Payamvdn/NorthPersian_fa_wiki huggingface dataset:
هیکی نو آما ; تولد نامشخص - مرگ نامشخص. یک زن در اواخر دوره هی آن اوایل دوره کاماکورا همسر هیکی کامون نوجو که در شهرستان هیکی، سایتاما ولایت موساشی یک دایکان بود، اهل ژاپن بود. او به عنوان دایهٔ دوران کودکی پدر نخستین شوگون میناموتو نو یوریتومو شهرت دارد. فرزند او هیکی تومومونه نام داشت. نوه او هیمه نو مائه همسر دومین شیکن هوجو یوشیتوکی بود. زندگی. سال تولد و مرگ نامعلوم) همسر او هیکی کامون نوجو. یک قاضی در ناحیه هیکی، ولایت موساشی و از نوادگان فوجیوارا نو هیده ساتو بود. معروف به ندیمهٔ میناموتو نو یوریتومو است. نام واقعی و پدر و مادر مشخص نیست. دختران او تانگو نایشی، کاواگوئنی، سومین دختر او (نام واقعی نامعلوم) و فرزندخوانده او برادرزاده اش هیکی یوشیکازو هستند. زمانی که میناموتو نو یوشیتومو در شورش هیجی در سال ۱۱۵۹ شکست خورد و درگذشت و اولین پسر بزرگ او، میناموتو نو یوریتومو، در سن ۱۴ سالگی به ولایت ایزو تبعید شد. هیکی نو آما، که ندیمه یوریتومو بود، به همراه همسرش از کیوتو به ولایت موساشی رفت و تا پاییز ۱۱۸۰ به مدت ۲۰ سال برای یوریتومو پول فرستاد. (ماده ۱۷، ۱۷ اکتبر ۱۹۸۷، آزوما کاگامی. گفته می شود که هیکی نو
آما به ارسال برنج به یوریتومو از ناحیه هیکی ادامه داد و به سه دامادش (آداچی موریناگا، کاواگوئه شیگه یوری و هیراگا یوشینوبو) دستور داد تا به یوریتومو خدمت کنند.
نورث ویلیج رمس یک باشگاه فوتبال برمودایی مستقر در پمبروک پریش است که در لیگ برتر برمدا شرکت می کند. در سال ۲۰۱۳، این باشگاه یک قرارداد برای همکاری با باشگاه اسکاتلندی رنجرز امضا کرد.
باشگاه دپورتیوو خوونتود المپیکا که معمولاً با نام خوونتود المپیکا شناخته می شود یک باشگاه فوتبال حرفه ای اهل السالوادور مستقر در سان سالوادور بود. این باشگاه دو بار قهرمان لیگ برتر السالوادور شده است.
آکادمی اف وان (انگلیسی: F1 Academy) یا آکادمی فرمول یک، مجموعه مسابقات قهرمانی اتومبیل رانی تک نفره و چرخ باز مخصوص بانوان است که توسط فرمول یک تأسیس شده است. این مسابقات از نوع تک طرح هستند بنابراین تمام شرکت کنندگان از شاسیهای یکسان «Tatuus F4-T-421» و ترکیب تایرهای توسعه یافته توسط پیرلی استفاده می کنند. هر خودرو از یک موتور ۴ سیلندر توربوشارژ ۱۶۵ اسب بخاری ساخته شده توسط اتوتکنیکا بهره می برد. قهرمان اولین فصل این مجموعه در سال ۲۰۲۳، مارتا گارسیا بود که برای پرما ریسینگ رانندگی می کرد. پیشینه. ریشه این قهرمانی به سال ۲۰۰۴ برمی گردد، زمانی که فرمول زن (انگلیسی: Formula Woman) به دلیل کمبود راننده زن در سری های دیگر، تأسیس شد ولی تنها تا سال ۲۰۰۶ ادامه داشت. در سال ۲۰۱۹، سری دبلیو نیز به همین دلیل ایجاد شد و برای بیش از سه فصل برگزار شد. فصل برنامه ریزی شده برای ۲۰۲۰ به دلیل همه گیری کووید-۱۹ لغو شد. با این حال، پس از فصل ۲۰۲۲، این مجموعه نیز به دلیل مسائل و مشکلات مالی منحل شد. در ۱۸ نوامبر ۲۰۲۲، فرمول یک ایجاد آکادمی اف وان را اعلام کرد. مجموعه مسابقات اتومبیلرانی برای زنان، با تمرکز بر توسعه و آماده سازی
