כשל בהשתלת עוברים חוזרת

שלבי השתלת העובר בדופן הרחם
כישלון בהשתלת עוברים חוזרת (באנגלית: Repeated implantation failure) הוא כישלון השתלת העובר בדופן הרחם לאחר טיפול פוריות<ref name=":0"></ref>. מידת הצלחת ההשתלה נקבעת לאחר צילום אולטראסאונד בו נראה השק המכיל את העובר המתפתח ברחם האם בין הימים השישי והשביעי לאחר טיפול הפוריות<ref name=":0" />.<ref></ref> ישנו הבדל בין כישלון בהשתלת עוברים חוזרת לבין טיפול פוריות חוזר<ref name=":0" />. טיפול פוריות חוזר הוא מונח רחב הכולל בתוכו את כל סבבי טיפולי הפוריות שלא הסתיימו בהריון. מנגד, כישלון בהשתלת עוברים חוזרת מתייחס באופן ספציפי לשלב בו נכשלה השתלת העובר בדופן הרחם.<ref name=":1"></ref>

== גורמי סיכון אימהיים ==
במהלך ההשתלה, העובר חייב לעבור דרך שכבת האפיתל ברירית הרחם לפני שהוא מתפשט ומושתל בשכבת הסטרומה. גורמים אימהיים כדוגמת פגם תוך רחמי מולד, סיבים, פוליפים ברירית הרחם, הידבקות תוך רחמית, אנדומיוזיס, קרישיות יתר ואנדומיטריוזיס יכולים להפחית את סיכויי ההשתלה וכתוצאה מכך השתלת העובר תיכשל.<ref name=":0" />

=== חריגות מולדות ברחם ===
הפרעות מולדות ברחם מתרחשות במהלך ההתפתחות העוברית של האם.<ref name=":0" />

=== גני הוקס ===
שני גנים מסייעים בזיהוי ההתפתחות ופתיחות רירית הרחם והרחם. גנים אלו נקראים 11,HOXA 10<ref name=":2"></ref> ותפקידם לשנות את המקטע העליון של הרחם למבנה דמוי חצוצרת הרחם וליצור רחם מוקטן הנראה נורמלי. העובר מועבר לשכבה התחתונה של הרחם ולא מתאפשרת השתלה בדופן הרחם כך של-HOXA 10 השפעה רבה על הרחם.<ref name=":3"></ref> מוטציות של HOXA11 משנות את התפתחות בלוטת רירית הרחם ומפחיתות את הפרשת הגורם המעכב לוקמיה (LIF) הנדרש לצורך השתלה.<ref name=":2" />

=== פיברואידים ===
פיברואידים הם גידולים שפירים הנמצאים בשריר החלק של הרחם, לרוב הם א-סימפטומטיים אך עלולים לגרום לכאבי אגן. הם משפיעים על שיעורי ההשתלה על ידי שינוי הצורה והרכב הציטוקינים של הרחם. הסרת שרירנים תת-ריריים הראתה כי היא מגבירה את שיעורי ההשתלה.<ref name=":0" />

=== פוליפים ברירית הרחם ===
פוליפים ברירית הרחם הם גידולים שפירים הנמצאים ברחם וגורמים לאי פוריות נשית. ישנו מחקר מוגבל העוסק בשאלה האם הסרתם מגדילה את הסיכוי להשתלה ולהריון.<ref name=":0" />

=== הידבקויות תוך רחמיות ===
הידבקויות תוך רחמיות (תסמונת אשרמן) מתרחשות מרקמת צלקת בתוך הרחם הגורמת לסגירת חלק הרחם או כולו. ההידבקויות מונעות השתלות עוברים על ידי הקטנת שטח הפנים והקטנת הקליטה.<ref></ref> הידבקויות תוך רחמיות מתרחשות בדרך כלל לאחר שנגרם נזק לרירית הרחם, בין אם באמצעות הסרת הריונות לא רצויים, הפלה, זיהום ונזק כירורגי.<ref name=":0" />

