Payamvdn/NorthPersian_fa_wiki huggingface dataset:
د که متوجه می شویم یکی از این چهار نفر، کارمند این کنسرن است و وظیفه سه نفر دیگر شناسایی این فرد است. این که آیا این مسئله واقعیت دارد یا نه، و اگر واقعیت دارد، کدام یک از این چهار نفر کارمند شرکت است، تقریباً تا به انتها روشن نمی شود. ما شاهد این جریانیم که چهار کاندید رسیدن به پست ریاست کنسرن جهانی، این انسان های مدرن و متمدن، به مرور تبدیل به لاشخورهایی درنده خو می شوند. فیلم تئاتر. همچنین فیلم-تئاتر سیستم گرون هلم به کارگردانی علیرضا کوشک جلالی و تهیه کنندگی آوا فیاض توسط مرکز موسیقی بتهوون منتشر شده است. دربارهٔ نمایشنامه. این نمایش نامه بر اساس یک اتفاق واقعی نوشته شده است و بسیار دقیق مشکلات زمان را به تصویر می کشد و سیستم درنده خو و ضدانسانی بازار کار و به نوعی هم، جامعه بشری را کالبد شکافی می کند. سیستم گرون هلم قصه روشنی دارد و از نظر دراماتورژی بسیار منطقی پایه ریزی شده است. داستان طوری طراحی شده که تماشاچیان را تا آخرین لحظه در هیجان غریبی غرق می کند. این نمایشنامه برای اولین بار در سال ۲۰۰۳ به صحنه رفت و از آن به بعد صحنه های تئاتر جهان را تسخیر کرد. در چند سال اخیر این نمایشنامه رکورددار بیشترین
اجراها در کشورهای مختلف شد. ترکیب لحظات ابزورد، کمیک، گروتسک و تراژیک، باعث فرود و فرازهای بی شمار و خلق شرایط بی نظیری می گردد که گاه از شدت خنده تماشاچیان را به گریه می اندازد. گالچران، نویسنده اسپانیایی، با این اثر که ترکیبی است از درام، کمدی و نمایش روان کاوانه جنایی، مشکل روز بسیاری از کشورهای جهان (بی کاری) را با خشونت تمام و در عین حال بسیار مفرح، به تصویر می کشد. بازیگران. به ترتیب حروف الفبا: اجراهای دیگر. این نمایش در چند تماشاخانه دیگر از جمله تئاتر باران مجدد روی صحنه رفت.
ادموند ویس (; – ) دانشمند در زمینه اخترشناسی اهل اتریش بود. وی در فروالدوف، سیلسیای اتریش، اکنون جسنیک، سیلسیای چک متولد شد. پدرش یوزف ویس (۱۷۹۵–۱۹۴۷) پیشگام هیدروپاتی بود، برادر دوقلوی او آدولف گوستاو ویس (۱۸۳۷–۱۸۳۷) یک گیاه شناس شد. زندگی نامه. او در ۱۸۶۹ به سمت استادی دانشگاه وین رسید. او به عنوان مدیر رصدخانه وین در سال ۱۸۷۸ نام گذاری شد. او همچنین به عنوان رئیس کمیسیون اندازه گیری درجه آزادی اتریش خدمت کرد. او تعدادی از مشاهدات دنباله دار و نجومی را در nachrichten بین سال های ۱۸۵۹ و ۱۹۰۹ منتشر کرد. در ۱۸۹۲ او "اطلس der" را منتشر کرد که اطلس تصویری ستاره شناسی در آلمان بود.
جان مک کیب (؛ – ) آهنگساز، موسیقی دان و نوازنده پیانو اهل بریتانیا بود. او از سال ۱۹۸۳ تا ۱۹۹۰ به عنوان مدیر کالج موسیقی لندن فعالیت کرد. گای ریکاردز از او با عنوان «یکی از بهترین آهنگ سازان بریتانیا در نیم قرن گذشته» و «پیانیستی با استعداد چشمگیر و همدلی هایی گسترده» یاد کرده است. از فیلم ها یا مجموعه های تلویزیونی که وی در آن ها نقش داشته است، می توان به "سرباز خوب" اشاره نمود.
جولیان میچل (؛ زادهٔ ) فیلم نامه نویس اهل بریتانیا است. او در سال ۱۹۸۵ به عنوان عضو انجمن پادشاهی ادبیات انگلستان انتخاب شد. از فیلم ها یا مجموعه های تلویزیونی که وی در آن ها نقش داشته است، می توان به "سرباز خوب"، "نقش عربی"، "کشور دیگر" و "اوت" اشاره نمود.
پیتر ایکرسلی (؛ – ) تهیه کننده تلویزیونی اهل بریتانیا بود. از فیلم ها یا مجموعه های تلویزیونی که وی در آن ها نقش داشته است، می توان به "سرباز خوب" و "خیابان کورونیشن" اشاره نمود.
