Payamvdn/NorthPersian_fa_wiki huggingface dataset:
داون تاون (به انگلیسی: Downtown Knoxville) یک منطقهٔ مسکونی در ایالات متحده آمریکا است که در ناکسویل، تنسی واقع شده است. داون تاون ۲۶۹٫۱۴ متر بالاتر از سطح دریا واقع شده است.
اوکوود-لینکلن پارک (به انگلیسی: Oakwood-Lincoln Park) یک منطقهٔ مسکونی در ایالات متحده آمریکا است که در ناکسویل، تنسی واقع شده است.
راکی هیل (به انگلیسی: Rocky Hill) یک منطقهٔ مسکونی در ایالات متحده آمریکا است که در ناکسویل، تنسی واقع شده است. راکی هیل ۳۰۶ متر بالاتر از سطح دریا واقع شده است.
پیتزای دیترویتی ، پیتزای دیترویت یا پیتزا به سبک دیترویت، یک پیتزای مستطیلی با پوسته ضخیم است که ترد و جویدنی است. روی این پیتزا به طور سنتی با پنیر آجری ویسکانسین پوشانده می شود. این سبک از پیتزا در ابتدا در سینی های مستطیلی فولادی پخته می شد که برای استفاده در خودرو یا کارخانه ها طراحی شده بودند. روش تهیه این پیتزا در اواسط قرن بیستم در دیترویت توسعه یافت و سپس در دهه ۲۰۱۰ در سایر نقاط ایالات متحده گسترش یافت. این غذا یکی از غذاهای نمادین محلی شهر دیترویت است.
پیتزای سوخاری غذایی متشکل از پیتزا است که به جای پخته شدن در فر، آن را با کمک روش روغن پزی عمیق سوخاری می کنند و در نتیجه طعم و مشخصات غذایی متفاوتی دارد. این تکنیک در اسکاتلند و ایتالیا شناخته شده است اما تفاوت های زیادی بین روش اسکاتلندی و ایتالیایی وجود دارد که احتمالاً به طور مستقل توسعه یافته اند.
پردازش سیگنال صوتی زیرشاخه ای از پردازش سیگنال است که به دستکاری الکترونیکی سیگنال شنیداری مربوط می شود. سیگنال های صوتی نمایش های الکترونیکی موج صوتی-موج طولی که در هوا حرکت می کنند و متشکل از فشرده سازی و (امواج نادر | ) هستند. انرژی موجود در سیگنال های صوتی معمولاً با دسی بل اندازه گیری می شود. از آنجایی که سیگنال های صوتی ممکن است در قالب سیگنال دیجیتال یا سیگنال آنالوگ نمایش داده شوند، پردازش ممکن است در هر دو حوزه انجام شود. پردازنده های آنالوگ مستقیماً روی سیگنال الکتریکی کار می کنند، در حالی که پردازنده های دیجیتال به صورت ریاضی بر روی نمایش دیجیتال آن کار می کنند. تاریخچه. انگیزه پردازش سیگنال صوتی در آغاز قرن بیستم با اختراعاتی مانند تلفن، گرامافون و رادیو شروع شد که امکان انتقال و ذخیره سیگنال های صوتی را فراهم می کرد. پردازش صدا برای پخش رادیویی ضروری بود، زیرا مشکلات زیادی در لینک فرستنده استودیو وجود داشت. تئوری پردازش سیگنال و کاربرد آن در صدا تا حد زیادی توسط آزمایشگاه های بل در اواسط قرن بیستم توسعه یافت. کارهای اولیه کلود شانون و هری نایکوئیست بر روی نظریه ارتباطات، قضیه نمونه برداری نایکوئی
ست–شنون و مدولاسیون کد پالس (PCM) پایه های این رشته را گذاشت. در سال ۱۹۵۷، مکس متیوز اولین کسی بود که صدا را از رایانه سینث سایزر کرد و موسیقی رایانه ای را به وجود آورد. پیشرفت های عمده در کدگذاری صوتی دیجیتال و فشرده سازی داده های صوتی شامل مدولاسیون کد پالس تفاضلی (DPCM) توسط سی چاپین کاتلر در آزمایشگاه های بل در سال ۱۹۵۰ انجام شد. کدگذاری پیش بینی خطی (LPC) توسط فومیتادا ایتاکورا (دانشگاه ناگویای ژاپن) و شوزو سایتو (نیپون تلگراف اند تلفن ژاپن) در سال ۱۹۶۶، کدگذاری تطبیقی DPCM (ADPCM) توسط پی. کامی سکی، نیکیل اس. جایانت و جیمز ال. فلاناگان در آزمایشگاه های بل در سال ۱۹۷۳، کدگذاری تبدیل کسینوسی گسسته (DCT) توسط نصیر احمد، تی. ناتاراجان و ک. آر. رائو در سال ۱۹۷۴، و کدگذاری تبدیل کسینوس گسسته اصلاح شده (MDCT) توسط جی. پی. پرینسن، آ. دابلیو. جانسون و آ. بی. برادلی در دانشگاه ساری در سال ۱۹۸۷ ارائه شده اند. LPC پایه و اساس کدگذاری ادراکی است و به طور گسترده در کدگذاری گفتار استفاده می شود، در حالی که کدگذاری MDCT به طور گسترده ای در فرمت های مدرن کدگذاری صوت مانند MP3 و کدگذاری صوتی پیشرفته (AAC) کاربرد دارد.
