra-résistants.

Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé une revue de la littérature afin d'identifier les publications scientifiques explorant l'efficacité des techniques de neuromodulation non invasives sur les troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques.
# 3 MATERIELS ET METHODES

Nous avons effectué une revue de la littérature (publications scientifiques internationales) qui avait pour but de recenser les études évaluant l'efficacité des techniques de neuromodulation non invasives sur les troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques.

## 3.1 Stratégie de recherche de données et sélection des études

La revue de littérature a été réalisée du 1er mai 2023 au 1er septembre 2023, en langue anglaise et française, en s'appuyant sur les bases de données PubMed, PsycINFO et MEDLINE. Nous avons appliqués les mots [MESH] suivants: ("SCHIZOPHRENIA" OR "PSYCHOSIS" OR "PSYCHOTIC DISORDER") AND ("RTMS" OR "TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION" OR "NEUROMODULATION" OR "NEUROSTIMULATION" OR "NIBS" OR "TDCS" OR "TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION" OR "TRNS" OR "TRANSCRANIAL RANDOM NOISE STIMULATION" OR "TACS" OR "TRANSCRANIAL ALTERNATIVE CURRENT STIMULATION") AND ("FORMAL THOUGHT DISORDER" OR "THOUGHT DISORDER" OR "DISORGANIZED SPEECH" OR "DISORGANIZATION").

Le diagramme de flux présente la méthodologie avec les articles sélectionnés selon les critères PRISMA (Figure 8).

## 3.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion

Les critères d'inclusion des études sélectionnées comprenaient :

- Publication dans une revue de langue anglaise ou française avec comité de lecture ;

- Population adulte âgée d'au moins 18 ans ;

- Diagnostic de trouble schizophrénique ou trouble schizo-affectif selon le DSM ou la CIM

- Application d'une ou plusieurs techniques de neuromodulation non invasive

- Incluant une évaluation des troubles formels de la pensée ou de la désorganisation

- Chaque article détaillait une étude originale sur des individus ayant été diagnostiqué

Les critères de non-inclusion comprenaient :
# 3 MATERIELS ET METHODES

Nous avons effectué une revue de la littérature (publications scientifiques internationales) qui avait pour but de recenser les études évaluant l'efficacité des techniques de neuromodulation non invasives sur les troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques.

## 3.1 Stratégie de recherche de données et sélection des études

La revue de littérature a été réalisée du 1er mai 2023 au 1er septembre 2023, en langue anglaise et française, en s'appuyant sur les bases de données PubMed, PsycINFO et MEDLINE. Nous avons appliqués les mots [MESH] suivants: ("SCHIZOPHRENIA" OR "PSYCHOSIS" OR "PSYCHOTIC DISORDER") AND ("RTMS" OR "TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION" OR "NEUROMODULATION" OR "NEUROSTIMULATION" OR "NIBS" OR "TDCS" OR "TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION" OR "TRNS" OR "TRANSCRANIAL RANDOM NOISE STIMULATION" OR "TACS" OR "TRANSCRANIAL ALTERNATIVE CURRENT STIMULATION") AND ("FORMAL THOUGHT DISORDER" OR "THOUGHT DISORDER" OR "DISORGANIZED SPEECH" OR "DISORGANIZATION").

Le diagramme de flux présente la méthodologie avec les articles sélectionnés selon les critères PRISMA (Figure 8).

## 3.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion

Les critères d'inclusion des études sélectionnées comprenaient :

- Publication dans une revue de langue anglaise ou française avec comité de lecture ;

- Population adulte âgée d'au moins 18 ans ;

- Diagnostic de trouble schizophrénique ou trouble schizo-affectif selon le DSM ou la CIM

- Application d'une ou plusieurs techniques de neuromodulation non invasive

- Incluant une évaluation des troubles formels de la pensée ou de la désorganisation

- Chaque article détaillait une étude originale sur des individus ayant été diagnostiqué

Les critères de non-inclusion comprenaient :
- Absence de rapport direct avec l'objectif du travail

Afin d'articuler la question de cette revue de littérature, les études ont été sélectionnées selon les critères de qualité méthodologique de la grille PRISMA et la méthode PICO (156,157).

Une étape préliminaire de pré-sélection des articles a été effectuée en se basant sur leurs résumés. Quand les résumés remplissaient les critères d'inclusion, les articles complets ont été retenus pour l'analyse finale. La sélection des études est indiquée dans le diagramme de flux (Figure 8).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 8 : Diagramme de flux présentant le processus de sélection des articles.</figcaption></figure>
- Absence de rapport direct avec l'objectif du travail

Afin d'articuler la question de cette revue de littérature, les études ont été sélectionnées selon les critères de qualité méthodologique de la grille PRISMA et la méthode PICO (156,157).

Une étape préliminaire de pré-sélection des articles a été effectuée en se basant sur leurs résumés. Quand les résumés remplissaient les critères d'inclusion, les articles complets ont été retenus pour l'analyse finale. La sélection des études est indiquée dans le diagramme de flux (Figure 8).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 8 : Diagramme de flux présentant le processus de sélection des articles.</figcaption></figure>
# 4 RESULTATS

Seules 14 publications ont été retrouvée en utilisant nos termes MESH. Neuf articles ont été exclues après lectures de leurs résumés. Seuls cinq articles répondaient aux critères d'inclusion après lecture des résumés. Au total, quatre articles ont été retenus, un article ayant été exclu après lecture complète car il ne répondait pas à l'objectif de l'étude. Les 4 études retenues sont présentées dans le Tableau 1.

Aucun article n'avait pour objectif principal l'étude des troubles formels de la pensée. Ces derniers n'étaient explorés que de manière indirecte en tant qu'objectifs secondaires par des sous-scores de l'échelle d'évaluation PANSS.

D'autre part, nous n'avons pas retrouvé d'article impliquant la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS). Trois études utilisaient la tDCS et une étude la tRNS.
# 4 RESULTATS

Seules 14 publications ont été retrouvée en utilisant nos termes MESH. Neuf articles ont été exclues après lectures de leurs résumés. Seuls cinq articles répondaient aux critères d'inclusion après lecture des résumés. Au total, quatre articles ont été retenus, un article ayant été exclu après lecture complète car il ne répondait pas à l'objectif de l'étude. Les 4 études retenues sont présentées dans le Tableau 1.

Aucun article n'avait pour objectif principal l'étude des troubles formels de la pensée. Ces derniers n'étaient explorés que de manière indirecte en tant qu'objectifs secondaires par des sous-scores de l'échelle d'évaluation PANSS.