کوین بیلینگتون (؛ زادهٔ ) کارگردان فیلم و تئاتر اهل بریتانیا است. از فیلم ها یا مجموعه های تلویزیونی که وی در آن ها نقش داشته است، می توان به "سرباز خوب" و "فاصله" اشاره نمود.
میشل نیووِل (؛ زادهٔ ) بازیگر اهل بریتانیا است. از فیلم ها یا برنامه های تلویزیونی که وی در آن نقش داشته است می توان به "حرفه ای ها"، "خیابان کورونیشن"، "کلئوپاتراها"، "مودیلیانی" و "هرج ومرج کوچک" اشاره کرد.
فیلیپ مک کی (؛ ۲۶ نوامبر ۱۹۱۸ – ) فیلم نامه نویس، و تهیه کننده تلویزیونی اهل بریتانیا بود. در اوت ۱۹۵۵، مکی به همراه نایجل نیل یکی از دو نفر نخست بود که به عنوان نویسندهٔ فیلم نامه به طور رسمی در تلویزیون بی بی سی استخدام شد؛ پیش از آن، نویسندگان فیلم نامه به صورت قراردادی کوتاه مدت یا آزادکار به کار گرفته می شدند. از فیلم ها یا مجموعه های تلویزیونی که وی در آن ها نقش داشته است، می توان به "کلئوپاتراها"، "ناپلئون و عشق" و "مغز" اشاره نمود.
کارولین مورتیمر (؛ – ) بازیگر اهل بریتانیا بود. کارولاین مورتیمر دختر رمان نویس پنلوپه مورتیمر از ازدواج اولش با روزنامه نگار چارلز دیمونت بود و ناپدری اش نمایشنامه نویس سر جان مورتیمر بود. او در آکادمی سلطنتی هنرهای دراماتیک آموزش دیده بود. از فیلم ها یا برنامه های تلویزیونی که وی در آن نقش داشته است می توان به "مزدور"، "مکانی برای عشاق"، کلئوپاتراها، "نیروی عظیم" و اشاره کرد.
غدد سروزی (به انگلیسی: Serous glands) گروهی از غدد هستند که مایعی به نام سروز یا خونابه را ترشح می کنند. گروهی از سلول های آسینی، ترشح سروز را بر عهده دارند. سروز مایعی ایزوتونیک با پلاسمای خون است که حاوی آنزیم هایی مانند آلفا آمیلاز است. غدد سروزی عمدتاً در غدد بناگوشی و غدد اشکی موجود هستند اما در غدد زیرآرواره ای و تا حد بسیار کمتری در غدد زیرزبانی نیز وجود دارند.
پروتئین ۱ مستعدکننده به سرطان پستان () که بیشتر با نام اختصاری BRCA1 شناخته می شود (بخوانید: بِـرَکا وان؛ ) یک پروتئین و ژن است. اُرتولوگ های این پروتئین در سایر گونه های مهره داران وجود دارد، اما ژنوم بی مهرگان، پروتئین های دیگری با شباهت کمتر به BRCA1 را کدگذاری می کند. این ژن در انسان، یک ژن سرکوب گر تومور است (که به آن «ژن محافظ» هم می گویند) و کارش ترمیم دی ان ای است. BRCA1 و BRCA2 پروتئین هایی مستقل و نامرتبط با هم هستند، اما هر دو در بافت پستان و برخی بافت های دیگر بیان می شوند به ترمیم دی ان ای یا تخریب سلول در صورت عدم ترمیم پذیری دی ان ای کمک می کنند. این دو در ترمیم آسیب های کروموزومی دخالت داشته و نقش مهمی در بازسازی هایِ عاری از خطایِ شکستگی های دورشته ای دی ان ای دارند. اگر این دو ژن خودشان در اثر جهش آسیب ببینند، دی ان ای آسیب دیده دیگر ترمیم نخواهد شد و این موضوع احتمال بروز سرطان پستان را افزایش می دهد. به همین دلیل به این دو، «پروتئین های مستعدکننده به سرطان پستان» یا «ژن های مستعدکننده به سرطان پستان» می گویند. الل غالب ژن، عملکرد سرکوبگر تومور دارد، حال آنکه جهش های تخریب زای ژن، سبب از دس
