Payamvdn/NorthPersian_fa_wiki huggingface dataset:
پریت سینگ ۲۲ ساله و کاران پریت سینگ ۲۸ ساله را در ارتباط با قتل نیجار بازداشت کرد. هر سه نفر به قتل درجه یک و توطئه برای قتل متهم شدند. طبق گزارش پلیس، هر سه نفر دارای ملیت هندی بوده که در ادمونتون زندگی می کردند و بین سه تا پنج سال در کانادا حضور داشتند. سه قتل دیگر همچون کشتن یک پسر بچه ۱۱ ساله در ادمونتون، نظر به مرتبط بودن با این گروه و قتل نیجار، در حال رسیدگی است اما این سه قتل مظنون به ارتباط با دولت هند نیست. این سه نفر با ویزاهای موقت در کانادا حضور داشتند و در ظاهر امر با باند لارنس بیشنوی مرتبط بودند. اتهام مبنی بر مسئولیت هند در ماه سپتامبر ۲۰۲۳، در طی برگزاری اجلاس گروه ۲۰ دهلی نو، مقامات کانادا و هند ملاقات رسمی رو در رویی نداشتند اما در حاشیه اجلاس دیداری انجام دادند. نارندرا مودی، نخست وزیر هند نگرانی خود را از افراد و تشکیلات افراطی در کانادا که در تهدید و خشونت در قبال دیپلمات ها و جامعه هندی دست داشتند با جاستین ترودو، نخست وزیر کانادا مطرح کرد در حالی که نخست وزیر کانادا به اتهامات مبنی بر دخالت دولت هند در قتل هاردیپ سینگ نیجار، اشاره داشت. مذاکرات بین دو رهبر پرتنش بود و گفتگوهای تجاری د
ر جریان را تحت تأثیر قرار داد. روز ۱۸ سپتامبر ۲۰۲۳، نخست وزیر کانادا جاستین ترودو در پارلمان اظهار کرد «در چند هفته گذشته، آژانس های امنیتی کانادا به طور مؤثر ادعاهای معتبر در مورد ارتباط بالقوه بین عوامل دولت هند» و قتل نیجار را پیگیری کرده اند. ترودو از دولت هند درخواست کرد با تحقیقات مورد نظر همکاری نماید و گفت: «هر گونه دخالت خارجی در قتل شهروند کانادا در خاک این کشور نقض غیرقابل پذیرش حاکمیت ما است.» نخست وزیر کانادا یک روز قبل از نشست کابینه دولت اظهار داشت: «ما به دنبال تحریک یا تشدید اوضاع نیستیم، حقایق را آنگونه که درک می کنیم با صداقت بیان می کنیم.» دولت کانادا با استناد به ضرورت محافظت از منابع حساس و روش های اطلاعاتی، تاکنون هیچ گونه شواهد و مدارکی دال بر ارتباط دولت هند با قتل، برای عموم ارائه نکرده است. مراجع دولتی کانادا با آگاهی از این موضوع به سی بی سی گفتند که اطلاعات گردآوری شده از افراد و سیگنال های ارسال شده، از قبیل پیام های بین مقامات هندی و اطلاعاتی که توسط یک عضو ناشناس در فایو آیز تحویل آنها شده است، شواهدی از مرتبط بودن دولت هند با قتل را در دسترس قرار داده است. بعدها سفیر ایالات مت
حده آمریکا تأیید کرد که کانادا قبل از اعلام اتهامات، از سوی فایو آیز اطلاعاتی را در مورد این قتل دریافت کرده بود. در ماه اکتبر ۲۰۲۴، مقامات کانادا اظهار کردند که مدارکی از دخالت دولت هند در ورود غیرمجاز افراد به خانه، تیراندازی از طریق وسائل نقلیه، آتش افروزی و دو فقره آدم کشی مربوط به نیجار و سوخدول سینگ، شلیک تیر در شهر وینیپگ در روز ۲۰ سپتامبر ۲۰۲۳، در اختیار دارند. تحقیقات نشان داد که دیپلمات های هندی با مرعوب و مجبور کردن کانادایی ها با زور یا تهدید، اطلاعاتی در مورد افرادی که به دنبال مدارک مهاجرت بوده یا پیوندهای خانوادگی در هند داشتند را برای شاخه تحقیقات و تحلیل هند جمع آوری کرده تا افرادی را به عنوان هدف انتخاب کنند و بعد توسط باندی به رهبری لارنس بیشنوی مورد حمله قرار گیرند. پلیس سواره نظام سلطنتی کانادا چند نفر را در ارتباط با قتل و اخاذی بازداشت کرد، برخی از آنها با دولت هند در ارتباط بودند و بر اساس شواهد معتبر به دوازده نفر از هندی تبارهای مقیم کانادا هشدار داده بودند مبنی بر اینکه عوامل هندی ممکن است به آنها حمله کنند. پیامدهای دیپلماتیک مرگ نیجار باعث بحران دیپلماتیک در روابط کانادا و هند شد
