BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADO
Núm. 283 Lunes 26 de octubre de 2020 Sec. III.   Pág. 92168
III. OTRAS DISPOSICIONES
MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACIÓN
12958 Resolución de 15 de octubre de 2020, del Consorcio Centro de Investigación 
Biomédica en Red, M.P., por la que se publica el Convenio con la Fundación 
Severo Ochoa, para la promoción e impulso de la investigación en el área 
temática de enfermedades hepáticas y digestivas.
El Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P., es un consorcio 
público de los previstos en los artículos 118 a 127 de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de 
Régimen Jurídico del Sector Público, dotado de personalidad jurídica propia y adscrito al 
Instituto de Salud Carlos III.
El Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P. y la Fundación Severo 
Ochoa han suscrito con fecha 9 de octubre de 2020 un Convenio.
En cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 48.8 de la Ley 40/2015, de 1 de 
octubre,  de  Régimen  Jurídico  del  Sector  Público,  se  dispone  su  publicación  en  el 
«Boletín Oficial del Estado».
Madrid, 15 de octubre de 2020.–La Presidenta del Consejo Rector del Consorcio 
Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P., Raquel Yotti Álvarez.
ANEXO
Convenio entre el Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P. 
(CIBER) y la Fundación Severo Ochoa, para la Promoción e Impulso de la 
investigación en el área temática de Enfermedades Hepáticas y Digestivas 
(CIBEREHD)
INTERVIENEN
De una parte, el Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P. con 
domicilio en calle Monforte de Lemos, número 5, 28029 de Madrid y CIF G85296226, 
representado por don Manuel Sánchez Delgado, con DNI núm. ****6803*, gerente del 
mismo y en virtud de las facultades que le confiere el poder notarial otorgado ante el 
notario de Madrid, don Joaquín Corell Corell, el día 15 de noviembre de 2012, con 
número tres mil seiscientos noventa y ocho de su protocolo (en adelante CIBER).
De otra parte, la Fundación Severo Ochoa, representada en este acto por don Jesús 
Ávila de Grado en calidad de Presidente, con DNI ****8972* y con domicilio en calle 
Nicolás Cabrera, 1, 28049 Madrid y en virtud de las facultades que le confiere el poder 
notarial otorgado ante el notario de Madrid, don Ignacio García-Noblejas Santa-Olalla, el 
día 17 de febrero de 2020, con el número cuatrocientos setenta y nueve de su protocolo 
(en adelante FSO).
Las partes se reconocen recíprocamente la capacidad para la firma de este Convenio 
y, por este motivo,
EXPONEN oe.
I. Ámbito normativo 958ww
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II.  La Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación científica, por la que se regula la 
investigación  biomédica,  contempla  el  fomento  y  la  promoción  de  la  actividad 
investigadora en el Sistema Nacional de Salud y prevé la colaboración y participación 
para la ejecución de programas o proyectos de investigación.
III.  El artículo 47 de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del 
Sector  Público,  define  los  convenios  como  aquellos  acuerdos  con  efectos  jurídicos 
adoptados por las Administraciones Públicas, los organismos públicos y entidades de 
derecho público vinculados o dependientes o las Universidades públicas entre sí.
IV.  Que de acuerdo con la Orden Ministerial SCO/806/2006 de 13 de marzo, por la 
que se aprueban las bases reguladoras para la concesión de ayudas destinadas a 
financiar estructuras estables de investigación cooperativa, en el área de biomedicina y 
ciencias de la salud, establece que los CIBER tienen como objeto:
a.  Impulsar la investigación de excelencia en Biomedicina y Ciencias de la Salud 
que se realiza en el Sistema Nacional de Ciencia y Tecnología, mediante el desarrollo y 
potenciación de estructuras estables de Investigación Cooperativa.
b.  Promover y financiar, a través del Instituto de Salud Carlos III, la asociación 
estable de grupos de investigación pertenecientes a centros de investigación, en las 
diversas modalidades de Investigación Cooperativa en Red (Centro de Investigación 
Biomédica en Red y Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud), para 
contribuir a fundamentar científicamente los programas y políticas del Sistema Nacional 
de Salud en las áreas prioritarias del Plan Nacional de I+D+I.
c.  Generar  grandes  Centros  de  Investigación  traslacional  estables,  de  carácter 
multidisciplinar y pluriinstitucional, donde se integre la investigación básica, clínica y 
poblacional,  al  objeto  de  desarrollar  un  único  programa  común  de  investigación, 
focalizado en ciertas patologías que son relevantes para el Sistema Nacional de Salud 
por  su  prevalencia  o  que,  debido  a  la  repercusión  social  de  las  mismas,  son 
consideradas estratégicas para el mismo.
