Thèse

2025

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Fièvre persistante en zone tropicale et subtropicale

Musumeci, Stefano

How to cite

MUSUMECI, Stefano. Fièvre persistante en zone tropicale et subtropicale. Thèse, 2025. doi: 10.13097/archive-ouverte/unige:189366

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Publication DOI: 10.13097/archive-ouverte/unige:189366
Section de médecine clinique

Département de médecine de premier recours

Service de médecine tropicale et humanitaire

Thèse préparée sous la direction du Professeur François Chappuis

"Fièvre persistante en zone tropicale et
subtropicale"

Thèse
présentée à la Faculté de Médecine
de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par

Stefano MUSUMECI
de

Lissone, Italie

Thèse n° 11318

Genève
2024
# DOCTORAT EN MEDECINE

Thèse de :

Stefano MUSUMECI
originaire de Lissone, Italie

Intitulée :

## Fièvre persistante en zone tropicale et subtropicale

La Faculté de médecine, sur le préavis du Comité directeur des thèses, autorise l'impression de la présente thèse, sans prétendre par-là émettre d'opinion sur les propositions qui y sont énoncées.

Genève, le 2 décembre 2025

Thèse n° 11318

Antoine Geissbühler
Doyen

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Musumeci S, Kruse A, Chappuis F, Ostergaard Jensen T, Alcoba G. Neglected etiologies of prolonged febrile illnesses in tropical and subtropical regions: A systematic review. PLoS Negl Trop Dis. 2024 Jun 21;18(6):e0011978. doi: 10.1371/journal.pntd.0011978. PMID: 38905305; PMCID: PMC11221637.
Table de matières

<table><tr><td>Introduction</td><td>4</td></tr><tr><td>Méthodologie</td><td>6</td></tr><tr><td>Article de publication originale</td><td>8</td></tr><tr><td>Discussion</td><td>24</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>31</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>32</td></tr></table>
## Introduction

Les fièvres persistantes constituent un défi considérable dans les zones tropicales et subtropicales des pays à revenu faible et intermédiaire (LMIC).¹ Depuis le déploiement à grande échelle des tests diagnostiques rapides (RDT) pour le paludisme, une augmentation significative des cas de maladies fébriles non palustres a été observée.²,³ Cette évolution reflète non seulement une amélioration dans le diagnostic du paludisme, mais aussi une lacune persistante dans l'identification des causes de fièvre prolongée d'origine non palustre. Ces fièvres, souvent difficiles à diagnostiquer, posent un défi clinique majeur, en particulier lorsque les traitements empiriques standards échouent dans la réponse clinique.⁴ Les cliniciens se trouvent alors confrontés à des décisions thérapeutiques complexes, souvent basées sur des informations incomplètes.

De nombreuses études menées au cours de la dernière décennie ont exploré l'étiologie des fièvres aiguës dans les régions tropicales,⁵ en mettant l'accent sur les maladies les plus fréquentes comme le paludisme, la dengue ou la fièvre typhoïde. Cependant, la recherche sur les fièvres persistantes d'origine communautaire reste nettement sous-développée. Cette lacune dans les connaissances est particulièrement préoccupante, car les patients présentant de telles conditions sont souvent pris en charge dans des centres de santé périphériques où l'accès aux diagnostics avancés est limité. Le groupe NIDIAG (Syndromic Approach to Neglected Infectious Diseases Diagnosis), qui réunit des cliniciens et chercheurs de différentes régions du monde,⁶ a mis en évidence ce manque de données et souligné la nécessité de développer des algorithmes cliniques spécifiques pour ces contextes.

La définition même de la fièvre persistante représente un défi en soi. Dans les zones tropicales et subtropicales, les maladies virales communes, qui sont souvent responsables de fièvres aiguës, tendent à se résoudre spontanément en une semaine. En conséquence, une fièvre qui persiste au-delà de cette période est plus susceptible d'être attribuée à des infections bactériennes ou parasitaires. Le groupe NIDIAG, dans ses études menées au Soudan, au Cambodge, en RDC et au Népal, a adopté une durée de fièvre de plus de sept jours comme critère pour définir la fièvre persistante.⁶ Cette approche a également été soutenue par des experts en médecine tropicale et de voyage affiliés aux Universités d'Oxford (Angleterre) et Mahidol (Thaïlande), qui ont souligné la pertinence de ce seuil dans les contextes à faibles ressources.⁶

Les lignes directrices existantes pour le diagnostic de fièvre d'origine indéterminée (FUO)⁷ recommandent fréquemment l'utilisation d'outils sophistiqués tels que la tomodensitométrie (CT), la résonance magnétique (IRM), ou encore la tomographie par émission de positrons (PET-CT), ainsi que des investigations approfondies comme les biopsies de moelle osseuse, les cultures microbiologiques complexes et divers tests sérologiques ou moléculaires.⁸ Toutefois, ces approches sont largement inaccessibles dans les zones rurales des LMIC.⁹ Dans ces contextes, les cliniciens doivent souvent se tourner vers des approches simplifiées et pragmatiques, ce qui justifie l'utilisation du concept de fièvre persistante (en anglais :
persistent febrile illnesses or PFI) plutôt que celui de FUO, qui est adapté à des environnements dotés de ressources diagnostiques sophistiquées.¹⁰

La nécessité d'une approche ciblée et adaptée aux LMIC est d'autant plus critique que certaines maladies tropicales négligées, telles que la leishmaniose viscérale, la trypanosomiase ou la mélioïdose, sont souvent sous-diagnostiquées. Ces maladies, bien qu'elles soient endémiques dans certaines régions tropicales, partagent des caractéristiques cliniques et épidémiologiques qui les rendent difficiles à différencier d'autres pathologies. De plus, leur prise en charge requiert souvent des traitements prolongés, potentiellement toxiques, ce qui complique encore davantage leur gestion.

Face à ces défis, l'objectif principal de notre étude est d'explorer les étiologies courantes et rares des PFI dans les régions tropicales et subtropicales, tout en fournissant des recommandations pratiques pour améliorer la gestion clinique de ces cas dans des contextes à ressources limitées. En s'appuyant sur une revue systématique de la littérature, ce travail cherche à combler les lacunes existantes en identifiant les principales causes de fièvres persistantes et en quantifiant la contribution relative de maladies spécifiques. Ce projet ambitionne également de guider le développement d'algorithmes cliniques efficaces, adaptés aux réalités des LMIC, et de promouvoir une meilleure compréhension des défis rencontrés par les cliniciens dans ces environnements. Cette démarche s'inscrit dans un effort plus large visant à renforcer les capacités locales en santé publique et à améliorer les résultats pour les patients souffrant de conditions complexes et souvent négligées.
# Méthodologie

La méthodologie adoptée dans cette thèse repose sur une revue systématique rigoureuse des études publiées, réalisée en suivant les directives PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (Figure 1). Cette méthodologie a été choisie en raison de sa capacité à structurer une recherche approfondie et reproductible, garantissant ainsi la transparence et la validité des résultats obtenus.

La base de données médicales, PubMed®, a servi de plateforme principale pour l'identification des publications pertinentes. Une attention particulière a été portée à la combinaison de ces mots-clés avec des termes géographiques pour couvrir de manière exhaustive les régions tropicales et subtropicales.

Les critères d'inclusion ont été élaborés pour cibler les études les plus pertinentes. Ces critères incluaient les publications datées de l'année 2000 ou ultérieure, disponibles en anglais, français, portugais ou espagnol, et portant spécifiquement sur les régions tropicales et subtropicales. Les études portant sur des étiologies bien connues comme le paludisme et la tuberculose ont été exclues, afin de se concentrer sur les pathologies considérées sous-étudiées. Cette exclusion s'explique par le fait que ces deux maladies bénéficient déjà d'une littérature abondante et de stratégies diagnostiques bien établies. De plus, les recherches impliquant des patients immunodéprimés ou atteints de COVID-19 ont été écartées pour éviter des biais liés à des contextes cliniques spécifiques.

Le processus de sélection des articles s'est déroulé en plusieurs étapes rigoureuses. Tout d'abord, un tri initial a été effectué sur la base des titres et des résumés, permettant de réduire le nombre d'études à examiner en détail. Les articles retenus ont ensuite fait l'objet d'une évaluation approfondie de leur contenu intégral, en utilisant des outils d'évaluation standardisés, tels que ceux du National Institutes of Health (NIH).¹¹ Ces outils ont permis d'évaluer la qualité méthodologique des études, notamment leur conception, la clarté des objectifs, et la validité des résultats rapportés.

Les données extraites ont été systématiquement organisées pour faciliter l'analyse comparative. Une catégorisation par région géographique (Afrique, Asie, Amérique latine) et par type d'infection (bactérienne, parasitaire ou virale) a été effectuée.¹²,¹³ Cette organisation a permis d'identifier des tendances épidémiologiques régionales et de mettre en évidence les pathologies les plus fréquentes dans chaque zone. Par exemple, les borrélioses ont été particulièrement décrites en Afrique.

Les outils diagnostiques rapportés dans les études ont également été analysés. Parmi eux, la PCR, les tests sérologiques, et les méthodes de culture microbiologique ont été les plus couramment utilisés. Toutefois, l'article souligne que la disponibilité de ces outils varie considérablement selon les régions, reflétant des inégalités structurelles dans l'accès aux ressources médicales. Ces différences ont un impact direct sur la qualité et la fiabilité des diagnostics dans les LMIC.
Un objectif spécifique supplémentaire était de quantifier la contribution relative de certaines maladies cibles sélectionnées.

