Le CRAT (Centre de référence sur les agents tératogènes, AP–HP.Sorbonne Université) est une ressource-clé pour les rhumatologues confrontés aux problématiques de prescription chez les patient(e)s en âge de procréer, enceintes ou allaitantes. Il propose, via son site internet accessible et actualisé www.lecrat.fr, une information valide, indépendante et synthétique sur la sécurité de l’usage des médicaments dans le contexte de la grossesse et de l’allaitement. En cas de situations cliniques complexes ou pour des médicaments récents, pour lesquels les données disponibles sont encore limitées, une évaluation personnalisée de la situation tenant compte du cas particulier de chaque patient(e) peut être sollicitée auprès du CRAT par courriel. Le CRAT articule ses missions de soins et de recherche, valorisant les données issues de sa veille périnatale et menant des travaux scientifiques contribuant à faire progresser les connaissances sur la sécurité des traitements pendant la grossesse.

The CRAT (Centre de Référence sur les Agents Tératogènes, AP–HP.Sorbonne Université) is a key resource for rheumatologists facing prescription challenges in patients who are of childbearing age, pregnant, or breastfeeding. Through its accessible and regularly updated website www.lecrat.fr, it provides reliable, independent, and concise information on the safety of medication use during pregnancy and breastfeeding. In complex clinical situations or for newly introduced drugs with limited available data, personalized case-by-case assessments can be requested from the CRAT via email. The CRAT combines its clinical and research missions, leveraging data from its perinatal pharmacovigilance activities and conducting scientific studies that contribute to advancing knowledge on the safety of treatments during pregnancy.

# Introduction

Premier centre d’information et de surveillance des effets tératogènes et néonatals au monde, le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT, APHP.Sorbonne Université), créé en 1975, est une structure unique en France par son périmètre d’activité et son rayonnement. Son expertise porte sur les risques liés aux agents exogènes (principalement les médicaments) sur la fertilité (homme, femme), la grossesse et l’allaitement [1,2].

Le cœur d’activité de ce centre pionnier [1] est d’améliorer les connaissances sur les effets de l’exposition in utero à ces agents exogènes, qu’ils concernent le développement embryo-fœtal, le nouveau-né ou l’enfant à distance de sa naissance. Ces connaissances sont ensuite synthétisées et diffusées en temps réel, tant à l’échelle individuelle que collective. L’objectif est d’accompagner la prise en charge thérapeutique des femmes enceintes ou allaitantes, mais aussi des femmes et des hommes en période pré-conceptionnelle, tout en veillant à la santé de leurs futurs enfants.

Le CRAT assure également une expertise auprès d’autorités sanitaires et d’organismes publics (notamment ministères, agences gouvernementales, sociétés savantes ou encore réseaux de professionnels) et est engagé dans des activités d’enseignement universitaires et post-universitaires.

Plus largement, son activité s’inscrit dans celle du réseau international des services d’informations en tératologie (TIS) [3], notamment ENTIS (réseau Européen des TIS), dont il est membre fondateur (encadré 1
                     ). Elle est complémentaire à celle des Centre régionaux de pharmacovigilance (CRPV), ainsi qu’à celle des équipes hospitalo-universitaires françaises possédant une expertise sur la question des médicaments chez la femme enceinte.

# Composition de l’équipe du CRAT

Le CRAT est composé d’une équipe multidisciplinaire de professionnels médicaux : médecins, pharmaciens et sages-femmes. Des internes en médecine ainsi que des stagiaires (externes, jeunes chercheurs) sont également régulièrement accueillis.

La complémentarité des expertises présentes au sein de l’équipe – dans les champs de la pharmacoépidémiologie, de la santé publique, de la pharmacologie et toxicologie, de l’embryologie, de la gynécologie, de la périnatalité et de la pathologie adulte – constitue l’assise nécessaire à l’examen des données précliniques et cliniques. Cette analyse permet d’aboutir à une évaluation collégiale, par l’équipe du CRAT, de la balance bénéfice/risque d’une stratégie thérapeutique dans le contexte de la grossesse, de l’allaitement et de la fertilité. Cette évaluation repose sur une démarche de santé publique intégrant des données scientifiques pharmaco-thérapeutiques, épidémiologiques et fondamentales.