II. Fines de las Instituciones
I.  Que la FSO es una Organización sin fin de lucro, cultural y privada, para el 
fomento de la Biología Molecular. El objeto y finalidad de la Fundación es fomentar 
investigaciones en el área de la Biología Molecular, de manera particular en el Centro de 
Biología  Molecular  «Severo  Ochoa»  (CSIC-UAM),  sito  en  calle  Nicolás  Cabrera,  1, 
Universidad Autónoma de Madrid, Campus de Cantoblanco, 28049 Madrid, así como en 
todo  el  ámbito  del  Estado  español.  La  FSO  tiene  personalidad  jurídica  propia  y 
nacionalidad española. Su domicilio se establece en Madrid, en el Centro de Biología 
Molecular Severo Ochoa (CBMSO) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y 
la Universidad Autónoma de Madrid, calle Nicolás Cabrera, 1, Universidad Autónoma de 
Madrid, Campus de Cantoblanco, 28049 Madrid.
II.  Que el CIBER es un Consorcio constituido por diversas instituciones y centros de 
investigación con sede social en distintas Comunidades Autónomas, el CSIC, M.P. y el 
Instituto de Salud Carlos III, O.A, M.P. el cual, de conformidad con el artículo 2 de sus 
estatutos, es uno de los instrumentos de los que dispone la Administración para alcanzar 
las metas establecidas en la Estrategia Estatal y en el Plan Estatal de Investigación 
Científica y Técnica y de Innovación para el periodo 2013-2020, así como contempla que 
son finalidades específicas del Consorcio las siguientes:
a)  La realización de programas conjuntos de investigación, desarrollo e innovación  bo
en las áreas temáticas de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, Enfermedades  958ww
REEFinpasfirideoaerpsmm,a etioodllEoaogdngíefíaeas r  myCd eeaSd radallaiudo devO asP sbcúeubRsllaiiedcrsaaepd,s i  rSyaya tC oluárNdinau csMtre, iecr.inóEtnan,l ,f eFDrrmiaaegbdieliatdedased sy   yE nHEfeenprvmáetejiecdcaaismd eiesny Mt oe DtSaiabglóeulsdictaiavbsal esy,,    OE-A-2020-12able en https://
b)  Contribuir  a  la  resolución  de  los  problemas  de  la  asistencia  sanitaria 
relacionados con dichas áreas.
c)  Promover la participación en actividades de investigación de carácter nacional y 
especialmente  de  las  incluidas  en  los  Programas  Marco  Europeos  de  I+D+I  y  en 
Horizonte 2020.
d)  Promover  la  transferencia  y  la  explotación  económica  de  resultados  de  los 
procesos de investigación hacia la sociedad y en especial al sector productivo para 
incrementar su competitividad.
e)  Promover  la  difusión  de  sus  actividades  y  la  formación  de  investigadores 
competitivos en el ámbito de cada área temática de investigación.
III. Declaración de intenciones
Con base en los fines antes expuestos, es objetivo común a las partes impulsar la 
investigación y están de acuerdo en la necesidad de colaborar de forma que se impulse 
y posibilite la participación de los profesionales sanitarios en los grupos de investigación, 
concretamente,  en  el  área  temática  de  Enfermedades  Hepáticas  y  Digestivas 
(CIBEREHD), por lo que deciden formalizar el presente Convenio que se regirá por las 
siguientes
CLÁUSULAS
Primera.  Objeto del Convenio.
La FSO y el CIBER tienen como finalidad común la promoción de la Investigación 
Biomédica y más concretamente incentivar e incrementar la Investigación en sus centros 
asistenciales, aportando datos de investigación en el campo de la Microbiología y más 
específicamente en el área de Virología, con estudios con modelos de cultivos celulares 
y con animales, en sus instalaciones de nivel de contención BSL-3, en aquellos asuntos 
de  relevancia  para  la  práctica  clínica  de  diagnóstico,  prevención  y  tratamiento  de 
enfermedades víricas, incluyendo enfermedades víricas hepáticas, específicamente el 
virus de la hepatitis C humana, en sus distintas estirpes y clones aceptados para 
actividad  investigadora  pre-clínica.  De  acuerdo  con  esta  idea  la  FSO  y  el  CIBER 
asignarán recursos y coordinarán la labor investigadora en sus centros asistenciales.
