אימונוגניות

אימונוגניות (באנגלית: Immunogenicity) היא היכולת של חומר זר, כגון אנטיגן, לעורר תגובה חיסונית בגוף של אדם או חיה אחרת. אימונוגניות עשויה להיות רצויה או לא רצויה:
* אימונוגניות רצויה מתייחסת בדרך כלל לחיסונים, שבהם הזרקת אנטיגן (החיסון) מעוררת תגובה חיסונית נגד הפתוגן, ומגינה על האורגניזם מחשיפה עתידית. אימונוגניות היא היבט מרכזי בפיתוח חיסונים.<ref></ref>
* אימונוגניות לא רצויה היא תגובה חיסונית של אורגניזם נגד אנטיגן טיפולי. תגובה זו מובילה לייצור של נוגדנים נוגדי תרופות (ADA), משביתה את ההשפעות הטיפוליות של הטיפול ועלולה לגרום לתופעות לוואי.<ref></ref>

אתגר בביותרפיה הוא חיזוי הפוטנציאל האימונוגני של תרופות חלבון חדשניות.<ref></ref> לדוגמה, נתוני אימונוגניות ממדינות בעלות הכנסה גבוהה לא תמיד ניתנים להעברה למדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית.<ref></ref> אתגר נוסף הוא לשקול כיצד האימונוגניות של חיסונים משתנה עם הגיל.<ref></ref><ref></ref> לכן, כפי שנאמר על ידי ארגון הבריאות העולמי, יש לחקור אימוגניות באוכלוסיית יעד מאחר שניסויים בבעלי חיים ומודלים במעבדה אינם יכולים לחזות במדויק את התגובה החיסונית בבני אדם.

אנטיגניות היא היכולת של מבנה כימי (או אנטיגן או הפטן) להיקשר ספציפית לקבוצה של מוצרים מסוימים בעלי חסינות אדפטיבית, הסתגלותית: קולטני TCR או נוגדנים של תאי T (הידועים גם כקולטנים של תאי B). בעבר נעשה שימוש נפוץ יותר במונח אנטיגניות, כדי להתייחס למה שמכונה כיום אימונוגניות, ושני המונחים עדיין משמשים לעיתים קרובות לסירוגין. עם זאת, אימונוגניות מתייחסת ליכולתו של אנטיגן לגרום לתגובה חיסונית אדפטיבית. לפיכך אנטיגן עשוי להיקשר ספציפית לקולטן של תאי T או B, אך לא לעורר תגובה חיסונית אדפטיבית. אם האנטיגן אכן גורם לתגובה, זהו 'אנטיגן אימונוגני', המכונה אימונוגן.

== פוטנציאל אימונוגני אנטיגני ==
שומנים וחומצות גרעין רבות הן מולקולות קטנות יחסית ו/או בעלות תכונות לא אימונוגניות. כתוצאה מכך, הם עשויים לדרוש צימוד עם אפיטופ כגון חלבון או פוליסכריד כדי להגביר את העוצמה האימונוגנית כך שיוכלו לעורר תגובה חיסונית.<ref></ref>
* לחלבונים ולמעט פוליסכרידים יש תכונות אימונוגניות, המאפשרות להם לעורר תגובות חיסוניות הומורליות.<ref></ref>
* חלבונים וכמה שומנים/גליקוליפידים יכולים לשמש אימונוגנים לחסינות מתווכת תאים.
* חלבונים הם אימונוגניים יותר מפוליסכרידים.<ref></ref>

== מאפייני אנטיגן ==
אימונוגניות מושפעת ממאפיינים רבים של אנטיגן:
* מרחק גנטי
* גודל מולקולרי: מולקולות גדולות יותר, במיוחד אלו הגדולות מ-10kDa, יהיו יותר אימונוגניות
* צפיפות אפיטופ
* הרכב כימי והטרוגניות

:* מבנה חלבון
:* פולימרים סינתטיים
:* חומצות אמינו מסוג D
* התכלות (יכולת להיות מעובד ומוצג כפפטיד MHC לתאי T)

== אפיטופים של תאי T ==
תכולת האפיטופ של תאי T היא אחד הגורמים התורמים לאנטיגניות. באופן דומה, אפיטופים של תאי T יכולים לגרום לאימונוגניות לא רצויה, כולל פיתוח של ADA (נוגדנים נוגדי תרופות). גורם מכריע באימונוגניות של אפיטופ תאי T הוא חוזק הקישור של אפיטופים של תאי T למולקולות של קומפלקסים תואמי היסטולוגיה ראשיים (MHC או HLA). אפיטופים בעלי זיקת קשירה גבוהה יותר נוטים יותר להופיע על פני התא. מכיוון שקולטן תאי T מזהה אפיטופ ספציפי, רק תאי T מסוימים מסוגלים להגיב לפפטיד מסוים הקשור ל-MHC על פני תא.

