חוורוורת

חוורוורת (באנגלית: leukoplakia) היא רבב לבן המחובר בחוזקה לקרום רירי. החוורוורת מקושרת לסיכוי מוגבר להופעת מחלת הסרטן.<ref name=":0"></ref><ref></ref> קצוות הנגע בדרך כלל קטועים והנגע משתנה עם הזמן.<ref name=":0" /><ref name=":1"></ref> צורות מתקדמות עלולות לפתח רבבים אדומים.<ref name=":1" /> לרוב הנגע מופיע בתוך הפה אך לפעמים הוא עלול להופיע בחלקים אחרים של הגוף.<ref></ref><ref></ref><ref></ref>

==סיווג==
ניתן לסווג חוורוורת כמחלה רירית וגם כמצב טרום ממאיר. על אף שהצבע הלבן בחוורוורת נגרם כתוצאה מהיפרקראטוסה (או אקנתוזיס), רבבים לבנים דומים שנגרמים על ידי קרטוזיס ריאקטיבי אינם נחשבים כחוורורת.<ref name=":2"></ref> חוורוורת מסווגת גם על פי האזור שמושפע, כמו חוורוורת אוראלית, חוורוורת בדרכי השתן ועוד.<ref></ref><ref></ref>

===פה===
בתוך חלל הפה, סיווג חוורוורת לעיתים מחולק לפי האתר הנגוע, למשל חוורוורת של רירית הפה או חוורוורת של הרירית הלינגואלית. ישנם שני משתנים קליניים עיקריים של חוורוורת אוראלית, חוורוורת הומוגנית והטרוגנית. המילה ליוקופלקיה (חוורוורת בלועזית) היא חלק משמם של מצבים אוראלים אחרים אשר יש בהם רבבים לבנים, אך לאלו יש אבחנות נפרדות אשר אינן נחשבות כאבחנת חוורורת. ישנה החרגה באבחון של חוורוורת ורקוסלית שגשוגית, אשר נחשבת לתת-קטגוריה של חוורורת.

====חוורוורת הומוגנית====
חוורוורת הומוגנית (אשר נקראת גם "חוורוורת עבה")<ref name=":3"></ref> היא בדרך כלל רבב לבן אחיד, שטוח במבנהו ובמרקמו, על אף שייתכנו חריגות שטחיות.<ref name=":3" /><ref name=":4"></ref> הרבב לרוב יהיה מוגבה במקצת ביחס לשאר הרירית, בדרך בעל מרקם פני שטח מקומטים ומבוקעים.<ref name=":3" /> מרקם הרבב אחיד לאורך כל הנגע. גודל הנגע משתנה ויכול להיות נגע מקומי או מקיף בגודלו. חוורוורת הומוגנית מרגישה יבשה למגע.<ref name=":3" />

====חוורוורת הטרוגנית====
חוורוורת לא הומוגנית (הטרוגנית) היא נגע בעל הופעה שאיננה אחידה. צבע הנגע יכול להיות בעיקרו לבן או שילוב בין לבן ואדום. מרקם פני השטח מלא בחריגויות בהשוואה לחוורוורת הומוגנית, וצורתו יכולה להיות שטוחה או גושית.<ref name=":2"/><ref name=":4" />

====חוורוורת ורקוסלית שגשוגית====
חוורוורת ורקוסלית שגשוגית מזוהה כתת-סוג בעל סיכון גבוה של חוורוורת הטרוגנית.<ref></ref> מצב זה הוא נדיר ולרוב מערב את הרירית הבוקסלית ואת החניכיים.<ref></ref> מצב זה מאופיין על ידי מצב של התרחבות לאתרים ריריים נוספים בהתרחבות איטית דרך רובד החיידקים בחניכיים.<ref></ref> חוורוורת זאת היא בדרך כלל עבה ובעלת נפח אך יכולה להתחיל כשטוחה. קיים סיכון גבוה של הפיכת החוורוורת לגידול סרטני.
חוורוורת הושט