Ces maladies ont été identifiées après consultation des auteurs, experts en maladies infectieuses et en médecine tropicale, sur la base de quatre critères : :

1. Des options diagnostiques limitées sur le terrain, que ce soit en termes de confirmation microbiologique ou radiologique;

2. Des traitements souvent prolongés et potentiellement toxiques;

3. Une contribution attendue significative à la charge des infections fébriles prolongées (PFI), sur la base de l'expérience clinique dans les LMIC;

4. Une rareté attendue des publications justifiant une priorisation de ces pathologies dans la recherche.

Enfin, les données collectées ont été synthétisées sous forme de tableaux et graphiques pour faciliter la visualisation et la comparaison des résultats (Figure 2). Ces représentations ont permis de mettre en évidence des écarts importants entre les régions et d'identifier des lacunes dans la recherche actuelle. Par exemple, l'Amérique latine s'est révélée nettement sous-représentée dans la littérature, limitant ainsi les conclusions générales applicables à cette région (Figure 2).

Cette méthodologie a été renforcée par une mise à jour des recherches en novembre 2023, garantissant que les données utilisées soient à jour et reflètent les avancées récentes dans le domaine des PFI.
RESEARCH ARTICLE

# Neglected etiologies of prolonged febrile illnesses in tropical and subtropical regions: A systematic review

Stefano Musumeci<sup>1*</sup>, Alexandra Kruse<sup>2,3</sup>, François Chappuis<sup>4</sup>, Tomas Ostergaard Jensen<sup>5,6†</sup>, Gabriel Alcoba<sup>7‡</sup>

1 Division of Infectious Diseases, Geneva University Hospitals (HUG), Geneva, Switzerland, 2 Médecins Sans Frontières (MSF) / Doctors Without Borders, Brussels, Belgium, 3 Department for Clinical Medicine, Copenhagen University, Copenhagen, Denmark, 4 Division of Tropical and Humanitarian medicine, Geneva University Hospitals (HUG), Geneva, Switzerland, 5 Centre of Excellence for Health, Immunity, and Infections, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark, 6 Médecins Sans Frontières (MSF) / Doctors Without Borders, Paris, France, 7 Médecins Sans Frontières (MSF) / Doctors Without Borders, Geneva, Switzerland

‡ These authors contributed equally to this work as senior authors.

* s.musumeci15@gmail.com

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## Abstract

### Background

Febrile illnesses that persist despite initial treatment are common clinical challenges in (sub) tropical low-resource settings. Our aim is to review infectious etiologies of "prolonged fevers" (persistent febrile illnesses, PFI) and to quantify relative contributions of selected neglected *target diseases* with limited diagnostic options, often overlooked, causing inadequate antibiotic prescriptions, or requiring prolonged and potentially toxic treatments.

### Methods

We performed a systematic review of articles addressing the infectious etiologies of PFI in adults and children in sub-/tropical low- and middle-income countries (LMICs) using the PRISMA guidelines. A list of *target diseases*, including neglected parasites and zoonotic bacteria (e.g., *Leishmania* and *Brucella*), were identified by infectious diseases and tropical medicine specialists and prioritized in the search. Malaria and tuberculosis (TB) were not included as *target diseases* due to well-established epidemiology and diagnostic options. Four co-investigators independently extracted data from the identified articles while assessing for risk of bias.

### Results

196 articles from 52 countries were included, 117 from Africa (33 countries), 71 from Asia (16 countries), and 8 from Central and -South America (3 countries). *Target diseases* were reported as the cause of PFI in almost half of the articles, most frequently rickettsioses (including scrub typhus), relapsing fever borreliosis (RF-borreliosis), brucellosis, enteric fever, leptospirosis, Q fever and leishmaniasis. Among those, RF-borreliosis was by far the

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

**OPEN ACCESS**

**Citation:** Musumeci S, Kruse A, Chappuis F, Ostergaard Jensen T, Alcoba G (2024) Neglected etiologies of prolonged febrile illnesses in tropical and subtropical regions: A systematic review. PLoS Negl Trop Dis 18(6): e0011978. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011978

**Editor:** Michael T. White, Institut Pasteur, FRANCE

**Received:** February 8, 2024

**Accepted:** June 4, 2024

**Published:** June 21, 2024

**Copyright:** © 2024 Musumeci et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

**Data Availability Statement:** All data are available in the manuscript and its Supporting Information files.

**Funding:** The author(s) received no specific funding for this work.

**Competing interests:** The authors have declared that no competing interests exist.
most frequently reported disease in Africa, particularly in Eastern Africa. Rickettsioses (including scrub typhus) were often described in both Africa and Asia. Leishmaniasis, toxoplasmosis and amoebiasis were the most frequent parasitic etiologies. Non-target diseases and non-tropical organisms (*Streptococcus pneumoniae*, *Escherichia coli*, and non-typhoidal *Salmonella spp*) were documented in a fifth of articles.

## Conclusions

Clinicians faced with PFI in sub-/tropical LMICs should consider a wide differential diagnosis including enteric fever and zoonotic bacterial diseases (e.g., rickettsiosis, RF-borreliosis and brucellosis), or parasite infections (e.g., leishmaniasis) depending on geography and syndromes. In the absence of adequate diagnostic capacity, a trial of antibiotics targeting relevant intra-cellular bacteria, such as doxycycline or azithromycin, may be considered.

## Author summary

"Prolonged" or "Persistent" Febrile illnesses (PFI) are common challenging diagnostic entities in LMICs. Symptoms and signs can be non-specific and diagnostic tests are often not available, and antibiotics inadequate. This systematic review aimed to investigate important causes of PFI in different geographical regions, as well as to highlight lack of data in these areas to stimulate discussion for future research. We found that zoonotic bacterial and neglected parasitic diseases accounted for substantial proportions of PFI cases, in particular rickettsiosis, borreliosis, brucellosis, leptospirosis, melioidosis, leishmaniasis, toxoplasmosis and amoebiasis. Although data is very limited for many regions, our results suggest that the geographical context can help inform clinicians on the likelihood of different infections in a patient with PFI.

## Introduction

Febrile illnesses remain important diagnostic challenges in tropical and subtropical areas in low-and-middle-income-countries (LMICs) [1].

Additionally the proportion of febrile illnesses that are of non-malarial origin has emerged clearly since the roll-out of malaria rapid diagnostic tests (RDTs) [2]. The clinical challenge becomes greater when fever persists with no response to widely administered empiric treatments.

The NIDIAG group (Syndromic approach to Neglected Infectious Diseases Diagnosis) [3] highlighted the fact that the *Persistent Fever Syndrome*, or *Persistent Febrile Illness* (PFI) called *Prolonged Fevers* by other experts [4], has rarely been studied in the tropics and recommended that clinical guidance tools should be developed. They hypothesized that these conditions are underestimated because they are often found in peripheral health centers with limited diagnostic options.

Defining persistent fever and its etiology in tropical and subtropical regions with limited resources is a difficult task for healthcare workers [5,6]. A "seven-day fever" definition of PFI was used by the NIDIAG group in Sudan, Cambodia, Nepal and the Democratic Republic of Congo, because most common mild viral illnesses usually recover spontaneously within one week, and the remaining are more likely to be due to bacterial or parasitic infections including
NTDs such as visceral leishmaniasis and trypanosomiasis, and widely prevalent infections such as amoebiasis and enteric fever which are not included in the official WHO list of NTDs [5,7]. The same definition of Prolonged Fever of ≥7 days is used by experts in tropical and travel medicine from Oxford-Mahidol [8]. This 7-day cut-off is thus primarily based on gener-
ally accepted expert consensus.

Guidance for diagnostic work-up of fever of unknown origin often includes complex inves-
tigations such as imaging studies including CT, MRI, and PET-scans, bone-marrow examina-
tions, multi-site cultures, and various serological and molecular tests [9]. These guidelines are
therefore of limited use in the rural tropics where more sophisticated laboratory and radiologi-
cal tools are not available or difficult to access [8,10,11].

The aim of this systematic review is to identify common—as well as rare but potentially severe—etiologies of PFI and to inform clinicians on clinical management decisions in settings with limited diagnostic options.

Methods

We conducted a systematic review of the etiology of PFI, across tropical and subtropical regions using PubMed and following PRISMA guidelines (see S1 PRISMA Checklist). All study designs were evaluated, and the search did not include a specific duration of fever. Articles in English, French, Portuguese, or Spanish, published in 2000 or later were included, and no age filter was applied. Articles on COVID-19 and immunocompromised patients were excluded. The initial search was conducted in August 2021 and updated in November 2023. An additional specific aim was to quantify the relative contribution of selected target diseases. These were identified after consultation with experts in infectious diseases and tropical medicine using four criteria: 1) limited field diagnostic options, in terms of microbiological or radiological confirmation; 2) often prolonged and potentially toxic treatments; 3) expected sizeable contribution to the burden of PFI based on clinical experience in LMICs; and 4) expected paucity of publications justifying a prioritization of the conditions in the search.

Malaria and tuberculosis (TB), both well-described causes of PFI in many LMICs, were not included as *target diseases* due to well-established diagnostic options and effective epidemiological surveillance.

The final selection of *target diseases* used in the search, caused by either neglected and/or zoonotic pathogens, is listed in Table 1.

As shown in Table 2, three different clusters of search terms were developed. Cluster 1 (PFI and synonyms) was then combined with each of the other 2 clusters and applied as individual searches.

