# Receptor de histamina H3

Os receptores de histamina H$_3$ são expressos no sistema nervoso central e, de forma menos significativa, no sistema nervoso periférico, onde eles agem como [[autorreceptor]es] pré-sinápticos em neurônios histaminérgicos, controlando assim a ciclagem de histamina através de inibição por retroalimentação negativa da síntese e liberação da histamina. O receptor H$_3$ também é capaz de inibir a liberação de outros neurotransmissores (agindo como um heterorreceptor inibitório) incluindo dopamina, GABA, acetilcolina, noradrenalina, histamina e serotonina. A sequência gênica dos receptores H$_3$ possui apenas 22% e 20% de homologia com os receptores H$_1$ e H$_2$ respectivamente.

## Função

Como todos os receptores de histamina conhecidos, o receptor H$_3$ é um receptor acoplado à proteína G. O receptor H$_3$ acoplado a uma proteína G do tipo G$_i$ , levando a inibição da formação de cAMP. Além disso, as subunidades β e γ interagem com canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo N, reduzindo o influxo de cálcio decorrente de potenciais de ação e, consequentemente, a liberação de neurotransmissores. Os receptores H$_3$ agem como autorreceptores pré-sinápticos em neurônios que contêm histamina, mas também são hetero-receptores, ou seja, estão presentes em neurônios que produzem outros neurotransmissores, como GABA, glutamato, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilcolina e outros. Também já foi relatada a presença do receptor H$_3$ em áreas específicas do cérebro, como o estriado.
Devido à localização e função neuronal, os receptores H$_3$ são relacionados à diversas funções no cérebro, tais como formação e consolidação da memória e aprendizado, controle do sono e da fome, controle motor e diversas outras ações.

### Distribuição tecidual

* Sistema nervoso central
* Sistema nervoso periférico
* Coração
* Pulmão
* Trato gastrointestinal
* Células endoteliais

## Isomerismo

Há pelo menos 6 isoformas do receptor H$_3$ em humanos e mais de 20 descobertas até hoje. Em ratos, foram encontrados 6 subtipos, enquanto em camundongo, mais 3. Esses subtipos possuem pequenas diferenças farmacológicas e de distribuição, mas o papel fisiológico de cada ainda é obscuro.

## Farmacologia
### Agonistas

Apesar de não haver produtos terapêuticos agindo como inibidores seletivos de H3, alguns compostos utilizados para pesquisa possuem uma boa seletividade. Alguns agonistas são:
* α-metil-histamina
* Cipralisant (possui seletividade funcional, ativando algumas vias acopladas a proteína G, mas não outras
* Imbutamina (também agonista de H4)
* Proxyfan (seletividade funcional complexa)

### Antagonistas

Os antagonistas incluem:
* A-349,821
* ABT-239
* Betaistina (também agonista H$_1$ fraco)
* Burimamida (também antagonista H$_2$ fraco)
* Ciproxifan
* Clobenpropit (também antagonista H$_4$)
* Impentamina
* Iodofenpropit
* Tioperamida (também agonista H$_4$ )
* Pitolisanto

## Potencial terapêutico

Esse receptor é um possível alvo terapêuticos para diversas aplicações, entre elas alterações do ciclo sono-vigília, da fome, esquizofrenia, epilepsia, TDAH e nas doenças de Parkinson e Alzheimer.
Em 2016, um antagonista/agonista inverso desse receptor conhecido como pitolisanto (Wakix) foi aprovado na Europa e Estados Unidos para o tratamento da narcolepsia com ou sem cataplexia. Também têm sido utilizado com sucesso no tratamento de jovens portadores da síndrome de Prader-Willi, uma desordem que leva a alterações comportamentais, induz um comportamento hiperfágico e hipersonia.
Devido à sua habilidade de modular outros neurotransmissores, os ligantes de receptor H$_3$ vem sendo estudados para tratamendo de diversas condições, incluindo obesidade (devido à interação dos sistema histamina/hipocretina, transtornos do movimento (devido à modulação pelo receptor H$_3$ de dopamina e GABA nos núcleos da base), esquizofrenia e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Além disso, há pesquisas em curso para determinar a utilidade de ligantes de H$_3$ na modulação da vigília (devido aos efeitos em noradrenalina, glutamato e histamina).

## História

* 1983 - Identificação farmacológica do receptor H$_3$.
* 1988 - Descoberta mediação de liberação de serotonina por receptores H$_3$ .
* 1997 - Demonstrado que receptores H$_3$ podem modular noradrenalina isquêmica em animais.
* 1999 - Clonagem do receptor H$_3$
* 2000 - Receptores H$_3$ são chamados de "nova fronteira na isquemia do miocárdio"
* 2002 =Produção de camundongos H$_3$$^{(-/-)}$