# Sistema Respiratório
## ESTRUTURA DO PULMÃO

Anatomicamente, o sistema respiratório divide-se em três regiões: as vias nasais (nasofaringe), as vias aéreas (região traqueobronquial) e a região de permuta de gases (pulmões).

### Vias nasais/nasofaringe

No homem, o ar entra no aparelho respiratório pelo nariz e pela boca (respirador oro-nasal) sendo aquecido ou arrefecido e humidificado enquanto passa pelo nariz. As fossas nasais funcionam como um filtro para as partículas, que podem ser colectadas por difusão ou por impacto da mucosa nasal. Os epitélios nasais são capazes de metabolizar compostos estranhos verificando-se, por exemplo, a activação das nitrosaminas a compostos mutagénicos. O metabolismo pelo epitélio olfactivo pode conduzir ao fornecimento ou impedimento do acesso a compostos inalados directamente ao cérebro.[1]

### Vias aéreas/região traqueobronquial

A traqueia e os brônquios são constituídos por um epitélio pseudo-estratificado, contendo células ciliadas e dois tipos de células não ciliadas: mucosas e serosas. As células mucosas (e estruturas glandulares) produzem um muco, uma família de glicoproteínas de alto peso molecular e elevado teor de açúcar (³ 80%) que reveste o epitélio com uma camada protectora visco-elástica onde se prendem os poluentes e os resíduos celulares. Pensa-se que a camada mucosa tenha também funções antioxidantes, neutralizantes de ácidos e de captação de radicais livres que protegem as células epiteliais. As células serosas produzem um fluido em que se pode dissolver o muco. Os cílios controlados pelo sistema nervoso central, conduzem continuamente a camada de muco em direcção á faringe, onde é removida do sistema respiratório por deglutição ou expectoração. A árvore respiratória apresenta uma estrutura característica em bifurcação, aumentando progressivamente a superfície, desde a traqueia ate ás vias distais (não cartilagíneas). As vias cartilagíneas (brônquios) dão lugar a vias não cartilagíneas (bronquíolos), que, por sua vez dão lugar ás regiões de permuta de gases, os bronquíolos respiratórios e os alvéolos. As células produtoras de muco e as glândulas dão lugar ás células Clara, localizadas nos bronquíolos terminais e com elevado conteúdo de enzimas capazes de metabolizar os xenobióticos.[1]

## Região de permuta de gases/Pulmões

No ser humano os pulmões estão divididos em cinco lobos. O pulmão esquerdo é dividido pelo lobo superior e inferior e o pulmão direito pelo lobo superior, médio e inferior. Este órgão pode ser ainda sob dividido em segmentos anatómicos bronco pulmonares distintos, ou seja, em lóbulos e, finalmente em ácinos. Um ácino inclui um bronquíolo terminal e todos os seus bronquíolos respiratórios, ductos alveolares e sacos alveolares. Um ácino pode ser formado por 2-8 unidades ventilatórias sendo uma unidade ventilatória definida como uma região anatómica que inclui todos os ductos alveolares e alvéolos distais a cada junção bronquiolar- alveolar. A troca gasosa entre o ar e o sangue ocorre nos alvéolos ao nível da membrana respiratória ou membrana alvéolo-capilar ou septo alveolar. Esta é formada por: - Uma fina camada de fluido que reveste os alvéolos (com surfactante);
- Epitélio alveolar – as células de Tipo I cobrem aproximadamente 90% da superfície alveolar, parecem ser pobres em organitos, mas provavelmente são metabolicamente tão competentes como as células de Tipo II. As células Tipo II são cubóides, produzem surfactante e, em caso de lesão do epitélio de Tipo I, podem entrar em divisão mitótica e substituir as células lesadas ;
- Membrana basal do epitélio alveolar;
- Espaço intersticial – contem fibroblastos produtores de colagénio e elastina, monócitos, linfócitos e macrófagos antes de migrarem para os alvéolos;
- Membrana basal do endotélio capilar pulmonar;
- Endotélio capilar – capilares organizados em camada fina.[1][2]
Durante a inalação é deslocado ar fresco para o pulmão através das vias respiratórias superiores, a caixa torácica alarga e o diafragma move-se para baixo. O pulmão expande-se e após a difusão do oxigénio para o sangue e do CO2 para o espaço alveolar, o ar rico em CO2 é expelido pela exalação. O relaxamento da parede torácica e do diafragma diminui o volume interno da caixa torácica, as fibras elásticas do parênquima pulmonar contraem-se e o ar expelido da zona alveolar para as vias aéreas.[1]

