Payamvdn/NorthPersian_fa_wiki huggingface dataset:
لوژی پستانداران است و نقش مهمی در عملکرد بافت ها از جمله کبد، ماهیچه، بافت چربی سفید و قهوه ای و مغز دارد و در جریان برخی بیماری های انسان همچون "دیابت"، "چاقی"، "افسردگی"، و برخی انواع "سرطان" دچار بی نظمی است. راپامایسین با اتصال به گیرنده درون سلولی mTOR به نام «FKBP12» آنرا مهار می کند. کمپلکس ترکیبی FKBP12-راپامایسین مستقیماً به دومِـین پروتئینی FKBP12-راپامایسین (FRB) در مولکول mTOR متصل می شود و فعالیت آن را مهار می کند. مولکول های ترکیبی. پروتئین mTOR زیرواحد کاتالیتیک دو کمپلکس ساختاری متمایز است: mTORC1 و mTORC2. این دو کمپلکس در بخش های مختلف درون سلولی قرار می گیرند، بنابراین بر فعال سازی و عملکرد آنها اثر می گذارند. mTORC1 پس از فعال شدن توسط RHEB، در کمپلکس ترکیبی تنظیم کننده-RAG در سطح لیزوزوم قرار می گیرد و سپس در حضور مقدار مشخصی از اسیدهای آمینه فعال می شود. mTORC1. کمپلکس 1 mTOR یا به اختصار mTORC1 ، از مولکول mTOR، «پروتئین مرتبط با تنظیم گر» (RPTOR) ، «پروتئین ۸ کشنده با SEC13 در پستانداران» (MLST8) و اجزای غیر مرکزی AKT1S1 و DEPTOR تشکیل شده است. این کمپلکس به عنوان یک حسگر مواد مغذی/انر
ژی/اکسایش-کاهش عمل کرده و ساخت پروتئین را کنترل می کند. فعالیت mTORC1 توسط راپامایسین، انسولین، فاکتورهای رشد، اسید فسفاتیدیک، برخی آمینو اسیدها و مشتقات شان (مثلا لوسین و بتا-هیدروکسی بتا-متیل بوتیریک اسید)، محرک های مکانیکی و استرس اکسیداتیو تنظیم می شود. mTORC2. کمپلکس 2 mTOR یا به اختصار mTORC2 ، از مولکول mTOR، «مولکول همراه mTOR غیرحساس به راپامایسین» (RICTOR) «پروتئین ۸ کشنده با SEC13 در پستانداران» (MLST8) و «پروتئین ۱ تعامل کننده با پروتئین کیناز فعال شونده با استرس در پستانداران» (MAPKAP1) تشکیل شده است. این کمپلکس نقش مهمی در تنظیم ریزرشته های اکتین از طریق تحریک رشته های اف-اکتین، پاکسیلین، پروتئین مبدل RhoA و همچنین RAC1، سی دی سی۴۲ و پروتئین کیناز سی آلفا (PKCα) دارد. کمپلکس 2 mTOR همچنین موجب فسفریلاسیون پروتئین کیناز بی (نوعی پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین) در ریشهٔ سرینی شمارهٔ ۴۷۳ شده و بدین ترتیب سوخت وساز سلول و بقای آنرا تحت تأثیر قرار می دهد. عمل اخیر سبب می شود پروتئین کیناز بی بر روی ریشهٔ ترئونین شمارهٔ ۳۰۸ هم توسط آنزیم کیناز ۱ وابسته به فسفواینوزیتید فسفریله و کاملاً فعال شود. ع
لاوه بر تمام اینها، این کمپلکس مولکولی خواصی شبیه به تیروزین کیناز از خود نشان می دهد و گیرنده فاکتور رشد ۱ شبه انسولین را بر روی تیروزین ۱۱۳۱/۱۱۳۶ و گیرنده انسولین را روی ۱۱۴۶/۱۱۵۱ فسفریله کرده و هردوی این گیرنده ها را فعال می کند. مهار توسط راپامایسین. راپامایسین کمپلکس 1 mTOR را مهار می کند و به نظر می رسد که بیشتر اثرات مفید دارو (از جمله افزایش طول عمر در مطالعات حیوانی) ناشی از این عمل است. راپامایسین اثر پیچیده تری بر mTORC2 دارد و تنها در انواع خاصی از سلول ها و در صورت مواجهه طولانی مدت، آن را مهار می کند. اختلال در کمپلکس 2 mTOR باعث ایجاد علائم شبه دیابتی همانند کاهش تحمل گلوکز و عدم حساسیت به انسولین می گردد. آزمایش های تجربی حذف ژن. مسیر پیغام دهی کمپلکس mTORC2 به اندازهٔ مسیر پیغام دهی کمپلکس mTORC1 شناخته شده نیست. عملکرد اجزای کمپلکس های mTORC با استفاده از القای کاهش بیان ژن یا سرکوب ژن مورد مطالعه قرار گرفته است و مشخص شد که فنوتیپ های زیر را ایجاد می کند: اهمیت بالینی. پیری. در مطالعات آزمایشگاهی، کاهش فعالیت TOR، سبب افزایش طول عمر ساکارومایسس سرویزیه، کرم الگانس و مگس سرکه شده است. ثابت ش
