Payamvdn/NorthPersian_fa_wiki huggingface dataset:
مقدمه. تنظیم اپی ژنتیک می تواند تغییرات طولانی مدت در بیان ژن را میانجی گری کند و مکانیزمی جذاب برای ناهنجاری های رفتاری پایدار است که مشخصه اعتیاد به مواد مخدر است. وقتی فردی به مواد مخدر اعتیاد پیدا می کند، سلول های عصبی در سیستم پاداش مغز در طول دوره مواجهه مکرر با مواد مخدر در سطح اپی ژنتیک سازگار می شوند. این سازگاری های اپی ژنتیکی ناشی از دارو، تغییرات پایدار در عملکرد مغز را واسطه می کنند که به ناهنجاری های رفتاری مرتبط با مواد مخدر در طول زندگی کمک می کند و اعتیاد را تعریف می کند. هدف قرار دادن این تغییرات اپی ژنتیک، درک ما را از اساس بیولوژیکی اعتیاد افزایش می دهد و حتی ممکن است درمان های مؤثرتری برای مقابله با اعتیاد به همراه داشته باشد. با این حال، پیچیدگی چشم انداز عصبی اپی ژنتیک، تعیین اینکه کدام تغییرات اپی ژنتیکی ناشی از دارو باعث ایجاد مکانیسم های بیماری زایی اعتیاد به مواد مخدر می شود را دشوار می کند. اعتیاد به مواد مخدر را می توان به عنوان انعطاف پذیری عصبی ناسازگار با مواد مخدر در نظر گرفت که پس از شکل گیری، می تواند منجر به ناهنجاری های رفتاری مادام العمر شود. در حالی که مولکول های RNA و پ
روتئینی که احتمالاً واسطه ی این اثرات طولانی مدت هستند، معمولاً در چند روز تغییر می کنند، حدس زده می شود که مکانیسم های اپی ژنتیکی ممکن است بیان ژن و در نتیجه ویژگی های ذاتی مغز را در یک دوره زمانی بسیار طولانی تر تغییر دهند. نقش استیلاسیون و متیلاسیون هیستون در اعتیاد به مواد مخدر. کروماتین از نوکلئوزوم ها، DNA پیچیده شده در اطراف اکتومر های هیستونی که هر کدام حاوی دو کپی از H2A، H2B، H3 و H4 هستند، تشکیل شده است. هیستون ها تحت انواع بسیاری از تغییرات پس از ترجمه (PTMs) قرار می گیرند که ساختار و تعامل آنها با DNA مجاور را تغییر می دهد. تغییرات استیلاسیون، متیلاسیون، فسفریلاسیون، یوبی کوئیتیناسیون، SUMOylation، سیترولیناسیون و ADP-ribosylation در دم های N ترمینال هیستون ها که از نوکلئوزوم بیرون زده ایجاد میشود. این تغییرات هیستون توسط آنزیم ها شکل گرفته و حذف می شوند، استیلاسیون هیستون، به ویژه، با فعال شدن ژن با خنثی کردن بارهای مثبت بر روی باقی مانده های لیزین در دم هیستون و افزایش فاصله بین نوکلئوزوم ها مرتبط است که این اصلاح توسط هیستون استیل ترانسفرازها (HATs) و هیستون داستیلازها (HDACs) تنظیم می شود . د
ر زمینه تحقیقات اعتیاد به مواد مخدر، استیلاسیون هیستون و متیلاسیون به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. قرار گرفتن در معرض مواد مخدر مانند کوکائین می تواند سطوح کلی استیلاسیون هیستون را در هسته اکومبنس (NAc) ، منطقه ای از مغز که در پردازش پاداش نقش دارد، افزایش دهد. اثرات استیلاسیون هیستون بر اعتیاد به مواد مخدر با استفاده از مهارکننده های HDAC یا حذف ژن های HDAC به طور خاص در هسته اکومبنس مورد مطالعه قرار گرفته است. تغییرات در استیلاسیون هیستون در ژن های خاص در پاسخ به قرار گرفتن در معرض دارو مشاهده شده است و این تغییرات اغلب با بیان ژن تغییر یافته مرتبط است. برای مثال، قرار گرفتن در معرض کوکائین حاد ممکن است استیلاسیون H4 را در پروموتر ژن c-Fos افزایش دهد، در حالی که قرار گرفتن در معرض مزمن کوکائین ممکن است منجر به استیلاسیون H3 در پروموتورهای ژن BDNF و Cdk5 شود. یک مطالعه گسترده ژنومی با استفاده از تکنیک ChIP-chip (در ایت نکنیک دو روش ایمونوفراسپیتاسیون کروماتین (ChIP) و microarray را با هم ترکیب می کنند) شناسایی مناطقی از DNA که توسط پروتئین های خاصی مانند هیستون ها یا فاکتورهای رونویسی متصل هستند، ا
