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# Évaluation de l'aldostéronurie dans le diagnostic de l'hyperaldostéronisme primaire

Edgardo Reyes

► To cite this version:

Edgardo Reyes. Évaluation de l'aldostéronurie dans le diagnostic de l'hyperaldostéronisme primaire. Endocrinologie et métabolisme. 2023. dumas-04473165

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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-04473165

Submitted on 13 Mar 2024

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lished or not. The documents may come from
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abroad, or from public or private research centers.

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destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

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# Évaluation de l'aldostéronurie dans le diagnostic de l'hyperaldostéronisme primaire

Edgardo Reyes

► To cite this version:

Edgardo Reyes. Évaluation de l'aldostéronurie dans le diagnostic de l'hyperaldostéronisme primaire. Endocrinologie et métabolisme. 2023. dumas-04473165

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTE DE MEDECINE

2023

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE

Évaluation de l'aldostéronurie dans le diagnostic de l'hyperaldostéronisme
primaire

N° 2023 - 171

Spécialité de diabétologie, endocrinologie et Nutrition

Présentée et soutenue publiquement le 24 Octobre 2023 par

Edgardo REYES

Jury :

Président :

Monsieur le Professeur Jean-Daniel LALAU

Assesseurs :

Madame la Professeure Rachel DESAILLOUD

Monsieur le Professeur Gabriel CHOUKROUN

Directeur de thèse :

Monsieur le Professeur Abdallah AL-SALAMEH
UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTE DE MEDECINE

2023

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE

Évaluation de l'aldostéronurie dans le diagnostic de l'hyperaldostéronisme
primaire

N° 2023 - 171

Spécialité de diabétologie, endocrinologie et Nutrition

Présentée et soutenue publiquement le 24 Octobre 2023 par

Edgardo REYES

Jury :

Président :

Monsieur le Professeur Jean-Daniel LALAU

Assesseurs :

Madame la Professeure Rachel DESAILLOUD

Monsieur le Professeur Gabriel CHOUKROUN

Directeur de thèse :

Monsieur le Professeur Abdallah AL-SALAMEH
Monsieur le Professeur Jean-Daniel LALAU

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Nutrition)

Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition

Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie"
(D.R.I.M.E)

Je vous suis profondément reconnaissant d'avoir accepté de présider ce jury de thèse, je vous remercie pour votre soutien continu et précieux durant toutes ces années, pour votre inébranlable patience, pour votre regard élargi sur le monde et la personne humaine, pour votre amour de la langue, pour ce que vous m'avez enseigné et ce que vous m'enseignez encore. Je vous serai éternellement reconnaissant.
Monsieur le Professeur Jean-Daniel LALAU

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Nutrition)

Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition

Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie"
(D.R.I.M.E)

Je vous suis profondément reconnaissant d'avoir accepté de présider ce jury de thèse, je vous remercie pour votre soutien continu et précieux durant toutes ces années, pour votre inébranlable patience, pour votre regard élargi sur le monde et la personne humaine, pour votre amour de la langue, pour ce que vous m'avez enseigné et ce que vous m'enseignez encore. Je vous serai éternellement reconnaissant.
Madame la Professeure Rachel DESAILLOUD

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

Chef du Service d'Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition

Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition

Chef du service HDJ mutualisé

Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie"

(D.R.I.M.E)

Chevalier de l'ordre National du Mérite

Je vous remercie d'avoir accepté de participer à ce jury de thèse, et je vous serai éternellement reconnaissant pour votre patience et votre bienveillance dont j'ai pu vivre le caractère quasi-intarissable. Merci pour vos conseils lorsque je me suis perdu, votre aide précieuse et abondante lorsque nécessaire, mais aussi votre sagacité, votre regard dans l'enseignement, votre joie de vivre...Merci.
Madame la Professeure Rachel DESAILLOUD

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

Chef du Service d'Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition

Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition

Chef du service HDJ mutualisé

Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie"

(D.R.I.M.E)

Chevalier de l'ordre National du Mérite

Je vous remercie d'avoir accepté de participer à ce jury de thèse, et je vous serai éternellement reconnaissant pour votre patience et votre bienveillance dont j'ai pu vivre le caractère quasi-intarissable. Merci pour vos conseils lorsque je me suis perdu, votre aide précieuse et abondante lorsque nécessaire, mais aussi votre sagacité, votre regard dans l'enseignement, votre joie de vivre...Merci.
Monsieur le Professeur Gabriel CHOUKROUN

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Néphrologie)

Doyen, Directeur de l'Unité de Formation et de Recherche de Médecine d'AMIENS

Chef du service de Néphrologie, Médecine interne, Dialyse, Transplantation (Pôle D.R.I.M.E)

Je vous remercie de me faire l'honneur de juger mon travail. Votre expérience, votre savoir, votre expertise rendent votre jugement précieux. Veuillez trouver ici l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Gabriel CHOUKROUN

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Néphrologie)

Doyen, Directeur de l'Unité de Formation et de Recherche de Médecine d'AMIENS

Chef du service de Néphrologie, Médecine interne, Dialyse, Transplantation (Pôle D.R.I.M.E)

Je vous remercie de me faire l'honneur de juger mon travail. Votre expérience, votre savoir, votre expertise rendent votre jugement précieux. Veuillez trouver ici l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Abdallah AL-SALAMEH

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier.

Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition

CHU Amiens Picardie

Je vous remercie profondément d'avoir accepté de diriger ce travail, merci pour votre regard précis, rigoureux, curieux et inquisitif. Merci pour tout ce que vous m'avez appris, et ce que vous m'apprenez encore. Merci pour vos multiples enseignements, toujours empreints de votre humour, dans le service, en cours, en bibliographie, et au-delà.
Monsieur le Professeur Abdallah AL-SALAMEH

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier.

Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition

CHU Amiens Picardie

Je vous remercie profondément d'avoir accepté de diriger ce travail, merci pour votre regard précis, rigoureux, curieux et inquisitif. Merci pour tout ce que vous m'avez appris, et ce que vous m'apprenez encore. Merci pour vos multiples enseignements, toujours empreints de votre humour, dans le service, en cours, en bibliographie, et au-delà.
REMERCIEMENTS

Tout d'abord j'aimerais remercier mes parents, mon père Edgardo REYES Sr, qui m'a donné des opportunités innombrables, des leçons de vie à foison (même quand je n'en voulais pas), des rires, des pleurs, des colères, des débats politiques, économiques sociaux a n'en plus finir. Je te remercie pour ce sens critique que tu m'as inculqué, pour cette volonté de toujours faire mieux.

Puis ma mère, Maria, un exemple à suivre. Merci pour les sacrifices réalisés sans broncher dont je me suis rendu compte que plus tard, merci pour les innombrables faveurs et attentions, merci pour ton écoute, ta compassion, ton amour.

Merci à mon frère Gian-Marco, pour ton honnêteté envers le monde, pour avoir toujours été la lorsque j'avais besoin de toi, pour nous avoir permis de faire face au monde ensemble. J'espère qu'on restera toujours inséparables.

A mes amis d'enfance, Victor de Russé, Ciaran Reynaud et son frère Vincent, pour tout ce qu'on a fait ensemble pendant le lycée. A la famille Yarmoff, les meilleurs américains que j'ai connu, merci pour votre générosité sans bornes, et surtout Marc et Eric, dont je n'oublierai jamais le séjour en Bretagne.

A la Team éternelle, Réré, Roro, Thotho, Vivi, Ququ, Fifi, pour m'avoir permis de vivre les meilleures années de ma vie à vos côtés, et me permettre de partager vos plus beaux moments. Vous êtes les meilleurs. On est actuellement géographiquement éloignés, mais vous êtes des frères.

A Malek Toutoundjian, pour m'avoir appris, avec Florence Dupont, comment naviguer mon premier semestre, et mes premières gardes aux urgences, et puis m'avoir ensuite remontré les rouages de la néphrologie en cardiologie. A tes blagues, toujours marrantes mais que je ne comprends pas toujours. Ton amitié est très précieuse et j'ai le privilège d'en partager les fruits. Et félicitations dans ta vie de nouveau papa ! A l'équipe de Beauvais, Dr JACQUES, Dr PETIT, Dr KARACA, pour m'avoir montré les principes de l'endocrinologie dans la meilleure des bienveillances, et pour votre exemple face aux patients de compliance parfois fluctuante.

A l'équipe de Corbie, Dr DE LAMETH et Dr RAAD, pour m'avoir appris les principes de nutrition, et pour votre patience. Merci à Dr HEYMAN pour ses opinions sur le fer. Merci à l'équipe infirmière, pour le sourire et la bonne humeur que vous apportez toutes. Merci beaucoup aux cointernes de ce semestre, Paul, Nicholas, Sarah Noel, Camille Rapior et à mes premiers externes de pharmacie Julie Catillon et Leo le Botlane - les soirées thermomix étaient mémorables, je n'avais jamais dansé devant une télé auparavant !

Merci à tous mes cointernes, surtout Sébastien Jurion, cointerne puis Dr junior puis CCA, pour tous nos moments, parfois intimes, pour avoir réponse à mes questions, pour organiser des soirées, des cours, et veiller à une bonne cohésion d'équipe (malgré les quelques difficultés), pour nos G4 inoubliables, nos soirées et nos afters si spéciaux, et ton rire qui a coloré mes années d'internat.

A Elsa Herbaut, A Pauline Mariani, qui m'ont permis de montrer mes talents de réparateur de lit ! Merci Elsa pour les discussions au café, et pour toutes tes blagues si spontanées (je me
REMERCIEMENTS

Tout d'abord j'aimerais remercier mes parents, mon père Edgardo REYES Sr, qui m'a donné des opportunités innombrables, des leçons de vie à foison (même quand je n'en voulais pas), des rires, des pleurs, des colères, des débats politiques, économiques sociaux a n'en plus finir. Je te remercie pour ce sens critique que tu m'as inculqué, pour cette volonté de toujours faire mieux.

Puis ma mère, Maria, un exemple à suivre. Merci pour les sacrifices réalisés sans broncher dont je me suis rendu compte que plus tard, merci pour les innombrables faveurs et attentions, merci pour ton écoute, ta compassion, ton amour.

Merci à mon frère Gian-Marco, pour ton honnêteté envers le monde, pour avoir toujours été la lorsque j'avais besoin de toi, pour nous avoir permis de faire face au monde ensemble. J'espère qu'on restera toujours inséparables.

A mes amis d'enfance, Victor de Russé, Ciaran Reynaud et son frère Vincent, pour tout ce qu'on a fait ensemble pendant le lycée. A la famille Yarmoff, les meilleurs américains que j'ai connu, merci pour votre générosité sans bornes, et surtout Marc et Eric, dont je n'oublierai jamais le séjour en Bretagne.

A la Team éternelle, Réré, Roro, Thotho, Vivi, Ququ, Fifi, pour m'avoir permis de vivre les meilleures années de ma vie à vos côtés, et me permettre de partager vos plus beaux moments. Vous êtes les meilleurs. On est actuellement géographiquement éloignés, mais vous êtes des frères.

A Malek Toutoundjian, pour m'avoir appris, avec Florence Dupont, comment naviguer mon premier semestre, et mes premières gardes aux urgences, et puis m'avoir ensuite remontré les rouages de la néphrologie en cardiologie. A tes blagues, toujours marrantes mais que je ne comprends pas toujours. Ton amitié est très précieuse et j'ai le privilège d'en partager les fruits. Et félicitations dans ta vie de nouveau papa ! A l'équipe de Beauvais, Dr JACQUES, Dr PETIT, Dr KARACA, pour m'avoir montré les principes de l'endocrinologie dans la meilleure des bienveillances, et pour votre exemple face aux patients de compliance parfois fluctuante.

A l'équipe de Corbie, Dr DE LAMETH et Dr RAAD, pour m'avoir appris les principes de nutrition, et pour votre patience. Merci à Dr HEYMAN pour ses opinions sur le fer. Merci à l'équipe infirmière, pour le sourire et la bonne humeur que vous apportez toutes. Merci beaucoup aux cointernes de ce semestre, Paul, Nicholas, Sarah Noel, Camille Rapior et à mes premiers externes de pharmacie Julie Catillon et Leo le Botlane - les soirées thermomix étaient mémorables, je n'avais jamais dansé devant une télé auparavant !

Merci à tous mes cointernes, surtout Sébastien Jurion, cointerne puis Dr junior puis CCA, pour tous nos moments, parfois intimes, pour avoir réponse à mes questions, pour organiser des soirées, des cours, et veiller à une bonne cohésion d'équipe (malgré les quelques difficultés), pour nos G4 inoubliables, nos soirées et nos afters si spéciaux, et ton rire qui a coloré mes années d'internat.

A Elsa Herbaut, A Pauline Mariani, qui m'ont permis de montrer mes talents de réparateur de lit ! Merci Elsa pour les discussions au café, et pour toutes tes blagues si spontanées (je me
souviens encore du dictaphone..). Merci Juliette André, discrète mais toujours disponible, avec un si beau sourire. A Simon, notre futur PUPH et spécialiste du corticosurrénalome. Et à Léa, notre endocrinologue adoptive si resplendissante.

Alle nostre due solari amiche italiane, Caterina Dipierro et la mia forse cugina Elisa Rinaldi, per tutto e tanto, che anche in italiano non posso dirlo.

Merci à Ambra, la meilleure gériatre que je connaisse, et à nos discussions.

A Nesrine, avec qui j'ai tant partagé en tradi, en G4, et en discussion, une des seules personnes qui me comprends parfois plus que je ne me comprends moi-même.

A Mathilde, pour nos covoiturages saintquentinois qui étendent ma palette musicale, et nos conversations revigorantes. Aline, notre bretonne amiénoise, Julie notre parisienne, merci beaucoup.

Merci à la légende, Marvin TCHEUM TCHUENTE, on s'est suivis depuis la Résidence Saint Michel ! Je me souviens de ta découverte de la neige avec ton frère, et de nos discussions sur les chauves-souris. Merci pour tous ces rires partagés. Et l'éthylotest, je ne sais pas du tout ou il est...

Merci à Dr Marine TIMMERMANN, et à Karine, pour m'avoir permis de me sortir d'un embarras mur-doigt avec de la vaseline, et tous vos si bons conseils. Merci à Dr Marie SARAVAL pour ses remarques toujours pertinentes, et son exigence.

Merci à Agnès VAIDIE, pour sa compassionnelle vivacité, tant au CHU qu'à Corbie, et sa joie et son optimisme à toute épreuve.

Merci à Nacera EL BOUZEGAOUI, pour sa vivacité si unique, et son rire, et pour parfois tempérer Sébastien !

Merci à Joe BALMAIN, et a l'année passée à St Quentin, à la découverte du monde COVID (saupoudré de piment de Cayenne) pour m'avoir appris tant de choses sur la pratique, sur la finesse des dynamiques interpersonnelles que j'aurais parfois loupé, et pour ta bonne humeur à toute épreuve. Notre amitié ne pouvait que se développer sur les semestres qui ont suivi.

St Quentin, aux côtés de Dr CIMINO, pour la capacité de synthèse, sauf en ce qui concerne les Ford Mustang, à Dr CHIAH, a la finesse diagnostique rythmé par les cafés intratour et les sorties, à Dr Sana MAHJOUBI, d'une douceur incomparable, auprès de laquelle j'aurais vécu mes premiers adénomes hypophysaires. À Jimmy MENIS et Marie DOUSSIÈRE, pour les restaurants crêpes et l'incroyable dynamique de la team St Quentin, sans oublier Hicham, notre néphrologue saintquentinois si expressif. Je n'oublierai jamais le mafé.

Et merci à Charles Emile, a l'humour imbattable, à Niels, Cédric, Max Paul, Tri Nam, Pierre, Célia Jaouen, Cécile, et aux soirées inoubliables, et aux expériences podologiques.

Puis l'équipe de Cardiologie de St Quentin, J. Clerc et son apport si pragmatique, Dr BOTORO et son kit mains libres, les incontournables Inès et Agathe, Valentin Stracchi, Pierre Lachambre, et Frederic Elmkies pour leur humour incroyable, et surtout PYT qui m'a fait découvrir le lillet, et Yoni, incroyable Yoni, notre Toulonnais qui m'a fait découvrir le générique du petit ours brun. Ton amitié est en or.

A l'équipe de Compiègne, Bérénice Lemazurier, Anthéa Boulan, la team PMU ne mourra jamais, à la team pharma Amélie Leobon, Marie Babin et Alexandre Boyer, avec leur joie de vivre inépuisable, à Xavier Baraquin infatigable, Charlotte Cuvelier et son rire, Jean Dehouk
souviens encore du dictaphone..). Merci Juliette André, discrète mais toujours disponible, avec un si beau sourire. A Simon, notre futur PUPH et spécialiste du corticosurrénalome. Et à Léa, notre endocrinologue adoptive si resplendissante.

Alle nostre due solari amiche italiane, Caterina Dipierro et la mia forse cugina Elisa Rinaldi, per tutto e tanto, che anche in italiano non posso dirlo.

Merci à Ambra, la meilleure gériatre que je connaisse, et à nos discussions.

A Nesrine, avec qui j'ai tant partagé en tradi, en G4, et en discussion, une des seules personnes qui me comprends parfois plus que je ne me comprends moi-même.

A Mathilde, pour nos covoiturages saintquentinois qui étendent ma palette musicale, et nos conversations revigorantes. Aline, notre bretonne amiénoise, Julie notre parisienne, merci beaucoup.

Merci à la légende, Marvin TCHEUM TCHUENTE, on s'est suivis depuis la Résidence Saint Michel ! Je me souviens de ta découverte de la neige avec ton frère, et de nos discussions sur les chauves-souris. Merci pour tous ces rires partagés. Et l'éthylotest, je ne sais pas du tout ou il est...

Merci à Dr Marine TIMMERMANN, et à Karine, pour m'avoir permis de me sortir d'un embarras mur-doigt avec de la vaseline, et tous vos si bons conseils. Merci à Dr Marie SARAVAL pour ses remarques toujours pertinentes, et son exigence.

Merci à Agnès VAIDIE, pour sa compassionnelle vivacité, tant au CHU qu'à Corbie, et sa joie et son optimisme à toute épreuve.

Merci à Nacera EL BOUZEGAOUI, pour sa vivacité si unique, et son rire, et pour parfois tempérer Sébastien !

Merci à Joe BALMAIN, et a l'année passée à St Quentin, à la découverte du monde COVID (saupoudré de piment de Cayenne) pour m'avoir appris tant de choses sur la pratique, sur la finesse des dynamiques interpersonnelles que j'aurais parfois loupé, et pour ta bonne humeur à toute épreuve. Notre amitié ne pouvait que se développer sur les semestres qui ont suivi.

St Quentin, aux côtés de Dr CIMINO, pour la capacité de synthèse, sauf en ce qui concerne les Ford Mustang, à Dr CHIAH, a la finesse diagnostique rythmé par les cafés intratour et les sorties, à Dr Sana MAHJOUBI, d'une douceur incomparable, auprès de laquelle j'aurais vécu mes premiers adénomes hypophysaires. À Jimmy MENIS et Marie DOUSSIÈRE, pour les restaurants crêpes et l'incroyable dynamique de la team St Quentin, sans oublier Hicham, notre néphrologue saintquentinois si expressif. Je n'oublierai jamais le mafé.

Et merci à Charles Emile, a l'humour imbattable, à Niels, Cédric, Max Paul, Tri Nam, Pierre, Célia Jaouen, Cécile, et aux soirées inoubliables, et aux expériences podologiques.

Puis l'équipe de Cardiologie de St Quentin, J. Clerc et son apport si pragmatique, Dr BOTORO et son kit mains libres, les incontournables Inès et Agathe, Valentin Stracchi, Pierre Lachambre, et Frederic Elmkies pour leur humour incroyable, et surtout PYT qui m'a fait découvrir le lillet, et Yoni, incroyable Yoni, notre Toulonnais qui m'a fait découvrir le générique du petit ours brun. Ton amitié est en or.

A l'équipe de Compiègne, Bérénice Lemazurier, Anthéa Boulan, la team PMU ne mourra jamais, à la team pharma Amélie Leobon, Marie Babin et Alexandre Boyer, avec leur joie de vivre inépuisable, à Xavier Baraquin infatigable, Charlotte Cuvelier et son rire, Jean Dehouk
et ses cours de biérologie, à Camille Elbaz et ses embrassades, à Evita ma grecque préférée, il faut qu'on partage le ouzo sur ce prochain semestre !

A Thomas Vanhove, pour ses leçons de vie, à l'équipe de Compiègne, Séverine pour ta bonne humeur, Blandine, Dr Etienne Justinien, Sara El Younsi, Dr Barjon, merci beaucoup, pour tout.

Puis l'équipe de Chantilly, Dr Sandrine Jeanne, et Angie Shehata, merci pour la confiance que vous avez placé en moi et votre soutien si grand, Alexandra, Marion et Manon, parmi les meilleures infirmières que j'ai eu l'honneur de côtoyer, et Arnaud qui m'a fait découvrir tant de choses sur moi-même. Et merci pour le Rubiks cube !

Et merci enfin à l'équipe de réanimation de Compiègne, Baptiste Thomas, Louiza Abdemeziem, Alexandru Nica, Dr Barjon, Gaelle Bacari-Risal, Miloud Arabi, Emilia Danila pour tout ce que vous m'avez appris, et pour votre patience. Et les 4 tortues ninja : Angiolino, Lucas, Noemi, Valentine. J'aurais pas pu imaginer meilleur stage de réanimation.

Merci à Lise Rongier, la camionneuse la plus organisée de l'endocrinologie, pour nous avoir représentés et pour ces années passées à tes côtés. Et merci à Clémence et à Sébastien Magnifico, et à tant d'autres, dont j'omets peut-être le nom ici par souci de brièveté, mais qui resteront dans mon esprit tant que ma mémoire me sera fidèle.

A mon grand-père, Edgardo Reyes Salcido, dont j'ai la lourde tâche de porter le prénom en héritage, et dont j'espère un jour être à la hauteur. Je lui dédie cette thèse, en espérant le rendre fier. Pour le monde meilleur dont il a rêvé.
et ses cours de biérologie, à Camille Elbaz et ses embrassades, à Evita ma grecque préférée, il faut qu'on partage le ouzo sur ce prochain semestre !

A Thomas Vanhove, pour ses leçons de vie, à l'équipe de Compiègne, Séverine pour ta bonne humeur, Blandine, Dr Etienne Justinien, Sara El Younsi, Dr Barjon, merci beaucoup, pour tout.

Puis l'équipe de Chantilly, Dr Sandrine Jeanne, et Angie Shehata, merci pour la confiance que vous avez placé en moi et votre soutien si grand, Alexandra, Marion et Manon, parmi les meilleures infirmières que j'ai eu l'honneur de côtoyer, et Arnaud qui m'a fait découvrir tant de choses sur moi-même. Et merci pour le Rubiks cube !

Et merci enfin à l'équipe de réanimation de Compiègne, Baptiste Thomas, Louiza Abdemeziem, Alexandru Nica, Dr Barjon, Gaelle Bacari-Risal, Miloud Arabi, Emilia Danila pour tout ce que vous m'avez appris, et pour votre patience. Et les 4 tortues ninja : Angiolino, Lucas, Noemi, Valentine. J'aurais pas pu imaginer meilleur stage de réanimation.

Merci à Lise Rongier, la camionneuse la plus organisée de l'endocrinologie, pour nous avoir représentés et pour ces années passées à tes côtés. Et merci à Clémence et à Sébastien Magnifico, et à tant d'autres, dont j'omets peut-être le nom ici par souci de brièveté, mais qui resteront dans mon esprit tant que ma mémoire me sera fidèle.

A mon grand-père, Edgardo Reyes Salcido, dont j'ai la lourde tâche de porter le prénom en héritage, et dont j'espère un jour être à la hauteur. Je lui dédie cette thèse, en espérant le rendre fier. Pour le monde meilleur dont il a rêvé.
# ABSTRACT

**Introduction:**

Primary aldosteronism (HAP) is the most common endocrine cause of hypertension, and is vastly underdiagnosed, despite clear evidence that it has a significant impact on cardiovascular mortality. The diagnosis of HAP is complex and relies on the aldosterone-to-renin ratio (RAR), and there is recent debate on the place of urinary aldosterone, in the diagnosis, which could be used at large scale to facilitate screening. We therefore aimed at re-evaluating the diagnostic performance of urinary aldosterone in HAP.

**Methods:**

A retrospective monocentric study conducted at CHU d'Amiens involving 91 patients who had a urinary aldosterone measurement performed between July 2015 and April 2023, and two separate measurements of ARR. Patients were divided into three subgroups based on ARR and serum aldosterone : group 1 : negative ARR and serum aldosterone below 240 pmol/L, group 3 : positive ARR and serum aldosterone above 550 pmol/L, and group 2 : those in-between.

**Results:**

ROC curve analysis for group 1 and group 3 could not be performed due to lack of non-HAP patients in group 3, and lack of HAP patients in group 1. Urinary aldosterone in the entire sample yielded the following results: a Youden index corresponding to a cutoff value of 44,5 nmol/24h (95%CI 27,8-47,72) and yielded 39,13 % sensitivity, and 94,12% specificity. Urinary aldosterone ROC curve in group 2 was non-significant, but yielded a cutoff value of 27,6 nmol/24h (95%IC 9,1-45,72), with sensitivity 41,67 % and specificity 81,25 %, and did not perform significantly different from upright ARR. Of note, in our entire sample, for a cutoff of 305,17 pmolL, upright aldosterone yielded a sensitivity of 100%, and a NPV of 100%.

**Conclusion:**

Despite possibly being of some value in conjunction with ARR, based on our results, we cannot recommend urinary aldosterone as a diagnostic screening test in patients with suspected primary aldosteronism.