و به پایین ترین سطح خود رسید. این اتهامات هند را خشمگین ساخت که آنها را مضحک و با انگیزه خاص قلمداد می کرد. تحقیقات، بی درنگ منجر به تعلیق گفتگوها در مورد توافق تجاری کانادا و هند در ۱ سپتامبر، گردید. ملانی جولی، وزیر امور خارجه کانادا دستور اخراج پاوان کومار رای، دیپلمات ارشد هند در کانادا که در راس بخش عملیات شاخه تحقیقات و تحلیل آژانس اطلاعات خارجی هند در کانادا قرار داشت، را صادر کرد. هند در پاسخ به این اقدام، در روز بعد حکم اخراج الیویه سیلوستر، رئیس اداره اطلاعات کانادا در هند را صادر کرد. دولت هند همچنین کانادا را متهم کرد که کشورش را به عنوان مکانی امن برای تروریست ها و افراطیون تبدیل کرده است که به تهدید حاکمیت و تمامیت ارضی هند تداوم می بخشند. در روز ۲۱ سپتامبر، آریندام باگچی سخنگوی وزارت خارجه هند، کانادا را به عنوان «پناهگاه امنی برای تروریست ها، افراطیون و جنایت سازمان یافته» معرفی کرد. سیاستمداران از هر دو حزب حاکم بهاراتیا جاناتا و اپوزیسون، همچنین مجریان اخبار، تحلیل گران و سفرای قبلی، ترودو را به مطرح کردن این اتهامات در جهت منافع سیاسی خود، متهم کردند. هند در روز ۲۰ سپتامبر ۲۰۲۳ هشدار سفر به
کانادا صادر کرد و به شهروندان هندی توصیه کرد به خاطر فعالیت های فزاینده ضد هندی و چشم پوشی بر روی جنایات نفرت انگیز به خاطر منافع سیاسی از سوی دولت کانادا، در صورت مسافرت «بیشترین جوانب احتیاطی» را در پیش بگیرند؛ دومینیک لبلانک وزیر امنیت عمومی کانادا این هشدار را رد کرد. در روز ۲۱ سپتامبر ۲۰۲۳، هند به طور موقت فرایند اخذ ویزا را برای شهروندان کانادایی به خاطر اختلاف های پیش آمده بین دو کشور به حالت تعلیق درآورد؛ دولت هند دلیل این تعلیق را تهدیدهای امنیتی که کمیسیون عالی و کنسولگری های هند در کانادا با آن مواجه هستند، ذکر کرده است. برای شهروندانی که دارای ویزای معتبر هستند، هیچ محدودیتی وجود ندارد. در روز ۳۰ سپتامبر ۲۰۲۳، سوبرامانیام جایشانکار وزیر خارجه هند بنا بر چیزی که او آن را «سهل گیری کانادا در مورد تروریسم، افراط گرایی و خشونت» نامید، گفت که چند سال است که هند مشکلی تداوم دار با این کشور داشته است و اظهار کرد پرسنل دیپلماتیک ما به طور پیوسته مورد ارعاب قرار گرفته اند. در ماه اکتبر هند دستور داد که کانادا ۴۱ دیپلمات خود را از سفارت خود در دهلی خارج کند. در ماه ژوئن ۲۰۲۴، نخست وزیر هند و نخست وزیر کانا
دا در طی برگزاری پنجاهمین اجلاس گروه هفت در ایتالیا، ملاقات مختصری با یکدیگر داشتند و نشان دادند که برخوردهای اعتراض آمیز بین دو کشور در ارتباط با قتل نیجار ممکن است کاهش پیدا کند. ترودو نخست وزیر کانادا بیشتر اظهار کرده بود که در برخی موضوع های مهم، متعهد به همکاری با هند هستند. در ماه اکتبر ۲۰۲۴، بعد از اینکه کانادا اعلام کرد که پلیس سواره نظام سلطنتی کانادا «شواهد غیرقابل انکاری» از ارتباط بین عوامل دولت هند و «قتل، اخاذی و اعمال خشونت آمیز» گردآوری کرده است، شش دیپلمات هندی از جمله کمیسر عالی سانجار کومار ورما را اخراج کرد؛ در پاسخ به این اقدام دولت هند با مضحک خواندن این اتهامات، شش دیپلمات کانادایی را در اقدامی تلافی جویانه اخراج کرد. واکنش ها کانادایی های هندی تبار قتل نیجار باعث تشدید شکاف هایی شد که از قبل بین کانادایی های هندی تبار وجود داشت. بیش از نیمی از کانادایی های هندی، از سیک ها هستند و بسیاری دیگر هندو می باشند. طی دو سال قبل از قتل نیجار، نزاع های پراکنده ای هنگام برگزاری تظاهرات بین هندوها و سیک های حامی خالصتان اتفاق افتاده بود. بعد از قتل نیجار، گورپاتوانت سینگ پانون مشاور کل گروه سیک ها