رانندگان جوان برای پیشرفت به سطوح بالاتر. هدف این مجموعه، کمک به هموار کردن انتقال از کارتینگ به دنیای اتومبیل رانی تک نفره حرفه ای بود. پرما ریسینگ، آرت گراندپری، کمپاس ریسینگ، رودین موتوراسپورت و ام پی موتوراسپورت، پنج تیمی هستند که در آکادمی اف وان رقابت می کنند و تا سال ۲۰۲۵ قرار دارند. در ۱ مارس ۲۰۲۳، سوزی ولف، همسر توتو ولف، به عنوان مدیر عامل این مجموعه منصوب شد. از فصل افتتاحیه این مجموعه، تنها مسابقهٔ نهایی پخش زنده داشت که باعث شد فیا با نقدهایی روبرو شود. برای فصل ۲۰۲۳، هر راننده صد و پنجاه هزار یورو برای شرکت در رقابت ها پرداخت کرد که این مبلغ در سال ۲۰۲۴ به صد هزار یورو کاهش یافت تا راه برای پیشرفت شرکت کنندگان هموارتر شود. آکادمی اف وان، پرما ریسینگ و پیرلی هزینه های مالی مارتا گارسیا، قهرمان فصل ۲۰۲۳ را برای شرکت در مسابقات منطقه ای اروپا تأمین خواهند کرد. همچنین رانندگان جایگاه های دوم و سوم نیز شامل بورسیه هایی خواهند شد. همچنین در سال ۲۰۲۴، تمام ده تیم شرکت کننده در فرمول یک، هرکدام از یک راننده حمایت کردند و پنج رانندهٔ باقیمانده توسط شرکای این مجموعه مسابقات حمایت شدند. قالب مسابقات. فصل
۲۰۲۳ شامل هفت رویداد آخر هفته با سه مسابقه، در مجموع ۲۱ مسابقه، به علاوه پانزده روز آزمایش رسمی بود. فینال مسابقات با پشتیبانی فرمول یک، در طول جایزه بزرگ ایالات متحده برگزار شد. در ۳۱ مارس ۲۰۲۳، استفانو دومنیکالی، مدیرعامل فرمول یک، اعلام کرد که فصل ۲۰۲۴ آکادمی منحصراً در تعطیلات آخر هفته فرمول یک برگزار خواهد شد و به عنوان بخشی از لایحه حمایت، به فرمول ۲، فرمول ۳ و سوپرکاپ پورشه خواهد پیوست که قدم بزرگی برای این مجموعه به حساب می آید. خودروها. خودروهای این مسابقات، شاسی «Tatuus F4-T421» هستند که از سال ۲۰۲۲ در مسابقات جهانی فرمول ۴ استفاده می شود. پیشرانه این خودروها توسط اتوتکنیکا تأمین می شود که از یک موتور ۴ سیلندر ۱٫۴ لیتری توربوشارژر تشکیل شده که قادر به ارائه ۱۷۴ اسب بخار قدرت در ۵۵۰۰ دور در دقیقه، با حداکثر سرعت ۲۴۰ کیلومتر بر ساعت و شتاب صفر تا صد ۳٫۶ ثانیه ای است.
آلفرد جیمز لاوسون جونیور (زاده ۲۳ سپتامبر 1948) یک تاجر و سیاستمدار آمریکایی است که از سال ۲۰۱۷ تا ۲۰۲۳ نماینده ایالات متحده برای منطقه پنجم کنگره فلوریدا بود. این ناحیه، که به دنبال تقسیم مجدد در طول جلسه قانونگذاری فلوریدا در سال ۲۰۲۲ حذف شد، در سراسر مرز با جورجیا، از جمله بیشتر مناطق سیاه پوست بین تالاهاسی و جکسونویل امتداد داشت. لاوسون یک اسقفی است.
پروتئین ۲ مستعدکننده به سرطان پستان () که بیشتر با نام اختصاری BRCA2 شناخته می شود (بخوانید: بِـرَکا توو؛ ) یک پروتئین است که در انسان توسط ژن «"BRCA2"» کُدگذاری می شود. این پروتئین با نام «بِـرَکا توو، مرتبط با ترمیم دی ان ای» هم شناخته می شود که این نام جدید از سوی کمیته نام گذاری ژن هوگو انتخاب شده است. پروتئین همسان آن در سایر مهره داران «Brca2» است (با حروف کوچک انگلیسی). ژن «"BRCA1"» در انسان، یک ژن سرکوب گر تومور است و پروتئین حاصل از آن، در ترمیم آسیب های دی ان ای نقش مهمی دارد. "BRCA2" و "BRCA1" معمولاً در سلول های پستان و سایر بافت ها بیان می شوند و در آنجا به ترمیم دی ان ای آسیب دیده کمک می کنند یا اگر دی ان ای قابل ترمیم نباشد، سلول ها را از بین می برند. آنها در ترمیم آسیب های کروموزومی با تأکید ویژه بر «بازسازی دی ان ای بدون خطا» هنگام شکستگی های دو رشتهٔ دی ان ای نقش مهمی دارند. اگر خود ایندو ژن حیاتی بدن در اثر جهش آسیب ببیند، دی ان ای آسیب دیده به درستی ترمیم نمی شود و این موضوع خطر ابتلا به سرطان پستان را افزایش می دهد. هر دوی این ژن ها به عنوان «ژن های مستعدکننده به سرطان پستان» و «پروتئین ه