Screening and extraction

All articles initially identified were subsequently screened in 3 steps (Fig 1).

Articles not addressing our geographical area of interest and either target diseases or etiolo-
gies of PFI were excluded in all three steps.

In the first screening, by title, co-authors excluded articles addressing non-infectious causes of fever and research conducted in non-target regions. All study designs were evaluated, including narrative reviews, case-reports and case series on specific populations such as migrants and tourists as potential proxy sources to understand prevalence and etiology in certain areas, or those highlighting pathogens rarely described in a particular region.

The second screening by abstract, was done by two authors independently. In case of dis-
agreement between both reviewers, we included the article if at least one of the reviewers con-
sidered it relevant. This was done to increase the sensitivity for target diseases.
<table><caption>**Table 1.** Target diseases identified by expert consensus as important neglected causes of persistent febrile illness and prioritized in search terms.</caption><tbody><tr><td rowspan="6">Parasitic diseases</td><td>Amoebic abscess</td></tr><tr><td>Babesiosis</td></tr><tr><td>Chagas disease*</td></tr><tr><td>Human African Trypanosomiasis (HAT)*</td></tr><tr><td>Toxoplasmosis</td></tr><tr><td>Visceral leishmaniasis (kala azar) *</td></tr><tr><td rowspan="10">Bacterial diseases</td><td>Bartonellosis</td></tr><tr><td>Borreliosis (relapsing fever)</td></tr><tr><td>Brucellosis</td></tr><tr><td>Enteric fever</td></tr><tr><td>Leptospirosis</td></tr><tr><td>Melioidosis</td></tr><tr><td>Q fever (coxiellosis)</td></tr><tr><td>Rickettsiosis</td></tr><tr><td>Scrub typhus</td></tr><tr><td>Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF)</td></tr><tr><td rowspan="3">Viral diseases</td><td>Lassa fever</td></tr><tr><td>Rift Valley fever (RVF)</td></tr><tr><td>Systemic mycoses</td></tr><tr><td>Fungal diseases</td><td></td></tr></tbody></table>

*Included in the list of neglected tropical diseases by the WHO.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011978.t001

In the third screening (full articles), each article was read in detail by one reviewer.

For all articles on the final list we performed an assessment of the quality of evidence by using the NIH study quality assessment tools [12]. We systematically extracted data on geographical region, type of study, study population, reported pathogens, and laboratory methods (S1 Table).

<table><caption>**Table 2.** Search terms used to identify causes of persistent febrile illness in tropical and subtropical regions, divided into three clusters.</caption><thead><tr><td>Cluster</td><td>Search terms</td></tr></thead><tbody><tr><td>1. Persistent febrile illness and synonyms</td><td>"Fever of Unknown Origin"[Mesh] OR "Relapsing Fever"[Mesh] OR « Persistent fever »[tw] OR « prolonged fever »[tw] OR « persisting fever »[tw] OR « constant fever »[tw] OR « relapsing fever »[tw] OR FUO OR « fever of unknown origin »[tw] OR « fever without source »[tw]</td></tr><tr><td>2. Geographical regions of interest</td><td>africa OR asia OR "south america"[tw] OR "latin america"[tw] OR "developing countr*"[tw] OR "middle east"[tw] OR "low income countr*"[tw] OR "low- middle income countr*"</td></tr><tr><td>3. Target diseases</td><td>parasit* OR "winterbottom's sign" OR "mediterranean fever"[tw] OR borreliosis OR salmonellosis OR "pretibial fever"[tw] OR "Parasitic Diseases"[Mesh:NoExp] OR Leishmania[MeSH Terms] OR Leishmaniasis[Mesh] OR "Trypanosomiasis, African"[Mesh] OR Trypanosoma[Mesh] OR "Chagas Disease"[Mesh] OR Babesia [Mesh] OR Babesiosis[Mesh] OR Toxoplasma[Mesh] OR Toxoplasmosis[Mesh: NoExp] OR "Entamoeba histolytica"[Mesh] OR Amebiasis[Mesh] OR "Mycoses"[Mesh] OR Coccidioidomycosis[Mesh] OR "Cryptococcus"[Mesh] OR Histoplasma[Mesh] OR Blastomycosis[Mesh] OR Blastomyces[Mesh] OR "Arbovirus Infections"[Mesh] OR "Lassa Fever"[Mesh] OR "Brucella"[Mesh] OR Brucellosis[Mesh] OR Salmonella[Mesh] OR "Salmonella Infections"[Mesh] OR "Borrelia Infections"[Mesh] OR "Rickettsia Infections"[Mesh] OR "Orientia tsutsugamushi"[Mesh] OR "Melioidosis"[Mesh] OR "Leptospirosis"[Mesh] OR "Q Fever"[Mesh] OR "Bartonella Infections"[Mesh]</td></tr></tbody></table>

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<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Fig 1. PRISMA flow diagram.** Articles addressing either target diseases or other infectious causes of PFI in tropical and sub-tropical LMIC were included in the final list.</figcaption></figure>

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011978.g001

Articles were categorized by continent and by region, according to the regions of the Afri-
can Union for Africa [13], and the UN statistics agency [14] for Asia. As the number of articles
from Asia was lower compared to the African continent, we decided to present them by pro-
portionally similar macro-regions as follows: South- and Central Asia; East- and Southeast
Asia; and West Asia. Central and South America were not divided into regions due to the pau-
city of articles found.

Results

We identified 24,107 articles in the initial search, of which 435 were assessed for eligibility in the full-text step, and 196 were included in the final review (S1 Table).

The 196 articles included in the review accounted for a population from 52 countries (33 from Africa, 16 from Asia, 3 from Central and South America). 93 articles (47%) included children from 0–5 years old, 105 articles (54%) included children and adolescents from 5–15 years old and 124 included adults (63%).
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Fig 2. Number of articles identified in search and included in final review, stratified by pathogen and geographical region.</figcaption></figure>

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011978.g002

When laboratory techniques to identify pathogens were specified, polymerase chain reac-
tion (PCR) was reported in 64 articles, microbiological culture in 32, serology (e.g., ELISA,
immunoblot, RDT) in 101 articles, and direct microscopy in 25.

Overall, articles addressing conditions not on the list of target diseases accounted for a fifth (N = 40) of the total amount included in the review. Ubiquitous bacteria such as *Streptococcus pneumoniae*, *Escherichia coli*, *Salmonella* spp. (non-typhoidal) were commonly reported in association with PFI (Fig 2).

Articles graded as high-quality evidence are discussed in more details in the following sec-
tions, and presented in Table 3. The initial search was conducted in August 2021 and to ensure
inclusion of contemporary articles, we repeated the search and updated results in November
2023[5].

AFRICA

**Northern Africa.** 13 articles from this region were included. RF-Borreliosis was the most described disease (N = 5), ahead of enteric fever, toxoplasmosis, brucellosis, and pathogens not included as *target diseases* (N = 2 each).