در جستجوی عدالت، همسو با جنبش خالصتان، از هندوهای هندی در کانادا خواست به هند بازگردند و آنها را به ایجاد مزاحمت برای کانادا (working against) متهم کرد. این ویدئو که بعد حذف شد، توسط مقامات کانادایی از جمله دومینیک لبلانک وزیر امنیت عمومی کانادا، وزارت امنیت عمومی کانادا، جاگمیت سینگ رهبر حزب دموکراتیک جدید و پیر پالیو رهبر حزب محافظه کار محکوم شد؛ لبلانک با نوشتن مطالبی به اطلاع عموم رساند که «انتشار یک ویدیو نفرت آور آنلاین که کانادایی های هندو را مورد هدف قرار داده است مغایر با ارزش هایی است که ما به عنوان کانادایی آن را گرامی می داریم» و «اعمال پرخاشگرانه، نفرت آور، ارعاب یا ایجاد هراس» را محکوم کرد. فایو آیز هم پیمانان کانادا در اتحادیه اطلاعاتی فایو آیز، یعنی ایالات متحده، بریتانیا، استرالیا و نیوزیلند نگرانی خود را بیان کرده و هند را تشویق کردند تا با تحقیقات کانادا در مورد قتل همکاری کند، ولی به صورت علنی هند را به خاطر این اتهامات محکوم نکردند. در طی برگزاری اجلاس ۲۰۲۳ جی۲۰، ایالات متحده، بریتانیا، استرالیا و نیوزیلند این موضوع را در ملاقات با نخست وزیر هند به طور خصوصی مطرح کردند. در روز ۲۲ سپتامبر
، آنتونی بلینکن وزیر امور خارجه ایالات متحده آمریکا گفت که ایالات متحده در مورد این اتهامات «به شدت نگران» است و در حال هماهنگی با مقامات کانادا، در پی تداوم تحقیقات آنها در مورد قتل نیجار است. بلینکن گفت: «ما در مورد هر گونه ادعای مبتنی بر سرکوب فراملی به شدت حساس هستیم- این موردی است که ما آن را بسیار بسیار جدی در نظر می گیریم.» در روز ۳۰ سپتامبر، بلینکن از سوبرامانیام جایشانکار وزیر امور خارجه هند درخواست کرد تا با تحقیقات کانادا در مورد این قتل همکاری کند. چند روز بعد از قتل نیجار، اف بی آی دست کم به سه کنشگر سیک آمریکایی هشدار داد که بر اساس اصل «وظیفه اعلام هشدار»، که قانون آنها را مکلف کرده است به شهروندان در مورد تهدیدهای مشخص جهت ایمن ماندن آنها هشدار دهد، زندگی آنها در خطر است. در ماه نوامبر ۲۰۲۳، مقامات ایالات متحده آمریکا ادعا کردند طرح ریزی دولت هند برای قتل یک سیک تجزیه طلب ساکن در آمریکا، به نام گورپاتوانت سینگ پانون را خنثی کرده اند. بنگلادش ابولکلام عبدل مؤمن، وزیر خارجه بنگلادش به خاطر سیاست استرداد مجرمان کانادا در رسیدگی به پرونده متهم اس. اچ. ام. بی. چاودوری، ابراز نارضایتی کرد و کانادا ر
ا «مرکز قاتلان» توصیف کرد. پاکستان وزارت خارجه پاکستان اعلام کرد که «شبکه قتل فرا سرزمینی» هند جهانی شده است که «نقض آشکار قوانین بین المللی و اصل حاکمیت کشورها در سازمان ملل متحد» است.
نخست وزیر سوریه ()، با نام رسمی رئیس شورای وزیران جمهوری عربی سوریه، رئیس دولت سوریه از سال ۱۹۲۰ تا سال ۲۰۲۵ بود که توسط رئیس جمهور سوریه منصوب می شد. نامزدی. نخست وزیر، توسط رئیس جمهور سوریه، به همراه سایر وزیران و اعضای دولت که نخست وزیر جدید، پیشنهاد می کند، منصوب می شد. سپس مجلس سوریه، برنامه قانونگذاری دولت جدید را قبل از شروع رسمی کار دولت جدید، تصویب می کند. هیچ محدودیتی در قانون اساسی برای دوره نخست وزیری وجود ندارد و چندین دوره از آنها، چندین دوره غیرمتوالی را سپری کردند. ریاست جمهوری سوریه، اختیارات قانون اساسی برای تعیین یا برکناری نخست وزیر و اعضای کابینه او را حفظ می کند. اختیارات و کناره گیری. اختیارات: شیوه های کناره گیری:
توماس چیپندیل (۱۷۷۹-۱۷۱۸) کمدسازی انگلیسی ساکن لندن بود. چیپندیل در سبک های جرجی، روکوکوی انگلیسی و نئوکلاسیک به طراحی مبلمان می پرداخت. به عقیده موزهٔ ویکتوریا و آلبرت، طراحی های چیپندیل در سراسر بریتانیا و اروپا شدیدا تاثیرگذار بود. مبلمان ساخت چیپندیل ارزش بالایی دارد؛ در سال ۲۰۰۸ کمدی که از چوب درخت بادبزنی ساخته شده بود، به قیمت ۲،۷۲۹،۲۵۰ پوند به فروش رفت.