En  este  sentido,  ambas  partes  impulsarán  la  investigación  a  través  de  la 
coordinación  de  sus  estructuras,  de  sus  conocimientos  y  de  sus  disponibilidades, 
impulsando la participación de los profesionales en la investigación en el área temática 
de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD)
Segunda.  Programa de investigación.
El Convenio se concreta en la colaboración conjunta a través de una línea de 
investigación mediante la aportación del CIBER de fondos a la FSO para la realización 
del proyecto de Investigación que se adjunta en el Anexo del presente Convenio.
Tercera.  Ayudas económicas.
a)  Las  aportaciones  económicas  que  se  efectúen  por  parte  del  CIBER  se 
destinarán exclusivamente a la realización del proyecto de investigación que se adjunta  s
en el anexo del presente Convenio. oe.
b)  La  colaboración  en  el  Proyecto  de  Investigación  Secuelas  celulares  tras  la  w.
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y ámbitos de actuación expuestos en la cláusula primera de este Convenio.
c)  Del  mismo  modo,  la  FSO  aportará  el  uso  de  los  medios  técnicos  e 
infraestructuras científicas para la realización del proyecto de investigación, descritos en 
el anexo I del presente Convenio, en concreto realizará las siguientes tareas (algunas de 
las cuales están ampliadas en el anexo I descripción del Proyecto de Investigación):
– Estudiar la multiplicación del virus de la hepatitis C (en adelante VHC) empleando 
el clon vírico Jc1.
– Estudiar el efecto de las mutaciones que alteran el «fitness» viral cuantificado por 
la dinámica de multiplicación del virus (medidas de RNA vírico intracelular y extracelular).
– Estudiar  las  consecuencias  de  las  mutaciones  anteriormente  citadas  para 
fenotipos clínicamente relevantes como son la resistencia a agentes antivirales, incluidos 
antóvirales de acción directa (DAAs) actualmente usados en terapia.
– Obtener información sobre la dinámica poblacional que media el fallo terapéutico 
para poder comparar con datos clínicos derivados de pacientes.
– Analizar cambios epigenéticos [fosforilación de la histona H3 por la Aurora kinasa 
B  (AUKB),  determinación  de  niveles  de  expresión  de  los  genes  AUKB,  histona 
deacetilasas (HDACs) y DNA metil transferasas (DNMTs)], en las células de hepatoma 
humano una vez eliminada la presencia de virus.
– Estudiar si el tipo de antiviral empleado en la eliminación del virus (combinaciones 
de inhibidores de acción directa frente a mutágenos letales) puede alterar el patrón de 
las marcas epigenéticas persistentes en células de hepatoma humano.
– Preparación  de  protocolos  para  comparar  el  efecto  antiviral  de  los  DAAs  y 
mutágenos letales aceptados para la práctica pre-clínica.
– Evaluar la eficacia de los protocolos utilizados mediante medidas de infectividad y 
de RNA vírico a la terminación de cada experimento y tras cinco pases en ciego de los 
sobrenadantes  finales,  en  las  mismas  células  y  condiciones,  pero  en  ausencia  de 
cualquier droga.
– Se  examinarán  marcadores  epigenéticos  en  las  células  hospedadoras  tras  la 
confirmación de la eliminación (hasta los límites de detección) del virus.
– Relacionar las alteraciones de marcas epigenéticas en las células de hepatoma 
humano en cultivo con las halladas tras el análisis de tejido hepático humano, de 
acuerdo con los objetivos troncales del nodo CIBER que suscribe este Convenio.
– Analizar espectros de mutantes por clonaje molecular y secuenciación Sanger y 
secuenciación masiva (plataforma Illumina Mi Seq) de los virus que se asocian a los 
cambios epigenéticos anteriormente mencionados.
– Comparar  parámetros  de  diversidad  viral  (frecuencias  de  mutación  máxima  y 
mínima, entropía de Shannon, distancias de Hamming, etc) para virus con alto y bajo 
potencial de modificaciones epigenéticas.
