גני HOX

גֵני HOX הם קבוצה גדולה של גנים המקודדים לפקטורי שעתוק, המעורבים בהכוונת ההיווצרות של צירי הגוף ויצירת האיברים במהלך ההתפתחות העוברית של כל היצורים מרובי האיברים שנחקרו עד היום<ref></ref>. גנים אלה התגלו לראשונה במסגרת מחקר של פגמים התפתחותיים בתסיסנית המחקר (דרוזופילה מלנוגסטר). גני HOX התגלו ברוב האאוקריוטים שנבחנו אך לא בחיידקים וארכיאה<ref></ref>. כאשר רצף ה-DNA של גנים אלה פוענח, התברר כי כולם חולקים אזור מבני באורך של כ-180 בסיסים<ref name=":0"></ref>, המכונה homeodomain<ref>המושג Homeo מקורו מהמילה היוונית hómoios - ומשמעותו, במסגרת מחקר הבסיס המולקולרי של ההתפתחות העוברית, יצירת מבנה מסוים במקום מסוים (סגמנט) בגוף העובר.</ref> . אורך ה-homeodomain כ־60 חומצות אמינו, ותפקידו לאפשר לחלבון ה-HOX להיקשר לאתרים בקרתיים ב-DNA .קישור זה מאפשר לחלבוני ה-HOX לתפקד כפקטורי שעתוק המבקרים שעתוק של גני המטרה שלהם, המשחקים תפקיד בבקרה של תהליכים התפתחותיים<ref></ref>.

גנים הוקסים הומולוגיים בבעלי חיים שונים כמו [[חרקים ובעלי חוליות שולטים בהתפתחות העוברית ומכאן בצורת גופים בוגרים. גנים אלה נשמרו מאוד במהלך מאות מיליוני שנים של אבולוציה. הממצא לפיו גנים אלה משתנים בצורה נמוכה לאורך זמן רב נחקר כחלק מביולוגיה התפתחותית אבולוציונית]]

== פעילות ביולוגית ==
גני HOX מהווים משפחה גדולה של גנים ששולטים בהתמיינות של תאים<ref></ref> ויצירת איברים במהלך התפתחות עוברית, ועל כן נחשבים ל "מבקרי-על"<ref name=":1"></ref>. גני ה-HOX אחראיים ליצירת צירי הגוף הקדמיים והאחוריים של העובר, למיקום איברי הגוף בהתפתחות עוברית מוקדמת<ref></ref>. בצמחים, החלבונים המקודדים על ידי גני ה-HOX משחקים תפקיד חשוב בבקרה על תהליכים התפתחותיים, כגון תחזוקה של תאי גזע, התפתחות רוחבית, תגובה לעקות ותגובה לאור<ref></ref><ref></ref><ref></ref>. 

יש דמיון בתהליכים הגנטיים המבקרים התפתחות עוברית ותהליך יצירת גידול סרטני, ולכן נתגלתה מעורבות של פעילות לא מבוקרת של גני HOX בגידולים סרטניים. לדוגמה, נתיבי העברת האותות באמצעות תוצרי הגן Wnt ו-Hedgehog, שניהם גני HOX, מעורבים בהתפתחות סרטן המעי הגס וסוגי סרטן אחרים<ref></ref><ref></ref>. בנוסף נמצא שביטוי יתר של הגן Pax2 (אף הוא גן HOX) בגידולים סרטניים משפר את הישרדות תאי הגידול<ref name=":1" />. גני HOX נוספים שנמצאו שפעילותם דיכאה את ההתמיינות והגידול של תאים בגוף, כגון חלבון ה-HOX Msx1 המדכא את ההתמיינות של תאי אפיתל בעכבר<ref></ref>.

== גילוי גני ה-HOX ==
גני הוקס נקראים כך מכיוון שמוטציות בהם גורמות לטרנספורמציות הומיוטיות , כלומר התפתחות אבולוציונות של איבר אחד לאיבר אחר. טרנספורמציות הומיוטיות זוהו ונחקרו לראשונה על ידי ויליאם בייטסון ב-1894, שטבע את המונח "הומאוזיס". לאחר הגילוי מחדש של העקרונות הגנטיים של מנדל, הבינו בייטסון ואחרים שניתן לייחס כמה דוגמאות של הומאוזיס באיברי פרחים ושלדי בעלי חיים לשונות בגנים.