ت رفتن این عملکردِ مهم آنها شده و در نتیجه، احتمال سرطان پستان افزایش می یابد. BRCA1 در کنارِ سایرِ سرکوب گرهای تومور، حسگرهای آسیب دی ان ای و هدایت گرهای پیام سلولی، یک پروتئین بزرگ چندبخشی را به نام BASC می سازند (کمپلکس پایش و مراقبت از ژنوم مرتبط با BRCA1). پروتئین BRCA1 با آران ای پلی مراز II و از طریق ریشهٔ کربوکسیل خود با کمپلکس های هیستون داستیلاز در ارتباط است. در نتیجه این پروتئین در رونویسی ژن و بازسازی دی ان ای دو رشته ای، یوبیکوتین دار شدن، تنظیم رونویسی ژنی و چند عمل دیگر نقش دارد. حق امتیاز روش های تشخیص احتمال جهش در BRCA1 و BRCA2 افراد در اختیار میریاد جنتیکس است. مدل کسب وکار این شرکت و نحوهٔ ارائه انحصاری این روش های تشخیصی که از یک شرکت نوپا در سال ۱۹۹۴ آغاز و به یک شرکت سهامی عام با ۱۲۰۰ کارمند و ۵۰۰ میلیون دلار درآمد در سال ۲۰۱۲ انجامید، سبب بروز اختلاف نظرها و مناقشاتی دربارهٔ قیمت زیاد این تست های آزمایشگاهی و عدم توانایی درگرفتن نظرهای ثانویه از سایر آزمایشگاه های تشخیصی شد و سرانجام به شکایت و طرح دعوی حقوقی در دادگاه منجر شد. کشف. نخستین شواهد از وجود یک ژن کدکننده آنزیم ترمیم دی ان
ای که در استعداد به سرطان پستان دخیل است، در سال ۱۹۹۰ در آزمایشگاه های پژوهشی مری کلر کینگ در دانشگاه یو.سی. برکلی به دست آمد. چهار سال بعد، به دنبال یک رقابت بین المللی جهت کشف آن، این ژن توسط دانشمندان دانشگاه یوتا، مؤسسه ملی علوم بهداشت محیط و میریاد جنتیکس کلون شد. مکان ژن. در انسان، ژن BRCA1 بر روی بازوی بلند کروموزوم ۱۷ در منطقهٔ ۲، نوار ۱، از جفت باز شمارهٔ ۴۱٬۱۹۶٬۳۱۲ تا جفت باز شمارهٔ ۴۱٬۲۷۷٬۵۰۰ قرار گرفته است.(نقشهٔ ژنی). اُرتولوگ های این ژن در مهره داران نیز شناسایی شده و نقشه کامل ژنی آن در دسترس است. ساختار پروتئین. پروتئین BRCA1 دارای دومِـین های زیر است: این پروتئین همچنین دارای توالی متمرکزکننده هسته ای و موتیف های ساختاری سیگنال خروج هسته ای است. پروتئین BRCA1 انسان، دارای ۴ دومین پروتئین است: دومین انگشت رینگ نوع C3HC4، دومِـین سرین BRCA1 و ۲ دومین بی آرسی تی. این دومِـین ها در حدود ۲۷٪ پروتئین BRCA1 را کدگذاری می کنند. ۶ نوع ایزوفرم شناخته شدهٔ BRCA1 هم تا کنون یافت شده است. پروتئین های BRCA1 و BRCA2 هیچ ارتباطی به هم نداردند و هومولوگ یا پارالوگ یکدیگر نیستند. دومِـین انگشت روی رینگ. دومین
انگشت رینگ، نوعی انگشت روی است که در پپتیدهای یوکاریوت ها یافت شده و در حدود ۴۰ تا ۶۰ اسید آمینه، درازا دارد و دارای ۸ ریشهٔ حفاظت شدهٔ اتصال به فلز، ۲ گروه چهارتایی از ریشه های سیستئین و هیستیدین است که با ۲ اتم روی پیوند کوردیناسیونی برقرار می کنند. این موتیف دارای یک صفحه بتا موازیِ متضادِ کوتاه، دو حلقهٔ متصل شونده به روی و یک مارپیچ آلفای مرکزی است. دومِـین انگشت رینگ با پروتئین های دیگر از BARD1 (که آن هم دارای دومین انگشت رینگ است) تعامل پروتئین-پروتئین دارد و یک هترودیمر ایجاد می کند. در دو طرف دومین انگشت رینگ، مارپیچ های آلفایی قرار می گیرند که از ریشه های ۸ تا ۳۳ و ۸۱ تا ۹۶ پروتئین BRCA1 تشکیل شده اند. این قسمت، با بخش هومولوگ خود در BARD1 تعامل برقرار می کند که این هم دارای دومین انگشت رینگ دارد و در دوطرفش مارپیچ های آلفایی قرار می گیرند که از ریشه های ۳۸ تا ۴۸ و ۱۰۱ تا ۱۱۶ پروتئین تشکیل شده اند. سرانجام این چهار حلقه به هم پیوسته و یک رابط هترودیمریزاسیون را ایجاد می کنند و موجب ثبات بیشتر کمپلکس شیمیایی BRCA1-BARD1 می شوند. استحکام بیشتر این کمپلکس از طریق تعامل ریشه های جانبی و تعامل های شیمی
