ויטמין B12

[[תרשים 1 - מולקולת ציאנוקובלמין - במבט תלת-ממדי]]
ויטמין B<sub>12</sub> הוא סדרה של תרכובות החיוניות לייצור DNA בתאים. יצירת תאי דם על ידי מח העצם תלויה במיוחד בוויטמין זה. כמו כן, הוא חיוני למערכת העצבים.

סדרת התרכובות הזו, המכונה ויטמין B<sub>12</sub>, קרויה גם קובלמינים, שם הנגזר מקובלט, יסוד מתכתי שאטום שלו נמצא במרכז המולקולה, ואמין, נגזרת של אמוניה. באופן טבעי נוצר הוויטמין על ידי חיידקים ממגוון מערכות ביולוגיות, הנפוצים בקרקע אך גם במעי הדק של כמה אורגניזמים. באופן טבעי, בעלי חיים צמחוניים מסוימים, החיים בסביבות טבעיות מקבלים B<sub>12</sub> מצמחים נמוכים שגדלו בקרקע העשירה באותם החיידקים המייצרים ויטמין זה (הצמחים עצמם אינם מייצרים B12 אלא סופגים אותו מחיידקים המייצרים אותו בקרבת שורשיהם) או מקבלים אותו מחיידקי מעי החיים במעי הדק שלהם; בעלי חיים בתעשיות המזון מהחי לעומת זאת, מקבלים בעצמם תיסוף של הוויטמין, או קובלט בתערובות המזון, ולעיתים גם זריקות. 

לא ברור מדוע החיידקים מסנתזים את הוויטמין שאינו נחוץ להם ואינו נחוץ גם לצמחים שהחיידקים נמצאים איתם בסימביוזה - ייתכן שהתהליך מתרחש כדי לעמוד בלחצים שדורשים החיים הסימביוטיים.

מקורות לוויטמין בתזונה הנפוצה: מוצרים מן החי כגון בשר (בעיקר בשר בקר) ובמיוחד כבד בקר, דגים, ביצים, מוצרי חלב, רכיכות, סרטנאים, צדפות ומספר מיני חרקים, ומקורות שלא מן החי כגון טבליות B<sub>12</sub>, דגני בוקר וחטיפים מועשרים, מוצרי סויה מועשרים, שמרים מועשרים, ועוד.

הן בבני אדם והן בבעלי חיים אחרים, מחסור בוויטמין B<sub>12</sub> נגרם בדרך כלל ממחלות הפוגעות בכושר הספיגה של הוויטמין או מתזונה הלוקה בו (אלא אם נלקח תוסף תזונה). מחסור זה מסוכן, והוא עלול להוביל לאנמיה, לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, עיוורון לשכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, ולנשים בהריון - שכיחות גבוהה להיווצרות פגמים מולדים אצל הילוד, ובעיקר פגמים בתעלה העצבית ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.

==היסטוריה==
בשנת 1849 תוארה מחלה מסוכנת, שכונתה "אנמיה ממארת" משום שהלוקים בה נפטרו מסיבה שלא הייתה ידועה אז. רק כעבור עשרות שנים, בשנת 1920, התגלה שאנשים שאכלו הרבה מרק כבד הבריאו בהדרגה מן האנמיה. על סמך ממצא זה בוצע ב-1926 מחקר מבוקר של אכילת כבד כטיפול למחלה. החוקרים לא ידעו, אמנם, מהו החומר המצוי בכבד אשר גורם לריפוי, אבל החולים נרפאו כליל מהמחלה.

רק בשנת 1948 הצליחו החוקרים לזהות ולבודד את החומר שמונע אנמיה ממארת. חומר זה כונה ויטמין B<sub>12</sub>, והתברר שהוא מצוי בכבד בכמויות זעירות. באותה שנה החלה הכימאית האנגליה דורותי קרופוט הודג'קין לחקור את המבנה של מולקולת ה-B<sub>12</sub>. הודג'קין גילתה שזו מולקולה גדולה ומורכבת בהרבה מיתר הוויטמינים. ב-1956 פענחה הודג'קין את מבנה המולקולה באמצעות קריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן ועל כך זכתה בשנת 1964 בפרס נובל לכימיה.

בשנת 1973 הצליחו לייצר את הוויטמין באופן סינתטי.

==מקורות לוויטמין B<sub>12</sub>==
ויטמין B<sub>12</sub> איננו נוצר בצמחים וגם לא בבעלי חיים, אלא על ידי חיידקים (בקטריה) ועל ידי חיידקים קדומים (ארכיאה), ומהם הוא מגיע לגופם של בעלי חיים או מיוצר במעבדות המייצרות אותו כתוסף.