**Keywords:**

Urinary aldosterone, screening, serum aldosterone, primary hyperaldosteronism, hypertension.
# ABSTRACT

**Introduction:**

Primary aldosteronism (HAP) is the most common endocrine cause of hypertension, and is vastly underdiagnosed, despite clear evidence that it has a significant impact on cardiovascular mortality. The diagnosis of HAP is complex and relies on the aldosterone-to-renin ratio (RAR), and there is recent debate on the place of urinary aldosterone, in the diagnosis, which could be used at large scale to facilitate screening. We therefore aimed at re-evaluating the diagnostic performance of urinary aldosterone in HAP.

**Methods:**

A retrospective monocentric study conducted at CHU d'Amiens involving 91 patients who had a urinary aldosterone measurement performed between July 2015 and April 2023, and two separate measurements of ARR. Patients were divided into three subgroups based on ARR and serum aldosterone : group 1 : negative ARR and serum aldosterone below 240 pmol/L, group 3 : positive ARR and serum aldosterone above 550 pmol/L, and group 2 : those in-between.

**Results:**

ROC curve analysis for group 1 and group 3 could not be performed due to lack of non-HAP patients in group 3, and lack of HAP patients in group 1. Urinary aldosterone in the entire sample yielded the following results: a Youden index corresponding to a cutoff value of 44,5 nmol/24h (95%CI 27,8-47,72) and yielded 39,13 % sensitivity, and 94,12% specificity. Urinary aldosterone ROC curve in group 2 was non-significant, but yielded a cutoff value of 27,6 nmol/24h (95%IC 9,1-45,72), with sensitivity 41,67 % and specificity 81,25 %, and did not perform significantly different from upright ARR. Of note, in our entire sample, for a cutoff of 305,17 pmolL, upright aldosterone yielded a sensitivity of 100%, and a NPV of 100%.

**Conclusion:**

Despite possibly being of some value in conjunction with ARR, based on our results, we cannot recommend urinary aldosterone as a diagnostic screening test in patients with suspected primary aldosteronism.

**Keywords:**

Urinary aldosterone, screening, serum aldosterone, primary hyperaldosteronism, hypertension.
# RESUMÉ

**Introduction :**

L'hyperaldostéronisme primaire (HAP) est la première cause endocrine d'hypertension, et est largement sous-diagnostiquée, malgré un retentissement clair sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire de cette pathologie. La méthode diagnostique actuelle est complexe, et dépend du rapport aldostérone-rénine. Il y a débat sur la place de l'aldostérone urinaire, qui pourrait faciliter le dépistage d'une telle pathologie. Nous avons donc cherché à évaluer la performance diagnostique de l'aldostérone urinaire dans l'hyperaldostéronisme primaire.

**Méthode :**

Étude rétrospective menée au CHU d'Amiens concernant 91 patients ayant réalisé deux rapport aldostérone-rénine (RAR) et un dosage d'aldostéronurie entre juillet 2015 et avril 2023. Nous avons divisé les patients en 3 groupes : groupe 1 aldostéronémie <240 pmol/L et RAR <64 pmol/mUI, groupe 3 aldostéronémie > 550 pmol et RAR > 64 pmol/mUI, groupe 2 les autres patients.

**Résultats :**

Une courbe ROC n'a pas pu être réalisée dans le groupe 3 ou le groupe 1, l'un pour défaut de patient non HAP, l'autre pour défaut de patients HAP. Pour l'échantillon complet, nous retrouvons un indice de Youden correspondant à un seuil de 44,5 nmol/24h (95%CI 27,8-47,72) avec sensibilité 39,13 %, spécificité 94,12%. La courbe ROC du groupe 2 n'est pas significative, mais retrouve un seuil à 27.6 nmol/24h, une sensibilité à 41.67% et spécificité 81.25%, et n'a pas été significativement différente au RAR debout. Un autre fait notable est la performance de l'aldostéronémie debout dans notre échantillon complet, avec sensibilité 100% et VPP 100%

**Conclusion :**

Malgré un potentiel diagnostique en conjonction avec le RAR, d'après nos résultats, nous ne pouvons recommander l'aldostéronurie en tant de dosage de dépistage envers des patients suspects d'hyperaldostéronisme primaire.

**Mots clés** : aldostéronurie, dépistage, aldostéronémie, hyperaldostéronisme primaire, hypertension
# RESUMÉ

**Introduction :**

L'hyperaldostéronisme primaire (HAP) est la première cause endocrine d'hypertension, et est largement sous-diagnostiquée, malgré un retentissement clair sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire de cette pathologie. La méthode diagnostique actuelle est complexe, et dépend du rapport aldostérone-rénine. Il y a débat sur la place de l'aldostérone urinaire, qui pourrait faciliter le dépistage d'une telle pathologie. Nous avons donc cherché à évaluer la performance diagnostique de l'aldostérone urinaire dans l'hyperaldostéronisme primaire.

**Méthode :**

Étude rétrospective menée au CHU d'Amiens concernant 91 patients ayant réalisé deux rapport aldostérone-rénine (RAR) et un dosage d'aldostéronurie entre juillet 2015 et avril 2023. Nous avons divisé les patients en 3 groupes : groupe 1 aldostéronémie <240 pmol/L et RAR <64 pmol/mUI, groupe 3 aldostéronémie > 550 pmol et RAR > 64 pmol/mUI, groupe 2 les autres patients.

**Résultats :**

Une courbe ROC n'a pas pu être réalisée dans le groupe 3 ou le groupe 1, l'un pour défaut de patient non HAP, l'autre pour défaut de patients HAP. Pour l'échantillon complet, nous retrouvons un indice de Youden correspondant à un seuil de 44,5 nmol/24h (95%CI 27,8-47,72) avec sensibilité 39,13 %, spécificité 94,12%. La courbe ROC du groupe 2 n'est pas significative, mais retrouve un seuil à 27.6 nmol/24h, une sensibilité à 41.67% et spécificité 81.25%, et n'a pas été significativement différente au RAR debout. Un autre fait notable est la performance de l'aldostéronémie debout dans notre échantillon complet, avec sensibilité 100% et VPP 100%

**Conclusion :**

Malgré un potentiel diagnostique en conjonction avec le RAR, d'après nos résultats, nous ne pouvons recommander l'aldostéronurie en tant de dosage de dépistage envers des patients suspects d'hyperaldostéronisme primaire.

**Mots clés** : aldostéronurie, dépistage, aldostéronémie, hyperaldostéronisme primaire, hypertension
# Table des Matières

<table><tr><td>Introduction</td><td>15</td></tr><tr><td>L'Hypertension : où tout a commencé</td><td>15</td></tr><tr><td>1.1 Le tueur silencieux : du silence à la voix</td><td>15</td></tr><tr><td>1.2 Le cas du président Roosevelt</td><td>15</td></tr><tr><td>Une voix qui n'est plus ignorée</td><td>16</td></tr><tr><td>Une voix moins silencieuse, mais encore trop discrète</td><td>17</td></tr><tr><td>La France</td><td>18</td></tr><tr><td>Causes de l'hypertension : le cas de l'aldostéronisme primaire</td><td>18</td></tr><tr><td>L'aldostérone : l'histoire</td><td>20</td></tr><tr><td>La voie du SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone)</td><td>21</td></tr><tr><td>Vue classique de la voie du SRAA</td><td>22</td></tr><tr><td>Rénine</td><td>22</td></tr><tr><td>Angiotensinogène</td><td>22</td></tr><tr><td>Angiotensine I</td><td>22</td></tr><tr><td>Enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)</td><td>22</td></tr><tr><td>Angiotensine II</td><td>23</td></tr><tr><td>L'aldostérone</td><td>23</td></tr><tr><td>La synthèse de l'aldostérone</td><td>24</td></tr><tr><td>La sécrétion d'aldostérone</td><td>27</td></tr><tr><td>L'action de l'aldostérone</td><td>29</td></tr><tr><td>L'hyperaldostéronisme primaire</td><td>30</td></tr><tr><td>L'intérêt du diagnostic</td><td>30</td></tr><tr><td>Les différents types d'HAP (hyperaldostéronisme primaire)</td><td>31</td></tr><tr><td>L'hyperaldostéronisme familial (HF)</td><td>31</td></tr><tr><td>La question de la prévalence</td><td>33</td></tr><tr><td>La question du diagnostic</td><td>34</td></tr><tr><td>ce que nous essayons de résoudre</td><td>36</td></tr><tr><td>Matériel et méthodes</td><td>39</td></tr><tr><td>Patients</td><td>40</td></tr><tr><td>Résultats</td><td>42</td></tr><tr><td>Courbes ROC pour l'aldostérone urinaire</td><td>43</td></tr><tr><td>Groupe 1</td><td>43</td></tr><tr><td>Groupe 3</td><td>43</td></tr><tr><td>Échantillon entier</td><td>43</td></tr><tr><td>Groupe 2</td><td>47</td></tr><tr><td></td><td>11</td></tr></table>
Table des Matières

<table><tr><td>Introduction</td><td>15</td></tr><tr><td>L'Hypertension : où tout a commencé</td><td>15</td></tr><tr><td>1.1 Le tueur silencieux : du silence à la voix</td><td>15</td></tr><tr><td>1.2 Le cas du président Roosevelt</td><td>15</td></tr><tr><td>Une voix qui n'est plus ignorée</td><td>16</td></tr><tr><td>Une voix moins silencieuse, mais encore trop discrète</td><td>17</td></tr><tr><td>La France</td><td>18</td></tr><tr><td>Causes de l'hypertension : le cas de l'aldostéronisme primaire</td><td>18</td></tr><tr><td>L'aldostérone : l'histoire</td><td>20</td></tr><tr><td>La voie du SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone)</td><td>21</td></tr><tr><td>Vue classique de la voie du SRAA</td><td>22</td></tr><tr><td>Rénine</td><td>22</td></tr><tr><td>Angiotensinogène</td><td>22</td></tr><tr><td>Angiotensine I</td><td>22</td></tr><tr><td>Enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)</td><td>22</td></tr><tr><td>Angiotensine II</td><td>23</td></tr><tr><td>L'aldostérone</td><td>23</td></tr><tr><td>La synthèse de l'aldostérone</td><td>24</td></tr><tr><td>La sécrétion d'aldostérone</td><td>27</td></tr><tr><td>L'action de l'aldostérone</td><td>29</td></tr><tr><td>L'hyperaldostéronisme primaire</td><td>30</td></tr><tr><td>L'intérêt du diagnostic</td><td>30</td></tr><tr><td>Les différents types d'HAP (hyperaldostéronisme primaire)</td><td>31</td></tr><tr><td>L'hyperaldostéronisme familial (HF)</td><td>31</td></tr><tr><td>La question de la prévalence</td><td>33</td></tr><tr><td>La question du diagnostic</td><td>34</td></tr><tr><td>ce que nous essayons de résoudre</td><td>36</td></tr><tr><td>Matériel et méthodes</td><td>39</td></tr><tr><td>Patients</td><td>40</td></tr><tr><td>Résultats</td><td>42</td></tr><tr><td>Courbes ROC pour l'aldostérone urinaire</td><td>43</td></tr><tr><td>Groupe 1</td><td>43</td></tr><tr><td>Groupe 3</td><td>43</td></tr><tr><td>Échantillon entier</td><td>43</td></tr><tr><td>Groupe 2</td><td>47</td></tr><tr><td></td><td>11</td></tr></table>
<table><tr><td>Discussion</td><td>53</td></tr><tr><td>Conclusions</td><td>60</td></tr><tr><td>Références bibliographiques</td><td>61</td></tr><tr><td>ANNEXE : L'Histoire de l'hypertension</td><td>86</td></tr><tr><td>ANNEXE : Un SRAA qui fait les poupées russes</td><td>102</td></tr></table>
<table><tr><td>Discussion</td><td>53</td></tr><tr><td>Conclusions</td><td>60</td></tr><tr><td>Références bibliographiques</td><td>61</td></tr><tr><td>ANNEXE : L'Histoire de l'hypertension</td><td>86</td></tr><tr><td>ANNEXE : Un SRAA qui fait les poupées russes</td><td>102</td></tr></table>
## Liste des Abréviations

ACTH : hormone adrénocorticotrope

ADH : hormone anti diurétique

AngII : angiotensine II

ARNm : acide ribonucléique messager

APA : adénome producteur d'aldostérone

AUC : aire sous la courbe

ATP : adénosine triphosphate

AVC : accident vasculaire cérébral

AVS : adrenal venous sampling, ou cathéterisme veineux surrénalien

DFG : débit de filtration glomérulaire

ECA : enzyme de conversion de l'angiotensine

ENaC : *epithelial sodium channel*

FAN : facteur atrial natriurétique

HAP ou AP : hyperaldostéronisme primaire

HF ou FH : hyperaldostéronisme familial

HTA : hypertension artérielle

IRC : insuffisance rénale chronique

JG : juxta-glomérulaire

MR : récepteur aux minéralocorticoïdes

NTS : noyau du tractus solitaire

NO : oxyde nitrique

SRAA ou SRA : système rénine angiotensine aldostérone

RAR : rapport aldostérone sur rénine

ROC : *receiver operating characteristic*

SAOS : syndrome d'apnée du sommeil

SFE : Société Française d'Endocrinologie

PAD : pression artérielle diastolique

PAS : pression artérielle systolique

PTH : parathyroid hormone

TCD : tubule contourné distal

TCP : tubule contourné proximal

11BHSD2 : 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 2

VPN : valeur prédictive négative
## Liste des Abréviations

ACTH : hormone adrénocorticotrope

ADH : hormone anti diurétique

AngII : angiotensine II

ARNm : acide ribonucléique messager

APA : adénome producteur d'aldostérone

AUC : aire sous la courbe

ATP : adénosine triphosphate

AVC : accident vasculaire cérébral

AVS : adrenal venous sampling, ou cathéterisme veineux surrénalien

DFG : débit de filtration glomérulaire

ECA : enzyme de conversion de l'angiotensine

ENaC : *epithelial sodium channel*

FAN : facteur atrial natriurétique

HAP ou AP : hyperaldostéronisme primaire

HF ou FH : hyperaldostéronisme familial

HTA : hypertension artérielle

IRC : insuffisance rénale chronique

JG : juxta-glomérulaire

MR : récepteur aux minéralocorticoïdes

NTS : noyau du tractus solitaire

NO : oxyde nitrique

SRAA ou SRA : système rénine angiotensine aldostérone

RAR : rapport aldostérone sur rénine

ROC : *receiver operating characteristic*

SAOS : syndrome d'apnée du sommeil

SFE : Société Française d'Endocrinologie

PAD : pression artérielle diastolique

PAS : pression artérielle systolique

PTH : parathyroid hormone

TCD : tubule contourné distal

TCP : tubule contourné proximal

11BHSD2 : 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 2

VPN : valeur prédictive négative
VPP : valeur prédictive positive

95%IC : intervalle de confiance à 95%

Se : sensibilité

Sp : spécificité

ZG : zone glomérulée

ZF : zone fasciculée
VPP : valeur prédictive positive

95%IC : intervalle de confiance à 95%

Se : sensibilité

Sp : spécificité

ZG : zone glomérulée

ZF : zone fasciculée
# Introduction

## L'Hypertension : où tout a commencé

Des documents historiques anciens, datant de 2600 avant J.-C., rapportent que l'acupuncture, la veinotomie et la saignée étaient les seuls moyens de traiter ce que l'on appelait alors la "maladie du pouls fort" [1]. La bibliothèque Assurbanipal de Ninive (669-626 av. J.-C.) contenait des détails sur l'utilisation de ces deux dernières procédures [2].

### 1.1 Le tueur silencieux : du silence à la voix

Pendant des siècles, l'hypertension a donc été bien connue, mais rarement traitée. D'abord parce qu'elle n'était pas considérée comme une cause importante de mortalité, sauf si elle était sévère ou maligne, et qu'il n'existait alors aucun traitement efficace, hormis des restrictions alimentaires réduisant l'apport en sel, préconisation reconnue assez tôt (lors du XIXème siècle) à partir d'observations de populations indigènes qui consommaient moins de sel de table que leurs homologues européens.¹

En effet, en raison de la rareté des symptômes et de leur apparition très tardive, si la menace d'une hypertension sévère ou maligne était bien reconnue, les risques d'élévation plus modérée de la pression artérielle étaient incertains et les bénéfices du traitement douteux. Par conséquent, l'hypertension était souvent classée en "maligne" et "bénigne".

En 1931, Sir William Whitney Gull², professeur de médecine à l'université de Liverpool, a écrit que "*le dicton selon lequel le plus grand danger pour un homme souffrant d'hypertension artérielle réside dans sa découverte, parce qu'il est certain qu'un imbécile essaiera de la réduire, n'est pas sans fondement*" [3]. "*les personnes souffrant d'hypertension bénigne légère ... (définie à l'époque comme une pression artérielle inférieure à 210/100 mm Hg) ... n'ont pas besoin d'être traitées*" [4].

### 1.2 Le cas du président Roosevelt

L'histoire naturelle de l'hypertension non traitée est brillamment illustrée par le cas du président Franklin Delano Roosevelt, qui avait une tension artérielle de 162/98 mm Hg en 1937, à l'âge de 54 ans, mais qui, conformément aux connaissances et à l'opinion médicales de l'époque, n'a pas reçu de traitement pour réduire sa tension artérielle de la part de son médecin personnel, l'amiral Ross Mcintire³, un oto-rhino-laryngologiste de formation [5]. En 1940, la tension de Roosevelt avait atteint 180/88 mm Hg et, en 1941, une tension de 188/105 mm Hg a été enregistrée [6].
# Introduction

## L'Hypertension : où tout a commencé

Des documents historiques anciens, datant de 2600 avant J.-C., rapportent que l'acupuncture, la veinotomie et la saignée étaient les seuls moyens de traiter ce que l'on appelait alors la "maladie du pouls fort" [1]. La bibliothèque Assurbanipal de Ninive (669-626 av. J.-C.) contenait des détails sur l'utilisation de ces deux dernières procédures [2].

### 1.1 Le tueur silencieux : du silence à la voix

Pendant des siècles, l'hypertension a donc été bien connue, mais rarement traitée. D'abord parce qu'elle n'était pas considérée comme une cause importante de mortalité, sauf si elle était sévère ou maligne, et qu'il n'existait alors aucun traitement efficace, hormis des restrictions alimentaires réduisant l'apport en sel, préconisation reconnue assez tôt (lors du XIXème siècle) à partir d'observations de populations indigènes qui consommaient moins de sel de table que leurs homologues européens.¹

En effet, en raison de la rareté des symptômes et de leur apparition très tardive, si la menace d'une hypertension sévère ou maligne était bien reconnue, les risques d'élévation plus modérée de la pression artérielle étaient incertains et les bénéfices du traitement douteux. Par conséquent, l'hypertension était souvent classée en "maligne" et "bénigne".

En 1931, Sir William Whitney Gull², professeur de médecine à l'université de Liverpool, a écrit que "*le dicton selon lequel le plus grand danger pour un homme souffrant d'hypertension artérielle réside dans sa découverte, parce qu'il est certain qu'un imbécile essaiera de la réduire, n'est pas sans fondement*" [3]. "*les personnes souffrant d'hypertension bénigne légère ... (définie à l'époque comme une pression artérielle inférieure à 210/100 mm Hg) ... n'ont pas besoin d'être traitées*" [4].

### 1.2 Le cas du président Roosevelt

L'histoire naturelle de l'hypertension non traitée est brillamment illustrée par le cas du président Franklin Delano Roosevelt, qui avait une tension artérielle de 162/98 mm Hg en 1937, à l'âge de 54 ans, mais qui, conformément aux connaissances et à l'opinion médicales de l'époque, n'a pas reçu de traitement pour réduire sa tension artérielle de la part de son médecin personnel, l'amiral Ross Mcintire³, un oto-rhino-laryngologiste de formation [5]. En 1940, la tension de Roosevelt avait atteint 180/88 mm Hg et, en 1941, une tension de 188/105 mm Hg a été enregistrée [6].
Du phénobarbital et des massages sont prescrits [7]. Plus tard dans l'année, puis en 1943 et 1944, la santé défaillante de Roosevelt a donné lieu à des spéculations dans la presse quant à sa capacité à poursuivre son mandat [6]: il souffrait d'essoufflement, d'orthopnée, de léthargie, de somnolence et d'autres signes d'insuffisance cardiaque. L'amiral McIntire continue de traiter le président pour des bronchites et des sinusites récurrentes [7].

En mars 1944, le cardiologue Howard G. Bruenn<sup>IV</sup>, officier de la marine, examine Roosevelt à la demande de sa fille. Il utilise le traitement le plus efficace de l'époque : réduire la consommation d'alcool et de cigarettes, un traitement digitalique et un régime pauvre en sel [7].

Lors de la conférence de Yalta en février 1945, la tension de Roosevelt était de 260/150 mm Hg [8].

Le 12 avril 1945, alors qu'il est assis pour un portrait d'artiste et qu'il signe des documents à la "Petite Maison Blanche" de Warm Springs, en Géorgie (États-Unis), Roosevelt perd soudainement connaissance après s'être plaint d'un violent mal de tête.

En examinant le patient 15 minutes plus tard, le Dr Bruenn enregistre la tension du président à >300/190 mm Hg. Roosevelt décède à l'âge "jeune" de 63 ans. Aucune autopsie n'a été pratiquée. Bruenn certifie que la cause du décès est une hémorragie cérébrale. Bruenn écrira plus tard dans les Annals of Internal Medicine :

"*Je me suis souvent demandé quelle tournure l'histoire aurait pu prendre si les méthodes modernes de contrôle de l'hypertension avaient été disponibles.*" [8] [7]

Pour nous, cependant, le cours de l'histoire, comme un fleuve, ne s'arrête pas. Mais il lui arrive de changer de cap : Trois ans après la mort de Roosevelt, le président Truman promulgue le *National Heart Act*<sup>V</sup>. Cette loi a ouvert la voie à l'étude des maladies cardiaques et a donné lieu à de nombreuses études universitaires, dont l'étude de Framingham<sup>VI</sup> [8].

## Une voix qui n'est plus ignorée.

Le vent de l'opinion médicale était en train de tourner : dans les années 1950, il était de plus en plus admis que l'hypertension "bénigne" n'était pas inoffensive [9].

Les études de Framingham ont systématiquement montré que l'hypertension, tout comme l'hyperlipidémie, était associée à de nombreuses morbidités cardiovasculaires entraînant des décès prématurés, et que le risque était clairement plus élevé lorsque la pression artérielle était élevée.

Pendant les années 1950, les thiazides ont été développés pour la première fois, avec l'hydrochlorotiazide, mis sur le marché en 1958 [10]. Un essai contrôlé randomisé comparant l'hydrochlorothiazide, la réserpine et l'hydralazine à un placebo, a dû être interrompu prématurément devant l'efficacité du traitement.

Au début des années 60, le médecin britannique James W. Black<sup>VII</sup> a mis au point le premier bêta-bloquant, le propranolol [11].

Puis ont suivi les inhibiteurs calciques avec le verapamil. Puis les inhibiteurs du SRAA. On savait que le système rénine-angiotensine jouait un rôle important dans la régulation de la
Du phénobarbital et des massages sont prescrits [7]. Plus tard dans l'année, puis en 1943 et 1944, la santé défaillante de Roosevelt a donné lieu à des spéculations dans la presse quant à sa capacité à poursuivre son mandat [6]: il souffrait d'essoufflement, d'orthopnée, de léthargie, de somnolence et d'autres signes d'insuffisance cardiaque. L'amiral McIntire continue de traiter le président pour des bronchites et des sinusites récurrentes [7].

En mars 1944, le cardiologue Howard G. Bruenn<sup>IV</sup>, officier de la marine, examine Roosevelt à la demande de sa fille. Il utilise le traitement le plus efficace de l'époque : réduire la consommation d'alcool et de cigarettes, un traitement digitalique et un régime pauvre en sel [7].

Lors de la conférence de Yalta en février 1945, la tension de Roosevelt était de 260/150 mm Hg [8].

Le 12 avril 1945, alors qu'il est assis pour un portrait d'artiste et qu'il signe des documents à la "Petite Maison Blanche" de Warm Springs, en Géorgie (États-Unis), Roosevelt perd soudainement connaissance après s'être plaint d'un violent mal de tête.

En examinant le patient 15 minutes plus tard, le Dr Bruenn enregistre la tension du président à >300/190 mm Hg. Roosevelt décède à l'âge "jeune" de 63 ans. Aucune autopsie n'a été pratiquée. Bruenn certifie que la cause du décès est une hémorragie cérébrale. Bruenn écrira plus tard dans les *Annals of Internal Medicine* :

"*Je me suis souvent demandé quelle tournure l'histoire aurait pu prendre si les méthodes modernes de contrôle de l'hypertension avaient été disponibles.*" [8] [7]

Pour nous, cependant, le cours de l'histoire, comme un fleuve, ne s'arrête pas. Mais il lui arrive de changer de cap : Trois ans après la mort de Roosevelt, le président Truman promulgue le *National Heart Act*<sup>V</sup>. Cette loi a ouvert la voie à l'étude des maladies cardiaques et a donné lieu à de nombreuses études universitaires, dont l'étude de Framingham<sup>VI</sup> [8].

## Une voix qui n'est plus ignorée.

Le vent de l'opinion médicale était en train de tourner : dans les années 1950, il était de plus en plus admis que l'hypertension "bénigne" n'était pas inoffensive [9].

Les études de Framingham ont systématiquement montré que l'hypertension, tout comme l'hyperlipidémie, était associée à de nombreuses morbidités cardiovasculaires entraînant des décès prématurés, et que le risque était clairement plus élevé lorsque la pression artérielle était élevée.