ده داروهای بازدارنده mTOR همچون راپامایسین موجب افزایش طول عمر موش ها می شوند. گمان می رود که برخی رژیم های غذایی، مانند محدودیت کالری و محدودیت متیونین، با کاهش فعالیت mTOR ، سبب افزایش طول عمر شوند. برخی از پژوهش ها نشان داده اند که سیگنال دهی mTOR ممکن است دست کم در بافت های خاص مانند بافت چربی در دوران پیری افزایش یابد و راپامایسین می تواند تا حدی جلوی آنرا بگیرد. یک نظریه جایگزین این است که سیگنال دهی mTOR نمونه ای از چندنمودی آنتاگونیستی است و در حالی که سیگنال دهی زیادِ mTOR در اوایل زندگی مطلوب است، سطح آن در سنین بالا به طور نامطلوبی بالا می ماند. کاهش دادن کالری غذایی و محدودیت دریافت متیونین ممکن است تا حدی با محدود کردن سطوح اسیدهای آمینه ضروری از جمله لوسین و متیونین که فعال کننده های قوی mTOR هستند، عمل کنند. ثابت شده که تجویز لوسین به درون مغز موش، سبب کاهش مصرف غذا و وزن بدن از طریق فعال شدنِ مسیر mTOR در هیپوتالاموس می شود. طبق نظریه رادیکال های آزاد پیری، گونه های فعال اکسیژن باعث آسیب به پروتئین های میتوکندری و کاهش تولید ATP می شوند. متعاقباً، از طریق AMPK حساس به ATP، مسیر mTOR مهار می شو
د و سنتز پروتئین مصرف کننده ATP نیز کاهش می یابد، چرا که کمپلکس mTORC1 یک آبشار فسفوریلاسیون را آغاز می کند که ریبوزوم را فعال می کند. از این رو، نسبت پروتئین های آسیب دیده افزایش می یابد. علاوه بر اینها، اختلال در mTORC1 مستقیماً زنجیره انتقال الکترون را مهار می کند. این بازخوردهای مثبت در روند پیری با مکانیسم های محافظتی خنثی می شوند: کاهش فعالیت mTOR ،(در کنار عوامل دیگر) ، حذف اجزای سلولی ناکارآمد از طریق خودخواری را افزایش می دهد. مولکول mTOR یک آغازگر کلیدی فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) است. اینترلوکین ۱ آلفا در سطح سلول های پیر یافت می شود که در آنجا به سبب دریافتِ یک بازخورد مثبت به همراه NF-κB، به تولید فاکتورهای SASP کمک می کند. فرایند ترجمه آران ای پیام رسان برای اینترلوکین ۱ آلفا به شدت به فعالیت mTOR وابسته است. فعال شدن mTOR ، سطح اینترلوکین ۱ آلفا را افزایش می دهد که این کار با واسطه پروتئین MAPKAPK2 انجام می شود. مهار پروتئین ZFP36L1 توسط mTOR ، از تجزیهٔ رونوشت های اجزای متعدد فاکتورهای SASP توسط این پروتئین جلوگیری می کند. سرطان. بیش فعالی پیام رسانی mTOR به میزان قابل توجهی به شروع و تو
سعه تومورها کمک می کند و مشخص شده که فعالیت mTOR در بسیاری از انواع سرطان از جمله سرطان پستان، پروستات، ریه، ملانوم، مثانه، مغز و کارسینوم کلیه از تنظیم خارج می شود. دلایل متعددی برای این بیش فعالی وجود دارد. از جمله شایع ترین جهش ها در ژن PTEN است که یک ژن سرکوبگر تومور است. «PTEN فسفاتاز» از طریق تداخل اثر با PI-3K، که یک مولکول بالادستِ mTOR است، بر سیگنال دهی mTOR اثر منفی می گذارد. علاوه بر این، فعالیت mTOR در بسیاری از سرطان ها در نتیجه افزایش فعالیت فسفواینوزیتید ۳-کیناز یا پروتئین کیناز بی از تنظیم خارج می شود. به طور مشابه، بیانِ بیش از حد مولکول های پایین دستی mTOR همچون EIF4EBP1، پی۷۰-اس۶ کیناز ۱ و EIF4E منجر به پیش آگهی بد سرطان می شود. همچنین، جهش در پروتئین های توبروس اسکلروزیس که فعالیت mTOR را مهار می کند، ممکن است منجر به شرایطی به نام کمپلکس توبروس اسکلروزیس شود که به صورت ضایعات خوش خیم تظاهر می یابد و خطر بروز سرطان سلول های کلیوی را افزایش می دهد. افزایش فعالیت mTOR به دلیل تأثیر آن بر ساخت پروتئین، باعث پیشرفت چرخه تقسیم سلولی و افزایش تکثیر آنها می شود. علاوه بر این، mTOR فعال، به طور غ