גני HOX אופיינו לראשונה בתסיסנית המחקר כשנתגלה כי מוטציות בגנים ההומאוטיים הביאו לשינויים במיקום אברי הגוף<ref></ref>. לדוגמה, הגנים ההומאוטיים המהווים חלק ממכלול הגנים bithorax, אחראיים להתפתחות החלק האחורי בסגמנטי העובר של הזבוב<ref></ref><ref></ref><ref></ref>. גנים אלה נתגלו לאחר שבודדו מוטנטים של הדרוזופילה ולהם שני סגמנטי חזה. מכלול נוסף של גני HOX, שאחראי על התפתחות הסגמנטים הקדמיים של הדרוזופילה, נתגלה בעקבות בידוד מוטנט בו תוארה החלפה בין מיקום המחוש לבין הרגל השנייה בדרוזופילה<ref></ref><ref></ref>. התברר כי מקור המוטנט בפגם בגן Antennapedia, וההחלפה במיקום המחוש הייתה כבר אצל זבובים הטרוזיגוטיים לתכונה (+Antp/Antp)<ref></ref><ref></ref>. אנליזת רצף של הגן Antp הייתה הראשונה שהוליכה לגילוי ה-homeobox domain - מונח שנטבע לראשונה על ידי ולטר גרינג . לאחר הגילוי הראשוני של גני HOX בדרוזופילה נתגלה שגנים אלו נמצאים גם בצפרדע Xenopus laevis - החולייתן הראשון בו תוארו הגנים<ref></ref><ref></ref><ref name=":2"></ref>.

== מבנה ה-homeodomain ==
253x253 פיקסליםאזור ה-homeodomain מאפשר לחלבון ה-HOX להיקשר כפקטור שעתוק לרצף ספציפי באתרי בקרה של גנים המעורבים בתהליך ההתפתחות בעובר<ref></ref>. פעילות הקשירה שלו ל-DNA תוארה לראשונה ב-1994<ref name=":2" />. ה-homeobox מקודד לאזור ה homeodomain בגנים אלו<ref name=":0" />. למשל, בגן AntP של זבוב הדרוזופילה, אזור ה- homeodomain מורכב מ-4 סלילים (helix): סליל 1 הכולל את שיירי החומצות האמינות 10–21, לולאה בין חומצות אמינו 22–27 המקשרת את סליל 1 לסליל 2 (חומצות אמינו 28–38), סליל 3 מחומצות אמינו 42–52 והמתקשר לסליל 4 (חומצות אמינו 53-59)<ref name=":2" />. סליל 2 וסליל 3 יוצרים יחד מוטיב שנקרא helix-tum-helix שאופיין בעבר בחלבוני בקרת ביטוי גנים בחיידקים <ref></ref>. הקצה האמיני של חלבון זה מורכב מ־6 שיירים, 1-6, והוא חשוב מאוד לתהליך קשירת ה-DNA על ידי חלבון זה <ref></ref>. מבנה homeodomain זה דומה מאוד בגני HOX ביונקים וגם בחרקים<ref name=":2" />.
== ארגון גני ה-HOX בגנום ==
באדם, חולדה, צפרדע ודג הזברה תוארו כ־200 גני HOX, בעוד שבחרקים, תולעים עגולות (נמטודות) ואזמלוניים יש כ-100 גנים<ref></ref><ref></ref>.

מניתוחים של אילנות אבולוציוניים (פילוגנטיים) שנערכו עולה שמוצא גני ה-HOX בצמחים ובעלי חיים מורכבים הוא משני גנים קדומים<ref></ref>. בנוסף נמצא שגנים אלה מסודרים בגנום החולייתנים בצורה של אשכולות<ref></ref>. מבחינה אבולוציונית כל האשכולות של גנים אלה נוצרו מהכפלות של גנים מעטים ראשוניים<ref></ref>.

הגנים ההומאוטיים בזבוב הדרוזופילה מסודרים בשני אשכולות - הראשון קומפלקס ה-Antennapedia וקומפלקס ה-Bithorax שהוא האחרון<ref></ref>. בחולייתנים יש 4 אשכולות HOX שבמקור נוצרו, כנראה, מהכפלה של אשכול אחד במהלך האבולוציה<ref></ref>.

ניתן לחלק את גני ה-HOX למשפחות:

=== משפחת ה-Labial ===
משפחת גנים אלו ממוקמת בקצה ה-'3 של אשכול HOX. גנים אלו בזבוב הדרוזופילה דומים ב-80% לגנים מקבוצה HOX1 בחולדה, ומראים 60% דמיון לשאר גני האשכול<ref></ref>.