Pendant les années 1950, les thiazides ont été développés pour la première fois, avec l'hydrochlorotiazide, mis sur le marché en 1958 [10]. Un essai contrôlé randomisé comparant l'hydrochlorothiazide, la réserpine et l'hydralazine à un placebo, a dû être interrompu prématurément devant l'efficacité du traitement.

Au début des années 60, le médecin britannique James W. Black<sup>VII</sup> a mis au point le premier bêta-bloquant, le propranolol [11].

Puis ont suivi les inhibiteurs calciques avec le verapamil. Puis les inhibiteurs du SRAA. On savait que le système rénine-angiotensine jouait un rôle important dans la régulation de la
pression artérielle, et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont été mis au
point grâce à la conception rationnelle de médicaments [12]. En 1977, le captopril, est né [13].
Plus récemment, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et les inhibiteurs de la rénine
ont également été introduits comme agents antihypertenseurs [14].

La même année 1977, la publication du premier rapport du Joint National Committee<sup>viii</sup> (JNC)<sup>ix</sup> (Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle) a lieu. Il est intéressant de noter qu'à l'époque du JNC I, il y avait moins de 30 médicaments disponibles pour la prise en charge de l'hypertension ; à l'époque du JNC 7 en 2003, il y en avait plus de 100 [15].

La disponibilité d'excellents médicaments, efficaces et relativement sûrs dorénavant utilisés quotidiennement, tels que les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, en plus des diurétiques et des β-bloquants, ont permis de réduire la pression artérielle jusqu'à l'objectif chez une majorité de patients.

Ainsi, depuis ses débuts et en seulement deux générations, l'hypertension et son importance sont passées de bénignes et insignifiantes à une problématique médicale de premier ordre. Des progrès considérables ont été accomplis, mais le combat est loin d'être terminé.

Une voix moins silencieuse, mais encore trop discrète.

Selon les CDC<sup>x</sup>, l'hypertension contribue à près de 500 000 décès par an rien qu'aux États-Unis.
Près d'un adulte américain sur deux (environ 108 millions) souffre d'hypertension artérielle, et
seulement un sur quatre contrôle sa maladie [16].

Sur le plan économique, l'hypertension artérielle coûte aux États-Unis entre 131 et 198 milliards de dollars chaque année (soit à peu près le PIB nominal de la Grèce en 2017).

Ce total comprend le coût des services de santé, des thérapeutiques et la perte de productivité due aux décès prématurés. Toutefois, en raison du nombre limité de données disponibles, ce total ne comprend pas les pertes de productivité dues à la morbidité cardiovasculaire [17].

Les données publiées par l'OMS pour l'année 2023 indiquent que :

* On estime qu'environ 1,28 milliard d'adultes âgés de 30 à 79 ans souffrent d'hypertension dans le monde, la plupart (deux tiers) vivant dans des pays à revenu faible ou intermédiaire. À titre d'illustration, la population de la République populaire de Chine s'élève à 1,4 milliard de personnes en 2022, selon le Bureau national chinois des statistiques.

* On estime que 46 % des adultes souffrant d'hypertension ignorent qu'ils en sont atteints (soit 680 millions de personnes).

* Moins de la moitié des adultes (42 %) souffrant d'hypertension sont diagnostiqués et traités.

* Environ un adulte sur cinq (21 %) souffrant d'hypertension la contrôle.
pression artérielle, et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont été mis au point grâce à la conception rationnelle de médicaments [12]. En 1977, le captopril, est né [13]. Plus récemment, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et les inhibiteurs de la rénine ont également été introduits comme agents antihypertenseurs [14].

La même année 1977, la publication du premier rapport du Joint National Committee<sup>viii</sup> (JNC)<sup>ix</sup> (Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle) a lieu. Il est intéressant de noter qu'à l'époque du JNC I, il y avait moins de 30 médicaments disponibles pour la prise en charge de l'hypertension ; à l'époque du JNC 7 en 2003, il y en avait plus de 100 [15].

La disponibilité d'excellents médicaments, efficaces et relativement sûrs dorénavant utilisés quotidiennement, tels que les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, en plus des diurétiques et des β-bloquants, ont permis de réduire la pression artérielle jusqu'à l'objectif chez une majorité de patients.

Ainsi, depuis ses débuts et en seulement deux générations, l'hypertension et son importance sont passées de bénignes et insignifiantes à une problématique médicale de premier ordre. Des progrès considérables ont été accomplis, mais le combat est loin d'être terminé.

## Une voix moins silencieuse, mais encore trop discrète.

Selon les CDC<sup>x</sup>, l'hypertension contribue à près de 500 000 décès par an rien qu'aux États-Unis. Près d'un adulte américain sur deux (environ 108 millions) souffre d'hypertension artérielle, et seulement un sur quatre contrôle sa maladie [16].

Sur le plan économique, l'hypertension artérielle coûte aux États-Unis entre 131 et 198 milliards de dollars chaque année (soit à peu près le PIB nominal de la Grèce en 2017).

Ce total comprend le coût des services de santé, des thérapeutiques et la perte de productivité due aux décès prématurés. Toutefois, en raison du nombre limité de données disponibles, ce total ne comprend pas les pertes de productivité dues à la morbidité cardiovasculaire [17].

Les données publiées par l'OMS pour l'année 2023 indiquent que :

* On estime qu'environ 1,28 milliard d'adultes âgés de 30 à 79 ans souffrent d'hypertension dans le monde, la plupart (deux tiers) vivant dans des pays à revenu faible ou intermédiaire. À titre d'illustration, la population de la République populaire de Chine s'élève à 1,4 milliard de personnes en 2022, selon le Bureau national chinois des statistiques.

* On estime que 46 % des adultes souffrant d'hypertension ignorent qu'ils en sont atteints (soit 680 millions de personnes).

* Moins de la moitié des adultes (42 %) souffrant d'hypertension sont diagnostiqués et traités.

* Environ un adulte sur cinq (21 %) souffrant d'hypertension la contrôle.
* L'hypertension est une cause majeure de décès prématuré dans le monde : près de 8 millions par an (49).

* L'un des objectifs mondiaux fixés par l'OMS pour les maladies non transmissibles est de réduire la prévalence de l'hypertension de 33 % entre 2010 et 2030. xì

Comme le montrent ces chiffres, l'hypertension est un problème de santé publique mondial. Une véritable pandémie [18]. En 2008, la prévalence mondiale de l'hypertension chez les adultes âgés de 25 ans ou plus (y compris les personnes traitées pour cette maladie) était d'environ 40 %.

En 2008, l'OMS estime que la prévalence de l'hypertension était la plus élevée dans la région africaine (46 %) et la plus faible dans la région des Amériques [18].

**Le diagnostic reste un problème** : Un grand nombre de personnes souffrent d'hypertension et ne sont pas diagnostiquées. Par conséquent, elles ne sont pas traitées et maintiennent un risque cardiovasculaire trop élevé.

## La France

La France n'est évidemment pas étrangère au problème :

* 17 millions de personnes souffrent d'hypertension (un Français sur 4, soit un adulte sur 3) et

* 1,6 million de Français commencent un traitement chaque année. C'est la maladie chronique la plus fréquente du pays.

En 2019, l'hypertension est le premier facteur de risque de mortalité, devant le tabagisme, et le deuxième facteur de risque d'années de vie perdues en bonne santé.

Malgré les bénéfices avérés de la prévention, du dépistage et de la prise en charge, les indicateurs ne se sont pas améliorés depuis 2006, contrairement à de nombreux autres pays. En France, seul un patient sur 4 a une pression artérielle suffisamment contrôlée [19].

L'hypertension toutes causes confondues présente donc déjà de nombreux enjeux : une population touchée résolument massive, dont une grande partie ignore la maladie ou n'est pas correctement traitée, provoquant morbidité, mortalité et, par conséquent, un lourd fardeau socio-économique.

## Causes de l'hypertension : le cas de l'aldostéronisme primaire

L'hypertension essentielle est définie comme une pression artérielle supérieure à la normale répétée qui n'est pas expliquée par une autre pathologie [20].

Concernant la définition chiffrée, les européens (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension) définissent l'hypertension grade 1 comme une PAS supérieure à 140
* L'hypertension est une cause majeure de décès prématuré dans le monde : près de 8 millions par an (49).

* L'un des objectifs mondiaux fixés par l'OMS pour les maladies non transmissibles est de réduire la prévalence de l'hypertension de 33 % entre 2010 et 2030. xì

Comme le montrent ces chiffres, l'hypertension est un problème de santé publique mondial. Une véritable pandémie [18]. En 2008, la prévalence mondiale de l'hypertension chez les adultes âgés de 25 ans ou plus (y compris les personnes traitées pour cette maladie) était d'environ 40 %.

En 2008, l'OMS estime que la prévalence de l'hypertension était la plus élevée dans la région africaine (46 %) et la plus faible dans la région des Amériques [18].

**Le diagnostic reste un problème** : Un grand nombre de personnes souffrent d'hypertension et ne sont pas diagnostiquées. Par conséquent, elles ne sont pas traitées et maintiennent un risque cardiovasculaire trop élevé.

## La France

La France n'est évidemment pas étrangère au problème :

* 17 millions de personnes souffrent d'hypertension (un Français sur 4, soit un adulte sur 3) et

* 1,6 million de Français commencent un traitement chaque année. C'est la maladie chronique la plus fréquente du pays.

En 2019, l'hypertension est le premier facteur de risque de mortalité, devant le tabagisme, et le deuxième facteur de risque d'années de vie perdues en bonne santé.

Malgré les bénéfices avérés de la prévention, du dépistage et de la prise en charge, les indicateurs ne se sont pas améliorés depuis 2006, contrairement à de nombreux autres pays. En France, seul un patient sur 4 a une pression artérielle suffisamment contrôlée [19].

L'hypertension toutes causes confondues présente donc déjà de nombreux enjeux : une population touchée résolument massive, dont une grande partie ignore la maladie ou n'est pas correctement traitée, provoquant morbidité, mortalité et, par conséquent, un lourd fardeau socio-économique.

## Causes de l'hypertension : le cas de l'aldostéronisme primaire

L'hypertension essentielle est définie comme une pression artérielle supérieure à la normale répétée qui n'est pas expliquée par une autre pathologie [20].

Concernant la définition chiffrée, les européens (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension) définissent l'hypertension grade 1 comme une PAS supérieure à 140
mmHg et/ou PAD supérieure à 90 mmHg, les américains (American College of Cardiology/American Heart Association) dès PAS supérieure à 130 mmHg et/ou PAD supérieure à 80 mmHg [21].

Si elle est due à une autre affection (par exemple, l'hyperaldostéronisme primaire, le phéochromocytome ou la sténose de l'artère rénale), on parle d'hypertension secondaire [21].

Il convient donc de mettre en œuvre un dépistage simple de l'hypertension secondaire chez tous les patients [21].

L'hypertension secondaire doit également être envisagée en cas d'aggravation soudaine de l'hypertension, de résistance au traitement médicamenteux ou de lésions graves des organes cibles qui ne sont pas proportionnelles à la durée et à la gravité de l'hypertension [21].

Parmi les causes principales d'hypertension artérielle secondaire, nous pouvons lister :

* Causes hormonales

* Syndrome de Cushing

* Phéochromocytome

* Hyperthyroidie

* Hyperaldostéronisme secondaire et primaire

* Hyperparathyroidie [23]

* Causes rénovasculaires et néphrologiques

* néphropathie diabétique

* polykystose rénale

* maladies glomérulaires

* hypertension rénovasculaire [21]

* Causes cardiovasculaires et métaboliques

* Coarctation de l'aorte

* Obésité

* Grossesse

* Syndrome d'apnées obstructives du sommeil [22]

* Causes exogènes, toxiques ou médicamenteuses : tabac, café, médicaments, corticostéroïdes, agents vasoconstricteurs, agents sympaticomimétiques, certains agents sérotoninomimétiques, la cocaïne et ses dérivés, les amphétamines et leurs dérivés, parmi beaucoup d'autres

La cause hormonale la plus courante d'hypertension artérielle reste cependant l'hyperaldostéronisme primaire [23].

On pensait l'hyperaldostéronisme primaire peu fréquent (environ 1 à 5 % des cas) mais il a été démontré qu'il était beaucoup plus fréquent qu'on ne le pensait.
mmHg et/ou PAD supérieure à 90 mmHg, les américains (American College of Cardiology/American Heart Association) dès PAS supérieure à 130 mmHg et/ou PAD supérieure à 80 mmHg [21].

Si elle est due à une autre affection (par exemple, l'hyperaldostéronisme primaire, le phéochromocytome ou la sténose de l'artère rénale), on parle d'hypertension secondaire [21].

Il convient donc de mettre en œuvre un dépistage simple de l'hypertension secondaire chez tous les patients [21].

L'hypertension secondaire doit également être envisagée en cas d'aggravation soudaine de l'hypertension, de résistance au traitement médicamenteux ou de lésions graves des organes cibles qui ne sont pas proportionnelles à la durée et à la gravité de l'hypertension [21].

Parmi les causes principales d'hypertension artérielle secondaire, nous pouvons lister :

* Causes hormonales

* Syndrome de Cushing

* Phéochromocytome

* Hyperthyroidie

* Hyperaldostéronisme secondaire et primaire

* Hyperparathyroidie [23]

* Causes rénovasculaires et néphrologiques

* néphropathie diabétique

* polykystose rénale

* maladies glomérulaires

* hypertension rénovasculaire [21]

* Causes cardiovasculaires et métaboliques

* Coarctation de l'aorte

* Obésité

* Grossesse

* Syndrome d'apnées obstructives du sommeil [22]

* Causes exogènes, toxiques ou médicamenteuses : tabac, café, médicaments, corticostéroïdes, agents vasoconstricteurs, agents sympaticomimétiques, certains agents sérotoninomimétiques, la cocaïne et ses dérivés, les amphétamines et leurs dérivés, parmi beaucoup d'autres

La cause hormonale la plus courante d'hypertension artérielle reste cependant l'hyperaldostéronisme primaire [23].

On pensait l'hyperaldostéronisme primaire peu fréquent (environ 1 à 5 % des cas) mais il a été démontré qu'il était beaucoup plus fréquent qu'on ne le pensait.
<table><caption>Tableau 1 : Répartition des différentes causes d'hypertension*</caption><thead><tr><th>Diagnostic</th><th>Pourcentage de cas</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hypertension rénale vasculaire</td><td>5% - 10%</td></tr><tr><td>Hypertension induite par les œstrogènes</td><td>3% - 5%</td></tr><tr><td>Hyperaldostéronisme primaire</td><td>3% - 5%</td></tr><tr><td>Phéochromocytome</td><td>&lt; 1%</td></tr><tr><td>Liés aux médicaments (corticostéroïdes, sympathomimétiques, récréatifs)</td><td>&lt; 1%</td></tr><tr><td>Syndrome de Cushing</td><td>&lt; 0,5%</td></tr><tr><td>Hyperthyroïdie</td><td>&lt; 0,5%</td></tr><tr><td>Vascularites</td><td>&lt; 0,5%</td></tr></tbody></table>

Modifié d'après Weinberger MH. L'hypertension systémique. In: Kelly WN, éditeur. Textbook of medecine.

Philadelphie : Lippincott, 1989 : 268-283.

Tableau issu d'un manuel de Médecine américain montrant la prévalence estimée de l'HAP

L'hyperaldostéronisme primaire est maintenant reconnu comme une forme fréquente et traitable d'HTA, mais il reste à ce jour mal diagnostiqué.

## L'aldostérone : l'histoire

Depuis les années 1940, il a été reconnu qu'il existait probablement une ou plusieurs substances surrénaliennes non identifiées avec une activité exceptionnellement élevée dans la "fraction amorphe" des extraits surrénaliens.

Simpson et Tait (1953) et Grundy et al. (1952) [24] ont détecté dans les extraits surrénaliens, une substance beaucoup plus puissante que n'importe quel stéroïde surrénalien connu à l'époque pour affecter l'excrétion d'électrolytes. Ils ont désigné cette substance électrocortine [25].

En septembre 1953, Simpson, Tait, et Neher<sup>xii</sup> ont annoncé pour la première fois la cristallisation de « l'électrocortine » à partir d'extraits de glandes surrénales. Dans leur publication ultérieure : "La dégradation chimique du nouveau minéralocorticoïde cristallin provisoirement appelé électrocortine a montré que ce composé est le 11β, 21-dihydroxy-3, 20-diketo-4-pregnen-18-al. En solution, il réagit principalement sous la forme d'un 11-hémiacétal. Nous suggérons l'aldostérone comme nom définitif pour ce composé" (Endocrine Society<sup>xiii</sup>, 1954) [26].

L'aldostérone est née. En 1956, l'aldostérone est synthétisée pour la première fois par des équipes allemandes et italiennes [27] [28]. En 1958, Sir Barton, père de l'analyse conformationnelle en chimie, collabore sur l'aldostérone et découvre ce que l'on appelle aujourd'hui la réaction de Barton, un processus photochimique qui facilite la synthèse de l'aldostérone [29].

Entre-temps, dans le monde de la médecine clinique, le Pr Jérôme W. Conn, endocrinologue américain, déclare dans son discours présidentiel lors de la réunion de la Central Society for

<footnote>*Source : Basil, E. AKPUNONU Secondary hypertension : evaluation and treatment, Disease-a-month, 42 issue 10, 1996, page 5</footnote>
<table><caption>Tableau 1 : Répartition des différentes causes d'hypertension*</caption><thead><tr><th>Diagnostic</th><th>Pourcentage de cas</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hypertension rénale vasculaire</td><td>5% - 10%</td></tr><tr><td>Hypertension induite par les œstrogènes</td><td>3% - 5%</td></tr><tr><td>Hyperaldostéronisme primaire</td><td>3% - 5%</td></tr><tr><td>Phéochromocytome</td><td>&lt; 1%</td></tr><tr><td>Liés aux médicaments (corticostéroïdes, sympathomimétiques, récréatifs)</td><td>&lt; 1%</td></tr><tr><td>Syndrome de Cushing</td><td>&lt; 0,5%</td></tr><tr><td>Hyperthyroïdie</td><td>&lt; 0,5%</td></tr><tr><td>Vascularites</td><td>&lt; 0,5%</td></tr></tbody></table>

Philadelphie : Lippincott, 1989 : 268-283.

Tableau issu d'un manuel de Médecine américain montrant la prévalence estimée de l'HAP

L'hyperaldostéronisme primaire est maintenant reconnu comme une forme fréquente et traitable d'HTA, mais il reste à ce jour mal diagnostiqué.

## L'aldostérone : l'histoire

Depuis les années 1940, il a été reconnu qu'il existait probablement une ou plusieurs substances surrénaliennes non identifiées avec une activité exceptionnellement élevée dans la "fraction amorphe" des extraits surrénaliens.

Simpson et Tait (1953) et Grundy et al. (1952) [24] ont détecté dans les extraits surrénaliens, une substance beaucoup plus puissante que n'importe quel stéroïde surrénalien connu à l'époque pour affecter l'excrétion d'électrolytes. Ils ont désigné cette substance électrocortine [25].

En septembre 1953, Simpson, Tait, et Neher<sup>xii</sup> ont annoncé pour la première fois la cristallisation de « l'électrocortine » à partir d'extraits de glandes surrénales. Dans leur publication ultérieure : "La dégradation chimique du nouveau minéralocorticoïde cristallin provisoirement appelé électrocortine a montré que ce composé est le 11β, 21-dihydroxy-3, 20-diketo-4-pregnen-18-al. En solution, il réagit principalement sous la forme d'un 11-hémiacétal. Nous suggérons l'aldostérone comme nom définitif pour ce composé" (Endocrine Society<sup>xiii</sup>, 1954) [26].

L'aldostérone est née. En 1956, l'aldostérone est synthétisée pour la première fois par des équipes allemandes et italiennes [27] [28]. En 1958, Sir Barton, père de l'analyse conformationnelle en chimie, collabore sur l'aldostérone et découvre ce que l'on appelle aujourd'hui la réaction de Barton, un processus photochimique qui facilite la synthèse de l'aldostérone [29].

Entre-temps, dans le monde de la médecine clinique, le Pr Jérôme W. Conn, endocrinologue américain, déclare dans son discours présidentiel lors de la réunion de la Central Society for

<footnote>*Source : Basil, E. AKPUNONU Secondary hypertension : evaluation and treatment, Disease-a-month, 42 issue 10, 1996, page 5</footnote>
Clinical Research (Chicago; 29 octobre 1954) : "Je n'ai pas préparé d'étude exhaustive sur les effets de l'aldostérone sur la santé [...] J'ai plutôt l'intention de vous présenter un rapport scientifique sur un syndrome clinique dont l'étude m'a passionné depuis que je l'ai entreprise en avril de cette année [30].

En avril 1954, on lui demande de voir une femme de 34 ans qui a des antécédents de spasmes musculaires, de paralysie temporaire, de tétanie et de faiblesse depuis 7 ans et des antécédents d'hypertension depuis 4 ans. Sa tension artérielle était de 176/104 mmHg, elle présentait une hypokaliémie sévère (1,6-2,5 mmol/l), une hypernatrémie légère (146-151 mmol/l) et une alcalose (pH sérique de 7,62) [32].

En l'absence de signes ou de symptômes d'excès de glucocorticoïdes ou d'androgènes, Conn a soupçonné, sur la base de ses recherches antérieures, que cette présentation clinique pouvait résulter d'un excès de sécrétion d'aldostérone. Conn a étudié la patiente pendant 227 jours. En utilisant la technique de Streeten pour mesurer la rétention de sodium chez des rats surrénaliens après injection intrapéritonéale d'urine humaine, la patiente présentait une activité minéralocorticoïde en moyenne 22 fois supérieure à la normale [30]. Pr Conn a donc prévu une surrénlectomie bilatérale le 10 décembre 1954. En 1995, Gittler et Fajans<sup>xiv</sup> racontent la scène chirurgicale : "A l'immense joie de Conn et des personnes présentes dans la salle d'opération, le chirurgien, le Dr William Baum, extrait une tumeur surrénalienne droite de 13 grammes qui fut enlevée tout en laissant la glande controlatérale intacte. Les examens postopératoires de la patiente ont montré une inversion presque totale des anomalies métaboliques et cliniques préopératoires.

Le Pr Conn établit donc pour la première fois la relation entre les tumeurs surrénaliennes productrices d'aldostérone, l'hypertension et l'hypokaliémie, et démontre qu'elles sont traitables chirurgicalement. Une nouvelle ère venait de s'ouvrir [31].

En 1964, Pr Conn avait recueilli 145 cas [32] et il a suggéré que jusqu'à 20 % des patients souffrant d'hypertension essentielle pouvaient être atteints d'HAP [32] D'autres ont minimisé cette suggestion en la qualifiant de surestimation grossière [33]. Plus tard, Conn a ajusté sa prédiction de la prévalence de l'HAP à 10 % des hypertendus [34], une prédiction qui était également considérée comme surestimée à l'époque [35].

Bien que le syndrome de Conn ait été initialement défini comme un hyperaldostéronisme causé par un adénome hypersécréteur, il est devenu presque synonyme d'hyperaldostéronisme primaire [35].

## La voie du SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone)

Ce que l'on appelle aujourd'hui le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle crucial dans la régulation de la physiologie rénale, cardiaque et vasculaire, et son activation est au cœur de nombreuses pathologies courantes, notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et certaines maladies rénales.
Clinical Research (Chicago; 29 octobre 1954) : "Je n'ai pas préparé d'étude exhaustive sur les effets de l'aldostérone sur la santé [...] J'ai plutôt l'intention de vous présenter un rapport scientifique sur un syndrome clinique dont l'étude m'a passionné depuis que je l'ai entreprise en avril de cette année [30].

En avril 1954, on lui demande de voir une femme de 34 ans qui a des antécédents de spasmes musculaires, de paralysie temporaire, de tétanie et de faiblesse depuis 7 ans et des antécédents d'hypertension depuis 4 ans. Sa tension artérielle était de 176/104 mmHg, elle présentait une hypokaliémie sévère (1,6-2,5 mmol/l), une hypernatrémie légère (146-151 mmol/l) et une alcalose (pH sérique de 7,62) [32].

En l'absence de signes ou de symptômes d'excès de glucocorticoïdes ou d'androgènes, Conn a soupçonné, sur la base de ses recherches antérieures, que cette présentation clinique pouvait résulter d'un excès de sécrétion d'aldostérone. Conn a étudié la patiente pendant 227 jours. En utilisant la technique de Streeten pour mesurer la rétention de sodium chez des rats surrénaliens après injection intrapéritonéale d'urine humaine, la patiente présentait une activité minéralocorticoïde en moyenne 22 fois supérieure à la normale [30]. Pr Conn a donc prévu une surrénlectomie bilatérale le 10 décembre 1954. En 1995, Gittler et Fajans<sup>xiv</sup> racontent la scène chirurgicale : "A l'immense joie de Conn et des personnes présentes dans la salle d'opération, le chirurgien, le Dr William Baum, extrait une tumeur surrénalienne droite de 13 grammes qui fut enlevée tout en laissant la glande controlatérale intacte. Les examens postopératoires de la patiente ont montré une inversion presque totale des anomalies métaboliques et cliniques préopératoires.

Le Pr Conn établit donc pour la première fois la relation entre les tumeurs surrénaliennes productrices d'aldostérone, l'hypertension et l'hypokaliémie, et démontre qu'elles sont traitables chirurgicalement. Une nouvelle ère venait de s'ouvrir [31].

En 1964, Pr Conn avait recueilli 145 cas [32] et il a suggéré que jusqu'à 20 % des patients souffrant d'hypertension essentielle pouvaient être atteints d'HAP [32] D'autres ont minimisé cette suggestion en la qualifiant de surestimation grossière [33]. Plus tard, Conn a ajusté sa prédiction de la prévalence de l'HAP à 10 % des hypertendus [34], une prédiction qui était également considérée comme surestimée à l'époque [35].