آنفولانزای ۱۹۷۷ روسیه یک بیماری همه گیر آنفولانزا بود که اولین بار توسط اتحاد جماهیر شوروی در سال ۱۹۷۷ گزارش شد و تا سال ۱۹۷۹ ادامه داشت. شیوع در شمال چین در می ۱۹۷۷، کمی زودتر از شوروی شروع شد. این بیماری همه گیر بیشتر جمعیتی کمتر از ۲۵ یا ۲۶ سال را تحت تأثیر قرار می دهد و خفیف توصیف می شود. تاریخچه شیوع. شیوع آنفولانزا ابتدا در ماه مه ۱۹۷۷، از شمال چین، لیائونینگ، جیلین و تیانجین شروع شد. این سویه توسط محققان چینی شناسایی و مشخص شد که H1N1 است، که بیشتر دانش آموزان مدارس راهنمایی و ابتدایی که نسبت به ویروس H1N1 ایمنی نداشتند واکسیناسیونیم نشده بودند را مبتلا نمود. در ۱۹۷۷، آنفولانزای روسی بریتانیا را درگیر نمود. این ویروس در ژانویه ۱۹۷۸ به ایالات متحده آمریکا رسید. اولین شیوع در ایالات متحده در دبیرستانی در شاین گزارش شد، جایی که نرخ حمله بالینی بیش از ۷۰٪ بود اما فقط دانش آموزان را درگیر می کرد. با وجود اینکه عفونت در مدارس و پایگاه های نظامی در سراسر ایالات متحده مشاهده شد، گزارش های کمی از عفونت در افراد بالای ۲۶ سال وجود داشت و میزان مرگ و میر در افراد مبتلا پایین بود.
استاد فقیر محمد ننگیالی استاد فقیــر محمد ننگیالی ترمپت نواز افغانستان (متولد ۱۳۰۵ خورشیدی؛ وفات ۱۳۸۲ خورشیدی) از استادان و موسیقی نوازان افغانستان بود. وی زمانی به عنوان رهبر آرکستر و آهنگساز نیز جای خاصی داشت. وی بنیانگذار اساسات موسیقی اروپایی و اصول علمی موسیقی بود که با استاد سلیم سرمست یکجا فعالیت می کرد. دوره تحصیلات و آموزش موسیقی. ننگیالی در سال ۱۳۰۵ هجری شمسی در گذر کتابفروشی شهر کابل دیده به جهان گشود و صنوف ابتدایی را در مدرسه صنایع به آخر رسانید. نوجوانی بیش نبود که احساس وعلاقه اش او را به سوی موسیقی کشاند پدر مرحومش مرحوم فضل احمد کارمند دولت آنزمان بوده بهترین مشوقش بود. وی در سال ۱۳۱۴ هجری شمسی شامل مکتب نظامی موزیک گردید. او شش سال آموزش موسیقی را در آن مدرسه تحت نظر استادان داخلی و خارجی همچو تورن غلام رسول، استاد فرخ افندی و مختار بیگ ترک تبار آموزش دید و سرانجام به عنوان ترمپت نواز سند فراغت را حاصل کرد. سال ۱۳۲۰ آغاز کار ننگیالی به عنوان رهبر آرکستر و ترمپت نواز در آرکستر هشت نفری ریاست شهر داری کابل به شمار می رود. نامبرده در همان سال همراه با آرکستر یاد شده در ثبت و کمپوز آهنگهای آواز
خوانان و ترانه های کودکان همکار رادیو کابل وقت بود. دوره خدمت به ارتش. در سال ۱۳۲۱ مدیریت عمومی آرت و موسیقی تحت نظر عبدالرشید لطیفی اساس گذاشته شد که زمینه فعالیت های هنری بیشتر ننگیالی را در آنجا گسترش بخشید. ننگیالی عضو فعال لیسه موزیک نظامی بود. در سال ۱۳۲۴ به امر سردار محمد داوود خان که در آنزمان قوماندان عمومی مکتب حربی و قوماندان قوای مرکز بود از فعالیت بازماند و دانش آموزان آن مدتی از آموزش به دور ماندند. اما در سیر همان سال ننگیالی بدون آرامش شامل گروپ هارمونی وزارت دفاع افغانستان گردیده و به فعالیت ها و خدمات هنری بی نظیر پرداخت. استاد ننگیالی در سال ۱۳۳۲ با مؤسسه پوهنی ننداری و مرستون نیز به همکاری پرداخت و یکسال پس از آن تدریس موزیک مکتب خوردضابطان را عهده دار گردید که پس از سه دوره اولین فارغان آن مکتب به تأسیس آرکستر ۱۸ نفری پرداختند. استاد ننگیالی پس از ۳۰ سال خدمت در بخش موسیقی نظامی کشور در سال ۱۳۴۹ بازنشت گردید. دوره خدمت به تلویزون ملی افغانستان. از آن پس با رادیو افغانستان به عنوان ترمپت نواز و آهنگساز پیمان همکاری بست و در جریان همان سال با همکاری استاد سلیم سرمست و استاد زلاند، آرکستر ۳۸
