בופרופיון

בופרופיון
בופרופיון (Bupropion) היא תרופה נוגדת דיכאון א-טיפית הידועה בעיקר בשמה המסחרי Wellbutrin (וולבוטרין), ומוכרת גם בפורמט של שחרור מושהה (Wellbutrin SR). מוכרת גם כזייבאן (Zyban) תרופה המשמשת להפסקת עישון.<ref name=":0"></ref>

התרופה משמשת בעיקר לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי ולתמיכה בהפסקת עישון.<ref name="pmid27141292"></ref><ref name=":0" /> שימוש נוסף הוא כתוספת במקרים של "תגובה לא מלאה" לתרופה נוגדת דיכאון מקבוצת ה-SSRI המשמשות כקוו ראשון לטיפול בדיכאון.<ref name="pmid27141292" /><ref name="pmid27591914"></ref> תרופות הקו הראשון כנגד דיכאון הן התרופות מקבוצת ה-SSRI, ובופרופיון משמשת לעיתים קרובות כתוספת לחיזוק הטיפול.<ref name=":0" />

בופרופיון היא תרופה ממשפחה ה-NDRI שמנגנון הפעולה שלה מבוסס על עיכוב שאיבה חוזרת (reuptake) של המוליכים עצביים דופמין ונוראדרנלין, כמו כן כחומר אנטיכולינרגי פועלת על קולטנים ניקוטינים.

לבופרופיון בגלל מנגנון הפעולה השונה שלה יש טווח שונה של תופעות לוואי המבדילות אותה מתרופות נוגדות דיכאון אחרות: היא אינה גורמת בדרך כלל להפרעות בתפקוד המיני,<ref name="pmid27141292" /> אינה קשורה לעלייה במשקל<ref name="pmid27141292" /> ואינה גורמת לישנוניות.<ref name="Dhillon"></ref> היא יעילה יותר מתרופות מקבוצת ה-SSRI בשיפור תסמיני היפרסומניה ועייפות. בבופרופיון, במיוחד התכשיר בשחרור מידי, יש סיכון גבוה יותר להתקפי התכווצות מאשר תרופות נוגדות דיכאון אחרות לכן חשוב להיזהר במתן לחולים שיש להם היסטוריה של התקפים.<ref></ref> שוני נוסף הוא היעדר תסמונת הפסקת הטיפול, המלווה לעיתים קרובות הפסקת טיפול בתרופות מקבוצת ה-SSRI.

בופרופיון ניתנת בשתי מנות ביום, או בצורתה בשחרור ממושך לאורך יממה שלמה (Wellbutrin XR) הניתנת במנה אחת ביום או בצורתה לגמילה מעישון - זייבאן (Zyban). במינונים גבוהים יחסית התגלתה כיעילה ביותר כתרופה להפסקת עישון.

בופרופיון שייכת לקבוצה הכימית של האמינוקטונים ודומה במבנה הכימי לחומר הממריץ קאתינון הנמצא בצמח הקאת, לחומר המדכא תיאבון דיאתילפרופיון (דיאתילקאתינון) ובכלל לפנתילאמינים (הכוללים את חומצות האמינו תירוזין ופנילאלנין, קטכולאמינים וחומרים אחרים).

==היסטוריה של התרופה==
מולקולה זו סונתזה על ידי נרימן מהטה בשנת 1966 וקיבלה את השם אמפבוטמון (Amphebutamone).
נרשמה על ידי חברת התרופות גלקסו סמית' קליין רק בשנת 1974. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר שיווקה כתרופה נוגדת דיכאון בשנת 1985.
150px
בגלל גילוי של תופעות לוואי פרכוסיות (קונבולסיביות) במיוחד לחולות בולימיה נרבוזה ואנורקסיה נרבוזה עם הקאות יזומות, ובמינונים של 450–600 מ"ג, הוסרה מהשוק בשנת 1986. לאחר מכן התרופה הוחזרה לשימוש בשנת 1989 אחרי שנקבעו המינונים שהם גם מועילים ושהסיכון שלהם לגרימת פרכוסים הוא קטן (2% אחרי המינון המרבי של 450 מ"ג).
החל משנת 1997 אושר השימוש בתרופה זו לצורך גמילה מעישון טבק. בשנת 2006 הורחבה ההתוויה הרשמית של התרופה גם לדיכאון עונתי (Seasonal Affective Disorder - SAD).
בארצות הברית הבופרופיון היא התרופה האנטי-דיכאונית הרביעית לפי תפוצת השימוש.
בשנת 1996 הומצאה בארצות הברית גרסה עם שחרור מושהה (Wellbutrin SR)
הניתנת בשתי מנות יומיות. בשנת 2003 הומצאה גרסה עם שחרור עוד יותר איטי (Wellbutrin XL) ו־Wellbutrin XR הניתנת במנה אחת ביום. גרסה זו אושרה לטיפול בהפרעה אפקטיבית עונתית (SAD) על ידי ה־FDA.