– Comparar la composición de los espectros de mutantes en cuanto a tipos de 
mutaciones  (transiciones  frente  a  transversiones;  sinónimas  y  no  sinónimas, 
aceptabilidad  de  los  cambios  de  aminoácido)  y  representación  de  mutaciones 
minoritarias en las bases de datos de pacientes infectados.
– Conexionar entre dinámica poblacional del VHC observada en el sistema modelo 
de células Huh-7.5 con la dinámica del VHC en pacientes infectados.
Cuarta.  Comisión de Seguimiento y Evaluación del Programa.
La composición de la Comisión de Seguimiento y Evaluación del Programa será la 
siguiente: e
A)  En representación del CIBER: 958www.
––  EEll  rGeesrpeonntsea dbelel  CdIeB cEoRn,v oe npieorss odneal C eInB EquRi,e on  pdeerlesgounea en quien delegue.
– Un Investigador Principal del CIBER o persona en quien delegue.
B)  En representación la FSO:
– El Presidente de la FSO, o persona en quien delegue.
– La Secretaria de la FSO, o persona en quien delegue.
– El Investigador principal del proyecto, o persona en quien delegue.
El funcionamiento de este órgano paritario y colegiado se adecuará a lo indicado en 
los artículos 15 a 22 de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector 
Público.
Quinta.  Obligaciones de las partes.
La cantidad que el CIBER transferirá a la FSO es por un importe de quince mil euros 
(15.000 €).
Dicha cuantía no incluye IVA pues las cantidades a aportar por CIBER no lo son en 
concepto de contraprestación directa y equivalente a los servicios a prestar por la FSO, 
sino que tienen como finalidad coadyuvar a la consecución del objeto común y a los fines 
del presente Convenio establecidos en las cláusulas primera y segunda.
La FSO por su parte, realizará las funciones descritas en la cláusula tercera apartado 
c).
Sexta.  Seguimiento y justificación económica de las ayudas concedidas.
1.  La Comisión de Seguimiento y Evaluación cuya composición se establece en la 
cláusula cuarta de este Convenio será la encargada de velar por su cumplimiento y 
desarrollo.
2.  El  presente  Convenio  no  instrumenta  la  concesión  de  una  subvención,  de 
conformidad con la Ley 38/2003, de 17 de noviembre, General de Subvenciones.
3.  El CIBER efectuará la transferencia de la cantidad fijada en la cláusula tercera a 
la FSO, a partir de la entrada en vigor de este Convenio.
4.  La FSO presentará al CIBER, antes del 31 de marzo del ejercicio presupuestario 
inmediatamente posterior, una certificación conforme la transferencia ha sido destinada a 
la financiación de los objetivos del Programa, detallados en la cláusula segunda de este 
Convenio.
5.  La  FSO  deberá  comprobar  las  justificaciones  que  correspondan  a  las 
Instituciones beneficiarias de las ayudas del Programa, y cuando proceda ponerlas a 
disposición  del  CIBER,  y  de  los  respectivos  órganos  de  fiscalización  y  control  de 
cuentas,  según  lo  establecido  en  la  Ley  47/2003,  de  26  de  noviembre,  General 
Presupuestaria.
6.  La FSO se compromete a respetar la normativa vigente y a cumplir con las 
obligaciones que le imponen las disposiciones aplicables a la realización del proyecto 
científico comprendiendo la cumplimentación de cualquier notificación y/o comunicación 
preceptiva y obtención de cualquier autorización que deba recabarse, ya sea de las 
autoridades sanitarias o de los responsables de los centros sanitarios. Si así se fija en el 
proyecto, será imprescindible la firma del Consentimiento Informado previo de cada 
paciente.
7.  El investigador principal del grupo de investigación CIBER (CB06/04/0086), se 
compromete a hacer cumplir las normas que regulan los trabajos de Investigación y, para 
el objeto del presente Convenio, dispone de las autorizaciones pertinentes para ello del 
Presidente de la FSO. e.
Séptima.  Cotitularidad de los estudios. 958ww
doirfiegreLenan std epesu  laba l lifacinasa cpnioucnbiaeliccsia óqcnuio.e nL seaes u  dctiieleirzniavtíecfiincó ands ey ls  dedi efhusasariráór ondl ledo e cd ooemt reoússnt e ra ecCsuouenltrvadedono eison  dtdreee  bllaae snin  pevaexrpstetliiscg.iatacrió enl   OE-A-2020-12able en https://
Los derechos de propiedad intelectual derivados de este Convenio se repartirán 
entre las partes de la siguiente forma: CIBER 50 % FSO 50 %.