Bien que le syndrome de Conn ait été initialement défini comme un hyperaldostéronisme causé par un adénome hypersécréteur, il est devenu presque synonyme d'hyperaldostéronisme primaire [35].

## La voie du SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone)

Ce que l'on appelle aujourd'hui le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle crucial dans la régulation de la physiologie rénale, cardiaque et vasculaire, et son activation est au cœur de nombreuses pathologies courantes, notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et certaines maladies rénales.
# Vue classique de la voie du SRAA

## Rénine

Les cellules juxtagloméraires (JG), présentes dans les artérioles afférentes du rein, contiennent de la prorénine. L'activation des cellules JG entraîne le clivage de la prorénine en rénine. L'activation de la prorénine se produit dans le rein par des enzymes telles que la proconvertase 1 et la cathepsine B [36] xv. La rénine mature est stockée dans les granules des cellules JG et libérée dans la circulation par quatre stimuli principaux [37] [38]:

1. Les modifications de la perfusion rénale perçues par le mécanisme du transducteur de pression dans les artérioles afférentes (qui perçoivent l'étirement des mécanorécepteurs de la paroi artériolaire).

2. L'apport de sodium et de chlorure au TCD, détecté par les cellules de la *macula densa*. (les cellules de la macula densa libèrent de l'ATP lorsque en présence de hautes concentrations, et libèrent de la prostaglandine E2 lorsque les concentrations sont basses, agissant comme acteurs paracrines au niveau de l'appareil juxtaglomérulaire)

3. Augmentation du flux β-sympathique agissant par l'intermédiaire des récepteurs β-1 adrénergiques, en particulier en position debout.

4. Rétroaction négative de facteurs humoraux tels que l'angiotensine II, le potassium (la libération de rénine est augmentée par l'hyperkaliémie et diminuée par l'hypokaliémie), la kaliémie modifiant le potentiel membranaire de la cellule de l'appareil juxtaglomérulaire) et le FAN.

Ainsi, les conditions conduisant à une diminution de perfusion rénale et à une réduction du contenu tubulaire en sodium entraînent la libération de rénine dans la circulation sanguine. La demi-vie intravasculaire de la rénine est de 10 à 15 minutes [39]. La rénine est l'enzyme limitante dans le SRAA [40].

## Angiotensinogène

Cette molécule est principalement synthétisée et sécrétée de façon constitutive par le foie. La rénine clive l'extrémité N-terminale de l'angiotensinogène et conduit à la formation de l'angiotensine I [41].

### Angiotensine I

Ce peptide n'a pas d'activité biologique connue [42].

### Enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

Cette enzyme est exprimée sur les membranes des cellules endothéliales vasculaires, principalement dans la circulation pulmonaire [43]. Elle clive les deux acides aminés de l'extrémité C-terminale de l'angiotensine I pour produire le peptide angiotensine II.
# Vue classique de la voie du SRAA

## Rénine

Les cellules juxtagloméraires (JG), présentes dans les artérioles afférentes du rein, contiennent de la prorénine. L'activation des cellules JG entraîne le clivage de la prorénine en rénine. L'activation de la prorénine se produit dans le rein par des enzymes telles que la proconvertase 1 et la cathepsine B [36] xv. La rénine mature est stockée dans les granules des cellules JG et libérée dans la circulation par quatre stimuli principaux [37] [38]:

1. Les modifications de la perfusion rénale perçues par le mécanisme du transducteur de pression dans les artérioles afférentes (qui perçoivent l'étirement des mécanorécepteurs de la paroi artériolaire).

2. L'apport de sodium et de chlorure au TCD, détecté par les cellules de la *macula densa*. (les cellules de la macula densa libèrent de l'ATP lorsque en présence de hautes concentrations, et libèrent de la prostaglandine E2 lorsque les concentrations sont basses, agissant comme acteurs paracrines au niveau de l'appareil juxtaglomérulaire)

3. Augmentation du flux β-sympathique agissant par l'intermédiaire des récepteurs β-1 adrénergiques, en particulier en position debout.

4. Rétroaction négative de facteurs humoraux tels que l'angiotensine II, le potassium (la libération de rénine est augmentée par l'hyperkaliémie et diminuée par l'hypokaliémie), la kaliémie modifiant le potentiel membranaire de la cellule de l'appareil juxtaglomérulaire) et le FAN.

Ainsi, les conditions conduisant à une diminution de perfusion rénale et à une réduction du contenu tubulaire en sodium entraînent la libération de rénine dans la circulation sanguine. La demi-vie intravasculaire de la rénine est de 10 à 15 minutes [39]. La rénine est l'enzyme limitante dans le SRAA [40].

## Angiotensinogène

Cette molécule est principalement synthétisée et sécrétée de façon constitutive par le foie. La rénine clive l'extrémité N-terminale de l'angiotensinogène et conduit à la formation de l'angiotensine I [41].

## Angiotensine I

Ce peptide n'a pas d'activité biologique connue [42].

## Enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

Cette enzyme est exprimée sur les membranes des cellules endothéliales vasculaires, principalement dans la circulation pulmonaire [43]. Elle clive les deux acides aminés de l'extrémité C-terminale de l'angiotensine I pour produire le peptide angiotensine II.
## Angiotensine II

L'ECA génère l'angiotensine II en clivant les deux acides aminés de l'extrémité C-terminale de l'angiotensine I. L'angiotensine II est le principal médiateur des effets physiologiques du SRAA, notamment de la pression artérielle, de la régulation du volume et de la sécrétion d'aldostérone [44]. La demi-vie de l'angiotensine II dans la circulation est très courte, moins de 60 secondes [45].

Les peptidases la dégradent en angiotensine III et IV. Il a été démontré que l'angiotensine III possède un effet agoniste sur le récepteur, avec des effets opposés à l'AgII (vasodilatation, natriurèse) [46].

Les effets physiologiques de l'angiotensine II sur la régulation du volume extracellulaire et de la pression artérielle s'exercent de cinq façons :

1. Vasoconstriction par contraction des léiomyocytes artériolaires [47].

2. Sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale dans la zone glomérulée [48] [47], [49].

3. Augmentation de la réabsorption du sodium par l'augmentation de l'activité de l'antiporteur Na-H (un échangeur sodium-proton) dans le TCP [50].

4. Augmentation du tonus sympathique du système nerveux central [51].

5. Libération d'ADH par l'hypothalamus [52].

L'angiotensine II est également impliquée dans de nombreuses autres voies, est connue pour induire un stress oxydatif, un dysfonctionnement endothélial, une fibrose et des effets hypertrophiques, anti-apoptotiques et pro-mitogènes [53] [54] [55]. L'angiotensine II a été impliquée dans la pathogenèse de l'hypertension, des maladies athérosclérotiques, de l'insuffisance cardiaque et des maladies rénales par le biais de ces effets [56] [57] [58] [59].

Les effets physiologiques et physiopathologiques de l'angiotensine II sont médiés par 2 types de récepteurs : le type 1 et le type 2 [60]. Ces récepteurs ont des réponses physiologiques différentes et souvent opposées [61].

## L'aldostérone

L'aldostérone est synthétisée principalement dans la zone glomérulée de la corticosurrénale. La synthèse et la sécrétion de cette hormone sont principalement régulées par l'angiotensine II, l'ACTH et la concentration extracellulaire de potassium [62] [63], et seront détaillées.

Les effets de l'aldostérone sont médiés par des récepteurs nucléaires cytosoliques [64]. La demi-vie de l'aldostérone dans le plasma est inférieure à 20 minutes [65].

L'aldostérone influence également l'homéostasie du sel et de l'eau en régulant la soif et l'appétit pour le sel par l'intermédiaire des récepteurs minéralocorticoïdes présents dans diverses régions du cerveau [66] [67] [68] [69] [41].
## Angiotensine II

L'ECA génère l'angiotensine II en clivant les deux acides aminés de l'extrémité C-terminale de l'angiotensine I. L'angiotensine II est le principal médiateur des effets physiologiques du SRAA, notamment de la pression artérielle, de la régulation du volume et de la sécrétion d'aldostérone [44]. La demi-vie de l'angiotensine II dans la circulation est très courte, moins de 60 secondes [45].

Les peptidases la dégradent en angiotensine III et IV. Il a été démontré que l'angiotensine III possède un effet agoniste sur le récepteur, avec des effets opposés à l'AgII (vasodilatation, natriurèse) [46].

Les effets physiologiques de l'angiotensine II sur la régulation du volume extracellulaire et de la pression artérielle s'exercent de cinq façons :

1. Vasoconstriction par contraction des léiomyocytes artériolaires [47].

2. Sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale dans la zone glomérulée [48] [47], [49].

3. Augmentation de la réabsorption du sodium par l'augmentation de l'activité de l'antiporteur Na-H (un échangeur sodium-proton) dans le TCP [50].

4. Augmentation du tonus sympathique du système nerveux central [51].

5. Libération d'ADH par l'hypothalamus [52].

L'angiotensine II est également impliquée dans de nombreuses autres voies, est connue pour induire un stress oxydatif, un dysfonctionnement endothélial, une fibrose et des effets hypertrophiques, anti-apoptotiques et pro-mitogènes [53] [54] [55]. L'angiotensine II a été impliquée dans la pathogenèse de l'hypertension, des maladies athérosclérotiques, de l'insuffisance cardiaque et des maladies rénales par le biais de ces effets [56] [57] [58] [59].

Les effets physiologiques et physiopathologiques de l'angiotensine II sont médiés par 2 types de récepteurs : le type 1 et le type 2 [60]. Ces récepteurs ont des réponses physiologiques différentes et souvent opposées [61].

## L'aldostérone

L'aldostérone est synthétisée principalement dans la zone glomérulée de la corticosurrénale. La synthèse et la sécrétion de cette hormone sont principalement régulées par l'angiotensine II, l'ACTH et la concentration extracellulaire de potassium [62] [63], et seront détaillées.

Les effets de l'aldostérone sont médiés par des récepteurs nucléaires cytosoliques [64]. La demi-vie de l'aldostérone dans le plasma est inférieure à 20 minutes [65].

L'aldostérone influence également l'homéostasie du sel et de l'eau en régulant la soif et l'appétit pour le sel par l'intermédiaire des récepteurs minéralocorticoïdes présents dans diverses régions du cerveau [66] [67] [68] [69] [41].
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 : L'angiotensine II est donc considérée comme l'hormone centrale du SRAA*</figcaption></figure>

Rôle du système rénine-angiotensine-aldostérone dans la régulation de la pression artérielle.

*Source : Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, Berlowitz DR, Cífková R, Dominiczak AF, Grassi G, Jordan J, Poulter NR, Rodgers A, Whelton PK. Hypertension. Nat Rev Dis Primers. 2018 Mar 22;4:18014. doi : 10.1038/nrdp.2018.14. PMID : 29565029 ; PMCID : PMC6477925, traduit et adapté par l'auteur, avec autorisation de l'éditeur

La synthèse de l'aldostérone

L'aldostérone est une hormone stéroïdienne produite presque exclusivement par la zone glomérulée de la corticale surrénalienne. Les enzymes de la stéroïdogenèse ont été retrouvées également au niveau cardiaque et vasculaire, mais la quantité d'ARNm retrouvé à ce niveau reste négligeable. L'aldostérone est synthétisée à partir du cholestérol par un certain nombre d'étapes enzymatiques. Le cholestérol est converti en prégnénolone par l'action de la *CYP11A1*, connu aussi comme *P450cc*, puis devient progestérone par la 3-β-hydroxystéroïde déshydrogénase (*HSD3B2*).

Elle est ensuite transformée en 11-déoxycorticostérone (DOC) à travers l'hydroxylation du groupement méthyle en position 21 grâce à l'action de la 21-hydroxylase. Par la suite, l'aldostérone synthase, appelée aussi CYP11B2, codée par le gène CYP11B2 situé sur le chromosome 8q21-22.6) réalise les trois étapes biochimiques finales (11-hydroxylation, 18-
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1 :** L'angiotensine II est donc considérée comme l'hormone centrale du SRAA*</figcaption></figure>

*Rôle du système rénine-angiotensine-aldostérone dans la régulation de la pression artérielle.*

*Source : Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, Berlowitz DR, Cífková R, Dominiczak AF, Grassi G, Jordan J, Poulter NR, Rodgers A, Whelton PK. Hypertension. Nat Rev Dis Primers. 2018 Mar 22;4:18014. doi : 10.1038/nrdp.2018.14. PMID : 29565029 ; PMCID : PMC6477925, traduit et adapté par l'auteur, avec autorisation de l'éditeur*

La synthèse de l'aldostérone

L'aldostérone est une hormone stéroïdienne produite presque exclusivement par la zone glomérulée de la corticale surrénalienne. Les enzymes de la stéroïdogenèse ont été retrouvées également au niveau cardiaque et vasculaire, mais la quantité d'ARNm retrouvé à ce niveau reste négligeable. L'aldostérone est synthétisée à partir du cholestérol par un certain nombre d'étapes enzymatiques. Le cholestérol est converti en prégnénolone par l'action de la *CYP11A1*, connu aussi comme *P450cc*, puis devient progestérone par la 3-β-hydroxystéroïde déshydrogénase (*HSD3B2*).

Elle est ensuite transformée en 11-déoxycorticostérone (DOC) à travers l'hydroxylation du groupement méthyle en position 21 grâce à l'action de la 21-hydroxylase. Par la suite, l'aldostérone synthase, appelée aussi CYP11B2, codée par le gène CYP11B2 situé sur le chromosome 8q21-22.6) réalise les trois étapes biochimiques finales (11-hydroxylation, 18-
hydroxylation, and 18-oxidation). Les régulateurs de la production d'aldostérone peuvent agir de manière aiguë (en quelques minutes) en affectant l'activité de P450scc, ou de manière plus chronique (sur plusieurs heures ou jours), principalement en modifiant l'expression de l'aldostérone synthase.
hydroxylation, and 18-oxidation). Les régulateurs de la production d'aldostérone peuvent agir de manière aiguë (en quelques minutes) en affectant l'activité de P450scc, ou de manière plus chronique (sur plusieurs heures ou jours), principalement en modifiant l'expression de l'aldostérone synthase.
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 : Voies de biosynthèse de l'aldostérone et du cortisol [70]*</figcaption></figure>

**FIGURE 1.** Biosynthetic pathways of aldosterone and cortisol formation. Pathways occurring in zona glomerulosa (ZG) alone are shown in the blue shaded region, those in zona fasciculata (ZF) alone in the pink region, and those in both ZG and ZF in the purple region. OMM, outer mitochondrial membrane; IMM, inner mitochondrial membrane; STaR, steroidogenic acute regulatory protein; P450scc, cholesterol side chain cleavage enzyme; 3βHSD, 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase; 21OHase, 21-hydroxylase; aldo synthase, aldosterone synthase; 17OHase, 17α-hydroxylase; 11βOHase, 11β-hydroxylase. The genes encoding these enzymes are shown in parentheses.

Traduction :

Figure 2. Voies de biosynthèse de l'aldostérone et du cortisol. Les voies survenant dans la zone glomérulaire (ZG) seule sont représentées dans la région ombrée en bleu, celles de la zone fasciculée (ZF) seule dans la région rose et celles de la ZG et de la ZF dans la région violette. OMM : membrane mitochondriale externe ; IMM : membrane mitochondriale interne ; STaR: protéine régulatrice aiguë de la stéroïdogenèse ; P450scc, enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ; 3βHSD : 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase ; 21OHase : 21-hydroxylase ; aldo synthase: aldostérone synthase; 17OHase: 17α-hydroxylase; 11βOHase: 11β-hydroxylase. Les gènes qui encodent ces enzymes sont indiqués en parenthèses.

<footnote>*Source: Michael Stowasser, Richard D. Gordon, *Primary Aldosteronism: Changing Definitions and New Concepts of Physiology and Pathophysiology Both Inside and Outside the Kidney*, Physiological Reviews, August 2016, https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2015

Avec authorisation de l'éditeur</footnote>
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2 : Voies de biosynthèse de l'aldostérone et du cortisol [70]***</figcaption></figure>

**FIGURE 1.** Biosynthetic pathways of aldosterone and cortisol formation. Pathways occurring in zona glomerulosa (ZG) alone are shown in the blue shaded region, those in zona fasciculata (ZF) alone in the pink region, and those in both ZG and ZF in the purple region. OMM, outer mitochondrial membrane; IMM, inner mitochondrial membrane; STaR, steroidogenic acute regulatory protein; P450scc, cholesterol side chain cleavage enzyme; 3βHSD, 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase; 21OHase, 21-hydroxylase; aldo synthase, aldosterone synthase; 17OHase, 17α-hydroxylase; 11βOHase, 11β-hydroxylase. The genes encoding these enzymes are shown in parentheses.

**Traduction :**

Figure 2. Voies de biosynthèse de l'aldostérone et du cortisol. Les voies survenant dans la zone glomérulaire (ZG) seule sont représentées dans la région ombrée en bleu, celles de la zone fasciculée (ZF) seule dans la région rose et celles de la ZG et de la ZF dans la région violette. OMM : membrane mitochondriale externe ; IMM : membrane mitochondriale interne ; STaR: protéine régulatrice aiguë de la stéroïdogenèse ; P450scc, enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ; 3βHSD : 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase ; 21OHase : 21-hydroxylase ; aldo synthase: aldostérone synthase; 17OHase: 17α-hydroxylase; 11βOHase: 11β-hydroxylase. Les gènes qui encodent ces enzymes sont indiqués en parenthèses.

*Source: Michael Stowasser, Richard D. Gordon, *Primary Aldosteronism: Changing Definitions and New Concepts of Physiology and Pathophysiology Both Inside and Outside the Kidney*, Physiological Reviews, August 2016, https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2015*

Avec authorisation de l'éditeur
La sécrétion d'aldostérone

La sécrétion d'aldostérone est principalement régulée par l'angiotensine II. En cas d'hypotension ou d'hypovolémie, l'interaction de l'angiotensine II avec son récepteur AT1 induit une dépolarisation membranaire à travers la fermeture de canaux potassiques, ce qui active les canaux calciques voltage-dépendants (voltage-transient T channels et long-lasting L-type Ca2+ channels). L'influx de calcium au niveau cytoplasmique stimule la transcription nucléaire de l'aldostérone synthase [72].

Cependant, plusieurs études ont mis en évidence qu'en cas de blocage du système RAAS, on observe initialement une baisse de 30 à 40 % des taux d'aldostérone circulant, suivie d'une nouvelle augmentation après 6 mois de traitement et ce malgré l'absence de rehaussement de l'angiotensine II. Ce phénomène d'''échappement de l'aldostérone", montre l'implication de mécanismes de régulation autres que le SRAA.

L'hyperkaliémie stimule la sécrétion d'aldostérone de manière indépendante. Les principaux canaux potassiques impliqués sont les TWIK-related potassium channels (TASK-1, TASK-2, TASK-3) et le inward rectifying potassium channel Kir3.4 (KCNJ5). Lors d'une augmentation de la kaliémie, on observe donc une dépolarisation membranaire avec activation de canaux calciques, et un influx calcique qui stimule la production d'aldostérone synthase. La kaliurèse induite par l'aldostérone permet ainsi une rééquilibration du taux de potassium extracellulaire.

La sécrétion d'aldostérone est également stimulée par le passage en orthostatisme, raison pour laquelle les dosages d'aldostérone et rénine étaient jusqu'à il y a peu, et lors de notre étude, réalisés en position couché et débout. L'activation des barorécepteurs entraîne une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone.

L'ACTH présente une action stimulante sur la sécrétion minéralocorticoïde, cependant moins marquée que celle sur la sécrétion de cortisol. L'immunohistochimie sur le cortex surrénalien sain on retrouve la présence du récepteur melanocortin-2 (MC2R) au niveau de la zone glomérulée. Les études du transcriptome ont montré une surexpression de ce type de récepteur dans les adénomes de Conn et dans les formes d'hyperaldostéronisme micronodulaire. Certaines équipes ont proposé un test de stimulation à l'ACTH et de suppression à la dexaméthasone pour le diagnostic différentiel de formes unilatérales (plus sensibles aux variations d'aldostérone induites par l'ACTH) et bilatérales d'hyperaldostéronisme primaire, mais ces tests ne sont pas recommandés à l'heure actuelle.

La sécrétion d'aldostérone est également régulée par les œstrogènes, qui sembleraient avoir un tonus inhibiteur via le récepteur ERβ10 [71].

La sérotonine, produite entre autres par les mastocytes de la zone glomérulée et fasciculée du cortex surrénalien, stimulerait l'aldostérone. Une hypersécrétion de sérotonine a été observée dans les adénomes de Conn, qui présentent de nombreux mastocytes. Des études in vitro et in vivo ont démontré une augmentation de la sécrétion d'aldostérone en présence d'un inhibiteur du récepteur de la sérotonine [71].
La sécrétion d'aldostérone

La sécrétion d'aldostérone est principalement régulée par l'angiotensine II. En cas d'hypotension ou d'hypovolémie, l'interaction de l'angiotensine II avec son récepteur AT1 induit une dépolarisation membranaire à travers la fermeture de canaux potassiques, ce qui active les canaux calciques voltage-dépendants (voltage-transient T channels et long-lasting L-type Ca2+ channels). L'influx de calcium au niveau cytoplasmique stimule la transcription nucléaire de l'aldostérone synthase [72].

Cependant, plusieurs études ont mis en évidence qu'en cas de blocage du système RAAS, on observe initialement une baisse de 30 à 40 % des taux d'aldostérone circulant, suivie d'une nouvelle augmentation après 6 mois de traitement et ce malgré l'absence de rehaussement de l'angiotensine II. Ce phénomène d'''échappement de l'aldostérone", montre l'implication de mécanismes de régulation autres que le SRAA.

L'hyperkaliémie stimule la sécrétion d'aldostérone de manière indépendante. Les principaux canaux potassiques impliqués sont les TWIK-related potassium channels (TASK-1, TASK-2, TASK-3) et le inward rectifying potassium channel Kir3.4 (KCNJ5). Lors d'une augmentation de la kaliémie, on observe donc une dépolarisation membranaire avec activation de canaux calciques, et un influx calcique qui stimule la production d'aldostérone synthase. La kaliurèse induite par l'aldostérone permet ainsi une rééquilibration du taux de potassium extracellulaire.

La sécrétion d'aldostérone est également stimulée par le passage en orthostatisme, raison pour laquelle les dosages d'aldostérone et rénine étaient jusqu'à il y a peu, et lors de notre étude, réalisés en position couché et débout. L'activation des barorécepteurs entraîne une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone.

L'ACTH présente une action stimulante sur la sécrétion minéralocorticoïde, cependant moins marquée que celle sur la sécrétion de cortisol. L'immunohistochimie sur le cortex surrénalien sain on retrouve la présence du récepteur melanocortin-2 (MC2R) au niveau de la zone glomérulée. Les études du transcriptome ont montré une surexpression de ce type de récepteur dans les adénomes de Conn et dans les formes d'hyperaldostéronisme micronodulaire. Certaines équipes ont proposé un test de stimulation à l'ACTH et de suppression à la dexaméthasone pour le diagnostic différentiel de formes unilatérales (plus sensibles aux variations d'aldostérone induites par l'ACTH) et bilatérales d'hyperaldostéronisme primaire, mais ces tests ne sont pas recommandés à l'heure actuelle.

La sécrétion d'aldostérone est également régulée par les œstrogènes, qui sembleraient avoir un tonus inhibiteur via le récepteur ERβ10 [71].

La sérotonine, produite entre autres par les mastocytes de la zone glomérulée et fasciculée du cortex surrénalien, stimulerait l'aldostérone. Une hypersécrétion de sérotonine a été observée dans les adénomes de Conn, qui présentent de nombreux mastocytes. Des études in vitro et in vivo ont démontré une augmentation de la sécrétion d'aldostérone en présence d'un inhibiteur du récepteur de la sérotonine [71].
L'endothéline (ET1), produite par les cellules endothéliales, permet une stimulation de la sécrétion d'aldostérone, réalisant un cercle vicieux avec effet sur le remodelage fibreux et le stress oxydatif. Il possèderait également des actions de prolifération cellulaire au niveau des surrénales [71].

L'urotensine II est également un peptide exprimé par le tissu vasculaire, lorsque élevé, il a été associé à une stimulation de l'aldostérone dans des modèles animaux.

La dopamine présente également des récepteurs au niveau des cellules de la zone glomérulée, où elle semble exercer un tonus inhibiteur sur la sécrétion d'aldostérone induite par l'angiotensine II, en bloquant les canaux calcium de type T [71].

L'ADH stimule la production d'aldostérone [71]. Le récepteur V1b de l'ADH est exprimé au niveau surrénalien [73]. Des études ont montré que dans des modèles expérimentaux de syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), la sécrétion d'aldostérone est stimulée malgré l'inhibition du système RAAS due à l'expansion du volume sanguin, et il est observé dans certaines études une relation inverse entre osmolarité urinaire et aldostéronémie [71].

Des valeurs élevées de PTH ont été retrouvées chez les sujets avec hyperaldostéronisme primaire et le récepteur de la PTH a été retrouvé au niveau des adénomes de Conn et dans le cortex surrénalien normal. La PTH semble pouvoir potentialiser les effets de l'angiotensine II. Cela explique certaines observations de chute d'aldostérone post-parathyroidectomie [71].

La sécrétion d'aldostérone semble être également stimulée par la leptine, expliquant possiblement en partie l'hyperaldostéronisme relatif observé chez les obèses [71].