# Méthodologie d’évaluation du risque, une innovation portée en France et en Europe

Afin d’entreprendre une évaluation rigoureuse des niveaux de risque des traitements utilisés chez les femmes enceintes, le CRAT a développé une méthodologie spécifique. Celle-ci repose sur l’attribution d’un niveau de risque à chaque molécule, fondée sur le croisement de données pré-cliniques et cliniques en cours de grossesse, en intégrant des paramètres susceptibles d’influencer l’évaluation bénéfice/risque : notion de bénéfice thérapeutique (intérêt et place de chaque substance dans la stratégie de soin) ou encore pharmacocinétique du produit (notamment existence d’un passage systémique ou placentaire de la molécule considérée).

Pour ce faire, une analyse minutieuse des méthodologies et des résultats de chaque source d’information (articles ou données non publiées) est menée. L’ensemble des données de la littérature scientifique est examiné :
                        
                           •
                           études pharmacologiques de dosage de médicament dans les liquides périnataux (liquide amniotique, sang de cordon ombilical, lait maternel) ou plasma maternel ;
                        
                        
                           •
                           cas cliniques ou séries de cas documentant l’issue de grossesses exposées à un médicament ou documentant des situations d’enfants allaités par des femmes traitées ;
                        
                        
                           •
                           études de cohorte, ad hoc ou fondées sur des données secondaires (entrepôts de données de santé, bases de données médico-administratives), comparant les groupes exposé et non exposé : issue des grossesses (naissance vivante, fausse couche, mort in utero, interruption médicale de grossesse…), présence de malformations congénitales, caractéristiques néonatales ou à distance ;
                        
                        
                           •
                           études de disproportionnalités fondées sur les bases de pharmacovigilance (Vigibase–OMS, Eudravigilance–EMA, FDA Adverse Event Reporting System…) ;
                        
                        
                           •
                           et, plus rarement–au regard des enjeux éthiques–données issues d’essais cliniques, principalement lorsque le médicament en question à une indication dans le contexte obstétrical.

Ce savoir-faire a conduit à la mise au point, dès la fin des années 1980, d’une grille d’évaluation des risques liés à l’exposition aux médicaments pendant la grossesse. Cette grille intègre tous les résultats disponibles (pré-cliniques et cliniques) et tient compte de leur pertinence et de leur validité. Elle permet de standardiser l’évaluation des substances en leur attribuant un niveau de risque de façon homogène. Cette méthodologie a été utilisée au niveau institutionnel, notamment lors la mise en place, au milieu des années 1990, d’un groupe de travail au sein de l’AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de Santé – désormais Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé [ANSM]). Piloté par le CRAT, le rôle de ce groupe était dédié à la réévaluation des libellés des paragraphes « grossesse » des autorisations de mise sur le marché. Utilisée en France depuis 1996, cette grille est désormais intégrée depuis 2005 au niveau européen dans le schéma d’évaluation de la rubrique 4.6. « fertilité, grossesse et allaitement » des RCP (Résumé des caractéristiques du produit) [4].

# Diffusion de l’expertise du CRAT au niveau collectif

Le CRAT diffuse son expertise au niveau collectif via son site internet www.lecrat.fr, rédigé pour les professionnels de santé, bien qu’il soit en accès libre et gratuit pour tous [5].

Ce site vise à aider la pratique clinique, en informant sur les risques liés aux expositions (médicamenteuses principalement) pendant la grossesse, l’allaitement ou en lien avec la fertilité. Des pages traitant des expositions paternelles en période préconceptionnelle ou pendant la grossesse sont également disponibles. Le site propose aussi des aides à la décision thérapeutique en orientant, pour une pathologie donnée, vers les molécules les mieux adaptées à la situation clinique considérée.

Lancé en 2006 avec le soutien du Fonds de promotion de l’information médicale et médico-économique (FOPIM) de la Haute Autorité de santé (HAS), le site du CRAT est entièrement financé par des fonds publics et ne reçoit aucun soutien de l’industrie pharmaceutique. Aucune forme de publicité n’y est acceptée.

À l’origine, centré sur les traitements les plus couramment prescrits en ville durant la grossesse, le contenu du site s’est au fil des ans progressivement étoffé pour répondre à la demande croissante dans le domaine délicat de la prescription médicale chez la femme enceinte. Ont ainsi été ajoutées des pages sur les vaccins, les dépendances et leurs traitements (alcool, tabac, cannabis…), l’imagerie médicale (radiologie conventionnelle, IRM…), ainsi que sur certaines prises en charge de pathologies ou classes thérapeutiques (nausées, constipation, reflux gastro-œsophagien, dépression, anxiolytiques…). Par ailleurs, des informations ont progressivement été intégrées concernant les expositions pendant l’allaitement, ainsi que les expositions paternelles et les effets potentiels sur la fertilité, afin de répondre aux préoccupations croissantes des professionnels et des patient(e)s sur ces aspects.