ای مستعدکننده به سرطان پستان» توصیف شده اند. الل غالب دارای عملکرد طبیعی سرکوب کننده تومور است در حالی که جهش های با نفوذ بالا در این ژن ها باعث از دست دادن عملکرد سرکوب گر تومور در آنها می شود که با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان همراه است. ژن "BRCA2" روی بازوی بلند کروموزوم ۱۳ در موقعیت ۱۲٫۳ قرار دارد. ژن مرجع "BRCA2" انسانی شامل ۲۷ اگزون است و دی ان ای مکمل آن دارای ۱۰٬۲۵۴ جفت باز است که پروتئینی با ۳۴۱۸ اسید آمینه را کُدگذاری می کند. عملکرد. اگرچه ساختار ژن های "BRCA2" و "BRCA1" بسیار متفاوت است، اما دست کم برخی از عملکردهای آنها به یکدیگر مرتبط هستند. پروتئین های ساخته شده توسط هر دو ژن برای ترمیم دی ان ای آسیب دیده ضروری هستند (شکل مراحل ترمیم نوترکیبی را ببینید). پروتئین BRCA2 به دی ان ای تک رشته ای متصل می شود و به طور مستقیم با آنزیم ریکامبیناز RAD51 برای تحریک و حفظ «یورش رشته ای»، یک مرحله حیاتی از نوترکیبی هم ساخت تعامل می کند. تخصیص موضعی RAD51 به شکستگی های دورشته ای دی ان ای مستلزم تشکیل کمپلکس شیمیایی BRCA1-PALB2-BRCA2 است. پروتئین PALB2 (همکار و موضعی ساز BRCA2) می تواند به طور هم افزایی با
کیمارای BRCA2 (که پیکولو یا piBRCA2 هم نامیده می شود) برای گستراندن بیشتر «یورش رشته ای» همکاری کند. این شکستگی ها ممکن است ناشی از تشعشعات طبیعی و پزشکی یا سایر عوامل آسیب رسان محیطی باشد، اما همچنین زمانی رخ می دهد که کروموزوم ها مواد ژنتیکی را طی یک نوع تقسیم سلولی خاص که اسپرم و تخمک ایجاد می کند (میوز) مبادله می کنند. شکستگی های دو رشته ای نیز در طی ترمیم پیوندهای متقابل دی ان ای ایجاد می شود. به طور کلی، این پروتئین ها با ترمیم دی ان ای، در حفظ ثبات ژنوم انسان نقش دارند و از بازآرایی ژنی خطرناکی که می تواند منجر به سرطان های خونی و سایر سرطان ها شود، جلوگیری می کنند. پژوهشگران نشان داده اند که پروتئین BRCA2 نقش مهمی در محافظت در برابر تخریب هسته ای وابسته به MRE11 توسط «چنگال های معکوس» دارد که در طول توقف چنگال همانندسازی دی ان ای (ناشی از اِشکالاتی چون جهش ها، مولکول های جاگذار و غیره) تشکیل می شوند. همچون BRCA1، پروتئین BRCA2 نیز احتمالاً فعالیت سایر ژن ها را تنظیم می کند و نقش مهمی در رشد جنین ایفا می کند. اهمیت بالینی. تغییرات خاصی در ژن "BRCA2" خطر ابتلا به سرطان پستان را به عنوان بخشی از سندرم ار
ثی سرطان پستان-تخمدان افزایش می دهد. پژوهشگران صدها جهش در این ژن را شناسایی کرده اند که بسیاری از آنها باعث افزایش خطر ابتلا به سرطان می شوند. جهش های "BRCA2" معمولاً به صورت درج یا حذف تعداد کمی از جفت بازهای دی ان ای در ژن هستند. در نتیجهٔ این جهش ها، محصول پروتئینی ژن "BRCA2" غیرطبیعی است و به درستی عمل نمی کند. پژوهشگران بر این باورند که پروتئین معیوب BRCA2 قادر به رفع آسیب دی ان ای در سراسر ژنوم نیست. در نتیجه، به دلیل سنتز ترانسلیون مستعد خطا و آسیب های دی ان ای ترمیم نشده، میزان جهش ها افزایش می یابد و برخی از این جهش ها می توانند باعث تقسیم سلول ها به روش کنترل نشده و تشکیل تومور شوند. افرادی که دو نسخه جهش یافته از ژن "BRCA2" دارند، دچار نوعی آنمی فانکونی هستند. این وضعیت به دلیل کاهش بسیار زیاد پروتئین BRCA2 در سلول ها ایجاد می شود که امکان تجمع دی ان ای آسیب دیده را فراهم می کند. بیماران مبتلا به کم خونی فانکونی مستعد ابتلا به انواع مختلفی از سرطان خون و همچنین تومورهای توپُر به ویژه سرطان های سر و گردن، سرطان پوست، بدخیمی های اندام های تناسلی؛ و نارسایی مغز استخوان (کاهش تولید سلول های خونی که من