Octava.  Relación laboral entre las partes.
La colaboración no implica relación laboral alguna con cualquiera de las partes que 
firman este Convenio, y se basa en los principios de buena fe y de eficacia para que la 
labor investigadora pueda ser realizada con éxito.
Novena.  Eficacia, prórroga y modificación.
El presente Convenio resultará eficaz una vez inscrito en el Registro Electrónico 
estatal de Órganos e Instrumentos de Cooperación del sector público estatal, y publicado 
en el «Boletín Oficial del Estado» y tendrá una vigencia de un año, pudiendo prorrogarse 
de forma expresa por las partes antes del vencimiento de su plazo de vigencia inicial o, 
en su caso, de sus prórrogas, hasta un máximo de cuatro años de conformidad con lo 
dispuesto en el artículo 49.h) de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico 
del Sector Público.
En el caso de que por mutuo acuerdo se decida la prórroga, dicha decisión deberá 
contar previamente con un informe en el que se ponga de manifiesto los beneficios de 
dicha prórroga en relación con el desarrollo del proyecto.
Las  partes  firmantes  podrán  modificar  los  términos  del  presente  Convenio  en 
cualquier momento, mediante acuerdo unánime de todos ellos, que se reflejará en una 
adenda al mismo.
Décima.  Jurisdicción.
El presente Convenio se regulará por mutuo acuerdo entre las partes. Las dudas y 
controversias que surjan con motivo de la interpretación y aplicación del mismo que no 
puedan ser resueltas de forma amigable en el seno de la comisión de seguimiento y 
evaluación prevista en la cláusula cuarta del Convenio, se resolverán de conformidad con las 
normas reconocidas por el Derecho y ante la Jurisdicción Contenciosa Administrativa.
Undécima.  Naturaleza Jurídica.
El presente Convenio se rige por lo dispuesto en el capítulo VI del título preliminar de 
la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector Público.
Duodécima.  Protección de datos.
Las partes se comprometen a tratar los datos de carácter personal a que, en su caso, 
tengan acceso o sean objeto de cesión en el marco de aplicación del presente Convenio, 
de  conformidad  con  lo  que  dispone  el  Reglamento  (UE)  2016/679  del  Parlamento 
Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016, relativo a la protección de las personas 
físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de 
estos datos (Reglamento general de protección de datos) y a lo dispuesto en la Ley 
Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de 
los derechos digitales.
Decimotercera.  Causas de extinción y resolución. es
El  presente  Convenio  se  extingue  por  el  cumplimiento  de  las  actuaciones  que  w.
constituyen su objeto o por incurrir en causa de resolución. 958ww
Son causas de resolución del presente Convenio:
––  EPlo ar ceuxepridraoc uiónná ndimel ep dlaez too ddoes  vloigse fnircmiaa ninteicsia.l o, en su caso, de cualquiera de sus
prorrogas.
– El  incumplimiento  de  las  obligaciones  y  compromisos  asumidos  por  parte  de 
alguno de los firmantes. En este caso, cualquiera de las partes podrá notificar a la parte 
incumplidora  un  requerimiento  para  que  cumpla  en  un  determinado  plazo  con  las 
obligaciones o compromisos que se consideran incumplidos. Este requerimiento será 
comunicado al responsable del mecanismo de seguimiento, vigilancia y control de la 
ejecución del Convenio y a otra parte firmante. Si trascurrido el plazo indicado en el 
requerimiento persistiera el incumplimiento, la parte que lo dirigió notificará a la otra parte 
firmante la concurrencia de causa de resolución y se entenderá resuelto el Convenio. La 
resolución  del  Convenio  por  esta  causa  podrá  conllevar  la  indemnización  de  los 
perjuicios causados si así se hubiera previsto.
– Por denuncia unilateral de cualquiera de las partes, para lo cual es suficiente un 
preaviso de tres meses.
– Por decisión judicial de la nulidad del Convenio.
Y  en  prueba  de  conformidad,  firman  electrónicamente  el  presente  Convenio  en 
Madrid, a 9 de octubre de 2020.–El Gerente del Consorcio, Manuel Sánchez Delgado.–El 
Presidente de la FSO, Jesús Ávila de Grado.
