אפיסטזיס

קירחות ממסך על גן הקובע את צבע השיער. האללים שקובעים את צבע השיער לא יבואו לידי ביטוי באדם קירח ולכן הם למעשה תלויים בביטוי של גן אחר.]]
אפיסטזיס (בעברית: מיסוך גֵּן) הוא מנגנון תורשה גנטי הכולל אינטראקציה בין מספר גנים או לוקוסים (אתרים בגנום) המשפיעים על מופע (פנוטיפ) יחיד. כלומר, תכונה אחת שמושפעת מיחסי גומלין בין מספר גנים ומהרקע הגנטי של הפרט<ref name=":0"></ref>. גנים אלו נקראים גם modifier genes ("גנים מגדירים")<ref name=":1"></ref>. זהו מונח רחב, ולא מעט מחקרים העוסקים בנושא מגדירים אותו בצורות שונות ובוחנים אותו בכלים שונים.

אפיסטזיס נחקר בהקשר להורשה של תכונות כגון מחלות ותכונות מורכבות, גנטיקה של אוכלוסיות ואבולוציה<ref name=":1" /><ref name=":0" />. אינטראקציה בין גנים יכולה להסביר את השׁוֹנוּת במופע של תכונה מסוימת באוכלוסייה. לדוגמה, שוני בחומרת מחלה בין פרטים בעלי אותו גנוטיפ במחלות הנגרמות על ידי פגם בגן יחיד עיקרי (מונו-גניות) כמו לייפת כיסתית (סיסטיק פיברוזיס) ואנמיה חרמשית<ref name=":1" />. רב התכונות בעולם החי בכלל וביונקים בפרט הן תכונות מורכבות, ולכן יש חשיבות רבה בחקר מנגנוני אפיסטזיס והבנתם, נוסף על הבנת האינטראקציה בתוך הגנים (כלומר בין האללים בגן יחיד).

עם התפתחות מדע הגנטיקה והכלים המחקריים העומדים לרשות הביולוגיה המולקולרית, גדלה יכולתם של החוקרים להבחין בפרטים ולהגדיל את הדיוק בחקר מידע גנטי ופותחו מודלים מחקריים המתארים אפיסטזיס. שינויים אלה העלו משמעותית את המורכבות של מחקר אפיסטזיס- ככל שיותר גנים מעורבים בהורשת התכונה, המודל מורכב יותר<ref name=":2"></ref>. כיום התופעה נחקרת במיוחד במסגרת הבנת ההיררכיה של מסלולים ביוכימיים שונים ובקרתם<ref name=":3"></ref>, ובקישור דפוסי אפיסטזיס לתפקודים מטבוליים ומודלים שונים<ref name=":0" />.

== גילוי ומשמעות בגנטיקה הקלאסית ==
המושג תואר לראשונה בתחילת המאה ה-20 על ידי ויליאם בייטסון, כהרחבה לגנטיקה מנדלית והתייחס לאפקט מיסוך בו אלל בלוקוס (אתר בגנום) אחד מונע ביטוי של אללים בלוקוס/ים אחר/ים<ref name=":2" />. הגן הממסך נקרא אפיסטטי והגן הממוסך (שביטויו תלוי בגן הממסך) נקרא היפוסטטי. ייתכנו גם מקרים בהם גנים ממסכים האחד את פעילותו של השני באופן הדדי (אפיסטזיס כפול); ביטוי התכונה תלוי בכלל הגנים המעורבים בהורשתה ולכל אחד מהם ייתכן אפקט מיסוך על האחרים.

למעשה אלו תופעות של סטייה מהיחסים המנדליים הצפויים בהכלאת הטרוזיגוטים לכל הגנים המעורבים בתכונה. במקרים כאלו אם לדוגמה בוחנים תורשה של תכונות המקודדות על ידי שני גנים, יחס המופעים (פנוטיפים) בצאצאים לא יהיה 9:3:3:1 כצפוי לפי חוקי התורשה של מנדל להפרדה בלתי תלויה<ref name=":4"></ref>.

בחקר דפוסים אלו בוחנים מוטציות בגנים שונים ואת הפנוטיפ המקושר אליהם, עורכים ניסויים והכלאות (בחיות מודל). כל זאת מתאפשר כשמדובר בפנוטיפים בדידים ומובחנים, המערבים מס' קטן יחסית של גנים<ref name=":5"></ref>.