راماز شنگلیا (؛ – ) بازیکن فوتبال گرجی تبار اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی بود. از باشگاه هایی که در آن بازی کرده است می توان به باشگاه فوتبال دینامو تفلیس و باشگاه فوتبال اوسترش اشاره کرد. او همچنین در تیم های ملی فوتبال زیر ۲۱ سال شوروی و شوروی بازی کرده است.
سرگئی بوروفسکی (؛ زادهٔ ) بازیکن فوتبال اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی و مربی اهل بلاروس است. از باشگاه هایی که در آن بازی کرده است می توان به باشگاه فوتبال دینامو مینسک اشاره کرد. وی همچنین در تیم ملی فوتبال شوروی بازی کرده است.
یوری سوسلوپاروف (؛ – ) بازیکن فوتبال اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی بود. از باشگاه هایی که در آن بازی کرده است می توان به باشگاه فوتبال متالیست خارکوف، باشگاه فوتبال کارپاتی لویو، باشگاه فوتبال تورپدو مسکو، و باشگاه فوتبال اسپارتاک مسکو اشاره کرد. وی همچنین در تیم ملی فوتبال شوروی بازی کرده است.
ویاچسلاو چانوف (؛ زادهٔ ) بازیکن اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی و مربی فوتبال اهل روسیه است. از باشگاه هایی که در آن بازی کرده است می توان به باشگاه فوتبال زسکا مسکو، باشگاه فوتبال نفتچی باکو، باشگاه فوتبال تورپدو مسکو، و باشگاه فوتبال شاختار دونتسک اشاره کرد. وی همچنین در تیم ملی فوتبال شوروی بازی کرده است.
لانگوش () یکی از غذاهای فوری سنتی مجاری، نوعی نان است که از سرخ کردن خمیر ورآمدهٔ نرم تهیه و با طعم موردنظر سرو می شود. بر اساس برخی نظریات، چند غذا از جمله لانگوش در دوران اشغال ترکان عثمانی وارد آشپزخانهٔ مجارستان شده و نظر دیگری منشأ آن را از زمان رومی می داند. در گذشته از آخرین تکه های خمیرنان تهیه و در جلوی تنور آجری یا سفالی پخته می شد تا به عنوان صبحانه گرم سرو شود. اگرچه لانگوش را در خانه نیز درست می کنند، اما عمدتاً در تالار بازار، کنار ساحل، دکه و رستوران های فست فود خورده می شود. معمولی ترین طعم لانگوش سس سیر، پنیر و است. طرز تهیه. مخمر را با کمی شکر، شیر ولرم، آرد، آب ولرم، نمک و کمی روغن ورز داده و پس از برآمدن و استراحت در روغن سرخ می کنند.
تسلا سمی یک کامیون کلاس ۸ با باتری است که توسط شرکت تسلا تولید شده است. تسلا ادعا می کند که تقریباً سه برابر یک کامیون نیمه دیزل معمولی قدرت دارد، بردی معادل و با مصرف انرژی کمتر از کار می کنند. دو خودروی مفهومی در نوامبر ۲۰۲۳ رونمایی شدند. در ابتدا برنامه ریزی شده بود که تولید در اوایل سال ۲۰۱۹ آغاز شود، با پیش بینی تولید ۱۰۰۰۰۰ کامیون در سال تا سال ۲۰۲۲. تولید در اکتبر ۲۰۲۲ آغاز شد، و تحویل اولیه به پپسی کو در ۱ دسامبر ۲۰۲۲ انجام شد
پف پیتزا نوعی خمیر سرخ شده حاوی پنیر، سس گوجه فرنگی و سایر مواد مورد استفاده درپیتزا مانند سوسیس یا پپرونی است. پف پیتزا که بومی شیکاگو است در بسیاری از رستوران های معمولی تهیه می شود.
پیتزا مارینارا که با نام پیتزا آلا مارینارا نیز شناخته می شود، سبکی از پیتزای ناپلی در غذاهای ایتالیایی است که تنها با سس گوجه فرنگی، روغن زیتون، پونه کوهی و سیر تهیه می شود. ظاهرا این قدیمی ترین پیتزا با رویه گوجه فرنگی است.