نجام شد که نقش استیلاسیون هیستون و متیلاسیون هیستون را در تنظیم بیان ژن در هسته اکومبنس (NAc) در پاسخ به قرار گرفتن در معرض کوکائین مزمن مورد بحث قرار می داد. تجویز مزمن کوکائین منجر به تغییرات در استیلاسیون هیستون می شود، به طوری که برخی از ژن ها افزایش استیلاسیون و برخی دیگر کاهش استیلاسیون را نشان می دهند. جالب توجه است که حداقل همپوشانی بین ژن هایی وجود داشت که تغییرات استیلاسیون هیستون H3 و هیستون H4 را نشان می داد. در حالی که بسیاری از ژن هایی که استیلاسیون هیستون تغییر یافته را نشان می دادند نیز تغییراتی در بیان mRNA نشان دادند، ژن هایی وجود داشتند که از این الگو پیروی نمی کردند. این نشان می دهد که استیلاسیون هیستون تنها یکی از جنبه های پیچیده "کد هیستون" است که فعالیت ژن را تنظیم می کند. متیلاسیون هیستون سرکوبگر نیز در اعتیاد به مواد مخدر نقش دارد. دو هیستون متیل ترانسفراز خاص، G9a و GLP، پس از تجویز مزمن کوکائین یا مواد افیونی در NAc کاهش یافتند. این کاهش با کاهش سطح کلی متیلاسیون هیستون در حالت دی متیله Lys9 از H3 (H3K9me2) همراه بود. سایر انواع هیستون متیل ترانسفرازها و دی متیلازها تحت تأثیر قرار گ
رفتن در معرض دارو قرار نگرفتند. مسدود کردن عملکرد G9a پاسخ های رفتاری به مواد مخدر را افزایش داد، در حالی که افزایش عملکرد G9a اثر معکوس داشت. کاهش G9a همچنین منجر به افزایش شاخه زایی در نورون های NAc شد که با شکل پذیری سیناپسی در اعتیاد همراه است. G9a به عنوان یک نقطه کنترل حیاتی برای تنظیم اپی ژنتیک در NAc میباشد. G9a با القای ΔFosB که یک فاکتور رونویسی مهم برای اعتیاد به مواد مخدر است مخالف است و ΔFosB بیان G9a را سرکوب می کند. علاوه بر این، G9a در NAc با مهار هیستون داستیلازها (HDACs) القا می شود که این اثرات رفتاری ضعیف کوکائین مشاهده شده در شرایط مهار طولانی مدت HDAC را توضیح می دهد. نقشه های ژنومی پیوند H3K9me2 تغییر یافته در NAc پس از قرار گرفتن در معرض کوکائین یا مواد افیونی مزمن با استفاده از تکنیک های Chip-chip یا ChiP-seq به دست آمده اند. همانند استیلاسیون هیستون، تغییرات در H3K9me2 با تغییر بیان ژن همراه بود، اما این تغییر زنتیکی به تنهایی قطعی نیست. قرار گرفتن در معرض دارو سطوح جهانی هیستون PTMs در NAc را تغییر می دهد. به عنوان مثال، منجر به افزایش استیلاسیون هیستون و کاهش سطح PTM های خاص به نام
H3K9me2 و H3K9me3 می شود. مطالعات گسترده ژنومی تایید کرده اند که افزایش گسترده در استیلاسیون هیستون و کاهش متیلاسیون H3K9 در بسیاری از مکان های ژنومی وجود دارد. با این حال، همچنین اشاره شده است که صدها ژن تغییرات معکوس را در این علائم نشان می دهند و اکثر ژن ها پس از قرار گرفتن در معرض دارو هیچ تغییری نشان نمی دهند و این سوال را برجسته می کند که چه چیزی تعیین می کند که یک ژن خاص در حضور تغییرات کلی در آنزیم های اصلاح کننده هیستون و علائم آنها اصلاح شود یا نشود. این نشان می دهد که اثرات قرار گرفتن در معرض دارو بر تنظیم ژن ممکن است صرفاً توسط تغییرات جهانی هیستون کنترل نشود. علاوه بر این، تغییرات هیستونی که خارج از پروموترهای ژن رخ می دهند، ممکن است نقش مهمی داشته باشند. تحقیقات اخیر نشان داده است که بخش قابل توجهی از ژنوم (بیش از 90٪) رونویسی شده و دارای عملکردهای تنظیمی است. محققان هزاران محل افتراقی هیستون PTM را در NAc پس از قرار گرفتن در معرض داروهایی مانند کوکائین و مورفین کشف کردند که بسیاری از آنها در توالی های ژنومی تکراری قرار داشتند. کاهش در H3K9me3 در تکرارهای خاص، مانند توالی LINE1، با افزایش بیان