ایی هیدروفوبیک صورت می پذیرد. تعامل میان BRCA1-BARD1 در اثر جابجایی های آمینواسیدی تومورزا به هم می خورد و همین موضوع نشان می دهد که استحکام و ثبات این پیوندها در خاصیت سرکوب گری تومور این پروتئین اهمیت دارد. دومین انگشت رینگ یکی از اجزای مهم یوبیکوتین لیگاز E3 است که فرایند یوبیکوتین دار شدن را کاتالیزه می کند. یوبیکوتین یک پروتئین تنظیمی کوچک است که در تمامی بافت های بدن یافت می شود و کارش هدایت پروتئین ها به بخش های مختلف سلول است. پلی پپتیدهای BRCA1 و به ویژه «لیزین-۴۸ متصل به پلی یوبیکوتین» در هستهٔ سلول در حال استراحت، پخش شده است، اما به محض شروع همانندسازی دی ان ای در گروه های تحت کنترل، که مشتمل بر BRCA2 و BARD1 هم هست، تجمع می یابند. احتمال دارد پروتئین BARD1 در تشخیص و اتصال اهداف پروتئینی برای فرایند یوبیکوتین دار شدن مؤثر باشد. این ملکول با اتصال به پروتئین ها و نشان دار کردن شان، آنها را برای تخریب علامت گذاری می کند. فرایند یوبیکوتین دار شدن با اتصال BRCA1 آغاز و با شلاته شدن روی خاتمه می یابد. دومین خوشهٔ سرینی. دومِـین خوشهٔ سرینی BRCA1 که با نام اختصاری SCD هم شناخته می شود، مابین اسیدهای آم
ینهٔ ۱۲۸۰ تا ۱۵۲۴ قرار دارد. بخشی از این دومِـین، در اگزون های ۱۱ تا ۱۳ واقع شده است. نرخ جهش در اگزون های ۱۱ تا ۱۳ بسیار زیاد است. جایگاه های گزارش شده فسفریلاسیون BRCA1 بیشتر در منطقهٔ SCD بوده است که به صورت درون کشتگاهی و درون جانداری توسط ای تی ام سریان/ترئونین کیناز فسفریله می شود. مادهٔ اخیر، آنزیم کینازی است که در اثر آسیب به دی ان ای فعال می شود. جهش در ریشه های سرینی سبب می گردد که BRCA1 نتواند محل هال آسیب دیده را شناسایی کند و فرایند بازسازی دی ان ای دچار اختلال شود. دومِـین بی آرسی تی. دومین بی آرسی تی دوگانهٔ پروتئین BRCA1، ساختاری طویل، به درازای حدود ۷۰ آنگستروم و پهنای ۳۰ تا ۳۵ آنگستروم است. دومین های ۸۵ تا ۹۵ آمینواسیدی در BRCT ممکن است به صورت ماژول های منفرد یا تکرارهای متوالی حاوی دو دومِـین یافت شوند. هر دوی این ترکیب بندی ها را می توان در یک پروتئین واحد در جریان صورت بندی های گوناگون مولکول دید. حضور ریشهٔ کربوکسیل BRCT در پروتئین BRCT جهت بازسازی دی ان ای، تنظیم رونویسی و سرکوب تومور ضروری است. در مولکول BRCA1، توالی تکرارشوندهٔ دومین های بی آرسی تی دوگانه، یک آرایش سه بعدی و از سر-تا
-دُم دارند که یک رابط هم کنشگر ۱۶۰۰ آنگسترومی هیدروفوبیک با قابلیت اتصال به حلال ها را پنهان می کند و شکل دکمه-در-سوراخ جمع وجوری به این رابط می دهد. این دومِـین های هومولوگ در کنترل فرایند بازسازی دی ان ای نقش دارند. وقوع جهش جهش بدمعنی در این رابط هر یک از این دو پروتئین ممکن است سبب آشفتگی و به هم خوردن چرخه سلول و افزایش احتمال بروز سرطان گردد. مکانیسم و عملکرد. پروتئین BRCA1 بخشی از یک مولکول ترکیبی پیچیده است که کارش بازسازی دی ان ای است. رشته های دوتایی دی ان ای به طور مداوم در معرض آسیب و شکستگی هستند. برخی اوقات تنها یک رشته می شکند و گاهی هر دو رشته، به طور همزمان آسیب می بیند. عوامل پیونددهنده متقاطع دی ان ای یکی از علل مهم آسیب های کروموزومی و دی ان ای هستند. شکستگی های دورشته ای یک رویداد میان مرحله ای است که پس از برداشته شدن پیوند متقاطع رخ می دهد و در حقیقت، نوع خاصی از آنمی فانکونی به نام «گروه مکمل اس» در اثر جهش دو آللی ژن "BRCA1" رخ می دهد. همان طور که اشاره شد پروتئین BRCA1 بخشی از یک مولکول ترکیبی پیچیده است که کارش بازسازی دی ان ای پس از آسیب به هر دو رشته است. وقتی چنین اتفاقی می افتد،
