# Fator D

Fator D (EC 3.4.21.46, convertase do proativador C3, Esterase do fator D da properdina, fator D (complemento), fator do complemento D, CFD, adipsina) uma proteína que em humanos é codificada pelo gene CFD . O fator D está envolvido na via alternativa do Sistema Complemento, onde cliva o fator B.

## Função

A proteína codificada por esse gene é membro da família das peptidases da tripsina . A proteína codificada é um componente da via alternativa do sistema complemento mais conhecida por seu papel na supressão humoral de agentes infecciosos. Essa proteína também é uma serina protease secretada pelos adipócitos na corrente sanguínea. Por fim, a proteína codificada tem alto nível de expressão em gordura, sugerindo um papel do tecido adiposo na biologia do sistema imunológico.
O fator D é uma serina protease que estimula o transporte de glicose para o acúmulo de triglicerídeos nas células de gordura e inibe a lipólise.

## Significância clínica

O nível de Fator D é diminuído em pacientes obesos, essa redução pode ser devido à alta atividade ou resistência, mas a causa exata não é totalmente conhecida.

## Estrutura

Todos os membros da família das quimiotripsina (serina proteases) têm estruturas muito semelhantes. Em todos os casos, incluindo o fator D, há dois domínios antiparalelos β-barril com cada barril contendo seis β-fitas com a mesma tipologia em todas as enzimas. A principal diferença na estrutura da espinha dorsal entre o Fator D e as outras serina proteases da família da quimotrpsina está nas alças de superfície que conectam os elementos estruturais secundários. O fator D exibe diferentes conformações dos principais resíduos catalíticos e de ligação ao substrato tipicamente encontrados na família da criotripsina. Essas características sugerem que a atividade catalítica do fator D é proibida, a menos que mudanças conformacionais sejam induzidas por um realinhamento.

## Mecanismo de ação

O fator D é uma serina protease presente no sangue e nos tecidos em uma sequência ativa, mas com conformação auto-inibida. O único substrato natural conhecido do Fator D é o Fator B, e a clivagem da ligação cindível Arg$^{234}$ -Lys$^{235}$ no Fator B resulta em dois fragmentos do Fator B, Ba e Bb. Antes que a clivagem da ligação cindível no Fator B possa ocorrer, o Fator B deve primeiro se ligar ao C3b antes de formar o complexo C3bB. É proposto que esta mudança conformacional do Fator B no complexo C3bB permite que o Fator B se encaixe no sítio de ligação do Fator D.
A tríade catalítica do Fator D é composta por Asp$^{102}$, His$^{57}$ e Ser$^{195}$. Outros componentes principais do Fator D são uma ponte de sal Asp$^{189}$ -Arg$^{218}$ que estabiliza uma alça auto-inibitória (resíduos de aminoácidos 212 a 218) e a cadeia lateral His $^{57}$ na conformação não canônica. Em sua forma inibida, a alça auto-inibitória impede o acesso do Fator B ao Fator D. Quando a conformação auto-inibida do Fator D é abordada pelo complexo C3bB, C3bB desloca a ponte salina no Fator D e resulta em uma nova ponte salina entre o Arg $^{234}$ do Fator B e Asp $^{189}$ do Fator D. O deslocamento da ponte de sal do Fator D resulta em um realinhamento da alça auto-inibitória e uma rotação da cadeia lateral de histidina do local ativo, criando a forma canônica do Fator D. A clivagem da ligação cindível no Fator B então segue, liberando o fragmento Ba e formando C3bBb, a via alternativa C3-convertase .
| A conformação não canônica do Fator D é inibida pela alça auto-inibitória (azul). A ponte de sal Asp-Arg (cadeias laterais roxas e laranja, respectivamente) estabiliza a alça auto-inibitória. A tríade catalítica é mostrada em verde. | A conformação canônica do Fator D não é auto-inibida. A ponte de sal Asp-Arg (cadeias laterais roxas e laranja, respectivamente) foi deslocada, resultando em uma mudança no ciclo autoinibitório (azul). A tríade catalítica é mostrada em verde. |

## Regulação

O fator D é sintetizado pelo fígado e adipócitos, sendo este último a principal fonte. A pro-forma do Fator D que é secretada é clivada pelo MASP-3 para formar a sequência ativa que circula no corpo. O fator D mantém uma especificidade de substrato extremamente alta e, como resultado, não possui inibidores naturais conhecidos no corpo. No entanto, a maior parte do Fator D permanece na forma auto inibída que limita o acesso do substrato ao sítio catalítico. O fator D tem um peso molecular de 23,5 kD e está presente em uma concentração de 1,8 mg/L de sangue em humanos saudáveis. A taxa de síntese do Fator é de aproximadamente 1,33 mg/kg/dia, e a maior parte do Fator D é eliminado através do rim após catabolismo nos túbulos proximais após reabsorção. O efeito líquido é uma alta taxa metabólica fracionária de 60% por hora. Em pacientes com função renal normal, nenhum fator D foi detectado na urina. No entanto, em pacientes com doença renal, o fator D foi encontrado em níveis elevados. A via alternativa é capaz de operar mesmo em níveis baixos do Fator D, e as deficiências nos níveis do Fator D são raras.

## Papel nas Doenças

Uma mutação pontual resultando na substituição de um códon de serina (Ser$^{42}$ na forma de metionina não processada do Fator D) por um códon de parada (TAG) no gene do Fator D no cromossomo 19 foi documentada como uma causa da deficiência do Fator D. A deficiência de Fator D pode causar um aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas, especificamente infecções por Neisseria. O modo de herança da deficiência de Fator D é autossômico recessivo, e indivíduos com mutação em apenas um alelo podem não apresentar a mesma suscetibilidade a infecções recorrentes. Em um paciente com infecções recorrentes, a melhora completa da condição foi obtida pela introdução do Fator D purificado
Doenças com ativação excessiva do complemento incluem hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) e os inibidores do Fator D podem ter utilidade no tratamento da PNH. Inibidores de moléculas pequenas do Fator D estão em desenvolvimento para o tratamento de HPN, e um inibidor de moléculas pequenas, ACH-4471, se mostrou promissor em um ensaio clínico de Fase 2 para a inibição do Fator D quando combinado com eculizumabe . Os pacientes tratados com inibidores do Fator D devem ser imunizados contra infecções para evitar infecções recorrentes, como em pacientes com deficiência do Fator D.