ANEXO I
Convenio para el desarrollo del proyecto de investigación Secuelas celulares tras 
la infección por el virus de la Hepatitis C
Descripción del proyecto
Las sinergias son más probables con los inhibidores antivirales que se dirigen a 
diferentes pasos de un ciclo de replicación del virus. Además, trabajando con el VHC, 
recientemente hemos documentado que los mutágenos letales favipiravir y ribavirina, a 
pesar de que ambos se dirigen a la polimerasa viral, ejercen una actividad sinérgica, en 
parte mediada por diferencias en los sitios de mutación preferencial. Este hallazgo 
representó la primera evidencia de sinergia basada en un mecanismo de mutagénesis 
letal (Gallego et al. AAC pii: AAC.01653-19). La sinergia puede facilitar la eliminación del 
virus una vez iniciada la infección. Ello permitirá continuar con el análisis de cambios 
epigenéticos en las células una vez eliminada la presencia del virus. Los cambios 
epigenéticos  a  estudiar  son:  fosforilación  de  la  histona  H3  por  la  Aurora  kinasa  B 
(AUKB), determinación de niveles de expresión de los genes AUKB, histona deacetilasas 
(HDACs)  y  DNA  metil  transferasas  (DNMTs),  siguiendo  estudios  colaborativos  que 
tenemos en marcha (Madejón et al. 2015 J. Hepatol. 63: 312-319 y manuscrito en 
preparación. Los cambios epigenéticos tras la infección por VHC pueden contribuir a 
secuelas de la infección una vez eliminado el virus que limitan la recuperación funcional 
de  la  célula  hepática.  Uno  de  nuestros  objetivos  es  estudiar  si  el  tipo  de  antiviral 
empleado en la eliminación del virus (combinaciones de inhibidores de acción directa 
frente  a  mutágenos  letales)  puede  alterar  el  patrón  de  las  marcas  epigenéticas 
persistentes.  Estos  estudios  se  realizan  con  el  objetivo  clínico  de  relacionar 
observaciones en las células de hepatoma humano en cultivo con análisis de tejido 
hepático humano.
El proyecto incluirá un análisis de los espectros de mutantes tanto por clonaje 
molecular y secuenciación Sanger y secuenciación masiva (plataforma Illumina Mi Seq) 
de los virus que se asocian a cambios epigenéticos. Se compararán los parámetros de  s
diversidad  viral  (frecuencias  de  mutación  máxima  y  mínima,  entropía  de  Shannon,  oe.
distancias  de  Hamming,  etc.)  para  virus  con  alto  potencial  de  modificaciones  w.
aee sppigtereacnntrésotvsice adrssei o myn eulosta;s n tdseeins  óbsneai mjore aapslo izteay nrácn ieaonl   pcsauinraaón ntloiam saa  smti,p oodasicf idecepa tcmaiobuniltieadsca.id oL naed sec  (otrmlaopnsos iscciicaoimónneb sio dfsere  nldotees    2020-12958n https://ww
aminoácido) y representación de mutaciones minoritarias en las bases de datos de
pacientes infectados. Con ello se perseguirá uno de los puntos troncales del proyecto: la  Bc
conexión entre dinámica poblacional del VHC observada en el sistema modelo de células 
Huh-7.5 con la dinámica del VHC en pacientes infectados, con particular atención a los 
fallos de tratamiento.
La FSO, dispone de laboratorios de nivel BSL-2 y BSL-3 para el manejo de células y 
de virus, necesarios en la realización de este proyecto. Así mismo, cuenta con diferentes 
servicios de apoyo a la investigación como son bioinformática, genómica, proteómica, 
citometría de flujo, fermentación, microscopia electrónica, laboratorio de radioactividad, 
microscopia óptica y confocal, biblioteca, instrumentación y mantenimiento de equipos. 