=== אפיסטזיס רצסיבי ===
מנגנון אפיסטזיס רצסיבי בהורשת צבע הפרווה של כלבי לברדור רטריוור. באיור מוצגת טבלת פאנט המראה את כל השילובים האפשריים בצאצאי הכלאת הטרוזיגוטים לשני הגנים המקודדים לתכונה (גן E אפיסטטי וגן B היפוסטטי), היחסים המתקבלים בצאצאים הם 9:3:4.
מצב כזה ישקף מיסוך פעילות בפרטים הומוזיגוטים רצסיביים בגן האפיסטטי<ref name=":4" />. נניח, שביטוי של תכונה מושפע משני גנים: A ו-B. הגן A אפיסטטי (ממסך) ו-B היפוסטטי (ממוסך, שביטויו תלוי בגן הממסך) ולכל גן שני אללים; דומיננטי (A) ורצסיבי (a). באפיסטזיס רצסיבי, הגנוטיפ a/a יוביל לפנוטיפ מסוים ללא תלות בגן B. האללים בגן B יבואו לידי ביטוי רק בפרטים בעלי אלל דומיננטי אחד לפחות בגן A. מכאן, כי בהכלאת פרטים הטרוזיגוטיים לשני הגנים (A/a B/b), הצאצאים יציגו יחס של 9:4:3<ref name=":4" />. דוגמה לאפיסטזיס רצסיבי היא קביעת צבע הפרווה בכלבי לברדור רטריבר<ref name=":6"></ref> (ראו בסעיף "דוגמאות").

=== אפיסטזיס דומיננטי ===
המיסוך יבוא לידי ביטוי כשלפרט נתון יהיה לפחות אלל דומיננטי אחד בגן האפיסטטי<ref name=":4" />. אם שני גנים (A אפיסטטי ו-B היפוסטטי) מעורבים בקביעת הפנוטיפ, האללים בגן B יבואו לידי ביטוי רק בפרטים הומוזיגוטים רצסיביים בגן A (גנוטיפ a/a) ואילו פרטים בעלי אלל דומיננטי בגן האפיסטטי יציגו את אותו המופע. מכאן, כי בהכלאת פרטים הטרוזיגוטיים לשני הגנים (A/a B/b), נקבל יחס של 12:3:1 בין הצאצאים. דוגמה מוכרת לאפיסטזיס דומיננטי היא קביעת צבע הפרי בסוגים מסוימים של קישואים (Cucurbita pepo)<ref name=":4" />.

=== אפיסטזיס רצסיבי כפול ===
נקרא גם "פעילות גנים משלימה" (complementary gene action), ובו מתקיים מיסוך הדדי בין מס' גנים על ידי האללים הרצסיביים<ref name=":4" />. במנגנון זה תיתכן פעילות משלימה; כל הגנים צריכים לבוא לידי ביטוי כדי שנקבל פנוטיפ מסוים, ולכן בהיעדר עותק תקין של אחד מהגנים לפחות- לא תתקבל פעילות. נניח שתכונה מושפעת משני גנים אפיסטטיים: A ו-B, הגנוטיפ a/a ימסך את פעילות הגן B, אך גם הגנוטיפ b/b ימסך את פעילות הגן A לקבלת אותו מופע. לכן במקרים כאלה, יחס הפנוטיפים הצפוי בצאצאי הכלאת הטרוזיגוטים לשני הגנים יהיה 9:7. דוגמה לאפיסטזיס רצסיבי כפול היא קביעת צבע הפרחים באפונה ריחנית (Lathyrus odoratus)<ref name=":7"></ref><ref name=":4" />.

=== אפיסטזיס דומיננטי כפול ===
פנוטיפ זהה יתקבל בפרטים הנושאים לפחות אלל דומיננטי אחד בלפחות אחד מהגנים המעורבים בתכונה. נניח שתכונה מושפעת משני גנים אפיסטטיים; A ו-B, כל אחד מהגנוטיפים הבאים יגרום לפנוטיפ זהה: -/A/- B/-, A/- b/b, a/a B ואילו רק הגנוטיפ a/a b/b יוביל לפנוטיפ שונה. לכן במקרים כאלה, יחס הפנוטיפים הצפוי בצאצאי הכלאת הטרוזיגוטים לשני הגנים יהיה 15:1<ref name=":4" />. דוגמה לכך היא קביעת צבע הגרעין בחיטה (ראו סעיף "דוגמאות").