### Perfusão

O pulmão recebe o débito total do ventrículo direito (aproximadamente 70-80 cm3 de sangue/batimento cardíaco), o que faz com que esteja exposto a grandes quantidades de xenobióticos transportados pelo sangue nomeadamente, gases, vapores e poeiras que penetram no ar inspirado e a uma elevada concentração de oxigénio. Os xenobióticos introduzidos por injecção subcutânea ou intravenosa ou por absorção cutânea são transportados pelo sistema venoso até ao ventrículo direito e depois para a rede capilar pulmonar antes de se distribuir a outros órgãos e tecidos.[1]

### Difusão

As trocas gasosas realizam-se em toda a superfície alveolar mas vários processos podem comprometer severamente a difusão do oxigénio para os eritrócitos, nomeadamente, a acumulação de líquido ou células inflamatórias n o espaço alveolar (toxicidade aguda) e a formação e deposição aumentada de substancias extracelulares como colagénio - fibrose (toxicidade crónica).[1]

## Inalantes tóxicos, gases e dosimetria

Os locais de deposição de gases no aparelho respiratório definem o padrão de toxicidade desses gases. O factor que determina o grau de penetração de um dado gás no pulmão é a sua hidrossolubilidade. Gases muito solúveis como o SO2 não penetram mais longe do que o nariz e, portanto, são relativamente pouco tóxicos. Quando o SO2 é inalado com partículas ou aerossóis que possam adsorver o gás, pode ultrapassar a nasofaringe e penetrar no pulmão profundo, desencadeando respostas tóxicas. Gases relativamente insolúveis como o ozono e o NO2 penetram profundamente no pulmão e atingem as vias aéreas mais pequenas e os alvéolos, onde podem provocar reacções tóxicas. Os gases insolúveis como o CO e o H2S passam eficientemente através da árvore respiratória e são captados pelo sangue pulmonar para serem distribuídos a todo o organismo.[1]

## Deposição e depuração de partículas

A dimensão da partícula determina a região do aparelho respiratório na qual se depositará uma partícula ou um aerossol.

### Dimensão da partícula

A área da superfície de uma partícula tem uma importância especial quando os materiais tóxicos são adsorvidos á superfície das partículas e são assim transportados para o pulmão. Quanto maior for o tamanho e o numero de partículas capazes de penetrar no pulmão maior é a probabilidade de um efeito tóxico. Partículas grandes (> 5mm de diâmetro mediano aerodinâmico de massa) são frequentemente retidas no trato respiratório superior, enquanto partículas mais pequenas (0,2-5mm de diâmetro mediano aerodinâmico de massa) podem ser transportadas nas vias aéreas mais profundas até aos alvéolos. Deve ter-se em conta que a forma da partícula pode mudar antes da sua deposição no aparelho respiratório. Materiais higroscópicos, tais como, o cloreto de sódio, o ácido sulfúrico e o glicerol, absorvem água e aumentam de tamanho na atmosfera saturada do aparelho respiratório inferior. No adulto, a maior parte das partículas com mais de 10mm de diâmetro aerodinâmico são depositadas no nariz e na orofaringe e não penetram para além da laringe. No entanto, partículas muito pequenas (<0,01mm) também são captadas com uma relativa eficiência por difusão, nas vias aéreas superiores. As partículas que penetram para além das vias aéreas superiores estão disponíveis para serem depositadas na região brônquica e nas vias aéreas mais profundas. Assim, a região alveolar tem uma deposição eficiente para partículas menores do que 5mm e maiores do que 0,003mm.

#### . Diâmetro mediano aerodinâmico de massa

O diâmetro mediano aerodinâmico de massa tem em conta tanto a densidade da partícula como a resistência aerodinâmica. Representa o diâmetro de uma esfera com densidade unitária que tem a mesma velocidade de deposição terminal que a partícula, independentemente do seu tamanho, forma e densidade. O diâmetro aerodinâmico é a medida apropriada para partículas que se depositam por impacto e sedimentação.

### *Depuração de partículas

Um aspecto importante da defesa pulmonar é a remoção rápida das partículas depositadas, o que diminui o tempo disponível para provocarem lesão nos tecidos pulmonares ou permitirem a absorção local. Os mecanismos utilizados para a remoção das partículas do trato respiratório variam com o local da deposição. Contudo, é importante realçar que os únicos mecanismos pelos quais o aparelho respiratório elimina verdadeiramente as partículas depositadas são a tosse e o espirro.

