רשת ביטוי משותף של גנים

רשת ביטוי משותף של גנים שנבנתה מריצוף [[מערך DNA המכיל פרופילי ביטוי גנים של 7221 גנים עבור 18 חולי סרטן קיבה]]
רשת ביטוי משותף של גנים (GCN) היא גרף לא מכוון, שבו כל צומת מסמן גן, וזוג צמתים מחובר בקשת אם יש ביניהם קשר משמעותי של ביטוי משותף.<ref name="stuart2003gene"></ref> לאחר יצירת פרופילי ביטוי גנים של מספר גנים עבור מספר דגימות, ניתן לבנות רשת ביטוי משותף של גנים על ידי חיפוש אחר זוגות של גנים המראים דפוס ביטוי דומה. רשתות ביטוי משותף של גנים הן בעלות עניין ביולוגי מכיוון שגנים המבוטאים יחד יכולים להצביע על בקרה משותפת, קשר ברמה התפקודית או שותפות באותו מסלול או קומפלקס חלבוני.<ref name="weirauch2011gene"></ref>

הרשת לא מכילה מידע על כיווניות הקשר בין הגנים, והקשתות מייצגות רק קשר מתאם או תלות בין הגנים השונים, זאת בהשוואה לרשת ויסות גנים (GRN) בה הקשתות מכוונות ומייצגות תהליך ביוכימי כגון תגובה, טרנספורמציה, אינטראקציה, הפעלה או עיכוב. על כן, ב-GCN קיימת התעסקות רבה בזיהוי מודולים או תת-גרפים מקושרים חזק שיתאימו לאשכולות של גנים בעלי תפקיד דומה או מעורבות משותפת בתהליך ביולוגי הגורם לאינטראקציות רבות בינם לבין עצמם.<ref name="roy2014reconstruction"></ref>
כיוון הקשתות הוא לא מכוון ברשתות ביטוי משותף של גנים. בעוד ששלושה גנים X, Y ו-Z מתגלים כמתבטאים יחד, לא נקבע אם X מפעיל את Y ו-Y מפעיל את Z, או Y מפעיל את X ו-Z, או שגן אחר מפעיל שלושה מהם.
רשתות ביטוי משותף של גנים נבנות בדרך כלל באמצעות מערכי נתונים שנוצרים על ידי טכנולוגיות כגון מערך DNA או RNA-Seq.

== היסטוריה ==
הרעיון של רשתות ביטוי משותף של גנים הוצג לראשונה על ידי Butte ו-Kohane בשנת 1999 כרשתות רלוונטיות.<ref name="butte1999unsupervised"></ref> הם אספו את נתוני המדידה של בדיקות מעבדה רפואיות (למשל רמת המוגלובין) עבור מספר חולים וחישבו את מקדם המתאם של פירסון בין התוצאות עבור כל זוג בדיקות, כאשר זוגות בדיקות שהראו מתאם גבוה הוכנסו לרשת. Butte ו-Kohane השתמשו בגישה זו מאוחר יותר עם מידע על ביטוי גנים שונים, ומידע הדדי כמדד הביטוי המשותף לבניית ה-GCN הראשונה.<ref name="butte2000mutual"></ref>

== בניית רשתות ביטוי משותף של גנים ==
פותחו מספר רב של שיטות לבניית רשתות ביטוי משותף של גנים. באופן עקרוני, כולן פועלות בגישה של שני שלבים: חישוב מדד ביטוי משותף, ובחירת סף מובהקות. בשלב הראשון, נבחר מדד הביטוי המשותף ומחושב ציון דמיון עבור כל זוג גנים באמצעות מדד זה. לאחר מכן, נקבע סף מובהקות ורק זוגות גנים בעלי ציון דמיון גבוה מהסף שנבחר מחוברים ברשת באמצעות קשת.
שני השלבים הכלליים לבניית רשת ביטוי משותף של גנים: חישוב ציון ביטוי משותף (למשל הערך המוחלט של מקדם מתאם פירסון) עבור כל זוג גנים, ובחירת סף מובהקות (למשל מתאם > 0.8).
נתוני הקלט לבניית רשת ביטוי משותף של גנים מיוצגים לעיתים קרובות כמטריצה. אם יש לנו את ערכי ביטוי הגנים של m גנים עבור n דגימות (תנאים), נתוני הקלט יהיו מטריצת m×n, הנקראת מטריצת ביטוי. לדוגמה, בניסוי מערך DNA נמדדים ערכי הביטוי של אלפי גנים עבור מספר דגימות. בשלב הראשון, ניקוד דמיון (מדד ביטוי משותף) מחושב בין כל זוג שורות במטריצת הביטוי. המטריצה המתקבלת היא מטריצת m×m הנקראת מטריצת הדמיון. כל אלמנט במטריצה זו מראה כיצד רמות הביטוי של שני גנים משתנות יחדיו באופן דומה. בשלב השני, האלמנטים במטריצת הדמיון שנמצאים מעל סף מסוים (כלומר מצביעים על ביטוי משותף משמעותי) מוחלפים ב-1 ושאר האלמנטים מוחלפים ב-0. המטריצה המתקבלת, הנקראת מטריצת הסמיכויות, מייצגת את הגרף של רשת הביטוי המשותף של הגנים. במטריצה זו, כל תא מראה אם שני גנים מחוברים ברשת (ערך התא שווה 1) או לא (ערך התא שווה 0).