مکانیسم های ترمیم نمی دانند دقیقاً به شکل باید توالی صحیح دی ان ای را مرمت کنند و برای این منظور چندین راهکار را پیش می گیرند. یکی از مکانیسم هایی که پروتئین BRCA1 از آن استفاده می کند، «ترمیم با استفاده از رشته همسان» نام دارد که طی آن، پروتئین های ترمیم کننده از کروماتید خواهر سالم، به عنوان الگویی برای چینش صحیح توالی های دی ان ای بهره می گیرد. در هستهٔ بسیاری از سلول های سالم طبیعی، پروتئین BRCA1 در حین فرایند ترمیم شکستگی های دی ان ای، با مولکول RAD51 تعامل پروتئین-پروتئین دارد. چنین آسیب هایی در اثر قرار گرفتن در معرض تابش اشعه های یونیزان طبیعی یا در هنگام تبادل مواد ژنتیکی در حین تقسیم میتوز (مثلاً در کراسینگ اور) رخ می دهد. پروتئین BRCA2 هم که عملکردی مشابه پروتئین BRCA1 دارد، با مولکول RAD51 تعامل دارد. پروتئین BRCA1 در نوع دیگری از ترمیم دی ان ای موسوم به «ترمیم جفت شدن ناجور رشته ها» هم نقش دارد. BRCA1 با مولکول های MSH2 تعامل پروتئین-پروتئین دارد. پروتئین اخیر به همراه MSH6، PARP و چند پروتئین دیگر که در ترمیم تک رشته ای دی ان ای نقش دارند و سطح شان در تومورهای پستانداران که دچار نقص BRCA1 هستند
، بالا می رود. پروتئین حاوی والوسین (یا VCP که با نام p97 هم شناخته می شود) در جذب BRCA1 به مکان های DNA آسیب دیده نقش دارد. پس از تابش اشعه های یونیزان، VCP به محل های آسیب دی ان ای می آید و با همکاری آنزیم RNF8، سبب تجمع مولکول های ترکیبی پیام رسان و آغاز فرایند ترمیم مؤثر دی ان ای دورشته ای آسیب دیده می گردد. BRCA1 با VCP تعامل پروتئین-پروتئین دارد. BRCA1 همچنین با مولکول c-Myc و چند پروتئین دیگر جهت حفظ ثبات ژن ها تعامل و همکاری دارد. پروتئین BRCA1 مستقیماً به دی ان ای می چسبد و میل ترکیبی اش به رشته های شاخه دار دی ان ای بیشتر است. توانایی این پروتئین در اتصال به دی ان ای این امکان را به آن می دهد تا جلوی فعالیت نوکلئازی «کمپلکس ام آران» و همچنین فعالیت آنزیم MRE11A را بگیرد. شاید به همین دلیل است که BRCA1 فرایند ترمیم اتصال انتهاهای غیر همولوگ را ترمیم چندان دقیقی نیست، ارتقا داده و بهبود می بخشد. پروتئین BRCA1 همچنین به مولکول γ-H2AX (که H2AFX فسفردارشده در سِـرین شماره ۱۳۹ است) در محل ترمیم دی ان ای می پیوندد که این موضوع نشاندهنده نقش احتمالی آن در فراخوانی عوامل ترمیم کننده دیگر است. فرمالدهید و است
الدهید عوامل طبیعی پیوندهای متقاطع دی ان ای است که ترمیم شان نیازمند مداخلهٔ مسیرهای BRCA1 است. چنین عملکردی در ترمیم دی ان ای بسیار مهم است. موش هایی که دارای جهش های کارکردزُدا در هر دو آلل BRCA1 باشند، زنده نمی مانند و تا سال ۲۰۱۵، دو انسان که دچار چنین جهشی بودند، شناسایی شده بودند که هر دو دچار اختلالات مادرزادی و تکاملی و همچنین سرطان بودند. یکی از اینها، تنها به این دلیل به سن بزرگسالی رسید که یکی از جهش های ژن BRCA1 در او، از نوع هایپومورفیک بود. رونویسی. به نظر می رسید که طی فرایند خالص سازی، پروتئین BRCA1 به همراه «هولوآنزیم آران ای پلی مراز II» در عصارهٔ سلول های سرطانی HeLa، در کنار هم به دست می آیند و تصور می شد که شاید بخشی از این هولوآنزیم باشد. پژوهش های بعدی، نتایجی کاملاً متضاد به این فرضیه را مطرح کرد و نشان داد که ترکیب شیمیایی اصلی دارای BRCA1 در سلول های HeLa، در واقع یک ترکیب پیچیده شیمیایی حاوی SWI/SNF است. این مولکول اخیر یک ترکیب ترمیم کننده کروماتین است. پیوند مصنوعی پروتئین BRCA1 به کروماتین در آزمایشگاه، نشان داد که این عمل، هتروکروماتین را تجزیه می کند و برای چنین کاری، نیازی به