#### . Depuração nasal

As partículas depositadas no nariz são eliminadas por diversos mecanismos, dependendo do local da sua deposição e da sua solubilidade no muco. Assim, as partículas depositadas na porção anterior das fossas nasais são removidas com o assoar e a limpeza do nariz uma vez que esta região é revestida por um epitélio escamoso relativamente seco. Nas outras regiões do nariz, cobertas por um epitélio mucociliar, as partículas são conduzidas com o muco para a glote onde é deglutido.

#### . Depuração traqueobrônquica

A camada de muco, que recobre a árvore traqueobrônquica, move-se através do batimento dos cílios subjacentes em direcção ao exterior transportando as partículas depositadas e os macrófagos carregados de partículas até à orofaringe, onde são deglutidos e passam para o tubo gastrointestinal.

#### . Depuração pulmonar

Existe várias formas pelas quais as partículas podem ser removidas do trato respiratório inferior:
- Fagocitada pelos macrófagos e eliminadas por transporte mucociliar;
- Fagocitada pelos macrófagos alveolares e eliminadas pela drenagem linfática;
- Removidas pela circulação sanguínea ou linfática.[1]

## Respostas agudas do pulmão à lesão
### *Reactividade das vias aéreas

A traqueia e brônquios são constituídos por músculo liso que ajuda a manter o tónus e o diâmetro da via durante a expansão e a contracção do pulmão. A reactividade das vias aéreas corresponde à contracção do músculo liso traqueal e brônquico provocada por irritantes como o fumo do cigarro e poluentes atmosféricos (SO2, O3, NO2…) e por compostos colinérgicos como a acetilcolina. Estes compostos activam os receptores colinérgicos na superfície celular e aumentam a concentração de guanosina monofosfato ciclíco (GMPc) que facilita a contracção do músculo liso.[1]

### *Edema pulmonar

O edema pulmonar representa uma fase aguda e exsudativa da lesão pulmonar que geralmente produz um aumento da barreira alvéolo-capilar, altera a relação ventilação-perfusão e limita a difusão do O2 e do CO2, mesmo em alvéolos estruturalmente normais. Está relacionado com um processo inflamatório e produção de espécies reactivas de oxigénio, uma vez que é acompanhado da acumulação de fagócitos na microcirculação pulmonar e no parênquima, capazes de converter o O2 molecular em espécies reactivas de oxigénio. Para além de induzir um comprometimento da função e estrutura pulmonar, pode também, causar anomalias que persistem após resolução do processo edematoso.[1]

### *Stress oxidativo

O stress oxidativo frequentemente mediado por radicais livres gerados pelo O3, pelo NO2, pelo fumo do cigarro e pelas células de defesa do pulmão pode directa ou indirectamente lesionar o pulmão. Observações feitas no Homem e em animais evidenciam que o stress oxidativo é capaz de iniciar e propagar doenças tais como a bronquite crónica, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar e cancro do pulmão. Por exemplo, a redução do O2 a metabolitos reactivos de O2 ocorre normalmente como um subproduto do metabolismo celular, durante as reacções de transferência de electrões nos microssomas e nas mitocôndrias. Formam-se grandes quantidades de anião superóxido pelas reacções da reductase NADPH-citocromo P-450 que é potencialmente citotóxico para os pulmões. Este mecanismo foi proposto para a lesão pulmonar induzida pelo paraquato.[1]

## Respostas crónicas do pulmão à lesão
### *Enfisema pulmonar

No enfisema os pulmões tornam-se hiperinsuflados (muito distendidos) e deixam de permutar eficazmente o O2 e o CO2 devido à destruição das superfícies de permuta de gases, em consequência da perda de tecido e acumulação de ar. No Homem, a principal causa do enfisema é a inalação do fumo de cigarro, embora possa também ser desencadeado por outros tóxicos. O enfisema induzido por tóxicos consiste numa inflamação grave ou recorrente, normalmente alveolite, com libertação de enzimas proteolíticas pelos leucócitos que nela participam. A α1-antiprotease (α1-antitripsina) é um dos principais mecanismos de defesa do organismo contra a digestão proteolítica não controlada por uma classe de enzimas que incluem a elastase. A elastase hidroliza as fibras de elastina no pulmão e, por isso, os tóxicos que provocam um influxo de células inflamatórias, e assim aumentam a libertação de elastases dos neutrófilos e macrófagos alveolares, podem acelerar todo este processo.[1]