Avant le lancement d’une nouvelle version en 2023, une évaluation de la satisfaction de 758 professionnels de santé utilisateurs a montré que près de 98 % d’entre eux se déclaraient satisfaits ou très satisfaits de celui-ci, soulignant sa fiabilité, sa pertinence et l’actualisation des contenus [6].

Sur la version actuelle du site [5], une barre de recherche centrale avec saisie prédictive est intégrée à la page d’accueil, permettant un accès plus rapide à l’information recherchée. Les recherches peuvent être effectuées selon plusieurs critères : médicament (par nom de substance active, nom commercial ou classe pharmacothérapeutique), vaccins, dépendances, pathologies, imagerie médicale (radiations, IRM), expositions paternelles. Une rubrique spécifique « allaitement » est par ailleurs individualisée afin de faciliter l’accès aux informations pertinentes sur ce thème. Le site propose également, en plus de la présentation du service et de ses missions, un accès à des actualités liées au champ d’expertise du CRAT, accompagnées de son regard critique (via la rubrique « actualités » ou au fil de la navigation).

Sur le site, l’information est présentée sous forme de pages structurées de manière homogène, autour de quatre parties principales :
                        
                           •
                           titre : nom de l’exposition ou de la molécule (DCI, dénomination commune internationale), et des spécialités correspondantes s’il s’agit d’un médicament ;
                        
                        
                           •
                           introduction : éléments utiles à la compréhension et à l’élaboration de la conduite à tenir (indications, effets indésirables, données pharmacocinétiques..) ;
                        
                        
                           •
                           état des connaissances : synthèse des données précliniques et cliniques disponibles sur les effets de l’exposition sur la grossesse, l’enfant allaité, la fertilité féminine ou masculine ;
                        
                        
                           •
                           en pratique : propositions concrètes pour la prise en charge des situations cliniques courantes.

Le site comprend à ce jour environ 1500 pages et enregistre une très forte activité de connexions quotidiennes, avec environ 21 000 utilisateurs uniques par jour.

# Diffusion de l’expertise du CRAT au niveau individuel

Afin d’accompagner les professionnels de santé, interlocuteurs privilégiés du CRAT, l’équipe médicale du Centre répond directement aux sollicitations adressées par courriel (rubrique contact sur www.lecrat.fr 
                     [7]) concernant des situations cliniques précises nécessitant une évaluation d’un risque au cas par cas ou l’élaboration d’une stratégie thérapeutique. L’encadré 2
                      liste l’ensemble des éléments nécessaires à l’expertise de chaque situation clinique et qui doivent être transmis à l’équipe médicale du CRAT lors de la prise de contact.

De manière synthétique, pour la grossesse, les demandes relèvent de trois types de scénarios :
                        
                           •
                           Exposition fortuite en début de grossesse : une femme a reçu un traitement sans savoir qu’elle était enceinte. Existe-t-il un risque malformatif ? Une surveillance prénatale spécifique doit-elle être proposée ?
                        
                        
                           •
                           Projet de grossesse ou besoin de traitement pendant la grossesse : comment adapter au mieux la stratégie thérapeutique sans impacter la grossesse et le futur enfant, ni compromettre le bon équilibre de la pathologie maternelle ?
                        
                        
                           •
                           Mise en évidence d’une malformation congénitale ou d’une pathologie néonatale : existe-t-il un lien entre cet évènement et l’exposition de la mère en cours de grossesse ?

S’y ajoutent les questions relatives à l’allaitement, à l’exposition paternelle ou de manière large à la fertilité :
                        
                           •
                           Une femme peut-elle allaiter avec son traitement ? Un effet observé chez un enfant allaité peut-il être lié au traitement maternel ?
                        
                        
                           •
                           Un traitement pris par un père ou futur père peut-il avoir un impact sur un futur enfant ?
                        
                        
                           •
                           Le traitement prescrit a-t-il un impact sur la fertilité de l’homme ou de la femme traitée ? Une préservation de gamètes est-elle possible sous traitement, sans risque pour un futur enfant ?