ספיגת ויטמין B<sub>12</sub> מתבצעת במעי העקום, וכאשר מדובר בוויטמין כתוסף גם בחלל הפה בזמן לעיסה.
טבליות מציצה B<sub>12</sub>-חומצה פולית הן הדרך הטובה ביותר לספיגת הוויטמין.
דרך נוספת היא באמצעות זריקות רפואיות.

ויטמין B<sub>12</sub> נמצא במאכלים שמקורם מן החי: בשר (בעיקר בכבד בקר), מוצרי חלב, ביצי תרנגולת, דגים, פירות ים, רכיכות, צדפות וסרטנאים.
ברוב מוצרי החלב תהליך הפסטור מפחית את כמויות הוויטמינים הטבעיות, כולל B<sub>12</sub>, ולכן הם מועשרים בהם בצורה מלאכותית ובאופן מבוקר לאחר התהליך, לעיתים אף בכמות גדולה מהכמות המקורית. בתעשיית הבשר מוסיפים למזון בעלי החיים תוסף B<sub>12 </sub>, שכן על פי פרופ' אהרן בונדי "המחסור בוויטמין [בבקר וצאן] גורם לפיגור בגדילה, חוסר תיאבון והפרעות לפעילות העצבים מתבטאת בחוסר תיאום בין פעולות השרירים".

מאכלים שונים לעיתים מועשרים בוויטמין B<sub>12</sub>, כגון: דגני בוקר, חטיפים שונים (דוגמת במבה), חטיפי אנרגיה, משקאות אנרגיה ומשקאות קלים מסוימים, לחם, מוצרי סויה (דוגמת חלב סויה וטופו), שמרים מועשרים, ומוצרים המשמשים כ"תחליפי" בשר (דוגמת שניצל תירס והמבורגר צמחי). ויטמין B<sub>12</sub> כתוסף מגיע בצורה הנספגת ביתר קלות בגוף.

קיימים חילוקי דעות, האם קיים ויטמין B<sub>12</sub> פעיל באצות מסוגים מסוימים, כגון אצות אדומות מסוג פורפירה Porphyra (משווקות ביפן כמאכל בשם נורי Nori) או באצות מסוג ספירולינה וכלורלה 
או לא. הקונצנזוס המדעי גורס שגם אם יש כמויות מזעריות של B<sub>12</sub> באצות או במזונות צמחיים אחרים, הוא לא מספיק זמין ביולוגית לבני אדם משום שיש בהם גם אנלוגים של B<sub>12</sub> - חומרים הדומים ל-B<sub>12</sub> אבל שאינם B<sub>12</sub>, ולמעשה הם מעכבים את המטבוליזם ופוגעים בספיגה של B<sub>12</sub> אמיתי בגוף. 
בנוסף נמצא שייבוש של אצת פורפירה (נורי) הפך חלק גדול מהוויטמין B<sub>12</sub> שבה לאנלוגים שאינם נספגים.

==קצובה יומית מומלצת==
הקצובה היומית המומלצת לאוכלוסייה בריאה:
{| border="1" cellspacing="0" class="wikitable"
|-valign="top"
!גיל / מצב
!קצובה יומית מומלצת
|-valign="top"
|עד 6 חודשים
|0.5 מיקרוגרם
|-valign="top"
|6 חודשים עד שנה
|1.5 מיקרוגרם
|-valign="top"
|1 - 3 שנים
|2.0 מיקרוגרם
|-valign="top"
|4 - 6 שנים
|2.5 מיקרוגרם
|-valign="top"
|מעל 7 שנים
|3.0 מיקרוגרם
|-valign="top"
|נשים בהריון או בהנקה
|4.0 מיקרוגרם
|}

המינון עבור הלוקים בחוסר של ויטמין B<sub>12</sub> גבוה בהרבה, ויכול להגיע בתחילת הטיפול (לפי מינון של רופא) עד ל-2,000 מיקרוגרם ביום.

תפריט עשיר במזונות מן החי מספק יותר ויטמין B<sub>12</sub> ליום מאשר תפריט דל במזונות מן החי. על מי שניזון מתפריט דל במזונות מן החי מומלץ לאכול מזונות בהם ישנה תוספת של הוויטמין באופן מלאכותי או לצרוך תוסף מלאכותי, ובכך להבטיח רמה מספקת של הוויטמין בגוף.

תרשים 2 - מבנה כימי של ויטמין B<sub>12</sub> (סדרת הקובלמינים){{ש}}
האות R מסמנת הקשר השישי של [[יון הקובלט שבמרכז המולקולה. אפשרויות שונות לקשר זה:
1. יון של ציאניד (CN) עבור ציאנוקובלמין.
2. הידרוקסיל (OH) עבור הידרוקסיקובלמין.
3. מתיל (CH<sub>3</sub>) עבור מתילקובלמין.
4. 5'-דאוקסי-אדנוזיל עבור אדנוסילקובלמין.
]]

קצובה מינימלית המקובלת בעולם המערבי היא 300 מיקרוגרם.