آن تکرارها همراه است. این نشان می دهد که در حالی که تغییرات ژنی خاص به شدت توسط تغییرات کلی هیستون کنترل نمی شود، الگوهای کلی مشاهده شده ممکن است منعکس کننده بی ثباتی ژنومی متداول پس از قرار گرفتن در معرض استفاده مکرر دارو باشد. نقش متیلاسیون DNA در اعتیاد: متیلاسیون DNA شامل افزودن یک گروه متیل به موقعیت C5 مولکول سیتوزین (5-mC) ، به ویژه در سایت های CpG است. این تغییر زنتیکی نقش های مختلفی در تمایز سلولی، چاپ، غیرفعال کردن کروموزوم X، خاموش کردن عناصر تکراری و تشکیل تومور دارد. متیلاسیون DNA به طور کلی اثر سرکوب کننده بر رونویسی ژن اعمال میکند به این صورت که از ارتباط فاکتورهای متصل شونده به DNA به توالی های هدفشان جلوگیری میکند یا با استفاده از به کارگیری مهارکننده های رونویسی کروماتین های اطراف را به حالت خاموش تبدیل میکند. در مقایسه با تغییرات دم هیستون، که به راحتی قابل برگشت در نظر گرفته می شوند، متیلاسیون DNA به عنوان یک تغییر اپی ژنتیکی پایدارتر در نظر گرفته می شود. DNMT3a، که یک DNA متیل ترانسفراز است، در ناحیه خاصی از مغز به نام Nucleus Accumbens (NAc) میباشد پس از خروج طولانی مدت از مصرف کوکائین (
28 روز) افزایش می یابد. حذف موضعی DNMT3a از NAc، یا تزریق موضعی مهارکننده DNMT RG108، پاسخ های رفتاری به کوکائین را افزایش داد، در حالی که بیان بیش از حد DNMT3a در NAc اثر معکوس داشت. DNMT3a به همین ترتیب شاخه زایی های دندریتیک نورون های NAc را تنظیم می کند. علاوه بر این، حذف NAc از MeCP2 (پروتئین اتصال متیل CpG 2)، که یک تعدیل کننده مهم انعطاف پذیری عصبی می باشد، پاداش آمفتامین را افزایش می دهد. این یافته ها نشان می دهد که DNMT3a و MeCP2 برای کاهش اثر دارو عمل می کنند. تحقیقات اخیر نشان می دهد که متیلاسیون DNA در مغز بزرگسالان ممکن است پویاتر از آنچه قبلا تصور می شد باشد. پروتئین هایی به نام آنزیم های TET می توانند 5-متیل سیتوزین (5-mC) را به 5-هیدروکسی متیل سیتوزین (5-hmC) اکسید کنند، و سپس می تواند به مشتقات دیگر اصلاح شود. همچنین از طریق فرآیندهای آنزیمی مختلف، این مشتقات می توانند دوباره به حالت غیر متیله تبدیل شوند. این یافته ها توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده اند. RNA های غیر کد کننده. نقش microRNA ها و RNA های طولانی غیر کد کننده در اعتیاد به مواد مخدر: توالی یابی کامل ژنوم پستانداران و محصولات رون
ویسی آن تعداد شگفت آور زیادی از RNA های بیان شده را نشان داده است که به پروتئین ترجمه نمی شوند. نشان داده شده است که چنین RNA های غیر کدکننده ای نقش های تنظیمی مهمی در عملکرد سلول ایفا می کنند. انواع متعددی از microRNA ها (miRNA ها)، دسته ای از RNA های غیر کد کننده کوچک، در مدل های اعتیاد مورد بررسی قرار گرفته اند. miRNA ها با اتصال به mRNA های خاص و در نتیجه مسدود کردن ترجمه یا القای تخریب آنها، نقش سرکوب کننده ای بر بیان ژن ایفا می کنند. گزارش شده است که چندین miRNA توسط مواد مخدر تنظیم یا کاهش می یابد. به عنوان مثال، کوکائین باعث افزایش سطح miR-181a می شود و باعث کاهش miR-124 و let-7d در جسم مخطط مغز موش میشود. تقلید از این تغییرات در سطوح miRNA اثرات پاداش کوکائین را افزایش می دهد. پیش بینی های محاسباتی را می توان برای استنباط اینکه کدام mRNA ها هدف miRNA های تغییر یافته با دارو هستند، استفاده کرد، اگرچه دقت این پیش بینی ها می تواند متفاوت باشد. تحقیقات اخیر نشان داده است که miR-212 پس از مصرف خودسرانه کوکائین در جسم مخطط پشتی موش القا می شود و برای مهار مصرف بیشتر کوکائین عمل می کند. این اثر به miR-212 ن