نفری رادیو افغانستان را بنیان گذاشتند و فعالیت های ماندگاری را انجام دادند. ننگیالی از سن هفت یا هشت سالگی تا آخر عمر در خدمت مردم و موسیقی بود. او مؤسس دو آرکستر در رادیو تلویزیون افغانستان بود: آرکستر کلیوالی و آرکستر جاز. وی در تمام کانسرتها و آهنگهای احمد ظاهر به حیث ترمپت نواز حضور داشت. ننگیالی یکی از بنیان گذاران لیسه مسلکی موزیک وزارت تحصیلات عالی و مسلکی افغانستان بود که در سال ۱۳۵۳ آغاز به فعالیت نمود، بعداً استاد سلیم سرمست، استاد ارمان و استاد اسمعیل اعظمی همکاری شان را با آن مدرسه آغاز نمودند. نخستین فارغان آن مدرسه خالد ارمان، همایون ننگیالی و جمال ناصر وسلیم سرمست می باشند. ننگیالی در نواختن ترمپت فلوت، پیانو، اکوردیون و هارمونیه نیز تسلط داشت. او آهنگ های زیادی را هارمونیزه کرده به خصوص آهنگ های فولکلوریک را و در اجرای آن آهنگ ها رهبری آرکستر را به عهده می گرفت. استاد ننگیالی بیشتر از ۵۰۰ آهنگ را برای آواز خوانان کشور ما همچون استاد خیال، استاد زلاند، استاد مهوش، رخشانه، میرمن پروین، ساربان، احمدظاهر، عبدالوهاب مددی، افسانه، استاد ارمان و نیز ترانه های برای کودکان را ساخته است. ننگیالی در شما
ره ۴۴ مجله سباوون (کابل) در سال ۱۳۷۰ طی مصاحبه گفته بود که تا آنزمان ملودی های بیشتر از ۳۷۰ آهنگ فولکلوریک را ترتیب نموده که طور نمونه می توان از آهنگهای «الله شاه کوکو جان»، «آهسته برو» و «سمنک در جوش» نام برد. همچنان در مورد آرکستر بزرگ موزیک رادیو تلویزیون افغانستان چنین اظهار داشته است: "تعداد اعضای این آرکستر به ۶۰ نفر می رسد که آهنگها توسط آلات موسیقی چون رباب، هارمونیه، طبله، دهل، زیربغلی، دلربا، تنبور، فلوت، سرنده، ترمپت، کلارنت، جازبند و سکسفون به وسیله نوازندگان ماهر نواخته می شوند، تا اکنون ۱۶ پارچه آهنگ را با همین آرکستر ثبت نموده بود. آثار هنری. ننگیالی کتاب مقاله ها و نوتیشن آهنگهای بی شماری درمطبوعات داخل و برون مرزی افغانستان چاپ یافته و از آن میان می توان کتاب «تشنه صدای تو خاموشم» که در پاکستان به چاپ رسید نام برد. در کتاب نامبرده ۱۰۰ پارچه از آهنگهای احمدظاهر با اشعار و نوتیشن موسیقی آنها نشر شده اند.آثاری های دیگر چون تاریخ آلات موسیقی افغانستان و تکامل آنها در بلاد دیگر، معرفی شعرای موسیقی دان افغان ، مخترعین آلات موسیقی در افغانستان، تیوری های موسیقی، تفاوت موسیقی افغانستان با موسیقی ملل
دیگر، راگ ها و اصل پیدایش آنها به ارتباط افغانستان باستان، آهنگهای زنده یاد ساربان با شعر و نوتیشن آن نام برد سازنده آهنگ نو برای هنرمندان. استاد فقیر محمد ننگیالی خالق بیش از ۱۲۵۰ آهنگ برای هنرمندانی چون استاد جلیل زلاند، استاد حفیظ الله خیال، خانم پروین، خانم رخشانه، استاد مهوش، عبدالرحیم ساربان، احمدظاهر، خانم افسانه، استاد محمدحسین آرمان، عبدالوهاب مددی و تعداد زیاد دیگری است. او در کنار آهنگ سازی، تعداد زیادی از آهنگ هایش را خودش تنظیم و رهبری کرده است. وی موسیقی متن نخستین فیلم افغانی روزگاران را نیز ساخته است. تنظیم و ملودی آهنگ های معروف محلی چون آهسته برو، الا شاه کوکو جان و سمنک در جوش نیز از کارهای ارزش مند استاد فقیرمحمد ننگیالی است. سفرها مدالها و نشان های که ننگیالی مفتخر شده است. از سفرهای هنری استاد ننگیالی میتوان به کشور های چین، ایران، شوروی و چکسلواکیای سابق نامبرد. زندگی خصوص ننگالی فقیری. استاد ننگیالی ازدواج نموده از ثمره ازدواج ان دوپسر بنام های همایون ننگیالى ، بصیر احمد ننگیالى و یک دختر بنام شکیلا ننگیالى باقی مانده است. استاد ننگیالی در دیار غربت به تاریخ ۲۴ ماه مارچ سال ۲۰۰۳ میلاد
ی (مطابق ۱۳۸۲ هجری شمسی) در شهر «اوفنباخ» آلمان چشم بست.
