מחצית החיים הביולוגית

זמן מחצית חיים ביולוגי (ידוע גם כמחצית חיים של אלימינציה, זמן מחצית חיים תרופתי) הוא הזמן שבו ריכוז של חומר ביולוגי (כגון תרופה) יורד מהריכוז המרבי שלו ( C<sub id="mwDw">max</sub>) למחצית מ-C<sub>max</sub> בפלזמת הדם,<ref></ref><ref name="AIDSinfo 2020"></ref><ref name="Curry 1993 pp. 127–144"></ref><ref name="Dasgupta Krasowski 2020 pp. 1–17"></ref><ref></ref> והוא מסומן כ-<math>t_{\frac{1}{2}}</math>.<ref name="AIDSinfo 2020" /><ref name="Dasgupta Krasowski 2020 pp. 1–17" />

מדד זה משמש למדידת קצב הסילוק של מטבוליטים, סמים, תרופות ומולקולות איתות מהגוף. בדרך כלל, זמן מחצית החיים הביולוגי מתייחס לניקוי הטבעי של הגוף באמצעות פעולות הכבד, הכליות והמעיים. מדד מחצית החיים הביולוגית הוא שימושי כאשר קצב הסילוק הוא, בקירוב, מעריכי.<ref></ref>

בהקשר רפואי, זמן מחצית חיים מתאר במפורש את הזמן שלוקח לריכוז הפלזמה בדם של חומר ליפחות בחצי (זמן מחצית חיים בפלזמה) מהמצב היציב שלו, כאשר הוא נמצא במחזור הדם של יצור חי. מדידה זו שימושית ברפואה, פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה מכיוון שהיא עוזרת לקבוע כמה מהתרופה רצוי לתת ובאיזו תדירות יש צורך ליטול אותה אם יש צורך בכמות ממוצעת מסוימת באופן קבוע. לעומת זאת, היציבות של חומר בפלזמה מתוארת כיציבות פלזמה.

הקשר בין זמן מחצית החיים הביולוגי לבין יציבות הפלזמה של חומר יכול להיות מורכב, עקב גורמים הכוללים הצטברות ברקמות (קשירת חלבון), מטבוליטים פעילים ואינטראקציות עם הקולטן.<ref name="SCM"></ref>

== דוגמאות ==
=== מים ===
זמן מחצית החיים הביולוגי של מים באדם הוא כ-7 עד 14 ימים. הוא יכול להשתנות על ידי התנהגות. שתיית כמויות גדולות של אלכוהול תפחית את זמן מחצית החיים הביולוגי של המים בגוף.<ref name="isbn0-12-369413-2"></ref><ref name="isbn0-521-84228-X"></ref> השפעה זו שימשה לטיהור בני אדם שספגו מי טריטיום. הבסיס לשיטת טיהור זו הוא הגדלת קצב החלפת המים שבגוף למים חדשים.

=== אלכוהול ===
קצב סילוק אתנול (ממשקאות אלכוהול) מהגוף באמצעות חמצון על ידי אלכוהול דהידרוגנאז בכבד הוא מוגבל. מכאן, שסילוק ריכוז גדול של אלכוהול מהדם עשוי לעקוב אחר קינטיקה מסדר אפס. כמו כן, השלבים מגבילי הקצב עבור חומר אחד, עשויים להיות משותפים עם חומרים אחרים. לדוגמה, ניתן להשתמש בריכוז האלכוהול בדם כדי לשנות את הביוכימיה של מתנול ואתילן גליקול, שהם רעילים מאד ועלולים לגרום עיוורון ומוות. כדי למנוע את חמצון המתנול לפורמלדהיד ולחומצה פורמית, הרעילים בגוף האדם, ניתן לתת כמות מתאימה של אתנול לאדם שבלע מתנול.<ref></ref> אדם שבלע אתילן גליקול יכול להיות מטופל באותו אופן. זמן מחצית החיים תלוי בקצב חילוף החומרים האישי.