سبت داده می شود که به طور غیرمستقیم منجر به فعال سازی CREB، یک عامل رونویسی شناخته شده برای خنثی کردن اثرات پاداش کوکائین می شود. چندین ژن اضافی دخیل در مدل های اعتیاد، مانند ΔFosB، ناقل دوپامین، و زیر واحدهای گیرنده گلوتامات، نیز با تغییرات ناشی از دارو در miRNA های خاص مرتبط هستند. توالی یابی نسل بعدی (NGS) برای شناسایی ده ها miRNA که با قرار گرفتن در معرض مزمن کوکائین در نواحی خاص مغز تنظیم می شوند، استفاده شده است. اخیراً، RNA های طولانی غیر کدکننده (lncRNAs) به عنوان تنظیم کننده های کلیدی رونویسی ژن در حال ظهور هستند. چنین RNA های غیر کدکننده ای که بیش از 200 جفت باز طول دارند، بسیار فراوان و به شدت تنظیم شده اند. به نظر می رسد که آنها برای انجام عملکردهای خود با تعدیل کمپلکس های اصلاح کننده کروماتین و تعامل با فاکتورهای رونویسی، از جمله اقدامات دیگر، فعل و انفعالات RNA-پروتئین را تشکیل می دهند. اگرچه نقش lncRNA ها در اعتیاد به مواد مخدر هنوز مشخص نشده است، داده های microarray نشان داد که چندین lncRNA در مغز انسان های معتاد تغییر می کنند. بررسی داده ها تا به امروز نشان داده است که بسیاری از اشکال تنظیم ا
پی ژنتیک در مناطق پاداش مغز با استفاده از مواد مخدر تغییر می کنند، و این تغییرات در تنظیم عملکرد دارو نقش دارند. سوال مطرح این است که چگونه تنظیم اپی ژنتیک منجر به تغییرات در بیان ژن می شود؟ هیچ اصلاح اپی ژنتیکی نمی تواند تغییر در بیان ژن را تعیین کند، زیرا تغییرات متعدد با هم کار می کنند. چالش در رمزگشایی این کد و درک چگونگی تعامل تغییرات مختلف برای تنظیم بیان ژن نهفته است. علاوه بر این، از آنجایی که سلول های مغز ناهمگن هستند، به دست آوردن داده های واضح از مطالعات in vivo دشوار است. با این حال، روش های جدیدی برای جداسازی انواع سلول های خاص و تجزیه و تحلیل تغییرات اپی ژنتیکی در حال توسعه است. همواره بر اهمیت درک گفتگوی متقابل در میان مکانیسم های مختلف اپی ژنتیکی، مانند تغییرات هیستون، متیلاسیون DNA و RNA های غیرکدکننده تأکید می شود. برخی رویدادهای متیلاسیون هیستون در سایت های DNA متیله غنی می شوند و برهمکنش بین RNA های غیر کد کننده و آنزیم های اصلاح کروماتین مشاهده شده است. بررسی این فعل و انفعالات یک اولویت در تحقیقات کنونی است. با درک چگونگی تأثیرگذاری اشکال مختلف تنظیم اپی ژنتیکی بر فعالیت ژن درمیابیم که ب
رخی از تغییرات ممکن است سطوح رونویسی ژن را تغییر دهند، در حالی که برخی دیگر ممکن است ژن ها را برای القا در پاسخ به محرک آغاز کنند یا حساسیت زدایی کنند. انتظار می رود که فناوری های توالی یابی نسل بعدی (NGS) پاسخ های جامع تری به سؤالات ارائه دهند. اصطلاح اپی ژنتیک معمولاً برای توصیف تغییرات مولکولی پویا بر روی کروماتین در هسته سلول استفاده می شود که پیامد عملکردی تنظیم فرآیندهای مرتبط با DNA مانند ترمیم DNA، سازماندهی کروماتین و رونویسی و پیرایش RNA و کارکرد سایر موارد را دارد. محققان اعتیاد به مواد مخدر به مطالعه اپی ژنتیک علاقه مند شده اند زیرا تجربه یک فرد، به ویژه مصرف ارادی و مکرر مواد مخدر، چشم انداز کروماتین در مغز را به شیوه ای خاص برای منطقه و نوع سلول تغییر می دهد. به طور گسترده این فرضیه وجود دارد که با تنظیم فرآیندهای مرتبط با DNA، این تغییرات اپی ژنتیکی ناشی از دارو به عملکرد ناهنجار سلولی کمک می کند که منجر به پاتوژنز اعتیاد به مواد مخدر می شود. بنابراین، ممکن است پتانسیل درمانی در هدف قرار دادن تغییرات اپی ژنتیکی کلیدی ناشی از دارو در مغز به عنوان راهی برای مبارزه با درگیری فرد به اعتیاد وجود داش