محمد حسین حیدری (زادهٔ ۲۰ شهریور ۱۳۷۲ در کرمان) بازیکن فوتبال ایرانی است کاپیتان و در پست مدافع بازی می کند. سوابق باشگاهی. مس کرمان فوتبال حرفه ای خود را از باشگاه فوتبال مس کرمان آغاز و دو فصل در این تیم بازی کرد مس نوین کرمان در این باشگاه هم ۲ فصل بازی کرد و ۶۰ بازی برای این تیم انجام داد شهر خودرو در فصل بعد با قراردادی یکسال به باشگاه فوتبال شهرخودرو مشهد پیوست و ۵ بازی برای این باشگاه انجام داد سایپا از سال ۲۰۲۲ به باشگاه فوتبال سایپا پیوست و اکنون کاپیتان این باشگاه می باشد .
دین در اندونزی، چند دین مختلف در اندونزی به فعالیت مشغول هستند و در واقع کشور یک دولت سکولار است. اندونزی به طور رسمی یک نظام ریاست جمهوری و یک حکومت یکپارچه است. اندونزی دارای بیشترین جمعیت مسلمان است اصل اول بنیاد فلسفی اندونزی، پانچاسیلا، شهروندان را ملزم به اذعان «خدای یکتا و قادر مطلق» می کند. بدین ترتیب، خداناباوران در اندونزی تبعیض رسمی در زمینه ثبت تولد و ازدواج و صدور کارت شناسایی را تجربه می کنند. اضافه بر این، استان آچه به صورت رسمی احکام اسلام را اجرا می کند و به خاطر اقدامات تبعیض آمیز خود نسبت به اقلیت های مذهبی و جنسی، زبانزد است. هم چنین جنبش های اسلام گرایی و بنیادگرایی اسلامی در چند بخش از کشور با اکثریت قاطع مسلمانان وجود دارند.
پیتزا کاپریچوزا () یک نوع پیتزای ایتالیایی است که با پنیر موزارلا، ژامبون پخته ایتالیایی، قارچ، کنگر فرنگی و گوجه فرنگی تهیه می شود. انواع قارچ های خوراکی مورد استفاده ممکن است شامل "قارچ دکمه ای" (قارچ سفید) و موارد دیگر باشد. در برخی دستورهای تهیه مربوط به این پیتزا ممکن است از پروسوتو (ژامبون خشک شده)، قلب طعم دار شده، روغن زیتون، زیتون، برگ ریحان و تخم مرغ استفاده شود. اگرچه مواد تشکیل دهنده این پیتزا شبیه به پیتزا کواترو استاجونی است اما نحوه چینش و قرارگیری آن ها متفاوت است.
ملینا اسماعیلی (زادهٔ ۱۲ خرداد ۱۳۸۴) دونده البرزی و عضو تیم ملی دو و میدانی دختران ایران است که در رشته های دوی ۱۰۰ متر و ۲۰۰ متر و دوی ۴ در ۱۰۰ متر امدادی فعالیت می کند. او در سال ۱۴۰۱ به عضویت تیم ملی برای شرکت در پنجمین دوره رقابت های دو و میدانی قهرمانی آسیا، کویت ۲۰۲۲ درآمد و در این رقابت ها توانست به جمع ۸ فینالیست رشته دوی ۲۰۰ متر دختران برسد. وی همچنین توانسته دو بار با دو تیم مختلف رکورد تیمی دوی ۴ در ۱۰۰ متر امدادی را با تیم های پلیمر خلیج فارس (با رکورد ۴۸٫۷۱ ثانیه در سال ۱۴۰۰) و چادرملو اردکان (با رکورد ۴۷٫۵۶ ثانیه در سال ۱۴۰۱) شکست دهد. ملینا تا سال ۱۳۹۸ به طور حرفه ای در رشته تکواندو فعالیت می کرد که حاصل آن کسب ۱۹ مدال طلا، ۱۱ مدال نقره و ۱۳ مدال برنز شد. در جریان مسابقات دوومیدانی قهرمانی جوانان کشور در سال ۱۴۰۲ ملینا اسماعیلی از استان البرز موفق شد در دو ۱۰۰ متر با ثبت زمان ۱۱٫۹۷ ثانیه رکورد ملی این ماده را که با زمان ۱۱٫۹۹ ثانیه در اختیار فرزانه فصیحی بود جابجا کند. پیوند به بیرون. ملینا اسماعیلی در اینستاگرام
قمرگل خواننده اهل افغانستان بود. او به عنوان دومین خواننده زن پشتو زبان شناخته می شد. وی یک پیشکسوت موسیقی افغانستان بود و نزدیک به پنج دههٔ فعالیت حرفه ای داشت. همسر او محمد دین زاخیل یکی از مشهورترین آهنگسازان افغانستان بود. اوایل زندگی. قمرگل در ولایت ننگرهار افغانستان به دنیا آمد. او آوازخواندن را در سن هفت یا هشت سالگی آغاز کرد و به دلیل استقبال گسترده مخاطبان، تشویق شد که آن را به طور حرفه ای دنبال کند. مهاجرت به کانادا. قمرگل به دلیل جنگ داخلی در افغانستان به کانادا مهاجرت کرد. او در انتاریو کانادا زندگی می کرد و در آنجا به حرفه موسیقی خود ادامه داد. درگذشت. قمرگل در ۱۸ قوس ۱۴۰۱ در سن ۷۰ سالگی درگذشت. او سه پسر و سه دختر از خود به جای گذاشت.