== גנטיקה כמותית ==
ב-1918 תיאר רונלד פישר את תופעת האפיסטזיס כסטייה מסכום התרומה של כל האללים בגנים השונים המשפיעים על התכונה<ref name=":2" />. כלומר, המופע (פנוטיפ) שונה ממה שצפוי כשכל האללים המעורבים בקביעתו באים לידי ביטוי. כיום, הגדרה זו משמשת בפיתוח מודלים מתמטיים המסבירים מס' רב של אינטראקציות.

גילוי מנגנוני אפיסטזיס הוא יחסית פשוט כשמדובר בפנוטיפים איכותניים ומעטים במספר<ref name=":3" />; תכונות כמו צבע פרווה או פרחים הן בעלות מספר מוגדר של מופעים בדידים, וניתן לאתר בהן דפוסי אפיסטזיס כפי שתואר לעיל. בתכונות כמותיות (כגון גובה ומשקל) מורכבות התכונות מקשה על איתור ופירוט דפוסי אפיסטזיס<ref name=":3" />. מורכבותן של התכונות הללו והתפלגותן באופן רציף נובעת מהשפעות מצטברות של גנים רבים וכן מיחסי גומלין של גנים עם הסביבה; כל גן נוסף מגביר את השילוב האפשרי של האללים, ומספר הפנוטיפים האפשרי גדל באופן מעריכי<ref name=":5" />.מודלים המתארים שינוי בפנוטיפ כתלות בשני גנים. גרף א' מתאר תכונה המורשת במודל אדטיבי בלבד כשכל אלל דומיננטי תורם לפנוטיפ 0.5 (יח' שרירותיות) ואלל רצסיבי אינו תורם כלל. גרף ב מתאר תכונה המורשת במודל אפיסטזיס רצסיבי.

=== אדיטיביות (Additivity) ===
אדטיביות היא סכום התרומה של כל האללים המשפיעים על התכונה, ואללים שונים יכולים לתרום באופן שווה או שונה, או לא לתרום למופע כלל. אפיסטזיס הוא השוני ממה שהיינו מצפים אילו היינו סוכמים את השפעות הלוקוסים באופן בלתי תלוי. כלומר, סטייה מהאדיטיביות המתקבלת במודל סטטיסטי ליניארי.

נניח שגובהו של צמח נקבע על ידי שלושה גנים ולכל אחד מהם אללים התורמים בממוצע או 2 ס"מ או 4 ס"מ לגובה. לכל גן יש שני אללים (ביצורים דיפלואידים), ולכן גובהם של הצמחים ינוע בין 12 ס"מ ל-24 ס"מ לפי ההרכב הגנטי והשפעות הסביבה<ref name=":4" />. זוהי המחשה למודל הורשה אדיטיבי בלבד. בפועל, נדירות התכונות שמורשות כך, רב התכונות הכמותיות מערבות גם דומיננטיות ואינטראקציה עם גנים נוספים<ref name=":2" />.

בגרף למעלה אפשר לראות מודל לתכונה נתונה המורשת באופן אדיטיבי בלבד, כאשר כל אלל דומיננטי תורם 0.5 לפנוטיפ (יח' שרירותית) ואלל A לא תורם כלל. בגרף למטה- אפיסטזיס רצסיבי משנה את מגמת פיזור הפנוטיפים (b).

=== לוקוסים של תכונות כמותיות ===
כדי ליישם כלים סטטיסטיים על חקר אפיסטזיס, צריך לזהות את האתרים הגנטיים שתורמים לשׁוֹנוּת בתכונות כמותיות מורכבות ונקראים בקיצור QTLs (Quantitative Trait Loci) . בחקר אפיסטזיס, בוחנים השפעה של זוגות אתרים ושילוביהם האפשריים על הפנוטיפ ולא רק אתרים בודדים, וכך מתחשבים בהשפעת הרקע הגנטי על הפנוטיפ<ref name=":8"></ref>.