دومِـین تعامل کننده با SWI/SNF نیست. پروتئین BRCA1 با بخش NELF-B (COBRA1) از مولکول ترکیبی NELF نیز تعامل دارد. جهش ها و خطر سرطان. تغییرات خاصی در ژن "BRCA1" منجر به افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان به عنوان بخشی از سندرم سرطان پستان-تخمدان ارثی می شود. محققان صدها جهش در ژن "BRCA1" را شناسایی کرده اند که بسیاری از آنها با افزایش خطر ابتلا به سرطان در ارتباط هستند. زنان با ژن غیرطبیعی "BRCA1" یا "BRCA2"، تا سن ۸۰ سالگی، رد حدود ۸۰٪ در معرض خطر ابتلا به سرطان پستان هستند. افزایش خطر ابتلا به سرطان تخمدان در زنان با جهش "BRCA1"، حدود ۵۵٪ و در زنان با جهش "BRCA2" در حدود ۲۵٪ است. این جهش ها می توانند تغییراتی در یک یا تعداد کمی از جفت بازهای دی ان ای (عناصر سازنده دی ان ای) باشند که با انجام آزمایش پی سی آر و تعیین توالی زنجیرهٔ دی ان ای قابل شناسایی هستند. در بعضی موارد، بخشهای زیادی از دی ان ای بازآرایی می شوند. این بخشهای بزرگ، که به آنها «بازآرایی های کلان» نیز گفته می شوند، می توانند حذف یا مضاعف شدن یک یا چند اگزون در ژن باشند. روش های رایج برای تشخیص جهش های ژنی (تعیین توالی) قادر به آشکار کردن این نوع جه
ش نیستند. روش های دیگری نیز پیشنهاد شده است: پی سی آر کَمی سنتی، روش MLPA، و پی سی آر کَمی چندگانه از قطعات کوتاه فلورسنت. راه کارهای جدیدتر دیگری نیز اخیراً در دسترس است: تجزیه و تحلیل هترودوپلکس توسط الکتروفورز چند مویرگی یا آرایه اختصاصی الیگونوکلئوتیدها بر پایهٔ «هیبریداسیون مقایسه ای ژنومی». نتایج برخی از پژوهش ها حاکی از آن است که متیل دار کردن پروموتر ژن "BRCA1"، که در برخی سرطان ها گزارش شده است، می تواند به عنوان راهکاری برای غیرفعال کردن بیان ژن "BRCA1" در نظر گرفته شود. یک ژن جهش یافته "BRCA1" معمولاً پروتئینی می سازد که به درستی کار نمی کند. پژوهش گران بر این باورند که پروتئین معیوب BRCA1 نمی تواند در رفع آسیب دی ان ای کمک کند که منجر به جهش در ژن های دیگر نیز خواهد شد. تجمیع این جهش ها ممکن است به سلول ها اجازه رشد و تقسیم غیرقابل کنترل برای تشکیل تومور را بدهند؛ بنابراین، جهش های غیرفعال کنندهٔ ژن "BRCA1" احتمالاً منجر به افزایش خطر بروز سرطان می شود. منطقهٔ 3' UTR در آران ای پیام رسان در این ژن، ممکن است توسط نوعی ریزآران ای احاطه و متصل شود که به آن «ریزآران ای میر-۱۷» می گویند. پژوهشگران معتق
دند که تغییرات در ریزآران ای در کنار تغییرات «ریزآران ای میر-۳۰» ممکن است خطر سرطان پستان را افزایش دهد. علاوه بر سرطان پستان، جهش در ژن "BRCA1" خطر سرطان تخمدان و سرطان پروستات را افزایش می دهد. همچنین، ضایعات پیش سرطانی (که به آن دیس پلازی می گویند) در درون لوله رحم با جهش های ژنی "BRCA1" در ارتباط دارد. جهش های بیماری زا در هر نقطه از یک مسیرهای ژنی که به نحوی دربرگیرندهٔ "BRCA1" و "BRCA2" باشند، به شدت خطر ابتلا به از سرطان های خون و لنفوم را افزایش می دهد. زنانی که ژن معیوب "BRCA1" یا "BRCA2" را به ارث برده اند، در معرض خطر بسیار بالایی برای ابتلا به سرطان پستان و تخمدان قرار دارند. خطر ابتلا به سرطان پستان و / یا تخمدان آنچنان بالاست که برخی از این افراد ترجیح می دهند عمل های جراحی پیشگیری (برداشتن پستان و تخمدان) انجام دهند. حدس و گمان زیادی برای توضیح چنین اختصاصیت بافتی برای این ژن ها وجود داشته است. عوامل اصلی تعیین کننده مکان بروز سرطانهای ارثی مرتبط با این دو ژن، با ویژگی بافتی پاتوژن های سرطان زا، عوامل ایجادکنندهٔ التهاب مزمن یا مواد خاص سرطان زا در ارتباط است. بافت هدف ممکن است گیرنده هایی برای