In Morocco a retrospective study including 127 patients with non-malarial PFI described *Borrelia hispanica* in 20% of patients detected by molecular testing (16S rRNA) in blood as a single etiology of PFI [15]. In a hospital-based study in Egypt on 979 patients (children and adults) with PFI, an infectious cause was found in 63.4% of cases. However, no cases of RF-
<table><caption>Table 3. Articles graded as high-quality evidence, containing prevalence data on etiologies of PFI.</caption><thead><tr><th>Country/-ies</th><th>Sample (diagnostic tests)</th><th>Duration of fever (days)</th><th>Findings (etiology if available or clinical diagnosis)</th><th>Case (n/N)</th><th>(%)</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="6"><strong>AFRICA</strong></td></tr><tr><td>Kenya (Maina et al.) [20]</td><td>364 blood samples from febrile patients (serology)</td><td>≥2</td><td>Rickettsia spp.<br/>Coxiella burnetii<br/>Orientia spp.</td><td>73/364<br/>25/364<br/>3/364</td><td>26%<br/>8.9%<br/>1.1%</td></tr><tr><td>Tanzania (Crump et al.) [18]</td><td>870 blood, urinary samples from febrile patients (culture, PCR, serology, antigen, blood smear, serology)<br/>* HIV prevalence &lt;13 yo 12.2%; &gt;13 yo 39%</td><td>≥2</td><td><strong>Bloodstream infections</strong><br/><strong>Bacterial</strong><br/>Mycobacteria*1<br/>Fungal *<br/>Plasmodium spp.<br/><strong>Zoonoses and arboviruses</strong><br/>Coxiella burnetii<br/>Rickettsia spp. (typhus group)<br/>Chikungunya virus<br/>Rickettsia spp. (spotted fever group)<br/>Leptospira spp.<br/>Mycobacterium spp.</td><td>85/870<br/>14/870<br/>25/870<br/>14/870<br/>40/453<br/>36/450<br/>55/700<br/>24/482<br/>16/435<br/>2/450</td><td><strong>9.8%</strong><br/>1.6%<br/>2.9%<br/>1.6%<br/>8.8%<br/>8%<br/>7.9%<br/>5%<br/>3.5%<br/>0.4%</td></tr><tr><td>Tanzania (D'Acremont et al.) [19]</td><td>1005 (culture, rapid test, serology, PCR and chest X-ray)</td><td>Up to 7</td><td>Acute respiratory infection<br/>Systemic infection (Viral causes 78%, common bacteriemia, Rickettsia spp., etc.)<br/>Nasopharyngeal viral infection<br/>Malaria<br/>Gastroenteritis<br/>UTI, skin or mucosal infection<br/>Enteric fever</td><td></td><td>51%<br/>11%<br/>10%<br/>9%<br/>8%<br/>6%<br/>3%</td></tr><tr><td>CAR (Gadia et al.) [26]</td><td>198 serum samples from patients with fever, jaundice, and negative IgM for Yellow Fever (serology,PCR, rapid test)</td><td>Up to 14</td><td>HBV<br/>HEV<br/>HCV<br/>Plasmodium falciparum<br/>HDV</td><td>32/162<br/>27/198<br/>9/162<br/>4/198<br/>17/50</td><td>19.8%<br/>13.6%<br/>5.6%<br/>2%<br/>34%</td></tr><tr><td>Ethiopia (Ibrahim et al.)[39]</td><td>190 serum from healthy adults in close contact with livestock (serology)</td><td>n/a</td><td>Coxiella burnetii<br/>RVF<br/>Brucella spp.</td><td>50/188<br/>25/190<br/>5/178</td><td>26.3%<br/>13.2%<br/>2.8%</td></tr><tr><td>Egypt (Kabapy et al.) [16]</td><td>979 patients with FUO (extensive diagnostic work-up)</td><td>31 ± 10</td><td><strong>Infectious causes (79.1%, n = 774)</strong><br/>Respiratory tract infection<br/>Urinary tract infection<br/>Brucella spp.<br/>Enteric fever<br/>HCV<br/>Others</td><td>532/774<br/>103/774<br/>42/774<br/>28/774<br/>22/774<br/>47/774</td><td>68.7%<br/>13.3%<br/>5.4%<br/>3.6%<br/>2.8%<br/>6.2%</td></tr><tr><td>DRC (Lunguya et al.)[27]</td><td>3820 patients suspected of typhoid fever (serology, blood culture)</td><td>n/a</td><td><strong>Positive blood cultures (n = 363)</strong><br/>Salmonella enterica serovar Typhi/Parathyphi<br/>Non-typhoid Salmonella spp.<br/>Klebsiella species<br/>Escherichia coli<br/>Enterobacter species<br/>Staphylococcus aureus</td><td>92/363<br/>134/363<br/>57/363<br/>35/363<br/>25/363<br/>20/363</td><td>25.3%<br/>36.9%<br/>15.7%<br/>9.6%<br/>6.9%<br/>5.5%</td></tr><tr><td>Uganda (Muloki et al.)[21]</td><td>251 patients with prolonged fever (serology only for Brucella spp.)</td><td>n/a</td><td>Positive serology for Brucella spp.</td><td>47/251</td><td>18.7%</td></tr><tr><td>Namibia (Noden et al.)[29]</td><td>319 healthy blood donors (serology)</td><td>n/a</td><td>Coxiella burnetii<br/>Rickettsia spp. (typhus group)<br/>Rickettsia spp. (spotted fever group)</td><td>72/276<br/>32/269<br/>40/269</td><td>26.1%<br/>11.9%<br/>14.9%</td></tr><tr><td>Tanzania (Reller et al.)[17]</td><td>382 samples of 310 febrile patients (PCR, blood smear)</td><td>n/a</td><td>Borrelia spp.<br/>Plasmodium spp.</td><td>15/382<br/>47/382</td><td>3.9%<br/>12.3%</td></tr></tbody></table>

(Continued)
<table><caption>**Table 3.** (Continued)</caption><thead><tr><th>Country/-ies</th><th>Sample (diagnostic tests)</th><th>Duration of fever (days)</th><th>Findings (etiology if available or clinical diagnosis)</th><th>Case (n/N)</th><th>(%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>CAR (Rubbo et al.) [25]</td><td>497 serum samples from patients with fever, jaundice, and negative IgM for Yellow Fever (serology and PCR for Leptospira spp)</td><td>n/a</td><td>Leptospira spp. diagnosed by: ELISA and/or agglutination PCR</td><td>46/445 0/497</td><td>10.3%</td></tr><tr><td>Morocco (Sarih et al.) [15]</td><td>127 patients with unexplained fever (PCR Borrelia spp)</td><td>n/a</td><td>Borrelia spp.</td><td>26/127</td><td>20.5%</td></tr><tr><td>Malawi (Walsh et al.)[28]</td><td>365 positive blood cultures from neonates and children with FUO (blood culture)</td><td>n/a</td><td>Non-typhi Salmonella Enteric Gram-negative bacilli Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Salmonella enterica serovar Typhi Streptococcus agalactiae Lancefield group D streptococci Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Other</td><td>140/365 91/365 59/365 21/365 15/365 13/365 10/365 7/365 6/365 3/365</td><td>38.4% 24.9% 16.2% 5.8% 4.1% 3.6% 2.7% 1.9% 1.6% 0.8%</td></tr><tr><td>Ethiopia (Zerfu et al.) [23]</td><td>630 people screened for febrile illness related symptoms (blood smear, serology)</td><td>n/a</td><td>Rickettsia spp. Salmonella enterica serovar Typhi/Parathyphi Brucella spp. Plasmodium falciparum</td><td>88/630 46/630 28/630 16/630</td><td>14% 7.3% 4.4% 2.5%</td></tr><tr><td colspan="6"><strong>ASIA</strong></td></tr><tr><td>Nepal (Thompson et al.) [32]</td><td>627 blood samples form febrile patients (blood culture,PCR, serology)</td><td>>3</td><td>Salmonella enterica serovar Typhi/Parathyphi Rickettsia spp. Hantavirus Coxiella burnetii</td><td>218/617 24/125 2/125 1/125</td><td>34.8% 19.2% 1.6% 0.8%</td></tr><tr><td>Laos (Chansamouth et al.) [37]</td><td>250 blood samples from febrile pregnant women (blood culture, serology, antigen, PCR)</td><td>n/a</td><td>Dengue virus Rickettsia spp. Orientia spp. Salmonella enterica serovar Typhi Mycobacterium tuberculosis Staphylococcus aureus Leptospira spp. Japanese Encephalitis virus Plasmodium falciparum</td><td>132/250 10/250 9/250 6/250 2/250 1/250 1/250 1/250 1/250</td><td>53% 4% 3.6% 2% 0.8% 0.4% 0.4% 0.4% 0.4%</td></tr><tr><td>Myanmar (Elders et al.) [38]</td><td>700 blood samples (serology)</td><td>n/a</td><td>Orientia spp. Rickettsia spp. (spotted fever group) Rickettsia spp. (typhus group)</td><td>133/700 35/700 21/700</td><td>19% 5% 3%</td></tr><tr><td>India (Mittal et al.) [33]</td><td>824 patients with FUO for which enteric fever and malaria were ruled out (serology)</td><td>n/a</td><td>Rickettsia spp.</td><td>67/824</td><td>8.2%</td></tr><tr><td>Sri Lanka (Premaratna et al.) [35]</td><td>28 patients with FUO improved on doxycycline (serology)</td><td>>7</td><td>Rickettsia spp. (spotted fever group) Orientia spp.</td><td>11/28 10/28</td><td>39% 35%</td></tr><tr><td>Bangladesh (Rahman et al.) [31]</td><td>300 samples from febrile patients (serology, PCR for Brucella spp)</td><td>>21</td><td>Positive serology for Brucella spp. Positive PCR among positive serology</td><td>6/300 0/6</td><td>2%</td></tr><tr><td>India (Rizvi et al.) [30]</td><td>357 febrile patients for which malaria, enteric fever, and leptospirosis were ruled out (serology)</td><td>>5</td><td>Orientia spp.</td><td>91/357</td><td>25.5%</td></tr><tr><td>India (Sankar et al.) [34]</td><td>305 blood, sputum samples from febrile patients (culture, PCR, serology)</td><td>≥5</td><td>Mycobacterium tuberculosis Burkholderia pseudomallei Salmonella enterica serovar Typhi/Parathyphi</td><td>21/350 14/350 11/350</td><td>6.8% 4.5% 3.6%</td></tr><tr><td>Nepal (Tamrakar et al.)[36]</td><td>5736 patients with suspected enteric fever from 2 communities (blood culture)</td><td>n/a</td><td>Salmonella enterica serovar Typhi/Parathyphi</td><td>304/5736</td><td>5.3%</td></tr><tr><td colspan="6"><strong>MULTI-COUNTRY</strong></td></tr></tbody></table>

(Continued)
<table><caption>**Table 3.** (Continued)</caption><thead><tr><th>Country/-ies</th><th>Sample (diagnostic tests)</th><th>Duration of fever (days)</th><th>Findings (etiology if available or clinical diagnosis)</th><th>Case (n/N)</th><th>(%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sudan, DRC, Nepal, Cambodia (Bottieau et al.) [5]</td><td>1922 blood and urine samples from febrile patients (&gt;5 yo) (serology, culture, blood smear, PCR, antigen)</td><td>≥7</td><td>Plasmodium spp.<br>Mycobacterium tuberculosis<br>Leishmania spp.<br>Leptospira spp.<br>Rickettsia spp.<br>Salmonella enterica serovar Typhi/Parathyphi<br>Brucella spp.<br>Burkholderia pseudomallei<br>HIV/opportunistic infections (other than TB)<br>Borrelia spp.<br>Entamoeba histolytica<br>Trypanosoma brucei gambiense</td><td>154/1922<br>129/1922<br>119/1922<br>77/1922<br>44/1922<br>34/1922<br>28/1922<br>16/1922<br>14/1922<br>12/1922<br>12/1922<br>2/1922</td><td>8%<br>6.7%<br>6.2%<br>4%<br>2.3%<br>1.8%<br>1.5%<br>0.8%<br>0.7%<br>0.6%<br>0.6%<br>0.1%</td></tr><tr><td>Senegal, Mauritania, Mali (Vial et al.)[24]</td><td>1 286 045 person-days of surveillance (presenting with fever) (blood smear, PCR)</td><td>n/a</td><td>Average incidence of RF borreliosis infections</td><td>11 per 100 person-years</td><td>n/a</td></tr></tbody></table>

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011978.t003

borreliosis were found and brucellosis and enteric fever were the top PFI etiologies accounting for 4.3% and 2.9% respectively [16].