== שימושים רפואיים ==
=== דיכאון ===
למרות שתרופות מקבוצת ה-SSRI הן הקו הראשון לטיפול בדיכאון יעילותו של הבופרופיון בדיכאון מוכחת. מדובר הן בפציינטים מאושפזים והן באוכלוסייה אמבולטורית. אחוזי השיפור והתגובה משתווים לאלו של התרופות מקבוצת ה-SSRI. בופרופיון הוכח כמונע דיכאון עונתי אצל פציינטים שלהם היסטוריה של מתכונת עונתית.<ref name=":0" />

קיימות ראיות התומכות ביעילות בופרופיון על פני פלצבו לטיפול בדיכאון.<ref name="pmid29677603"></ref> יש מחקרים המצביעים על כך שאיכות הראיות נמוכה.<ref name="pmid29677603" /> יש כמה מטא-אנליזות המדווחות שלבופרופיון יש השפעה קטנה על דיכאון.<ref name="pmid29477251"></ref><ref name="pmid32101579"></ref>. עדויות מצביעות על כך שהיעילות של בופרופיון לדיכאון דומה לזו של תרופות נוגדות דיכאון אחרות.<ref name="pmid29477251" /><ref name="pmid32101579" />

מספר תכונות של הבופרופיון מבדילות אותה מתרופות נוגדות דיכאון אחרות:
* בניגוד לרוב התרופות נוגדות הדיכאון, היא אינה גורמת בדרך כלל להפרעות בתפקוד המיני, השכיחות של תופעות לוואי מיניות אינה שונה מפלסבו.<ref></ref>
* טיפול בבופרופיון אינו קשור לעלייה במשקל, להפך, ברוב המחקרים הבחינו בירידה משמעותית במשקל במשתתפים שטופלו בבופרופיון.<ref name=":0" />
* טיפול בבופרופיון גם אינו קשור לישנוניות שקשורה כתופעת לוואי של תרופות נוגדות דיכאון אחרות.<ref name="Dhillon" />
* בופרופיון יעיל יותר ממעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) בשיפור תסמיני היפרסומניה ועייפות בחולים מדוכאים.<ref name="pmid16848671"></ref>

בופרופיון יעיל בטיפול בדיכאון חרדתי. היעילות של בופרופיון לדיכאון חרדתי מקבילה לזו של תרופות מקבוצת ה-SSRI במקרה של דיכאון עם חרדה נמוכה עד בינונית, ואילו בדיכאון עם חרדה גבוהה לתרופות מקבוצת ה-SSRI יש יתרון יעילות צנוע.<ref name="pmid18605812"></ref>

=== דיכאון עונתי ===
במהלך חודשי הסתיו והחורף, בופרופיון מונע התפתחות של דיכאון עונתי אצל אלה שיש להם הפרעה רגשית עונתית חוזרת.<ref name=":0" />

=== טיפול בהפרעה דו קוטבית ===
בופרופיון משפר דיכאון בהפרעה דו קוטבית, כאשר היעילות והסיכון שלו דומים לתרופות נוגדות דיכאון אחרות.<ref name="pmid27043678"></ref>
בהיעדר שילוב עם תרופה מווסתת מצב רוח או תרופה אנטיפסיכוטית בופרופיון עלול לגרום למעבר מדיכאון למצב מאני.

בופרופיון גורם פחות להיפוך מדיכאו למאניה אצל אנשים הסובלים מהפרעה ביפולארית מסוג I לעומת אנשים המקבלים טיפול תרופתי בתרופות מ קבוצת נוגדי הדיכאון הטריציקליים (TCA). הוא גורם פחות מנוגדי דיכאון אחרים חילוף מעגלי מהיר אצל ביפולריים מסוג 2 (rapid-cycling bipolar II).<ref name=":0" />

=== טיפול כתוספת לטיפול בתרופה מקבוצת ה-SSRI ===
תוספת של בופרופיון כחיזוק לטיפול נגד דיכאון על ידי תרופה מקבוצת ה-SSRI היא אסטרטגיה נפוצה כאשר אנשים אינם מגיבים ל-SSRI.<ref name=":0" />