===ושט===
חוורוורת הוושט נדירה בהשוואה לחוורוורת אוראלית. הקשר בין חוורוורת זו לבין סרטן הוושט איננו ברור מכיוון שהחוורוורת עצמה מאוד נדירה. לרוב מצב זה יתבטא כנגע קטן, לבן ושקוף שיכול להזכיר את סרטן הושט התאי המוקדם. המראה ההיסטולוגי דומה לחוורוורת אוראלית.<ref></ref>

===שלפוחית===
בהקשר לנגעים של הרירית המרפדת את השלפוחית, חוורוורת היא מושג היסטורי לתיאור היסטולוגי של רבב לבן באזור. הרבב יכול להיראות במהלך ציסטוסקופיה, בה הוא יופיע כרבב לבן-אפרפר ואף לעיתים כצהוב. חוורוורת השלפוחית עלולה לעבור שינויים סרטניים, לכן ביופסיה ובדיקות שגרתיות ארוכות טווח הן חלק מהמעקב הנפוץ אחר מצב החוורורת.<ref name=":5"></ref>

==תסמינים==
רוב מקרי החוורוורת לא גורמים לתסמינים,<ref name=":4" /> אך יכולים לגרום לחוסר נוחות או כאב בצורה בלתי סדורה.<ref name=":3" /> זמן הופעת הרבב משתנה ממקרה למקרה. צבע החוורוורת יכול להיות לבן, אפור, צהוב או בגוון ביניהם.<ref name=":6"></ref> גם גודל הרבב אינו קבוע ומשתנה מאוד.<ref name=":6" /> המקרים הנפוצים ביותר הם ברירית הפה, הרירית השפתית ורירית גומות השיניים.<ref name=":7"></ref> למרות זאת, מצב זה יכול להתפתח בכל משטח רירית בחלל הפה.<ref name=":3" /> בבחינה קלינית, מרקם וצבע הנגע יכול להיות הומוגני או הטרוגני. ישנם תסמינים מסוימים שמקושרים לסיכון גבוה יותר למחלת הסרטן.

חוורוורת לעיתים נקשרת גם לסרטן הוושט.<ref></ref>

==גורמים==
הסיבה המדויקת לחוורוורת איננה ידועה,<ref name=":1" /> אך היא כנראה נובעת ממספר גורמים שהמרכזי ביניהם הוא שימוש בטבק.<ref name=":6" /> התהליך שגורם להיווצרות הרבב הלבן הוא התעבות של שכבת הקרטין. הופעת הקרטין חריגה כשהוא מורטב על ידי רוק ואור חוזר מפני המשטח בצורה שוויונית.<ref name=":6" /> התהליך הזה מסתיר את הצבע הורוד הרגיל של רירית.<ref name=":1" />

===טבק===
לעיסת או עישון טבק הם הגורמים הכי מקושרים להופעת חוורורת,<ref name=":6" /> עם יותר מ-80% מהאנשים בעלי רבב לבן אשר יש להם היסטוריה הקשורה בעישון או לעיסת טבק. מעשנים הם בעלי סיכון גדול בהרבה מאשר לא מעשנים לסבול מחוורורת. גודל וכמות הרבבים הלבנים אצל אדם נמצאים בקשר ישיר בהתאם לכמות העישון ולאורך התקופה בה הוא עישן.<ref></ref> במרבית המקרים, הפסקת השימוש בטבק גורמת להצטמצמות הנגע או להיעלמותו בתוך טווח הזמן של השנה הראשונה להפסקת השימוש.<ref name=":1" /><ref name=":6" />