**Eastern Africa.** Eastern Africa (Tanzania, Kenya, Uganda, Ethiopia) accounted for most articles in Africa (n = 53). Tanzania was the country included in the highest number of articles. RF-borreliosis was the most frequently reported disease (n = 13), followed by brucellosis (n = 9), rickettsiosis (n = 8), Q fever and Rift Valley fever (n = 6 each). Reller et al. [17] designed a multiplex quantitative PCR (qPCR) assay to distinguish relapsing fever caused by *Borrelia* spp. from *Plasmodium falciparum* and *Plasmodium vivax* and applied it in a large cohort in Tanzania. Of 310 febrile patients, 13 (4.2%) had positive *Borrelia* spp. DNA.

Crump et al. prospectively studied 870 patients (both children and adults) with fever in Northern Tanzania, finding that malaria was clinically diagnosed in 528 patients (61%), but microbiologically was the actual cause of fever only in 14 cases whereas bacterial bloodstream infections (including *Salmonella* spp.) accounted for 85 cases confirmed by blood culture [18]

Among 1005 febrile children with fever lasting up to one week included in a study by D'Acremont et al. at two different sites in Tanzania, respiratory infections (either bacterial or viral) accounted for 51% of the etiologies. Interestingly, among 11% of the cohort that presented with systemic infections other than malaria and enteric fever, 78% were caused by human herpesvirus 6 (HHV-6) while the remainder were related to other viruses as well as bacteria including *Rickettsia* spp., *Leptospira* spp., and *Coxiella* spp [19].

Maina et al. investigated 370 febrile children in western Kenya and found that a sizeable proportion were seropositive for spotted fever group *Rickettsia* (22.4%), *Coxiella burnetii* (8.9%), *Orientia Tsutsugamushi* (3.6%, usually in Asia), and typhus group *Rickettsia* (1.1%) [20].

In Northern Uganda, seroprevalence of brucellosis, either with i-ELISA or STAT titres (>1:320), was 18.7% in a sample of 251 patients (children older than 5 years old and adults) with PFI [21].

In a seroprevalence study in Somali region (Ethiopia), aiming to establish seroprevalence of zoonotic diseases (including brucellosis, Q-fever and Rift Valley fever (RVF)) in humans and livestock by Rose Bengal and indirect ELISA, Ibrahim et al. found a positive results in 26.3% (n = 50) of human participants for Q fever, 13.2% (n = 25) for RVF, and 2.8% (n = 5) for brucellosis [22].
In the Afar Region (Ethiopia) among 630 people with febrile illness, *P. falciparum* was detected in only 2.5% of cases whereas seropositivity for *S. Typhi*, *Rickettsia* spp. and *Brucella* spp. was found in 7.3%, 14% and 4.4% [23].

**Western Africa.** 27 articles were included mainly addressing enteric fever (n = 7), *Borrelia* spp. (n = 6) and non-*target diseases* (n = 6).

In rural areas of Senegal, Mauritania and Mali, Vial et al. found a high incidence of RF-Borreliosis of 11 per 100 person-years (diagnosed by PCR), suggesting that RF-Borreliosis is a common cause of fever in this region [24].

**Central Africa.** 12 articles were included from this region (Central African Republic [CAR] and the Democratic Republic of Congo [DRC]), reporting on non-*target diseases* (n = 4), as well as the *target diseases* enteric fever (n = 3), rickettsiosis (n = 3), and HAT (n = 2).

In a retrospective study [25] from CAR, including 497 patients with fever and jaundice but negative for yellow fever virus, 46 had a positive ELISA test for leptospirosis, confirming that this disease is present in the country although in a retrospective serological assessment from 2008–2010 on 198 patients with febrile jaundice by Gadia et al. [26], none were positive for *Leptospira* spp.

Regarding enteric fever, Lunguya et al. highlighted that clinicians in DRC rely highly on the Widal test for diagnostic confirmation, although this test was often poorly performed and interpreted. Two case reports addressed Human African Trypanosomiasis in the region [27].

**Southern Africa.** Ten articles from Southern Africa (South Africa and Malawi) were included. Non-*target diseases* (n = 3) and leptospirosis (n = 3) were most frequently reported.

In a reference hospital in Malawi [28], 2123 blood cultures from febrile children (0–5 years old) were performed. Out of 365 positive (17%) blood cultures, non-typhoidal *Salmonella*, other enteric gram-negative bacilli and *Streptococcus pneumoniae* were the most common pathogens (38.4%, 24.9%, and 16.2% of isolates respectively).

In a study of 319 blood donors performed in Namibia to better understand the impact of zoonotic bacterial diseases as a cause of febrile illness, *C. burnetii* prevalence was 26.1%, and prevalence rates of 11.9% and 14.9% for spotted fever group and typhus group *Rickettsiae*, respectively [29].

## ASIA

69 articles from Asia, mainly India (n = 19), Bangladesh (n = 10) and Nepal (n = 9), were included.

**South- and Central Asia.** 52 articles were included. Rickettsiosis (n = 17), scrub typhus (n = 11), leptospirosis (n = 9), enteric fever (n = 9) and non-*target diseases* (n = 8) were most frequently described.

Among 357 patients in India with fever of more than 5 days, 25.5% were positive for scrub typhus by IgM ELISA, after ruling out malaria, enteric fever and leptospirosis [30].

Rahman et al. [31] found 2% seroprevalence of brucellosis among patients in Bangladesh with *prolonged fever* (duration of fever not specified). Enteric fever was microbiologically confirmed by blood culture in 34.8% of 627 patients (age-groups not available) presenting with fever to a tertiary referral hospital in Nepal [32].

In Delhi (India), among serum collected from 824 patients with fever of unknown origin after ruling out malaria and enteric fever, 8.2% of seropositivity for *Rickettsia* spp. was detected [33].

Sankar et al. [34] developed and evaluated a multiplex nested PCR for the simultaneous detection of three pathogens in 305 patients (children and adults) with fever of unknown origin
in India. PCR from buffy coat samples was positive for S. Typhi in 10 individuals (3.3%), *B. pseudomallei* in 10 individuals (3.3%), and *M. tuberculosis* in 18 individuals (5.9%). Among 28 febrile patients in Sri Lanka with fever persisting for more than 7 days, who responded to empirical treatment of doxycycline, 11 (39%) patients were confirmed by serology (IgM, IgG) as having spotted fever group rickettsioses and 10 (36%) as having *Orientia tsutsugamushi* infection [35].

Tamrakar et al. studied 5,736 patients with suspected enteric fever from 2 diverse communities in Nepal (Kathmandu and Kavrepalanchok) and detected S. Typhi in 5.3% by microbiological culture. Adjusted enteric fever incidence in Kathmandu was 484 per 100 000 person-years and 615 per 100 000 person-years in Kavrepalanchok [36].

**East and Southeast Asia.** From this region 11 articles (Laos, Myanmar, Cambodia) were included. Scrub typhus (n = 5), rickettsiosis (n = 4), enteric fever (n = 3) and leptospirosis (n = 3) were the most reported.

In Laos, a study published by Chansamouth et al. [37] on 250 pregnant women presenting with PFI (4–7 days of illness after hospital admission), RDT (IgM), micro-immunofluorescence assays (IFA) and PCR for scrub typhus and murine typhus were performed, in addition to culture of blood and urine and clinical evaluation. Dengue (53%) and pyelonephritis of unknown microbiological etiology (30%) were the most diagnosed diseases. Murine typhus (4%), scrub typhus (3.6%) and enteric fever (2%) were also found. 17 women (7%) had more than one diagnosis.

In a study from Myanmar [38], 700 blood samples from patients of all ages in seven regions of the country were screened for IgG antibodies for scrub typhus, typhus group and spotted fever group *Rickettsia* by ELISA. Overall IgG seroprevalence for scrub typhus was 19%; 5% and 3% respectively for the two latter *Rickettsia* groups.

**Western Asia.** Five articles from Western Asia (Iraq, Syria) were included. Visceral leishmaniasis was the most frequently described condition (n = 3), ahead of enteric fever, brucellosis, and non-target diseases (n = 2 each). No articles were graded as high quality.

**Central and South America.** Only 4 articles were identified (Brazil, Mexico, Peru), reporting on systemic mycoses and Chagas disease (n = 2 each). Due to the scarcity of data and low quality of evidence, further analysis could not be performed for these regions.

Discussion

This systematic review is to our knowledge the first to focus on the importance of neglected, but potentially severe, infectious etiologies of PFI in tropical and sub-tropical areas of the world with limited access to diagnostic tools. Globally, rickettsiosis, enteric (typhoid) fever, borreliosis, and brucellosis were the most reported bacterial diseases. RF-borreliosis was one of the most described target diseases in Africa with most articles from Eastern Africa.