=== הפסקת עישון ===
בופרופיון יעילה כעזר להפסקת עישון. התרופה מפחיתה את חומרת הכמיהה לניקוטין ותסמיני גמילה.<ref></ref> תסמיני הגמילה כוללים: מצב רוח מדוכא, עצבנות, קשיי ריכוז ותיאבון מוגבר.<ref name="pmid16831112"></ref> בופרופיון מאטה את העלייה במשקל שמתרחשת לעיתים קרובות בשבועות הראשונים לאחר הפסקת העישון. אולם עם הזמן, השפעתה נעשית זניחה.<ref name="pmid16831112" />

לטיפול בהפסקת עישון התרופה ניתנת תחת השם זייבאן. ההמלצה היא שילוב טיפול התנהגותי עם התרופה במסגרת הפסקת עישון. מכוון לאנשים עם מוטיבציה גבוהה המקבלים תמיכה מובנית התנהגותית. זייבאן יעיל במיוחד בקומבינציה עם תחליפי ניקוטין (Nico-Derm, Nicotrol|).<ref name=":0" />

הטיפול בזייבאן לצורך הפסקת עישון נמשך שבעה עד שנים עשר שבועות, הפסקת השימוש בטבק נעשית עשרה ימים אחרי התחלת הקורס. לאחר הקורס, היעילות של זייבאן לשמירה על הימנעות מעישון יורדת עם הזמן.<ref name="Rosen2018"></ref> לא ברור אם המשך הטיפול בזייבאן מסייע למניעת החזרה לעישון.<ref></ref>

=== טיפול בהפרעת קשב והפרעה היפר אקטיבית ===
בופרופיון משמשת כקוו שני (אחרי הסימפטומימטיים) לטיפול בהפרעת קשב/היפר-אקטיביות (ADHD). הבדיקה נעשתה בהשוואה לתרופות שהוכחו כיעילות להפרעה כמו ריטלין או אטומוקסטין (atomoxetine, Strattera) בילדים ובמבוגרים. בופרפיון מתאימה לטיפול באנשים עם תחלואה מקבילה של ADHD עם: דיכאון, או שימוש בסמים או conduct disorder. אפשר שזה עוזר לאנשים עם טיקים בתגובה לטיפול בפסיכו-סטימולנטיים.<ref></ref>

=== הפרעה ברציה המינית ===
בופרופיון ניתן לעיתים קרובות כתוספת לתרופה מקבוצת ה-SSRI כתגובה לתופעת הלוואי המינית. יכול גם לעזור לאנשים ללא דיכאון הסובלים מהפרעה של ירידה ברציה מינית. בופרופיון יכול לשפר עוררות מינית, סיום אורגזמות וסיפוק מיני.<ref name=":1"></ref>

=== עליה במשקל ===
בופרופיון נמצאת בשימוש לטיפול בעלייה ארוכת טווח במשקל לאורך תקופה של 6 עד 12 חודשים, מביאה לירידה ממוצעת במשקל של 2.7 ק"ג לעומת פלצבו.<ref name="pmid15809465"></ref> זה לא שונה בהרבה מהירידה במשקל שנוצרת על ידי מספר תרופות אחרות להורדה במשקל כגון סיבוטרמין או אורליסטט.<ref name="pmid15809465" /> התרופה המשולבת נלטרקסון/בופרופיון אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בהשמנת יתר.<ref name="Contrave FDA label"></ref>

== התוויות נגד ואזהרות ==
קיימת אזהרה שלא לתת בופרופיון לאנשים שיש סיכון של ירידה בסף להתקף אפילפטי כמו:
* אנשים הסובלים מאפילפסיה
* מצבים המורידים את הסף להתקפים אפילפטיים: אנורקסיה נרבוזה, בולימיה נרבוזה, גמילה מבנזודיאזפינים גמילה מאלכוהול.

יש להימנע מכך באנשים הנוטלים מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI).