برادران بس نام حرفه ای تیم مارک و جف بس است؛ تهیه کنندگان اهل دیترویت که امینم را در کارهای اولیه اش یاری دادند و در بسیاری از موسیقی های بعدی او همکاری کردند. این دو برادر خیلی پیش از مطرح شدن امینم با او کار کردند و بعدتر نیز تهیه کننندگی ترانه های موفقی از این خواننده مانند «خودتو غرق کن» و «بدون من» را بر عهده داشتند. برادران بس قبل از آن با جرج کلینتون کار می کردند. جف بس یکی از تاثیرگذارترین افراد در حرفه امینم به حساب می آید. مارک و جف بس در کار خود با امینم با عنوان اف.بی.تی. پروداکشنز (F.B.T. Productions) شناخته می شوند.
شکاف جی آی یو کی () منطقه ای در شمال اقیانوس اطلس است که یک تنگه یا گلوگله استراتژیک دریایی را تشکیل می دهد. نام آن کوتاه شده گرینلند، ایسلند و بریتانیا است، این شکاف دو ناحیه از لجه اقیانوسی بین این سه خشکی است. دریای نروژ و دریای شمال را از لجه اقیانوس اطلس جدا می کند. این اصطلاح معمولاً در رابطه با موضوعات نظامی استفاده می شود. این منطقه از ابتدای قرن بیستم از نظر استراتژیک مهم در نظر گرفته شده است.
اشکان مروتی (زاده ۱۳۷۵) از معترضان خیزش ۱۴۰۱ ایران در سنندج است که در جریان اعتراضات در ۲ آذر ۱۴۰۱ بازداشت شد. او مورد اصابت ۲۰۰گلوله ساچمه ای و ۲گلوله جنگی از فاصله نزدیک و اصابت بیش از ۱۰۰ ضربه باتون به سر بعد از بیهوشی توسط نیروهای امنیتی جمهوری اسلامی قرار گرفته بود. دادگاه انقلاب او را به محاربه متهم کرده و در خطر اعدام قرار دارد. اشکان مروتی در صفحه اینستاگرام خود اعلام کرد که به صورت مخفی از کشور خارج شده است. واکنش ها. ، نماینده مجلس فرانسه، کفالت سیاسی او را بر عهده گرفته است.
دین در تایلند، بودیسم بزرگ ترین دین در تایلند است که ۹۳ درصد از جمعیت کشور به آن اهتمام می ورزند. طبق قانون اساسی بودیسم دین رسمی است، علیرغم اینکه آزادی مذهبی را برای تمام شهروندان تایلند تضمین می کند، اگر چه پادشاه طبق قانون ملزم است تا بودیسم ترواده باشد. جمعی از افراد دیگر، به ویژه در میان گروه قومی ایسان، به ادیان بومی تایلندی اهتمام می ورزند. جمعیت قابل توجهی از مسلمانان، که به طور عمده از تایلندی های مالایی تبار تشکیل شده اند، به خصوص در مناطق جنوبی حضور دارند. قانون تایلند به صورت رسمی پنج دین: بودیسم، اسلام، هندوئیسم، آیین سیک و مسیحیت را به رسمیت می شناسد.