=== טרומבופיליה ===
טרומבופיליה היא מצב בו הדם נקרש יתר על המידה ובכך מוגבר הסיכון הקרדיווסקולרי, כלומר הפרט נמצא בסיכון גבוה יותר להתקפי לב, שבץ מוחי או דלקת קרום העורקים.<ref></ref> במהלך ההריון אפשר וזרימת הדם לשליה ולדופן הרחם תופרע על ידי מצב זה. זה יכול להוביל לירידה בקליטה של דופן הרחם להריון ועלול להוביל להפלה בהמשך. עם זאת, לא ניתן לדעת כיצד מצב זה משפיע על כישלון השתלת העוברים ולכן כל מקרה צריך להיבחן על בסיס אישי על ידי קלינאי.<ref name=":1" />

== גורמים עובריים ==
השתלה מוצלחת של עובר אינה מסתמכת רק על סביבת רחם הניתנת לקליטה אצל האם אלא גם על איכות העובר עצמו. איכותו של העובר והסבירות להצלחה בהשתלה מושפעים מחריגות גנטיות מצד ההורים וכן מתפקוד לקוי של רירית הרחם ומטכניקה לקויה בהעברת עוברים.<ref name=":0" />

=== חריגות גנטיות גבריות ===
לאיכות הזרע המפרה את הביצית ישנה השפעה מרכזית על איכותו הכללית של העובר. כמו כן, חריגות בפיצול דנ"א ובהסדרים כרומוזומליים הם הגורמים העיקריים לסטייה גנטית אצל גברים העלולות להשפיע על איכות העובר. פיצול הדנ"א מתרחש כאשר מפרידים את גדילי הדנ"א לשני גדילים נפרדים, וכך משתבש המידע הגנטי המקודד בגנים. לחומרת הפיצול השפעה ישירה על תפקודם של הגנים העשויים להיות חיוניים להישרדותו של העובר במהלך ההשתלה ואף עלולה לגרום לתפקוד לקוי של גנים אלו. פיצול זה עשוי להתרחש באופן ספונטני בתאים העוברים מוות תאי מתוכנת (אפופטוזה), בהם הדנ"א מתפרק על ידי אנזימים הנקראים אנדונוקליזות. עם זאת, כיוון שהדנ"א הגברי אינו מופעל במשך שלושת הימים הראשונים להפריה, במקרים רבים ישנו קושי באבחון חריגות גנטיות בזרע עצמו. זאת, בשל העובדה כי מחקרים מורפולוגיים עשויים לזהות איכות גבוהה של ביצית כאשר ישנה העברה ראשונית, אך בעקבות פיצול הדנ"א בזרע, העובר ימות כעבור שלושה ימים של גדילה.<ref name=":4"></ref>

=== חריגות גנטיות נשיות ===
איכות הביציות היא תורמת עיקרית לאיכותם הכוללת של העוברים מכיוון שהדנ"א של הביצית מעורב משמעותית במהלך שלושת הימים הראשונים של צמיחת העוברים לאחר ההפריה. מקור עיקרי לחריגות גנטיות הם ההתקות המאוזנות. ההתקה כוללת חילופי קטעי כרומוזומים שאינם זוג הומולוגי. ברוב המקרים, נוצרים תעתיקים מאוזנים, שבהם הדנ"א לא נאבד ולכן הוא בדרך כלל ללא תסמינים. עם זאת, ככל שנוצרים תאי זוויג בוגרים (גמטיות), סביר להניח כי לשני שלישים מן העוברים הנוצרים יהיו בעלי התקות שאינן מאוזנות בדנ"א אשר הופרה על ידי זרע עם התקה מאוזנת. מוטציות של הליך ההתקה יכולות להתרחש בכל נקודה במהלך ההפריה או אפילו במהלך החלוקה המיוטית הראשונה שעוברת הביצית במהלך חיי העובר.<ref name=":4" />