جر به کم خونی می شود) هستند. زنانی که ژن معیوب "BRCA1" یا "BRCA2" را به ارث برده اند، خطر ابتلا به سرطان پستان و سرطان تخمدان را دارند که این خطر آنچنان بالا و انتخابی است که بسیاری از حاملان جهش ژنی، جراحی های پیشگیرانه و برداشتن تخمدان و بافت پستان را انتخاب می کنند. حدس های زیاد و به ظاهر قابل توجهی برای توضیح چنین ویژگی بافتی وجود دارد. عوامل تعیین کننده اصلی محل وقوع سرطان های ارثی مرتبط با BRCA1 و BRCA2 به ویژگی بافتی پاتوژن سرطان، عاملی که باعث التهاب مزمن می شود، یا عامل سرطان زا مربوط می شود. بافت هدف ممکن است گیرنده هایی برای پاتوژن داشته باشد که آن را به طور انتخابی در معرض مواد سرطان زا و یک فرایند عفونی قرار می دهد. نقص درون زاد ژنومی پاسخ های طبیعی را مختل می کند و حساسیت به بیماری را در اعضای هدف تشدید می کند. این نظریه همچنین با برخی داده ها دربارهٔ چندین سرکوبگر تومور دیگر مطابقت دارد. مزیت اصلی این مدل پشنهادی آن است که پزشکان را به فکر می اندازد که علاوه بر جراحی پیشگیرانه، گزینه های دیگری نیز وجود دارد. علاوه بر سرطان پستان در مردان و زنان، جهش در ژن "BRCA2" همچنین منجر به افزایش خطر ابتلا
به سرطان تخمدان، لوله رحم، پروستات و لوزالمعده می شود. در برخی از مطالعات، جهش در بخش مرکزی ژن با خطر بالاتر سرطان تخمدان و خطر کمتر سرطان پروستات نسبت به جهش در سایر بخش های ژن مرتبط بوده است. در برخی خانواده چندین نوع سرطان دیگر نیز در اثر جهش "BRCA2" دیده شده است. به طور کلی، جهش های شدید ارثی (از جمله جهش های در BRCA2) تنها ۵ تا ۱۰ درصد از موارد سرطان پستان را تشکیل می دهند. میزان خطر خاص در ابتلا به سرطان پستان یا سایر سرطان ها در افرادی که دچار جهش BRCA2 هستند به عوامل زیاد دیگری بستگی دارد. تاریخچه. ژن "BRCA2" در سال ۱۹۹۴ کشف شد. در سال ۱۹۹۶، کنث آفیت و گروه پژوهشی او در مرکز سرطان مموریال اسلون–کترینگ با موفقیت شایع ترین جهش را در ژن مرتبط با سرطان پستان و تخمدان در میان افراد یهودی تبار اشکنازی شناسایی کردند. این ژن نخستین بار توسط دانشمندان «میریاد جنتیکس»، «شرکت اِندو»، «گروه مشارکت محدود پژوهش و توسعه اچ اس سی» و دانشگاه پنسیلوانیا شبیه سازی شد. روش های تشخیص احتمال ابتلا به سرطان در بیمار مبتلا به جهش های "BRCA2" و "BRCA1" توسط پتنت هایی تحت مالکیت یا کنترل میریاد جنتیکس بود. مدل کسب وکار میریاد
جنتیکس که به طور انحصاری آزمایش تشخیصی را ارائه می کرد، از آغاز کار آن به عنوان یک استارت آپ در سال ۱۹۹۴، منجر به تبدیل شدنش به یک شرکت سهامی عام با ۱۲۰۰ کارمند و حدود ۵۰۰ میلیون دلار درآمد سالانه در سال ۲۰۱۲ شد. اما در عین حال این موضوع موجب بحث و جدل هایی دربارهٔ قیمت زیاد این آزمایش ها و همچنین عدم امکان تأیید نتایج توسط آزمایشگاه های تشخیصی مستقل دیگر شد که به نوبه خود منجر به شکایت «انجمن آسیب شناسی مولکولی» علیه میریاد جنتیکس شد. جهش های سلول زایا و اثر بنیان گذار. تمام جهش های "BRCA2" در سلول های زایا که تا به امروز شناسایی شده اند، ارثی بوده اند که احتمال یک اثر بنیان گذار قابل توجه را نشان می دهد که در آن یک جهش خاص در یک گروه جمعیتی کاملاً تعریف شده مشترک است و در تئوری می توان آن را تا یک نیای مشترک ردیابی کرد. با توجه به پیچیدگی غربالگری این تغییرات ژنی، این جهش های مشترک ارثی ممکن است روش های مورد نیاز برای غربالگری جهش در جمعیت های خاص را ساده تر کنند. تجزیه و تحلیل جهش هایی که با تواتر بالا رخ می دهند نیز امکان مطالعه بیان بالینی آنها را فراهم می کند. نمونه بارز اثر بنیان گذار در ایسلند یافت م