Nevertheless, only few articles contained data comparing relative prevalence of infections within the same study, so cautious interpretation of these results is warranted. In the NIDIAG study, a comparative multi-organism diagnostic study, malaria (8%), TB (6.7%), leishmaniasis (6%), leptospirosis (4%), enteric fever (1.8%) and brucellosis (1.5%), were the top 6 etiologies of PFI, whereas RF-borreliosis only accounted for 0.6% of total identified causes of PFI.

Regarding other target diseases, rickettsioses (spotted group *Rickettsia* *africae*, *R. conori* and many others) were frequently described in both Asia and Africa. Interestingly scrub typhus (*Orientia tsutsugamushi*), formerly thought to be geographically restricted to Asia, has also been demonstrated in Africa [18], South America, and a case has been described in the Middle-East with a new species, *Orientia chuto* [40]. Similarly, the epidemiological distribution of melioidosis (*Burkholderia pseudomallei*) has long been considered restricted to Australia and
South-East Asia, but the disease is now reported across Asia and on the African continent, highlighting the need to consider ceftazidime or carbapenems in patients with PFI, risk factors for melioidosis (e.g., diabetes, post-floods, immunosuppression) and/or severe clinical presentation (e.g., sepsis) [41].

Enteric fever as well as zoonotic diseases such as leptospirosis, brucellosis, and Q fever, were demonstrated in most regions. These diseases require diagnostic tools that are often not available in rural areas of LMICs, although available in urban hospitals. The emergence of resistant strains (e.g., enteric fever) may limit therapeutic options further. This evidence should trigger more research and development into RDTs, beside serology, PCR, and simplified cultures and bacteriology kits.

Non-*target diseases* accounted for an important number of references. Common causes of acute febrile illnesses can also persist for seven days or more, including malaria, arboviruses (e.g. dengue), respiratory viruses, and globally distributed bacterial infections (*Staphylococcus aureus*, *Streptococcus pneumoniae*, *Escherichia coli*, non-typhoidal *Salmonella* spp, etc.). The latter can also cause suppurative complications such as endocarditis, empyema, abscess, all causing prolonged fevers, but we lack epidemiological data on these conditions. Limited access to imaging studies (ultrasound and echocardiography, plain X-rays, CT scan, MRI) and laboratory capacities likely contributes to an important gap in evidence and may cause an underestimation of the frequency of certain diseases in specific areas. On the other hand, restricted access to high quality diagnostic testing and a resulting dependency on serologic testing with poor specificity may also overestimate the burden of certain diseases.

When an unusual cause of PFI is suspected, selecting the appropriate therapy is certainly challenging and often incorrect. Clinicians and protocols tend to oversimplify and underestimat- the variety of differential diagnoses. Whether replacing a failing empiric regimen or add- ing to already prescribed antibiotics will be an individualized decision that depends on the severity of illness. Being able to cease an ongoing failing regimen decreases risk of toxicity and potential risk of resistance development. Improved access to diagnostic tests will facilitate this decision.

Our review has important limitations: 1) The choice of *target diseases* was based on a con- sensus among co-investigators (focused on neglected diseases), as well as on the NIDIAG multi-country diseases selection [3]. This together with our overall screening process may have introduced some selection bias and excluded other potentially relevant pathogens; 2) Access to diagnostic tests, such as blood culture to diagnose enteric fever and brucellosis, was not possible in many of the studies and this could have introduced bias towards underestimat- ing these 2 conditions; 3) Available published evidence may also be biased towards pathogens that are of particular interest to regional or global researchers and institutions (investigator bias). This could for example explain the large amount of data on RF-borreliosis compared to enteric fever in African regions. 4) Acknowledging that the 7-day PFI definition is not yet a globally accepted clinical entity, and to increase sensitivity for articles on *target diseases*, we did not include a specific duration of fever in our search, and this may have introduced hetero- geneity when comparing studies [3,5,21,31]. Finally, although outside of the scope of our anal- ysis, non-infectious causes of prolonged fever are likely to be of increasing relevance in LMICs, potentially with many of the same challenges with limited access to diagnostic options.

Internal validity was assured by an agreed methodology, selection by four investigators (at abstract and article level), to minimize subjectivity and maximize consistency of interpretation. In contrast, the relative paucity of data and predominance of publications from Africa, makes external validity and generalizability partly problematic. Variations in epidemiology can hap- pen over short distances and data from one country or region cannot necessarily be extrapo- lated to neighboring countries or regions.
**Conclusions**

Clinicians confronted with PFI in tropical or subtropical LMICs, should focus on treating common bacterial infections while keeping other key etiologies in their differential diagnosis of PFI: enteric (typhoid) fever, zoonotic and vector-borne bacterial (borreliosis, brucellosis, rickettsiosis, Q-fever), protozoal diseases (malaria, leishmaniasis) as well as HIV and TB. Pathogens such as *Rickettsia* spp., *Borrelia* spp., *Leptospira* spp., *Coxiella burnetii*, and *Orientia tsutsugamushi* are of particular importance since doxycycline is a widely available and effective treatment. Clinicians should consider whether the empirical addition of doxycycline may be a suitable option. Azithromycin is a preferred alternative in areas with high burden of enteric fever due to increasing rates of quinolone resistance of *Salmonella* Typhi. Brucellosis (doxycycline dual therapy), melioidosis (ceftazidime or imipenem) and visceral leishmaniasis (liposomal amphotericin B) remain important and difficult-to-treat infections with longer combination therapy required. Our review documents scarcity of data on NTDs and this calls for additional research and improved access to diagnostics adapted to rural tropical areas, such as RDTs for enteric fever, brucellosis, leptospirosis, and rickettsiosis.

**Supporting information**

**S1 Prisma Checklist. PRISMA 2020 Checklist.**

(DOCX)

**S1 Table. List of articles included in the final list and NIH quality assessment.**

(XLSX)

**Author Contributions**

**Conceptualization:** Stefano Musumeci, Alexandra Kruse, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.

**Data curation:** Stefano Musumeci, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.

**Formal analysis:** Stefano Musumeci, Alexandra Kruse, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.

**Investigation:** Stefano Musumeci, Alexandra Kruse, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.

**Methodology:** Stefano Musumeci, Alexandra Kruse, François Chappuis, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.

**Resources:** Stefano Musumeci, Gabriel Alcoba.

**Supervision:** François Chappuis, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.

**Validation:** Stefano Musumeci, Alexandra Kruse, François Chappuis, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.

**Visualization:** Stefano Musumeci, Gabriel Alcoba.

**Writing – original draft:** Stefano Musumeci.

**Writing – review & editing:** Stefano Musumeci, Alexandra Kruse, François Chappuis, Tomas Ostergaard Jensen, Gabriel Alcoba.
References

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Discussion

Cette revue systématique constitue, à notre connaissance, la première analyse approfondie
axée sur l'importance des étiologies infectieuses négligées mais potentiellement graves de
fièvre persistante (PFI) dans les régions tropicales et subtropicales, où l'accès aux outils de
diagnostic reste souvent limité. Ces pathologies, bien que parfois sous-estimées dans les
contextes cliniques, représentent une part non négligeable de la charge de morbidité dans ces
régions. L'analyse a mis en évidence que globalement, la rickettsiose, la fièvre entérique (fièvre
typhoïde), la borréliose et la brucellose figuraient parmi les maladies bactériennes les plus
fréquemment rapportées. La borréliose, en particulier, s'est révélée être l'une des maladies les
plus décrites en Afrique, avec une concentration notable d'articles provenant d'Afrique de l'Est,
soulignant probablement la préoccupation régionale autour de cette infection dans ces zones
spécifiques.

Les étiologies identifiées peuvent se manifester par des tableaux cliniques très variables, qui dépendent non seulement de la sévérité intrinsèque de l'infection mais aussi du délai d'accès aux soins. Dans certains contextes, une maladie initialement moins grave et potentiellement éligible pour une prise en charge ambulatoire peut évoluer vers une forme nécessitant une hospitalisation, notamment lorsque le diagnostic ou le traitement sont retardés. Par ailleurs, certaines pathologies comme les rickettsioses, la leptospirose ou la fièvre entérique illustrent bien cette dualité : elles peuvent être prises en charge en ambulatoire lorsqu'elles sont diagnostiquées précocement et restent non compliquées, mais requièrent une hospitalisation en cas de complications ou d'évolution sévère. Enfin, dans les régions à ressources limitées, la distinction entre prise en charge ambulatoire et hospitalière reste relative, puisque de nombreux patients sont d'abord évalués dans des structures périphériques avant d'être référés secondairement vers un hôpital en cas d'aggravation. Cette réalité rend difficile une catégorisation stricte des étiologies selon le niveau de soins.

Dans le cadre de cette revue, une recherche initiale a permis d'identifier 24 107 articles
potentiels.

Tous les articles initialement identifiés ont été soumis à un processus de sélection en trois étapes. Dans un premier temps, les titres ont été examinés par les co-auteurs, ce qui a permis d'exclure les études portant sur des causes non infectieuses de fièvre ou réalisées en dehors des régions d'intérêt. Tous les types de publications ont été considérés à ce stade, y compris les revues narratives, les études de cas et les séries de cas, notamment lorsqu'elles concernaient des populations spécifiques comme les migrants ou les voyageurs et qu'elles pouvaient fournir des données utiles sur la prévalence ou mettre en évidence des agents pathogènes rarement décrits dans certaines régions. Dans un second temps, les résumés des articles potentiellement éligibles ont été évalués de manière indépendante par deux auteurs. En cas de désaccord, l'article était conservé si au moins l'un des deux relecteurs le jugeait
pertinent, afin d'augmenter la sensibilité et de réduire le risque de manquer des étiologies importantes. Enfin, lors de la troisième étape, chaque texte intégral a été lu en détail par un relecteur, et les incertitudes ou divergences ont été discutées entre les auteurs jusqu'à atteindre un consensus. Après ce processus de sélection rigoureux, 196 articles ont finalement été inclus dans l'analyse finale (Figure 1).