==מבנה כימי==
ויטמין B<sub>12</sub> הוא כינוי לסדרה של תרכובות מסיסות במים הקרויות קובלמינים Cobalamins: ציאנוקובלמין, הידרוקסיקובלמין, מתילקובלמין, אדנוסילקובלמין.

המבנה המולקולארי הוא המורכב ביותר מכל הויטמינים - תרשים 2:
*במרכז <span style="font-weight: bold; color:RoyalBlue;">יון אחד של קובלט שסימנו Co</span>.
*<span style="font-weight: bold; color:Crimson;">טבעת קורין Corrin</span> המקושרת אל ה<span style="font-weight: bold; color:RoyalBlue;">קובלט</span> באמצעות ארבעה אטומי חנקן (N).
*<span style="font-weight: bold; color:DarkGoldenrod;">קבוצת דימתיל בנזימדזול Dimethylbenzimidazole group</span> המקושרת אל ה<span style="font-weight: bold; color: RoyalBlue;">קובלט</span> באמצעות אטום אחד של חנקן (N).
*אפשרויות שונות עבור הקשר השישי של ה<span style="font-weight: bold; color:RoyalBlue;">קובלט</span> (מסומן בתרשים 2 באמצעות האות R):
:#יון של ציאניד (CN) עבור ציאנוקובלמין.
:#הידרוקסיל (OH) עבור הידרוקסיקובלמין - צורה סינתטית המשתמשת כתרופה.
:#מתיל (CH<sub>3</sub>) עבור מתילקובלמין - צורת קואנזים שנהוג לסמנה: MeB<sub>12</sub>.
:#5'-דאוקסי-אדנוזיל (&lrm;5'-deoxyadenosyl) עבור אדנוסילקובלמין - צורה נוספת של קואנזים שנהוג לסמנה: AdoB<sub>12</sub>.
:#קיימות תרכובות נוספות.

מבנה מולקולרי מעין זה נקרא יון מורכב (&lrm;Complex Ion) - מצב בו יון מתכתי נקשר בקשרים קובלנטיים אל רכיבים אחרים, ובמקרה הזה: קשר בין יון הקובלט לבין יתר רכיבי המולקולה.

==פעילות ביוכימית==
ויטמין B<sub>12</sub> משמש כקואנזים בריאקציות אנזימטיות שונות בעולם החי. קואנזים הוא תרכובת אורגנית הנקשרת לאנזים, והופכת אותו להיות פעיל. בלעדי הקואנזים - האנזים איננו יכול לפעול.

בגוף האדם קיימים 2 אנזימים התלויים בוויטמין B<sub>12</sub>:
*האנזים מתיונין סינתאז (MS) - תרשים 3 - משתמש במתילקובלמין MeB<sub>12</sub> כקואנזים לפעולתו להפוך הומוציסטאין למתיונין, ובמקביל להפוך 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (&lrm;5-CH<sub>3</sub>-FH<sub>4</sub> בתרשים 3) ל-טטרא-הידרו-פולאט (&lrm;FH<sub>4</sub> בתרשים 3).חוסר ויטמין B<sub>12</sub> פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב כך נגרמת אנמיה מגלובלסטית ועוד תופעות קליניות - המפורטות בהמשך. התופעות הביוכימיות:
**פגיעה בייצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט בהמשך.
**עליה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה - פרוט בהמשך.