ته باشد. = تاثیر سوابق دارویی در تغییر چشم انداز عصبی اپی ژنتیک = مشخصه اعتیاد به مواد، جستجو و مصرف اجباری مواد با وجود پیامدهای نامطلوب است. آسیب پذیری در برابر اعتیاد از طریق بخش های تقریباً مساوی از استعداد ژنتیکی و خطرات محیطی ظاهر می شود، که به شدت نقش مهمی را برای مکانیسم های اپی ژنتیکی نشان می دهد. تمام داروهای مورد سوء مصرف مدار دوپامین مزولیمبیک را هدف قرار می دهند که هدف تکاملی تقویت فعالیت های مهم برای بقا و تولید مثل فرد است، مانند جستجوی غذای خوش طعم و رابطه جنسی. مدار مزولیمبیک از نورون های دوپامینرژیک در ناحیه تگمنتال شکمی مغز میانی (VTA) و عصب گیری آنها از نورون های خاردار متوسط (MSNs)، نوع سلول غالب در هسته اکومبنس (NAc) تشکیل شده است. پاداش های طبیعی و داروهای مورد سوء استفاده از خاصیت افزایش شدید انتقال عصبی دوپامینرژیک در NAc12 مشترک هستند. مصرف مزمن مواد مخدر باعث ایجاد تغییرات ساختاری، الکتروفیزیولوژیکی و رونویسی طولانی مدت در این ناحیه می شود که به عنوان بسترهای بیولوژیکی پایدار اعتیاد در نظر گرفته می شود. تعیین علیت با ویرایش عصبی اپی ژنتیکی خاص. معرفی پروتئین های همجوشی مصنوعی با کار
برد آسان، زمینه جدیدی از ویرایش عصبی اپی ژنتیکی درون تنی را در مغز راه اندازی کرده است و برای اولین بار امکان کشف مکانیسم های اپی ژنتیکی باعث ایجاد اعتیاد به مواد مخدر می شود. ویرایش عصبی اپی ژنتیک به بازنویسی هدفمند اپی ژنوم در یک مکان ژنومی منفرد در یک نورون یا نوع سلول دیگر در یک منطقه خاص مغز اشاره دارد. توانایی انجام این رویکرد جدید بر روی زمینه های ویرایش ژن و مهندسی اپی ژنوم ساخته شده است، که در هشت سال گذشته از رنسانس برخوردار بوده اند، اما تقریباً به طور انحصاری در شرایط آزمایشگاهی اعمال شده اند. حوزه های اتصال به DNA. ویرایش عصبی اپی ژنتیکی از طریق بیان ساختارهای دو عملکردی متشکل از یک دامنه قابل برنامه ریزی و اتصال به DNA که به یک مکان ژنومی مورد نظر با میل ترکیبی و ویژگی بالا متصل می شود، و یک بخش تأثیرگذار، که واسطه یک اصلاح اپی ژنتیکی منحصراً محدود به چشم انداز کروماتین اتصال به DNA نزدیک است، انجام می شود. اولین حوزه های اتصال به DNA مورد استفاده، پروتئین های انگشت روی (ZFPs) ، مشتق شده از فاکتورهای رونویسی یوکاریوتی، یا افکتور های شبه فعال کننده رونویسی (TALEs)، مشتق شده از پروکاریوت های بیمار
ی زای گیاهی بودند. توسعه جدیدتر هدف گیری ژنوم یوکاریوتی مبتنی بر CRISPR/dCas9، طراحی و سنتز حوزه های هدف گیری DNA را به طور اساسی ساده سازی کرده است. بر خلاف پلتفرم های مبتنی بر ZFP و TALE، هدف گیری DNA CRISPR/dCas9 با برنامه ریزی یک توالی 20 جفت بازی در یک RNA راهنمای واحد (sgRNA) انجام می شود. کاربرد مطالعه اعتیاد به مواد مخدر. رویکردهای ویرایش عصبی اپی ژنتیکی چندین مزیت را نسبت به روش های متداول بیان بیش از حد ژن یا حذفی از جمله کنترل بیان ژن هدف از پروموتور درون زا (به طور بالقوه از طریق مکانیسم های فیزیولوژیکی مرتبط بسته به بخش مؤثر مورد استفاده)، و همچنین کنترل میزان سطوح بیان ژن در محدوده های فیزیولوژیکی را ارائه می دهند. با این حال، مانع اصلی برای استفاده از ویرایش عصبی اپی ژنتیک در مطالعات اعتیاد، چالشی در ارائه این ابزارها به مغز حیوانات بیدار است. تحویل چنین سازه هایی به بافت های دست نخورده یک حوزه تحقیقاتی فعال برای اهداف تحقیقاتی و درمانی است. تا به امروز، دانشمندان چندین رویکرد را برای تحویل مغزی را در شرایط درون تنی به کار برده اند، که بیشتر آنها شامل تزریق ناقل های ویروسی از طریق جراحی استریوت
اکسیک است. توانایی قراردادن یا برداشتن نشانه های اپی ژنتیکی خاص در مکان های ژنی محدود در انواع سلول های هدفمند در مناطق کلیدی مغز، توانایی بی نظیری را در اختیار محققان قرار می دهد تا به طور تجربی نقش این مکانیسم های مولکولی اپی ژنتیکی را در سندرم های عصبی روان پزشکی، مانند اعتیاد بررسی کنند. چند وجهی بودن و انعطاف پذیری رویکردهای ویرایش عصبی اپی ژنتیک آنها را به ابزاری ایده آل و سازگار برای باز کردن پیچیدگی اپی ژنتیکی درون تنی تبدیل می کند.
