שעון צירקדי

שעון צירקדי, או מתנד צירקדי, הוא שעון ביולוגי מחזורי עם מופע יציב, המסונכרן עם היממה השמשית.
הגרעין העל-תצלובתי Suprachiasmatic nucleus and ventricular system במבט צידי
ביונקים, "שעון העל" הביולוגי המכתיב את המקצבים המחזוריים בתפקודים הפיזיולוגיים נמצא ב (SCN) שבהיפותלמוס. שעון זה מכתיב לרקמות הגוף מקצב מחזורי של קרוב ל-24 שעות, אבל לא בדיוק. כדי להתאים את מקצבי הגוף ליממה, קיימים מנגנונים המשתמשים באותות חיצוניים שיש להם מחזוריות ביממה כדי לווסת את זמן המחזור. אותות אלה נקראים צייטגבר. שעונים צירקדיים מסונכרנים פנימיים מאפשרים לרוב היצורים החיים להיות מוכנים לשינויים סביבתיים יום יומיים, הקשורים למחזור היום והלילה, ולשנות את הביולוגיה וההתנהגות שלהם בהתאם.

המונח צירקדי מקורו במילה הלטינית circa (בעברית: בערך) ו-dies (בעברית: יום), שכן בהיעדר רמזים חיצוניים (כגון אור סביבתי) המחזור אינו נמשך 24 שעות בדיוק. בבני אדם, למשל, בתנאי ניסוי של תאורה נמוכה וקבועה, אורך המחזור הביולוגי יהיה בממוצע כ-24.2 שעות ולא 24 שעות בדיוק.<ref></ref>

שעון הגוף הרגיל, ה"שעון הביולוגי", נמשך פרק זמן של 24 שעות בדיוק כאשר הוא מקבל מספיק אותות תיקון, צייטגברים, מהסביבה. הצייגבר העיקרי הוא חילופי התאורה בין היום והלילה. שעונים צירקדיים הם המנגנונים המרכזיים המניעים את המקצבים הביולוגיים, והם בנויים משלושה מרכיבים עיקריים:
* קוצב תאי מרכזי, בעל זמן מחזור קרוב ל-24 שעות.
* סדרה של מסלולי קלט לקוצב התאי המרכזי, כדי לאפשר סחיפה של השעון והתאמת המקצב ליממה.
* סדרה של מסלולי פלט הקשורים לשלבים שונים של הקוצב, המווסתים מקצבים ברורים בביוכימיה, פיזיולוגיה והתנהגות בכל יצור חי.

השעון מתאפס כאשר אורגניזם חש ברמזי זמן סביבתיים, שהעיקרי שבהם הוא אור. שעונים צירקדיים נמצאים בכל מקום ברקמות הגוף, שם הם מסונכרנים על ידי אותות פנימיים וחיצוניים כאחד, כדי לווסת את הפעילות הקבועה לאורך היום באופן המתאים לרקמות הספציפיות.<ref name="Ueda"></ref> השעון הצירקדי שזור ברוב התהליכים המטבוליים התאיים והוא מושפע מהזדקנות היצור החי. המנגנונים המולקולריים הבסיסיים של השעון הביולוגי הוגדרו במינים של בעלי חוליות, חרקים, כגון, Drosophila melanogaster, צמחים, פטריות, חיידקים,<ref name="pmid116874892"></ref><ref name="Lowrey2"></ref> וככל הנראה גם בעל-ממלכת ה-Archaea.<ref name="Edgar_20122"></ref><ref name="pmid126047872"></ref><ref name="pmid194244982"></ref>

בשנת 2017, הוענק פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לג'פרי סי. הול, מייקל רוסבאש ומייקל וו. יאנג "על גילוייהם של מנגנונים מולקולריים השולטים בקצב הצירקדי" בזבובי פירות.<ref name="nobel17"></ref>

== האנטומיה של הקוצב המרכזי בחולייתנים ==
דיאגרמה המבטאת את היחסים בין השעון הצירקדי המרכזי בגרעין העל-תצלובתי (SCN) לקוצבים המשניים ברקמות.
בחולייתנים, השעון הצירקדי העליון הוא הגרעין העל-תצלובתי (Suprachiasmatic nucleus, SCN), צבר דו-צדדי של כ-20,000 תאי עצב הנמצא בהיפותלמוס. ההיפותלמוס הוא אזור מוחי קטן הממוקם מעל תצלובת הראייה, והוא משמש כ"מפקדה ההורמונלית העליונה" במוח. הגרעין העל-תצלובתי מקבל קלט מקבוצה של תאי גנגליון ברשתית המבטאים פוטו-פיגמנט מיוחד, ובאמצעותם מועבר המידע על שינויי התאורה הסביבתית לשעון. הגרעין העל-תצלובתי מפנה את הפלט שלו למרכזים אחרים בהיפותלמוס ולבלוטת האצטרובל (pineal gland), כדי לווסת הפרשת הורמונים כמו קורטיזול ומלטונין. ההורמונים האלה מופרשים למחזור הדם ומווסתים השפעות של השעון על רקמות האורגניזם.

השעון הצירקדי מתאפס כאשר אורגניזם חש ברמזי זמן סביבתיים שהראשוני בהם הוא האור. מתנדים מחזוריים נמצאים בכל מקום ברקמות הגוף, שבהם הם מסונכרנים על ידי אותות אנדוגניים ואקסוגניים כאחד, כדי לווסת את הפעילות לאורך היממה באופן ייחודי לרקמות השונות. השעון הצירקדי שזור ברוב התהליכים המטבוליים התאיים ומושפע מהזדקנות האורגניזם.