{|
|valign="top"|תרשים 3{{ש}}פעילות ה[[אנזים מתיונין סינתאז (&lrm;MS) - <span style="color:Royalblue;">בצבע כחול</span>על רקע המטבוליזם של פולאטים.]]
|valign="top"|מקרא לתרשים 3:<small><span style="color:Purple;">MS</span> = מתיונין סינתאז<span style="color:#00AA00;">MeB<sub>12</sub></span> = מתילקובלמין משמש כקואנזים למתיונין סינתאז.<span style="color:Royalblue;">Homocysteine</span> = הומוציסטאין<span style="color:Royalblue;">Methionine</span> = מתיונין&lrm;<span style="color:Royalblue;">5-CH<sub>3</sub>-FH<sub>4</sub></span> = 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט<span style="color:Royalblue;">FH<sub>4</sub></span> = טטרא-הידרו-פולאט&lrm;SAM = S-אדנוזיל-מתיונין = &lrm;S-Adenosyl-Methionine&lrm;SAH = S-אדנוזיל-הומוציסטאין = &lrm;S-Adenosyl-Homocysteine<math>{\color{Orange} \leftarrow}</math> = תהליך מתילציה עבור DNA, חלבונים ושומניםF = פולאט&lrm;FH<sub>2</sub> = די-הידרו-פולאט&lrm;5,10-CH<sub>2</sub>-FH<sub>4</sub> = 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט&lrm;dUMP = 2'-דאוקסי-אורידין-5'-פוספאט = &lrm;2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate &lrm;dTMP = 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט = &lrm;2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate&lrm;DNA = חומצה דאוקסיריבונוקלאית<span style="color:Gray;">NADPH</span> = הצורה המחוזרת ו-<span style="color:Gray;"><sup>+</sup>NADP</span> = הצורה המחומצנת של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספאט<span style="color:Purple;">DHFR</span> = די-הידרו-פולאט רדוקטאז<span style="color:Purple;">SHMT</span> = סרין הידרוקסי-מתיל-טרנספראז &lrm;Serine Hydroxymethyltransferase<span style="color:Purple;">MTHFR</span> = מתילן-טטרא-הידרו-פולאט רדוקטאז<span style="color:Purple;">TS</span> = תימידילאט סינטאז &lrm;Thymidylate Synthase</small>
|} 
תרשים 4 - פעילות ה[[אנזים <span style="color:Purple;">מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A מוטאז&lrm;Methylmalonyl Coenzyme A Mutase (MUT)</span>:האנזים הופך <span style="color:Royalblue;">L-מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A</span> ל-<span style="color:Royalblue;">סוקסיניל-קואנזים-&lrm;A</span>האנזים משתמש ב<span style="color:#00AA00;">אדנוסילקובלמין AdoB<sub>12</sub></span> כקואנזים לפעולתו.]]
*האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A מוטאז &lrm;Methylmalonyl Coenzyme A Mutase (MUT) - תרשים 4 - משתמש באדנוסילקובלמין AdoB<sub>12</sub> כקואנזים בפעולתו כחלק מהמטבוליזם של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים.האנזים הופך L-מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A &lrm;L-Methylmalonyl-CoA ל-סוקסיניל-קואנזים-&lrm;A &lrm;Succinyl-CoA. האחרון הוא חלק ממעגל קרבס - מסלול מטבולי המשמש להפקת אנרגיה ביצורים חיים מפירוק של פחמימות, שומנים וחלבונים.חוסר ויטמין B<sub>12</sub> פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב כך נגרמת הפרעה לפירוק חומצות שומן "אי-זוגיות" - פרוט בהמשך. זו הסיבה לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, המפורטות בהמשך.


תרשים 5 - ספיגה של ויטמין B<sub>12</sub> ב[[מערכת העיכול והובלתו אל התאים. מקרא:
B<sub>12</sub> = ויטמין B<sub>12</sub>.
R = קושר R קיבתי &lrm;Gastric R binder.
IF = פקטור פנימי.
TCI = טרנסקובלמין 1 - &lrm;Transcobalamin I.
TCII = טרנסקובלמין 2 - &lrm;Transcobalamin II.
]]

==ספיגה במערכת העיכול והובלה לתאים==
תיאור בתרשים 5.
====בקיבה====
ויטמין B<sub>12</sub> במזון, שמגיע לקיבה קשור בדרך כלל לחלבונים. הפרדת הוויטמין מהחלבונים נעשית באמצעות האנזים הקיבתי פפסין ובאמצעות החומצה אשר נמצאת בחלל הקיבה.

ויטמין B<sub>12</sub> נקשר עם קושר R קיבתי &lrm;Gastric R Binder <span style="color:Gray;">(R בתרשים 5)</span> - זהו חומר מסוג גליקופרוטאין הנמצא בנוזלים שונים רוק, מיץ קיבה, חלב. הקומפלקס <span style="color:Gray;">(R-B<sub>12</sub> בתרשים 5)</span> ממשיך לתריסריון.
במקביל, בתאי הדופן בקיבה מופרש חומר בשם פקטור פנימי <span style="color:Gray;">(IF בתרשים 5)</span> זהו חומר אחר מסוג גליקופרוטאין.

====בתריסריון====
בתריסריון הפקטור הפנימי נקשר לוויטמין B<sub>12</sub> במקומו של קושר R. הקומפלקס החדש <span style="color:Gray;">(IF-B<sub>12</sub> בתרשים 5)</span> ממשיך לאילאום הסופי - החלק האחרון של המעי הדק.

====במעי הדק====
באילאום הסופי - החלק האחרון של המעי הדק, הפקטור הפנימי מסייע לוויטמין B<sub>12</sub> להיספג לתאי המעי הדק, שם הוא מסיים את תפקידו ונהרס.
ויטמין B<sub>12</sub> נקשר עם טרנסקובלמין 2 - &lrm;Transcobalamin II <span style="color:Gray;">(TCII בתרשים 5)</span> - זהו חלבון שתפקידו להעביר את הוויטמין B<sub>12</sub> בדם.