ی شود، جایی که یک جهش "BRCA2" (از نوع 999del5) تقریباً در همه خانواده های سرطان پستان/تخمدان دیده می شود. این جهش دگرقالب منجر به یک محصول پروتئینی بسیار کوتاه می شود. در یک مطالعه بزرگ که صدها نفر از افراد سرطانی و افراد کنترل را مورد بررسی قرار داد، این جهش 999del5 در ۰٫۶٪ از جمعیت عمومی یافت شد. شایان ذکر است، در حالی که ۷۲ درصد از بیمارانی که اثبات شد حامل این جهش خاص هستند، سابقه خانوادگی متوسط یا قوی سرطان پستان داشتند، اما ۲۸ درصد سابقه خانوادگی کمی از سرطان داشتند یا اصلاً سابقه خانوادگی نداشتند. این یافته به شدت نمایانگر وجود ژن های اصلاح کنندهٔ دیگری است که بر بیان فنوتیپی این جهش یا احتمالاً برهمکنش جهش BRCA2 با عوامل محیطی تأثیر می گذارند. نمونه های دیگری از جهش های پایه گذار در ژن "BRCA2" در جدول زیر آورده شده است. میوز. در گیاه آرابیدوپسیس تالیانا، از دست دادن همولوگ AtBRCA2 پروتئین BRCA2 باعث نقص شدید هم در میوز جنس نر و هم اختلال در رشد گامتوسیت ماده می شود. وجودِ پروتئین AtBRCA2 برای تخصیص موضعی مناسب کمپلکس سیناپتونمی پروتئین AtZYP1 و آنزیم های ریکامبیناز AtRAD51 و AtDMC1 مورد نیاز است. علاو
ه بر این، AtBRCA2 برای اتصال می وزی فراخور مورد نیاز است؛ بنابراین AtBRCA2 احتمالاً برای ترمیم دی ان ای به شیوهٔ نوترکیبی هم ساخت مهم است. به نظر می رسد که AtBRCA2 برای کنترل مراحل یورش تک رشته ای با واسطه آنزیم های AtRAD51 و AtDMC1 که جهت آسیب های ترمیم دی ان ای در جریان میوز رخ می دهد، دخالت دارد. هم ساخت های BRCA2 همچنین برای میوز در قارچ سیاهک ذرت، کرم الگانس و مگس سرکه ضروری هستند. موش هایی که نسخه های کوتاه شده و معیوب پروتئین BRCA2 را تولید می کنند، زنده اما عقیم می مانند. به عبارت دیگر موش های دچار جهش BRCA2 دارای فنوتیپ توقف رشد و عقیمی در هر دو جنس هستند. اختلال در تولید اسپرم در این موش های جهش یافته به دلیل شکست اتصال کروموزوم همولوگ در جریان میوز سلولی است. توالی های تکرارشوندهٔ بی آرسی. آنزیم DMC1 (دی ان ای میوز ریکامبیناز ۱) یک همولوگ اختصاصی میوز از آنزیم RAD51 است که تبادل رشته در طول ترمیم به شیوهٔ نوترکیبی هم ساخت را میانجیگری می کند. این آنزیم در واقع تشکیل محصولات «یورش رشته ای» به دی ان ای (مولکول های اتصالی) بین مولکول های DNA همولوگ را افزایش می دهد. این آنزیم در انسان مستقیماً با هر ی
ک از سری توالی تکرارشونده در پروتئین BRCA2 (موسم به تکرارهای بی آرسی) که تشکیل مولکول های اتصالی توسط DMC1 را تحریک می کند، تعامل دارد. تکرارهای بی آرسی منطبق با یک موتیف ساختاری متشکل از یک توالی از حدود ۳۵ اسید آمینه بسیار حفاظت شده است که دست کم یک بار در همه پروتئین های شبه BRCA2 دیده می شود. توالی بی آرسی در BRCA2 تشکیل مولکول های اتصالی را با افزایش تعامل دی ان ای تک رشته ای با DMC1 تحریک می کند. دی ان ای تک رشته ای ترکیب شده شده با آنزیم DMC1 می تواند با یک دی ان ای تک رشته ای همولوگ از کروموزومی دیگر در مرحله خلاصه میوز جفت شود تا یک مولکول مشترک را تشکیل دهد که مرحله ای اساسی در نوترکیبی هم ساخت است؛ بنابراین به نظر می رسد توالی های تکرارشوندهٔ بی آرسی در BRCA2 نقش کلیدی در ترمیم آسیب های دی ان ای در جریان نوترکیبی می وزی ایفا می کنند. عصب زایی. این پروتئین در موش برای عصب زایی و جلوگیری از مدولوبلاستوما مورد نیاز است. از دست دادن ژن "BRCA2" عمیقاً بر عصب زایی تأثیر می گذارد، به ویژه در طول رشد عصبی جنینی و پس از تولد. این نقایص عصبی از آسیب دی ان ای ناشی می شوند. کنترل اپی ژنتیک. تغییرات اپی ژنتیکی