D'autre part, nous n'avons pas retrouvé d'article impliquant la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS). Trois études utilisaient la tDCS et une étude la tRNS.
<table><caption>Tableau 1. Résultats et paramètres des études mesurant les effets cliniques des techniques de stimulation cérébrale non invasive (NIBS) hors sismothérapie dans les troubles formels de la pensée chez les patients concernés par un trouble schizophrénique.</caption><thead><tr><th>Auteurs et date de publication</th><th>Design</th><th>NIBS</th><th>Objectif Principal</th><th>N</th><th>Population clinique<br>Age moyen (années)<br>Sexe</th><th>Évaluation des TFP</th><th>Paramètres de stimulation renseignés</th><th>Résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td>BRUNELIN et al. 2012</td><td>ECR</td><td>tDCS</td><td>Efficacité de la tDCS sur les HAV et symptômes négatifs</td><td>30 (15 actifs / 15 SHAM)</td><td>Schizophrénie (DSM-IV-TR) stabilisée<br>37,7<br>8F / 22H</td><td>Pas d'évaluation spécifique<br>Sous-score désorganisation de la PANSS (125): score P2 + G11 + N5 + G10)</td><td>Anode F3FP1 / Cathode T3P3<br>N Sessions (n/j): 10 (2/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions20mn</td><td>Pas de diminution du sous-score de désorganisation à la PANSS</td></tr><tr><td>CHANG et al. 2020</td><td>ECR</td><td>tDCS</td><td>Efficacité à court et à long terme de la tDCS sur les symptômes négatifs</td><td>60 (30 actifs / 30 SHAM)</td><td>Schizophrénie et trouble schizo-affectif (DSM-IV-TR) stabilisée<br>44,8<br>9F / 21H</td><td>Pas d'évaluation spécifique<br>Sous-score désorganisation de la PANSS (125): score P2 + G11 + N5 + G10)</td><td>Bi-Anodale : F3FP1 / F4FP2<br>N Sessions (n/j): 10 (2/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions = 20mn</td><td>Diminution significative du sous-score de désorganisation à la PANSS avec tDCS active à court terme. Effets s'estompant sur cette dimension à 3 mois.</td></tr><tr><td>CHANG et al. 2021</td><td>ECR</td><td>tRNS</td><td>Efficacité de la tRNS haute fréquence sur</td><td>36 (17 actifs / 18 SHAM /</td><td>Schizophrénie et trouble schizo-affectif (DSM-5) stabilisée</td><td>Pas d'évaluation spécifique</td><td>Anode AF3 / Cathode F2 F6 FC4</td><td>Diminution significative du sous-score de désorganisation à la</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 1. Résultats et paramètres des études mesurant les effets cliniques des techniques de stimulation cérébrale non invasive (NIBS) hors sismothérapie dans les troubles formels de la pensée chez les patients concernés par un trouble schizophrénique.</caption><thead><tr><th>Auteurs et date de publication</th><th>Design</th><th>NIBS</th><th>Objectif Principal</th><th>N</th><th>Population clinique<br>Age moyen (années)<br>Sexe</th><th>Évaluation des TFP</th><th>Paramètres de stimulation renseignés</th><th>Résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td>BRUNELIN et al. 2012</td><td>ECR</td><td>tDCS</td><td>Efficacité de la tDCS sur les HAV et symptômes négatifs</td><td>30 (15 actifs / 15 SHAM)</td><td>Schizophrénie (DSM-IV-TR) stabilisée<br>37,7<br>8F / 22H</td><td>Pas d'évaluation spécifique<br>Sous-score désorganisation de la PANSS (125): score P2 + G11 + N5 + G10)</td><td>Anode F3FP1 / Cathode T3P3<br>N Sessions (n/j): 10 (2/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions20mn</td><td>Pas de diminution du sous-score de désorganisation à la PANSS</td></tr><tr><td>CHANG et al. 2020</td><td>ECR</td><td>tDCS</td><td>Efficacité à court et à long terme de la tDCS sur les symptômes négatifs</td><td>60 (30 actifs / 30 SHAM)</td><td>Schizophrénie et trouble schizo-affectif (DSM-IV-TR) stabilisée<br>44,8<br>9F / 21H</td><td>Pas d'évaluation spécifique<br>Sous-score désorganisation de la PANSS (125): score P2 + G11 + N5 + G10)</td><td>Bi-Anodale : F3FP1 / F4FP2<br>N Sessions (n/j): 10 (2/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions = 20mn</td><td>Diminution significative du sous-score de désorganisation à la PANSS avec tDCS active à court terme. Effets s'estompant sur cette dimension à 3 mois.</td></tr><tr><td>CHANG et al. 2021</td><td>ECR</td><td>tRNS</td><td>Efficacité de la tRNS haute fréquence sur</td><td>36 (17 actifs / 18 SHAM /</td><td>Schizophrénie et trouble schizo-affectif (DSM-5) stabilisée</td><td>Pas d'évaluation spécifique</td><td>Anode AF3 / Cathode F2 F6 FC4</td><td>Diminution significative du sous-score de désorganisation à la</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td></td><td></td><td></td><td>les symptômes négatifs</td><td>1 arrêt cause non médicale)</td><td>43,6<br/>14F/ 22H</td><td>Sous-score désorganisation de la PANSS (125): score P2 + G11 + N5 + G10)</td><td>N Sessions (n/j) = 10 (2/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions = 20mn</td><td>PANSS à court terme. Données non retrouvées sur le long terme (1 mois)</td></tr><tr><td>LISONI et al. 2022</td><td>ECR</td><td>tDCS</td><td>Efficacité de la tDCS sur les symptômes négatifs et neurocognitifs</td><td>50 (25 actifs / 25 SHAM)</td><td>Schizophrénie (DSM-5) stabilisée<br/>42,5<br/>11F/39H</td><td>Pas d'évaluation spécifique<br/>Sous-score désorganisation de la PANSS (126): Score P2 + N5 + G11)</td><td>Anode : F3 / Cathode FP2<br/>N Sessions (n/j) : 15 (1/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions = 20mn</td><td>Diminution significative du sous-score de désorganisation à la PANSS</td></tr></table>