===אלכוהול===
האפקט הסינרגטי של שימוש באלכוהול במקביל לעישון על התפתחות רבבים לבנים בחלל הפה מוטל בספק. אין הוכחה ברורה שאלכוהול אכן קשור להתפתחות חוורורת, אך נראה כי יש לו השפעה מסוימת.<ref name=":6" /> שימוש מופרז במי פה בעלי אחוז אלכוהול גבוה יכול לגרום להתפתחות שכבת פלאק אפורה על רירית הפה, אך נגעים אלו אינם נחשבים לחוורוורת אמיתית.<ref name=":1" />

===טראומה===
סיבה נפוצה נוספת לרבבים לבנים באזור הפה היא טראומה כתוצאה מגירוי או חיכוך המובילה לקרטוזיס. דוגמה לכך היא היווצרות נגעים כתוצאה מגירוי הנגרם מחום של עישון טבק (ולא כתוצאה מחומרים אשר נמצאים בטבק). הסיכוי לשינוי ממאיר דומה לזה שברירית רגילה. טראומה מכנית, הנגרמת על ידי גורם חד עלולה לגרום להופעת רבבים לבנים הדומים מאוד לחוורורת. למרות זאת, רבבים לבנים אלו הם תוצר של תגובת היפרקרטוזיס נורמלית ויעברו ברגע שהגורם לבעיה ייעלם.<ref name=":1" />

==פתופיזיולוגיה==
גנים המדכאים גידולים הם גנים המעורבים ברגולציה של תאים רגילים ובמותם המתוכנן.<ref name=":6" /> אחד מהגנים המחקרים ביותר מבין גנים אלו הוא גן בשם פי-53, אשר נמצא על הזרוע הקצרה של כרומוזום 17. מוטציה של גן זה עלולה לפגוע בתפקודו הרגולטורי ולהוביל לגדילה תאית חסרת תקנה.<ref name=":6" /> מוטציות בגן פי-53 נמצאו בתאים מאזורים הנגועים בחוורורת, בעיקר אצל נבדקים בעלי דיספלזיה ואצל נבדקים בעלי הרגלי שתייה חריפה ועישון כבדים.<ref name=":6" />

==אבחנה==
===הגדרה===
הגדרה מוסכמת לאבחנה של חוורוורת השתנתה במהלך הזמן וגם כיום זהו נושא שנתון לדיון.<ref name=":7" /> ייתכן שההגדרה תשתנה בעתיד לאור ידע חדש שיתגלה. בשנת 1984 כנס בינלאומי בנושא הסכים על ההגדרה הבאה: "רבב בגוון לבן, אשר לא יכול להיות מאובחן קלינית או פתולוגית כמחלה אחרת ושאינו קשור לגורם פיזי או כימי מלבד טבק".<ref name=":6" /> הגדרה זאת גרמה לבלבול ובעיות ביישומה. בשנת 1994 התכנסה ועידה בינלאומית נוספת, בה נטען כי אף על פי שטבק הוא גורם סביר להתפתחות חוורורת, ישנם רבבים לבנים אשר קשורים ישירות לשימוש מקומי בטבק וכהוכחה לכך עם הפסקת העישון הם נעלמים. כלומר, הרבבים האלו אינם נגרמים מחומרים מסרטנים בסיגריות אלא מהגירוי שבשימוש בטבק ועל כן המינוח שייצג את התופעה הזאת בצורה האטיולוגית הנכונה ביותר הוא קרטוזיס המעשנים. לפיכך, הועידה הבינלאומית השנייה שינתה את הגדרת החוורורת: "נגע לבן של רירית אוראלית אשר לא יכולה להיות מאובחנת כשום סוג אחר של נגע".