בחיות מודל, לרב עורכים הכלאות של זנים המראים פנוטיפים קיצוניים בתכונה הנחקרת (לדוגמה זני תרנגולות המטילות ביצים במשקל נמוך/ גבוה מאוד בממוצע). לאחר סדרת הכלאות יחקרו ויחפשו קשר מובהק בין שׁוֹנוּת בפנוטיפ לשׁוֹנוּת במספר אתרים גנטיים<ref name=":8" />.

בבני אדם, לא ניתן לערוך הכלאות מבוקרות מסיבות אתיות ולכן מסתמכים על מחקרים של משפחות, תאומים ומחקרים תצפיתיים של קישור גנומי (Genome-Wide Association Studies) במגוון אוכלוסיות ועל שושלות. מהימנות המחקרים ויכולתם לזהות אפיסטזיס תלויים למעשה בגודל המדגם, בהרכב האוכלוסייה הנדגמת, ובדיוק המדידה של הפנוטיפים<ref name=":8" />.

== דוגמאות ==
=== אפיסטזיס בבני אדם ===
שושלת המדגימה הורשה של סוג דם בומביי. סוג דם O יכול להתקבל רק אם הורש האלל i הן מהאם והן מהאב. בשושלת הזו הסב (כתום) כלל אינו נושא את האלל המקודד לסוג דם O. סוג הדם O של ביתו (ירוק), מוסבר על ידי מעורבות של גן נוסף בקביעת התכונה: למעשה קיים אצלה האלל B, אותו עבירה לביתה (כחול), אך ביטויו ממוסך.
בבני אדם, יחסי גומלין בין גנים משפיעים על נטייה לפתח מחלות שכיחות, בהורשת תכונות פשוטות, וגם במחלות ובתכונות מורכבות כמו זאבת אדמנתית מערכתית<ref name=":1" />, הפרעה דו-קוטבית<ref name=":4" /> ועוד.

בעבר חשבו כי צבע עיניים היא תכונה פשוטה ומורשת לפי מנגנון מנדלי של דומיננטיות ורצסיביות, אך מחקרים חדשים יותר מראים כי יש לפחות 15 גנים המעורבים בקביעת צבע העיניים, כך שלמעשה דגם התורשה מורכב יותר מכפי ששוער ומערב אינטראקציות בין גנים רבים.

דוגמה נוספת היא אפקט בומביי : סוג הדם ABO נקבע לפי ביטוי גן יחיד, לו שלושה אללים (A, B ו-O) המקיימים ביניהם יחסי דומיננטיות וקו-דומיננטיות. אלה מקודדים לאנטיגנים A או B, המוצגים על מעטפת תאי הדם הלבנים. באופן רגיל, הגנוטיפים Ai או AA יובילו לייצור האנטיגן A; הגנוטיפ Bi או BB יובילו לייצור האנטיגן B; הגנוטיפ AB יוביל לייצור האנטיגנים A ו-B גם יחד; הגנוטיפ ii יוביל לאי ייצור אף אחד מהאנטיגנים A או B ומוגדר כסוג הדם O. נתגלה, כי מעורבות של גן נוסף הממסך על קבוצות הדם ABO מורשת בדגם תורשה אפיסטזיס רצסיבי<ref name=":8" />. מנגנון זה נובע מפעילותו של הגן FUT1 (נקרא גם H), שמעורב בתהליך הביוכימי וקודם בהיררכיה לפעילות ABO. בהיעדר ביטוי תקין של FUT1 מתקבל סוג דם בומביי, בעל תכונות דומות לסוג דם O בבדיקת דם בסיסית (איור 1). למעשה, אפקט בומביי חשף, כי סוג הדם ABO נקבע על ידי אינטראקציה בין שני גנים שכוללת מיסוך של אחד על האחר - אפיסטזיס.