یرمستقیم با مهار خودخواری، سبب افزایش رشد تومور می گردد. mTOR فعال شده با افزایش ترجمه HIF1A و کمک به رگ زایی به طور مؤثری به تأمین اکسیژن و مواد مغذی سلول های سرطانی کمک می کند. mTOR همچنین به سازگاری متابولیکی دیگری تحت عنوانِ «فعال کردن متابولیسم گلیکولیتیک در سلول های سرطانی» در افزایش سرعت رشد آنها نقش دارد. -. آنزیم AKT2 که سوبسترای mTOR (به ویژه mTORC2) است، بیان آنزیم گلیکولیتیک PKM2 را افزایش می دهد و در نتیجه به نحوی در «اثر واربورگ» شرکت دارد. اختلالات سیستم عصبی مرکزی / عملکرد مغز. اوتیسم. mTOR در ناکامی مکانیسم «هَـرَس سیناپسی» (حذف زوائد) سیناپس های تحریکی در اختلالات طیف اوتیسم نقش دارد. بیماری آلزایمر. سیگنال دهی mTOR از جنبه های مختلف با آسیب شناسی بیماری آلزایمر (AD) در ارتباط است و نقش بالقوه آن را به عنوان عاملی مؤثر در پیشرفت بیماری نشان می دهد. به طور کلی، یافته های موجود کنونی، بیش فعالی پیام دهی mTOR را در مغزهای افراد مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می دهد. برای مثال، مطالعات پس از مرگ بر روی مغزهای گرفتار آلزایمری در انسان، اختلال در تنظیم مولکول های پی تی ئی ان، پروتئین کیناز بی، اس۶کی
، و mTOR رانشان می دهد. به نظر می رسد که سیگنال دهی mTOR ارتباط نزدیکی با حضور پروتئین های آمیلوئید بتا (Aβ) و پروتئین تاو محلول دارد که به ترتیب دو نشانه بیماری، یعنی «پلاک های آمیلوئیدی» و «گره های عصبی فیبریلاری» را تشکیل می دهند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که آمیلوئید بتا یک فعال کننده مسیر «PI3K/AKT/mTOR» است که به نوبه خود mTOR را فعال می کند. علاوه بر این، افزودن پروتئین های آمیلوئید بتا به سلول های N2K، بیان پی۷۰اس۶کی را افزایش می دهد، که یک مولکول پایین دستی mTOR است که در نورون ها بیشتر بیان می شود و در نهایت «گره های نوروفیبریلاری» ایجاد می کنند. فعالیت mTOR در سلول های تخمدان همستر چینی ترافرست شده با جهش «۷پی ای۲» آلزایمر ارثی، در مقایسه با گروه شاهد بیشتر است و بیش فعالی را می توان با استفاده از یک مهارکننده گاما سکرتاز مسدود کرد. این مطالعات آزمایشگاهی در محیط کشت نشان می دهد که افزایش غلظت پلاک های آمیلوئیدی بتا باعث افزایش سیگنال دهی mTOR می شود. با این حال به نظر می رسد غلظت های سیتوتوکسیک و بسیار بالای آمیلوئید بتا سبب کاهش پیام دهی mTOR می گردد. مطابق با داده های به دست آمده در شرایط
آزمایشگاهی، فعالیت mTOR و «ـپی۷۰-اس۶کی فعال شده» به طور قابل توجهی در قشر و هیپوکامپ مدل های حیوانی مبتلا به آلزایمر، در مقایسه با گروه کنترل ، افزایش یافته است. حذف فارماکولوژیک یا ژنتیکی آمیلوئید بتا در مدل های حیوانی مبتلا به آلزایمر اختلال در فعالیت طبیعی mTOR را برطرف می کند که دخالت مستقیم آمیلوئید بتا در سیگنال دهی mTOR را ثابت می کند. علاوه بر این، با تزریق الیگومرهای آمیلوئید بتا به هیپوکامپ موش های طبیعی، بیش فعالی mTOR مشاهده می شود. به نظر می رسد که اختلالات شناختی مشخصهٔ آلزایمر توسط فسفوریلاسیون مولکول پی آراِی اس-۴۰ ایجاد می شود که از mTOR جدا می شود و به بیش فعالی آن منجر می گردد. مهار فسفوریلاسیون پی آراِی اس-۴۰ از بیش فعالی mTOR ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا جلوگیری می کند. با توجه به این یافته ها، به نظر می رسد مسیر سیگنالینگ mTOR یکی از مکانیسم های سمیت ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا در بیماری آلزایمر باشد. هیپرفسفوریلاسیون پروتئین های تاو و تبدیل به رگه های نوروفیبریلاری یکی از مشخصه های بیماری آلزایمر است. نشان داده شده است که فعال سازی پی۷۰اس۶کی از طریق افزایش فسفوریلاسیون و کاهش دِفسفوری