ECR : Étude contrôlé randomisé ; PANSS : positive and negative syndrome scale ; tRNS : stimulation transcrânienne par bruit aléatoire ; tDCS : La stimulation transcrânienne à courant direct ; DSM-IV-TR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, Fourth edition (text revision) ; DSM-5 : Diagnostic and Statistical Manuel of Mental disorders, Fifth edition. F3 : cortex préfrontal dorso-latéral gauche ; T3P3 : région temporo-pariétale gauche ; FP1 : région supra-orbitale gauche (système EEG 10/20) ; F4 : cortex préfrontal dorso-latéral droit (système EEG 10/20), FP2 : région supra-orbitale droite (système EEG 10/20) ; AF3 : cortex préfrontal dorso-latéral gauche (système EEG 10/20) ; F2F6FC4 : cortex préfrontal droit (système EEG 10/20).
<table><tr><td></td><td></td><td></td><td>les symptômes négatifs</td><td>1 arrêt cause non médicale)</td><td>43,6<br/>14F/ 22H</td><td>Sous-score désorganisation de la PANSS (125): score P2 + G11 + N5 + G10)</td><td>N Sessions (n/j) = 10 (2/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions = 20mn</td><td>PANSS à court terme. Données non retrouvées sur le long terme (1 mois)</td></tr><tr><td>LISONI et al. 2022</td><td>ECR</td><td>tDCS</td><td>Efficacité de la tDCS sur les symptômes négatifs et neurocognitifs</td><td>50 (25 actifs / 25 SHAM)</td><td>Schizophrénie (DSM-5) stabilisée<br/>42,5<br/>11F/39H</td><td>Pas d'évaluation spécifique<br/>Sous-score désorganisation de la PANSS (126): Score P2 + N5 + G11)</td><td>Anode : F3 / Cathode FP2<br/>N Sessions (n/j) : 15 (1/j) / Intensité = 2mA / Durée des sessions = 20mn</td><td>Diminution significative du sous-score de désorganisation à la PANSS</td></tr></table>

ECR : Étude contrôlé randomisé ; PANSS : positive and negative syndrome scale ; tRNS : stimulation transcrânienne par bruit aléatoire ; tDCS : La stimulation transcrânienne à courant direct ; DSM-IV-TR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, Fourth edition (text revision) ; DSM-5 : Diagnostic and Statistical Manuel of Mental disorders, Fifth edition. F3 : cortex préfrontal dorso-latéral gauche ; T3P3 : région temporo-pariétale gauche ; FP1 : région supra-orbitale gauche (système EEG 10/20) ; F4 : cortex préfrontal dorso-latéral droit (système EEG 10/20), FP2 : région supra-orbitale droite (système EEG 10/20) ; AF3 : cortex préfrontal dorso-latéral gauche (système EEG 10/20) ; F2F6FC4 : cortex préfrontal droit (système EEG 10/20).
# 5 DISCUSSION

## 5.1 Des résultats limités offrant de nouvelles perspectives

L'objectif de notre travail était de réaliser une revue de la littérature afin d'identifier les publications scientifiques explorant l'efficacité des techniques de neuromodulation non invasives sur les troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques.

Nous n'avons retrouvé que quatre études traitant de manière indirecte de ce sujet. Parmi les techniques de neuromodulation non-invasives (hors ECT), celle qui a fait l'objet de plus de publications scientifiques dans les troubles schizophréniques reste la stimulation magnétique transcranienne répétée (rTMS) avec un grade C de recommandation dans la prise en soins des HAV et du syndrome négatif. Pourtant, aucune des quatre études sélectionnées dans notre revue n'utilisait cette technique. D'autre part, aucune de ces études n'intégrait une évaluation spécifique des troubles formels de la pensée ni n'incluait cette mesure comme objectif principal. En effet, ces quatre études se basaient sur un sous-score de désorganisation à la PANSS pour évaluer de manière indirecte les TFP.

Devant ces constats, il nous paraissait pertinent de proposer un protocole de recherche de rTMS ciblant les troubles formels de la pensée chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique en particulier les personnes en situation de résistance et d'ultra-résistance où les TFP sont particulièrement présents et représentent un frein au rétablissement étant donné leur impact fonctionnel. Notre idée de protocole s'appuyait également sur le fait :

- Que la rTMS reste la technique de neuromodulation non invasive ayant fait l'objet de davantage de publications scientifiques et de recommandations dans les troubles schizophréniques en particulier dans la prise en soins des HAV et du syndrome négatif

- Qu'il pourrait y avoir une efficacité d'autres techniques de neuromodulation sur le syndrome de désorganisation (cf revue de la littérature) et donc sur les TFP

- Qu'une machine de rTMS avec neuronavigation est disponible au sein de l'EPSM de l'Oise contrairement à une machine de tDCS

- Qu'il existerait des corrélats physiopathologiques communs entre HAV et TFP
# 5 DISCUSSION

## 5.1 Des résultats limités offrant de nouvelles perspectives

L'objectif de notre travail était de réaliser une revue de la littérature afin d'identifier les publications scientifiques explorant l'efficacité des techniques de neuromodulation non invasives sur les troubles formels de la pensée dans les troubles schizophréniques.

Nous n'avons retrouvé que quatre études traitant de manière indirecte de ce sujet. Parmi les techniques de neuromodulation non-invasives (hors ECT), celle qui a fait l'objet de plus de publications scientifiques dans les troubles schizophréniques reste la stimulation magnétique transcranienne répétée (rTMS) avec un grade C de recommandation dans la prise en soins des HAV et du syndrome négatif. Pourtant, aucune des quatre études sélectionnées dans notre revue n'utilisait cette technique. D'autre part, aucune de ces études n'intégrait une évaluation spécifique des troubles formels de la pensée ni n'incluait cette mesure comme objectif principal. En effet, ces quatre études se basaient sur un sous-score de désorganisation à la PANSS pour évaluer de manière indirecte les TFP.

Devant ces constats, il nous paraissait pertinent de proposer un protocole de recherche de rTMS ciblant les troubles formels de la pensée chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique en particulier les personnes en situation de résistance et d'ultra-résistance où les TFP sont particulièrement présents et représentent un frein au rétablissement étant donné leur impact fonctionnel. Notre idée de protocole s'appuyait également sur le fait :

- Que la rTMS reste la technique de neuromodulation non invasive ayant fait l'objet de davantage de publications scientifiques et de recommandations dans les troubles schizophréniques en particulier dans la prise en soins des HAV et du syndrome négatif

- Qu'il pourrait y avoir une efficacité d'autres techniques de neuromodulation sur le syndrome de désorganisation (cf revue de la littérature) et donc sur les TFP

- Qu'une machine de rTMS avec neuronavigation est disponible au sein de l'EPSM de l'Oise contrairement à une machine de tDCS

- Qu'il existerait des corrélats physiopathologiques communs entre HAV et TFP
En effet, Xiao Chang et al. en 2022 à travers leur article « Language absnormalities in schizophrénia : binding core symptoms through contemporary empirical » ont réalisé une revue de la littérature portant sur les corrélats communs aux TFP et aux HAV chez les patients concernés par un trouble schizophrénique (158). Ils retrouvaient :

* Un chevauchement épidémiologique avec 8 gènes retrouvés dans les troubles schizophréniques et dans les troubles du langage (Annexe 4)

* Un déficit commun dans le traitement du langage et déficits des fonctions exécutives et d'autocontrôle

* Une diminution du volume de matière grise notamment au niveau des gyri temporaux supérieurs et moyens et du gyrus frontal inférieur dans les deux types de symptômes. (Annexe 5)

* Un dysfonctionnement glutamatergique partagé dans les régions cérébrales (fronto-temporales) liées au traitement du langage, contribuant au déficit de la production verbale (Annexe 5)

* Un chevauchement des gènes impliqués dans le risque de trouble schizophrénique et les fonctions langagières.