### *Fibrose pulmonar

A fibrose pulmonar consiste no aumento do número de fibras de colagénio geralmente observado no interstício alveolar e por toda a região centroacinar, incluindo os ductos alveolares e os bronquíolos respiratórios. Vários factores estão implicados na cascata de reacções que pensa-se ser responsável pela patogénese da fibrose pulmonar nomeadamente a interleuquina 1 (Il - 1β), o factor β de transformação do crescimento (TGF-β) e o factor de necrose tumoral α (TNF-α).[1]

### *Asma

A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas que resulta no estreitamento destas vias com subsequente redução ou obstrução do fluxo de ar. Em indivíduos asmáticos a reactividade das vias aéreas é maior que em indivíduos normais o que provoca uma diminuição do diâmetro da via aérea e um aumento correspondente da resistência ao fluxo aéreo. Sintomas característicos associados incluem sibilos, tosse, sensação de aperto torácico e dispneia.[1]

### *Cancro do pulmão

A inalação de fibras de amianto, de poeiras metálicas ou fumos de arsénio, berílio, cádmio, crómio e níquel aumenta o risco de desenvolvimento de cancro no pulmão. Outros possíveis carcinogénios podem ser apontados, nomeadamente, a sílica, o gás radão, o formaldeído e algumas poeiras de madeira e de couro. No homem, o cancro do pulmão pode ter um período de latência de 20-40 anos, o que dificulta o estabelecimento de uma relação causa-efeito face a determinadas exposições. A lesão do DNA é o mecanismo subjacente a esta neoplasia e pode ser devida à presença de aductos no DNA (O6-alquildeoxiguanosina) ou provocada pela formação de espécies reactivas de O2.[1]

## Agentes transportados pelo ar que provocam toxicidade pulmonar no homem – “Airborne” xenobióticos
### *Asbesto

Asbesto ou amianto é um termo utilizado para descrever minerais silicatados cristalinos na forma de fibra. O asbesto está relacionado com doenças pulmonares humanas nomeadamente a asbestose, o cancro do pulmão e o mesotelioma maligno. A exposição a este pneumotóxico ocorre em operações mineiras, indústrias de construção e indústrias navais onde os asbestos são grandemente usados devido às suas capacidades isolantes e anti-fogo. Uma vez depositadas no pulmão, as fibras de asbesto podem ser fagocitadas pelos macrófagos alveolares. Os macrófagos, quando activados pelas fibras, libertam mediadores como as produção de colagénio. Assim, a doença pulmonar relacionada com o asbesto pode ser mediada pelo desencadear de uma sequência de acontecimentos inflamatórios ou por alterações que conduzem à iniciação (lesão de DNA provocada por espécies reactivas de O2) ou promoção (aumento da replicação celular no pulmão) do processo carcinogénico. Os mecanismos de toxicidade inerentes ao asbesto envolvem a formação de espécies superfície das fibras, uma vez que, a interacção do ferro com o oxigénio na superfície das fibras de asbesto pode levar à produção de peróxido de hidrogénio e radical hidroxilo.[1]

#### · Asbestose

A asbestose é caracterizada por um aumento difuso de colagénio na parede alveolar (fibrose) e pela presença de fibras de asbesto livres ou ligadas a proteínas (corpos de asbesto) causada pela inalação de asbestos.

#### · Mesotelioma maligno

O mesotelioma maligno é um tumor primário da pleura com origem nas células mesoteliais que revestem o espaço pleural. É uma neoplasia rara associada, em 80% dos casos, a exposição prolongada a asbestos, existindo um período de latência de 20 a 50 anos. [3]

### *Sílica

A sílica origina uma reacção pulmonar designada por silicose. Os principais factores que afectam a patogenicidade da sílica, tanto in vivo como in vitro, são, para além da sua estrutura, as dimensões da partícula e a sua concentração, uma vez que, as partículas de sílica de comprimento 0,5-3 mm e na forma cristalina (tetraedro) são as mais fibrogénicas. Na resposta citotóxica à ingestão de sílica, os macrófagos libertam vários factores que causam a proliferação de fibroblastos, e como tal, o aumento da síntese de colagénio e consequente fibrose.[1]

#### · Silicose

A silicose constitui a doença ocupacional crónica mais prevalente em todo o mundo devido à inalação de pó de sílica e manifesta-se sob a forma de pneumoconiose fibrosante nodular. A silicose aguda ocorre apenas em indivíduos expostos a níveis muito elevados de aerossol contendo partículas de dióxido de sílica suficientemente pequenas para serem respiráveis durante um período relativamente curto, geralmente alguns meses ou alguns anos. Estes doentes têm dispneia, febre, tosse e perda de peso. Contrariamente, a silicose crónica tem um longo período de latência, geralmente mais de 10 anos e está associada com um aumento da incidência de tuberculose.[1]