====במחזור הדם====
הקומפלקס של ויטמין B<sub>12</sub> יחד עם טרנסקובלמין 2 <span style="color:Gray;">(TCII-B<sub>12</sub> בתרשים 5)</span> משמש למעבר במחזור הדם מהמעי הדק אל התאים.
באמצעות הנשא טרנסקובלמין 2 חודר ויטמין B<sub>12</sub> אל התאים.
לאחר מכן, כדי לעבור אל תא אחר, משתמש ויטמין B<sub>12</sub> בחומר אחר המתקשר אליו -טרנסקובלמין 1 - &lrm;Transcobalamin I <span style="color:Gray;">(TCI בתרשים 5)</span> וזה מעבירו מתא לתא.

====בתאי הכבד והגוף====
ויטמין B<sub>12</sub> חודר לתוך התא באמצעות אחד משני הנשאים טרנסקובלמין 2 או 1, ושם נפרד מהנשא.
באופן רגיל:
*2 מיליגרם של ויטמין B<sub>12</sub> נאגרים בתאי הכבד - מאגר שיכול לשמש לתקופה של 3–6 שנים.
*2 מיליגרם נוספים - בכל יתר הגוף.
====הפרשה====
עודפים של ויטמין B<sub>12</sub> מופרשים בשתן.
1px

==חוסר ויטמין B<sub>12</sub>==

חוסר של ויטמין B<sub>12</sub> מתפתח בדרך-כלל במשך שנים, כיוון שהכבד מסוגל לאחסן אספקה של ויטמין B<sub>12</sub> לתקופה של 3–6 שנים.

חוסר ויטמין B<sub>12</sub> קיים בכל הגילאים, אולם שיעורו הולך ועולה באוכלוסייה מבוגרת. 10%-30% מבני 60 ומעלה לוקים בחוסר של ויטמין B<sub>12</sub>. מעל גיל 70: 35%–40%.

הסיבה העיקרית לחסר בוויטמין B<sub>12</sub> היא בעיה בספיגה, בחלק קטן מהמקרים (2%) החסר הוא תוצאה של צריכה נמוכה שלו – תופעה האופיינית בעיקר לטבעונים, או לצמחונים שכמות ה-B12 מהמזון מהחי שהם אוכלים (ביצים וחלב) אינה מספקת.

====סיבות לחוסר של ויטמין B<sub>12</sub>====


{| border="1" cellspacing="0" class="wikitable"
|-valign="top"
|style="background:#F3F3F3;"|א. תת-ספיגה של ויטמין B<sub>12</sub> במעי
|
#חוסר פקטור פנימי (חומר הנוצר בקיבה והנחוץ לספיגה של ויטמין B<sub>12</sub> במעי הדק). סיבות לחוסר של פקטור פנימי:
#*אנמיה ממארת היא מחלה אוטואימונית שפוגעת בתאי הדופן בקיבה, או בפקטור הפנימי, או בשניהם גם יחד. זו הסיבה השכיחה ביותר לחוסר של ויטמין B<sub>12</sub> ולאנמיה מגלובלסטית.
#*לאחר כריתת קיבה מלאה / חלקית, לרבות ניתוחי קיבה לטיפול בהשמנת יתר.
#*דלקת קיבה ניוונית Atrophic Gastritis.
#*חוסר מולד של פקטור פנימי (נדיר).
#מחלות שונות של המעי הדק:
#*כרסת (מחלת צליאק).
#*כרסת טרופית Tropical sprue.
#*דלקות, גידולים, ניתוחים ומחלות שונות של המעי הדק.
#*תת ספיגה של ויטמין B<sub>12</sub> בלבד (תסמונת אימרסלאנד - נדיר).
#מיץ קיבה בלתי חומצי עקב תרופות נגד כיב פפטי, או עקב ניתוחים או מחלות בקיבה. הסיבה: פגיעה במנגנון ניתוק הקשר בין ויטמין B<sub>12</sub> לבין חלבונים במזון.
#אי ספיקה אקסוקרינית של הלבלב (&lrm;Exocrine Pancreatic Insufficiency) - חוסר בהפרשת אנזימי עיכול עקב מחלות שונות הפוגעות בלבלב.
#תחרות על ויטמין B<sub>12</sub> במעי הדק מול חיידקים במצב של תסמונת לולאה סגורה (חסימה או האטה בהתרוקנות המעי) או מול תולעים טפילות.
#תרופות מסוימות.
|-valign="top"
|style="background:#F3F3F3;"|ב. תזונה חסרת ויטמין B<sub>12</sub>
|
#צמחונים ובעיקר טבעונים אשר אינם נוטלים את תוספי הוויטמין.
#במצבים של חוסר תזונה קיצוני כגון במצבי רעב או באנורקסיה נרבוזה.
#תינוקות יונקים לאימהות חסרות ויטמין B<sub>12</sub>.
|-valign="top"
|style="background:#F3F3F3;"|ג. מצבים אחרים
|
#אלכוהוליזם - גורם להפרשת יתר של ויטמין B<sub>12</sub> בשתן.
#חמצן דו-חנקני ("גז הצחוק", משמש להרדמה, וכסם בלתי חוקי) - גורם לחמצון יון הקובלט ואז מתילקובלמין הופך לבלתי פעיל. תופעה זו קיימת אצל חולים שעברו הרדמה, אבל גם אצל רופאים מרדימים ורופאי שיניים שנחשפים בעבודתם לתחמוצת החנקן.
#חוסר של טרנסקובלמין 2 (הסבר לעיל - משמש לספיגה במעי הדק) - נדיר.
#מספר פגמים גנטיים נדירים, המונעים היווצרות של מתילקובלמין או של אדנוסילקובלמין - שתי הצורות הפעילות של ויטמין B<sub>12</sub>.
|}