کلوتو () یک پروتئین (آنزیم) است که در انسان توسط ژن «"KL"» کُدگذاری می شود. سه زیرگروه کلوتو عبارتند از آلفا-کلوتو، بتا-کلوتو و گاما-کلوتو. آلفا-کلوتو فاکتور ۲۳ رشد فیبروبلاست را فعال می کند و بتا-کلوتو فاکتور ۱۹ رشد فیبروبلاست و فاکتور ۲۱ رشد فیبروبلاست را فعال می کند. هنگامی که زیرگروه ها هنوز مشخص نشده است، واژهٔ «کلوتو» معمولاً تنها به زیر گروه آلفا-کلوتو اشاره داشت، زیرا آلفا-کلوتو پیش از سایر انواع این پروتئین کشف شد. آلفا-کلوتو به میزان زیادی در مغز، کبد و کلیه بیان و ساخته می شود. بتا-کلوتو عمدتاً در کبد بیان می شود. گاما-کلوتو در پوست بیان می شود. کلوتو می تواند به شکل غشایی یا محلول (هورمونی) در گردش خون وجود داشته باشد. پروتئازها می توانند فرم متصل به غشاء را به شکل محلول و گردشی تبدیل کنند. ژن «"KL"» یک پروتئین تراغشایی تک گذر نوع ۱ را کدگذاری می کند که با بتا-گلوکورونیدازها مرتبط است. کاهش تولید این پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه (CKF) مشاهده شده است و این ممکن است یکی از عوامل زمینه ساز فرآیندهای دژنراتیو (مانند تصلب شرایین، پوکی استخوان و نازک شدن و آتروفی پوست) باشد که در نارسای
ی مزمن کلیه مشاهده می شود. جهش های درون این ژن با افزایش سن، از دست دادن استخوان و مصرف الکل مرتبط است. موش های تراریخته آزمایشگاهی که پروتئین کلوتو را بیش از حد بیان می کنند بیشتر از موش های طبیعی عمر می کنند. ساختار. ژن آلفا-کلوتو روی بازوی بلند کروموزوم ۱۳ قرار دارد و یک پروتئین تراغشایی تک گذر کدگذاری می کند. بخش درون سلولی پروتئین آلفا-کلوتو کوتاه است (۱۱ اسید آمینه)، در حالی که بخش خارج سلولی بلند است (۹۸۰ اسید آمینه). بخش تراغشایی نیز نسبتاً کوتاه است (۲۱ اسید آمینه). بخش خارج سلولی شامل دو توالی تکراری است که به نام های KL1 (حدود ۴۵۰ اسید آمینه) و KL2 (حدود ۴۳۰ اسید آمینه) نامیده می شوند. در کلیه و شبکه کوروئید مغز، پروتئین تراغشایی را می توان به صورت پروتئولیتیکی جدا کرد تا یک شکل محلول ۱۳۰ کیلو–دالتونی از پروتئین آلفا-کلوتو تولید کند که به ترتیب در گردش خون و مایع مغزی نخاعی آزاد می شود. در انسان، شکل ترشحی کلوتو نسبت به فرم غشایی غالب است. ژن بتا-کلوتو بر روی کروموزوم ۴ قرار دارد. این پروتئین با آلفا-کلوتو هم ساختی (۴۳٫۱٪ همسانی و ۶۰٫۱٪ شباهت) دارد. این را نباید با برش آلفا و برش بتای مولکول آلفا-ک
لوتو، که به ترتیب دومِـین های KL1+KL2 و KL2 را آزاد می کند، اشتباه گرفت. عملکرد. کلوتو یک پروتئین تراغشایی است که علاوه بر وظایف گوناگون، در کنترل حساسیت جاندار به انسولین دخالت دارد و به نظر می رسد در فرایند سالخوردگی هم نقش دارد. کلوتو در سال ۱۹۹۷ توسط «ماکوتو کوروئو» و همکارانش کشف شد. نام این ژن از کلوتو یکی از چند مویرای یا الهه های سرنوشت در اساطیر یونانی می آید که ریسمانی زندگی انسان را می بافد. پروتئین کلوتو یک بتا-گلوکورونیدازها نوین (عدد گروه آنزیمی ۳.۲.۱.۳۱) است که قادر به هیدرولیز بتا-گلوکورونیدهای استروئیدی است. تغییرات ژنتیکی در کلوتو با فرایند پیری انسان مرتبط است و ثابت شده که پروتئین کلوتو یکی از عوامل بیولوژیکی قابل تشخیص در گردش خون است که با افزایش سن کاهش می یابد. اتصال فاکتورهای رشد فیبروبلاست درون ریز (به عنوان مثال، FGF19 و FGF21) به گیرنده های مربوط، از طریق تعامل آنها به عنوان گیرنده های مشترک با بتا-کلوتو انجام می شود. اشکال در ژن یا پروتئین بتا-کلوتو تمام اثرات FGF21 را از بین می برد. آلفا-کلوتو که به FGF23 درون ریز متصل می شود، هموستاز کلسیم سلولی را با افزایش بیان و فعالیت پروتئی