شیمی بیواورتوگونال اصطلاحی است که به هر نوع واکنش شیمیایی اشاره دارد که می تواند در داخل سیستم های زنده بدون تداخل با فرآیندهای بیوشیمیایی متداول رخ دهد. این اصطلاح توسط کارولین برتوزی در سال ۲۰۰۳ ابداع شد. از زمان معرفی، مفهوم شیمی بیواورتوگونال، مطالعه بیومولکول هایی مانند گلیکان ها، پروتئین ها و لیپیدها در سیستم های زنده، بدون بروز بدون سمیت سلولی امکان پذیر شده است. تعدادی از واکنش های انعقاد شیمیایی ایجاد شده اند که الزامات شیمی بیواورتوگونال را برآورده می کنند، از جمله 1,3-dipolar cycloaddition بین آزیدها و سیکلواکتین ها (همچنین به آن کلیک شیمی بدون مس نیز گفته می شود)، بین نیترون ها و سیکلواکتین ها، تشکیل اکسیم/هیدرازون از آلدئیدها و کتونها، انعقاد تترازین، واکنش کلیک مبتنی بر ایزوسیانید، و اخیراً، انعقاد کوادری سیکلان. استفاده از شیمی بیواورتوگونال معمولاً در دو مرحله انجام می شود. ابتدا، یک سوبسترای سلولی با یک گروه عملکردی متعامد زیستی (chemical reporter) اصلاح شده و به سلول معرفی می شود. سوبستراها شامل متابولیت ها، بازدارنده های آنزیم و غیره هستند. گزارشگر شیمیایی نباید ساختار سوبسترا را به طور چشم
گیری تغییر دهد تا بر فعالیت زیستی آن تأثیر نگذارد. در مرحله دوم، یک کاوشگر حاوی گروه عاملی مکمل برای واکنش و برچسب گذاری سوبسترا معرفی می شود. اگرچه واکنش های شیمی بیواورتوگونال مؤثر مانند کلیک شیمی بدون مس ایجاد شده اند، توسعه واکنش های جدید برای تولید روش های اورتوگونال برای برچسب گذاری ادامه می یابد تا امکان استفاده از چندین روش برچسب گذاری در یک سیستم زیستی مشابه را فراهم کند. کارولین آر. برتوزی جایزه نوبل شیمی در سال 2022 را برای توسعه کلیک شیمی و شیمی بیواورتوگونال دریافت کرد. ریشه شناسی. کلمه bioorthogonal از یونانی bio-"زنده" و orthogōnios "راست زاویه" گرفته شده است. بنابراین به معنای واقعی کلمه واکنشی است که عمود بر یک سیستم زنده است، بنابراین آن را مختل نمی کند. الزامات بیواورتوگونالیتی. برای اینکه یک واکنش بیواورتوگونال در نظر گرفته شود، باید تعدادی از الزامات را برآورده کند: واکنش استادینگر. واکنش استودینگر واکنشی است که توسط گروه برتوزی در سال 2000 ایجاد شد که بر اساس واکنش کلاسیک استادینگر آزیدها با تری آریل فسفین ها است. این فیلد شیمی بیواورتوگونال را به عنوان اولین واکنش با گروه های عاملی کامل
اً غیرزیست به وجود امد، اگرچه دیگر به طور گسترده مورد استفاده قرار نمی گیرد. واکنش Staudinger هم در سلول های زنده و هم در موش های زنده استفاده شده است. بیواورتوگونالیتی آزید می تواند به عنوان یک الکتروفیل نرم عمل کند که نوکلئوفیل های نرم مانند فسفین ها را ترجیح می دهد. این برخلاف بیشتر هسته دوست های بیولوژیکی است که معمولاً هسته دوست های سخت هستند. این واکنش به صورت انتخابی در شرایط متحمل به آب برای تولید یک محصول پایدار ادامه می یابد. فسفین ها به طور کامل در سیستم های زنده وجود ندارند و با وجود پتانسیل کاهش خفیف، پیوندهای دی سولفیدی را کاهش نمی دهند. نشان داده شده است که آزیدها در داروهای مورد تایید FDA مانند آزیدوتیمیدین و از طریق دیگر کاربردها به عنوان پیوند دهنده های متقابل، زیست سازگار هستند. علاوه بر این، اندازه کوچک آنها به آنها اجازه می دهد تا به راحتی از طریق مسیرهای متابولیک سلولی در بیومولکول ها گنجانده شوند. مکانیسم واکنش استادینگر کلاسیک فسفین نوکلئوفیل به آزید در نیتروژن انتهایی الکتروفیل حمله می کند. از طریق یک حالت گذار چهار عضوی، N2 برای تشکیل یک آزا-یلید از بین می رود. یلید ناپایدار برای تشک