====תופעות קליניות ופתולוגיות====
#אנמיה מגלובלסטיתאנמיה המאופיינת בתאי דם אדומים גדולים מהרגיל - תמונה 6 (בהשוואה לתאי דם תקינים בתמונה 7).כמו בכל אנמיה הסימנים הם חולשה כללית, סחרחורות, לעיתים קוצר נשימה, פעמת, ובמקרים קיצוניים - אף אי ספיקת לב.
#*מנגנוני הפגיעה:
#**פגיעה בייצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.
#**עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה - פרוט להלן.
#*אנמיה דומה מופיעה גם עקב חוסר חומצה פולית, וגם עקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול לפתור את האנמיה.תמונה 6 - משטח [[דם אופייני לאנמיה מגלובלסטיתתאי הדם האדומים האופייניים - גדולים מהרגיל וצורתם סגלגלה.בתאי הדם הלבנים (כמו זה שבמרכז החלק העליון של התמונה) ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין.]] תמונה 7 - להשוואה: משטח דם תקין.{{ש}}תאי הדם האדומים בגודל רגיל, וצורתם כצורת דיסק קעור.תרשים 8 - חתך של [[חוט השדרה באזור הצוואר, עם אזורי התנוונות עקב חוסר ויטמין B<sub>12</sub> בשלב מתקדם מאוד.הפגיעה האופיינית היא בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.]]
#תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, בעיקר אצל קשישים.קהות חושים, עקצוץ בגפיים, נוירופתיה, חולשה בשרירים, איבוד זיכרון ודיכאון. לעיתים בעיות בשליטה בסוגרים.בחוט השדרה, נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה - תרשים 8.
#*תופעות אלה נגרמות עקב אובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים). מנגנון הפגיעה:
#**הסיבה העיקרית: הפרעה לפירוק של חומצות שומן "אי-זוגיות" - פרוט להלן.
#**כנראה, גם עקב פגיעה בייצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.
#*התופעות הנוירולוגיות עלולות להתקיים גם ללא אנמיה מגלובלסטית. מתן של חומצה פולית לבדה, לא יפתור כלל את התופעות הנוירולוגיות.
#מחלות לב וכלי דםשכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, בהן: מחלת לב כלילית (תעוקת לב, אוטם בשריר הלב), שבץ מוחי ופגיעה בכלי דם הקפיים.
#*תופעה זו נגרמת עקב עלייה ברמת ההומוציסטאין - פרוט להלן. רמה גבוהה בדם של הומוציסטאין מגבירה את הנטייה לקרישתיות-יתר (טרומבופיליה Thrombophilia) של הדם. המנגנון איננו ברור, כנראה הומוציסטאין רב גורם לנזק לדפנות כלי הדם, עקב כך היווצרות קרישי דם והיווצרות של טרשת עורקים.
#*תופעות דומות מופיעות בעלית רמת הומוציסטאין במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות.
#פגמים מולדיםשכיחות גבוהה להיווצרות פגמים מולדים אצל הילוד, בהם פגמים בתעלה העיצבית, שגורמים לעיוותים בעמוד השדרה (ספינה ביפידה), בגולגולת ובמוח (אננצפלוס), ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.
#*לא ברור מה המנגנון המדויק שגורם לפגמים מולדים אלה. כנראה, אחת או יותר משלוש האפשרויות הבאות:
#**פגיעה בייצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.
#**עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה - פרוט להלן.
#**עלית ברמת ההומוציסטאין כשלעצמה.
#*תופעות דומות מופיעות במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול למנוע מצב זה.
#תופעות במערכת העיכולתת ספיגה במעי הדק, שלשולים, כאבים בלשון, אובדן תיאבון.
#*מנגנון הפגיעה: פגיעה בייצור DNA - "מלכודת" הפולאט - עבור תאי מערכת העיכול - פרוט להלן.
#סרטןקיימות עדויות לא חד-משמעיות על קשר בין חוסר ויטמין B<sub>12</sub> לבין סוגים מסוימים של סרטן.
#*מנגנון הפגיעה המשוער: עלייה בשכיחות המוטציות ברבייה התאית עקב פגיעה בייצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.