Les auteurs évoquaient comme perspectives l'intérêt du développement d'outil d'analyse du langage en pratique clinique comme déjà utilisés et recommandés dans d'autres troubles psychiatriques (159) et l'importance de futurs études/essais cliniques impliquant une approche thérapeutique accès sur une modulation des réseaux de langage dans les troubles schizophréniques ciblant en particulier les TFP et les HAV.

Leurs travaux appuyaient les résultats d'études antérieures soulignant également la proximité physiopathologique entre TFP et HAV.

En 1986, Hoffman établissait déjà une première association entre TFP positifs et HAV évoquant une perturbation commune dans la planification du discours. Ainsi, selon lui, il existerait une défaillance dans la construction du discours interne (perception de « non soi ») se traduisant par des HAV. Cette défaillance du discours interne se manifesterait par une verbalisation d'un discours externe également défaillant se traduisant cette fois ci par des TFP.

En 2009, Sun et al. retrouvaient une diminution du volume de substance grise et une diminution d'activité du gyrus temporal supérieur gauche (TSG) dans les TFP et HAV(160).
En effet, Xiao Chang et al. en 2022 à travers leur article « Language absnormalities in schizophrénia : binding core symptoms through contemporary empirical » ont réalisé une revue de la littérature portant sur les corrélats communs aux TFP et aux HAV chez les patients concernés par un trouble schizophrénique (158). Ils retrouvaient :

* Un chevauchement épidémiologique avec 8 gènes retrouvés dans les troubles schizophréniques et dans les troubles du langage (Annexe 4)

* Un déficit commun dans le traitement du langage et déficits des fonctions exécutives et d'autocontrôle

* Une diminution du volume de matière grise notamment au niveau des gyri temporaux supérieurs et moyens et du gyrus frontal inférieur dans les deux types de symptômes. (Annexe 5)

* Un dysfonctionnement glutamatergique partagé dans les régions cérébrales (fronto-temporales) liées au traitement du langage, contribuant au déficit de la production verbale (Annexe 5)

* Un chevauchement des gènes impliqués dans le risque de trouble schizophrénique et les fonctions langagières.

Les auteurs évoquaient comme perspectives l'intérêt du développement d'outil d'analyse du langage en pratique clinique comme déjà utilisés et recommandés dans d'autres troubles psychiatriques (159) et l'importance de futurs études/essais cliniques impliquant une approche thérapeutique accès sur une modulation des réseaux de langage dans les troubles schizophréniques ciblant en particulier les TFP et les HAV.

Leurs travaux appuyaient les résultats d'études antérieures soulignant également la proximité physiopathologique entre TFP et HAV.

En 1986, Hoffman établissait déjà une première association entre TFP positifs et HAV évoquant une perturbation commune dans la planification du discours. Ainsi, selon lui, il existerait une défaillance dans la construction du discours interne (perception de « non soi ») se traduisant par des HAV. Cette défaillance du discours interne se manifesterait par une verbalisation d'un discours externe également défaillant se traduisant cette fois ci par des TFP.

En 2009, Sun et al. retrouvaient une diminution du volume de substance grise et une diminution d'activité du gyrus temporal supérieur gauche (TSG) dans les TFP et HAV(160).
Sommer et al en 2010 mettaient en évidence la présence significative de TFP positifs chez un groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique et un groupe de patients n'ayant pas de diagnostic de trouble schizophrénique mais présentant des HAV. Ils émettent ainsi l'hypothèse d'un substrat neurobiologique commun entre HAV et TFP (161). Par ailleurs, ils ne retrouvaient pas d'association signification avec les TFP négatifs.

Enfin, en 2015, Hinzen et al. émettaient l'hypothèse que l'organisation ou la désorganisation linguistique présent chez les patients serait l'élément central explicatif de la survenue de plusieurs symptômes cardinaux troubles schizophréniques.

Ainsi il développe une vision théorique selon laquelle, le langage aurait pour spécificité, parmi toutes les autres variables neurocognitives, d'être un système intégratif. Dans chaque énonciation effectuée, chaque fonction cognitive se rejoindrait de façon cohérente : la parole, la pensée, l'affect, la perception, la mémoire, l'attention, la planification etc. Si le langage se désintègre, si l'on constate un « relâchement des associations » au sens de Bleuler (1911), ce dernier refléterait une désintégration des autres fonctions « psychiques ». Le processus du langage pourrait alors être décrit comme un triangle basé sur trois éléments codépendants : la production de la parole, la perception de la parole et le contenu (162).

Hinzen et al. concluaient alors qu'en fonction du paramètre du système de langage affecté (production, perception ou contenu), un déséquilibre se crée aboutissant à un symptôme selon les critères actuels du DSM-5 (162) (Figure 9):

- Un trouble de la perception de la parole entrainant une confusion entre la pensée et la parole responsable d'hallucinations acoustico-verbales (HAV).

- Un trouble de la production de la parole entrainerait une parole désordonnée sans contrôle rétroactif responsables de troubles formels de la pensée (TFP).

- Un trouble de la formation du contenu responsables de fausses croyances et donc d'idées délirantes.
Sommer et al en 2010 mettaient en évidence la présence significative de TFP positifs chez un groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique et un groupe de patients n'ayant pas de diagnostic de trouble schizophrénique mais présentant des HAV. Ils émettent ainsi l'hypothèse d'un substrat neurobiologique commun entre HAV et TFP (161). Par ailleurs, ils ne retrouvaient pas d'association signification avec les TFP négatifs.

Enfin, en 2015, Hinzen et al. émettaient l'hypothèse que l'organisation ou la désorganisation linguistique présent chez les patients serait l'élément central explicatif de la survenue de plusieurs symptômes cardinaux troubles schizophréniques.