در بیان ژن "BRCA2" (که باعث بیان بیش از حد یا کم بیانی ژن می شود) در سرطان های غیر ارثی بسیار شایع است (جدول زیر را ببینید) در حالی که به ندرت می توان جهش در "BRCA2" را در فرد مبتلا یافت می شود. این ژن در سرطان ریه از نوع سلول غیر کوچک، به طور اپی ژنیک توسط هیپرمتیلاسیون پروموتر سرکوب می شود. در این مورد، هیپرمتیلاسیون پروموتر به طور قابل توجهی با بیان کم آران ای پیام رسان و یاخت اندک پروتئین ارتباط دارد، اما با از دست دادن هتروزیگوسیتی ژن مرتبط نیست. در موارد غیر ارثی سرطان تخمدان اثری معکوس مشاهده می شود. پروموتر "BRCA2" و نواحی رمزخوانی نشدهٔ ۵ پرایم، تعداد نسبتاً کم یا حتی فاقد دی نوکلئوتیدهای متیله شدهٔ CpG در دی ان ای تومور در مقایسه با دی ان ای سلول های سالم هستند، و ارتباط قابل توجهی بین هیپومتیلاسیون و بیان بیش از ۳ برابری ژن "BRCA2" یافت می شود. این موضوع نشان می دهد که هیپومتیلاسیون پروموتر "BRCA2" و نواحی رمزخوانی نشدهٔ ۵ پرایم منجر به بیان بیش از حد آران ای پیام رسان این ژن می شود. یک گزارش پژوهشی نشان داد که بیان ژن "BRCA2" توسط ریزآران ای های miR-146a و miR-148a کنترل اپی ژنیک دارد. بیان ژن BRC
A2 در سرطان. در یوکاریوت ها، پروتئین BRCA2 نقش مهمی در ترمیم نوترکیبی هم ساخت دارد. در موش ها و انسان ها، BRCA2 اساساً هم گذاری منظم RAD51 را بر روی دی ان ای تک رشته ای میانجیگری می کند، شکلی از مولکول که برای جفت شدن همولوگ و یورش به رشته های دی ان ای فعال است. BRCA2 همچنین آنزیم RAD51 را از دی ان ای دو رشته ای تغییر مسیر می دهد و گاهی هم از جدا شدنش از دی ان ای دو رشته ای جلوگیری می کند. علاوه بر این، چهار پارالوگ آنزیم RAD51، متشکل از RAD51L1، RAD51L2، RAD51L3 و XRCC2 مجموعه ای به نام «کمپلکس BCDX2» را تشکیل می دهند (شکل ترمیم نوترکیبی هم ساخت دی ان ای را ببینید). این مجموعه در به خدمت گیری RAD51 یا تثبیت محل های آسیب دخالت دارد. به نظر می رسد کمپلکس BCDX2 از طریق تسهیل هم گذاری یا پایدار کردن رشته نوکلئوپروتئین RAD51 عمل می کند. آنزیم RAD51 انتقال رشته را بین یک توالی شکسته و همولوگ سالم آن تسهیل می کند تا امکان ساخت و ترمیم مجدد ناحیه آسیب دیده را فراهم کند (به مدل های نوترکیبی هم ساخت مراجعه کنید). برخی از مطالعات انجام شده بر روی سرطان ها بیان بیش از حدِ ژن "BRCA2" را گزارش می کنند در حالی که مطالعات د
یگر بیان ناکافی آن را را گزارش کرده اند. دستکم دو گزارش بیان بیش از حد را در برخی از تومورهای غیر ارثی پستان و کم بیانی آن را در سایر تومورهای غیر ارثی پستان نشان دادند. (جدول را ببینید). بسیاری از سرطان ها دارای نقص اپی ژنتیکی در ژن های مختلف ترمیم دی ان ای هستند (به فراوانی اپی موتاسیون ها در ژن های ترمیم دی ان ای در سرطان ها مراجعه کنید). این نقص ترمیم احتمالاً باعث انباشت آسیب های دی ان ای ترمیم نشده می شود. بیان بیش از حد BRCA2 که در بسیاری از سرطان ها دیده می شود ممکن است منعکس کننده بیان جبرانی BRCA2 و افزایش ترمیم نوترکیبی هم ساخت باشد تا حداقل تا حدی با چنین آسیب های اضافی دی ان ای مقابله کند. اِگاوا و همکاران نشان دادند که افزایش بیان BRCA2 را می توان با بی ثباتی ژنومی که اغلب در سرطان ها مشاهده می شود، توضیح داد که بیان آران ای پیام رسان ژن "BRCA2" را به دلیل افزایش نیاز به پروتئین BRCA2 برای ترمیم دی ان ای تشدید می کند. بیان ناکافی ژن "BRCA2" خود منجر به انباشت آسیب های دی ان ای ترمیم نشده می شود. خطاهای تکراری گذشته از این آسیب ها (به سنتز ترانسلیون مراجعه کنید) منجر به افزایش جهش ژنی و بروز سرطا