====מנגנוני פגיעה ביוכימיים====
#פגיעה בייצור DNA - השערת "מלכודת" הפולאט Methylfolate "trap" hypothesisתת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B<sub>12</sub> המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב כך, 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (תרשים 3) "נלכד" ואיננו יכול להפוך לשום חומר אחר. ה"מלכודת" הזו גורמת בסופו של דבר לירידה במטבוליזם של פולאטים בתאים, ולכן להפחתת הייצור של החומר 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט (dTMP בתרשים 3). dTMP הוא חומר המוצא ליצירת תימין - אחד הנוקלאוטידים, ולכן הפרעה בייצור dTMP מפריעה לייצור תקין של DNA.
#עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציהתת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B<sub>12</sub> המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב כך ההומוציסטאין איננו הופך למתיונין, ולכן עלייה ברמת ההומוציסטאין וירידה ברמת המתיונין, שהיא אחת מחומצות האמינו הבונות את החלבונים. עקב כך, עולה רמת S-אדנוזיל-הומוציסטאין (&lrm;SAH בתרשים 3), ויורדת רמת S-אדנוזיל-מתיונין (&lrm;SAM בתרשים 3). כל זה גורם להפרעה בתהליך המתילציה החיוני לסינתזה של DNA, חלבונים ועוד (פינה ימנית-עליונה בתרשים 3).הפגיעה היא על כן בעיקר בתאים הצורכים DNA רב לצורך חלוקה, ובמיוחד בתאי מח העצם שיוצרים את תאי הדם, ותאי מערכת העיכול.
#הפרעה לפירוק של חומצות שומן "אי-זוגיות"תת פעילות של האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A מוטאז (MUT בתרשים 4) עקב חוסר של ויטמין B<sub>12</sub> המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב כך נמנע פירוק של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים. חומצות שומן אלה עלולות לגרום לאובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים), ולכן נגרמות תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

====אבחון====
*בדיקות המטולוגיות:
**תאי דם אדומים גדולים מהרגיל, כפי שמופיעים באנמיה מגלובלסטית - תמונה 6. נפח ממוצע של תא דם אדום (MCV בספירת דם) תקין הוא 80–96 פמטוליטר. מעל 100 פמטוליטר ניתן לחשוד באנמיה מגלובלסטית - אבל קיימות סיבות נוספות למצב זה. מעל 110 פמטוליטר הסבירות גבוהה לאנמיה מגלובלסטית, והנפח יכול להגיע אפילו עד 150 פמטוליטר.
**בבדיקה מיקרוסקופית, של תאי הדם האדומים מוצאים Anisocytosis (רב גוניות רבה בגודל), Poikilocytosis (צורות לא תקינות), Macroovalocytes (תאים גדולים בצורה סגלגלה, להבדיל מתאים תקינים, שצורתם כצורת דיסק קעור - תמונה 7).
**בתאי הדם הלבנים ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין. אם גרעין התא מכיל לפחות 6 אונות - יש לחשוד באנמיה מגלובלסטית. בתמונה 6 ניתן להבחין בתא דם לבן עם אונות רבות בגרעין התא.
**בדיקת מח עצם לא נהוג לעשות באנמיה מגלובלסטית, אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת. בבדיקת מח עצם ניתן למצוא ריבוי תאים, והגדלה של התאים שמהם נוצרים תאי הדם האדומים.
**במצב של אנמיה מגלובלסטית חריפה - אנמיה מגלובלסטית המתפתחת תוך מספר ימים, כגון עקב חשיפה לתחמוצת החנקן ("גז הצחוק") - בספירת דם, עדיין לא רואים אנמיה, אבל ניתן להבחין בהתמעטות תאי הדם הלבנים וטסיות הדם. במח העצם מופיעים שינויים אופייניים לאנמיה מגלובלסטית.
**יש לשים לב: העדר מצב של אנמיה מגלובלסטית איננו יכול לשלול מצב של חוסר ויטמין B<sub>12</sub>.
*בדיקות ביוכימיות:
**רמה נמוכה של ויטמין B<sub>12</sub> בדם. הטווח התקין הוא 200 - 900 פיקוגרם למיליליטר פלזמה. מצב של מתחת ל-100 פיקוגרם למיליליטר מצביע על חוסר חמור בוויטמין B<sub>12</sub>.
**נדרשת גם בדיקה של רמת חומצה פולית, כדי לאבחן או לשלול חוסר חומצה פולית שסימניה דומים מאוד לחוסר של ויטמין B<sub>12</sub>. רמה תקינה 6 - 20 ננוגרם למיליליטר פלזמה, מתחת ל-4 זה אבחנתי לחוסר חומצה פולית.
**רמות גבוהות של הומוציסטאין ושל חומצה מתילמלונית בפלזמה - אופייניות לאנמיה מגלובלסטית. עם זאת, רמות גבוהות של חומצה מתיל-מלונית עשויות גם להצביע על ההפרעה המטבולית שלעיתים קרובות מתעלמים ממנה<ref></ref>, אצידוריה משולבת חומצה מאלונית ומתיל-מלונית (CMAMMA).<ref></ref>
*מבחן שילינג - בדיקה שמטרתה לבדוק האם חוסר של ויטמין B<sub>12</sub> נגרם עקב בעיות בספיגה במערכת העיכול, ואם כן - האם הסיבה היא חוסר של פקטור פנימי (כפי שקורה באנמיה ממארת), או לא.
*בדיקת MRI לאיתור מוקדי פגיעות בחוט השדרה: במקרים קיצוניים של חוסר ויטמין B<sub>12</sub> נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.