Ainsi il développe une vision théorique selon laquelle, le langage aurait pour spécificité, parmi toutes les autres variables neurocognitives, d'être un système intégratif. Dans chaque énonciation effectuée, chaque fonction cognitive se rejoindrait de façon cohérente : la parole, la pensée, l'affect, la perception, la mémoire, l'attention, la planification etc. Si le langage se désintègre, si l'on constate un « relâchement des associations » au sens de Bleuler (1911), ce dernier refléterait une désintégration des autres fonctions « psychiques ». Le processus du langage pourrait alors être décrit comme un triangle basé sur trois éléments codépendants : la production de la parole, la perception de la parole et le contenu (162).

Hinzen et al. concluaient alors qu'en fonction du paramètre du système de langage affecté (production, perception ou contenu), un déséquilibre se crée aboutissant à un symptôme selon les critères actuels du DSM-5 (162) (Figure 9):

- Un trouble de la perception de la parole entrainant une confusion entre la pensée et la parole responsable d'hallucinations acoustico-verbales (HAV).

- Un trouble de la production de la parole entrainerait une parole désordonnée sans contrôle rétroactif responsables de troubles formels de la pensée (TFP).

- Un trouble de la formation du contenu responsables de fausses croyances et donc d'idées délirantes.
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 9 : Hypothèse des 3 principaux symptômes positifs basé sur le déséquilibre du schéma de pensée (162).</figcaption></figure>

Malgré ces nombreuses données soulignant des corrélats potentiels entre TFP et HAV et le fait que la rTMS soit proposée pour le traitement des HAV dans les troubles schizophréniques avec une efficacité possible, nous n'avons pas retrouvé de travail s'intéressant spécifiquement à la prise en soins des TFP par neuromodulation dans les troubles schizophréniques. Ceci nous a donc amené à proposer un protocole de recherche de rTMS dédié comme nouvelle perspective thérapeutique.

## 5.2 Protocole TFP-Stim : Troubles formels de la pensée et rTMS dans les troubles schizophréniques - une étude pilote

En s'appuyant sur l'ensemble des données de la littérature de notre travail nous émettons l'hypothèse que la rTMS serait efficace sur les TFP positifs dans les troubles schizophréniques en particulier ceux résistants et ultra-résistants.

Ce travail serait réalisé avec l'appui de la Fédération de Recherche en Santé Mentale et Psychiatrie des Hauts de France (F2RSM). Cette étude ne ferait pas l'objet de financement, les examens demandés rentrant dans le cadre des soins courants.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 9 :** Hypothèse des 3 principaux symptômes positifs basé sur le déséquilibre du schéma de pensée (162).</figcaption></figure>

Malgré ces nombreuses données soulignant des corrélats potentiels entre TFP et HAV et le fait que la rTMS soit proposée pour le traitement des HAV dans les troubles schizophréniques avec une efficacité possible, nous n'avons pas retrouvé de travail s'intéressant spécifiquement à la prise en soins des TFP par neuromodulation dans les troubles schizophréniques. Ceci nous a donc amené à proposer un protocole de recherche de rTMS dédié comme nouvelle perspective thérapeutique.

## 5.2 Protocole TFP-Stim : Troubles formels de la pensée et rTMS dans les troubles schizophréniques - une étude pilote

En s'appuyant sur l'ensemble des données de la littérature de notre travail nous émettons l'hypothèse que la rTMS serait efficace sur les TFP positifs dans les troubles schizophréniques en particulier ceux résistants et ultra-résistants.

Ce travail serait réalisé avec l'appui de la **Fédération de Recherche en Santé Mentale et Psychiatrie des Hauts de France (F2RSM)**. Cette étude ne ferait pas l'objet de financement, les examens demandés rentrant dans le cadre des soins courants.
### 5.2.1 Objectifs

L'objectif principal serait de démontrer l'efficacité clinique d'une procédure de rTMS neuronaviguée sur les TFP positifs avec comme critère de jugement principal une diminution du score total et du sous score TFP positifs à la TLC entre la première et la dernière visite d'évaluation.

L'un des objectifs secondaires serait de rechercher une corrélation entre les HAV et les TFP par le calcul de corrélations entre les scores de l'échelle Auditory Hallucinating Rating Score (AHRS) et de TLC (critères de jugement secondaires).

Il s'agirait d'une étude pilote avec un nombre de sujets nécessaires estimé à 30 participants. Le type de l'étude

### 5.2.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion

**Nos critères d'inclusions comprendraient** : hommes ou femmes âgé(e)s de 18 à 64 ans, diagnostic de trouble schizophrénique selon les critères du DSM-5 répondant aux critères TRIPP de résistance ou d'ultra-résistance (54); bonne compréhension de la langue française.

**Nos critères de non-inclusion comprendraient** : contre-indication à la TMS (corps étranger intracrânien, épilepsie non stabilisée, implant cochléaire, pacemaker) ; contre-indication à l'IRM cérébrale (prothèse dentaire fixe métallique, stimulateur neurologique, défibrillateur cardiaque, prothèse cardiaque, prothèse vasculaire, clips ou clamps intracraniens; valves de dérivation du liquide cérébrospinal, éclats métalliques dans les yeux, claustrophobie sévère) ; trouble neurocognitif majeur selon les critères du DSM-5 ; handicap intellectuel avec quotient intellectuel limite et moyen faible (défini par le score au French-National Adult Reading Test (f-NART) en corrélation avec la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-R QI<90) (163); troubles mentaux et du comportement liés à l'utilisation d'alcool : syndrome amnésique (F10.6, F10.73, F10.74, G31.2 CIM-10) ; trouble dépressif caractérisé actuel selon le DSM-5 (défini par l'absence d'épisode dépressif caractérisé actuel à la passation de l'item « EDC actuel » de la version française simplifiée du Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI-S) (DSM-5) ; Intoxication aigue ou sevrage d'une ou plusieurs substances hors caféine et tabac selon le DSM-5 (évaluée à l'entretien) ; illettrisme ; femme enceinte ou allaitante.
### 5.2.1 Objectifs

L'objectif principal serait de démontrer l'efficacité clinique d'une procédure de rTMS neuronaviguée sur les TFP positifs avec comme critère de jugement principal une diminution du score total et du sous score TFP positifs à la TLC entre la première et la dernière visite d'évaluation.

L'un des objectifs secondaires serait de rechercher une corrélation entre les HAV et les TFP par le calcul de corrélations entre les scores de l'échelle Auditory Hallucinating Rating Score (AHRS) et de TLC (critères de jugement secondaires).

Il s'agirait d'une étude pilote avec un nombre de sujets nécessaires estimé à 30 participants. Le type de l'étude

### 5.2.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion

**Nos critères d'inclusions comprendraient** : hommes ou femmes âgé(e)s de 18 à 64 ans, diagnostic de trouble schizophrénique selon les critères du DSM-5 répondant aux critères TRIPP de résistance ou d'ultra-résistance (54); bonne compréhension de la langue française.