لاسیون، باعث ایجاد گره خوردگی و همچنین بیش فعالی mTOR می شود. همچنین پیشنهاد شده است که mTOR با افزایش ترجمه تاو و سایر پروتئین ها به آسیب خوردگی پروتئین های تاو کمک می کند. شکل پذیری سیناپسی یک عامل کلیدی در «یادگیری» و «حافظه» است، دو فرآیندی که در بیماران مبتلا به آلزایمر به شدت مختل می شوند. کنترل ترجمه، یا حفظ هموستاز پروتئین، برای انعطاف و شکل پذیری عصبی ضروری است و این کار توسط mTOR تنظیم می شود. به نظر می رسد، هم تولید بیش از حد پروتئین و هم تولید کم آن از طریق فعالیت mTOR سبب بروز اختلال در یادگیری و حافظه می شود. علاوه بر این، با توجه به اینکه کمبودهای ناشی از بیش فعالی mTOR را می توان از طریق درمان با راپامایسین کاهش داد، این امکان وجود دارد که mTOR از طریق شکل پذیری سیناپسی نقش مهمی بر عملکرد شناختی ایفا کند. شواهد بیشتر برای فعالیت mTOR در تخریب عصبی، برگرفته از یافته های اخیر است که نشان می دهد eIF2α-پی که یک مولکول بالادستی مسیر mTOR است، از طریق مهار پایدار ترجمه، یکی از عوامل مرگ سلولی در بیماری های پریون است. برخی شواهد به نقش mTOR در کاهش پاک سازی مولکول های آمیلوئید بتا نیز اشاره دارند. mT
OR یک تنظیم کننده منفی خودخواری است؛ بنابراین، بیش فعالی در پیام رسانی mTOR باید پاکسازی آمیلوئید بتا را در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش دهد. اختلالات در خودخواری ممکن است یک دلیل بالقوه بیماری زایی در اختلالات «تاشدگی نادرست پروتئین» از جمله آلزایمر باشد. پژوهش با استفاده از موش های مبتلا به بیماری هانتینگتون نشان می دهد که درمان با راپامایسین، پاک سازی رسوبات هانتینگتونی را تسهیل می کند و شاید همین درمان، در پاک سازی رسوبات آمیلوئید بتا نیز مفید باشد. بیماری لنفوپرولیفراتیو. بیش فعالی مسیرهای mTOR، در برخی بیماری های لنفوپرولیفراتیو مانند «سندرم لنفوپرولیفراتیو خودایمنی» (ALPS)، «بیماری کسلمن چند کانونی» و «اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند» (PTLD) شناسایی شده است. ساخت پروتئین و رشد سلولی. فعال شدن mTORC1 برای ساخت پروتئین ماهیچه های میوفیبریلار و هیپرتروفی ماهیچه های اسکلتی در انسان در پاسخ به تمرین بدنی و مصرف اسیدهای آمینه خاص یا مشتقات اسیدهای آمینه ضروری است. غیرفعال شدن مداوم پیام رسانی mTORC1 در عضله اسکلتی، موجب از دست رفتن توده عضلانی و قدرت عضلات در جریان آتروفی عضلانی بر اثر افزایش سن، کاش
کسی سرطان و آتروفی عضلانی ناشی از بی تحرکی و عدم فعالیت بدنی می شود. به نظر می رسد فعال سازی mTORC2 باعث رشد بیش از حد پی شاخه در سلول های ان۲ای تمایزیافتهٔ موش می شود. فعال سازی متناوب mTOR در نورون های قشر پیش پیشانی توسط بتا-هیدروکسی بتا-متیل بوتیریک اسید، افتِ مهارت های شناختی وابسته به سن را که با «هَـرَس دندریتیک» در حیوانات مرتبط است، مهار می کند، که این پدیده در انسان نیز مشاهده می شود. ارتباط آسیب لیزوزومی با mTOR و پدیده خودخواری سلولی. مولکول «mTORC1 فعال» بر روی لیزوزوم ها قرار دارد. اما هنگامی که غشای لیزوزومی توسط عوامل برون زا یا درون زا، مانند باکتری های مهاجم یا مواد شیمیایی نفوذپذیر به غشا که محصولات اسمزی فعال ایجاد می کنند، (این نوع آسیب را می توان با استفاده از پیش سازهای دی پپتیدی که در لیزوزوم پلیمریزه می شوند، مدل سازی کرد). انباشته های پروتئین آمیلوئید (به بخش بالا در مورد بیماری آلزایمر مراجعه کنید) و اجسام درون بندشدهٔ سیتوپلاسمی آلی یا معدنی شامل کریستال های اورات و کریستال های سیلیس آسیب می بیند، mTORC1 مهار می شود. فرایند غیرفعال سازی mTOR به واسطهٔ غشای «لیزوزومی/اندوممبران» توس