=== תרופות מרשם נפוצות ===
{| class="wikitable"
!חומר
! זמן מחצית חיים ביולוגי
|-
| אדנוזין
| פחות מ-10 שניות (הערכה)<ref></ref>
|-
| נוראפינפרין
| 2 דקות<ref></ref>
|-
| אוקסליפלטין
| 14 דקות<ref></ref>
|-
| זלפלון
| שעה אחת
|-
| מוֹרפִין
| 1.5–4.5 שעות
|-
| מתוטרקסט
| 3-10 שעות (מינונים נמוכים יותר),
8-15 שעות (מינונים גבוהים יותר)<ref></ref>
|-
| מתדון
| 15-72 שעות
במקרים נדירים עד 8 ימים<ref></ref>
|-
| דיאזפאם
| 20–50 שעות
מטבוליט פעיל ( nordazepam ): 30-200 שעות<ref></ref>
|-
| פניטואין
| 20–60 שעות<ref></ref>
|-
| בופרנורפין
| 28–35 שעות
|-
| קלונאזפאם
| 30–40 שעות<ref></ref>
|-
| דונפזיל
| 3 ימים (70 שעות)<ref name="Asiri Mostafa 2010 pp. 117–150"></ref>
|-
| פלווקסטין
| 4-6 ימים (תחת ניהול רציף)
מטבוליט ליפופילי פעיל ( נורפלווקסטין ): 4-16 ימים<ref></ref>
|-
| אמיודרון
| 14-107 ימים<ref></ref>
|-
| ונדטניב
| 19 ימים<ref></ref>
|-
| דוטאסטריד
| 21-35 ימים (תחת ניהול מתמשך)<ref></ref>
|-
| בדקילין
| 165 ימים<ref></ref>
|}

=== מתכות ===
זמן מחצית החיים הביולוגי של צסיום בבני אדם הוא בין חודש לארבעה חודשים. ניתן לקצר זאת על ידי הזנת האדם בתרכובת כחול פרוסי. הכחול הפרוסי פועל במערכת העיכול כמחליף יונים מוצקים, הסופג את הצזיום תוך שחרור יוני אשלגן.

עבור חלק מהחומרים, יש להתייחס לגוף האדם או החיה כמורכב מכמה מדורים, שלכל אחד מהם זיקה משלו לחומר, ולכל מדור זמן מחצית חיים ביולוגי שונה (מודלים פרמקוקינטיים מבוססי פיזיולוגיה). ניסיונות לא זהירים להסיר חומר ממדור אחד, עלולים להגביר את ריכוזו במדור אחר. לדוגמה, אם לאדם המזוהם בעופרת ניתן EDTA בטיפול כלציה, הרי שבעוד קצב איבוד העופרת מהגוף יעלה, העופרת בגוף תיטה יותר גם לעבור למוח, בו היא תגרום לנזק הגדול ביותר.<ref></ref>
* לפולוניום בגוף יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-30 עד 50 יום.
* לצסיום בגוף יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כחודש עד ארבעה חודשים.
* לכספית (כמו מתיל כספית) בגוף יש זמן מחצית חיים של כ-65 ימים.
* לעופרת בדם יש מחצית חיים של 28–36 ימים.<ref>Griffin et al. 1975 as cited in ATSDR 2005</ref><ref>Rabinowitz et al. 1976 as cited in ATSDR 2005</ref>
* לעופרת בעצם יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כעשר שנים.
* לקדמיום בעצם יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-30 שנה.
* לפלוטוניום בעצם יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-100 שנים.
* לפלוטוניום בכבד יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-40 שנה.

=== זמן מחצית חיים היקפי ===
לחומרים מסוימים עשויים להיות זמני מחצית חיים שונים במדורי גוף שונים. לדוגמה, לאוקסיטוצין יש בדרך כלל זמן מחצית חיים של כשלוש דקות בדם כאשר ניתן לוריד. פפטידים כמו אוקסיטוצין, הניתנים באופן היקפי (למשל תוך ורידי) חוצים את מחסום הדם-מוח באופן מזערי, אם כי כמויות קטנות מאוד (< 1%) אכן נכנסות למערכת העצבים המרכזית בבני אדם כאשר ניתנות דרך זו.<ref name="BaribeauAnagnostou2015"></ref> דווח כי בניגוד למתן היקפי, כאשר ניתן תוך-בהסנפה באמצעות תרסיס לאף, אוקסיטוצין חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח ומביא להשפעות פסיכואקטיביות בבני אדם.<ref name="Oxy BBB"></ref><ref name="Oxytocinergic circuit"></ref> בנוסף, שוב בניגוד למקרה של מתן היקפי, דווח כי לאוקסיטוצין בהסנפה יש זמן מחצית חיים של לפחות 2.25 שעות ועד 4 שעות במערכת העצבים המרכזית.<ref name="Weisman 2012"></ref><ref name="Huffmeijer 2012"></ref>

