# Dosulepina

Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (ADT) utilizado no tratamento da depressão. A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos. Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atua como bloqueador os canais de sódio.

## Usos médicos

A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior. Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.

## Contraindicações

As contraindicações incluem:
* Epilepsia, pois pode diminuir o limiar de convulsão
* Os ADTs não devem ser usados concomitantemente ou dentro de 14 dias junto a inibidores da monoamina oxidase (IMAO), devido ao risco de síndrome da serotonina
* Pacientes em fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio, pois a dosulepina pode desencadear defeitos de condução cardíaca e/ou arritmias
* Insuficiência hepática
* Hipersensibilidade à dosulepina

## Efeitos colaterais

Efeitos adversos comuns:
* Sonolência
* Sintomas extrapiramidais
* Tremor
* Desorientação
* Tontura
* Parestesia
* Alterações nos padrões de ECG
* Boca seca
* Suor
* Retenção urinária
* Hipotensão
* Hipotensão postural
* Taquicardia
* Palpitações
* Arritmias
* Defeitos de condução
* Aumento ou diminuição da libido
* Náusea
* Vômito
* Constipação
* Visão embaçada
Efeitos adversos menos comuns:
* Distúrbios de concentração
* Delírios
* Alucinações
* Ansiedade
* Fadiga
* Dores de cabeça
* Inquietação
* Excitação
* Insônia
* Hipomania
* Pesadelos
* Neuropatia periférica
* Ataxia
* Íleo paralítico
* Hipertensão
* Bloqueio cardíaco
* Infarto do miocárdio
* Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens)
* Edema testicular
* Impotência
* Aflição epigástrica
* Cólicas abdominais
* Inchaços de parótida
* Diarreia
* Estomatite (inchaço da boca)
* Língua negra pilosa
* Alterações no paladar
* Icterícia colestática
* Função hepática anormal
* Hepatite (inchaço do fígado)
* Erupção cutânea
* Fotossensibilidade
* Bolhas na pele
* Edema angioneurotico
* Perda de peso
* Frequência urinária
* Midríase
* Ganho de peso
* Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue)
* Distúrbios do movimento
* Dispepsia (indigestão)
* Aumento da pressão intraocular
* Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
* Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
* Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
* Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
* Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)

## Intoxicação e overdose

Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos. No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs. O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina. A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.

## Interações medicamentosas

A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação. Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC). A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina. Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina. Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas. Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos . Os anticonvulsivantes também podem ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta diminui o limiar convulsivo.

## Farmacologia
### Farmacodinâmica

Dosulepina (e metabólito) :
| Sítio de ligação | DSP | NTD | Espécies |
| SERT | 8,6-78 | 192 | Humano/rato |
| NET | 46-70 | 25 | Humano/rato |
| DAT | 5,310 | 2,539 | Humano/rato |
| 5-HT$_{1A}$ | 4.004 | 2.623 | Rato |
| 5-HT$_{2A}$ | 152 | 141 | Rato |
| α$_1$ | 419 | 950 | Rato |
| α$_2$ | 2.400 | ND | Humano |
| H$_1$ | 3,6–4 | 25 | Humano/rato |
| mACh | 25-26 | 110 | Humano/rato |
| M$_1$ | 18 | SD | Humano |
| H$_2$ | 109 | SD | Humano |
| M$_3$ | 38 | ND | Humano |
| M$_4$ | 61 | ND | Humano |
| M$_5$ | 92 | SD | Humano |
| Os valores são K$_i$ (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor. |||||
A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN. Também atua como antagonista do receptor de histamina H$_1$, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT$_{2,}$ receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs). Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.
A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina. No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similir, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida. Os metabólitos sulfóxidos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.
Em comparação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como Inibidor de recaptação de noradrenalina, de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária. Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos terapêuticos da dosulepina.

### Farmacocinética

A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden. As concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 n /mL (103-944 nmol/L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral. É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica . Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.