ن می شود. تعامل های شیمیایی. پروتئین BRCA2 با مولکول ای زیر تعامل پروتئین-پروتئین دارد: ساختار دومِـین. پروتئین BRCA2 حاوی تعداد ۳۹ تکرار اسید آمینه است که برای اتصال به آنزیم RAD51 (پروتئین کلیدی در ترمیم نوترکیبی هم ساخت دی ان ای) و مقاومت در برابر درمان متیل متان سولفونات حیاتی هستند. دومِـین مارپیچ BRCA2 ساختاری پیچه ای دارد که از یک هسته خوشه ای چهار مارپیچ (آلفا ۱، آلفا ۸، آلفا ۹، آلفا ۱۰) و دو ساختار گیره ای شکل بتا (بتا ۱ تا بتا ۴) تشکیل شده است. یک بخش تقریباً ۵۰ اسید آمینه ای که شامل چهار مارپیچ کوتاه (آلفا ۲ تا آلفا ۴) است، در اطراف سطح ساختار مرکزی پیچ و تاب می خورد. در پروتئین BRCA2، مارپیچ های آلفا ۹ و آلفا ۱۰ با دومِـین OB1 آن از طریق نیروی واندروالسی پیوند می خورد و شامل ریشهٔ آب گریز و آروماتیک و همچنین از طریق زنجیر جانبی و ستون اصلی و مستحکم پیوندهای هیدروژنی احاطه می شوند. این دومِـین به پروتئین ۷۰ آمینو اسیدی DSS1 (حذف شده در سندرم شکاف دست/شکاف پا) متصل می شود، که در ابتدا به عنوان یکی از سه ژنی شناسایی شد که به یک حذف ژنتیکی جایگاه کروموزومی ۱٫۵ میلیون بازی در یک سندرم ارثی ناهنجاری رشد
ی ارثی نسبت داده می شود. دومِـین OB1 این ژن شکل یک چین OB را به خود می گیرد که از یک صفحه بتای پنج رشته ای بسیار خمیده تشکیل شده است که روی خود تا می خورد تا ساختاری به نام بشکه بتا ایجاد کند. OB1 دارای یک شیار کم عمق است که توسط یک وجه از صفحهٔ انحنایافته تشکیل شده است و توسط دو حلقه مرزبندی می شود، یکی بین بتا ۱ و بتا ۲ و دیگری بین بتا ۴ و بتا ۵، که امکان اتصال ضعیف دی ان ای تک رشته ای را فراهم می کند. این دومِـین همچنین به پروتئین ۷۰-آمینو اسیدی DSS1 (حذف شده در سندرم شکاف دست/شکاف پا) متصل می شود. دومِـین BRCA این ژن نیز شکل یک چین OB را به خود می گیرد که از یک صفحه صفحه بتای پنج رشته ای بسیار خمیده تشکیل شده است که روی خود تا می شود تا یک بشکه بتا را تشکیل دهد. OB3 دارای یک شیار برجسته است که توسط یک وجه از صفحهٔ انحنایافته تشکیل شده است و توسط دو حلقه مرزبندی می شود، یکی بین بتا ۱ و بتا ۲ و دیگری بین بتا ۴ و بتا ۵، که امکان اتصال قوی دی ان ای دورشته ای را فراهم می کند. دومِـین تاوِر (برج مانند) ساختار ثانویه ای متشکل از یک جفت مارپیچ آلفای بلند و غیر موازی (ساقه) دارد که از یک کلاف سه مارپیچی (3HB) در ا
نتهای خود حمایت می کند. 3HB حاوی یک موتیف ساختاری مارپیچ-پیچ-مارپیچ است و شبیه به دومِـین های متصل شونده به دی ان ای از ریکامبیناز مکان محور باکتری ها و همچنین فاکتورهای رونویسی یوکاریوتی MYB و هومئوباکس است. دومِـین تاوِر نقش مهمی در عملکرد سرکوب گر تومور توسط این پروتئین BRCA2 دارد و برای اتصال مناسب این پروتئین به دی ان ای ضروری است. مطالعات نشان داد که ترکیب این دومِـین تاوِر به صورت آلوستریک توسط پروتئین کوچک "DSS1" کنترل می شود که با دومِـین های مارپیچ، OB1 و OB2 در پروتئین BRCA2 تعامل شیمیایی دارد. ثبت اختراع، اجرای قانون، دعوی حقوقی و اختلاف نظرها. یک درخواست ثبت اختراع برای ژن جداشده BRCA1 و جهش های محرک سرطان و همچنین روش هایی برای تشخیص احتمال ابتلا به سرطان پستان، توسط دانشگاه یوتا، مؤسسه ملی علوم بهداشت محیط (NIEHS) و میریاد جنتیکس در سال ۱۹۹۴ ثبت شد. طی سال آتی، میریاد جنتیکس با همکاری سایر پژوهشگران، ژن BRCA2 را جداسازی و توالی یابی کرد و جهش های مربوط را شناسایی کرد و نخستین ثبت اختراع BRCA2 توسط میریاد و سایر موسسات در سال ۱۹۹۵ در ایالات متحده ثبت شد. میریاد دارنده مجوز انحصاری این ثبت اختراع