== שעוני יונקים ==
השעון הצירקדי האנושי מדגימה מנגנוני פיצוי פעילים כדי לשמור על תפקוד השעון.<ref name="Walton"></ref><ref name="Zhang"></ref><ref name="Baggs"></ref><ref></ref> מספר גנים של שעון צירקדי יונקים זוהו ואופיינו באמצעות ניסויים בבעלי חיים המכילים מוטציות טבעיות, הנגרמות כימית וממוקדות, וגישות גנומיות השוואתיות שונות.<ref name="Walton" /> רוב מרכיבי השעון המזוהים הם מפעילי תעתיק או מדכאים המווסתים את יציבות החלבון והטרנסלוקציה הגרעינית ויוצרים שתי לולאות משוב משתלבות.<ref name="Ko"></ref> בלולאת המשוב העיקרית, חברי משפחת גורמי התעתוק הבסיסית CLOCK<ref></ref> helix-loop-helix (bHLH)-PAS (Period-Arnt-Single-minded), ו-BMAL1, התרודימרים בציטופלזמה ויוצרים קומפלקס שבעקבות הטרנסלוקציה אל הגרעין, יוזם שעתוק של גנים מטרה כגון גנים הליבה של הגנים PER1, PER2 ו-PER3 ושני גנים קריפטוכרום (CRY1 ו-CRY2). משוב שלילי מושג על ידי הטרודימרים של PER:CRY שעוברים חזרה לגרעין כדי לדכא את השעתוק שלהם על ידי עיכוב הפעילות של הקומפלקסים CLOCK:BMAL1. לולאה רגולטורית נוספת נגרמת כאשר ההטרודימרים CLOCK:BMAL1 מפעילים את השעתוק של Rev-ErbA ורורה, שני קולטנים גרעיניים יתומים הקשורים לחומצה רטינואית. REV-ERBa ו-RORa מתחרים לאחר מכן על קשירת רכיבי קולטן הקשורים לחומצה הרטינואית (ROREs) הנמצאים במקדם Bmal1. באמצעות הקישור הבא של ROREs, חברי ROR ו-REV-ERB מסוגלים לווסת את Bmal1 . בעוד RORs מפעילים שעתוק של Bmal1, REV-ERBs מדחיקים את אותו תהליך שעתוק. לפיכך, התנודה הצירקדית של Bmal1 מווסתת באופן חיובי ושלילי על ידי RORs ו-REV-ERBs.<ref name="Ko" />

== שעוני חרקים ==
בזבוב D. melanogaster, מחזור הגנים (CYC) הוא האורתולוג של BMAL1 ביונקים. לפיכך, דימרים של CLOCK-CYC מפעילים את השעתוק של גנים צירקדיים. הגן נצחי (TIM) הוא האורתולוג ל-CRY של יונקים כמעכבים; D. melanogaster CRY מתפקד כפוטורצפטור במקום זאת. בזבובים, CLK-CYC נקשר למקדמים של גנים מווסתים ביממה רק בזמן השעתוק. לולאה מייצבת קיימת גם כאשר הגן vrille (VRI) מעכב בעוד PAR-domain protein-1 (PDP1) מפעיל את שעתוק השעון.<ref name="Gallego"></ref>

== שעוני פטריות ==
בפטריה החוטית N. crassa מנגנון השעון מקביל, אך אינו אורתולוגי לזה של יונקים וזבובים.<ref name="pmid16651653"></ref>

== שעוני צמחים ==
לשעון הצירקדי בצמחים יש מרכיבים שונים לחלוטין מאלה שבשעוני החיות, הפטריות או החיידקים. לשעון הצמח אכן יש דמיון רעיוני לשעון החיות בכך שהוא מורכב מסדרה של לולאות משוב תעתיק משתלבות. הגנים המעורבים בשעון מראים את שיא הביטוי שלהם בשעה קבועה ביום. הגנים הראשונים שזוהו בשעון הצמח היו TOC1, CCA1 ו-LHY . שיא הביטוי של הגנים CCA1 ו-LHY מתרחש עם עלות השחר, וביטוי השיא של הגן TOC1 מתרחש בערך בשעת בין ערביים. חלבוני CCA1/LHY ו-TOC1 מדחיקים את הביטוי של הגנים אחד של השני. התוצאה היא שכאשר רמות החלבון CCA1/LHY מתחילות להצטמצם לאחר עלות השחר, היא משחררת את ההדחקה על הגן TOC1, ומאפשרת לעלות ביטוי הגן TOC1 ורמות חלבון TOC1. ככל שרמות החלבון TOC1 עולות, הוא מדכא עוד יותר את הביטוי של הגנים CCA1 ו-LHY. ההפך מרצף זה מתרחש בן לילה כדי לבסס מחדש את שיא הביטוי של הגנים CCA1 ו-LHY עם עלות השחר. יש הרבה יותר מורכבות מובנית בשעון, עם לולאות מרובות הכוללות את הגנים PRR, קופלקס הערב וחלבוני GIGANTIA ו-ZEITLUPE הרגישים לאור.<ref></ref>

== שעוני חיידקים ==
במקצבי יממה של חיידקים, התנודות של הזרחון של חלבון Kai C הציאנובקטריאלי שוחזרו במערכת חוץ תאית על ידי הדגרת המקטעים KaiC עם KaiA, KaiB ו-ATP .<ref name="pmid15831759"></ref>

==ראו גם==

* שעון ביולוגי

==קישורים חיצוניים==

* 

* 

* 

== הערות שוליים ==

קטגוריה:כרונוביולוגיה