**Nos critères de non-inclusion comprendraient** : contre-indication à la TMS (corps étranger intracrânien, épilepsie non stabilisée, implant cochléaire, pacemaker) ; contre-indication à l'IRM cérébrale (prothèse dentaire fixe métallique, stimulateur neurologique, défibrillateur cardiaque, prothèse cardiaque, prothèse vasculaire, clips ou clamps intracraniens; valves de dérivation du liquide cérébrospinal, éclats métalliques dans les yeux, claustrophobie sévère) ; trouble neurocognitif majeur selon les critères du DSM-5 ; handicap intellectuel avec quotient intellectuel limite et moyen faible (défini par le score au French-National Adult Reading Test (f-NART) en corrélation avec la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-R QI<90) (163); troubles mentaux et du comportement liés à l'utilisation d'alcool : syndrome amnésique (F10.6, F10.73, F10.74, G31.2 CIM-10) ; trouble dépressif caractérisé actuel selon le DSM-5 (défini par l'absence d'épisode dépressif caractérisé actuel à la passation de l'item « EDC actuel » de la version française simplifiée du Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI-S) (DSM-5) ; Intoxication aigue ou sevrage d'une ou plusieurs substances hors caféine et tabac selon le DSM-5 (évaluée à l'entretien) ; illettrisme ; femme enceinte ou allaitante.
### 5.2.3 Échelles d'évaluation

Plusieurs échelles d'évaluation seront proposées aux participants afin de répondre aux objectifs du travail :

- Score total **TFP** et sous-score TFP positifs et négatifs à la TLC

- Score total **AHRS** : échelle d'hétéro-évaluation composée de 7 items, mesurant la gravité des d'hallucinations auditives d'un sujet durant les 24 dernières heures. Les réponses possibles allant de 0 (faible intensité) à 5 ou 9 en fonction de l'item (forte intensité) (164).

- Score total et sous-scores à la **PANSS** notamment **sous-score de désorganisation** (P2 + G11 + G13 + N5 + N7) (165).

- Score à la **première impression clinique globale** (Clinical Global Impression Severity (CGI-S)) (166): score évaluant la gravité du trouble psychique actuel du patient allant de 0 (non évalué) à 7 (parmi les patients les plus malades) avec 1 correspondant à « Normal, pas du tout malade »

- Score à l'échelle d'évaluation globale du fonctionnement (EGF) (167) : échelle d'hétéro-évaluation traduction française de la "Global Assessment of Functioning Scale" ou GAF, qui vise à évaluer le fonctionnement général d'un sujet à un instant t, et donnant un score de 1 (individu le plus malade) à 100 (individu indemne de symptômes et fonctionnant d'une façon satisfaisante dans son milieu social ou sa famille). L'échelle est divisée en 10 intervalles égaux allant de 1 à 10, 11 à 20, 21 à 30, etc. Chaque intervalle est défini par une longue phrase décrivant à la fois : les symptômes possiblement présentés par le sujet, éventuellement son comportement, et toujours son niveau de fonctionnement.

- Score et sous-scores à l'échelle d'auto-évaluation des symptômes négatifs (SNS) (168,169): échelle d'auto-évaluation des symptômes négatifs dans la schizophrénie composée de 20 items. Pour chaque item, l'usager doit indiquer ce qui correspond le mieux à son état actuel en répondant par « complètement d'accord », « un peu d'accord », « pas du tout d'accordé ». Le questionnaire donne un score total sur 40 et des sous-scores (retrait social, diminution du ressenti émotionnel, Alogie, Avolition, Anhédonie).

- Score à l'auto-questionnaire d'évaluation de la qualité de vie des patients souffrant de schizophrénie (sQOL-18) (170): échelle d'auto-évaluation de la qualité de vie pour les
### 5.2.3 Échelles d'évaluation

Plusieurs échelles d'évaluation seront proposées aux participants afin de répondre aux objectifs du travail :

- Score total **TFP** et sous-score TFP positifs et négatifs à la TLC

- Score total **AHRS** : échelle d'hétéro-évaluation composée de 7 items, mesurant la gravité des d'hallucinations auditives d'un sujet durant les 24 dernières heures. Les réponses possibles allant de 0 (faible intensité) à 5 ou 9 en fonction de l'item (forte intensité) (164).

- Score total et sous-scores à la **PANSS** notamment **sous-score de désorganisation** (P2 + G11 + G13 + N5 + N7) (165).

- Score à la **première impression clinique globale** (Clinical Global Impression Severity (CGI-S)) (166): score évaluant la gravité du trouble psychique actuel du patient allant de 0 (non évalué) à 7 (parmi les patients les plus malades) avec 1 correspondant à « Normal, pas du tout malade »

- Score à l'échelle d'évaluation globale du fonctionnement (EGF) (167) : échelle d'hétéro-évaluation traduction française de la "Global Assessment of Functioning Scale" ou GAF, qui vise à évaluer le fonctionnement général d'un sujet à un instant t, et donnant un score de 1 (individu le plus malade) à 100 (individu indemne de symptômes et fonctionnant d'une façon satisfaisante dans son milieu social ou sa famille). L'échelle est divisée en 10 intervalles égaux allant de 1 à 10, 11 à 20, 21 à 30, etc. Chaque intervalle est défini par une longue phrase décrivant à la fois : les symptômes possiblement présentés par le sujet, éventuellement son comportement, et toujours son niveau de fonctionnement.

- Score et sous-scores à l'échelle d'auto-évaluation des symptômes négatifs (SNS) (168,169): échelle d'auto-évaluation des symptômes négatifs dans la schizophrénie composée de 20 items. Pour chaque item, l'usager doit indiquer ce qui correspond le mieux à son état actuel en répondant par « complètement d'accord », « un peu d'accord », « pas du tout d'accordé ». Le questionnaire donne un score total sur 40 et des sous-scores (retrait social, diminution du ressenti émotionnel, Alogie, Avolition, Anhédonie).

- Score à l'auto-questionnaire d'évaluation de la qualité de vie des patients souffrant de schizophrénie (sQOL-18) (170): échelle d'auto-évaluation de la qualité de vie pour les
personnes atteintes de schizophrénie composée de 18 items regroupés plusieurs sous domaines (santé physique, santé psychique, autonomie, relations sociales). Chaque item est évalué à l'aide d'une échelle de Likert à 5 degrés où les participants doivent indiquer ce qu'ils ressentent actuellement. Il donne un score global et sous-dimensionnel.