== משוואות קצב ==
=== סילוק (אלימינציה) מסדר ראשון ===
{| class="wikitable floatright"
|+ציר זמן של תהליך דעיכה אקספוננציאלי<ref name="HackerMesser2009"></ref><ref name="Frymoyer2019"></ref><ref name="ChanUchizono2015"></ref>
! זמן (t)
! אחוז מהערך ההתחלתי
! אחוזי השלמה
|-
| t½
| 50%
| 50%
|-
| t½ × 2
| 25%
| 75%
|-
| t½ × 3
| 12.5%
| 87.5%
|-
| t½ × 3.322
| 10.00%
| 90.00%
|-
| t½ × 4
| 6.25%
| 93.75%
|-
| t½ × 4.322
| 5.00%
| 95.00%
|-
| t½ × 5
| 3.125%
| 96.875%
|-
| t½ × 6
| 1.5625%
| 98.4375%
|-
| t½ × 7
| 0.781%
| 99.219%
|-
| t½ × 10
| 0.098%
| 99.902%
|-
|}
זמני מחצית חיים חלים על תהליכים שבהם קצב הסילוק הוא מעריכי (אקספוננציאלי). אם <math>C(t)</math> הוא הריכוז של חומר בזמן <math>t</math>, התלות בזמן שלו ניתנת על ידי הנוסחה

: <math>C(t) = C(0) e^{-kt} \,</math>

כאשר k הוא קבוע קצב התגובה. קצב דעיכה כזה נובע מתגובה מסדר ראשון שבה קצב הסילוק הוא יחסי לכמות החומר:<ref name="Bonate" />

: <math>\frac{d C}{d t} = - k C.</math>

זמן מחצית החיים של תהליך זה הוא<ref name="Bonate"></ref>

: <math>t_\frac{1}{2} = \frac{\ln 2}{k}. \,</math>

לחלופין, זמן מחצית חיים ניתן לחשב בנוסחה

: <math>t_\frac{1}{2} = \frac{\ln 2}{\lambda _{z}} \,</math>

כאשר λ <sub>z</sub> הוא שיפוע השלב הסופי של עקומת זמן-ריכוז של החומר בסולם חצי-לוגריתמי.<ref name="ToutainBousquet-Melou2004"></ref><ref name="Kwon2007"></ref>

זמן מחצית החיים נקבע על ידי פינוי (CL) ונפח התפלגות (V<sub>D</sub>) והקשר מתואר על ידי המשוואה הבאה:

: <math>t_\frac{1}{2} = \frac{CL} \,</math>

בשימוש קליני, המשמעות היא שיש להמתין פי 4 עד 5 מזמן מחצית החיים עד שריכוז התרופה בסרום מגיע למצב יציב לאחר תחילת מינון סדיר, הפסקה או שינוי המינון. כך, למשל, לדיגוקסין יש זמן מחצית חיים של 24–36 שעות והמשמעות היא המתנה של כשבוע להשפעה מלאה של שינוי במינון. מסיבה זו, תרופות עם זמן מחצית חיים ארוך (למשל, אמיודרון, עם <sub>½</sub>t של כ-58 ימים) מתחילים בדרך כלל במינון טעינה כדי להשיג את האפקט הקליני הרצוי מהר יותר.

=== זמן מחצית חיים דו-שלבי (בי-פאזי) ===
תרופות רבות עוקבות אחר עקומת סילוק דו-שלבית - תחילה מדרון תלול ואחריה מדרון רדוד:

: חלק תלול (ראשוני) של העקומה --> פיזור ראשוני של התרופה בגוף.
: חלק רדוד של העקומה --> הפרשה סופית של התרופה, התלויה בשחרור התרופה ממדורי הרקמה לדם.

מחצית החיים הארוכה יותר נקראת מחצית החיים הסופית. מחצית החיים של הרכיב הגדול ביותר נקראת מחצית החיים הדומיננטית. לתיאור מפורט יותר, ראו פרמקוקינטיקה § מודלים מרובי תאים.