על פי ארגון הבריאות העולמי ההגדרה העדכנית לחוורוורת היא: "שכבות פלאק לבנות בעלות סיכון נתון לוויכוח ולאחר שנפסלו מחלות אחרות אשר לא נושאות סיכון מוגבר לסרטן".<ref></ref>

ישנם קלינאים רבים אשר נמנעים משימוש במושג חוורורת מכיוון שסביב מושג זה ישנן מחלוקות רבות ואי-סדר.<ref name=":7" />

===הופעות היסטולוגיות===
רבב לבן על הלשון שנמצאה בו דיספלזיה חמורה לאחר ביופסיה
ביופסיה של הרקמות לרוב משמשת כדי לפסול גורמים אחרים לרבבים לבנים וכן לאפשר בחינה היסטולוגית מפורטת כדי לדרג נוכחות דיספלזיה אפיתלית. בדיקה זאת משמשת סמן לפוטנציאל ממאיר של הנגע ועוזרת לקבוע את תכיפות בדיקות הבקרה על הנגע. האזורים של החוורוורת אשר מתועדפים לבדיקת ביופסיה הם האזורים ההטרוגניים אשר מאופיינים בהתקשחות ואדמומיות. אזורים אלו נמצאים בסבירות גבוהה יותר להראות סימנים של דיספלזיה מאשר אזורים לבנים והומגניים בנגע.

===אבחנה מפרידה===
ישנם מצבים רפואיים רבים עם נגע לבן ברירית הפה, אך לרוב הרבבים הלבנים באזור הפה אין סיבה ידועה וברורה.<ref></ref> רבבים כאלו נקראים חוורוורת רק לאחר שאפשרויות סבירות אחרות נשללות. ישנם תתי-סוגים שונים של חוורורת, אשר מתוארים ומאובחנים על פי ההופעה הקלינית של הנגע.

כמעט כל הרבבים באזור הפה הם כתוצאה של קרטוזיס. מסיבה זאת רבבים לבנים באזור הפה לרוב נקראים באופ כללי קרטוזאס, אף על פי שרק מיעוט מתוכם אינם קשורים להיפרקטוזיס, נקרוזיס אפיתלית או אולקרציה אשר נגרמת מכוויה כימית. בקרטוזיס, שכבת הקרטין המעובה סופחת מים מהרוק בפה ומופיעה כלבנה בהשוואה לרירית רגילה. רירית רגילה מאופיינת בצבע אדום-ורוד.

קשה מאוד להסיר חוורוורת מהרירית, להבדיל מרבבים לבנים כמו קנדידיאזיס ממבראנית למחצה אשר ניתנים להסרה ותחתיהם ניתן לחשוף את פני השטחים המדממים שמתחתיהם. הצבע הלבן אשר ניתן לראות בלויקודימה נעלם כאשר הרירית נמתחת. קרטוזיס חיכוכי לרוב יופיע בסמוך למשטח חד כמו שן שבורה וייעלם לאחר הוצאת הגורם הפוגע.

יש הטוענים כי ניתן לקבוע חוק כללי, אם נגע אינו נעלם לאחר שבועיים מהופעתו, יש לבצע ביופסיה לנגע.<ref name=":8"></ref>

רבבים לבנים התפתחותיים לרוב נמצאים מהלידה או ניתנים לאבחנה בשלב מוקדם בחיים, בעוד חוורוורת מופיעה לרוב אצל אנשים בוגרים ומבוגרים. גורמים נוספים לרבבים לבנים לרוב דורשים בחינה פתולוגית של דגימת ביופסיה כדי לאבחן אותם בוודאות בצורה נפרדת מחוורורת.

==טיפול==
בחינה שיטתית מצאה כי אין שום טיפול מצוי לחוורוורת שהוכח כיעיל במניעת שינוי ממאיר. חלק מהטיפולים יכולים להוביל להחלמת החוורורת, אך לא מונעים את חזרת הנגע או שינוי ממאיר. ללא קשר לטיפול שבשימוש, אבחנה של חוורוורת כמעט תמיד מובילה להמלצה על הפסקת צריכת גורמים אפשריים למחלה, כמו עישון טבק ושתיית אלכוהול.<ref name=":8" /> בנוסף, נדרשת בחינה חוזרת תקופתית לאורך טווח זמן ארוך כדי לגלות כל שינוי ממאיר מוקדם ככל האפשר.<ref name=":8" />

