# Combinações de fármacos inibidores de Cálcio e Potássio para o tratamento de Tuberculose MDR
## Tuberculose
### Doença

É uma doença bastante conhecida, causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Bacilo de Koch). Heinrich Hermann Robet Koch (1843-1910), médico patologista e bacteriologista alamão; descobriu em 1882, em Berlim, o bacilo causador da tuberculose e também o método para multiplicá-lo em cultura pura. A tuberculose é uma das doenças infecciosas que causa mais mortes em todo o mundo, anualmente ocorrem mais de dois milhões de óbitos e oito milhões de novos casos. Ela apresenta um sério impacto no País, devido a sua estimativa anual de 129.000 novos casos. O Brasil apresenta o mais elevado número de casos da América Latina (53,4 novos casos/100.000 habitantes), sendo o sexto país do mundo com maior incidência de tuberculose. As estratégias de controle da tuberculose consistem, basicamente, em diagnosticar e tratar os casos o mais rapidamente possível, a fim de interromper a transmissão e evitar a difusão da doença. O diagnóstico é principalmente dado a través de exame bacteriológico (baciloscopia e cultura), radiológico, prova tuberculínica e histopatológico (para detectar tuberculose extrapulmonar).

### Tratamento / Bactéria / Resistência

O tratamento básico da tuberculose consiste em uma associação de fármacos, geralmente isoniazida (INH), rifampicina (RMP) e pirazinamida (PZA), durante dois meses, seguida por quatro meses com INH e RMP. Situações como monoterapia, prescrição imprópria dessa associação ou falta de colaboração do paciente para o uso desse esquema terapêutico podem levar ao surgimento de linhagens de M. tuberculosis resistentes a um ou mais fármacos (multirresistência, MDR). As micobactérias são caracterizadas por um envelope celular altamente hidrofílico que atua como uma barreira de permeabilidade, além de possuir um sistema de efluxo de fármacos. Ela também produz enzimas hidrolíticas ou fármaco-modificadoras como β-lactamases, aminoglicosídeo acetil transferases. Estes estão entre os fatores citados para explicar a resistência natural aos antibióticos usados frequentemente (o arsenal terapêutico é limitado para tratar tuberculose).

### Fármacos Utilizados / Resistência

As linhagens MDR surgem após uma sequência de mutações nos diferentes genes envolvidos com cada um dos fármacos tuberculostáticos, elas permitem que a bactéria não morra mesmo com a administração dos fármacos.

#### *Isoniazida (INH):

Fármaco mais antigo (1952) sintético efetivo contra tuberculose. O mecanismo de ação da INH: inibe a biossíntese dos ácidos micólicos que compõem a parede celular, tornando a bactéria suscetível aos radicais de oxigênio e a outros fatores do meio. Os genes envolvidos são: KatG (conversão do pró-fármaco), InhA (alvo do fármaco), KasA (alvo do fármaco), AhpC (marcador de resistência). As principais reações indesejáveis são neuropatia periférica, náuseas, vômitos e icterícia.

#### *Rifampicina (RMP):

A rifampicina liga-se à subunidade β da RNA polimerase, codificada pelo gene rpoB, inibindo a etapa de transcrição da bactéria. O gene envolvido é: RpoB (alvo do fármaco). As principais reações indesejáveis são náuseas, vômitos, icterícia, asma, urticária e hemorragia.

#### *Pirazinamida (PZA):

A pirazinamida é um análogo estrutural da nicotinamida, tendo como alvo o ácido pirazinóico na micobactéria. Esse fármaco tem alta atividade em meios ácidos (pH= 5,5), os quais são característicos de focos inflamatórios de tuberculose. A adição desse fármaco no esquema de tratamento fez com que este fosse reduzido de nove para seis meses. O gene envolvido é: PncA (conversão do pró-fármaco). As principais reações indesejáveis são astralgia, náuseas, vômitos e icterícia.

#### *Etambutol (EMB):

É denominado quimicamente de dextro-etilenodiimino-di-1-butanol-dihidroclorido, atua diretamente sobre a síntese de arabinose (arabinogalactan) em M. tuberculosis e outras micobactérias. Seu mecanismo de ação está relacionado à inibição da incorporação do ácido micólico, essencial para a formação da parede micobacteriana. O gene envolvido é EmbCAB (alvo do fármaco). As principais reações indesejáveis são náuseas, vômitos e alterações visuais (perda da visão periférica, perturbação das cores, perda da acuidade visual).

#### *Estreptomicina (SM):

A estreptomicina é um antibiótico aminociclitol glicosídico que inibe a tradução do RNA mensageiro (mRNA), afetando também a acurácia transducional da bactéria, inibe síntese protéica. Os genes envolvidos são RpsL (alvo do fármaco) e rrs (16S RNA) (alvo do fármaco). As principais reações indesejáveis são perda do equilíbrio e hipoacusia.

### Novo fármaco

Há grande procura de novas estratégias terapêuticas para o tratamento da tuberculose, os macrófagos estão sendo bastante estudados porque esta doença é principalmente uma infecção intracelular dos macrófagos alveolares. O objetivo da introdução destes novos fármacos é obter uma alternativa que incide sobre a ativação das células fagocíticas e a morte subseqüente de bactérias internalizadas nas mesmas; através do uso combinado de antibióticos e fenotiazinas, ou inibidores de fluxo de cálcio e potássio nos macrófagos infectados. Os autores do artigo, o qual descreve esta descoberta, sugerem uma promissora patente a estes fármacos. Também apostam (embasados resultados de demais pesquisas) no tratamento de tuberculose com fármacos imunomoduladores, como por exemplo, os betaglycans, os quais possuem capacidade de modular o sistema imunológico. O receptor do complemento do tipo 3 (CR3 ou CD11b / CD18), na superfície da membrana das células imunes, faz ligação com os betaglycans e, diferente de alguns compostos que estimulam excessivamente o sistema imunológico, eles ativam o sistema porém numa medida exata, não muito alta. A tuberculose MDR caracteriza-se pela resistência do bacilo a ao menos isoniazida e rifampícina, com a administração destes novos fármacos (com mecanismos diferentes dos já existentes) na prática clínica, acontecerá uma possível redução dos casos de multirresistência, reduzindo, assim, os novos casos de XDR (casos em que o bacilo está resistente além de isoniazida e rifampicina, também a outro fármaco, atualmente já utilizado, que seja injetável de segunda linha, como por exemplo amicacina, capreomicina e canamicina).