<table><caption>Tableau 2 : Régulateurs de la synthèse de l'aldostérone [70]**</caption><caption>Table I. Regulators of aldosterone synthesis</caption><thead><tr><th>Stimulators</th><th>Inhibitors</th></tr></thead><tbody><tr><td>Angiotensin II</td><td>Atrial natriuretic peptide</td></tr><tr><td>Potassium</td><td>Dopamine</td></tr><tr><td>Adrenocorticotropin*</td><td>Somatostatin</td></tr><tr><td>Serotonin</td><td>Estrogen (via ERβ receptor)</td></tr><tr><td>Vasopressin</td><td></td></tr><tr><td>Endothelin-1</td><td></td></tr><tr><td>Estrogen (via GPER-1 receptor)</td><td></td></tr><tr><td>Urotensin-II</td><td></td></tr><tr><td>Parathyroid hormone</td><td></td></tr><tr><td>Leptin</td><td></td></tr></tbody></table>

<footnote>*Acutely only.</footnote>

<footnote>** Source : Michael Stowasser, Richard D. Gordon, *Primary Aldosteronism: Changing Definitions and New Concepts of Physiology and Pathophysiology Both Inside and Outside the Kidney*, Physiological Reviews, August 2016, https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2015</footnote>
L'endothéline (ET1), produite par les cellules endothéliales, permet une stimulation de la sécrétion d'aldostérone, réalisant un cercle vicieux avec effet sur le remodelage fibreux et le stress oxydatif. Il possèderait également des actions de prolifération cellulaire au niveau des surrénales [71].

L'urotensine II est également un peptide exprimé par le tissu vasculaire, lorsque élevé, il a été associé à une stimulation de l'aldostérone dans des modèles animaux.

La dopamine présente également des récepteurs au niveau des cellules de la zone glomérulée, où elle semble exercer un tonus inhibiteur sur la sécrétion d'aldostérone induite par l'angiotensine II, en bloquant les canaux calcium de type T [71].

L'ADH stimule la production d'aldostérone [71]. Le récepteur V1b de l'ADH est exprimé au niveau surrénalien [73]. Des études ont montré que dans des modèles expérimentaux de syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), la sécrétion d'aldostérone est stimulée malgré l'inhibition du système RAAS due à l'expansion du volume sanguin, et il est observé dans certaines études une relation inverse entre osmolarité urinaire et aldostéronémie [71].

Des valeurs élevées de PTH ont été retrouvées chez les sujets avec hyperaldostéronisme primaire et le récepteur de la PTH a été retrouvé au niveau des adénomes de Conn et dans le cortex surrénalien normal. La PTH semble pouvoir potentialiser les effets de l'angiotensine II. Cela explique certaines observations de chute d'aldostérone post-parathyroidectomie [71].

La sécrétion d'aldostérone semble être également stimulée par la leptine, expliquant possiblement en partie l'hyperaldostéronisme relatif observé chez les obèses [71].

<table><caption>Tableau 2 : Régulateurs de la synthèse de l'aldostérone [70]**</caption><caption>Table I. Regulators of aldosterone synthesis</caption><thead><tr><th>Stimulators</th><th>Inhibitors</th></tr></thead><tbody><tr><td>Angiotensin II</td><td>Atrial natriuretic peptide</td></tr><tr><td>Potassium</td><td>Dopamine</td></tr><tr><td>Adrenocorticotropin*</td><td>Somatostatin</td></tr><tr><td>Serotonin</td><td>Estrogen (via ERβ receptor)</td></tr><tr><td>Vasopressin</td><td></td></tr><tr><td>Endothelin-1</td><td>Estrogen (via GPER-1 receptor)</td></tr><tr><td>Urotensin-II</td><td></td></tr><tr><td>Parathyroid hormone</td><td></td></tr><tr><td>Leptin</td><td></td></tr></tbody></table>

<footnote>*Acutely only.</footnote>

<footnote>** Source : Michael Stowasser, Richard D. Gordon, *Primary Aldosteronism: Changing Definitions and New Concepts of Physiology and Pathophysiology Both Inside and Outside the Kidney*, Physiological Reviews, August 2016, https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2015</footnote>
## L'action de l'aldostérone

Le principal récepteur de l'aldostérone (ou récepteur minéralocorticoïdes, MR) appartient à la famille des récepteurs stéroïdiens. L'aldostérone induit la dissociation de protéines chaperons du MR pour former des dimères ligand-récepteurs qui se déplacent vers le noyau cellulaire, où ils modulent l'activité de la transcription. Le récepteur minéralocorticoïde (MR) a une affinité similaire tant pour les minéralocorticoïdes que pour les glucocorticoïdes. De plus, il est connu que la concentration de cortisol dans la circulation plasmatique est plus élevée que celle de l'aldostérone (entre 100 et 1000 fois).

Cependant, l'action spécifique de l'aldostérone sur le MR est rendue possible grâce à la présence de l'enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 2 (11BHSD2) au niveau du tubule contourné distal. Cette enzyme permet l'inactivation du cortisol par l'oxydation en sa forme inactive, la cortisone. Physiologiquement, le MR n'entre donc pas en contact avec le cortisol au niveau du tubule contourné distal

L'action classique de l'aldostérone est la stimulation de la rétention sodée, et la sécrétion de potassium ou ions hydrogène au niveau rénal, mais l'aldostérone exerce ces mêmes effets au niveau du colon et des glandes salivaires également [71].

Au niveau rénal, les transporteurs du sodium sensibles à l'aldostérone sont le NCC (Cotransporteur Na-Cl) au niveau du tubule contourné distal et surtout, et principalement, l'ENaC (Epithelial Sodium Channel) au niveau du canal collecteur. L'activation du MR favorise également l'expression de canaux potassiques dans la membrane luminale des cellules du canal collecteur, ce qui permet la sécrétion de potassium dans l'urine.

La pompe sodium-potassium ATPase est également stimulée par l'aldostérone et contribue à la réabsorption de sodium et à l'excrétion de potassium [71]. Toujours au niveau rénal, l'aldostérone favorise l'excrétion d'H+ dans les tubules rénaux, participant ainsi à l'équilibre acido-basique de l'organisme.

Le MR est exprimé également au niveau cardiaque, cérébral et vasculaire, où l'aldostérone exerce des effets directs et indirects par une combinaison de mécanismes endothéliaux (la voie de l'inositol triphosphate avec vasoconstriction, augmentation des radicaux libres, baisse de la production de NO, stimulation des myofibroblastes, cascade inflammatoire, apoptose de léiomyocytes, augmentation épaisseur intima-média carotidienne) et une augmentation du tonus sympathique au niveau cérébral [71].

Ces effets expliquent en partie l'effet néfaste sur le système cardiovasculaire, jusqu'au remodelage fibreux vasculaire et à la dysfonction ventriculaire. Chez le rat, des données montrent que l'effet de l'activation du MR cérébral pourrait être même plus important que l'action du MR rénal dans le développement d'HTA secondaire à un hyperaldostéronisme [71].
## L'action de l'aldostérone

Le principal récepteur de l'aldostérone (ou récepteur minéralocorticoïdes, MR) appartient à la famille des récepteurs stéroïdiens. L'aldostérone induit la dissociation de protéines chaperons du MR pour former des dimères ligand-récepteurs qui se déplacent vers le noyau cellulaire, où ils modulent l'activité de la transcription. Le récepteur minéralocorticoïde (MR) a une affinité similaire tant pour les minéralocorticoïdes que pour les glucocorticoïdes. De plus, il est connu que la concentration de cortisol dans la circulation plasmatique est plus élevée que celle de l'aldostérone (entre 100 et 1000 fois).

Cependant, l'action spécifique de l'aldostérone sur le MR est rendue possible grâce à la présence de l'enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 2 (11BHSD2) au niveau du tubule contourné distal. Cette enzyme permet l'inactivation du cortisol par l'oxydation en sa forme inactive, la cortisone. Physiologiquement, le MR n'entre donc pas en contact avec le cortisol au niveau du tubule contourné distal

L'action classique de l'aldostérone est la stimulation de la rétention sodée, et la sécrétion de potassium ou ions hydrogène au niveau rénal, mais l'aldostérone exerce ces mêmes effets au niveau du colon et des glandes salivaires également [71].

Au niveau rénal, les transporteurs du sodium sensibles à l'aldostérone sont le NCC (Cotransporteur Na-Cl) au niveau du tubule contourné distal et surtout, et principalement, l'ENaC (Epithelial Sodium Channel) au niveau du canal collecteur. L'activation du MR favorise également l'expression de canaux potassiques dans la membrane luminale des cellules du canal collecteur, ce qui permet la sécrétion de potassium dans l'urine.

La pompe sodium-potassium ATPase est également stimulée par l'aldostérone et contribue à la réabsorption de sodium et à l'excrétion de potassium [71]. Toujours au niveau rénal, l'aldostérone favorise l'excrétion d'H+ dans les tubules rénaux, participant ainsi à l'équilibre acido-basique de l'organisme.

Le MR est exprimé également au niveau cardiaque, cérébral et vasculaire, où l'aldostérone exerce des effets directs et indirects par une combinaison de mécanismes endothéliaux (la voie de l'inositol triphosphate avec vasoconstriction, augmentation des radicaux libres, baisse de la production de NO, stimulation des myofibroblastes, cascade inflammatoire, apoptose de léiomyocytes, augmentation épaisseur intima-média carotidienne) et une augmentation du tonus sympathique au niveau cérébral [71].

Ces effets expliquent en partie l'effet néfaste sur le système cardiovasculaire, jusqu'au remodelage fibreux vasculaire et à la dysfonction ventriculaire. Chez le rat, des données montrent que l'effet de l'activation du MR cérébral pourrait être même plus important que l'action du MR rénal dans le développement d'HTA secondaire à un hyperaldostéronisme [71].
L'excès d'aldostérone provoque donc, en sus de l'hypertension, inflammation, remodelage cellulaire et fibrose. Cela explique les taux augmentés d'évènements cardiovasculaire chez ces patients (IDM, AVC, décès) [71].

# L'hyperaldostéronisme primaire

## L'intérêt du diagnostic

Au départ, l'importance du diagnostic de l'aldostéronisme primaire était considérée comme mineure, la majorité des conséquences négatives en termes de morbidité et de mortalité étant attribuée aux effets cardiovasculaires de l'hypertension.

On sait aujourd'hui que l'HAP peut avoir une conséquence directe sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, indépendamment de l'hypertension.

Ces effets indépendants de la pression artérielle sont attribués à l'activation délétère des récepteurs minéralocorticoïdes (MR) dans les tissus extrarénaux tels que le myocarde et les cellules musculaires lisses et endothéliales vasculaires, ce qui entraîne une fibrose, une nécrose et un dysfonctionnement endothélial [98].

Des études animales et humaines ont montré que la combinaison d'une charge en sodium/volume avec un excès d'interactions aldostérone-MR provoque des maladies cardiovasculaires et rénales qui peuvent être atténuées soit par une restriction du sodium alimentaire, soit par un traitement avec des antagonistes du MR [99] [100].

De nombreuses études d'observation ont mis en évidence des taux plus élevés d'effets cardiovasculaires indésirables chez les patients atteints d'HAP manifeste [101] [102] [103]. En outre, plusieurs études d'observation ont également fait état d'un risque accru de mortalité cardiovasculaire associé à l'HAP manifeste par rapport à l'hypertension essentielle [104] [105].

En outre, l'HAP contribue également à plusieurs effets indésirables non cardiovasculaires. L'HAP provoque une hyperfiltration glomérulaire entraînant une augmentation du DFG [106]. L'HAP est associée à un risque accru de diabète de type 2 et de syndrome métabolique [105]. Ce phénomène peut être attribué à la fois à une diminution de la sécrétion d'insuline et à une augmentation de la clairance de l'insuline dans l'HAP [107]. Il n'est pas surprenant que, compte tenu de son association avec l'obésité et la physiopathologie de la rétention chronique de volume, l'HAP coïncide fréquemment avec l'apnée obstructive du sommeil [108] [109]. Cela peut entraîner une hypertension et une résistance au traitement, car ces deux facteurs sont associés à une pression artérielle élevée.

Il a également été établi que l'HAP augmente le risque d'ostéoporose et de fractures, mais le mécanisme est incertain, peut-être en raison d'une hypercalciurie provoquée par une hyperparathyroïdie secondaire associée.
L'excès d'aldostérone provoque donc, en sus de l'hypertension, inflammation, remodelage cellulaire et fibrose. Cela explique les taux augmentés d'évènements cardiovasculaire chez ces patients (IDM, AVC, décès) [71].

# L'hyperaldostéronisme primaire

## L'intérêt du diagnostic

Au départ, l'importance du diagnostic de l'aldostéronisme primaire était considérée comme mineure, la majorité des conséquences négatives en termes de morbidité et de mortalité étant attribuée aux effets cardiovasculaires de l'hypertension.

On sait aujourd'hui que l'HAP peut avoir une conséquence directe sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, indépendamment de l'hypertension.

Ces effets indépendants de la pression artérielle sont attribués à l'activation délétère des récepteurs minéralocorticoïdes (MR) dans les tissus extrarénaux tels que le myocarde et les cellules musculaires lisses et endothéliales vasculaires, ce qui entraîne une fibrose, une nécrose et un dysfonctionnement endothélial [98].

Des études animales et humaines ont montré que la combinaison d'une charge en sodium/volume avec un excès d'interactions aldostérone-MR provoque des maladies cardiovasculaires et rénales qui peuvent être atténuées soit par une restriction du sodium alimentaire, soit par un traitement avec des antagonistes du MR [99] [100].

De nombreuses études d'observation ont mis en évidence des taux plus élevés d'effets cardiovasculaires indésirables chez les patients atteints d'HAP manifeste [101] [102] [103]. En outre, plusieurs études d'observation ont également fait état d'un risque accru de mortalité cardiovasculaire associé à l'HAP manifeste par rapport à l'hypertension essentielle [104] [105].

En outre, l'HAP contribue également à plusieurs effets indésirables non cardiovasculaires. L'HAP provoque une hyperfiltration glomérulaire entraînant une augmentation du DFG [106]. L'HAP est associée à un risque accru de diabète de type 2 et de syndrome métabolique [105]. Ce phénomène peut être attribué à la fois à une diminution de la sécrétion d'insuline et à une augmentation de la clairance de l'insuline dans l'HAP [107]. Il n'est pas surprenant que, compte tenu de son association avec l'obésité et la physiopathologie de la rétention chronique de volume, l'HAP coïncide fréquemment avec l'apnée obstructive du sommeil [108] [109]. Cela peut entraîner une hypertension et une résistance au traitement, car ces deux facteurs sont associés à une pression artérielle élevée.

Il a également été établi que l'HAP augmente le risque d'ostéoporose et de fractures, mais le mécanisme est incertain, peut-être en raison d'une hypercalciurie provoquée par une hyperparathyroïdie secondaire associée.
## Les différents types d'HAP (hyperaldostéronisme primaire)

L'hyperaldostéronisme primaire est défini comme une forme non suppressible d'hypersécrétion d'aldostérone. Plusieurs sous-types cliniques ont été décrits :

- Adénomes unilatéraux produisant de l'aldostérone (> 10 mm) ou micronodules (< 10 mm)

- Hyperaldostéronisme idiopathique bilatéral (IHA, ou hyperplasie bilatérale des surrénales)

- Hyperaldostéronisme familial (type I, II, III, IV et PASNA).

- Hyperplasie unilatérale, ou hyperplasie primaire des surrénales ; causée par une hyperplasie micronodulaire ou macronodulaire de la zone glomérulée d'une glande surrénale.

- Corticosurrénalome produisant de l'aldostérone, carcinome corticosurrénalien

- Tumeurs ectopiques produisant de l'aldostérone

La présentation clinique est décrite comme très inconstante, mais la plupart des lignes directrices internationales prévoient qu'elle doit être suspectée chez tout patient présentant la triade suivante : hypertension, hypokaliémie inexpliquée, alcalose métabolique.

Cependant, la présentation clinique est variable, certains patients (principalement des jeunes femmes) présentant une hypokaliémie mais une normotension, et la plupart présentant une normokaliémie (9-37% des patients HAP, selon l'étude) [110].

La normokaliémie est donc la présentation la plus courante.

En tant que diagnostic différentiel potentiel, chez les patients présentant une hypokaliémie mais une normotension, les causes suivantes d'hypokaliémie ne doivent pas être oubliées: vomissements, traitement diurétique, syndrome de Gitelman, syndrome de Bartter<sup>xvi</sup>.

Avec les progrès rapides de la science génétique, des types spécifiques d'hyperaldostéronisme primaire familial et d'origine génétique ont été décrits.

## L'hyperaldostéronisme familial (HF)

* **Hyperaldostéronisme familial de type I (alias hyperaldostéronisme remédiable par les glucocorticoïdes, Glucocorticoid-remediable aldosteronism)** [111]

Décrit pour la première fois en 1966, il est causé par le gène chimérique CYP11B1/CYP11B2. La physiopathologie a été découverte : La région 5' du promoteur du gène de la 11-β hydroxylase répondant à l'ACTH est fusionnée à la séquence codante 3' du gène de l'aldostérone synthase.

En conséquence, l'enzyme aldostérone synthase et la synthèse d'aldostérone sont anormalement régulées par l'ACTH, à un niveau plus élevé que par le SRAA.

L'hypersécrétion peut alors être inversée par des doses physiologiques de glucocorticoïdes.
## Les différents types d'HAP (hyperaldostéronisme primaire)

L'hyperaldostéronisme primaire est défini comme une forme non suppressible d'hypersécrétion d'aldostérone. Plusieurs sous-types cliniques ont été décrits :

- Adénomes unilatéraux produisant de l'aldostérone (> 10 mm) ou micronodules (< 10 mm)

- Hyperaldostéronisme idiopathique bilatéral (IHA, ou hyperplasie bilatérale des surrénales)

- Hyperaldostéronisme familial (type I, II, III, IV et PASNA).

- Hyperplasie unilatérale, ou hyperplasie primaire des surrénales ; causée par une hyperplasie micronodulaire ou macronodulaire de la zone glomérulée d'une glande surrénale.

- Corticosurrénalome produisant de l'aldostérone, carcinome corticosurrénalien

- Tumeurs ectopiques produisant de l'aldostérone

La présentation clinique est décrite comme très inconstante, mais la plupart des lignes directrices internationales prévoient qu'elle doit être suspectée chez tout patient présentant la triade suivante : hypertension, hypokaliémie inexpliquée, alcalose métabolique.

Cependant, la présentation clinique est variable, certains patients (principalement des jeunes femmes) présentant une hypokaliémie mais une normotension, et la plupart présentant une normokaliémie (9-37% des patients HAP, selon l'étude) [110].

La normokaliémie est donc la présentation la plus courante.

En tant que diagnostic différentiel potentiel, chez les patients présentant une hypokaliémie mais une normotension, les causes suivantes d'hypokaliémie ne doivent pas être oubliées: vomissements, traitement diurétique, syndrome de Gitelman, syndrome de Bartter<sup>xvi</sup>.

Avec les progrès rapides de la science génétique, des types spécifiques d'hyperaldostéronisme primaire familial et d'origine génétique ont été décrits.

## L'hyperaldostéronisme familial (HF)

* **Hyperaldostéronisme familial de type I (alias hyperaldostéronisme remédiable par les glucocorticoïdes, Glucocorticoid-remediable aldosteronism)** [111]

Décrit pour la première fois en 1966, il est causé par le gène chimérique CYP11B1/CYP11B2. La physiopathologie a été découverte : La région 5' du promoteur du gène de la 11-β hydroxylase répondant à l'ACTH est fusionnée à la séquence codante 3' du gène de l'aldostérone synthase.

En conséquence, l'enzyme aldostérone synthase et la synthèse d'aldostérone sont anormalement régulées par l'ACTH, à un niveau plus élevé que par le SRAA.

L'hypersécrétion peut alors être inversée par des doses physiologiques de glucocorticoïdes.
En raison de la physiopathologie, la libération d'aldostérone semble insensible au stimulus normalement puissant de la charge en potassium, car l'enzyme aldostérone synthase est alors présente dans la zone fasciculée.

Cette maladie est rare, avec une prévalence estimée à 0,66 % de l'HAP. La transmission est autosomique dominante, mais avec une pénétrance variable.

L'hypertension apparaît généralement avant l'âge de 21 ans, l'âge moyen d'apparition étant de 32 ans. La complication typique est l'accident vasculaire cérébral hémorragique (risque de 18 % selon certaines études).

Les signes et symptômes cliniques typiques sont la normokaliémie, des antécédents familiaux d'hypertension, avec un début à un jeune âge, et une hypokaliémie marquée lors de l'administration d'un diurétique thiazidique.

## Hyperaldostéronisme familial de type II [112]

**Forme la plus courante d'hyperaldostéronisme familial.** Il s'agit de la présence familiale d'APA (adénomes produisant de l'aldostérone) ou d'une hyperplasie bilatérale des surrénales, ou des deux, dans la même famille.

Des variantes pathogènes du canal chlorure CLCN2 peuvent être à l'origine d'une partie ou de la totalité des individus classés comme FH de type II.

La prévalence estimée est de 6 % de l'HAP. La transmission est autosomique dominante.

D'un point de vue morphologique et biologique, la FH de type II ne se distingue pas de l'HAP apparemment non familiale.

Les phénotypes biochimiques et cliniques ne diffèrent pas de ceux des patients atteints d'HAP sporadique, et les caractéristiques cliniques sont variées, avec en commun une hypertension et un hyperaldostéronisme familiaux. Jusqu'à ce que l'on en sache plus, la prise en charge, l'évaluation et le traitement sont identiques à ceux de l'HAP sporadique.

## Hyperaldostéronisme familial de type III [113]

Décrit pour la première fois en 2008. Causé par des mutations germinales du canal potassique Kir 3.4 (codé par le gène KCNJ5), qui provoquent une augmentation de la dépolarisation cellulaire et une augmentation de l'entrée de calcium intracellulaire, activant la production d'aldostérone.

Au moment de la rédaction de ce travail, 6 mutations ont été identifiées (p.Thr158Ala, p.Gly151Glu, p.Gly151Arg, p. Ile157Ser, p.Tyr152Cys, et p.Glu145Gln) [114].

Les mutations germinales p.Gly151Glu et p.Gly151Arg sont de nouvelles mutations germinales du gène KCNJ5, la mutation p.Gly151Glu ayant un phénotype plus léger. La gravité clinique varie en fonction du site de la mutation sur le gène KCNJ5.

La prévalence estimée est de 8 % des cas d'HAP familiale ou de 0,3 % des cas d'HAP.
En raison de la physiopathologie, la libération d'aldostérone semble insensible au stimulus normalement puissant de la charge en potassium, car l'enzyme aldostérone synthase est alors présente dans la zone fasciculée.

Cette maladie est rare, avec une prévalence estimée à 0,66 % de l'HAP. La transmission est autosomique dominante, mais avec une pénétrance variable.

L'hypertension apparaît généralement avant l'âge de 21 ans, l'âge moyen d'apparition étant de 32 ans. La complication typique est l'accident vasculaire cérébral hémorragique (risque de 18 % selon certaines études).

Les signes et symptômes cliniques typiques sont la normokaliémie, des antécédents familiaux d'hypertension, avec un début à un jeune âge, et une hypokaliémie marquée lors de l'administration d'un diurétique thiazidique.

## Hyperaldostéronisme familial de type II [112]

**Forme la plus courante d'hyperaldostéronisme familial.** Il s'agit de la présence familiale d'APA (adénomes produisant de l'aldostérone) ou d'une hyperplasie bilatérale des surrénales, ou des deux, dans la même famille.

Des variantes pathogènes du canal chlorure CLCN2 peuvent être à l'origine d'une partie ou de la totalité des individus classés comme FH de type II.

La prévalence estimée est de 6 % de l'HAP. La transmission est autosomique dominante.

D'un point de vue morphologique et biologique, la FH de type II ne se distingue pas de l'HAP apparemment non familiale.

Les phénotypes biochimiques et cliniques ne diffèrent pas de ceux des patients atteints d'HAP sporadique, et les caractéristiques cliniques sont variées, avec en commun une hypertension et un hyperaldostéronisme familiaux. Jusqu'à ce que l'on en sache plus, la prise en charge, l'évaluation et le traitement sont identiques à ceux de l'HAP sporadique.

## Hyperaldostéronisme familial de type III [113]

Décrit pour la première fois en 2008. Causé par des mutations germinales du canal potassique Kir 3.4 (codé par le gène KCNJ5), qui provoquent une augmentation de la dépolarisation cellulaire et une augmentation de l'entrée de calcium intracellulaire, activant la production d'aldostérone.

Au moment de la rédaction de ce travail, 6 mutations ont été identifiées (p.Thr158Ala, p.Gly151Glu, p.Gly151Arg, p. Ile157Ser, p.Tyr152Cys, et p.Glu145Gln) [114].

Les mutations germinales p.Gly151Glu et p.Gly151Arg sont de nouvelles mutations germinales du gène KCNJ5, la mutation p.Gly151Glu ayant un phénotype plus léger. La gravité clinique varie en fonction du site de la mutation sur le gène KCNJ5.

La prévalence estimée est de 8 % des cas d'HAP familiale ou de 0,3 % des cas d'HAP.
La plupart des patients porteurs de variantes pathogènes germinales du gène KCNJ5 présentent une polyurie, une polydipsie et une hypertension réfractaire pendant l'enfance. Les examens révèlent une hypokaliémie et une hyperaldostéronémie marquées.

Dans la plupart des cas, le degré de sécrétion est si important qu'une surréralectomie bilatérale est nécessaire.

Toutefois, il existe une hétérogénéité en fonction de l'âge au moment de la présentation, les cas étant documentés de 7 à 48 ans [114]. Une hyperplasie massive des surrénales est suspecte de FH de type III.

Le diagnostic, l'évaluation et le traitement suivent les procédures de l'HAP sporadique.