- Rapport d'effets secondaires récolté à l'interrogatoire du patient après chaque séance et à l'aide d'une échelle visuelle analogique (à construire).

### 5.2.4 Paramètres de stimulation

Les paramètres de stimulation appliqués seraient similaires aux protocoles dédiés à la prise en soins des HAV :

- Zone de stimulation : cortex temporo pariétal gauche, jonction temporo-pariétale gauche (gyrus de Heschl)

- Nombre de séances : 14 séances avec 1 session par jour

- Nombre de jours de traitement : 14 jours.

- Intensité du seuil moteur (SM) : 80%-90% SM (au repos)

- Type de bobine : 70 Bx avec refroidissement

- Fréquence : 1-20 HZ (en cours de discussion)

- Nombre de chocs par train : 200 pulses/trains

- Nombre de trains : 13

- Durée d'un intervalle inter trains : 50 secondes.

- Durée totale d'une session : 20 minutes.

- Neuronavigation

Basé sur le fondement physiopathologique des hyperactivations temporopariétales gauches lors d'épisodes hallucinatoires (144), la grande majorité des études sur la rTMS en tant qu'outil thérapeutique pour les HAV ont utilisé la stimulation à 1 Hz (inhibition) mettant en évidence des résultats contradictoires (171,172). Il a de plus été suggéré dans la littérature que la rTMS à 20 Hz aurait des effets thérapeutiques significatif (173). En pratique, aucun consensus formel n'a été établit et différents protocoles de recherche actuels utilise les deux approches mentionnées.

On note par ailleurs, qu'une étude préliminaire de 2014 a recruté 18 patients avec des troubles schizophréniques présentant des HAV comparant un groupe bénéficiant d'un traitement par rTMS à basse fréquence (1 Hz) et un groupe bénéficiant d'un traitement par rTMS à basse
personnes atteintes de schizophrénie composée de 18 items regroupés plusieurs sous domaines (santé physique, santé psychique, autonomie, relations sociales). Chaque item est évalué à l'aide d'une échelle de Likert à 5 degrés où les participants doivent indiquer ce qu'ils ressentent actuellement. Il donne un score global et sous-dimensionnel.

- Rapport d'effets secondaires récolté à l'interrogatoire du patient après chaque séance et à l'aide d'une échelle visuelle analogique (à construire).

### 5.2.4 Paramètres de stimulation

Les paramètres de stimulation appliqués seraient similaires aux protocoles dédiés à la prise en soins des HAV :

- Zone de stimulation : cortex temporo pariétal gauche, jonction temporo-pariétale gauche (gyrus de Heschl)

- Nombre de séances : 14 séances avec 1 session par jour

- Nombre de jours de traitement : 14 jours.

- Intensité du seuil moteur (SM) : 80%-90% SM (au repos)

- Type de bobine : 70 Bx avec refroidissement

- Fréquence : 1-20 HZ (en cours de discussion)

- Nombre de chocs par train : 200 pulses/trains

- Nombre de trains : 13

- Durée d'un intervalle inter trains : 50 secondes.

- Durée totale d'une session : 20 minutes.

- Neuronavigation

Basé sur le fondement physiopathologique des hyperactivations temporopariétales gauches lors d'épisodes hallucinatoires (144), la grande majorité des études sur la rTMS en tant qu'outil thérapeutique pour les HAV ont utilisé la stimulation à 1 Hz (inhibition) mettant en évidence des résultats contradictoires (171,172). Il a de plus été suggéré dans la littérature que la rTMS à 20 Hz aurait des effets thérapeutiques significatif (173). En pratique, aucun consensus formel n'a été établit et différents protocoles de recherche actuels utilise les deux approches mentionnées.

On note par ailleurs, qu'une étude préliminaire de 2014 a recruté 18 patients avec des troubles schizophréniques présentant des HAV comparant un groupe bénéficiant d'un traitement par rTMS à basse fréquence (1 Hz) et un groupe bénéficiant d'un traitement par rTMS à basse
fréquence (20 Hz). Au cours de cette étude, les deux groupes randomisés ont montré une diminution des AVH après une semaine de traitement ne concluant pas à une supériorité de l'approche thérapeutique à 20Hz (174).

Ainsi la fréquence choisit pour notre protocole de stimulation est encore en travail de réflexion.

### 5.2.5 Déroulement de la recherche

La première visite (V0) aurait pour but d'informer le patient de la recherche (présentation du protocole), de s'assurer des critères d'inclusion et de non-inclusion (passation de la fNART et de l'item EDC de la MINI DSM-5) et de présenter l'équipe de neurostimulation et du lieu de réalisation des séances de rTMS. Si le patient est d'accord, une prescription d'IRM cérébrale lui sera fournie lors de cette première visite (cf neuronavigation).

La deuxième visite (V1) établit 7 jours avant le début de la première séance de rTMS, visera à recueillir la signature du consentement du patient ou de son mandataire judiciaire s'il existe une mesure de protection. Ce temps sera également dédié au recueil des données d'imagerie cérébrale et à la synchronisation de celles-ci avec le logiciel de neuronavigation. Enfin, cette visite permettra d'effectuer les évaluations initiales (Annexe 6).

La troisième rencontre (V2) consiste au démarrage des séances de neurostimulation en présence d'un médecin psychiatre ou interne formé. Cette première séance sera composée dans un premier temps de la mesure du potentiel évoqué moteur (définition d'une intensité de stimulation) puis sera suivie de la session de neurostimulation en neuro-navigation d'une durée de 20 mins. A l'issue de cette première session deux échelles d'évaluations seront effectuées (Annexe 6).

De la quatrième rencontre (V3) à la dernière rencontre (V14), le patient bénéficiera des séances de neurostimulation. Le déroulement des séances suivra le même schéma composé d'une session de neuromodulation suivi d'évaluation systématiques de fin de session à l'exception de la huitième rencontre (V7) où le patient bénéficiera d'évaluations supplémentaires de mi-parcours (Annexe 6).
fréquence (20 Hz). Au cours de cette étude, les deux groupes randomisés ont montré une diminution des AVH après une semaine de traitement ne concluant pas à une supériorité de l'approche thérapeutique à 20Hz (174).

Ainsi la fréquence choisit pour notre protocole de stimulation est encore en travail de réflexion.

### 5.2.5 Déroulement de la recherche

La première visite (V0) aurait pour but d'informer le patient de la recherche (présentation du protocole), de s'assurer des critères d'inclusion et de non-inclusion (passation de la fNART et de l'item EDC de la MINI DSM-5) et de présenter l'équipe de neurostimulation et du lieu de réalisation des séances de rTMS. Si le patient est d'accord, une prescription d'IRM cérébrale lui sera fournie lors de cette première visite (cf neuronavigation).