=== משפחת ה-Proboscipedia ===
משפחה זו נמצאת בחולייתנים, ומכונה HOX2. קבוצת גנים זו דומה למשפחת הגנים בדרוזופילה, אך נעדרת בנמטודה – תולעים עגולות<ref></ref>.

=== משפחת ה-Zerknüllt ===
גנים אלו בדרוזופילה שונים מגני HOX3 בחולייתנים, אך ניתוחים גנטיים בפרוקי-רגליים מציעים שגנים אלו בדרוזופוליה הומולוגיים לגני האשכול HOX3<ref></ref>. גנים אלה רכשו תפקידים חדשים במהלך האבולוציה, כמו קביעת דפוס של הציר גבי-גחוני במהלך ההתפתחות העוברית<ref></ref>. אחד מגנים אלו הוא ה-bicoid בדרוזופילה; נראה שגן זה הופיע כתוצאה מהכפלה של גן HOX3 במהלך האבולוציה<ref></ref>.

=== משפחת ה-Deformed ===
משפחה זו כוללת בתוכה את גן ה-Deformed בדרוזופילה וגן HOX4 של החולייתנים. משפחה זו אחראית להיווצרות הסגמנטים של הלסתות בראש של רימות זבוב הדרוזופילה<ref></ref>.

=== משפחת ה-Sex-Combs-Reduced ===
משפחה המכילה בתוכה הגן HOX5 והגן Scr בדרוזופילה. משפחה זו אחראית להתפתחות בית החזה והראש ברימות זבוב הדרוזופילה<ref></ref>.

=== משפחת ה-Antennapedia ===
משפחה המכילה בתוכה את הגנים הנחקרים ביותר באשכול: Antennapedia, Ultrabithorax, abdominal-A, fushi tarazu והגנים המקבילים (אורטולוגיים) מחולייתנים HOX6,HOX7 ו-HOX8. משפחה זו אחראית להתפתחות הכנפיים והרגליים בזבוב הדרוזופילה<ref></ref>.

=== אשכול ה-Para-HOX ===
אשכול זה מורכב משלוש משפחות גנים: Gsx, Xlox ו-caudal האחרון<ref></ref>. הרצף של אשכול זה באזמלון דומה לרצף באשכול HOX, אך הסדר של הגנים שונה<ref></ref>. אשכול זה כנראה הופיע כתוצאה מהכפלה של HOX הקדמון. גנים אלו מקודדים לחלבונים בעלי תפקיד בקביעת הציר הקדמי-אחורי במהלך ההתפתחות העוברית<ref></ref>.

=== אשכול ה-POU ===
קטגוריה זו מכילה 4 גנים: Pit-1, Oct-1, Oct-2 ו-Unc-86<ref></ref>. לגנים אלה יש תפקיד חשוב בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית<ref></ref>.

== גני HOX באדם ==
גני HOX באדם מסודרים ב-4 אשכולות. עד עתה אופיינו כ-300 לוקוסים של גני HOX באדם, מתוכם 235 גנים פעילים ו-65 פסאודו-גנים<ref></ref>.
גני HOX בזבוב הדרוזופילה (פאנל עליון) ובאדם (פאנלים תחתונים – HOXA-D). סדר הגנים בגנום הוא לפי סדר האיברים בגוף.

== סוגים נוספים של גני HOX ==
בנוסף לגני HOX שהוזכרו לעיל, יש עוד גני HOX שקשה לסווג אותם. לדוגמה, הגנים Hdx, Nobox ו-HopX שתוארו בחולייתנים - גנים אלה משחקים בין היתר תפקיד בהתפתחות הזקיקים בשחלה והתפתחות המערכת הלבבית באדם<ref></ref>.

== גני HOX בצמחים ==
בצמחים נמצאו 14 קטגוריות של גנים אלו, לצמח הארבידופסיס יש כ-100 גני HOX, ואנליזות מולקולריות הראו שרוב הגנים האלו גם מופיעים גם בבעלי חיים<ref></ref>.

ניתוחים מולקולריים הראו שגנים אלה משחקים תפקיד חיוני בקביעת צורה וכיווניות של המרסטימה הקודקודית והפרחים<ref></ref>.
== הערות שוליים ==

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:גנטיקה מולקולרית
קטגוריה:ביולוגיה התפתחותית
קטגוריה:אבולוציה