## Hyperaldostéronisme familial de type IV [115]

Identifié en 2015, avec des variantes pathogènes germinales de CACNA1H (un gène codant pour un canal calcique de type T). L'hyperaldostéronisme familial de type IV doit être suspecté chez les enfants atteints d'hyperaldostéronisme et dans les familles dont au moins deux membres sont atteints d'HAP. L'AVS montre une hypersécrétion bilatérale.

Le diagnostic, l'évaluation et le traitement suivent les procédures de l'HAP sporadique.

## PASNA : Primary aldosteronism with seizures and neurologic abnormalities hyperaldostéronisme primaire avec crises et anomalies neurologiques [116]

Un syndrome récemment décrit, dû à des variants pathogènes germinaux de CACNA1D (un canal calcique de type L), a été rapporté chez 3 enfants atteints d'HAP, de crises d'épilepsie et d'anomalies neurologiques.

Ces anomalies neurologiques sont si graves qu'elles ne permettent pas à ces individus de se reproduire.

Ainsi, bien qu'elle soit due à une variante pathogène germinale de CACNA1D, il ne s'agit pas techniquement d'une forme d'HAP familiale. Un variant faux-sens a été identifié chez un patient en 2017, qui pourrait causer autisme et épilepsie.

## La question de la prévalence

La prévalence de l'HAP est considérablement plus élevée qu'on ne le pensait auparavant [117]. Plusieurs considérations qui influencent les interprétations diagnostiques expliquent le large éventail d'estimations de prévalence rapportées.

Bien que le diagnostic de l'HAP ait généralement été posé à l'aide de seuils catégoriels relativement arbitraires, des données de plus en plus nombreuses suggèrent que l'HAP existe sur un large continuum [118] [119] [120].

Ainsi, le recours à des seuils catégoriels spécifiques peut donner lieu à des estimations de la prévalence très différentes.
La plupart des patients porteurs de variantes pathogènes germinales du gène KCNJ5 présentent une polyurie, une polydipsie et une hypertension réfractaire pendant l'enfance. Les examens révèlent une hypokaliémie et une hyperaldostéronémie marquées.

Dans la plupart des cas, le degré de sécrétion est si important qu'une surréralectomie bilatérale est nécessaire.

Toutefois, il existe une hétérogénéité en fonction de l'âge au moment de la présentation, les cas étant documentés de 7 à 48 ans [114]. Une hyperplasie massive des surrénales est suspecte de FH de type III.

Le diagnostic, l'évaluation et le traitement suivent les procédures de l'HAP sporadique.

* **Hyperaldostéronisme familial de type IV** [115]

Identifié en 2015, avec des variantes pathogènes germinales de CACNA1H (un gène codant pour un canal calcique de type T). L'hyperaldostéronisme familial de type IV doit être suspecté chez les enfants atteints d'hyperaldostéronisme et dans les familles dont au moins deux membres sont atteints d'HAP. L'AVS montre une hypersécrétion bilatérale.

Le diagnostic, l'évaluation et le traitement suivent les procédures de l'HAP sporadique.

* **PASNA : Primary aldosteronism with seizures and neurologic abnormalities hyperaldostéronisme primaire avec crises et anomalies neurologiques** [116]

Un syndrome récemment décrit, dû à des variants pathogènes germinaux de CACNA1D (un canal calcique de type L), a été rapporté chez 3 enfants atteints d'HAP, de crises d'épilepsie et d'anomalies neurologiques.

Ces anomalies neurologiques sont si graves qu'elles ne permettent pas à ces individus de se reproduire.

Ainsi, bien qu'elle soit due à une variante pathogène germinale de CACNA1D, il ne s'agit pas techniquement d'une forme d'HAP familiale. Un variant faux-sens a été identifié chez un patient en 2017, qui pourrait causer autisme et épilepsie.

## La question de la prévalence

La prévalence de l'HAP est considérablement plus élevée qu'on ne le pensait auparavant [117]. Plusieurs considérations qui influencent les interprétations diagnostiques expliquent le large éventail d'estimations de prévalence rapportées.

Bien que le diagnostic de l'HAP ait généralement été posé à l'aide de seuils catégoriels relativement arbitraires, des données de plus en plus nombreuses suggèrent que l'HAP existe sur un large continuum [118] [119] [120].

Ainsi, le recours à des seuils catégoriels spécifiques peut donner lieu à des estimations de la prévalence très différentes.
## La question du diagnostic

L'hyperaldostéronisme primaire est confronté à un problème de diagnostic : les seuils sont très différents. Par exemple, les fourchettes des taux normaux d'aldostérone varient d'un facteur de plus de deux entre Rochester (Minnesota) et Ancône (Italie) [121].

Certains laboratoires mesurent l'activité rénine plasmatique jusqu'à 0,1 ng/mL/h ; d'autres ont utilisé une limite inférieure de 0,5 "...parce que le rapport aldostérone/rénine (RAR) est tellement dépendant du dénominateur". Les valeurs limites pour le RAR sont fixées à 20, 30 ou 40 ng/dL par ng/mL [121].

Mais le problème ne s'arrête pas là : Les patients dont le RAR est jugée positif pour un éventuel HAP sont ensuite soumis à un ou plusieurs des six tests de confirmation ou d'exclusion couramment utilisés, dont l'efficacité relative n'est guère démontrée. Le cathétérisme veineux surrénalien après le diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire est "un exemple spectaculaire de diversité" d'après Pr John Funder. [98].

Le prélèvement veineux surrénalien, peut être séquentiel ou simultané ; avec ou sans cosyntropine ; en cas de cosyntropine, en bolus et/ou perfusion constante ; prélèvement une, deux ou trois fois à 5 minutes d'intervalle ; valeurs mesurées 1, 2, 3 fois avant la cosyntropine, et la même fois après. Certains centres utilisent encore l'activité rénine plasmatique (PRA), d'autres sont passés à la concentration rénine plasmatique (PRC), (alias concentration rénine directe DRC). En résumé, cet auteur australien, Pr John Funder, compare le nombre de protocoles possibles au nombre de recettes pour une tarte aux pommes dans les années 60 : égal au nombre de mères cuisinières.

En 2006, l'Endocrine Society a été sollicitée pour parrainer une ligne directrice sur la prise en charge de l'aldostéronisme primaire, proposition que la société a acceptée. [121].

La conclusion publiée sur le diagnostic est la suivante : **Nous recommandons de rechercher les cas d'aldostéronisme primaire dans les groupes de patients hypertendus à haut risque et ceux présentant une hypokaliémie en déterminant le rapport aldostérone/rénine dans des conditions standard, et de confirmer ou exclure l'affection par l'un des quatre tests de confirmation couramment utilisés.** Un point de vue confirmé par les lignes directrices mises à jour et révisées publiées en mai 2016 [122].

Les recommandations françaises, ou le consensus SFE/SFHTA/AFCE sur l'aldostérone primaire publié en 2016, reprennent des conclusions similaires pour le dépistage, comme le montre le tableau 1 du consensus :
## La question du diagnostic

L'hyperaldostéronisme primaire est confronté à un problème de diagnostic : les seuils sont très différents. Par exemple, les fourchettes des taux normaux d'aldostérone varient d'un facteur de plus de deux entre Rochester (Minnesota) et Ancône (Italie) [121].

Certains laboratoires mesurent l'activité rénine plasmatique jusqu'à 0,1 ng/mL/h ; d'autres ont utilisé une limite inférieure de 0,5 "...parce que le rapport aldostérone/rénine (RAR) est tellement dépendant du dénominateur". Les valeurs limites pour le RAR sont fixées à 20, 30 ou 40 ng/dL par ng/mL [121].

Mais le problème ne s'arrête pas là : Les patients dont le RAR est jugée positif pour un éventuel HAP sont ensuite soumis à un ou plusieurs des six tests de confirmation ou d'exclusion couramment utilisés, dont l'efficacité relative n'est guère démontrée. Le cathétérisme veineux surrénalien après le diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire est "un exemple spectaculaire de diversité" d'après Pr John Funder. [98].

Le prélèvement veineux surrénalien, peut être séquentiel ou simultané ; avec ou sans cosyntropine ; en cas de cosyntropine, en bolus et/ou perfusion constante ; prélèvement une, deux ou trois fois à 5 minutes d'intervalle ; valeurs mesurées 1, 2, 3 fois avant la cosyntropine, et la même fois après. Certains centres utilisent encore l'activité rénine plasmatique (PRA), d'autres sont passés à la concentration rénine plasmatique (PRC), (alias concentration rénine directe DRC). En résumé, cet auteur australien, Pr John Funder, compare le nombre de protocoles possibles au nombre de recettes pour une tarte aux pommes dans les années 60 : égal au nombre de mères cuisinières.

En 2006, l'Endocrine Society a été sollicitée pour parrainer une ligne directrice sur la prise en charge de l'aldostéronisme primaire, proposition que la société a acceptée. [121].

La conclusion publiée sur le diagnostic est la suivante : **Nous recommandons de rechercher les cas d'aldostéronisme primaire dans les groupes de patients hypertendus à haut risque et ceux présentant une hypokaliémie en déterminant le rapport aldostérone/rénine dans des conditions standard, et de confirmer ou exclure l'affection par l'un des quatre tests de confirmation couramment utilisés.** Un point de vue confirmé par les lignes directrices mises à jour et révisées publiées en mai 2016 [122].

Les recommandations françaises, ou le consensus SFE/SFHTA/AFCE sur l'aldostérone primaire publié en 2016, reprennent des conclusions similaires pour le dépistage, comme le montre le tableau 1 du consensus :
<table><caption>Tableau 3 : Recommandations abrégées sur le dépistage de l'aldostérone primaire</caption><thead><tr><th>N°</th><th>Recommandations sur le dépistage de l'aldostérone primaire</th><th>Niveau</th><th>Preuve</th></tr></thead><tbody><tr><td>1.1</td><td>Hypertension sévère <sup>a</sup><br/>Hypertension Grade 3, PAS ≥ 180 mmHg et/ou PAD ≥ 110 mmHg <sup>a</sup></td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.2</td><td>Hypertension résistante<br/>TA≥140/90 mmHg malgré des modifications du mode de vie et au moins 3 médicaments antihypertenseurs dont 1 diurétique thiazidique (ou diurétique de l'anse en cas d'insuffisance rénale).</td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.3</td><td>Hypertension et hypokaliémie<br/>Potassium plasmatique (&lt;3,5mmol/L) spontanément ou induit par les diurétiques sans pertes digestives évidentes de potassium.</td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.5</td><td>Incidentalome surénalien avec hypertension et/ou hypokaliémie</td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.6</td><td>Hypertension avec atteinte disproportionnée des organes cibles <sup>b</sup></td><td>Faible</td><td>+</td></tr></tbody></table>

Source : Amar L, Baguet JP, Bardet S, Chaffanjon P, Chamontin B, Douillard C, Durieux P, Girerd X, Gosse P, Hernigou A, Herpin D, Houillier P, Jeunemaitre X, Joffre F, Kraimps JL, Lefebvre H, Ménégaux F, Mounier-Véhier C, Nussberger J, Pagny JY, Pechère A, Plouin PF, Reznik Y, Steichen O, Tabarin A, Zennaro MC, Zinzindohoue F, Chabre O. SFE/SFHTA/AFCE, *Primary aldosteronism consensus: Introduction and handbook*. Ann Endocrinol (Paris). 2016 Jul;77(3):179-86. doi: 10.1016/j.ando.2016.05.001. Epub 2016 Jun 15. PMID: 27315757.

Ce point de vue est aujourd'hui remis en cause : de nombreux auteurs souhaitent désormais élargir le dépistage à davantage de populations : L'adoption des recommandations de dépistage des lignes directrices est abyssalement faible et se rapproche de zéro.

La plupart des recommandations suggèrent le dépistage de plusieurs populations à haut risque dans lesquelles la prévalence de l'HAP est connue pour être élevée [110] [111]. Pourtant, de nombreuses études à travers le monde montrent systématiquement que l'écrasante majorité des patients répondant à ces critères ne font jamais l'objet d'un dépistage de l'HAP [123] [124].

Par exemple, seulement 1,6 % des patients souffrant d'hypertension résistante suivis dans le United States Veterans Affairs Health System ont fait l'objet du dépistage de l'HAP recommandé par les lignes directrices [125]. De même, seulement 1,6 % des patients de l'Ontario (Canada) souffrant d'hypertension et d'hypokaliémie ont été soumis à un dépistage de l'HAP ; même chez les patients souffrant d'hypertension et de cinq épisodes d'hypokaliémie ou plus, les taux de dépistage sont restés inférieurs à 5 % [126]. De nombreuses études menées dans le monde entier, de l'Allemagne au Japon, ont systématiquement montré que, dans le meilleur des cas, même parmi les populations à haut risque, les taux de dépistage de l'HAP sont inférieurs à 2 % [124].

Ces taux de dépistage alarmants témoignent du manque général de sensibilisation de la communauté médicale à la prévalence et à l'impact de l'HAP sur la santé et impliquent que la grande majorité de l'HAP n'est ni diagnostiquée ni traitée.

De plus, si chez les hypertendus, certaines études rapportent une prévalence allant jusque 13,8 % voire 33 % des patients, il existe aussi un hyperaldostéronisme subclinique, sans hypertension, qui est lui aussi non diagnostiqué : une récente étude montrant que jusque 14 % d'une population de normotendus avaient une aldostéronie augmentée [93] [104] !

Ces chiffres sont clairement non négligeables, et comme, comme indiqué précédemment, l'HAP entraîne des complications, un risque cardiovasculaire accru et des effets indésirables non

<footnote><sup>a</sup> 1.4 Même si la kaliémie est normale</footnote>

<footnote><sup>b</sup> 1.7 Compte tenu de l'absence d'impact thérapeutique, les indications pour la recherche de lésions des organes cibles sont les mêmes dans l'HAP que dans la population générale des patients hypertendus.</footnote>
<table><caption>Tableau 3 : Recommandations abrégées sur le dépistage de l'aldostérone primaire</caption><thead><tr><th>N°</th><th>Recommandations sur le dépistage de l'aldostérone primaire</th><th>Niveau</th><th>Preuve</th></tr></thead><tbody><tr><td>1.1</td><td>Hypertension sévère <sup>a</sup><br/>Hypertension Grade 3, PAS ≥ 180 mmHg et/ou PAD ≥ 110 mmHg <sup>a</sup></td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.2</td><td>Hypertension résistante<br/>TA≥140/90 mmHg malgré des modifications du mode de vie et au moins 3 médicaments antihypertenseurs dont 1 diurétique thiazidique (ou diurétique de l'anse en cas d'insuffisance rénale).</td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.3</td><td>Hypertension et hypokaliémie<br/>Potassium plasmatique (&lt;3,5mmol/L) spontanément ou induit par les diurétiques sans pertes digestives évidentes de potassium.</td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.5</td><td>Incidentalome surénalien avec hypertension et/ou hypokaliémie</td><td>Fort</td><td>++</td></tr><tr><td>1.6</td><td>Hypertension avec atteinte disproportionnée des organes cibles <sup>b</sup></td><td>Faible</td><td>+</td></tr></tbody></table>

Source : Amar L, Baguet JP, Bardet S, Chaffanjon P, Chamontin B, Douillard C, Durieux P, Girerd X, Gosse P, Hernigou A, Herpin D, Houillier P, Jeunemaitre X, Joffre F, Kraimps JL, Lefebvre H, Ménégaux F, Mounier-Véhier C, Nussberger J, Pagny JY, Pechère A, Plouin PF, Reznik Y, Steichen O, Tabarin A, Zennaro MC, Zinzindohoue F, Chabre O. SFE/SFHTA/AFCE, *Primary aldosteronism consensus: Introduction and handbook*. Ann Endocrinol (Paris). 2016 Jul;77(3):179-86. doi: 10.1016/j.ando.2016.05.001. Epub 2016 Jun 15. PMID: 27315757.

Ce point de vue est aujourd'hui remis en cause : de nombreux auteurs souhaitent désormais élargir le dépistage à davantage de populations : L'adoption des recommandations de dépistage des lignes directrices est abyssalement faible et se rapproche de zéro.

La plupart des recommandations suggèrent le dépistage de plusieurs populations à haut risque dans lesquelles la prévalence de l'HAP est connue pour être élevée [110] [111]. Pourtant, de nombreuses études à travers le monde montrent systématiquement que l'écrasante majorité des patients répondant à ces critères ne font jamais l'objet d'un dépistage de l'HAP [123] [124].

Par exemple, seulement 1,6 % des patients souffrant d'hypertension résistante suivis dans le United States Veterans Affairs Health System ont fait l'objet du dépistage de l'HAP recommandé par les lignes directrices [125]. De même, seulement 1,6 % des patients de l'Ontario (Canada) souffrant d'hypertension et d'hypokaliémie ont été soumis à un dépistage de l'HAP ; même chez les patients souffrant d'hypertension et de cinq épisodes d'hypokaliémie ou plus, les taux de dépistage sont restés inférieurs à 5 % [126]. De nombreuses études menées dans le monde entier, de l'Allemagne au Japon, ont systématiquement montré que, dans le meilleur des cas, même parmi les populations à haut risque, les taux de dépistage de l'HAP sont inférieurs à 2 % [124].

Ces taux de dépistage alarmants témoignent du manque général de sensibilisation de la communauté médicale à la prévalence et à l'impact de l'HAP sur la santé et impliquent que la grande majorité de l'HAP n'est ni diagnostiquée ni traitée.

De plus, si chez les hypertendus, certaines études rapportent une prévalence allant jusque 13,8% voire 33% des patients, il existe aussi un hyperaldostéronisme subclinique, sans hypertension, qui est lui aussi non diagnostiqué : une récente étude montrant que jusque 14% d'une population de normotendus avaient une aldostéronie augmentée [93] [104] !

Ces chiffres sont clairement non négligeables, et comme, comme indiqué précédemment, l'HAP entraîne des complications, un risque cardiovasculaire accru et des effets indésirables non

<footnote><sup>a</sup> 1.4 Même si la kaliémie est normale</footnote>

<footnote><sup>b</sup> 1.7 Compte tenu de l'absence d'impact thérapeutique, les indications pour la recherche de lésions des organes cibles sont les mêmes dans l'HAP que dans la population générale des patients hypertendus.</footnote>
cardiovasculaires, certains auteurs appellent à élargir les critères de dépistage à l'ensemble de
la population hypertendue, voire, un jour, à l'ensemble de la population adulte.

Il faut donc trouver un moyen plus simple et plus rapide de diagnostiquer l'aldostéronisme primaire, qui pourrait être appliqué, à grande échelle, à l'ensemble de la population justifiant un dépistage, car la méthode actuelle est nettement insuffisante et sous-utilisée, principalement en raison de sa complexité.

ce que nous essayons de résoudre

L'aldostérone urinaire n'est pas prise en compte dans la procédure diagnostique initiale des recommandations françaises, ni dans celles publiées par l'Endocrine Society, car elle est considérée comme moins adéquate que le RAR mesurée à partir du plasma [128].

Pour le dépistage, un critère doit être très sensible, avec une tolérance en spécificité, si nécessaire, pour minimiser le taux de faux négatifs.

Les raisons avancées en faveur du RAR sont que le RAR en tant que critère de dépistage a une sensibilité plus élevée que la kaliémie, l'aldostérone plasmatique, l'aldostérone urinaire, en gardant une VPN d'environ 100 % pour l'adénome de Conn [128].

Il présente moins de variations par rapport aux conditions environnementales, au potassium sérique, à la charge sérique en sodium, à l'âge, à la posture, que l'aldostérone plasmatique [128].

Cependant, sa sensibilité varie d'un rapport à l'autre, elle manque de spécificité et ses méthodes de mesure en laboratoire sont différentes [106].

En outre, l'aldostérone sérique présente une sécrétion pulsatile, ce qui rend le RAR intrinsèquement variable, de sorte qu'il est généralement nécessaire de répéter les mesures de RAR [128].

Les raisons en faveur de l'aldostérone urinaire sur 24 heures sont qu'elle resterait un meilleur indicateur que l'aldostérone plasmatique, qu'elle est moins sensible à la variabilité quotidienne et moins susceptible d'être affectée par les médicaments modifiant la rénine [117].

Cependant, sa sensibilité est jugée inférieure à celle du RAR et sa mesure est jugée fastidieuse.

En outre, l'aldostérone urinaire nécessite un apport important en sodium pour être interprétable. S'il est utilisé, selon les recommandations actuelles, il l'est seulement en second temps, en test de confirmation, avec une charge sodée. Lorsque réalisée per os, la charge sodique protocolisée consiste en 3 g de sodium par jour pendant 3 jours, ce qui est pourtant inférieur à la consommation quotidienne moyenne de sodium de 3,5 à 4,5 g d'un citoyen français (en moyenne 9 g/j de sel pour les hommes et 7 g/j pour les femmes) [130].
cardiovasculaires, certains auteurs appellent à élargir les critères de dépistage à l'ensemble de
la population hypertendue, voire, un jour, à l'ensemble de la population adulte.

Il faut donc trouver un moyen plus simple et plus rapide de diagnostiquer l'aldostéronisme primaire, qui pourrait être appliqué, à grande échelle, à l'ensemble de la population justifiant un dépistage, car la méthode actuelle est nettement insuffisante et sous-utilisée, principalement en raison de sa complexité.

ce que nous essayons de résoudre

L'aldostérone urinaire n'est pas prise en compte dans la procédure diagnostique initiale des recommandations françaises, ni dans celles publiées par l'Endocrine Society, car elle est considérée comme moins adéquate que le RAR mesurée à partir du plasma [128].

Pour le dépistage, un critère doit être très sensible, avec une tolérance en spécificité, si nécessaire, pour minimiser le taux de faux négatifs.

Les raisons avancées en faveur du RAR sont que le RAR en tant que critère de dépistage a une sensibilité plus élevée que la kaliémie, l'aldostérone plasmatique, l'aldostérone urinaire, en gardant une VPN d'environ 100 % pour l'adénome de Conn [128].

Il présente moins de variations par rapport aux conditions environnementales, au potassium sérique, à la charge sérique en sodium, à l'âge, à la posture, que l'aldostérone plasmatique [128].

Cependant, sa sensibilité varie d'un rapport à l'autre, elle manque de spécificité et ses méthodes de mesure en laboratoire sont différentes [106].

En outre, l'aldostérone sérique présente une sécrétion pulsatile, ce qui rend le RAR intrinsèquement variable, de sorte qu'il est généralement nécessaire de répéter les mesures de RAR [128].

Les raisons en faveur de l'aldostérone urinaire sur 24 heures sont qu'elle resterait un meilleur indicateur que l'aldostérone plasmatique, qu'elle est moins sensible à la variabilité quotidienne et moins susceptible d'être affectée par les médicaments modifiant la rénine [117].

Cependant, sa sensibilité est jugée inférieure à celle du RAR et sa mesure est jugée fastidieuse.

En outre, l'aldostérone urinaire nécessite un apport important en sodium pour être interprétable. S'il est utilisé, selon les recommandations actuelles, il l'est seulement en second temps, en test de confirmation, avec une charge sodée. Lorsque réalisée per os, la charge sodique protocolisée consiste en 3 g de sodium par jour pendant 3 jours, ce qui est pourtant inférieur à la consommation quotidienne moyenne de sodium de 3,5 à 4,5 g d'un citoyen français (en moyenne 9 g/j de sel pour les hommes et 7 g/j pour les femmes) [130].
<table><caption>Tableau 4: Avantages et inconvénients de l'analyse de l'AP à l'aide de mesures de l'aldostérone plasmatique et de l'aldostérone urinaire sur 24 heures*</caption><thead><tr><th></th><th>Aldostérone plasmatique</th><th>Aldostérone urinaire sur 24 heures</th></tr></thead><tbody><tr><td>La variabilité</td><td><ul><li>La production d'aldostérone varie au cours de la journée ; la valeur du plasma d'un seul point peut ne pas refléter la production quotidienne</li><li>Le risque de classification erronée (faux négatif) peut être surmonté en utilisant des seuils libéralisés pour l'interprétation positive (voir Figure 4a)</li></ul></td><td><ul><li>intègre la production d'aldostérone tout au long de la journée ; moins sensible à la variabilité journalière</li><li>ne mesure que l'aldostérone libre et acido-labile ; ne rend pas compte de la majorité des métabolites de l'aldostérone, tels que la tétrahydroaldostérone, qui reflètent également la production intégrée.</li></ul></td></tr><tr><td>Accessibilité</td><td><ul><li>La ponction veineuse est largement disponible</li><li>Dosage pour les mesures généralement largement disponibles dans les endroits où les mesures de la rénine sont également disponibles</li></ul></td><td><ul><li>Les capacités de collecte d'urine sur 24 heures sont moins largement disponibles que la ponction veineuse.</li></ul></td></tr><tr><td>Point de vue du patient</td><td><ul><li>La ponction veineuse est sûre et standardisée</li><li>Temps et efforts minimes requis</li></ul></td><td><ul><li>Nécessite l'éducation du patient sur la manière de collecter un échantillon d'urine de 24 heures de manière adéquate, sans excès ni insuffisance.</li><li>Nécessite un effort de la part du patient et n'est généralement pas pratique</li></ul></td></tr><tr><td>Technique - protocole et interprétation</td><td><ul><li>Compte tenu de la variabilité de l'aldostérone, une approche libérale est nécessaire pour l'interprétation (voir Figure 4a)</li><li>Ne nécessite aucune préparation alimentaire</li></ul></td><td><ul><li>Nécessite que le patient ait un équilibre sodique relativement élevé pour l'interprétation (voir Figure 4b)</li><li>Nécessite une mesure du sodium urinaire et de la créatinine pour assurer une collecte adéquate de l'urine et un équilibre sodique approprié</li><li>Peut nécessiter un protocole de charge en sodium alimentaire pour assurer un équilibre sodique élevé, ce qui ajoute des efforts supplémentaires, des inconvénients et un risque...potentiel d'aggravation de l'hypertrophie</li></ul></td></tr><tr><td>Technique - laboratoire</td><td><ul><li>La préparation du plasma est standard</li><li>Techniques d'immunodosage et de LC-MS/MS protocolées dans les laboratoires où elles sont disponibles</li></ul></td><td><ul><li>L'urine doit être acidifiée avant d'être mesurée</li><li>Après acidification, les techniques d'immunodosage et de LC-MS/MS sont protocolées dans les laboratoires lorsqu'elles sont disponibles.</li></ul></td></tr><tr><td>Coût</td><td><ul><li>Variable en fonction du lieu et du type d'essai.</li><li>Coût de la mesure unique de l'aldostérone plasmatique (en plus de la rénine)</li></ul></td><td><ul><li>Variable en fonction du lieu et du type d'essai</li><li>Coût de l'acidification urinaire, de l'aldostérone libre urinaire, du sodium urinaire et de la créatinine urinaire</li><li>Généralement plus coûteux qu'un dosage ponctuel de l'aldostérone plasmatique</li></ul></td></tr></tbody></table>

Abréviations : LC-MS, chromatographie liquide - spectrométrie de masse en tandem ; AP, aldosteronisme primaire

Selon les recommandations françaises de 2016, le RAR n'est pas justifiée si l'aldostérone plasmatique est inférieure à 240 pmol/L (=9ng/dl) et la rénine supérieure à 5 ng/dl : le diagnostic peut être exclu [108] (faible taux de faux négatifs). De même, le RAR n'est pas justifiée si l'aldostérone plasmatique est supérieure à 550 pmol/L (=20ng/dl) en conjonction avec une rénine basse : le diagnostic peut être confirmé sans autre test [108] (taux de faux positifs faibles).