=== יונקים נוספים ===
ביונקים רבים (עכברים, כלבים, חתולים ועוד), צבע הפרווה נקבע על ידי יחסי גומלין בין מספר גנים<ref name=":6" />. לדוגמה, בכלבי לברדור רטריבר יש מנגנון אפיסטזיס רצסיבי בו גן אחד משפיע על ביטוי של גן שני במורד המסלול הביוכימי , כלומר בשרשרת תגובות ביוכימיות עוקבות המוליכות, בסופו של דבר, לייצור פיגמנט צבע הפרווה. הגן TYRP1 (לוקוס B) מקודד ליצירת פיגמנט ולו שני אללים המקודדים לצבע שחור (דומיננטי) או חום (רצסיבי). הפיגמנט יבוא לידי ביטוי בשערות הפרווה רק אם גן נוסף, Melanocortine receptor 1 (MC1R, לוקוס E) , המקודד לחלבון במעטפת התא (ממברנה) שאחראי להכנסת הצבען לתעלת השערה, יתפקד כראוי. כך, צבע פרווה צהוב נובע ממוטציה רצסיבית בגן MC1R שפוגעת בהחדרת הפיגמנט לשערה<ref name=":6" /><ref name=":4" />. כלומר, פעילותו של הגן MC1R ממסכת על פעילות הגן TYRP1.

=== צמחים ===
כלנית מצויה במגוון צבעים. תכונת צבע הכלנית מערבת אינטראקציה בין שלושה גנים.
בכלנית המצויה בישראל (Anemone coronaria) זוהו 3 גנים שונים שאחראים על צבע הפרחים ובכל גן יש יחסי דומיננטיות-רצסיביות בין האללים. למעשה, בתהליך יצירת הפיגמנט יש שלושה שלבים שתלויים זה בזה, וכל אחד מהם מערב גן אחר שפעילותו ממסכת על פעילות הגן הבא בתהליך:
# גן אחד מקודד ליצירת הצבע האדום- זהו המופע (פנוטיפ) הרצסיבי, אם יהיה בו לפחות אלל דומיננטי אחד- לא יהיה צבעו אדום, ואז ייקבע הצבע על-פי הגן הבא בתור.
# בגן השני, שני אללים רצסיביים יקודדו לצבע לבן, ואילו אלל דומיננטי אחד לפחות יוביל לקביעת הצבע לפי הגן השלישי בתור.
# בגן האחרון בתהליך, צבע סגול הוא הפנוטיפ הרצסיבי וצבע ורוד הדומיננטי.

הגנים לא תמיד צריכים לפעול במסלול ביוכימי כדי שהאינטראקציה תהיה אפיסטטית. לפעמים, שני גנים שכל אחד מהם מקודד לחלבונים בעלי פעילות דומה, יכולים להחליף זה את זה<ref name=":7" />. המנגנון שאחראי להורשת צבע גרעין החיטה הוא דוגמה למנגנון אפיסטזיס דומיננטי כפול: צבע הגרעין נקבע על ידי תגובה ביוכימית שממירה חומר ראשוני (precursor) לפיגמנט צהוב- זהו הפנוטיפ הדומיננטי. תגובה זו יכולה להתבצע על ידי תוצרים של שני גנים בעלי פעילות דומה. לפיכך, עותק של חלבון תקין (דומיננטי) אחד לפחות מייצר צבע צהוב, אך מחסור באלל דומיננטי בשני הגנים יוביל למופע של גרעין לבן נטול צבע<ref name=":7" />.

== ראו גם ==
* גן (ביולוגיה)
* יחסי דומיננטיות
* חוקי התורשה של מנדל
* גנטיקה של תכונות מורכבות
* סוג דם

== קישורים חיצוניים ==

* [https://davidson.weizmann.ac.il/online/maagarmada/med_and_physiol/הגנטיקה-של-סוגי-הדם-והצצה-על-סוג-הדם-הנדיר-בומביי הגנטיקה של סוגי הדם והצצה על סוג הדם הנדיר "בומביי"- מכון דוידסון]
* [https://www.hayadan.org.il/coronavirus-sequencing-the-dna-of-patients-screened-for-coronavirus-might-save-lives-2903202 עלינו לרצף גנומים של חולי קורונה ושל מבריאים כדי לשפר את הטיפול ולפתח חיסון- הידען]
* [https://www.hayadan.org.il/kof250104 הגנים ש"עושים את האדם"- הידען]

== הערות שוליים ==

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:גנטיקה