یل اکسید فسفین و آمین اولیه هیدرولیز می شود. با این حال، این واکنش بلافاصله بیواورتوگونال نیست زیرا هیدرولیز پیوند کووالانسی را در آزا-یلید می شکند. واکنش استادینگر این واکنش به گونه ای اصلاح شد که شامل یک گروه استر ارتو به اتم فسفر در یکی از حلقه های آریل باشد تا آزا-یلید را از طریق یک مسیر واکنش پذیری جدید هدایت کند تا با قرار دادن استر برای افزایش غلظت محلی، با هیدرولیز فوری رقابت کند. حمله نوکلیوفیلی اولیه به آزید مرحله محدود کننده سرعت است. یلید با تله استر الکتروفیل از طریق چرخه درون مولکولی واکنش می دهد و یک حلقه پنج عضوی تشکیل می دهد. این حلقه برای تشکیل یک پیوند آمیدی پایدار تحت هیدرولیز قرار می گیرد. محدودیت ها معرف های فسفین به آرامی در سیستم های زنده تحت اکسیداسیون هوا قرار می گیرند. علاوه بر این، این احتمال وجود دارد که آنها در شرایط آزمایشگاهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه شوند. سینتیک واکنش ها با ثابت های سرعت مرتبه دوم در حدود 0.0020 M-1•s-1 کند است. تلاش برای افزایش نرخ حمله هسته دوست با افزودن گروه های اهداکننده الکترون به فسفین ها باعث بهبود سینتیک شد، اما سرعت اکسیداسیون هوا را نی
ز افزایش داد. سینتیک ضعیف مستلزم آن است که از غلظت های بالایی از فسفین استفاده شود که منجر به مشکلاتی با سیگنال پس زمینه بالا در برنامه های تصویربرداری می شود. تلاش هایی برای مبارزه با مشکل پیش زمینه بالا از طریق توسعه یک معرف های فسفین فلوروژنیک مبتنی بر فلورسین و لوسیفرین انجام شده است، اما سینتیک ذاتی همچنان یک محدودیت است. شیمی کلیک بدون مس. شیمی کلیک بدون مس یک واکنش بییواورتوگونال است که برای اولین بار توسط کارولین برتوزی به عنوان یک نوع فعال شده از آلکین هویزگن آزید، بر اساس کار کارل بری شارپلس و همکاران، ایجاد شد. برخلاف CuAAC، شیمی کلیک بدون مس با حذف یک کاتالیزور مس سیتوتوکسیک به صورت بیو اورتوگونال اصلاح شده است و اجازه می دهد واکنش سریع و بدون سمیت سلولی زنده ادامه یابد. به جای مس، واکنش یک سیکلودیشن آلکین آزیدی (SPAAC) است که توسط کرنش ترویج می شود. این به عنوان یک جایگزین سریعتر برای واکنش Staudinger ساخته شد، با اولین نسل ها بیش از شصت برابر سریع تر واکنش نشان دادند. بیواورتوگونالیتی واکنش, به واکنش کلیک بدون مس در سلول های کشت شده، گورخرماهی های زنده و موش ها اجازه استفاده داده است. سمیت مس سی
کلودیشن آزید-آلکین کلاسیک کاتالیز شده با مس، یک واکنش کلیکی بسیار سریع و موثر برای بیوکونژوگاسیون بوده است، اما به دلیل سمیت یون های مس (I) برای استفاده در سلول های زنده مناسب نیست. مسمومیت به دلیل آسیب اکسیداتیو از گونه های فعال اکسیژن تشکیل شده توسط کاتالیزورهای مس است. همچنین مشخص شده است که کمپلکس های مس باعث ایجاد تغییراتی در متابولیسم سلولی می شوند و توسط سلول ها جذب می شوند. برخی از لیگاندها برای جلوگیری از آسیب زیست مولکول و تسهیل حذف در کاربردهای آزمایشگاهی توسعه یافته است. با این حال، مشخص شده است که محیط های لیگاندی مختلف کمپلکس ها هنوز هم می توانند بر متابولیسم و ​​جذب تأثیر بگذارند و باعث ایجاد یک اختلال ناخواسته در عملکرد سلولی شوند. بیواورتوگونالیتی گروه آزید بیواورتوگونال است زیرا بسیار کوچک است (مناسب برای نفوذپذیری سلولی و اجتناب از اختلالات)، از نظر متابولیکی پایدار است و به طور طبیعی در سلول ها وجود ندارد و بنابراین واکنش های جانبی بیولوژیکی رقیب ندارد. اگرچه آزیدها واکنش پذیرترین 1،3 دوقطبی موجود برای واکنش نیستند، اما به دلیل عدم وجود نسبی واکنش های جانبی و پایداری در شرایط مصنوعی معمولی
ترجیح داده می شوند. آلکین آنقدر کوچک نیست، اما همچنان پایداری و متعامد بودن لازم برای برچسب گذاری در داخل بدن را دارد. سیکلوکتین ها به طور سنتی رایج ترین سیکلوآلکین برای مطالعات برچسب گذاری هستند، زیرا آنها کوچکترین حلقه آلکین پایدار هستند. مکانیسم این واکنش به عنوان یک 1,3-dipolar cycloaddition استاندارد، نوعی جابجایی پری حلقه ای ناهمزمان و هماهنگ انجام می شود. ماهیت دوسوگرای 1،3 دوقطبی باید شناسایی یک مرکز الکتروفیل یا هسته دوست روی آزید را غیرممکن کند، به طوری که جهت جریان الکترون چرخه ای بی