El laboratorio incluye el equipamiento para llevar a cabo los experimentos planeados en 
el proyecto: cabinas de flujo laminar, incubadores, zona de amplificación por PCR y 
electroforesis de geles de agarosa, cabina para evitar contaminaciones en la técnica de 
PCR,  bloques  térmicos,  baños,  aparatos  de  transferencia  Western,  centrífugas, 
refrigeradores y congeladores (-20 ºC; –80 ºC), ordenadores, etc. Las tareas específicas 
que realizarán por parte de FSO (CBMSO), en el marco de este Convenio, se detallan a 
continuación:
– Estudios  de  la  multiplicación  del  virus  de  la  hepatitis  C  (en  adelante  VHC) 
empleando  el  clon  vírico  Jc1  y  efecto  de  mutaciones  que  alteran  el  fitness  viral 
cuantificado  por  la  dinámica  de  multiplicación  del  virus  (medidas  de  RNA  vírico 
intracelular y extracelular) y sus consecuencias para fenotipos clínicamente relevantes 
como son la resistencia a agentes antivirales, incluidos DAAs actualmente usados en 
terapia.  Información  sobre  la  dinámica  poblacional  que  media  el  fallo  terapéutico. 
Comparación con los datos clínicos derivados de pacientes.
– Analizar cambios epigenéticos [fosforilación de la histona H3 por la Aurora kinasa 
B  (AUKB),  determinación  de  niveles  de  expresión  de  los  genes  AUKB,  histona 
deacetilasas (HDACs) y DNA metil transferasas (DNMTs)], en las células de hepatoma 
humano una vez eliminada la presencia de virus. Efecto del «fitness» vírico en el tipo e 
intensidad de los cambios epigenéticos. A tal fin se emplearán comparativamente tres 
poblaciones de virus denominadas VHC p0, VHC p100 y VHC p200 que difieren en 
hasta 2.3 veces en «fitness», según se ha determinado por procedimientos distintos, 
incluidos ensayos de crecimiento en competición y cinética de producción de virus 
infeccioso y de RNA vírico intracelular, en infecciones de un solo ciclo e infecciones 
seriadas en cultivos de células de hepatoma humano Huh-7.5. Los procedimientos han 
sido documentados en varias publicaciones en revistas de cuartil 1 por los miembros del 
nodo CIBER en cuyo beneficio se suscribe el presente Convenio.
– Estudiar si el tipo de antiviral empleado en la eliminación del virus (combinaciones 
de inhibidores de acción directa frente a mutágenos letales) puede alterar el patrón de 
las marcas epigenéticas persistentes en células de hepatoma humano. Para ello se 
emplearán  protocolos  actualmente  en  fase  de  preparación,  comparando  el  efecto 
antiviral de DAAs y de mutágenos letales aceptados para práctica pre-clínica, cuando se 
produce un desfase temporal entre la iniciación de la infección por absorción del virus a 
la  célula  y  la  aplicación  al  cultivo  del  agente  antivírico  ya  sea  individual  o  en 
combinación. La eficacia de los distintos protocolos se evaluará mediante medidas de 
infectividad y de RNA vírico a la terminación de cada experimento y tras cinco pases en 
ciego  de  los  sobrenadantes  finales,  en  las  mismas  células  y  condiciones,  pero  en 
ausencia de cualquier droga. Se examinarán marcadores epigenéticos en las células 
hospedadoras tras la confirmación de la eliminación (hasta los límites de detección) del 
virus.
– Relacionar estas observaciones en las células de hepatoma humano en cultivo con  e.
las halladas tras el análisis de tejido hepático humano, de acuerdo con los objetivos  w.b
troncales del nodo CIBER que suscribe este Convenio. 958ww
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recientemente descritas por el nodo CIBER que suscribe este Convenio, como propiedad
básica de la dinámica poblacional del VHC y que puede determinar la necesidad de 
explorar  tratamientos  altamente  sinérgicos  como  los  descritos  recientemente  con 
favipiravir y ribavirina por el nodo del CIBER que suscribe este Convenio.
– Comparar  parámetros  de  diversidad  viral  (frecuencias  de  mutación  máxima  y 
mínima, entropía de Shannon, distancias de Hamming, etc) para virus con alto y bajo 
potencial de modificaciones epigenéticas.
– Comparar la composición de los espectros de mutantes en cuanto a tipos de 
mutaciones  (transiciones  frente  a  transversiones;  sinónimas  y  no  sinónimas, 
aceptabilidad  de  los  cambios  de  aminoácido)  y  representación  de  mutaciones 
minoritarias en las bases de datos de pacientes infectados.
– Conexionar la dinámica poblacional del VHC observada en el sistema modelo de 
células Huh-7.5 con la dinámica del VHC en pacientes infectados.