آپ بیت (انگلیسی: Upbit) یک صرافی ارز دیجیتال با دفتر مرکزی در سئول، کره جنوبی است که در سال ۲۰۱۷ تاسیس شد. آپ بیت با کمک صرافی ارز دیجیتال آمریکایی “Bittrex” تأسیس شد. خدمات این صرافی در حال حاضر محدود به کشورهای کره جنوبی، تایلند، سنگاپور و اندونزی می شود. در 21 دسامبر 2018، سه مقام آپ بیت به اتهام ساختن سفارش های جعلی متهم شدند. صرافی این اتهامات را رد کرده است. در 27 نوامبر 2019، حدود 48.5 میلیون دلار اتریوم صرافی آپ بیت هک شد.
گناه فرشته مجموعه نمایش خانگی ایرانی در ژانر درام اجتماعی به کارگردانی و نویسندگی حامد عنقا است. که شهاب حسینی، امیر آقایی، لادن مستوفی، مهدی سلطانی، پردیس پورعابدینی و بهروز رضوی در آن به ایفای نقش پرداخته اند. این مجموعه نمایشی از ۱ دی ۱۴۰۲ در سامانهٔ نمایش درخواستی، فیلیمو پخش شد. خلاصه داستان. داستان سریال دربارهٔ یک زوج وکیل است که یکی از آنها، مهتاب محتشم (لادن مستوفی) در پرونده های قتل تبحر دارد و دیگری حامد تهرانی (شهاب حسینی) از وکلای سرشناس در حوزه پرونده های اقتصادی و فرزند عمادالدین تهرانی است. آنها در پرونده قتل یک چهره معروف به نام امیر عشیری روبروی هم قرار می گیرند.
با توسعه سریع جامعه مدرن، شیوع بیماری های قلبی-عروقی سال به سال در حال افزایش است و سن بروز آن به تدریج کمتر می شود. عواملی چون بیماری عروق کرونری و فشار خون بالا به طور مستقیم با عوامل محیطی و ژنتیکی مرتبط می باشند. مطالعات اخیر نشان داده اند که تغییرات اپی ژنتیک نقش مهمی در وقوع و توسعه بیماری های قلبی-عروقی دارند. اپی ژنتیک مکانیسم تنظیمی است که می تواند عملکرد ژن ها را بدون تغییر محتوای DNA تغییر دهد که به عنوان اصلی ترین مکانیسم تنظیمی پاسخ برای تغییرات محیطی سلول محسوب می شود. اپی ژنتیک به طور اصلی کارکرد و سطح بیان ژن های مرتبط با بیماری قلبی-عروقی را از طریق متیلاسیون DNA، تغییرات هیستونو تنظیم RNAهای غیرکدکننده تنظیم می نماید و بر پیشرفت بیماری های قلبی-عروقی تأثیر می گذارد. نشانگرهای اپی ژنتیک نشانگرهای مولکولی مهمی از بیماری قلبی-عروقی هستند چرا که به طور زودرس در بیماری ظاهر می شوند و مسیرهای مرتبط به جنبه های پاتولوژیک قلبی-عروقی را درگیر می کنند. می توان از آنها به عنوان نشانگرهای بیماری قلبی-عروقی برای تشخیص، پیش بینی و ارزیابی فرایند درمان بیماری قلبی-عروقی استفاده نمود. همان طور که همه ما می
دانیم، پاتوژنز بیماری قلبی-عروقی پیچیده است. از نظر بالینی، برخی موارد هنوز هم دارای درمان بسیار دشوار هستند. به دلیل قابل برگشت بودن تغییرات اپی ژنتیک، ژن ها و پروتئین های کنترل کننده این تغییرات به عنوان اهداف جدیدی برای درمان بیماری قلبی-عروقی که یک نیاز بالینی است شیوع یافته اند. بنابرین، استراتژی های درمانی جدید بر پایه تغییرات اپی ژنتیک علاقه ی بسیاری را برانگیخته اند. مکانیسم های تنظیمی اپی ژنتیکی مهم عبارتند از: ۱) تغییرات هیستون شامل متیلاسیون و استیلاسیون که بر روی لیزین ها رخ میدهد و فرایند هایی نظیر یوبی کوئیتیناسیون و فسفریلاسیون رخ می دهد. متیلاسیون DNA که در حزایر CPG و به کمک آنزیم DNMT رخ می دهد و تحت کاتالیز DNA تحت کاتالیز DNA ~ متیل ترانسفراز، گروه متیل از S- آدنوزین متیونین منتقل می شود.نقش استیلاسیون هیستون در هایپر تروفی قلبی مشخص شده است. ۲) RNA های غیر کد کننده : این RNA ها دارای ویژگی مشترکی هستند که می توانند از ژنوم رونویسی شوند اما به پروتئین ترجمه نمی شوند و عملکردهای بیولوژیکی مربوطه خود را در سطح RNA انجام می دهند به عنوان مثال miRNA ها که جزو این دسته قرار می گیرند در هایپرترو