כאשר נותנים טיפול תרופתי חלבוני (כמו אנזימים, חד שבטיים, חלבונים חלופיים) או חיסונים, תאים מציגי אנטיגן (APCs), כגון תא B או תא דנדריטי, יציגו חומרים אלו כפפטידים, שתאי T עשויים לזהות. הדבר עלול לגרום לאימונוגניות לא רצויה, כולל ADA (נוגדנים נוגדי תרופות) ומחלות אוטואימוניות, כגון תרומבוציטופניה אוטואימונית (ITP) בעקבות חשיפה לטרומבופויטין רקומביננטי ואפלזיה (aplasia) של תאים אדומים טהורים, אשר קשורה לנוסחה מסוימת של אריתרופויאטין (Eprex).

== נוגדנים חד-שבטיים ==
גורמים המשפיעים על אימונוגניות של נוגדנים מונוקלונליים
נוגדנים חד-שבטיים טיפוליים (mAbs) משמשים למספר מחלות, כולל סרטן ודלקת מפרקים שגרונית.<ref></ref> האימונוגניות הגבוהה הגבילה את היעילות והייתה קשורה לתגובות אינפוזיה חמורות. המנגנון המדויק אינו ברור, אך יש חשד שנוגדנים חד-שבטיים מעוררים תגובות עירוי על ידי יצירת אינטראקציות אנטיגן של נוגדנים, כגון היווצרות מוגברת של נוגדני אימונוגלובולין E (IgE), שעלולים להיקשר לתאי פיטום ולאחר מכן היווצרות דה-גרנולציה, ולגרום לתסמינים דמויי אלרגיה כמו גם שחרור של ציטוקינים נוספים (סערת ציטוקינים).<ref></ref>

מספר חידושים בהנדסה גנטית הביאו לירידה באימונוגניות (הידועה גם בשם דה-אימוניזציה) של נוגדנים חד-שבטיים. הנדסה גנטית הובילה ליצירת נוגדנים מואנשים ונוגדני חלבון כימרי, על ידי החלפת האזורים הקבועים והמשלימים של שרשראות האימונוגלובולינים של העכברים עם מקבילות אנושיות.<ref></ref><ref></ref> הדבר הפחית את האימונוגניות הקיצונית שלעיתים קשורה לנוגדנים חד-שבטיים של עכברים, אך הציפייה שהנוגדנים החד-שבטיים האנושיים לא יהיו בעלי תכונות אימונוגניות לא רצויות נותרה בלתי ממומשת.<ref></ref><ref></ref>

== שיטות הערכה ==
=== הקרנת אין סיליקו ===
ניתן למדוד את תכולת האפיטופ של תאי T, שהוא אחד הגורמים התורמים לסיכון של אימונוגניות, באמצעות כלי אין סיליקו. אלגוריתמים של אימונואינפורמטיקה לזיהוי אפיטופים של תאי T מיושמים כדי לשלב טיפולי חלבון לקטגוריות סיכון גבוהות ונמוכות. קטגוריות אלו מתייחסות להערכה וניתוח האם אימונותרפיה או חיסון יגרמו לאימוגניות לא רצויה.<ref></ref>

גישה אחת היא לנתח רצפי חלבון למסגרות פפטיד נונאמר חופפות (כלומר 9 חומצות אמינו), שבכל אחת מהן מוערך פוטנציאל הקישור לכל אחד משישה אללים נפוצים מסוג I HLA ש"מכסים" את הרקע הגנטי של רוב בני האדם בעולם. על ידי חישוב הצפיפות של מסגרות בעלות ניקוד גבוה בתוך חלבון, ניתן להעריך את "ציון האימונוגניות" הכולל של חלבון. בנוסף, ניתן לזהות תת-אזורים של מסגרות עם ניקוד גבוה צפוף או "אשכולות" של אימונוגניות פוטנציאלית, וניתן לחשב ולרכז ציוני אשכול.

באמצעות גישה זו, ניתן לחשב את האימונוגניות הקלינית של תרופת חלבון חדשנית. כתוצאה מכך, מספר חברות ביוטכנולוגיה שילבו אימונוגניות אין סיליקו בתהליך הפרה-קליני שלהן בזמן שהן מפתחות תרופות חלבון חדשות.

== לקריאה נוספת ==
<div style="direction: ltr;">
* Immunologists' Toolbox: Immunization. In: Charles Janeway , Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik: Immunobiology. The Immune System in Health and Disease. 6th Edition. Garland Science, New York 2004, , p. 683–684
* 
* The European Immunogenicity Platform [http://www.e-i-p.eu/ http://www.e-i-p.eu]
* 
* 
* 
</div>

== הערות שוליים ==

קטגוריה:אימונולוגיה