Ces études représentaient des données issues de 52 pays, répartis sur plusieurs continents : 33 pays africains, 16 pays asiatiques et 3 pays situés en Amérique centrale et du Sud. Cette répartition géographique reflète non seulement l'importance de la problématique dans les LMIC, mais aussi les inégalités persistantes dans la documentation et la recherche sur les étiologies infectieuses de la PFI à l'échelle mondiale.

Parmi les 196 articles inclus, une attention particulière a été portée aux populations étudiées en fonction de leur tranche d'âge. Près de la moitié des études (93 articles, soit 47 %) concernaient des enfants âgés de 0 à 5 ans, un groupe particulièrement vulnérable dans ces régions en raison de l'immaturité de leur système immunitaire et de l'exposition accrue aux maladies infectieuses. Environ 54 % des articles (105 études) portaient sur des enfants et des adolescents âgés de 5 à 15 ans. Les adultes, quant à eux, étaient représentés dans 63 % des articles (124 études). Cette diversité démographique met en évidence l'importance de considérer les spécificités des différents groupes d'âge dans l'étude et la prise en charge des étiologies infectieuses de la PFI.
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 1.** PRISMA flow diagram. Les articles traitant des maladies cibles ou d'autres causes infectieuses de la PFI dans les pays tropicaux et subtropicaux ont été inclus dans la liste finale.</figcaption></figure>

L'ampleur de cette revue systématique, tant en termes de nombre d'articles analysés que de diversité géographique et démographique, souligne la nécessité de poursuivre les efforts pour combler les lacunes actuelles dans la compréhension des maladies négligées responsables de la PFI. Ces données offrent une base précieuse pour orienter les recherches futures, améliorer l'accès aux diagnostics et adapter les stratégies cliniques dans les régions où les outils diagnostiques avancés restent rares.

Lorsque les techniques de laboratoire utilisées pour identifier les agents pathogènes étaient précisées, la réaction en chaîne par polymérase (PCR) a été mentionnée comme méthode principale dans 64 articles, suivie par la culture microbiologique dans 32 articles, la sérologie (incluant des méthodes telles que l'ELISA, l'immunoblot et les tests diagnostiques rapides ou RDT) dans 101 articles, et enfin la microscopie directe, citée dans 25 articles. Ces techniques, bien que variées, reflètent une hétérogénéité dans les approches diagnostiques, probablement liée aux ressources disponibles et à la localisation géographique des études.
De manière globale, un cinquième des articles inclus dans l'analyse (n = 40) portaient sur des affections qui ne figuraient pas parmi les maladies dites « cibles ». Dans ces articles, des bactéries ubiquitaires telles que *Streptococcus pneumoniae*, *Escherichia coli* et *Salmonella spp.* (non typhoïdiques) ont été fréquemment associées à la PFI, soulignant leur rôle important mais souvent négligé dans les fièvres prolongées (Figure 2). Toutefois, il convient de noter que seuls quelques articles contenaient des données comparatives permettant d'évaluer la prévalence relative des différentes infections au sein d'une même étude. Ce manque de données comparatives directes rend l'interprétation des résultats plus délicate et appelle à une prudence accrue dans la généralisation de ces observations.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 2.** Nombre d'articles identifiés lors de la recherche et inclus dans l'examen final, stratifié par agent pathogène et région géographique.</figcaption></figure>

Dans l'étude NIDIAG,³ une étude comparative de référence, six pathologies ont émergé comme principales étiologies de la PFI. Ces pathologies incluaient le paludisme (8 % des cas), la tuberculose (6,7 %), la leishmaniose viscérale (6 %), la leptospirose (4 %), la fièvre entérique (1,8 %) et la brucellose (1,5 %). En revanche, la borréliose, souvent citée dans d'autres contextes, ne représentait que 0,6 % des causes totales identifiées de la PFI. Ce contraste
souligne l'importance de considérer les spécificités épidémiologiques régionales dans l'interprétation des résultats et l'établissement des priorités cliniques.

Concernant les autres maladies dites cibles, les rickettsioses, incluant R. afriicae, R. conorii et d'autres espèces, ont été fréquemment rapportées tant en Asie qu'en Afrique, démontrant une large distribution géographique. Un exemple intéressant est celui du typhus des broussailles (Orientia tsutsugamushi), que l'on pensait autrefois limité à l'Asie. Des études plus récentes ont identifié ce pathogène en Afrique,¹⁴ en Amérique du Sud, et même au Moyen-Orient, où une nouvelle espèce, Orientia chuto, a été décrite.¹⁵ Ces découvertes remettent en question les conceptions traditionnelles de la répartition géographique de cette maladie et montrent la nécessité d'élargir les recherches pour inclure des zones auparavant considérées comme non endémiques.

Un autre exemple marquant est celui de la mélioïdose, causée par Burkholderia pseudomallei, qui était historiquement considérée comme limitée à l'Australie et à l'Asie du Sud-Est. Aujourd'hui, des cas de mélioïdose ont été signalés non seulement dans toute l'Asie, mais également sur le continent africain et en Amérique, témoignant d'une extension épidémiologique significative. Cette expansion de la maladie met en lumière la nécessité de reconnaître la mélioïdose comme une cause potentielle de PFI, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que le diabète, l'immunosuppression ou un antécédent récent d'exposition à des inondations massives. Ces considérations renforcent également l'importance d'avoir accès à des antibiotiques, comme la ceftazidime ou les carbapénèmes, dans la prise en charge empirique de ces patients.¹⁶

Ces observations soulignent l'importance cruciale d'une compréhension approfondie et actualisée de l'épidémiologie des maladies infectieuses, ainsi que d'un accès élargi aux outils diagnostiques et aux traitements appropriés. En intégrant les données émergentes sur la répartition géographique des pathogènes et en tenant compte des défis diagnostiques rencontrés dans les LMIC, il devient possible de mieux adapter les stratégies cliniques et de recherche pour répondre aux besoins des patients souffrant de PFI.

La fièvre entérique, ainsi que les maladies zoonotiques telles que la leptospirose, la brucellose et la fièvre Q, figurent parmi les pathologies identifiées dans la plupart des régions couvertes par notre étude. Ces maladies, bien qu'elles représentent un enjeu de santé publique majeur, nécessitent des outils de diagnostic spécifiques, souvent indisponibles dans les zones rurales des LMIC. Les hémocultures, les tests sérologiques avancés ou les analyses moléculaires, qui constituent des méthodes de référence pour identifier ces pathologies, ne sont généralement accessibles que dans des centres spécialisés ou dans des régions mieux dotées en infrastructures médicales. Ce manque d'accès limite non seulement la détection précoce de ces maladies, mais aussi la mise en place d'une prise en charge adaptée, entraînant ainsi un sous-diagnostic fréquent. De surcroît, l'émergence et la dissémination rapide de souches résistantes, telles que les entérobactéries multirésistantes, aggravent encore cette situation en réduisant drastiquement les options thérapeutiques, en particulier dans les zones où les
antibiotiques de dernière ligne sont rares ou inexistants. Ces enjeux complexes soulignent l'urgence de stimuler la recherche et le développement d'outils diagnostiques adaptés aux environnements à faibles ressources. Cela inclut des tests rapides (RDT) fiables, des sérologies plus sensibles et spécifiques, des techniques de PCR accessibles et des méthodes de culture bactérienne simplifiées, qui pourraient transformer le paysage diagnostique en rendant ces outils disponibles à plus grande échelle.

Par ailleurs, il est important de noter que les maladies dites « non-cibles » représentent une proportion non négligeable des références examinées. Ces maladies incluent des causes fréquentes de fièvres aiguës qui, bien qu'habituellement de courte durée, peuvent se prolonger au-delà de sept jours dans des contextes spécifiques. Parmi elles figurent des pathologies telles que le paludisme, les arboviroses (par exemple la dengue), les infections virales respiratoires, ainsi que des infections bactériennes ubiquitaires comme celles provoquées par *Staphylococcus aureus*, *Streptococcus spp.*, *Escherichia coli*, et *Salmonella spp.* Ces agents pathogènes, en plus de causer des symptômes initiaux prolongés, peuvent conduire à des complications graves, telles que l'endocardite, l'empyème thoracique, ou encore des abcès profonds, qui sont des causes fréquentes de fièvre prolongée. Pourtant, les données épidémiologiques détaillées sur ces affections restent rares, en grande partie à cause de l'accès limité à des infrastructures médicales capables d'assurer un diagnostic de confirmation. Par exemple, des outils comme l'échographie ou l'échocardiographie, la radiographie thoracique, le scanner, l'IRM ou encore les technologies plus modernes comme la PET-CT, sont souvent hors de portée dans les régions rurales et dans de nombreux centres urbains des LMIC. Ce manque de ressources diagnostiques contribue probablement à une importante sous-estimation de la prévalence réelle de ces pathologies dans les régions étudiées.

Inversement, la dépendance accrue à des tests sérologiques peu spécifiques, comme par exemple le test de Widal pour le diagnostic de la fièvre entérique, souvent utilisés faute de meilleurs outils, peut conduire à des diagnostics erronés et à une surestimation de la prévalence de certaines infections. Cela illustre la nécessité d'un équilibre entre l'amélioration des infrastructures de diagnostic avancées et le développement de tests abordables, simples et fiables adaptés aux zones à faible ressource.