پاتوژن داشته باشد، یا آنکه ممکن است به طور انتخابی در معرض یک فرایند التهابی یا یک مادهٔ خاص سرطان زا قرار گیرد. نقص ذاتی ژنومی در یک ژن سرکوبگر تومور، پاسخ های ترمیمی-دفاعی طبیعی بدن را مختل کرده و حساسیت به بیماری را در اندام هدف تشدید می کند. این فرضیه همچنین متناسب با داده های به دست آمده دربارهٔ چندین سرکوبگر دیگر تومور، به غیر از ژن های "BRCA1" یا "BRCA2" است. یک مزیت عمده این فرضیه آن است که مطابق داده های موجود، علاوه بر جراحی های پیشگیری، گزینه های درمانی دیگری را نیز پیشنهاد می کند. بیان کم BRCA1 در سرطان های پستان و تخمدان. بیان ژن "BRCA1" در اکثر موارد سرطان های مجاری پستان با درجهٔ بدخیمی زیاد، کاهش یافته یا غیرقابل ردیابی است. مدتهاست پژوهشگران متوجه شده اند که از دست رفتن فعالیت "BRCA1"، چه در اثر جهش در رگهٔ زایشی (مسیر تشکیل سلول های زایا یا گامت) یا در اثر کاهش بیان ژن، منجر به تشکیل تومور در بافتهای خاص هدف می شود. به طور خاص، کاهش بیان ژن "BRCA1" به پیشرفت تومور پستان موردی یا ارثی کمک می کند. کاهش بیان این ژن، تومورزا است زیرا نقش مهمی در ترمیم آسیب های DNA، به ویژه شکستگی های دو رشته ای
از مسیرهای ترمیمیِ عاری از خطا، نظیر «نوترکیبی هم ساخت» دارد. از آنجایی که سلول هایی که فاقد پروتئین "BRCA1" هستند مجبورند از روش های دیگری که خطای بیشتری دارد، استفاده کنند، کاهش یا غیرفعال شدن این پروتئین، سبب ایجاد جهش و بازآرایی کروموزومی فاحش می شود که ممکن است منجر به پیشرفت سرطان پستان گردد. به همین ترتیب، بیان ژن "BRCA1" در اکثر موارد (۵۵٪) سرطان های تخمدان اپیتلیال غیر ارثی (EOC) کم است که رایج ترین نوع سرطان تخمدان هستند و بیش از ۹۰٪ موارد سرطان تخمدان را تشکیل می دهند. در سرطان تخمدان سِـروزی که ۲/۳ موارد سرطان های تخمدان اپیتلیالی را تشکیل می دهند، در نیمی از بیماران کاهش بیان ژن "BRCA1" یافت می شود. پژوهشگری به نام بوتِـل، تمامی مقالات و پژوهش هایی را که به نقص ترمیم «نوترکیبی هم ساخت» و اثرش بر سرطان زایی اشاره داشتند، بررسی کرد. آنچه بیش از همه مورد توجه او واقع شد آن است که این نقص ژنی باعث ایجاد مجموعه ای از وقایع سلولی-مولکولی می شود که ایجاد سرطان تخمدان سروزی با بدخیمی زیاد را در پی دارد و حتی میزان پاسخ آن را به درمان تعیین می کند. به خصوص اشاره شد که کمبود پروتئین BRCA1 ممکن است دلیل بر
وز سرطان باشد؛ چه به دلیل جهش ژن "BRCA1"، یا هر گونه رویداد دیگری که موجب نقص یا کاهش بیان این ژن گردد. جهش ژن BRCA1 در سرطان پستان و تخمدان. فقط حدود ۳٪ تا ۸٪ از کل زنان مبتلا به سرطان پستان دارای جهش در "BRCA1" یا "BRCA2" هستند. همچنین، جهش های "BRCA1" فقط در حدود ۱۸٪ از سرطان های تخمدان دیده می شود [۱۳٪ جهش در رگهٔ زایشی (سلول های جنسی) و ۵٪ جهش در سلول های سوماتیک]. بنابراین، در حالی که بیان ژن "BRCA1" در اکثر این سرطان ها کم است، جهش "BRCA1" به تنهایی دلیل اصلی کاهش بیان ژنی نیست. برخی ویروس های نهفته که به دفعات در تومورهای سرطان پستان شناسایی می شوند، می توانند سبب کاهش بیان ژن "BRCA1" و بروز تومورهای پستان شوند. متیل دار شدن بیش از حدِ پروموتر BRCA1 در سرطان پستان و تخمدان. متیل دار شدن بیش از حدِ (هیپرمتیلاسیون) پروموتر "BRCA1" فقط در ۱۳٪ از کارسینوماهای اولیه پستان تصادفاً انتخاب شده وجود داشت. همچنین این پدیده فقط در ۵٪ تا ۱۵٪ موارد سرطان های تخمدان اپیتلیال غیر ارثی یافت شد. بنابراین، در حالی که بیان ژن "BRCA1" در این سرطان ها کم است، متیلاسیون پروموتر BRCA1 دلیل بسیار جزئی کاهش بیان است. (نه دلیل