== ערכים ומשוואות לדוגמה ==
{| class="wikitable" style="margin-left: auto; margin-right: auto; border: none;"
|+ פרמקוקינטיקה - בשיטה המטרית
! style="width:6.5em;" | מאפיין
! תיאור
! style="width:6em;" | סימול
! יחידה
! נוסחה
! ערך מחושבלדוגמה
|-
| מנה|| כמות התרופה הניתנת. || <math>D</math>
| <math>\mathrm{mol}</math> || 
| 500 mmol
|-
| מרווח בין מנות || זמן בין נטילת המנות. || <math>\tau</math>
| <math>\mathrm{h}</math> || 
| 24 h
|-
| C<sub>max</sub>|| ריכוז השיא של התרופה בפלסמה לאחר נטילתה. || <math>C_\text{max}</math>
| <math>\mathrm{mmol/L}</math> || 
| 60.9 mmol/L
|-
| t<sub>max</sub>|| הזמן הנדרש להגיע ל-C<sub>max</sub>. || <math>t_\text{max}</math>
| <math>\mathrm{h}</math> || 
| 3.9 h
|-
| C<sub>min</sub>|| הריכוז הנמוך () שהתרופה מגיעה אליו לפני שניטלת המנה הבאה.
| <math>C_{\text{min}, \text{ss}}</math>
| <math>\mathrm{mmol/L}</math> || 
| 27.7 mmol/L
|-
| C<sub>avg</sub>|| הריכוז הממוצע של התרופה בפלסמה בזמן שבין המנות ב
| <math>C_{\text{av}, \text{ss}}</math>
| <math>\mathrm{h\times mmol/L}</math> || <math>\frac{AUC_{\tau,\text{ss}}}{\tau}</math>
| 55.0 h×mmol/L
|-
| נפח הפיזור|| הנפח המסתבר שבו התרופה מתפזרת (כלומר, הפרמטר של היחס בין ריכוז התרופה בפלסמה לכמותה בגוף).
| <math>V_\text{d}</math>
| <math>\mathrm{L}</math> || <math>\frac{D}{C_0}</math>
| 6.0 L
|-
| ריכוז|| כמות התרופה בנפח נתון של פלסמה. || <math>C_{0}, C_\text{ss}</math>
| <math>\mathrm{mmol/L}</math> || <math>\frac{D}{V_\text{d}}</math>
| 83.3 mmol/L
|-
| זמן מחצית החיים של ספיגה|| הזמן הדרוש ל-50% של מנה נתונה של תרופה להיספג למחזור הדם.
| <math>t_{\frac{1}{2}a}</math>
| <math>\mathrm{h}</math> || <math>\frac{\ln(2)}{k_\text{a}}</math>
| 1.0 h
|-
| קבוע קצב הספיגה|| הקצב בו התרופה נכנסת לגוף דרך הפה או דרכים אחרות שאינן כלי הדם.
| <math>k_\text{a}</math>
| <math>\mathrm{h}^{-1}</math> || <math>\frac{\ln(2)}{t_{\frac{1}{2}a}}</math>
| 0.693 h<sup>−1</sup>
|-
| זמן מחצית החיים של הסילוק || הזמן הדרוש להגעת ריכוז התרופה למחצית ערכו ההתחלתי.
| <math>t_{\frac{1}{2}b}</math>
| <math>\mathrm{h}</math> || <math>\frac{\ln(2)}{k_\text{e}}</math>
| 12 h
|-
| || קצב סילוק התרופה מהגוף. || <math>k_\text{e}</math>
| <math>\mathrm{h}^{-1}</math> || <math>\frac{\ln(2)}{t_{\frac{1}{2}b}} = \frac{CL}{V_\text{d}}</math>
| 0.0578 h<sup>−1</sup>
|-
| קצב העירוי|| קצב העירוי הנדרש לאיזון הסילוק. || <math>k_\text{in}</math>
| <math>\mathrm{mol/h}</math> || <math>C_\text{ss} \cdot CL</math>
| 50 mmol/h
|-
| rowspan=2 | שטח תחת עקומה
| rowspan=2 | האינטגרל של עקומת ריכוז-זמן (אחרי מנה בודדת או במצב יציב).
| <math>AUC_{0 - \infty}</math>
| <math>\mathrm{M}\cdot\mathrm{s}</math>
| <math>\int_{0}^{\infty}C\, \operatorname{d}t</math>
| rowspan="2" |1,320 h×mmol/L
|-
| <math>AUC_{\tau, \text{ss}}</math>
| <math>\mathrm{M}\cdot\mathrm{s}</math>
| <math>\int_{t}^{t + \tau}C\, \operatorname{d}t</math>
|-
| Clearance|| נפח הפלסמה ממנו מסולקת התרופה ביחידת זמן. || <math>CL</math>
| <math>\mathrm{m}^3/\mathrm{s}</math> || <math>V_\text{d} \cdot k_\text{e} = \frac{D}{AUC}</math>
| 0.38 L/h
|-
| || שיעור התרופה הזמין למחזור הדם. || <math>f</math>
| Unitless || <math>\frac{AUC_\text{po} \cdot D_\text{iv}}{AUC_\text{iv} \cdot D_\text{po}}</math>
| 0.8
|-
| || תנודת שיא-שפל במרווח מינון יחיד במצב יציב. || <math>\%PTF</math>
| <math>\%</math>
| <math>100\frac{C_{\text{max}, \text{ss}} - C_{\text{min}, \text{ss}}}{C_{\text{av}, \text{ss}}}</math>
where
<math>C_{\text{av}, \text{ss}}=\frac{AUC_{\tau,\text{ss}}}{\tau}</math>
| 41.8%
|}

==ראו גם==
* מחצית חיים

==הערות שוליים==

קטגוריה:פרמקוקינטיקה