Dans le cas de causes inhabituelles de PFI, le choix d'un traitement approprié représente un défi considérable. La diversité des diagnostics possibles et la complexité des tableaux cliniques rendent cette décision particulièrement difficile, notamment dans des contextes où les outils diagnostiques précis ne sont pas disponibles. Les protocoles cliniques actuellement utilisés pour guider la prise en charge de ces situations ont tendance à simplifier excessivement la variété des diagnostics différentiels, ce qui peut conduire à des choix thérapeutiques inappropriés. Lorsque le traitement empirique initial échoue, la décision de le remplacer, de l'ajuster ou d'ajouter de nouveaux antibiotiques repose sur plusieurs facteurs, dont la gravité de la maladie, les options thérapeutiques disponibles et l'expérience clinique.
Cependant, la possibilité de suspendre un traitement jugé inutile ou inefficace mérite d'être
systématiquement envisagée. Cette approche présente deux avantages majeurs : elle réduit le
risque de toxicité médicamenteuse pour le patient et limite l'émergence de résistances
antimicrobiennes, un problème croissant notamment dans les LMIC. Toutefois, de telles
décisions nécessitent un soutien diagnostique robuste pour guider les cliniciens, ce qui
souligne encore une fois l'importance d'améliorer l'accès à des tests diagnostiques fiables et
adaptés. En élargissant la disponibilité de ces outils, il serait possible d'affiner les décisions
cliniques, d'éviter des traitements inappropriés et de renforcer globalement l'efficacité des
prises en charge, tout en réduisant les impacts négatifs sur les patients et sur la santé publique.

En conclusion, ces limitations diagnostiques, associées à une insuffisance d'infrastructures et
de données épidémiologiques robustes, mettent en lumière la nécessité de stratégies
multidimensionnelles pour répondre aux défis des PFI dans les LMIC. Cela inclut non
seulement des investissements dans les outils diagnostiques, mais aussi une approche globale
visant à améliorer les capacités cliniques, la formation du personnel de santé et l'accès
équitable aux soins.

Notre étude présente plusieurs limitations importantes qu'il convient de souligner afin de
contextualiser les résultats obtenus. Le choix des maladies dites « cibles » s'est basé sur un
consensus entre les auteurs, orienté principalement vers les pathologies négligées, ainsi que
sur les recommandations proposées par le groupe NIDIAG. Bien que rigoureux, ce processus
de sélection peut avoir introduit des biais inhérents aux préférences des auteurs, susceptibles
d'avoir exclu certains agents pathogènes potentiellement pertinents pour les contextes
étudiés. Une autre limite importante réside dans l'accès restreint aux outils de diagnostic dans
de nombreuses études incluses, tels que les hémocultures, indispensables pour identifier
précisément des maladies comme la fièvre entérique ou la brucellose. Cette limitation pourrait
avoir conduit à une sous-estimation significative de la prévalence réelle de ces pathologies,
particulièrement dans les zones où l'infrastructure médicale est insuffisante. Par ailleurs, les
données disponibles peuvent être biaisées par les priorités de recherche des institutions et
des investigateurs, favorisant certains agents pathogènes qui suscitent un intérêt particulier.
Par exemple, la surreprésentation des données sur la borréliose par rapport à la fièvre
entérique dans les régions africaines pourrait davantage refléter des biais d'investigation
qu'une réelle disparité épidémiologique.

De plus, la définition de la PFI, avec une durée fixée à sept jours, n'est pas encore reconnue
comme une entité clinique universellement standardisée etdiffère de la définition classique
de la fièvre d'origine indéterminée (FUO) utilisée dans les pays à haut revenu, généralement
fixée à ≥ 3 semaines. Ce seuil plus court repose sur le fait que la grande majorité des
infections virales aiguës se résolvent spontanément en moins d'une semaine ; au-delà de ce
délai, la probabilité qu'il s'agisse d'une infection bactérienne ou parasitaire sévère augmente
sensiblement. L'adoption d'un tel seuil permet donc d'identifier plus précocement des
pathologies graves telles que la brucellose, la leptospirose ou la leishmaniose viscérale, qui
risqueraient sinon d'être sous-représentées avec la définition plus longue. Toutefois, cette
approche présente certaines limites. Elle s'écarte de la définition classique de la FUO (≥ 3
semaines), ce qui complique les comparaisons avec la littérature issue des pays à haut
revenu. En outre, certaines infections virales (telles que la dengue ou le chikungunya)
peuvent occasionnellement dépasser une semaine d'évolution et être ainsi classées à tort
comme « persistantes ». Enfin, l'abaissement du seuil accroît la sensibilité mais réduit la
spécificité, en incluant un spectre plus large de pathologies, au risque d'introduire des biais
de classification et d'alourdir les investigations dans certains contextes.

En plus, afin d'élargir la portée de notre analyse, nous avons choisi de ne pas restreindre notre recherche à une durée spécifique de fièvre, ce qui a permis d'augmenter la sensibilité pour inclure les articles portant sur les maladies cibles. Cependant, cette approche peut avoir introduit une certaine hétérogénéité dans la comparaison des études, compliquant ainsi la synthèse des données. Enfin, bien que non incluses dans notre cadre analytique, les causes non infectieuses de fièvre prolongée, telles que les maladies inflammatoires ou malignes, sont probablement de plus en plus pertinentes dans les LMIC. Ces affections, qui posent des défis diagnostiques et thérapeutiques similaires à ceux des maladies infectieuses, se heurtent également à des limitations importantes en termes d'accès aux outils diagnostiques dans les contextes à faibles ressources. Ces diverses limitations soulignent la nécessité de poursuivre les efforts de recherche pour améliorer l'accès aux outils diagnostiques, harmoniser les définitions cliniques et corriger les biais de données, tout en élargissant les perspectives pour inclure les causes non infectieuses de fièvre prolongée dans les LMIC.

Le processus de sélection des articles a été rigoureusement mené en collaboration par
l'ensemble des auteurs, dans le but d'assurer une validité interne optimale, de réduire au
minimum la subjectivité individuelle et de renforcer la cohérence dans l'analyse et
l'interprétation des résultats. Cependant, plusieurs limites méthodologiques doivent être
soulignées. En premier lieu, la rareté des données disponibles, combinée à la prédominance
des publications issues principalement du continent africain, pose des défis importants en
termes de validité externe et de généralisation des conclusions obtenues. Les variations
épidémiologiques, souvent influencées par des facteurs locaux tels que les conditions
climatiques, les pratiques sanitaires ou les différences dans la structure des systèmes de santé,
peuvent survenir même sur des distances géographiques relativement courtes. Ainsi, les
données spécifiques à un pays ou à une région donnée ne peuvent pas être systématiquement
extrapolées pour représenter la réalité d'autres pays ou régions voisines, ce qui limite
l'universalité des observations et invite à une prudence accrue dans l'interprétation des
résultats.
Conclusion

Dans les régions tropicales et subtropicales des LMIC, la prise en charge de la PFI représente un défi clinique exigeant une approche diagnostique et thérapeutique adaptée. Les cliniciens doivent prioriser le traitement des infections bactériennes courantes tout en tenant compte d'autres étiologies clés, telles que la fièvre entérique (typhoïde), les maladies bactériennes à transmission vectorielle (borréliose, rickettsiose, fièvre Q); les maladies dues à des protozoaires, comme le paludisme et la leishmaniose ; la tuberculose, ainsi que les infections virales chroniques comme le VIH, doivent également figurer en bonne place dans leur réflexion.

Une attention particulière doit être portée à des agents pathogènes spécifiques tels que *Rickettsia* spp, *Borrelia* spp, *Leptospira* spp, *Coxiella burnetii* et *Orientia tsutsugamushi*, qui, bien que souvent négligés, sont d'une importance clinique critique dans ces contextes. La disponibilité et l'efficacité de la doxycycline en font un traitement de premier recours pertinent, d'autant plus que son ajout empirique peut être envisagé en cas de contexte anamnestique évocateur et d'absence d'amélioration sous traitement initial. De plus, l'azithromycine constitue une alternative intéressante, notamment dans les régions où la fièvre entérique est prévalente, compte tenu de la montée des résistances aux quinolones de *Salmonella* Typhi.¹⁷

Certaines infections graves et complexes, telles que la brucellose (qui nécessite une bithérapie incluant la doxycycline), la mélioïdose (traitée par ceftazidime ou imipénem) et la leishmaniose viscérale (où l'amphotéricine B liposomale reste le traitement de choix), soulignent l'importance de protocoles thérapeutiques adaptés et prolongés. Ces pathologies représentent des défis diagnostiques et thérapeutiques majeurs dans des contextes où les ressources sont souvent limitées.

Notre étude met en évidence une pénurie de données de qualité sur ces maladies qui, bien que souvent invalidantes voire sévères, demeurent sous-étudiées. Elle souligne la nécessité cruciale de renforcer la recherche dans ce domaine, mais également d'améliorer l'accès aux diagnostics adaptés aux zones rurales tropicales. Le développement et l'utilisation élargie de tests rapides (RDT) pour des pathologies comme la fièvre entérique, la brucellose, la leptospirose et la rickettsiose pourrait transformer la prise en charge clinique dans ces contextes et, in fine, réduire la morbidité et la mortalité liées à ces infections.
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