=== תפקוד לקוי של רירית הרחם ===
הביצה הנקבית (ביצית) מוקפת בשכבת גליקופרוטאינים הנקראת רירית הרחם. כשההפריה מתרחשת, שכבה זו מתקשה כדי למנוע כניסת זרע נוסף וכדי לשמור על צורת הביצית המופרית (זיגוטה) כשהיא מתחלקת ליצירת בלסטוציסט.<ref></ref> ברגע שמסת התא הפנימי – קבוצת התאים בתוך הבלסטוציסט ממנה נוצר העובר – מתחילה להתרחב, אנזימים של ליזין המופרשים על ידי מסת התא הפנימי יחלישו את המבנה הקשיח של הרירית. לבסוף, ייווצר קרע ברירית, וכך הבלסטוציסט יבקע ויושתל לדופן הרחם. כאשר רירית הרחם אינה מצטמקת כהכנה לקרע, נמנעת בקיעת הבלסטוציסט וכתוצאה מכך השתלתו. לכן, ייתכן וזאת הסיבה לכשל בהשתלת עוברים חוזרת. מידע זה נתמך על ידי מחקר לפיו שיעורי ההשתלות המוצלחות בקרב נשים שקיבלו סיוע בהליך בקיעת רירית הרחם – שימוש בכימיקל סינתטי להחלשה מלכותית של מעטפת זו – עלה.<ref name=":0" />

== אבחון סיבות כשל חוזר ==
על נשים שעברו כשל בהשתלת עוברים חוזרת לעבור בדיקות תפקוד שחלות במטרה לאבחן את רמת ההורמון המגרה זקיק, ההורמון האנטי מוליראני והורמונים אחרים אשר מצביעים על ההתנהגות הכוללת של מאגר השחלות.<ref name=":0" /> גם לבני הזוג הזכרים ניתן להציע לעבור בדיקות מעבדתיות במטרה לאבחן את תקינותו של הדנ"א של זרעם. דוגמה נוספת לשימוש בבדיקות גנטיות היא בדיקת הקריוטיפ שבה ייבדק זוג שעבר כשל בהשתלת עוברים חוזרת כדי לפסול את האפשרות לקיומן של התקות כרומוזומליות מאוזנות.<ref name=":3" /> כמו כן, ישנו שימוש בבדיקות אולטראסאונד כדי לפקח על ההתפתחות המורפולוגית ועל צמיחת הזקיק במהלך הפריה חוץ גופית, זאת בנוסף להערכת עובי רירית הרחם.<ref name=":0" /><ref name=":3" /> היסטרוסקופיה היא חלק מהותי באבחון הפתולוגי שמבוצע לאחר הכשל בהשתלת העובר החוזרת והיא משמשת ככלי אבחון לדגימת צוואר וחלל הרחם.<ref name=":0" />

== דרכי התמודדות ==
יש לבצע סקירות מעמיקות של הגורמים הבסיסיים לאי פוריות של בני זוג עם מומחה פוריות מוסמך על מנת לקבל החלטות בנוגע לניהול נוסף. גורמי הסיכון שניתנים לשינוי כוללים עישון, צריכת אלכוהול ומדד מסת גוף. יש להמליץ לנשים שעברו כשל מסוג זה להימנע מעישון ומצריכת אלכוהול, ועל בני הזוג הזכרים לשקול להפסיק הרגלים אלו גם הם בעקבות הפגיעה האפשרית בספירת הזרע, בדנ"א הזרע ובניעותו. מדד מסת גוף אידיאלי לנשים שעברו הליך זה הוא בין הערכים 19 ל-29. יומלץ לנשים הסובלות מהשמנת יתר לשקול תוכניות מובנות להרזיה וביצוע אימון גופני תדיר ואף ניתוח בריאטרי כתוצאה ממחסור פוטנציאלי של חומצה פולית, ברזל וויטמין בי 12.<ref name=":0" />

== ראו גם ==
* טיפולי פוריות
* רחם
* עובר
* הפריה

== קישורים חיצוניים ==
* [https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0015028297004524 השפעת העברת זיגוטה על קצב ההיריון בחולים עם כישלון חוזר של השתלה] 
* [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/eci.12417 כשל בהשתלה עוברית חוזרת – טיפול פוטנציאלי] 
*, באתר אסותא מרכזים רפואיים
* , באתר משרד הבריאות
* , באתר שירותי בריאות כללית
* , באתר הרצליה מדיקל סנטר
* ד"ר יובל אור, , באתר שירותי בריאות כללית, 5 באפריל 2011

== הערות שוליים ==

קטגוריה:היריון
קטגוריה:רבייה