ط یک کمپلکس پروتئینی به نام «گالتور» (GALTOR) انجام می شود. در مرکز مولکول «گالتور»، مولکول گالکتین-۸ وجود دارد، عضوی از لکتین های سیتوزولی متصل شونده به بتا-گالاکتوزید که گالکتین نامیده می شوند، و از طریق اتصال به گلیکان های داخلی غشای درونی لیزوزوم، آسیب غشایی آنها را تشخیص می دهد. به دنبال آسیب غشایی، گالکتین-۸، که به طور معمول با mTOR در شرایط هم ایستایی و تعادل است، دیگر با آن تعامل نمی کند، اما در عوض به SLC38A9، RRAGA/RRAGB و LAMTOR1 متصل می شود و عملکرد تبادل نوکلئوتید گوانین در کمپلکس تنظیم کننده-RAG (کمپلکس LAMTOR1-5) را مهار می کند. به طور کلی mTOR یک تنظیم کننده منفی خودخواری است که در هنگام پاسخ به گرسنگی، که نوعی پاسخ متابولیک است، بهتر می توان آنرا مشاهده و بررسی کرد. با این حال، هنگام آسیب لیزوزومی، مهار mTOR، فرایند خودخواری را طی مراحلی فعال می کند، که منجر به فرآیندی دیگر به نام «لیزوفاژی» می شود که لیزوزوم های آسیب دیده را حذف می کند. در این مرحله یک گالکتین دیگر یعنی گالکتین-۳، با پروتئین TRIM16 تعامل می کند تا اتوفاژی انتخابی لیزوزوم های آسیب دیده را هدایت کند. مولکول TRIM16، آنزیم ULK1
و اجزای اصلی (بکلین ۱ و ATG16L1) سایر کمپلکس های مولکولی (بکلین ۱، VPS34، ALG14، ATG16L1، ATG5، ATG12) را جمع آوری می کند و باعث آغاز اتوفاژی می شود، بسیاری از آنها مستقیماً (مثل کمپلکس ترکیبی ULK1-ATG13) یا به طور غیرمستقیم مانند اجزای دسته ۳ فسفواینوزیتید ۳-کیناز (بکلین ۱، ATG14 و VPS34) تحت کنترل منفی mTOR هستند زیرا زمانی که مولکول ULK1 توسط mTOR مهار نمی شود، این ترکیبات مولکولی و اجزای آن به فعال سازی فسفریلاسیون توسط ULK1 وابسته هستند. این اجزای محرک خودخواری که در بالا به آنها اشاره شد، از نظر فیزیکی و عملکردی با یکدیگر ارتباط و تعامل نزدیک دارند تا همه فرآیندهای لازم برای تشکیل خودخواری را مهیا کنند: بنابراین، غیرفعال سازی mTOR، که از طریق «گالتور» پس از آسیب لیزوزومی آغاز می شود، به علاوهٔ یک فعال شدگی همزمان AMPK از طریق گالاکتین-۹ (که آسیب غشای لیزوزومی را نیز تشخیص می دهد) و مستقیماً اجزای کلیدی خودخواری فهرست شده در بالا (ULK1، بکلین ۱) را فسفریله و فعال می کند و همچنین سبب غیرفعال شدن mTORC1 می شود، همگی دست در دست هم، امکان القای خودخواری شدید و حذف اتوفاژیک لیزوزوم های آسیب دیده را فراهم می آ
وردند. علاوه بر اینها، چندین نوع رویداد یوبیکوتینی شدن نیز همسو و تکمیل کننده فرآیندهای گالکتین محور هستند: یوبیکوتینی شدن TRIM16-ULK1-بکلین ۱، موجب پایداری این ترکیبات پیچیده شیمیایی می شود تا بتوانند سبب تحریک فعال سازی فرایند خودخواری (همانطور که در بالا توضیح داده شد) شوند. ATG16L1 میل اتصال ذاتی به یوبیکوتین دارد. در حالی که یوبیکوتینی شدن توسط «یوبیکوتین لیگاز اختصاصی FBXO27 مختص به گلیکوپروتئین» در چندین پروتئین غشایی آسیب دیده و گلیکوزیله شده لیزوزومی همچون LAMP1، LAMP2، GNS، تتراسپانین-۶، پروساپوسین، «پروتئین تراغشایی ۱۹۲» ممکن است از طریق گیرنده های خودخواری همچون پی۶۲/SQSTM1 که در جریان لیزوفاژی به خدمت گرفته می شوند، سبب آغاز لیزوفاژی شوند. البته احتمال دارد مکانیسم های کشف نشدهٔ دیگری هم در این فرایند نقش داشته باشند. اسکلرودرمی. اسکلرودرمی که با نام «اسکلروز سیستمیک» هم شناخته می شود، یک بیماری خودایمنی منتشر و مزمن است که با سخت شدن (اسکلرو) پوست (درما) مشخص می شود و در اشکال شدیدتر خود، اعضای داخلی بدن را هم تحت تأثیر قرار می دهد. mTOR در بیماری های فیبروزی و خودایمنی نقش دارد و مسدود کردن مسی