مهم و اصلی). واپس رانی ریزآران ای BRCA1 در سرطان های پستان. برخی ریزآران ای در صورت بیان بیش از حد، ساخت پروتئین های ترمیم کننده دی ان ای خاصی را کاهش می دهند. در مورد سرطان پستان، «ریزآران ای-۱۸۲» (میر-۱۸۲) به طور خاص ژن "BRCA1" را هدف قرار می دهد. سرطان های پستان را می توان براساس وضعیت گیرنده یا بافت شناسی به ۴ دسته طبقه بندی کرد: سرطان پستان سه گانه-منفی (۱۵٪ - ۲۵٪ موارد)، سرطان پستان (۱۵٪ - ۳۰٪ موارد)، سرطان های (حدود ۷۰٪ موارد) سرطان) و کارسینوم لوبولار تهاجمی (حدود ۵٪ -۱۰٪ موارد سرطان های مهاجم پستان). مشخص شده است که در هر چهار نوع سرطان پستان در مقایسه با بافت نرمال و طبیعی آن، سطح «ریزآران ای-۱۸۲» به طور میانگین در حدود ۱۰۰ برابر افزایش دارد. در رده های سلولی سرطان پستان، ارتباط معکوسی میان سطح پروتئین BRCA1 با بیان ژنی «ریزآران ای-۱۸۲» وجود دارد. بنابراین به نظر می رسد که دلیل اصلی کاهش یا فقدان پروتئین BRCA1 در سرطان های مجاری پستان شدیداً بدخیم، ممکن است بیان بیش از حدِ «ریزآران ای-۱۸۲» باشد. علاوه بر «ریزآران ای-۱۸۲»، یک جفت ریزآران ای تقریباً یکسان با نام های «ریزآران ای-۱۴۶ای» و «ریزآران ای-۱
۴۶بی-۱۵پی»، سبب کاهش بیان "BRCA1" می شوند. این دو ریزآران ای در سرطان پستان سه گانه-منفی بیش از حد بیان می شوند که این واقعه، سبب غیرفعال شدن "BRCA1" می شود.. بنابراین، «ریزآران ای-۱۴۶ای» و/یا «ریزآران ای-۱۴۶بی-۱۵پی» نیز ممکن است به کاهش بیان "BRCA1" در این سرطان های سه گانه-منفی کمک کنند. واپس رانی ریزآران ای BRCA1 در سرطان های تخمدان. در هر دو کارسینوم داخل اپیتلیالی لوله ای سروزی [ضایعهٔ پیش ساز سرطان تخمدان سروزی با بدخیمی زیاد(HG-SOC)] و در خودِ سرطان تخمدان سروزی با بدخیمی زیاد، بیان «ریزآران ای-۱۸۲» در حدود ۷۰٪ موارد افزایش قابل توجه دارد. در چنین سلولهایی که سطح «ریزآران ای-۱۸۲» در آنها بالاست، سطح پروتئین BRCA1 حتی پس از قرار گرفتن در معرض تابش اشعه های یونیزان کم می ماند (واقعه ای که به طور طبیعی سبب افزایش بیان "BRCA1" می شود). بنابراین ممکن است علت اصلی کاهش پروتئین BRCA1 یا فقدان آن، بیانِ بیش از حدِ «ریزآران ای-۱۸۲» باشد. ریزآران ای دیگری که سبب کاهش بیان "BRCA1" در سلولهای سرطانی تخمدان می شود، «ریزآران ای-۹» است. در میان ۵۸ بافت توموری بدست آمده از بیماران مبتلا به مرحله ۳ و ۴ سرطان تخمدان سرو
زی مهاجم (HG-SOG)، یک رابطه معکوس میان بیان «ریزآران ای-۹» و "BRCA1" یافت شد؛ در نتیجه شاید افزایش «ریزآران ای-۹» در کاهش بیان ژن "BRCA1" در این سرطان های تخمدان دخیل باشد. کمبود بیان BRCA1 احتمالاً سرطان زاست. به نظر می رسد آسیب دیدگی دی ان ای علت اصلی سرطان باشد و نقص در ترمیم این آسیب ها، زمینه ساز بسیاری از انواع سرطان است. اگر ترمیم دی ان ای دچار نقص باشد، آسیب دیدگی ها کم کم تجمیع می یابند. جمع شدن و افزایش تدریجی این آسیب ها ممکن است خطاهای جهش زا را در هنگام همانندسازی دی ان ای به سبب بازسازی دی ان ای - که مستعد خطاست - افزایش دهد. آسیب بیش از حد به دی ان ای همچنین ممکن است تغییرات اپی ژنتیکی را به دلیل خطاهای حین ترمیم دی ان ای افزایش دهد. تمامی این وقایع، در نهایت احتمال ایجاد سرطان را افزایش می دهد. نقص های مکرر در BRCA1 ناشی از ریزآران ای در سرطان های پستان و تخمدان، احتمالاً به پیشرفت این سرطان ها کمک می کند. جهش در رگه های زایشی و اثر بنیان گذار. تمام جهش های "BRCA1" در رگه های زایشی (سلول های جنسی) که تا به امروز شناسایی شده اند، از نوع ارثی بودند که این موضوع ممکن است به دلیل اثر بنیان گذار با