ن کانال کلسیمی TRPV5 (کاهش بازجذب فسفات در کلیه) و کاهش جذب پروتئین TRPC6 (کاهش جذب فسفات از روده) تغییر می دهد. آلفا-کلوتو با تثبیت TRPV5 بازجذب کلسیم کلیه را افزایش می دهد. حدود ۹۵٪ تا ۹۸٪ از یون کلسیم فیلتر شده از خون توسط کلیه، به طور معمول توسط لوله کلیوی کلیه بازجذب می شود که این کار با واسطه TRPV5 صورت می پذیرد. اهمیت بالینی. آلفا-کلوتو قادر به از بین بردن استرس اکسیداتیو و التهاب است و در نتیجه اختلال عملکرد لایهٔ درون رگی و تصلب شرایین را کاهش دهد. سطح پلاسمایی آلفا-کلوتو با ورزش های هوازی افزایش می یابد و در نتیجه اختلال عملکرد در لایهٔ درون رگی هم کم می شود. فعال سازی پروتئین FGF21 توسط بتا-کلوتو اثر محافظتی بر سلول های عضله قلب دارد. چاقی با مقاومت به FGF21 مشخص می شود و اعتقاد بر این است که ناشی از مهار بتا-کلوتو توسط فاکتور نکروز توموری آلفا است که نوعی پروتئین سیگنال دهنده سلول های التهابی (سیتوکین) محسوب می شود، اما شواهدی بر ضد این فرضیه به دست آمده است. کلوتو برای بلوغ اُلیگودندروسیت و حفظ یکپارچگی میلین مورد نیاز است و می تواند نورون ها را از اثرات سمی مواد محافظت کند. موش های فاقد کلوتو تع
داد کاهش یافته سیناپس ها و همچنین نقص های شناختی دارند، در حالی که موش هایی که کلوتوی زیادی دارند، یادگیری و حافظه بهتری دارند. پژوهش های انجام گرفته با تزریق کلوتو به پستانداران، تأثیر مثبتی بر حافظه را نشان می دهد که تا دو هفته طول می کشد. این یافته می تواند پیامدهایی برای آغاز تحقیق بر روی انسان داشته باشد. جالب توجه است که اثرات شناختی در میمون های رزوس حتی با تزریق زیرجلدی مشاهده شد، حتی با آنکه نتایج پژوهش های قبلی که نشان داده بود پروتئین کلوتو از سد خونی مغزی عبور نمی کند. کاهش بیان کلوتو در ماکروفاژهای ریه افراد سیگاری دیده می شود. یک شکل غیرطبیعی خودخواری مرتبط با کاهش بیان کلوتو با پاتوژنز بیماری مزمن انسدادی ریه مرتبط است. (اگرچه خودخواری طبیعی به حفظ ماهیچه کمک می کند، اما خودخواری بیش از حد، باعث کاهش توده عضلانی می شود). مشخص شده است که کاهش بیان کلوتو ممکن است به دلیل هیپرمتیلاسیون دی ان ای باشد که ممکن است در اثر بیان مفرط آنزیم DNMT3a القا شده باشد. کلوتو ممکن است یک ژن قابل اعتماد برای تشخیص زودهنگام تغییرات متیلاسیون در بافت های دهان باشد و می تواند به عنوان هدفی برای اصلاح درمانی در سرطان
دهان در مراحل اولیهٔ تشخیص استفاده شود. موش های دارای کمبود کلوتو سندرمی شبیه پیری تسریع شده در انسان دارند و در آنها تصلب شرایین گسترده و تسریع شده دیده می شود. علاوه بر این، این موش ها دچار اختلال در گشادشدن رگ ها وابسته به لایه درون رگی و اختلال در گشادشدن رگ ها هستند، که نشان می دهد پروتئین کلوتو ممکن است دستگاه قلبی-عروقی را از طریق تولید نیتریک اکسید مشتق شده از لایه درون رگی محافظت کند. کلوتو می تواند نقش محافظتی در بیماران مبتلا به آلزایمر داشته باشد. تأثیر بر پیری. کاهش آلفا-کلوتو یا فاکتور ۲۳ رشد فیبروبلاست ممکن است منجر به اختلال در دفع فسفات از کلیه شود که به هیپرفسفاتمی (بالا رفتن سطح فسفات خون) می انجامد. در موش ها، این واقعه منجر به ویژگی های فنوتیپی پیری زودرس می شود که می توان آن را با تغذیه موش ها با رژیم غذایی کم فسفات کاهش داد. شکل پلاسمایی (محلول) آلفا-کلوتو به آسانی قابل اندازه گیری است و ثابت شده است که بعد از ۴۰ سالگی در انسان کاهش می یابد. سطوح پایین تر پلاسمایی آلفا-کلوتو در افراد مسن با افزایش ضعف و میزان مرگ ومیر ناشی از همهٔ علل مرتبط است. پژوهشگران همچنین نشان داده اند که فعالیت