=== מדד ביטוי משותף ===
ניתן לייצג את ערכי הביטוי של גן עבור דגימות שונות כוקטור, ולכן חישוב מדד הביטוי המשותף בין זוג גנים זהה לחישוב המדד שנבחר עבור שני וקטורים של מספרים.

מקדם המתאם של פירסון, מידע הדדי, מקדם המתאם של ספירמן והמרחק האוקלידי הם ארבעת מדדי הביטוי המשותפים המשמשים לרוב לבניית רשתות ביטוי משותף של גנים. המרחק האוקלידי מודד את המרחק הגאומטרי בין שני וקטורים, ולכן לוקח בחשבון הן את הכיוון והן את גודל הווקטורים של ערכי ביטוי גנים. מידע הדדי מודד עד כמה ידיעת רמות הביטוי של גן אחד יכולה לספק מידע לגבי רמות הביטוי של גן אחר. מקדם המתאם של פירסון מודד את הנטייה של שני וקטורים לגדול או לקטון יחד. מתאם הדרגה של ספירמן הוא המתאם של פירסון כאשר המשתנים נמדדים על ידי סולם סדר, רווח או מנה. לעיתים נעשה שימוש גם במספר מדדים אחרים כגון מתאם חלקי,<ref name="villa2013structure"></ref> רגרסיה,<ref name="persson2005identification"></ref> ושילוב של מתאם חלקי ומידע הדדי.<ref name="reverter2008combining"></ref>

על אף שקיים שימוש נרחב במדידת הביטוי המשותף באמצעות מקדם פירסון, הוא מכיל שתי חסרונות עיקריים: הוא יכול לזהות רק קשרים ליניאריים והוא רגיש לערכים חריגים. יתר על כן, מתאם פירסון מניח שנתוני ביטוי הגנים מתפלגים באופן נורמלי. במחקר מ-2012<ref name="song2012comparison"></ref> הוצע מדד נוסף בשם biweight midcorrelation (bicor) כחלופה טובה למתאם של פירסון. "Bicor הוא מדד מתאם חציוני, והוא חזק יותר מהמתאם של פירסון ולעיתים אף חזק יותר מהמתאם של ספירמן".

=== בחירת סף מובהקות ===
נעשה שימוש במספר שיטות לבחירת סף בבניית רשתות ביטוי משותף של גנים. שיטת סף פשוטה היא לבחור טווח ערכים ולהכניס קשת רק כאשר ציון המדד נמצא בטווח זה. גישה נוספת היא להשתמש ב-Z-transformation של פישר אשר מחשבת ציון z עבור כל מתאם על סמך מספר הדגימות. ציון z זה מומר לאחר מכן לערך-p עבור כל מתאם ונקבע סף מובהקות עבור ערך-p. שיטות מסוימות מייצרות התמרה של הנתונים ומשוות בין ציוני מדד של הערכים המקוריים ואלו שעברו התמרה כדי לוודא שהמדד שהתקבל אינו אקראי. נעשה שימוש גם בגישות אחרות, כגון בחירת סף המבוססת על מקדם אשכולות <ref></ref> או תיאורית מטריצה אקראית.<ref name="luo2007constructing"></ref>

הבעיה עם שיטות מבוססות ערך p היא שהחתך הסופי של ערך p נבחר על סמך שיטות סטטיסטיות ולא על סמך תובנה ביולוגית.

== ראו גם==
* רשת גנטית
== הערות שוליים ==

קטגוריה:ביואינפורמטיקה