ر پیام رسانی mTORC به عنوان روشی درمانی برای اسکلرودرمی در دست پژوهش و بررسی است. مهارکننده های mTOR جهت مصارف درمانی. پیوند عضو. در حال حاضر، مهارکننده های mTOR، همچون راپامایسین، برای جلوگیری از رد پیوند استفاده می شود. بیماری های ذخیره گلیکوژن. برخی از مقالات گزارش کردند که راپامایسین می تواند mTORC1 را مهار کند؛ به طوری که فسفوریلاسیون آنزیم «گلیکوژن سنتاز» را می توان از این طریق در ماهیچه های اسکلتی افزایش داد. این کشف، نویدبخش یک رویکرد درمانی جدید بالقوه برای بیماری های ذخیره گلیکوژن است که منجر به تجمع گلیکوژن در ماهیچه ها می شوند. ضد سرطان. دو داروی مهارکننده اصلی mTOR وجود دارد که در درمان سرطان های انسانی استفاده می شود، تمسیرولیموس و تمسیرولیموس. مهارکننده های mTOR در درمان انواع بدخیمی ها، از جمله کارسینوم سلول کلیوی (تمسیرولیموس و اورولیموس) و سرطان لوزالمعده و سرطان پستان (اورولیموس) استفاده شده اند. مکانیسم دقیق اثر این داروها مشخص نیست، اما تصور می شود که با اختلال در رگ زایی تومور و ایجاد اختلال در انتقال چرخهٔ تقسیم سلولی از فاز G1 به فاز S عمل می کنند. ضد پیری. مهارکننده های mTOR ممکن است
برای درمان/پیشگیری از چندین بیماری مرتبط با افزایش سن، از جمله بیماری های تخریب کننده اعصاب مرکزی همچون آلزایمر و پارکینسون مفید باشند. در یک پژوهش، افراد مسن (۶۵ و بالاتر) پس از درمان کوتاه مدت با داکتولیسیب و اورولیمس تعداد عفونت های کمتری در طول یک سال داشتند. گزارش شده که چندین مادهٔ طبیعی، از جمله اپی گالوکتشین گالات (EGCG)، کافئین، کورکومین، بربرین، کوئرستین، رسوراترول و تروستیلبن، وقتی روی سلول های منفرد در محیط کشت اعمال شوند، mTOR را مهار می کنند. با وجود نتایج دلگرم کننده در حیواناتی مانند مگس سرکه و موش، هنوز هیچگونه شواهدی علمی باکیفیتی وجود ندارد که نشان دهد این مواد، سیگنال دهی mTOR را مهار می کنند یا در صورت مصرف به عنوان مکمل غذایی توسط انسان، طول عمر را افزایش می دهند. پژوهش های متعددی در حال انجام است. تعامل های شیمیایی. ثابت شده که پروتئین mTOR با مولکول های زیر تعامل پروتئین-پروتئین دارد:
چاکی یک سریال آمریکایی ترسناک کمدی و اسلشر است. در این مجموعه بازیگرانی همچون زکری آرتور، ، و براد دوریف نقش آفرینی کردند. در سپتامبر ۲۰۲۴، دن مانچینی اعلام کرد که برنامه آیی برای ساخت فصل چهارم این سریال ندارد. خلاصه. داستان این سریال از جایی آغاز می شود که یک عروسک مو قرمز در حیاط خانه ای در مرکز شهر به عنوان کالایی برای فروش گذاشته می شود.از آن پس شاهد قتل های زنجیره ای در شهر هستند قتل هایی که هیچ سرنخ قابل توجیه پشت آنها نیست. حال به دنبال قاتل همه شهر به هم ریخته است...
آبل ۲۶۶۷ () یک خوشه کهکشانی است که به عنوان یکی از درخشان ترین خوشه های کهکشانی در باند موج های پرتو ایکس محسوب می شود و با سرخ گرایی حدود ۰/۲ شناخته می شود. این خوشه همچنین یک همگرایی گرانشی کاملاً شناخته شده است. در ۲ مارس سال ۲۰۰۷ میلادی گروهی از اخترشناسان گزارش دادند که در آبل ۲۶۶۷ کهکشان دنباله دار کشف کرده اند. این کهکشان توسط میدان گرانشی و محیط تهاجمی خوشه در حال گسست و جدا شدن است. کشف چنین پدیده ای، سلسله دگرگونی های ناشناخته ای را روشن می کند که بر مبنای آن، مشخص می شود که چگونه کهکشان های مارپیچی شکل و غنی از گاز ممکن است طی میلیاردها سال به کهکشان های نامنظم یا بیضی شکل و فاقد گاز تبدیل شوند.