====טיפול====
אמפולות תמיסת B12 להזרקה של חברת טבע]]
*טיפול בגורמים למחלה - רלוונטי רק בחלק קטן מהמקרים, כגון: אנטיביוטיקה נגד חידקים המתחרים על ויטמין B<sub>12</sub> במעי הדק, מניעת תחמוצת החנקן ("גז הצחוק") וכדומה.
*ברוב המקרים - במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות - הטיפול הוא בזריקות חוזרות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין, עד להעלמות התופעות הקליניות.
*לאחר מכן - מתן ציאנוקובלמין תת-לשוני. לחלופין - מינון גבוה מאוד של ויטמין B<sub>12</sub> בבליעה - יכול לגרום לספיגה של ויטמין B<sub>12</sub> במעי הדק, אף ללא פקטור פנימי. טיפול זה נדרש בדרך כלל לכל החיים.
*הוספת חומצה פולית במקרים של מחסור חמור - יכולה להקל על האנמיה, ואף למנוע פגמים מולדים, אבל נדרשת זהירות רבה, כי חומצה פולית לא מקילה כלל על התופעות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות.

==שימוש תרופתי בוויטמין B<sub>12</sub>==
ויטמין B<sub>12</sub> ניתן בכמה אופנים:
*זריקות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין. אפשרי גם מתילקובלמין ו-אדנוסילקובלמין.
*ציאנוקובלמין בבליעה. אפשרי גם מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין.
*ציאנוקובלמין תת-לשוני.
כאמור, במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות, עדיף לתת זריקות או תחת הלשון, כדי לעקוף את מערכת העיכול.

הידרוקסיקובלמין משמש כתחליף יעיל לציאנוקובלמין, וגם כתרופה נגד הרעלת ציאניד. מסייע גם להפחית את רמות הציאניד בדמם של מעשנים.

==קישורים חיצוניים==

* 
* 
* 
* 
*[http://www.infomed.co.il/definition-1384/ ויטמין B12] - אינפומד.
*[https://web.archive.org/web/20060908061733/http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/SR18/nutrlist/sr18a418.pdf Vitamin B-12(µg) Content of Selected Foods - USDA] - תכולת ויטמין B<sub>12</sub> במזונות נבחרים (רשימה מפורטת) - משרד החקלאות של ארצות הברית.
* 
<div style="direction: ltr;">
*[http://www.mayoclinic.com/health/vitamin-B12/NS_patient-vitaminb12 Vitamin B12] - Mayo Clinic.
*[http://www.veganhealth.org/b12/all Vitamin B12: Are You Getting It?] - Jack Norris.
*[https://web.archive.org/web/20071010082021/http://www.ispub.com/ostia/index.php?xmlFilePath=journals%2Fijnw%2Fvol2n1%2Fvitaminb12.xml Neurological Manifestations Of Vitamin B-12 Deficiency] - N.K. Sethi et al.
*[http://qjmed.oxfordjournals.org/cgi/content/full/96/4/289 Vitamin B12 insufficiency and the risk of fetal neural tube defects] - J.G. Ray & H.J. Blom.
*[http://www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/rcd/mega.cfm Megaloblastic Anemia] - University of Virginia / Health System / Pathology.
</div>

== הערות שוליים ==

B12
קטגוריה:תוספי תזונה
קטגוריה:קואנזימים