===טיפול ניתוחי===
קלינאים רבים בוחרים באופציית הסרת הנגע בניתוח כאפשרות הראשונה. למרות זאת, יעילות ההליך הניתוחי אינה ברורה לאור מחסור בהוכחות זמינות ליעילות ההליך.<ref name=":4" /> הליך זה יכול להתבצע על ידי ניתוח בעזרת סקלפל, לייזרים, טיפול בקור ועוד.<ref name=":8" /> בדרך כלל אם ביופסיה מראה דיספלזיה, הופכת הבחירה בניתוח לברורה יותר. לעיתים רבבים לבנים הם גדולים מדי להסרה מוחלטת ובמקום זה מנטרים אותם. אפילו אם הנגע מוסר לחלוטין, בדיקות תכופות עדיין מבוצעות מכיוון שחוורוורת יכולה לחזור, במיוחד אם גורמים אפשריים לחוורוורת כמו עישון אינם מופסקים.

===טיפול תרופתי===
תרופות רבות נוסו ונלמדו במטרה לטפל בחוורורת, ביניהן טיפול קרוטינואידים, רטינואידים, קריוטוקסינים, תרופות אנטי דלקתיות ועוד, אך אף תרופה לא הוכחה כמונעת שינוי ממאיר באזור החוורורת.<ref name=":4" /> מחקרים נוספים נעשו במטרה לבדוק את השפעותיהם של ויטמינים, אנטי אוקסידנטים וחלבונים מעכבי גדילה תאית על התפתחות ושינוי החוורורת.<ref name=":3" />

==פרוגנוזה==
קצב השינוי הממאיר השנתי של חוורוורת עובר את 1% רק לעיתים נדירות, כלומר מרבית נגעי החוורוורת באזור הפה יישארו שפירים. מספר גורמים קליניים והיסטופתולוגיים מקושרים בדרגות שונות לסיכוי לשינוי ממאיר, על אף שישנם מקורות אחרים הטוענים כי אין הסכמה כללית ומוכחת על גורמים שיכולים לחזות שינוי ממאיר. בנוסף, ישנם קשיים מסוימים לחזות האם אזור נגוע בחוורוורת ייעלם, יתכווץ או יישאר יציב.<ref name=":9"></ref>
* נוכחות וחומרה של דיספלזיה. על אף שחומרת הדיספלזיה הוכחה כגורם משמעותי כדי לחזות שינוי ממאיר, רבים מתנגדים לתחזיות האלה בעקבות ערך החיזוי הנמוך שנובע מחוסר אובייקטיביות של מדרג הדיספלזיה.<ref name="doi.org"></ref><ref name="doi.org"/><ref></ref> אף על פי ש10% מנגעי החוורוורת מראים דיספלזיה בבדיקת ביופסיה, עד 18% מהנגעים בפה עוברים שינוי ממאיר ללא נוכחות דיספלזיה.<ref></ref>
* חוורוורת הממוקמת על רצפת הפה, על החלק האחורי והחיצוני של הלשון ועל האזור מאחורי שן הבינה מראה סיכוי גבוה יותר להפוך לנגע ממאיר, בעוד שרבבים לבנים באזורים כמו המשטח העליון של הלשון והחך הקשה לא מראים סיכון משמעותי.<ref name=":10"></ref> על אף ההכרה באזורים בעלי הסיכון הגבוה, סטטיסטית, חוורוורת יותר נפוצה ברירית הפה, ברירית גומות השיניים וברירית השפה התחתונה. חוורוורת של רצפת הפה והלשון מהווה למעלה מ-90% מהחוורורות בהן יש דיספלזיה או תאים סרטניים בדיקת ביופסיה.
* לנגעים אדומים ולנגעים לבנים המעורבים בנגעים אדומים יש סיכוי גבוה יותר לשינוי ממאיר מאשר לנגעים לבנים הומוגניים.<ref name=":2" />
* אף על פי שעישון מגביר את הסיכוי לשינוי ממאיר, עישון גם גורם לרבבים לבנים שאין בהם דיספלזיה. המשמעות של כך, היא שרבבים לבנים אצל לא מעשנים הם בעלי סיכון גבוה יותר להיות נגעי חוורוורת (הם גם נדירים יותר אצל לא מעשנים).
* אנשים מבוגרים יותר בעלי רבבים לבנים הם בקבוצת סיכון לחוורורת.<ref name=":10" />
* רבבים גדולים יותר הם בעלי סיכון גבוה יותר להפוך לנגעים שפירים.<ref name=":10" />
* רבבים לבנים שקיימים תקופה ארוכה הם בעלי סיכון גבוה יותר להפוך לשפירים.<ref name=":10" />
* אנשים בעלי היסטוריה משפחתית של סרטן באזור הפה נמצאים בסיכון גבוה יותר.<ref name=":10" />
* זיהום קנדידה בנוכחות דיספלזיה מהווה סיכון קצת יותר מוגבר.<ref name=":10" />
* שינוי בהופעת הרבב הלבן, מלבד שינוי בצבעו, מהווה סיכון מוגבר.<ref name=":10" />
* אל עף שבאופן כללי סרטן באזור חלל הפה יותר נפוץ בקרב גברים, נשים עם רבבים לבנים נמצאות בסיכון גבוה יותר מגברים.<ref name=":10" />