معنی باشد. [p] با این حال، محاسبات نشان داده است که توزیع الکترون بین نیتروژن ها باعث می شود که درونی ترین اتم نیتروژن بیشترین بار منفی را تحمل کند. جهت گزینی اگرچه این واکنش یک مخلوط regioisomeric از تریازول ها را تولید می کند، فقدان جهت گزینی در واکنش یک نگرانی عمده برای اکثر کاربردهای فعلی نیست. جهت گزینی بیشتر و ملزومات بیواورتوگونال کمتر با copper-catalyzed Huisgen cycloaddition ، به ویژه با توجه به دشواری سنتزی (در مقایسه با افزودن یک آلکین انتهایی) در سنتز سیکلوکتین کرنش شده، به بهترین وجه ارائه می شوند. توسعه
سیکلوکتین ها OCT اولین سیکلوکتین بود که برای شیمی کلیک بدون مس ساخته شد. در حالی که آلکین های خطی در دماهای فیزیولوژیکی غیر فعال هستند، OCT به راحتی با آزیدها در شرایط بیولوژیکی واکنش نشان می دهد در حالی که هیچ سمیتی از خود نشان نمی دهد. با این حال، به میزان ضعیف محلول در آب بوده، و سینتیک به سختی نسبت به واکنش Staudinger بهبود یافته است. ALO (اکتین بدون آریل) برای بهبود حلالیت در آب ایجاد شد، اما همچنان سینتیک ضعیفی داشت. سیکلوکتین های تک فلوئوردار (MOFO) و دی فلورینه (DIFO) برای افزایش سرعت از طریق افزودن جایگزین های فلوئور الکترون کشنده در موقعیت پروپرژیلیک ایجاد شدند. فلوئور از نظر قابلیت دسترسی سنتزی و بی اثری بیولوژیکی یک گروه الکترون کش خوب است. به ویژه، نمی تواند یک گیرنده الکتروفیل مایکل که ممکن است با هسته دوست های بیولوژیکی واکنش جانبی ایجاد کند. DIBO (dibenzocyclooctyne) به صورت ادغام به دو حلقه آریل ایجاد شد که منجر به کرنش بسیار زیاد و کاهش انرژی های distortion شد. پیشنهاد شد که جایگزینی بی آریل، کرنش حلقه را افزایش می دهد و برای بهبود واکنش پذیری، با آلکین ترکیب می شود. اگرچه محاسبات پیش بینی ک
رده اند که جایگزینی مونوآریل تعادل مطلوبی بین برخورد فضایی (با مولکول آزید) و کرنش فراهم می کند، محصولات تک آریله شده ناپایدار هستند. BARAC (biarylazacyclooctynone) با افزودن یک پیوند آمیدی که یک مرکز sp2 مانند را اضافه می کند تا نرخ را با distortion افزایش دهد. رزونانس آمید بدون ایجاد پیوندغیراشباع اضافی که منجر به یک مولکول ناپایدار می شود، باعث ایجاد فشار اضافی می شود. علاوه بر این، افزودن یک هترواتم به حلقه سیکلوکتین هم حلالیت و هم فارماکوکینتیک مولکول را بهبود می بخشد. BARAC دارای سرعت (و حساسیت) کافی است تا جایی که شستن پروب اضافی برای کاهش پس زمینه غیر ضروری است. این باعث می شود در شرایطی که شستشو غیرممکن است، مانند تصویربرداری بلادرنگ یا تصویربرداری از کل حیوانات، بسیار مفید است. اگرچه BARAC بسیار مفید است، اما پایداری کم آن مستلزم آن است که باید در دمای 0 درجه سانتیگراد، محافظت شده از نور و اکسیژن نگهداری شود. تغییرات بیشتر بر روی BARAC برای تولید DIBAC/ADIBO برای افزودن کرنش حلقه دیستال و کاهش استریک های اطراف آلکین برای افزایش بیشتر واکنش پذیری انجام شد. Keto-DIBO، که در آن گروه هیدروکسیل به کتون ت
بدیل شده است، به دلیل تغییر در ساختار حلقه، سرعت آن سه برابر افزایش می یابد. تلاش برای ساخت دی فلوروبنزوسیکلوکتین (DIFBO) به دلیل ناپایداری ناموفق بود. مشکلات DIFO با مطالعات in vivo موش دشواری تولید واکنش های بیواورتوگونال را نشان می دهد. اگرچه DIFO در برچسب گذاری سلول ها بسیار واکنش پذیر بود، اما در مطالعات موش به دلیل اتصال با آلبومین سرم ضعیف عمل کرد. هیدروفوبی سیکلوکتین باعث جداسازی غشاها و پروتئین های سرم می شود و غلظت های طبیعی موجود را کاهش می دهد. در پاسخ، DIMAC (dimethoxyazacyclooctyne) برای افزایش حلالیت در آب، قطبیت و فارماکوکینتیک توسعه داده شد، اگرچه تلاش ها برای برچسب گذاری بیواورتوگونال مدل های موش هنوز در حال توسعه است. واکنش پذیری تلاش های محاسباتی در توضیح ترمودینامیک و سینتیک این واکنش های cycloaddition که نقش حیاتی در ادامه بهبود واکنش ایفا کرده است، حیاتی بوده است. دو روش برای فعال سازی آلکین ها بدون کاهش پایداری وجود دارد: کاهش انرژی حالت گذار یا کاهش پایداری واکنش دهنده. کاهش پایداری واکنش دهنده: Houk پیشنهاد کرده است که تفاوت در انرژی (Ed ‡) مورد نیاز برای تحریف آزید و آلکین در هندسه