هاست و آنها را به شدت در ایالات متحده آمریکا در برابر آزمایشگاه های تشخیص بالینی اجرا کرده است. این مدل کسب وکار باعث شد تا میریاد از یک استارت آپ ساده در سال ۱۹۹۴ به یک شرکت سهامی عام با ۱۲۰۰ کارمند و حدود ۵۰۰ میلیون دلار درآمد سالانه در سال ۲۰۱۲ مبدل شود؛ همچنین منجر به بحث هایی در مورد قیمت های بالا آزمایش های ژنتیکی و ناتوانی بیمار در دریافت نظر ثانویه از دیگران و تأیید آزمایش های اولیه (از طریق انجام آزمایش های مشابه در مکان های دیگر) شد. آزمایشگاه های تشخیصی، که به نوبه خود منجر به شکایت انجمن آسیب شناسی مولکولی در برابر میریاد جنتیکس شد. انقضای این ثبت اختراع ها از سال ۲۰۱۴ آغاز شد. پیتر ملدروم، مدیر اجرایی میریاد جنتیکس، اذعان کرده است که میریاد جنتیکس در اروپا «مزایای رقابتی دیگری دارد که ممکن است اجرای چنین [ثبت اختراعی] را غیرضروری کند.» تصمیمات قانونی پیرامون ثبت اختراع زیست شناختی "BRCA1" و "BRCA2" بر حوزه آزمایش ژنتیک به طور کلی تأثیر می گذارد. در ژوئن ۲۰۱۳، طی شکایت انجمن آسیب شناسی مولکولی علیه میریاد جنتیکس (شماره ۱۲–۳۹۸)، دیوان عالی ایالات متحده آمریکا به اتفاق آرا حکم داد که «یک قطعه دی ان
ای به طور طبیعی محصولی از طبیعت است و صرفاً به این دلیل که جدا شده است واجد شرایط ثبت اختراع نیست» و ثبت اختراع میریاد جنتیکس در مورد ژن های "BRCA1" و "BRCA2" را باطل کرد. با این حال، دادگاه همچنین اعلام کرد که دستکاری یک ژن برای ایجاد چیزی که در طبیعت یافت نمی شود همچنان می تواند برای حمایت از حق ثبت اختراع واجد شرایط باشد. دادگاه فدرال استرالیا در فوریه ۲۰۱۳ به نتیجه معکوس رسید و حق ثبت اختراع میریاد جنتیکس در استرالیا برای ژن "BRCA1" را در فوریه ۲۰۱۳ تأیید کرد، اما این تصمیم در حال تجدیدنظرخواهی است و درخواست تجدیدنظر شامل رسیدگی به حکم دادگاه عالی ایالات متحده خواهد بود.
مارتا گارسیا لوپز (اسپانیایی: Marta García López) زاده ۹ اوت ۲۰۰۰، یک راننده مسابقه ای اسپانیایی است که در حال حاضر در مسابقات فرمول منطقه ای اروپا (۲۰۲۴) برای تیم آیرون دیمز رانندگی می کند. او در سال ۲۰۲۳ و با تیم پرما ریسینگ، قهرمان اولین فصل از مسابقات آکادمی اف وان شد. او در گذشته موفق به کسب عناوینی چون جایزه آکادمی کارتینگ در سال ۲۰۱۵، تروفیو دل ایندوستریه (قدیمی ترین مسابقه کارتینگ) و همچنین یک پیروزی در سری دبلیو شد. پیشینه مسابقات. خلاصه مسابقات مارتا گارسیا
انقلاب ۲۰۱۸ ارمنستان، که در ارمنستان بیشتر با نام #MerzhirSerzhin () شناخته می شود، مجموعه ای از اعتراضات ضد دولتی از آوریل تا مه ۲۰۱۸ بود که توسط گروه های مختلف سیاسی و اجتماعی به رهبری یکی از اعضای مجلس ملی ارمنستان، نیکول پاشینیان (رئیس حزب پیمان مدنی) انجام شد. تظاهرات و راهپیمایی ها ابتدا در واکنش به سومین دوره نخست وزیری سرژ سارگسیان به عنوان قدرتمندترین چهره در دولت ارمنستان برگزار شد که بعداً علیه حزب حاکم جمهوری خواه که از سال ۱۹۹۹ در قدرت بودند گسترش یافت. پاشینیان این رویداد را انقلاب مخملی () نامید. در ۲۲ آوریل، پاشینیان دستگیر شد و شب را در سلول انفرادی گذراند، سپس در ۲۳ آوریل، روزی که سارگسیان از نخست وزیری استعفا داد و اعلام کرد: «من اشتباه می کردم، در حالی که نیکول پاشینیان درست می گفت» آزاد شد. برخی از این رویداد به عنوان یک انقلاب مسالمت آمیز مشابه انقلاب کشورهای پساشوروی یاد می کنند. در عصر ۲۵ آوریل، شریک ائتلافی حزب جمهوری خواه، فدراسیون انقلابی ارمنی، از ائتلاف حاکم خارج شد. در ۲۸ آوریل، همه احزاب مخالف مجلس ملی ارمنستان اعلام کردند که از نامزدی پاشینیان حمایت خواهند کرد. رأی گیری در مجلس