فی و فیبروزسلول های دیواره قلب نقش دارند یا lncRNA ها هم در تنظیم بیماری های قلبی و عروقی نقش دارند.نقش CiRNA ها هم در بیماری های قلبی مشخص شده است. نقش تغییرات هیستون در بیماری های قلبی-عروقی. متیلاسیون DNA نقش های مهمی در بیماری های قلبی-عروقی ایفا می کند. در سال های اخیر مشخص شده است که بیان ژن های کاندید مرتبط با بیماری عروق کرونر، نارسایی قلبی، فشارخون بالا و سایر بیماری های قلبی-عروقی با متیلاسیون DNA همراه است. وضعیت نامنظم متیلاسیون ژن های کاندید در مکانیسم و توسعه بیماری قلبی-عروقی می تواند به عنوان یک نشانگر برای ارزیابی پیشرفت بیماری قلبی-عروقی استفاده شود. در آنالیز تست Bonferroni correction ژنوم، مشخص شد که متیلاسیون ژن های SLC9A1، SLC1A5 و TNRC6C با خطر بیماری قلبی-عروقی همراه است. یک آنالیز تصادفی نشان داد که یک CpG (CG22304262) در SLC1A5 ارتباط کاملاً موثری با نارسایی عروق کرونر دارد. سطح متیلاسیون DNA CG22304262 می تواند بیان SLC1A5 را تحت تأثیر قرار دهد. در بیماران دچار نارسایی قلبی ذخیره گلوتامین میوکاردو کاهش بیان SLC1A5 رخ داد. مهار بیان SLC1A5 در میوکارد، جذب گلوتامین را کاهش داد و تعادل
گلوتامین میوکارد را در بیماران کاهش داد. متیلاسیون DNA بواسطه متیل ترانسفراز DNMT3a در حفظ تعادل داخلی کاردیومیوسیت های انسانی نقش دارد. حذف DNMT3a نه تنها باعث تغییرات در بیان ژن پروتئین های قراردار کاردیومیوسیت ها شد، بلکه منجر به آسیب میتوکندریایی کاردیومیوسیت ها و اختلال در متابولیسم گلوکزی هم شد. مولکول های مرتبط با متیلاسیون DNA قابلیت استفاده به عنوان نشانگرهای تشخیصی برای کلسیفیکاسیونعروقی دارند. نشان دادند که بیان و فعالیت اس-آدنوزیل هوموسیستئین هیدراز (SAHH) در عروق تاجی بیماران دچار عروق کلسیفه کاهش یافته است. کمبود SAHH منجر به افزایش سطوح داخل سلولی اس-آدنوزیل هوموسیستئین (SAH) شده و باعث افزایش بیان پرموتور ژن H19 از طریق مهار رقابتی DNMT3b شده، بدین ترتیب افزایش داده است. اما به طور کلی متیلاسیون ژنها از طریق دو مکانیسم سبب بروز بیماری میشود.متیلاسیون سبب غیر فعال شدن ژن ها میشود،برهی ژنها با نقش تنظیمی خود سبب مهار و عدم بروز موارد منفی می شوند و برای مکانیسم سلول ضروری اند از طرفی وجود برخی ژنها و ادامه حیات آنها برای سلپل ضروریست.متیلاسیون با غیر فعال کردن ژن ها سبب فعال شدن عوامل مضربرای س