Le CRAT reçoit chaque année entre 2000 et 2500 demandes de ce type, auquel il apporte systématiquement une réponse personnalisée et argumentée. Les questions traitées sont souvent complexes car les cas les plus courants d’entre elles peuvent trouver une réponse rapidement sur son site.

Par ailleurs, le CRAT assure le suivi des grossesses pour lequel il est contacté dans le cadre de sa mission de vigilance périnatale. Les professionnels ayant sollicité un avis sont ainsi recontactés après la date prévue d’accouchement. La sollicitation du CRAT ou plus simplement la notification d’une exposition médicamenteuse en cours de grossesse ou d’allaitement, participe à l’enrichissement ou à l’émergence des connaissances sur les médicaments, constituant un levier d’amélioration de la prise en charge des patientes.

# Synergie soin-recherche

Dans le cadre d’une dynamique articulant soin et recherche, le CRAT coordonne et participe à des travaux de recherche visant à améliorer les connaissances sur les conséquences sanitaires d’une exposition médicamenteuse en cours de grossesse (aspects embryonnaires, fœtaux, néonataux et à distance). Ces travaux sont conduits au sein de l’équipe PEPITES « Pharmacoépidémiologie et évaluation des soins » de l’IPLESP (Inserm UMR-S 1136) de Sorbonne Université à Paris [8].

Certains de ces travaux reposent sur les données collectées par le CRAT dans le cadre de ses missions, permettant de conduire des études épidémiologiques rétrospectives documentant les issues de grossesse après exposition médicamenteuse. Ces travaux sont menés par le CRAT seul ou dans le cadre de collaborations académiques nationales ou internationales.

# Le CRAT et les rhumatologues

La prise en charge des patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques et de troubles musculosquelettiques en préconceptionnel, pendant la grossesse et l’allaitement représente un enjeu majeur [7]

Face à l’élargissement constant de l’arsenal thérapeutique dans les pathologies ici concernées, le recours à une structure d’expertise pour accompagner les professionnels et leurs patients est particulièrement utile ce d’autant que la sécurité pendant la grossesse des médicaments actuellement couramment utilisés chez l’adulte reste pour certains peu évaluée chez la femme enceinte. Par ailleurs, l’évolution des stratégies thérapeutiques vers une approche « treat-to-target » témoigne de la prise de conscience croissante de l’impact négatif que peut avoir l’activité de la pathologie maternelle (ou paternelle) sur la capacité/facilité à concevoir, la grossesse et le futur enfant [9].

Le tableau I
                      recense les principales ressources actuellement disponibles sur le site du CRAT concernant les médicaments couramment utilisés en rhumatologie. Il permet aux professionnels de santé d’accéder aux informations relatives à leur utilisation chez la femme enceinte, en période d’allaitement, ainsi que chez un père ou futur père. Cette liste, appelée à s’enrichir progressivement, ne couvre pas l’ensemble des thérapeutiques potentiellement prescrites dans les pathologies concernées. Certains médicaments plus récents, pour lesquels les données disponibles sont encore limitées, ne font par exemple pas encore l’objet d’une fiche en ligne (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib, aprémilast, guselkumab, risankizumab…). Dans ces situations, le CRAT privilégie une évaluation personnalisée de la situation tenant compte du cas particulier de chaque patient(e). Les professionnels sont alors invités à contacter directement le CRAT par courriel [7].

# Conclusion

Le CRAT constitue une ressource précieuse pour les rhumatologues confrontés aux enjeux complexes de la prise en charge des patients en âge de procréer, pendant la grossesse ou l’allaitement (Encadré 3
                     ). Grâce à son site internet actualisé et librement accessible, il offre un accès rapide à une information valide, indépendante et synthétique sur les traitements disponibles, leur compatibilité avec la grossesse ou l’allaitement, et les risques potentiels associés.

Pour les médicaments récemment introduits pour lesquels les données restent très limitées ou pour toute interrogation liée à un contexte clinique spécifique, les professionnels peuvent également solliciter une expertise individualisée, garantissant un accompagnement face à des situations cliniques parfois délicates.

En parallèle, le CRAT s’inscrit dans une dynamique de synergie soin-recherche et valorise les données recueillies dans le cadre de sa mission de vigilance périnatale. En conduisant des travaux scientifiques à fort impact clinique. Cet engagement renforce la pertinence de ses avis et contribue à faire progresser les connaissances sur la sécurité des traitements pendant la grossesse.

Les auteurs remercient l’ensemble des membres du CRAT.