## Agentes transportados pelo sangue que provocam toxicidade pulmonar no homem – “Blood-borne” xenobióticos
### *Paraquato

Paraquato é um herbicida biperidilium, que é largamente usado e vendido, mas infelizmente tem estado envolvido em casos de envenenamento tanto acidentais como intencionais. Os principais órgãos-alvo são os pulmões e os rins embora também possa ser cardio e hepatotóxico. A toxicidade em múltiplos órgãos ocorre na presença de doses relativamente elevadas. Assim, os efeitos tóxicos dependem da dose e doses elevadas causam edema pulmonar seguido de fibrose pulmonar que pode persistir mais de 6 semanas após a ingestão. Dentro de 24h a função tubular renal é afectada com diminuição da excreção o que exacerba a toxicidade do paraquato. A lesão pulmonar observada deve-se à destruição das células epiteliais alveolares de tipo I e II, para o interior das quais, o paraquato é captado por um sistema de transporte activo. Este sistema normalmente transporta para o pulmão putrescina e espermina (poliamidas). No entanto, o tamanho e forma da molécula de paraquato são similares com o das poliamidas o que permite ser um substracto deste sistema de transporte. O mecanismo de toxicidade envolve uma reacção inicial entre o paraquato e um dador de electrões, o NADPH, com formação de um radical catiónico estável. Contudo, sob condições aeróbias, este electrão é transferido para o oxigénio e origina superóxido. O superóxido produzido pode ser destoxificado pela acção da enzima superóxido dismutase com produção de peróxido de hidrogénio que é depois removido pela catalase. O superóxido pode também promover a peroxidação lipídica via radicais hidroxilo que oxida a glutationa (GSH). Todas estas reacções resultam num ciclo redox com produção de espécies reactivas de O2, possível esgotamento de NADPH e GSH e potencialmente peroxidação dos lípidos da membrana. [4]

### *Bleomicina

A lesão pulmonar provocada pela bleomicina inclui necrose dos capilares endoteliais e das células epiteliais alveolares tipo I, edema e eventual espessamento da parede alveolar. Em muitos tecidos, a enzima hidrolase da bleomicina hidrolisa este composto. Contudo, no pulmão e na pele, dois órgãos alvo para a toxicidade da bleomicina, a actividade desta enzima é baixa comparada com outros órgãos. A bleomicina estimula a produção de colagénio no pulmão e combina-se também com o Fe (II) e com o oxigénio molecular. Quando se liga ao DNA provoca quebras da cadeia simples e da dupla através de uma reacção com radicais livres.[1]

### *Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é usada como agente antineoplásico e imunosupressor. Os efeitos indesejáveis incluem cistite hemorrágica e fibrose pulmonar. A ciclofosfamida é metabolizada pelo citocromo P450 com formação de dois metabolitos altamente reactivos: acroleína e mostarda da fosforamida.[1]

### *4-Ipomeanol

4-Ipomeanol é uma toxina pulmonar produzida pelo fungo Fusarium solani, que cresce na batata doce. A lesão pulmonar manifesta-se como edema, congestão e hemorragia. Provavelmente há alterações patológicas secundárias ou terciárias resultantes da lesão primária que consiste na necrose das células bronquiolares não ciliadas também conhecidas como células Clara. Toxicologicamente, 4-ipomeanol é uma toxina específica para as células Clara embora em doses elevadas outros tipos de células pulmonares podem ser lesionadas. Vários estudos in vivo e in vitro indicam que o 4-ipomeanol é metabolicamente activado pelo CYP450 em espécies alquilantes que podem interagir covalentemente com proteínas. Embora os pulmões tenham níveis menores de CYP450 que o fígado, pulmões de roedores e de outras espécies têm CYP4B1 que metaboliza o 4-ipomeanol em espécies reactivas intermédias. Assim, a taxa de alquilação e de ligação a proteínas é maior no pulmão comparado com o fígado. A susceptibilidade dos pulmões é provavelmente devido à localização do CYP4B1 que é particularmente expresso nas células Clara. Concluindo, a toxicidade pulmonar do 4-ipomeanol parece ser devida à activação metabólica provável através da formação de um epóxido instável no anel furano catalizado pelo CYP4B1 nas células Clara. O epóxido pode sofrer um rearranjo e transformar-se num α,β- dialdeído insaturado, que pode interagir com macromoléculas e covalentemente ligar-se conduzindo a necrose celular e edema.[4]
Aconselha-se o uso com ajuda de um especialista.