یوسیپ ماشیچ (؛ زادهٔ ) بازیکن فوتبال اهل کرواسی است. از باشگاه هایی که در آن بازی کرده است می توان به باشگاه فوتبال اوسیک، باشگاه فوتبال اسپتزیا، و باشگاه فوتبال رییکا اشاره کرد. وی همچنین در تیم های ملی فوتبال زیر ۲۱ سال کرواسی و کرواسی بازی کرده است.
داگلاس دایاموند (؛ زادهٔ ) اقتصاددان، و استاد دانشگاه اهل ایالات متحده آمریکا است و در مدرسه کسب و کار بوث در دانشگاه شیکاگو اشتغال دارد. وی در زمینه واسطه گری مالی، بحران مالی و نقدینگی تخصص دارد. وی همچنین به همراه بن برننکی و فیلیپ دیبویگ برای پژوهش در زمینه «بانک ها و بحران مالی» برندهٔ جایزه یادبود نوبل علوم اقتصادی در سال ۲۰۲۲ شده است.
آبل ۲۷۴۴ (به ) ملقب به خوشهٔ پاندورا، یک خوشه کهکشانی غول پیکر است که از تقارن، همبود و برهم کنشی دست کم ۴ خوشه کهکشانی مجزا و کوچکتر به طور همزمان و در یک گستره ۳۵۰ میلیون سال تشکیل شده و تقریباً در فاصلهٔ ۴ میلیارد سال نوری از زمین قرار دارد کهکشان های این خوشه تنها ۵٪ از جرم آن را تشکیل می دهند. گاز موجود (که در حدود ۲۰٪ است) آنچنان داغ است که فقط در پرتو ایکس می درخشد و ماده تاریک نیز حدود ۷۵٪ از جرم خوشه را نیز تشکیل می دهد. تصاویری از خوشه های کهکشانی آبل ۲۷۴۴ و کهکشان های بسیار دور وجود دارد که در ۱۶ اکتبر ۲۰۱۴ و توسط همگرایی گرانشی آشکار شدند. این خوشه همچنین یک هالهٔ رادیویی را به همراه چندین خوشه آبل دیگر نشان می دهد. هالهٔ موصوف، یک هالهٔ مرکزی قوی به همراه یک دم دراز است که می تواند تابش باقی مانده یا همچنین، امتداد هاله مرکزی باشد. "رناتو دوپکه" اخترشناس و یکی از اعضا گروهی که موفق به کشف خوشه شدند در مصاحبه ای برای اشاره به منشأ نام مستعار این خوشه گفت؛ ما نام "پاندورا" را برای آن برگزیدیم چرا که (به ویژه در این مورد خاص) بسیاری از پدیده های مختلف و عجیب در اثر برخورد پدید آمدند.
فیلیپ دیبویگ (؛ زادهٔ ) اقتصاددان و استاد دانشگاه اهل ایالات متحده آمریکا است. وی در دانشگاه واشینگتن در سنت لوئیس اشتغال دارد. وی همچنین به همراه بن برننکی و داگلاس دایاموند برای پژوهش در زمینه «بانک ها و بحران مالی» برندهٔ جایزه یادبود نوبل علوم اقتصادی در سال ۲۰۲۲ شده است.
مصاحبه با خون آشام () سریال تلویزیونی آمریکایی ترسناک در ژانر خون آشام گوتیک محصول ۲۰۲۲ است، که توسط رولین جونز بر پایهٔ رمانی به همین نام اثر آن رایس از سال ۱۹۷۶ ساخته شده است. در این سریال سام رید در نقش خون آشام لستات د لاین کورت، جیکوب اندرسون در نقش معشوقه و شاگردش لویی دو پونت دو لاک و اریک بوگوسیان در نقش گزارشگر دانیل مولوی بازی می کنند. این سریال در سپتامبر ۲۰۲۲، پیش از نخستین نمایش آن در ۲ اکتبر ۲۰۲۲ از طریق شبکه تلویزیونی ای ام سی برای دومین فصل تمدید شد. این سریال مورد تحسین منتقدان قرار گرفته است. طرح داستان. در این بازراه اندازی مجدد حسی و معاصر از رمان گوتیک انقلابی آن رایس، "مصاحبه با خون آشام"، داستان حماسی عشق و خون بین لویی دو پونت دو لاک (جیکوب اندرسون)، لستات د لاین کورت (سام رید) و کلاودیا (بیلی باس) و خطرات جاودانگی، توسط روزنامه نگار دانیل مولوی (اریک بوگوسیان) روایت می شود. لویی که از محدودیت های زندگی به عنوان یک مرد سیاه پوست در نیواورلئان دههٔ ۱۹۱۰ رنج می برد، مقاومت در برابر پیشنهاد لستاتِ متعصب برای فرار نهایی را غیرممکن می داند، تا به او به عنوان همراه خون آشام وی بپیوندد. اما ق