יש המלצה לנקוט זהירות בטיפול באנשים עם נזק לכבד, מחלת כליות חמורה ויתר לחץ דם חמור. אזהרה לגבי ילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים בשל הסיכון המוגבר לרעיונות אובדניים.<ref name="Wellbutrin SR FDA label"></ref>

== תופעות לוואי==

תופעות לוואי שכיחות: כאב ראש, הפרעה בשינה, פה יבש, רעד, בחילה.<ref name=":1" />

תופעות אפשריות: חוסר מנוחה, אגיטציה ועצבנות. פציינטים עם חרדה חמורה או הפרעת פאניקה אין לתת להם וולבוטרין.<ref name=":1" />

בופרופיון יכול גרום לסימפטומים פסיכוטיים ובכללם: הלוצינציות, דלוזיות, קטטוניה וגם דליריום.<ref name=":1" />

חלק מהאנשים יחוו יובש בפה, עצירות וירידה במשקל. עליה בלחץ דם יכולה להתרחש, אבל ללא הפרעות קרדיו-וסקולריות משמעותיות אחרות. לוולבוטרין יכולה להיות פעילות לא ישירה סיפטומימטית, היכולה לגרום לתופעות אינוטרופיות חיוביות על המיוקרדיום (הגברת התכווצות הלב). חלק מהפציינטים יכולים לסבול מפגיעה קוגניטיבית, נכרת במיוחד – קושי במציאת מילים.

נעדרות תופעות לוואי כמו ירידה בלחץ דם במעבר מישיבה לעמידה (orthostatic hypotension), עליה במשקל, נמנום במהלך היום, ותופעות אנטי-כולינרגיות.

===== לחץ דם =====
תופעת לוואי אפשרית אבל נדירה של בופרופיון היא העלאת לחץ הדם.<ref name="pmid15705013"></ref> מידע המרשם מציין שיתר לחץ דם, לפעמים חמור, נצפה אצל חלק מהאנשים הנוטלים בופרופיון, גם עם ובלי יתר לחץ דם קודם.<ref name="WellbutrinPI"></ref> הבטיחות של בופרופיון באנשים הסובלים ממחלות לב וכלי דם ופרופיל הבטיחות הקרדיווסקולרי הכללי שלו נותרו לא ברורים בגלל היעדר נתונים.<ref name="pmid28605035"></ref><ref name="pmid24267809"></ref>

===== תפקודי כבד =====
דווחו מקרים נדירים של רעילות בכבד המובילה למוות או להשתלת כבד אחרי טיפול בבופרופיון. לעומת תרופות נוגדות דיכאון אחרות היא נחשבת לאחת התרופות עם סיכון מוגבר להרעלת כבד.<ref name="pmid24362450"></ref>
הסיכון להשפעה על הכבד הוא בערך 0.1-1 %. במקרה הצורך עוקבים אחרי בדיקות דם תקופתיות.

=== היריון ולידה ===
שימוש בבופרופיון על נשים הרות בשליש הראשון של ההיריון קשור לעלייה של 23% בסיכויים למומי לב מולדים בילדיהן.<ref name="pmid33354752"></ref>

התרופה מופרשת בחלב, כך שהשימוש אצל נשים מניקות צריך להתבסס על הנסיבות הקליניות של הפציינט, ושיקול הדעת של הקלינאי.

=== מנת יתר ===
בופרופיון נחשב למסוכן במינון יתר.<ref></ref> על פי ניתוח של US National Poison Data System, מותאם למספר המרשמים, בופרופיון וונלאפקסין (venlafaxine) הן שתי התרופות נוגדות הדיכאון מהדור החדש (שלא כולל תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות נוגדי דיכאון מקבוצת המונואמין אוסדאז אינהיביטור) שגורמות לתמותה ולתחלואה הגבוהים ביותר.<ref name="pmid28135844"></ref> במינוני יתר משמעותיים דווחו התקפי התכווצויות בכשליש מכלל המקרים. תופעות חמורות אחרות כוללות: הזיות, אובדן הכרה וקצב לב חריג. כאשר בופרופיון היה אחד מכמה סוגים של כדורים שנלקחו במנת יתר, דווח על חום, קשיחות שרירים, נזק לשרירים, יתר לחץ דם או תת-לחץ דם, קהות חושים, תרדמת ואי ספיקת נשימה. בעוד שרוב האנשים מתאוששים, חלק מהאנשים מתו, לאחר שעברו התקפים מרובים בלתי מבוקרים ואוטם שריר הלב.