Cependant, lorsque l'aldostéronémie se situe entre les deux, il est nécessaire de procéder à des mesures et à des tests supplémentaires.

Certains auteurs soutiennent que l'aldostérone urinaire a un rôle à jouer dans le dépistage. Selon la littérature récente, lors d'un équilibre sodique élevé, des valeurs d'aldostérone urinaire >10 µg/24h chez les individus à haut risque avec rénine supprimée confirment probablement l'HAP, alors que des valeurs entre 6 et 10 µg sont fortement suggestives de la physiopathologie de l'HAP, et des valeurs <6 µg excluent probablement la possibilité de l'HAP. Dans d'autres articles, la valeur de 12 µg apparaît comme un seuil [120] [93].

<footnote>*Source: [93] Primary Aldosteronism: State-of-the-Art Review. Vaidya, Anand, et al. June 2022, American Journal of Hypertension, Vol. 35, pp. 967-988.</footnote>
<table><caption>Tableau 4: Avantages et inconvénients de l'analyse de l'AP à l'aide de mesures de l'aldostérone plasmatique et de l'aldostérone urinaire sur 24 heures*</caption><thead><tr><th></th><th>Aldostérone plasmatique</th><th>Aldostérone urinaire sur 24 heures</th></tr></thead><tbody><tr><td>La variabilité</td><td><ul><li>La production d'aldostérone varie au cours de la journée ; la valeur du plasma d'un seul point peut ne pas refléter la production quotidienne</li><li>Le risque de classification erronée (faux négatif) peut être surmonté en utilisant des seuils libéralisés pour l'interprétation positive (voir Figure 4a)</li></ul></td><td><ul><li>intègre la production d'aldostérone tout au long de la journée ; moins sensible à la variabilité journalière</li><li>ne mesure que l'aldostérone libre et acido-labile ; ne rend pas compte de la majorité des métabolites de l'aldostérone, tels que la tétrahydroaldostérone, qui reflètent également la production intégrée.</li></ul></td></tr><tr><td>Accessibilité</td><td><ul><li>La ponction veineuse est largement disponible</li><li>Dosage pour les mesures généralement largement disponibles dans les endroits où les mesures de la rénine sont également disponibles</li></ul></td><td><ul><li>Les capacités de collecte d'urine sur 24 heures sont moins largement disponibles que la ponction veineuse.</li></ul></td></tr><tr><td>Point de vue du patient</td><td><ul><li>La ponction veineuse est sûre et standardisée</li><li>Temps et efforts minimes requis</li></ul></td><td><ul><li>Nécessite l'éducation du patient sur la manière de collecter un échantillon d'urine de 24 heures de manière adéquate, sans excès ni insuffisance.</li><li>Nécessite un effort de la part du patient et n'est généralement pas pratique</li></ul></td></tr><tr><td>Technique - protocole et interprétation</td><td><ul><li>Compte tenu de la variabilité de l'aldostérone, une approche libérale est nécessaire pour l'interprétation (voir Figure 4a)</li><li>Ne nécessite aucune préparation alimentaire</li></ul></td><td><ul><li>Nécessite que le patient ait un équilibre sodique relativement élevé pour l'interprétation (voir Figure 4b)</li><li>Nécessite une mesure du sodium urinaire et de la créatinine pour assurer une collecte adéquate de l'urine et un équilibre sodique approprié</li><li>Peut nécessiter un protocole de charge en sodium alimentaire pour assurer un équilibre sodique élevé, ce qui ajoute des efforts supplémentaires, des inconvénients et un risque...potentiel d'aggravation de l'hypertrophie</li></ul></td></tr><tr><td>Technique - laboratoire</td><td><ul><li>La préparation du plasma est standard</li><li>Techniques d'immunodosage et de LC-MS/MS protocolées dans les laboratoires où elles sont disponibles</li></ul></td><td><ul><li>L'urine doit être acidifiée avant d'être mesurée</li><li>Après acidification, les techniques d'immunodosage et de LC-MS/MS sont protocolées dans les laboratoires lorsqu'elles sont disponibles.</li></ul></td></tr><tr><td>Coût</td><td><ul><li>Variable en fonction du lieu et du type d'essai.</li><li>Coût de la mesure unique de l'aldostérone plasmatique (en plus de la rénine)</li></ul></td><td><ul><li>Variable en fonction du lieu et du type d'essai</li><li>Coût de l'acidification urinaire, de l'aldostérone libre urinaire, du sodium urinaire et de la créatinine urinaire</li><li>Généralement plus coûteux qu'un dosage ponctuel de l'aldostérone plasmatique</li></ul></td></tr></tbody></table>

Abréviations : LC-MS, chromatographie liquide - spectrométrie de masse en tandem ; AP, aldosteronisme primaire

Selon les recommandations françaises de 2016, le RAR n'est pas justifiée si l'aldostérone plasmatique est inférieure à 240 pmol/L (=9ng/dl) et la rénine supérieure à 5 ng/dl : le diagnostic peut être exclu [108] (faible taux de faux négatifs). De même, le RAR n'est pas justifiée si l'aldostérone plasmatique est supérieure à 550 pmol/L (=20ng/dl) en conjonction avec une rénine basse : le diagnostic peut être confirmé sans autre test [108] (taux de faux positifs faibles).

Cependant, lorsque l'aldostéronémie se situe entre les deux, il est nécessaire de procéder à des mesures et à des tests supplémentaires.

Certains auteurs soutiennent que l'aldostérone urinaire a un rôle à jouer dans le dépistage. Selon la littérature récente, lors d'un équilibre sodique élevé, des valeurs d'aldostérone urinaire >10 µg/24h chez les individus à haut risque avec rénine supprimée confirment probablement l'HAP, alors que des valeurs entre 6 et 10 µg sont fortement suggestives de la physiopathologie de l'HAP, et des valeurs <6 µg excluent probablement la possibilité de l'HAP. Dans d'autres articles, la valeur de 12 µg apparaît comme un seuil [120] [93].

<footnote>*Source: [93] Primary Aldosteronism: State-of-the-Art Review. Vaidya, Anand, et al. June 2022, American Journal of Hypertension, Vol. 35, pp. 967-988.</footnote>
Notre objectif est alors d'évaluer la performance diagnostique en vie réelle de l'aldostérone urinaire dans le contexte clinique de notre hôpital, notamment dans la population ayant une aldostérone plasmatique mesurée entre 240 et 550 pmol/L.
Notre objectif est alors d'évaluer la performance diagnostique en vie réelle de l'aldostérone urinaire dans le contexte clinique de notre hôpital, notamment dans la population ayant une aldostérone plasmatique mesurée entre 240 et 550 pmol/L.
# Matériel et méthodes

Nous avons effectué une analyse rétrospective monocentrique de patients ayant obtenu une mesure urinaire d'aldostérone. Les données des patients ont été récupérées à partir des requêtes de dosage d'aldostéronurie auprès du service et Laboratoire de Biologie Médicale du CHU d'Amiens, du 1er juillet 2015 au 30 avril 2023, inclus.

Les critères d'inclusion étaient les suivants : deux mesures distinctes de rénine sérique et de l'aldostéronémie, et une mesure de l'aldostérone urinaire effectuée dans les 6 mois suivant, ou précédant ces mesures.

Les critères d'exclusion étaient les suivants :

* âge inférieur à 18 ans lors de la mesure de l'aldostérone urinaire,

* grossesse en cours lors de la mesure de l'aldostérone urinaire,

* aucune valeur numérique obtenue pour la mesure de l'aldostérone urinaire,

* absence de mesure de la rénine plasmatique,

* absence de dossier patient, dossier patient corrompu,

* présence d'un traitement interférant avec la mesure de l'aldostérone ou de la rénine au moment de la mesure,

* un diagnostic d'hyperaldostéronisme secondaire

* l'absence ou le retrait du consentement du patient.

Les données ont été collectées à partir des bilans sanguins des patients et des rapports hospitaliers présents dans la base de données de l'hôpital. Pour les patients chez qui une diurèse n'a pas été retrouvée, elle a été considérée comme égale à 1000 mL/24h. Tous les calculs statistiques ont été effectués avec MedCalc (version 22.013). La normalité de toutes les variables a été testée à l'aide du test de D'Agostino-Pearson. Un test de Kruskal-Wallis a été effectué pour toutes les variables entre les trois groupes, avec une analyse post-hoc selon la méthode de Conover. Les variables catégorielles ont été comparées à l'aide du test du chi carré de Pearson.

La courbe ROC a été calculée selon la méthodologie de Delong et al. (1988), avec des intervalles de confiance à 95 % pour l'aire sous la courbe (AUC) calculés selon l'intervalle de confiance binomial exact. Les AUC des différentes courbes ont été calculées selon la méthodologie de Delong et al. (1988), car les courbes ROC de cette étude sont corrélées. La comparaison entre les courbes a été effectuée sur la base de la même méthodologie, Delong et al. Le ratio des cas dans les groupes positifs et négatifs a été considéré comme reflétant la prévalence de la maladie, afin de permettre le calcul des valeurs prédictives positives et négatives. L'intervalle de confiance de l'indice de Youden a été calculé, dans la mesure du possible, par bootstrapping (1000 itérations, nombre aléatoire 978).

Le niveau de significativité statistique était p < 0,05 pour tous les tests.
# Matériel et méthodes

Nous avons effectué une analyse rétrospective monocentrique de patients ayant obtenu une mesure urinaire d'aldostérone. Les données des patients ont été récupérées à partir des requêtes de dosage d'aldostéronurie auprès du service et Laboratoire de Biologie Médicale du CHU d'Amiens, du 1er juillet 2015 au 30 avril 2023, inclus.

Les critères d'inclusion étaient les suivants : deux mesures distinctes de rénine sérique et de l'aldostéronémie, et une mesure de l'aldostérone urinaire effectuée dans les 6 mois suivant, ou précédant ces mesures.

Les critères d'exclusion étaient les suivants :

* âge inférieur à 18 ans lors de la mesure de l'aldostérone urinaire,

* grossesse en cours lors de la mesure de l'aldostérone urinaire,

* aucune valeur numérique obtenue pour la mesure de l'aldostérone urinaire,

* absence de mesure de la rénine plasmatique,

* absence de dossier patient, dossier patient corrompu,

* présence d'un traitement interférant avec la mesure de l'aldostérone ou de la rénine au moment de la mesure,

* un diagnostic d'hyperaldostéronisme secondaire

* l'absence ou le retrait du consentement du patient.

Les données ont été collectées à partir des bilans sanguins des patients et des rapports hospitaliers présents dans la base de données de l'hôpital. Pour les patients chez qui une diurèse n'a pas été retrouvée, elle a été considérée comme égale à 1000 mL/24h. Tous les calculs statistiques ont été effectués avec MedCalc (version 22.013). La normalité de toutes les variables a été testée à l'aide du test de D'Agostino-Pearson. Un test de Kruskal-Wallis a été effectué pour toutes les variables entre les trois groupes, avec une analyse post-hoc selon la méthode de Conover. Les variables catégorielles ont été comparées à l'aide du test du chi carré de Pearson.

La courbe ROC a été calculée selon la méthodologie de Delong et al. (1988), avec des intervalles de confiance à 95 % pour l'aire sous la courbe (AUC) calculés selon l'intervalle de confiance binomial exact. Les AUC des différentes courbes ont été calculées selon la méthodologie de Delong et al. (1988), car les courbes ROC de cette étude sont corrélées. La comparaison entre les courbes a été effectuée sur la base de la même méthodologie, Delong et al. Le ratio des cas dans les groupes positifs et négatifs a été considéré comme reflétant la prévalence de la maladie, afin de permettre le calcul des valeurs prédictives positives et négatives. L'intervalle de confiance de l'indice de Youden a été calculé, dans la mesure du possible, par bootstrapping (1000 itérations, nombre aléatoire 978).

Le niveau de significativité statistique était p < 0,05 pour tous les tests.
## Patients

Sur 192 requêtes, nous avons récupéré 189 patients (3 doublons). 2 ont été exclus parce qu'ils avaient moins de 18 ans au moment de la mesure, 21 ont été exclus en raison de l'absence de mesure de la rénine plasmatique, 14 en raison de l'absence ou de la corruption du dossier patient, 47 en raison de l'absence de valeur numérique de la mesure de l'aldostérone urinaire, 10 patients en raison d'un hyperaldostéronisme secondaire, et 3 en raison d'un traitement interférent. Un patient a été exclu en raison d'une aldostérone urinaire mesurée plus d'un an après la mesure de la rénine plasmatique. Au total, 91 patients ont été inclus.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3 : Flowchart**</figcaption></figure>
## Patients

Sur 192 requêtes, nous avons récupéré 189 patients (3 doublons). 2 ont été exclus parce qu'ils avaient moins de 18 ans au moment de la mesure, 21 ont été exclus en raison de l'absence de mesure de la rénine plasmatique, 14 en raison de l'absence ou de la corruption du dossier patient, 47 en raison de l'absence de valeur numérique de la mesure de l'aldostérone urinaire, 10 patients en raison d'un hyperaldostéronisme secondaire, et 3 en raison d'un traitement interférent. Un patient a été exclu en raison d'une aldostérone urinaire mesurée plus d'un an après la mesure de la rénine plasmatique. Au total, 91 patients ont été inclus.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3 : Flowchart**</figcaption></figure>
Selon les critères de la Société Française d'Endocrinologie en 2016, les patients ont ensuite été répartis dans l'un des trois groupes selon les critères suivants :

**Groupe 1** : patients avec un RAR< 64 pmol aldostérone/mUI rénine deux fois et une aldostérone plasmatique inférieure à 240 pmol/L

**Groupe 3** : patients avec un ARR > 64 pmol aldostérone/mUI rénine deux fois et une aldostérone plasmatique supérieure à 550 pmol/L

**Groupe 2** : Tous les autres patients inclus

La classification des cas litigieux a été discutée entre l'auteur et le Pr Abdallah AL-SALAMEH.

Le diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire a été inscrit lorsque le dossier du patient mentionnait explicitement le diagnostic.
Selon les critères de la Société Française d'Endocrinologie en 2016, les patients ont ensuite été répartis dans l'un des trois groupes selon les critères suivants :

**Groupe 1** : patients avec un RAR< 64 pmol aldostérone/mUI rénine deux fois et une aldostérone plasmatique inférieure à 240 pmol/L

**Groupe 3** : patients avec un ARR > 64 pmol aldostérone/mUI rénine deux fois et une aldostérone plasmatique supérieure à 550 pmol/L

**Groupe 2** : Tous les autres patients inclus

La classification des cas litigieux a été discutée entre l'auteur et le Pr Abdallah AL-SALAMEH.

Le diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire a été inscrit lorsque le dossier du patient mentionnait explicitement le diagnostic.
# Résultats

Les caractéristiques des groupes sont présentées dans le Tableau 5 ci-dessous.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Tableau 5 : Caractéristiques cliniques de base de la population générale, Groupe 1, 2 et 3</figcaption></figure>

<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Total<br>n=91</th><th>Groupe 1<br>n=36</th><th>Groupe 2<br>n=44</th><th>Groupe 3<br>n=11</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe (F)</td><td>52 (57,14%)</td><td>21 (58,33%)</td><td>26 (59,09%)</td><td>5 (45,45%)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Âge (ans)</td><td>55,2 (±13,7) (91)</td><td>59,7 (±11,3) (36)</td><td>52,4 (±13,5) (44)</td><td>51,5 (±18,1) (11)</td><td>0,07</td></tr><tr><td>Poids (kg)</td><td>81 (±17,72) (83)</td><td>83,3 (±19,5) (35)</td><td>79,2 (±17,05) (39)</td><td>80,6 (±13,6) (9)</td><td>0,64</td></tr><tr><td>IMC (kg/m2)</td><td>28,8 (±5,54) (80)</td><td>29,6 (±5,8) (35)</td><td>28,1 (±5,5) (36)</td><td>28,2 (±4,72) (9)</td><td>0,76</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>23 (25,27%)</td><td>11 (30,6%)</td><td>10 (22,73%)</td><td>2 (18,18%)</td><td>0,61</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>42 (46,15%)</td><td>19 (52,7%)</td><td>18 (40,91%)</td><td>5 (45,45%)</td><td>0,43</td></tr><tr><td>PAS (mmHg)</td><td>138,3 (±22,6) (78)</td><td>132,8 (±18,8) (33)</td><td>139,7 (±21,1) (37)</td><td>155,1 (±35,18) (8)</td><td>0,06</td></tr><tr><td>PAD (mmHg)</td><td>80 (±59,4) (78)</td><td>75,6 (±12,5) (33)</td><td>81,2 (±11,62) (37)</td><td>82,0 (±12,95) (8)</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Na (mmol/L)</td><td>140 (134,8-143) (86)</td><td>138,9 (±2,89) (34)</td><td>140 (134,6-143) (42)</td><td>140,6 (±1,84) (10)</td><td>0,13</td></tr><tr><td>K (mmol/L)</td><td>3,9 (±0,41) (85)</td><td>4,1 (±0,35) (32)</td><td>3,9 (±0,46) (43)</td><td>3,7 (±0,36) (10)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Na u (mmol/24hr)</td><td>129 (±66,07) (44)</td><td>143 (±68,89) (17)</td><td>130 (±72,42) (18)</td><td>100,6 (±38,78) (9)</td><td>0,13</td></tr><tr><td>K u (mmol/24hr)</td><td>72,6 (±22,81) (44)</td><td>66,6 (±21,02) (17)</td><td>76,9 (±24,37) (18)</td><td>75,3 (±23,44) (9)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Créatinine (umol/L)</td><td>65 (41,5-103,8) (85)</td><td>64,0 (34-107,3) (35)</td><td>65 (40,9-95,3) (39)</td><td>77,5 (±18,52) (11)</td><td>0,21</td></tr><tr><td>DFG (ml/min)</td><td>99,9 (63,95-125,3) (85)</td><td>100,6 (63,3-123,6) (35)</td><td>101 (68,6-127,2) (39)</td><td>93,5 (±22,49) (11)</td><td>0,77</td></tr><tr><td>Aldo couché (pmol/L)</td><td>259,6 (66,7-1176) (81)</td><td>132,3 (34,26-401,68) (31)</td><td>344,01 (141,1-860,2) (39)</td><td>729,6 (202-5540,4) (11)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>Aldo debout (pmol/L)</td><td>309,3 (103,8-1371) (76)</td><td>189,5 (95,89-428,9) (34)</td><td>363,4 (251,8-1341,9) (33)</td><td>714,4 (563,2-1762,2) (8)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>Aldo moyen (pmol/L)</td><td>244,1 (78,5-1117) (91)</td><td>160,4 (±73,56) (36)</td><td>318,3 (148,74-824,1) (44)</td><td>675,5 (365,4-5355,8) (11)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>Aldo urinaire (nmol/24hr)</td><td>14,4 (2,2-54,5) (91)</td><td>13,15 (±10,1) (36)</td><td>16,84 (4,05-45,98) (44)</td><td>47,8 (8,52-383,4) (11)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>HAP</td><td>23 (25,27%)</td><td>0 (0,0 %)</td><td>12 (27,27%)</td><td>11 (100%)</td><td>&lt;,001</td></tr></tbody></table>

Caractéristiques cliniques des patients, moyennes calculées lorsque la variable suit une loi normale (+- déviation standard), médianes dans le cas contraire (avec écart 5e percentile-95e percentile). La deuxième parenthèse indique le nombre de patients impliqués dans le calcul Na u : natriurèse des 24h, K u : kaliurese des 24h.
# Résultats

Les caractéristiques des groupes sont présentées dans le Tableau 5 ci-dessous.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Tableau 5 : Caractéristiques cliniques de base de la population générale, Groupe 1, 2 et 3</figcaption></figure>

<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Total<br>n=91</th><th>Groupe 1<br>n=36</th><th>Groupe 2<br>n=44</th><th>Groupe 3<br>n=11</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe (F)</td><td>52 (57,14%)</td><td>21 (58,33%)</td><td>26 (59,09%)</td><td>5 (45,45%)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Âge (ans)</td><td>55,2 (±13,7) (91)</td><td>59,7 (±11,3) (36)</td><td>52,4 (±13,5) (44)</td><td>51,5 (±18,1) (11)</td><td>0,07</td></tr><tr><td>Poids (kg)</td><td>81 (±17,72) (83)</td><td>83,3 (±19,5) (35)</td><td>79,2 (±17,05) (39)</td><td>80,6 (±13,6) (9)</td><td>0,64</td></tr><tr><td>IMC (kg/m2)</td><td>28,8 (±5,54) (80)</td><td>29,6 (±5,8) (35)</td><td>28,1 (±5,5) (36)</td><td>28,2 (±4,72) (9)</td><td>0,76</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>23 (25,27%)</td><td>11 (30,6%)</td><td>10 (22,73%)</td><td>2 (18,18%)</td><td>0,61</td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td>42 (46,15%)</td><td>19 (52,7%)</td><td>18 (40,91%)</td><td>5 (45,45%)</td><td>0,43</td></tr><tr><td>PAS (mmHg)</td><td>138,3 (±22,6) (78)</td><td>132,8 (±18,8) (33)</td><td>139,7 (±21,1) (37)</td><td>155,1 (±35,18) (8)</td><td>0,06</td></tr><tr><td>PAD (mmHg)</td><td>80 (±59,4) (78)</td><td>75,6 (±12,5) (33)</td><td>81,2 (±11,62) (37)</td><td>82,0 (±12,95) (8)</td><td>0,12</td></tr><tr><td>Na (mmol/L)</td><td>140 (134,8-143) (86)</td><td>138,9 (±2,89) (34)</td><td>140 (134,6-143) (42)</td><td>140,6 (±1,84) (10)</td><td>0,13</td></tr><tr><td>K (mmol/L)</td><td>3,9 (±0,41) (85)</td><td>4,1 (±0,35) (32)</td><td>3,9 (±0,46) (43)</td><td>3,7 (±0,36) (10)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Na u (mmol/24hr)</td><td>129 (±66,07) (44)</td><td>143 (±68,89) (17)</td><td>130 (±72,42) (18)</td><td>100,6 (±38,78) (9)</td><td>0,13</td></tr><tr><td>K u (mmol/24hr)</td><td>72,6 (±22,81) (44)</td><td>66,6 (±21,02) (17)</td><td>76,9 (±24,37) (18)</td><td>75,3 (±23,44) (9)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Créatinine (umol/L)</td><td>65 (41,5-103,8) (85)</td><td>64,0 (34-107,3) (35)</td><td>65 (40,9-95,3) (39)</td><td>77,5 (±18,52) (11)</td><td>0,21</td></tr><tr><td>DFG (ml/min)</td><td>99,9 (63,95-125,3) (85)</td><td>100,6 (63,3-123,6) (35)</td><td>101 (68,6-127,2) (39)</td><td>93,5 (±22,49) (11)</td><td>0,77</td></tr><tr><td>Aldo couché (pmol/L)</td><td>259,6 (66,7-1176) (81)</td><td>132,3 (34,26-401,68) (31)</td><td>344,01 (141,1-860,2) (39)</td><td>729,6 (202-5540,4) (11)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>Aldo debout (pmol/L)</td><td>309,3 (103,8-1371) (76)</td><td>189,5 (95,89-428,9) (34)</td><td>363,4 (251,8-1341,9) (33)</td><td>714,4 (563,2-1762,2) (8)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>Aldo moyen (pmol/L)</td><td>244,1 (78,5-1117) (91)</td><td>160,4 (±73,56) (36)</td><td>318,3 (148,74-824,1) (44)</td><td>675,5 (365,4-5355,8) (11)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>Aldo urinaire (nmol/24hr)</td><td>14,4 (2,2-54,5) (91)</td><td>13,15 (±10,1) (36)</td><td>16,84 (4,05-45,98) (44)</td><td>47,8 (8,52-383,4) (11)</td><td>&lt;,001</td></tr><tr><td>HAP</td><td>23 (25,27%)</td><td>0 (0,0 %)</td><td>12 (27,27%)</td><td>11 (100%)</td><td>&lt;,001</td></tr></tbody></table>

Caractéristiques cliniques des patients, moyennes calculées lorsque la variable suit une loi normale (+- déviation standard), médianes dans le cas contraire (avec écart 5e percentile-95e percentile). La deuxième parenthèse indique le nombre de patients impliqués dans le calcul Na u : natriurèse des 24h, K u : kaliurese des 24h.
Le groupe 1 est composé de 36 patients, dont 21 femmes, soit 58,3 % du groupe. Le groupe 2 comprend 44 patients, dont 26 femmes, soit 59,1 % du groupe. Le groupe 3 est composé de 11 patients, dont 5 femmes, soit 45,5 % du groupe. Les caractéristiques étaient comparables entre les groupes, à l'exception des taux d'aldostérone urinaire et sérique.