La deuxième visite (V1) établit 7 jours avant le début de la première séance de rTMS, visera à recueillir la signature du consentement du patient ou de son mandataire judiciaire s'il existe une mesure de protection. Ce temps sera également dédié au recueil des données d'imagerie cérébrale et à la synchronisation de celles-ci avec le logiciel de neuronavigation. Enfin, cette visite permettra d'effectuer les évaluations initiales (Annexe 6).

La troisième rencontre (V2) consiste au démarrage des séances de neurostimulation en présence d'un médecin psychiatre ou interne formé. Cette première séance sera composée dans un premier temps de la mesure du potentiel évoqué moteur (définition d'une intensité de stimulation) puis sera suivie de la session de neurostimulation en neuro-navigation d'une durée de 20 mins. A l'issue de cette première session deux échelles d'évaluations seront effectuées (Annexe 6).

De la quatrième rencontre (V3) à la dernière rencontre (V14), le patient bénéficiera des séances de neurostimulation. Le déroulement des séances suivra le même schéma composé d'une session de neuromodulation suivi d'évaluation systématiques de fin de session à l'exception de la huitième rencontre (V7) où le patient bénéficiera d'évaluations supplémentaires de mi-parcours (Annexe 6).
Deux visites supplémentaires seront rajoutées : une entre J1 et J7 de la dernière séance de neurostimulation (V15) avec la réalisation de l'ensemble des évaluations cliniques et une prévue à un mois d'intervalle (V16) avec la passation des mêmes évaluations (Annexe 6).
Deux visites supplémentaires seront rajoutées : une entre J1 et J7 de la dernière séance de neurostimulation (V15) avec la réalisation de l'ensemble des évaluations cliniques et une prévue à un mois d'intervalle (V16) avec la passation des mêmes évaluations (Annexe 6).
# 6 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Plusieurs auteurs ont souligné l'importance de s'intéresser aux techniques de neuromodulation non invasives dans la prise en soins des TFP dans les troubles schizophréniques puisque particulièrement associés à la résistance et ultra-résistance et donc aux difficultés de rétablissement des personnes concernées (175). Pourtant, seules quelques études ont tenté d'explorer l'efficacité de ces techniques sur cette dimension symptomatique.

En effet, notre travail visait initialement à explorer les données de la littérature sur l'intérêt que pouvait avoir la neuromodulation sur les TFP dans les troubles schizophréniques. L'insuffisance de résultats à ce sujet et ce malgré plusieurs travaux soulignant des corrélats physiopathologiques communs entre TFP et HAV et l'utilisation de la rTMS dans la prise en soins des HAV dans les troubles schizophréniques nous a amené à réfléchir, en partenariat avec la F2RSM, à la création d'un protocole de recherche pour évaluer l'efficacité de la rTMS sur les TFP dans les troubles schizophréniques.

Ce protocole serait à notre connaissance, la première étude s'intéressant spécifiquement à l'évaluation de l'efficacité de la rTMS dans les TFP avec une évaluation spécifique. Elle correspondait en premier lieu en une étude pilote qui, en fonction des premiers résultats, pourrait être poursuivie par une étude contrôlée randomisée en double aveugle avec un groupe de personnes bénéficiant d'une stimulation dite placebo ou SHAM rTMS.

De plus, un travail de réflexion est en cours pour inclure au sein du protocole, un temps d'enregistrement audio (entretien libre) des patients avant stimulation et après séances de stimulation suivie d'une analyse automatique du discours à l'aide d'un logiciel dédié (176). En effet, plusieurs auteurs ont déjà souligné l'intérêt de l'utilisation de l'intelligence artificielle dans l'analyse des données linguistiques pour détecter des indicateurs qui ne sont pas suffisamment remarqués ou pris en considération par les professionnels de la santé (159).

D'autre part, les résultats retrouvés dans la littérature semblent montrer une tendance d'efficacité pour la tDCS sur la désorganisation dans les troubles schizophréniques. L'acquisition d'une machine tDCS est en cours au sein de l'EPSM de l'Oise afin, par la suite, de proposer un protocole dédié à la prise en soins des TFP dans les troubles schizophréniques à l'aide de cette technique qui se veut plus simple et moins couteuse d'utilisation.
# 6 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Plusieurs auteurs ont souligné l'importance de s'intéresser aux techniques de neuromodulation non invasives dans la prise en soins des TFP dans les troubles schizophréniques puisque particulièrement associés à la résistance et ultra-résistance et donc aux difficultés de rétablissement des personnes concernées (175). Pourtant, seules quelques études ont tenté d'explorer l'efficacité de ces techniques sur cette dimension symptomatique.

En effet, notre travail visait initialement à explorer les données de la littérature sur l'intérêt que pouvait avoir la neuromodulation sur les TFP dans les troubles schizophréniques. L'insuffisance de résultats à ce sujet et ce malgré plusieurs travaux soulignant des corrélats physiopathologiques communs entre TFP et HAV et l'utilisation de la rTMS dans la prise en soins des HAV dans les troubles schizophréniques nous a amené à réfléchir, en partenariat avec la F2RSM, à la création d'un protocole de recherche pour évaluer l'efficacité de la rTMS sur les TFP dans les troubles schizophréniques.

Ce protocole serait à notre connaissance, la première étude s'intéressant spécifiquement à l'évaluation de l'efficacité de la rTMS dans les TFP avec une évaluation spécifique. Elle correspondait en premier lieu en une étude pilote qui, en fonction des premiers résultats, pourrait être poursuivie par une étude contrôlée randomisée en double aveugle avec un groupe de personnes bénéficiant d'une stimulation dite placebo ou SHAM rTMS.

De plus, un travail de réflexion est en cours pour inclure au sein du protocole, un temps d'enregistrement audio (entretien libre) des patients avant stimulation et après séances de stimulation suivie d'une analyse automatique du discours à l'aide d'un logiciel dédié (176). En effet, plusieurs auteurs ont déjà souligné l'intérêt de l'utilisation de l'intelligence artificielle dans l'analyse des données linguistiques pour détecter des indicateurs qui ne sont pas suffisamment remarqués ou pris en considération par les professionnels de la santé (159).

D'autre part, les résultats retrouvés dans la littérature semblent montrer une tendance d'efficacité pour la tDCS sur la désorganisation dans les troubles schizophréniques. L'acquisition d'une machine tDCS est en cours au sein de l'EPSM de l'Oise afin, par la suite, de proposer un protocole dédié à la prise en soins des TFP dans les troubles schizophréniques à l'aide de cette technique qui se veut plus simple et moins couteuse d'utilisation.