===תופעות לוואי נדירות===
* סימנים פסיכוטיים: הזיות, דלוזיות, קטטוניה ודליריום
* ליקוי בזיכרון, קושי בשליפת מילים
* פרכוס (0.05-0.1% כתלות במינון)
פרכוס אפילפטי הוא תופעת לוואי נדירה אך חמורה של בופרופיון. התופעה היא תלוית מינון: בתכשיר לשחרור מיידי שכיחות ההתקפים היא 0.4% במינון 300-450 מ"ג ליום; השכיחות עולה בכמעט פי עשר עבור מינון-יתר של 600 מ"ג. בהשוואה שכיחות התקפים אפילפטיים באוכלוסייה הכללית היא 0.07-0.09%, והסיכון להתקף פרכוסי עבור מגוון תרופות נוגדות דיכאון אחרות הוא בדרך כלל 0-0.5% במינונים המומלצים.<ref name="pmid11888352"></ref>
החשש מפרכוסים גרמו לחלק מהרופאים להימנע מלתת בופרופיון. הסיכון לפרכוסים קשור למינון. במינון של עד 300 מ"ג בשחרור מושהה השכיחות של פרכוסים הוא 0.05%, שהוא גבוה מנוגדי דיכאון אחרים. הסיכון הוא 0.1% במינון של 400 מ"ג ליום.

שינויים בגלי EEG דווחו בהקשר לשימוש בוולבוטרין. כ-20% מהמשתמשים בתרופה מדגימים גלים חדים, ואיטיות מוקדית. השינויים שכיחים יותר אצל גברים. קיום השינויים אצל הלוקחים את התרופה מראים על סף נמוך לפרכוסים ויכול להוות גורם סיכון להתפתחות פרכוסים. גורמים נוספים של סיכון לפרכוסים: היסטוריה של פרכוסים בעבר, שימוש באלכוהול, גמילה לאחרונה מבנזודיאזפינים, מחלת מוח אורגנית, חבלת ראש, או EEG לא תקין פרה-אפילפטי.<ref name=":1" />

== אינטראקציה עם תרופות אחרות ==
בהתחשב בעובדה שבופרופיון משולב לעיתים קרובות עם תרופות מקבוצת ה-SSRI או ונלפקאסין (venlafaxine) אינטראקציות אפשריות משמעותיות. נמצא שבופרופיון משפיע על הפרמקוקינטיקה של ונלפאקסין. מחקר אחד ציין תוצאה משמעותית של עלייה ברמות ונלפאקסין במהלך טיפול משולב עם בופרופיון בשחרור מושהה. לפי דיווחים אין שינויים משמעותיים ברמות הפלזמה של פארוקסטין ופלואוקסטין. עם זאת, קיימים דיווחי מקרים מעטים מצביעים על כך שהשילוב של בופרופיון ופלוקסטין עשוי להיות קשור להופעת פאניקה, הזיות או התקפי התכווצויות.<ref name=":1" />

בופרופיון, בשילוב עם ליתיום עלול לגרום לרעילות של מערכת העצבים המרכזית, כולל התקפי התכווצויות.<ref name=":1" />

בגלל החשש מעלייה מסוכנת בלחץ הדם מומלץ לא שלב טיפול בפוברופיון במקביל עם תרופה מקבוצת המונואמין אוקסידאז אינהיביטור (MAOI). ההמלצה היא לחכות לפחות 14 ימים לאחר הפסקת הטיפול ב-MAOI לפני תחילת הטיפול עם בופרופיון.

במקרים מסוימים, תוספת בופרופיון עשויה לאפשר לאנשים ירידה בנטילת תרופות אנטי-פרקינסוניות תוך הורדת במינונים של התרופות הדופמינרגיות. עם זאת מתן משותף של בופרופיון עם תרופות דופמינריות (כמו תרופות נגד פרקינסון) יכול לגרום: דליריום, תסמינים פסיכוטיים ותנועות דיסקינטיות.<ref name=":1" />

יש סכנה לסינוס ברדיקרדיה במתן משולב של בופרופיון עם מטופרולול (metoprolol).<ref name=":1" />

בופרופיון מוריד את סף להתקפי פרכוסים, ולכן יכול להיות עליה בסיכון במתן משולב עם תרופות אחרות שמורידות את הסף להתכווצויות. מדובר על תרופות כגון תרופות אנטי פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, תיאופילין וקורטיקוסטרואידים מערכתיים. יש המלצה למזער את השימוש באלכוהול, מכיוון שבמקרים נדירים בופרופיון מפחית את סבילות האלכוהול.

קארבאמזפין וחומצה ולפרואית הן שתי תרופות המשמשות כתרופות נגד אפילפסיה וגם כתרופות ליצוב מצב הרוח במצבי דיכאון והפרעה ביפולרית. בופרופיון יכול להעלות את רמת החומצה הולפרואית בפלזמה, וקארבאמזפין יכול להוריד את רכוז הבופרופיון בפלסמה.

==קישורים חיצוניים==

==הערות שוליים==

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:תרופות נוגדות דיכאון
קטגוריה:אנטגוניסטים ניקוטינים
קטגוריה:NRI