L'aldostérone urinaire était significativement différente entre les groupes (KW 15,54, 2 degrés de liberté, p <0,001), l'analyse post-hoc de Conover montrant une différence significative de chaque groupe avec les deux autres dans l'analyse par paires.

Il faut noter l'absence de significativité tant pour le sodium sérique que pour le potassium sérique, (p=0,13 et p=0,2, respectivement), mais aussi l'absence de significativité pour le sodium urinaire et le potassium urinaire (p=0,33 et p=0,2, respectivement), malgré une légère tendance à une natriurèse plus faible au fur et à mesure que le numéro du groupe augmente. La tendance inverse avec l'hyperkaliurée n'apparaît cependant pas.

Les niveaux d'aldostéronémie sont, comme prévu, très significativement différents, en raison de la constitution des groupes, tant pour l'aldostérone couchée que pour l'aldostérone en position debout, ainsi que pour la moyenne des deux (p<0,001 pour les trois).

## Courbes ROC pour l'aldostérone urinaire

### Groupe 1

Pour le groupe 1, il n'a pas été possible de construire une courbe ROC, car il n'y avait pas de patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire dans le groupe 1.

### Groupe 3

Pour le groupe 3, une courbe ROC n'a pas non plus pu être construite, mais cette fois-ci en raison de l'absence dans ce groupe de patients sans diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire.

### Échantillon entier

L'échantillon entier a également été mesuré, avec la courbe ROC suivante.

L'aire sous la courbe est estimée à 0,697 (95%IC 0,591-0,789 p=0.007)

L'indice de Youden le plus élevé est de 0,3766 (95%IC 0,1736-0.535) ce qui correspond au critère associé **de 44,5 nmol/24h** (95%IC 27,8-45,72). Avec ce critère, la sensibilité est de **39,13 %** (95 %IC 19,7-61,5) et la spécificité de **98,53%** (95 %IC 92,1-100).

La valeur prédictive positive est de 90% (95%IC 54,6-98,5). La valeur prédictive négative est de 82,7% (95%IC 77,5-86,9). Au seuil de 33 nmol/24h, la sensibilité est de 39,13% (95%IC 19,7-61,5), la spécificité de 94,12% (95%IC 85,6-98,4), la VPP de 69,2% (95%IC 43,3-86,9)
Le groupe 1 est composé de 36 patients, dont 21 femmes, soit 58,3 % du groupe. Le groupe 2 comprend 44 patients, dont 26 femmes, soit 59,1 % du groupe. Le groupe 3 est composé de 11 patients, dont 5 femmes, soit 45,5 % du groupe. Les caractéristiques étaient comparables entre les groupes, à l'exception des taux d'aldostérone urinaire et sérique.

L'aldostérone urinaire était significativement différente entre les groupes (KW 15,54, 2 degrés de liberté, p <0,001), l'analyse post-hoc de Conover montrant une différence significative de chaque groupe avec les deux autres dans l'analyse par paires.

Il faut noter l'absence de significativité tant pour le sodium sérique que pour le potassium sérique, (p=0,13 et p=0,2, respectivement), mais aussi l'absence de significativité pour le sodium urinaire et le potassium urinaire (p=0,33 et p=0,2, respectivement), malgré une légère tendance à une natriurèse plus faible au fur et à mesure que le numéro du groupe augmente. La tendance inverse avec l'hyperkaliurée n'apparaît cependant pas.

Les niveaux d'aldostéronémie sont, comme prévu, très significativement différents, en raison de la constitution des groupes, tant pour l'aldostérone couchée que pour l'aldostérone en position debout, ainsi que pour la moyenne des deux (p<0,001 pour les trois).

## Courbes ROC pour l'aldostérone urinaire

### Groupe 1

Pour le groupe 1, il n'a pas été possible de construire une courbe ROC, car il n'y avait pas de patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire dans le groupe 1.

### Groupe 3

Pour le groupe 3, une courbe ROC n'a pas non plus pu être construite, mais cette fois-ci en raison de l'absence dans ce groupe de patients sans diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire.

### Échantillon entier

L'échantillon entier a également été mesuré, avec la courbe ROC suivante.

L'aire sous la courbe est estimée à 0,697 (95%IC 0,591-0,789 p=0.007)

L'indice de Youden le plus élevé est de 0,3766 (95%IC 0,1736-0.535) ce qui correspond au critère associé **de 44,5 nmol/24h** (95%IC 27,8-45,72). Avec ce critère, la sensibilité est de **39,13 %** (95 %IC 19,7-61,5) et la spécificité de **98,53%** (95 %IC 92,1-100).

La valeur prédictive positive est de 90% (95%IC 54,6-98,5). La valeur prédictive négative est de 82,7% (95%IC 77,5-86,9). Au seuil de 33 nmol/24h, la sensibilité est de 39,13% (95%IC 19,7-61,5), la spécificité de 94,12% (95%IC 85,6-98,4), la VPP de 69,2% (95%IC 43,3-86,9)
et la VPN de 82,1% (95%IC 76,6-86,4). Au critère 39 nmol/24h, la sensibilité est de 39,13% (95%IC 19,7-61,5), la spécificité de 97,06% (95%IC 89,8-99,6), la VPP de 81,8% (95%IC 51,2-95,1) et la VPN de 82,5% (95%IC 77,2-86,8).

En effet, la Mayo Clinic utilise comme seuil d'aldostéronurie 33 nmol/24h, alors que la Cleveland Clinic utilise plutôt 39 nmol/24h.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 1 :** Aldostérone urinaire, échantillon complet</figcaption></figure>

## Comparaison globale de l'aldostérone urinaire avec l'aldostérone(s) sanguine(s) (cf. Figure 2)

La courbe ROC a également été construite avec l'aldostéronémie, sous trois formes différentes :

* l'aldostéronémie couchée,

* l'aldostéronémie debout

* la moyenne des deux.

Leur performance diagnostique a été évaluée, par rapport à l'aldostérone urinaire. Seuls les patients disposant de données pour les trois paramètres ont été pris en compte (n = 66).

L'AUC (mentionnée ci-dessus) pour l'aldostérone urinaire est de 0,697 (95%IC 0,591-0,789), mais l'AUC de l'aldostérone moyenne est de 0,913 (95%IC 0,818-0,968), de l'aldostéronémie
et la VPN de 82,1% (95%IC 76,6-86,4). Au critère 39 nmol/24h, la sensibilité est de 39,13% (95%IC 19,7-61,5), la spécificité de 97,06% (95%IC 89,8-99,6), la VPP de 81,8% (95%IC 51,2-95,1) et la VPN de 82,5% (95%IC 77,2-86,8).

En effet, la Mayo Clinic utilise comme seuil d'aldostéronurie 33 nmol/24h, alors que la Cleveland Clinic utilise plutôt 39 nmol/24h.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 1 :** Aldostérone urinaire, échantillon complet</figcaption></figure>

## Comparaison globale de l'aldostérone urinaire avec l'aldostérone(s) sanguine(s) (cf. Figure 2)

La courbe ROC a également été construite avec l'aldostéronémie, sous trois formes différentes :

* l'aldostéronémie couchée,

* l'aldostéronémie debout

* la moyenne des deux.

Leur performance diagnostique a été évaluée, par rapport à l'aldostérone urinaire. Seuls les patients disposant de données pour les trois paramètres ont été pris en compte (n = 66).

L'AUC (mentionnée ci-dessus) pour l'aldostérone urinaire est de 0,697 (95%IC 0,591-0,789), mais l'AUC de l'aldostérone moyenne est de 0,913 (95%IC 0,818-0,968), de l'aldostéronémie
debout de 0,911 (95%IC 0,815-0,967) et de l'aldostéronémie couchée de 0,859 (95%IC 0,751-0,932).

La performance de l'aldostéronémie moyenne est significativement meilleure que celle de l'aldostérone urinaire sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,254, p=0,004), mais pas significativement meilleure que celle de l'aldostérone couché (différence entre les AUC 0,0544, p=0,13).

L'aldostéronémie en position debout a été significativement plus performante que l'aldostéronurie sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,252, p=0,003), mais pas significativement plus performante que l'aldostéronémie moyenne (différence entre les AUC 0,001, p=0,92).

Enfin, l'aldostéronémie couchée est significativement plus performante que l'aldostérone urinaire sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,199, p=0,015), mais pas significativement meilleure que l'aldostéronémie moyenne (différence entre les AUC 0,0544, p=0,13).

En ce qui concerne les indices de Youden, nous avons calculé indépendamment chaque indice de Youden sur l'échantillon complet disponible (n = 91 pour l'aldostérone moyenne, n = 81 pour l'aldostéronémie couché et n = 76 pour l'aldostéronémie debout).

L'indice de Youden le plus élevé pour l'aldostérone moyenne est de 0,5863 (IC à 95 % 0,3521-0,7292), ce qui correspond au critère associé de **316,27 pmol/L** (IC à 95 % 167,57-363,43). À ce critère, la sensibilité est de **81,82 %** (IC à 95 % 59,7-94,8) et la spécificité de **76,81 %** (IC à 95 % de 65,1-86,1). La valeur prédictive positive est de **52,9 %** (IC à 95 % 41,2-64,3). La valeur prédictive négative est de **93,0 %** (IC 95% 84,4-97,0).

L'indice de Youden le plus élevé pour l'aldostérone couché est de 0,5541 (IC à 95 % 0,3770-0,7033), ce qui correspond au critère associé de **344,01 pmol/L** (IC à 95 % 261,06-885). Avec ce critère, la sensibilité est de **80,0 %** (IC à 95 % 56,3-94,3) et la spécificité de **75,41 %** (IC à 95 % de 62,7 à 85,5). La valeur prédictive positive est de **51,6 %** (IC à 95 % 39,5-63,5). La valeur prédictive négative est de **92,0 %** (IC 95% 82,6-96,5).

L'indice de Youden le plus élevé pour l'aldostérone debout est de 0,6552 (IC à 95 % 0,4766-0,7510), ce qui correspond au critère associé de **305,17 pmol/L** (IC à 95 % 359,12-432, 79). À ce critère, la sensibilité est de 100 % (**IC à 95 % 81,5-100**) et la spécificité de **65,52 %** (**IC51,9-77,5**). La valeur prédictive positive est de **47,4 %** (IC à 95 % 38,7-56,2). La valeur prédictive négative est de **100 %** (**IC à 95 % 84,9-100**).

Donc dans notre échantillon complet, pour une aldostérone debout inférieure à 305,17 pmol/L, le diagnostic d'HAP peut être écarté.
debout de 0,911 (95%IC 0,815-0,967) et de l'aldostéronémie couchée de 0,859 (95%IC 0,751-0,932).

La performance de l'aldostéronémie moyenne est significativement meilleure que celle de l'aldostérone urinaire sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,254, p=0,004), mais pas significativement meilleure que celle de l'aldostérone couché (différence entre les AUC 0,0544, p=0,13).

L'aldostéronémie en position debout a été significativement plus performante que l'aldostéronurie sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,252, p=0,003), mais pas significativement plus performante que l'aldostéronémie moyenne (différence entre les AUC 0,001, p=0,92).

Enfin, l'aldostéronémie couchée est significativement plus performante que l'aldostérone urinaire sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,199, p=0,015), mais pas significativement meilleure que l'aldostéronémie moyenne (différence entre les AUC 0,0544, p=0,13).

En ce qui concerne les indices de Youden, nous avons calculé indépendamment chaque indice de Youden sur l'échantillon complet disponible (n = 91 pour l'aldostérone moyenne, n = 81 pour l'aldostéronémie couché et n = 76 pour l'aldostéronémie debout).

L'indice de Youden le plus élevé pour l'aldostérone moyenne est de 0,5863 (IC à 95 % 0,3521-0,7292), ce qui correspond au critère associé de **316,27 pmol/L** (IC à 95 % 167,57-363,43). À ce critère, la sensibilité est de **81,82 %** (IC à 95 % 59,7-94,8) et la spécificité de **76,81 %** (IC à 95 % de 65,1-86,1). La valeur prédictive positive est de **52,9 %** (IC à 95 % 41,2-64,3). La valeur prédictive négative est de **93,0 %** (IC 95% 84,4-97,0).

L'indice de Youden le plus élevé pour l'aldostérone couché est de 0,5541 (IC à 95 % 0,3770-0,7033), ce qui correspond au critère associé de **344,01 pmol/L** (IC à 95 % 261,06-885). Avec ce critère, la sensibilité est de **80,0 %** (IC à 95 % 56,3-94,3) et la spécificité de **75,41 %** (IC à 95 % de 62,7 à 85,5). La valeur prédictive positive est de **51,6 %** (IC à 95 % 39,5-63,5). La valeur prédictive négative est de **92,0 %** (IC 95% 82,6-96,5).

L'indice de Youden le plus élevé pour l'aldostérone debout est de 0,6552 (IC à 95 % 0,4766-0,7510), ce qui correspond au critère associé de **305,17 pmol/L** (IC à 95 % 359,12-432,79). À ce critère, la sensibilité est de 100 % (**IC à 95 % 81,5-100**) et la spécificité de **65,52 %** (**IC51,9-77,5**). La valeur prédictive positive est de **47,4 %** (IC à 95 % 38,7-56,2). La valeur prédictive négative est de **100 %** (**IC à 95 % 84,9-100**).

Donc dans notre échantillon complet, pour une aldostérone debout inférieure à 305,17 pmol/L, le diagnostic d'HAP peut être écarté.
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 2 : ROC de l'échantillon complet, aldostéronurie vs. aldostéronémies</figcaption></figure>

## Comparaison dans l'échantillon complet de l'aldostéronurie avec le RAR couché et le RAR debout

Nous avons répété le processus avec l'aldostéronurie, le RAR couché et le RAR debout et avons comparé leurs courbes ROC. Seuls les patients disposant de données pour les trois paramètres ont été pris en compte (n = 65).
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 2 : ROC de l'échantillon complet, aldostéronurie vs. aldostéronémies</figcaption></figure>

## Comparaison dans l'échantillon complet de l'aldostéronurie avec le RAR couché et le RAR debout

Nous avons répété le processus avec l'aldostéronurie, le RAR couché et le RAR debout et avons comparé leurs courbes ROC. Seuls les patients disposant de données pour les trois paramètres ont été pris en compte (n = 65).
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 3: ROC de l'échantillon complet, aldostéronurie vs. RAR couché et RAR debout.</figcaption></figure>

L'AUC de l'aldostérone urinaire est de 0,669 (95%IC 0,541-0,781), mais l'AUC du RAR couché est de 0,950 (95%IC 0,865-0,988), et du RAR debout est de 0,865 (95%IC 0,757-0,937).

La performance du RAR couché est significativement meilleure que celle de l'aldostéronurie sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,281, p=0,008), mais pas significativement meilleure que celle de le RAR en position debout (différence entre les AUC 0,0848, p=0,07). Le RAR en position debout et l'aldostéronurie n'étaient pas significativement différentes sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC de 0,196, p=0,1).

## Groupe 2

### Aldostéronurie

Concernant l'objectif principal de notre étude : au sein du groupe 2, la courbe ROC de l'aldostéronurie, avec l'hyperaldostéronisme primaire comme variable de classification, n'a pas montré de significativité statistique (AUC 0,536, IC à 95% 0,380-0,688 p = 0,7618).

Nous avons cependant calculé un indice de Youden, estimé à 0,2292 (IC 95%IC 0,1563-0,2604), ce qui correspond à un critère de **27,6 nmol/24h** (95%IC 9,1-45,72). À ce critère, la sensibilité est de **41,67 %** (IC à 95 % 15,2-72,3) et la spécificité de **81,25 %** (IC à 95 % de
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 3: ROC de l'échantillon complet, aldostéronurie vs. RAR couché et RAR debout.</figcaption></figure>

L'AUC de l'aldostérone urinaire est de 0,669 (95%IC 0,541-0,781), mais l'AUC du RAR couché est de 0,950 (95%IC 0,865-0,988), et du RAR debout est de 0,865 (95%IC 0,757-0,937).

La performance du RAR couché est significativement meilleure que celle de l'aldostéronurie sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC 0,281, p=0,008), mais pas significativement meilleure que celle de le RAR en position debout (différence entre les AUC 0,0848, p=0,07). Le RAR en position debout et l'aldostéronurie n'étaient pas significativement différentes sur l'ensemble de l'échantillon (différence entre les AUC de 0,196, p=0,1).

## Groupe 2

### Aldostéronurie

Concernant l'objectif principal de notre étude : au sein du groupe 2, la courbe ROC de l'aldostéronurie, avec l'hyperaldostéronisme primaire comme variable de classification, n'a pas montré de significativité statistique (AUC 0,536, IC à 95% 0,380-0,688 p = 0,7618).

Nous avons cependant calculé un indice de Youden, estimé à 0,2292 (IC 95%IC 0,1563-0,2604), ce qui correspond à un critère de **27,6 nmol/24h** (95%IC 9,1-45,72). À ce critère, la sensibilité est de **41,67 %** (IC à 95 % 15,2-72,3) et la spécificité de **81,25 %** (IC à 95 % de
63,6-92,8). La valeur prédictive positive est de **45,5 %** (IC à 95 % 23,8-69,0). La valeur prédictive négative est de **78,8%** (IC à 95% 69,1-86,0) (cf. Figure 4).

Au critère de 33 nmol/24h, la sensibilité est de **25,00 %** (IC à 95 % 5,5-57,2), la spécificité est de **93,75 %** (IC à 95 % 79,2-99,2), la VPP de 60 % (IC à 95 % 22,2-88,8) et la VPN de 76,9 % (IC à 95 % de 70,4-82,4). Au critère de 39 nmol/24h, la sensibilité est de **25 %** (IC à 95 % 5,5-57,2), la spécificité est de **96,87 %** (IC à 95 % 83,8-99,9), la VPP de **75,0 %** (IC à 95 % 25,6-96,3) et la VPN de **77,5 %** (IC à 95 % 71,2-82,8) (cf. Figure 4).

L'aldostérone urinaire conserve donc une spécificité élevée et une valeur prédictive positive élevée, malgré une faible sensibilité. Pour les valeurs seuils basses (inférieures à un critère de 15,5 nmol/24h), le sacrifice de spécificité est trop important pour que le test soit adéquat, le graphique tombant en dessous de la ligne de l'angle de 45° à une spécificité de 58,3%.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 4 : ROC du groupe 2, aldostéronurie.**</figcaption></figure>
63,6-92,8). La valeur prédictive positive est de **45,5 %** (IC à 95 % 23,8-69,0). La valeur prédictive négative est de **78,8%** (IC à 95% 69,1-86,0) (cf. Figure 4).

Au critère de 33 nmol/24h, la sensibilité est de **25,00 %** (IC à 95 % 5,5-57,2), la spécificité est de **93,75 %** (IC à 95 % 79,2-99,2), la VPP de 60 % (IC à 95 % 22,2-88,8) et la VPN de 76,9 % (IC à 95 % de 70,4-82,4). Au critère de 39 nmol/24h, la sensibilité est de **25 %** (IC à 95 % 5,5-57,2), la spécificité est de **96,87 %** (IC à 95 % 83,8-99,9), la VPP de **75,0 %** (IC à 95 % 25,6-96,3) et la VPN de **77,5 %** (IC à 95 % 71,2-82,8) (cf. Figure 4).

L'aldostérone urinaire conserve donc une spécificité élevée et une valeur prédictive positive élevée, malgré une faible sensibilité. Pour les valeurs seuils basses (inférieures à un critère de 15,5 nmol/24h), le sacrifice de spécificité est trop important pour que le test soit adéquat, le graphique tombant en dessous de la ligne de l'angle de 45° à une spécificité de 58,3%.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 4 : ROC du groupe 2, aldostéronurie.</figcaption></figure>
## Groupe 2 : Comparaison de l'aldostéronurie avec aldostéronémies

Seuls les patients disposant de données pour les trois paramètres ont été pris en compte (n = 28). La comparaison du ROC avec les trois taux sanguins d'aldostérone était la suivante :

L'AUC de l'aldostéronurie est de 0,556 (IC à 95%IC 0,358-0,743), l'AUC de l'aldostéronémie moyenne est de 0,678 (IC à 95%-0,841), AUC de l'aldostéronémie couchée de 0,653 (IC à 95%0,451-0,822) et l'AUC de l'aldostéronémie debout de 0,709 (IC à 95%0,508-0,864).

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 5 : ROC du Groupe 2 : aldostéronurie vs. aldostéronémies</figcaption></figure>

La comparaison par paires était non significative dans toutes les paires, comme suit :

* aldostérone urinaire vs aldostérone de repos : différence entre les AUC 0,0969 (IC à 95 % -0,273-0,467), p = 0,61

* aldostérone urinaire vs aldostérone moyenne : différence entre les AUC 0,122 (95 % IC - 0,246-0,490), p = 0,517

* aldostérone urinaire vs aldostérone debout : différence entre les AUC 0,153 (95 % IC - 0,189-0,495), p = 0,38

* aldostérone au repos vs aldostérone moyenne : différence entre les AUC 0,025 (95 % IC-0,127-0,177), p = 0,748
## Groupe 2 : Comparaison de l'aldostéronurie avec aldostéronémies

Seuls les patients disposant de données pour les trois paramètres ont été pris en compte (n = 28). La comparaison du ROC avec les trois taux sanguins d'aldostérone était la suivante :

L'AUC de l'aldostéronurie est de 0,556 (IC à 95%IC 0,358-0,743), l'AUC de l'aldostéronémie moyenne est de 0,678 (IC à 95%-0,841), AUC de l'aldostéronémie couchée de 0,653 (IC à 95%0,451-0,822) et l'AUC de l'aldostéronémie debout de 0,709 (IC à 95%0,508-0,864).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 5 : ROC du Groupe 2 : aldostéronurie vs. aldostéronémies</figcaption></figure>

La comparaison par paires était non significative dans toutes les paires, comme suit :

* aldostérone urinaire vs aldostérone de repos : différence entre les AUC 0,0969 (IC à 95 % -0,273-0,467), p = 0,61

* aldostérone urinaire vs aldostérone moyenne : différence entre les AUC 0,122 (95 % IC - 0,246-0,490), p = 0,517

* aldostérone urinaire vs aldostérone debout : différence entre les AUC 0,153 (95 % IC - 0,189-0,495), p = 0,38

* aldostérone au repos vs aldostérone moyenne : différence entre les AUC 0,025 (95 % IC- 0,127-0,177), p = 0,748
* aldostérone au repos vs aldostérone debout : différence entre les AUC 0,0563 (95% IC 0,228-0,340), p = 0,698

* aldostérone moyenne vs aldostérone debout : différence entre les AUC 0,0313 (95% IC 139-0,202), p = 0,719

Cela confirme que, bien que l'aldostérone urinaire ait une performance diagnostique passable, elle ne fonctionne pas mieux que l'aldostérone sérique, et que l'aldostérone sérique n'est pas meilleure que l'aldostérone urinaire, dans notre groupe 2.

**Pour l'aldostéronémie couchée** (n = 39), l'indice de Youden est estimé à 0,2862 (IC à 95 % 0,1517-0,3897), ce qui correspond à un critère associé de **344,01 pmol/L** (IC à 95 % 144,45-443,89), et une sensibilité de **70 %** (IC à 95 % 38,4-93,3), une spécificité de **58,62 %** (IC à 95 % 38,9-76,5), une VPP de **36,8 %** (IC à 95 % 24,4-51,4) et une VPN de **85,0 %** (IC à 95 % 67,7-93,9).

**Pour l'aldostéronémie moyenne** (n = 44), l'indice de Youden est estimé à 0,2292 (IC à 95 % 0,1458-0,2708), ce qui correspond à un critère associé de **316,27 pmol/L** (IC à 95 % 171,12-590,99), et une sensibilité de **66,67 %** (IC à 95 % 34,9-90,1), une spécificité de **56,25 %** (IC à 95 % 37,7-73,6), une VPP de **36,4 %** (IC à 95 % 24,6-50,0) et une VPN de **81,8 %** (IC à 95 % 65,6-91,4).

**Pour l'aldostéronémie debout** (n = 33), l'indice de Youden est estimé à 0,3391 (IC à 95 % 0,1957-0,4826), ce qui correspond à un critère associé de **421,69 pmol/L** (IC à 95 % 144,45-443,89), et une sensibilité de **60 %** (IC à 95 % 26,2-87,9), une spécificité de **73,91 %** (IC à 95 % 51,6-89,8), une VPP à **50 %** (IC à 95 % 29,9-70,1) et une VPN à **81,0 %** (IC à 95 % 65,7-90,4).

Cela montre que, bien que plus sensible, l'aldostéronémie a une faible spécificité par rapport à l'aldostérone urinaire, dans le groupe 2.

## Comparaison, au sein du groupe 2, entre aldostéronurie et RAR

La même procédure a été appliquée, au sein du groupe 2, pour comparer les courbes ROC de l'aldostérone urinaire, du RAR couché et du RAR debout (n=27).