==אפידמיולוגיה==
הופעת חוורוורת ואבחונה באזור הפה משתנה ברחבי העולם, אבל באופן כללי אין מדובר במצב נדיר. ההשערות על פי דיווחים נעות בין פחות מ-1% ועד למעל 5% באוכלוסייה הכללית. חוורוורת היא הנגע הקדם-ממאיר הנפוץ ביותר המתרחש בפה.<ref name=":9" /> חוורוורת נפוצה יותר אצל גברים בגיל המעבר ואצל גברים זקנים. התופעה שכיחה יותר ככל שהגיל מבוגר יותר. באזורים בעולם בהם שימוש בטבק ללא עשן הוא נפוץ, קיימת שכיחות גבוהה יותר. באזור המזרח התיכון, שכיחות החוורוורת היא פחות מאחוז בודד.<ref></ref>

==אטימולוגיה==
משמעות המילה ליוקופלקיה (חוורוורת) היא רבב לבן ומקורה במילים היווניות λευκός- "לבן" ו-πλάξ- "משטח".<ref></ref>

==היסטוריה==
המושג ליוקופלקיה נטבע על ידי קארל פרייר וון רוקיטנסקי בשנת 1861, אשר השתמש בו כדי להתייחס לנגעים לבנים בדרכי השתן.<ref name=":5" /> בשנת 1877 שווימר השתמש לראשונה במושג כדי לתאר נגע לבן באזור הפה.<ref name=":7" /> מאז, המילה ליוקופלקיה שולבה לשמות של עוד מספר נגעים אוראליים. בשנת 1930 הוכח מחקרית כי ניתן לגרום לחוורוורת אצל ארנבונים אשר נחשפו לעשן טבק למשך 3 דקות כל יום.<ref></ref> על פי מקור משנת 1961, חוורוורת יכולה להתרחש על מספר רב של ריריות בגוף כולל דרכי השתן, ברקטום, בנרתיק, ברחם, בקנה הנשימה, בעור התוף ועוד.<ref name=":5" />

==ראו גם==
* סרטן הפה

==לקריאה נוספת==

==קישורים חיצוניים==

* [https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/10454411950060020401 חוורוורת בחלל הפה (באנגלית)]
* [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1600-0722.1987.tb01959.x שינוי ממאיר בחוורוורת חלל הפה (באנגלית)]
* 

==הערות שוליים==

קטגוריה:גידולים ממאירים באיברי העיכול
קטגוריה:גידולים סרטניים