بدنی و ورزش باعث افزایش آلفا-کلوتو در پلاسما می شود. موش هایی که فاقد فاکتور ۲۳ رشد فیبروبلاست یا آنزیم α-کلوتو هستند، به دلیل هیپرفسفاتمی دچار پیری زودرس می شوند. بسیاری از این علائم را می توان با تغذیه موش ها با رژیم غذایی کم فسفات کاهش داد. اگرچه بیشتر پژوهش ها متمرکز بر اثرات کمبود یا فقدان کلوتو بوده است، اما نشان داده شده که بیان بیش از حد کلوتو در موش باعث افزایش طول عمر متوسط آنها در مقایسه با موش های معمولی (بین ۱۹٪ تا ۳۱٪ بیشتر) شده است. علاوه بر این، تغییرات در ژن کلوتو (چندریختی تک نوکلئوتید Rs9536314) هم با افزایش طول عمر و هم افزایش عملکرد شناختی مغز در جمعیت های انسانی و موش مرتبط است، اما تنها در صورتی که بیان ژن هتروزیگوت باشد، نه هموزیگوت. مزایای شناختی آلفا-کلوتو بیشتر در اواخر زندگی خود را نشان می دهد. کلوتو بیان غشایی کانال پتاسیمی ROMK وابسته به آدنوزین تری فسفات را افزایش می دهد. موش های دارای کمبود کلوتو افزایش تولید ویتامین دی در موش های دارای کمبود کلوتو دیده شده است و هموستاز تغییریافته املاح معدنی باعث ایجاد فنوتیپ های پیری زودرس می شود، چرا که کاهش فعالیت ویتامین دی ناشی از فقر ی
ا محدودیت های غذایی، فنوتیپ های پیری زودرس را معکوس می کند و طول عمر این موش های جهش یافته را طولانی تر می کند. این نتایج نشان می دهد که فنوتیپ های شبه پیری ناشی از ناهنجاری های متابولیکی ویتامین دی مرتبط با کلوتو (هیپرویتامینوز) است. کلوتو آنتاگونیست «مسیر سیگنال دهی سلولی Wnt» است و تحریک Wnt در دراز مدت ممکن است منجر به کاهش سلول های بنیادی و پیری شود. مهار «مسیر سیگنال دهی سلولی Wnt» قادر به مهار سرطان است. اثرات ضد پیری کلوتو نیز نتیجه افزایش مقاومت در برابر التهاب و استرس اکسیداتیو است. وزیکول های خارج سلولی (EV) در موش های جوان، نسخه های بیشتری از mRNA تولیدکننده کلوتو را نسبت به موش های مسن حمل می کردند. انتقال این وزیکول های خارج سلولی جوان به موش های مسن تر به بازسازی ماهیچه های آنها کمک کرد. حضور «سلول های پیر» (Senescent Cells) باعث کاهش سطح آلفا-کلوتو می شود. داروهای ضدپیری سطح این سلول ها را کاهش می دهند و موجب افزایش سطوح آلفا-کلوتو می گردند.
کانال کاتیونی پتانسیل گذرا گیرندهٔ غشاء، زیرگروه ۵ عضو ۵ () یا به اختصار «TRPV5» یک کانال کلسیمی پروتئینی است که در انسان توسط ژن «"TRPV5"» کُدگذاری می شود. این مجرای یونی دارای چندین مکان برای فسفریلاسیون و گلیکوزیلاسیون است و همچون TRPV6 در سلول های بافت پوششی کلیه و لوله گوارش بیان می شود (بیشتر در کلیه که در آنجا نقش مهمی در بازجذب کلسیم ایفا می کند، حال آنکه TRPV6 بیشتر در روده بیان می شود). مولکول کلوتو قادر است با حذف سیالیک اسید TRPV5 را فعال کند. اهمیت بالینی. به طور معمول، حدود ۹۵٪ تا ۹۸٪ از کلسیم دفع شده از خون، توسط کلیه، توسط لوله کلیوی با واسطه TRPV5، بازجذب می شود. حذف ژنتیکی TRPV5 در موش منجر به از دست دادن کلسیم در ادرار و در نتیجه پرکاری پاراتیروئید و از دست دادن استخوان می شود. اکونازول مهارکنندهٔ ضعیف این پروتئین و پروتئین TRPV6 است.