های حالت گذار، ارتفاع سد انرژی را برای واکنش کنترل می کند. انرژی فعال سازی (E ‡) مجموع destabilizing distortions و برهمکنش های تثبیت کننده (Ei ‡) است. مهم ترین distortion در گروه عاملی آزید با سهم کمتر distortion آلکین است. با این حال، این فقط سیکلوکتین است که می تواند به راحتی برای واکنش پذیری بالاتر اصلاح شود. موانع واکنش محاسبه شده برای فنیل آزید و استیلن (16.2 کیلو کالری در مول) در مقابل سیکلوکتین (8.0 کیلو کالری در مول) منجر به افزایش سرعت پیش بینی شده 106 می شود. سیکلوکتین به انرژی distortion کمتری نیاز دارد (1.4 کیلوکالری در مول در مقابل 4.6 کیلوکالری در مول) که منجر به انرژی فعال سازی کمتری با وجود انرژی برهمکنش کمتر می شود. کاهش انرژی حالت گذار: گروه های الکترون کشنده مانند فلوئور با کاهش انرژی LUMO و شکاف HOMO-LUMO سرعت را افزایش می دهند. این منجر به انتقال بار بیشتر از آزید به سیکلوکتین فلوئوردار در حالت گذار، افزایش انرژی برهمکنش (مقدار منفی پایین تر) و انرژی فعال سازی کلی می شود. کاهش LUMO نتیجه هایپرکانژوگه بین اوربیتال های دهنده آلکین π و گیرنده های CF σ* است. این فعل و انفعالات در درجه اول در
حالت گذار به عنوان یک نتیجه از افزایش توانایی های دهنده/پذیرنده پیوندها به هنگام تحریف آنها، تثبیت می کند. محاسبات NBO نشان داده است که distortion حالت گذار انرژی برهمکنش را 2.8 کیلوکالری در مول افزایش می دهد. هایپرکانژوگیشن بین پیوندهای π خارج از صفحه بیشتر است زیرا پیوندهای π درون صفحه تراز ضعیفی دارند. با این حال، خمش حالت گذار به پیوندهای π درون صفحه اجازه می دهد تا آرایش antiperiplanar بیشتری داشته باشند که تعامل را تسهیل می کند. تثبیت انرژی برهمکنش هایپرکانژوگیشن از طریق افزایش جمعیت الکترونیکی σ* به دلیل تشکیل پیوند CN حاصل می شود. هایپرکانژوگیشن منفی با پیوندهای σ* CF این برهمکنش تثبیت کننده را افزایش می دهد. جهت گزینی اگرچه جهت گزینی در کاربردهای تصویربرداری کنونی شیمی کلیک بدون مس، مسئله مهمی نیست، اما مسئله ای است که از کاربردهای آینده در زمینه هایی مانند طراحی دارو یا پپتیدومیتیک جلوگیری می کند. در حال حاضر اکثر سیکلوکتین ها برای تشکیل مخلوط های منطقه ایزومر واکنش نشان می دهند. [m] تجزیه و تحلیل محاسباتی نشان داده است که در حالی که جهت گزینی فاز گاز به نفع 1.5 افزودن به 1.4 افزودن تا 2.9 کیلوکالری
در مول در انرژی فعال سازی محاسبه می شود، اصلاحات حل پذیری منجر به موانع انرژی یکسان برای هر دو ایزومر منطقه می شود. در حالی که ایزومر 1،4 در سیکلودافزودن DIFO به دلیل گشتاور دوقطبی بزرگتر آن ناخوشایند است، حلال پذیری آن را قوی تر از ایزومر 1،5 تثبیت می کند و جهت گزینی را کاهش می دهد. سیکلوکتین های متقارن مانند BCN (bicyclo[6.1.0]nonyne) یک منطقه ایزومر منفرد را پس از cycloaddition تشکیل می دهند و ممکن است برای رفع این مشکل در آینده مفید باشند. برنامه های کاربردی گسترده ترین کاربرد شیمی کلیک بدون مس در تصویربرداری بیولوژیکی در سلول های زنده یا حیوانات با استفاده از یک مولکول زیستی با برچسب آزید و یک سیکلوکتین حاوی یک عامل تصویربرداری است. انواع فلورسنت کتو و اکسیم DIBO در واکنش های کلیک سوئیچ فلوئورو استفاده می شود که در آن فلورسانس سیکلوکتین توسط تری آزولی که در واکنش تشکیل می شود خاموش می شود. از سوی دیگر، سیکلوکتین های کومارین کونژوگه مانند coumBARAC به گونه ای توسعه یافته اند که آلکین فلورسانس را سرکوب می کند در حالی که تشکیل تری آزول بازده کوانتومی فلورسانس را ده برابر افزایش می دهد. کنترل مکانی و زمانی