درت های جدید مست کنندهٔ لوئی با قیمتی خشونت آمیز همراه است، و معرفیِ کلاودیا خون آشام کودک، جدیدترین نوپای لستات، به زودی این زوج را در مسیری از چندین دهه انتقام و کفاره قرار می دهد. در رمان اصلی و فیلم ۱۹۹۴، لویی صاحب مزرعه ای در جنوب انته بلوم و بردگان آفریقایی است که روی زمین او کار می کنند؛ عناصر همجنسگرایانه رمان در اقتباس فیلم تقریباً نامرئی هستند. اندرسون او را در سریال تلویزیونی به عنوان یک مرد سیاه پوست به تصویر می کشد که ثروتش را از طریق زنجیره ای از روسپی خانه ها در استوری ویل به دست آورده است، منطقه ای که اکنون تحت عنوان منطقه سرخ در اوایل قرن بیستم نیواورلئان تبدیل شده است. منتقد ای. وی. کلاب می نویسند: «این تغییر اعماق شگفت انگیزی به لویی می افزاید و به مصاحبه کننده اجازه می دهد با سؤالات خاردار در مورد نژاد، جنسیت و تاریخ دست وپنجه نرم کند.» رولین جونز، نویسنده، گفت که این تغییرات به منظور قرار دادن داستان در «دوره ای زمانی که از نظر زیبایی شناختی به اندازه قرن هجدهم هیجان انگیز بود، بدون کندوکاو در داستان مزرعه ای که هیچ کس واقعاً نمی خواست بشنود» ایجاد شده است. تولید. توسعه. اقتباس جدیدی از ف
رانچایز "تواریخ خون آشام" اثر آن رایس در ابتدا به عنوان یک مجموعه فیلم توسط یونیورسال پیکچرز و ایمیجین اینترتیمنت در حال ساخت بود. این مجموعه رمان قبلاً در فیلم "مصاحبه با خون آشام" با بازی تام کروز و برد پیت در سال ۱۹۹۴ اقتباس شده بود و دنبالهٔ آن "ملکه نفرین شده" از سال ۲۰۰۲ از نظر تجاری کمتر موفق بود. کریستوفر رایس، پسر آن رایس، فیلمنامه را اقتباس کرده بود و الکس کورتزمن و روبرتو ارسی به عنوان تهیه کننده قرار گرفتند. این پروژه تا ۲۶ نوامبر ۲۰۱۶ متوقف شد، زمانی که آن رایس حقوق فرنچایز را به دست آورد و قصد داشت رمان ها را به یک مجموعهٔ تلویزیونی تبدیل کند و قرار شد که آن و کریستوفر رایس به عنوان تهیه کنندگان اجرایی سریال بالقوه خدمت کنند. پس از این اعلام، رایس اظهار داشت: «یک سریال تلویزیونی با بالاترین کیفیت، اکنون رؤیای من برای لستات، لوئی، آرماند، ماریوس و کل قبیله است. اگرچه ما لذت همکاری با افراد خوب زیادی را در رابطه با این طرح داشتیم، اما هیچ نتیجه ای نداشتیم. بیش از هر زمان دیگری کاملاً واضح است که تلویزیون جایی است که خون آشام ها به آن تعلق دارند.» در ۲۸ آوریل ۲۰۱۷ اعلام شد که پارامونت تله ویژن و ان
انیمس کانتنت پس از یک جنگ مناقصه رقابتی یک ماهه، حقوق سریال را به دست آوردند. کریستوفر رایس برای بازنویسیِ فیلمنامه همراه شد و دیوید کانتر و استیو گولین از انانیمس به عنوان تهیه کنندگان اجرایی پیوستند. در ۱۱ ژانویه ۲۰۱۸ برایان فولر به عنوان شورانر برنامه انتخاب شد، اما در اواخر همان ماه استعفا داد تا در برنامه ریزیِ رایس دخالت نکند. در شرایط رقابتی، هولو پروژه را در ۱۷ ژوئیه ۲۰۱۸ در حال توسعه قرار داد و دی جانسون در ۱۹ فوریه ۲۰۱۹ جایگزین فولر به عنوان شورانر شد. بعداً در ۱۹ دسامبر ۲۰۱۹ اعلام شد که هولو تصمیم گرفته است که پروژه را ادامه ندهد و رایس سه گانهٔ خود "زندگی جادوگران مایفر" را به بسته حقوقی بزرگتر و کامل اضافه کرده است که حقوق آن هنوز در اختیار برادران وارنر پیکچرز بود. پارامونت در موقعیتی بود که می توانست حقوق رمان ها را دوباره به دست بیاورد، زیرا گزارش شده بود که استودیو در میان چهار مناقصه دهنده به دنبال مالکیت آن بود. در ۱۳ مهٔ ۲۰۲۰ اعلام شد که شبکه های ای ام سی حقوق مالکیت معنوی شامل ۱۸ رمان و امکان توسعه فیلم های بلند و سریال های تلویزیونی را از این معامله خریداری کرده است. در ۲۴ ژوئن ۲۰۲۱ شبکه