لول و عدم دسترسی به موارد ضروری میشود. ژنهای cg22304262 ، cg04988978 و ژن mpo که نقش مهاری دارد به خاطر متیله شدن غیرفعال شده و باسطه افزایش فعالیت پروکسیدازی خود بر اثر متیلاسیون در بیماری عروق کرونر موثرند. متیلاسیون ژن DNMTa سبب غیر فعال کردن خاصیت مهاری ان میشود از طرفی متیلاسیون گلوتاتیون پروکسیداز یک ، CTGF،MMP ،، Hey2 ، MSR1 Cox17 ،MYOM3 سبب مهار فعالیت این ژنهای پروموتر (ژنتیک) می شود که در بروز بیماری نارسایی قلب موثرند. متیلاسیون برخی ژن ها نظیر mir204 mir34b سبب غیر فعال کردن خاصیت مهاری آنها و متیلاسیون ژنهایی نظیر DNMT3b،H19،GCBP1،SM22a سبب مهار خاصیت پروموتری آنعا میشود که در بروز بیماری مرتبط با رگهای کلسیفه شده دخیل است. متیلاسیون لیزین شماره 9 هیستون اچ۳ در ژن EZH2 یا عملکرد مهاری خود در ایجاد بیماری هایپرتروفی میوکارد قلب دخیل است. از طرفی متیلاسیون لیزین شماره 9 هیستون H3 در ژن JMJD28 و همینطور TAGLIN در کلسیفه شدن عروق دخیل هستند. متیلاسیون DNA نقش مهمی در ایجاد فشار خون بالا دارد. یک مطالعه درباره ارتباط متیلاسیون کلی DNA خون با فنوتیپ فشار خون 24 ساعته و فشار خون بالینی نشان داد که مناطق
متیلاسیون DNA به طور معناداری با فنوتیپ فشار خون 24 ساعته از بین 1،549،368 جایگاه CPGارتباط داشتند. نتایج نشان داد که مادرانی که سوابق خانوادگی فشار خون دارند، فشار خون میانی متوسط بیشتری دارند و متیلاسیون کلی DNA جدار رحم آن ها در نمونه های پلاسنتا نسبت به مادرانی که سوابق خانوادگی فشار خون ندارند، کمتر است. با این حال، تنها در مادران بدون سوابق خانوادگی فشار خون، متیلاسیون کلی DNA جدار رحم به طور مستقل با فشار خون متوسط مادری به صورت منفی ارتباط داشت. نتیجه ی مطالعه نشان داد که هیپومتیلاسیون ژن اینترفرون گاما می تواند کموتاکسی سلولهای اندوتلیال رگ های خونی را در وضعیت التهابی بلندمدت بیماران فشار خون ایجاد کند. به همین زمان، در بافت عروقی، هیپومتیلاسیون ژن اینترفرون گاما باعث افزایش انقباض سلول های عضلانی ولرزشی و رسوب چربی می شود. بنابراین، این منجر به تحول عروق خونی از فنوتیپ عادی به فیبروز عروقی می شود، و منجر به افزایش فشار خون می شود. به عبارت دیگر، این مطالعات نشان می دهند که متیلاسیون DNA به طور نزدیک با وقوع بیماری های قلبی-عروقی ارتباط دارد. بیماری های قلبی عروقی را می توان با هیستون متیلاسیون نیز
تنظیم کرد . دریافت که هیستون متیل ترانسفراز G9a اثر هم افزایی با زیرواحد کاتالیزوری EZH2 PRC2در خاموش کردن ژن دارد. G9a از طریق دی متیلاسیون لیزینشماره 9 روی هیستون H3و برهمکنش با EZH2، عملکرد ژنی انواع مختلف کاردیومیوسیت ها را مهار کرد. بنابراین، G9a برای حفظ بیان صحیح ژن در کاردیومیوسیت های طبیعی و ایجاد تغییرات در بیان ژن های مرتبط با هیپرتروفی قلبی ضروری بود. نتایج مطالعه نشان می دهد که اختلال در عملکرد G9a می تواند منجر به اختلال عملکرد قلب شود. G9a ممکن است یک هدف بالقوه برای درمان هیپرتروفی اولیه میوکارد در آینده باشد. به طور کلی استیلایون فرایندیست که متناسب حال سلول و نقطه مقابل متیلاسیون است پس طبیعیست که مناسب حال سلول ها جهت تکثیر و تنظیم باشد. اما در صورت استیلاسیون ژنهای مهار کننده و فعالیت بیش از حد آنها شاهد تخریب عملکرد سلول و افزایش بیش از حد فعالیت ژنها هستیم. در مورد استیلاسیون ژنهای eNOS که هم نقش فعال کننده و هم مهاری دارد ، ژن P300 و P65 و NFKB با نقش مهاری خود در بیماری آترو اسکلروز قلب دخیل هستند. استیلاسیون ژنهای FOXO3A بواسطه نقش مهاری و پروکسیردوکسین 1 به خاطر نقش پروموتری خود در