# Nitrosamina

Nitrosaminas são compostos químicos cancerígenos de estrutura química R$_2$N-N=O. Nitrosaminas são produzidas a partir de nitritos e aminas. A sua formação pode ocorrer apenas sob certas condições, incluindo condições fortemente ácidas tais como a do interior do estômago humano.
O nitrito forma ácido nitroso (HNO$_2$), que se decompõem no cátion nitrosil (N=O+) e no ânion hidroxil (OH-). O cátion nitrosil então reage com a amina produzindo nitrosamina.
Nitrosaminas são encontradas em diversos géneros alimentícios, especialmente cerveja, peixes e seus derivados, e nos derivados da carne e do queijo preservados com conservantes de sal de nitrito (ver nitrito de sódio). Eles são formados quando a proteínas da comida reagem com os sais de nitrito no estômago.

## Cancro

Nitrosaminas podem causar cancro em animais e humanos. Por exemplo, nitrosaminas podem ser produzidas no fumo do tabaco pela reacção da nicotina e outros compostos com nitrito no tabaco. Muitas das nitrosaminas são cancerígenas em um vasta variedade de espécies, um indício que eles podem ser cancerígenos em humanos. Mudanças subtis na estrutura das nitrosaminas produzem cancro em vários órgãos. Nitrosaminas podem ser produzidas no ser humano e em outros mamíferos sob condições ácidas existentes no estômago pela reação do nitrito e aminas secundárias, compostos que são encontrados em remédios, substâncias químicas industriais e agrícolas. Ácido ascórbico (vitamina C) ou compostos similares (eritorbato) são adicionados ao bacon, preservando carnes e salsichas conservadas para reduzir a formação de nitrosaminas nesses alimentos.

## Usos

* Bacon frito e carnes defumadas
* leite desnatado
* Produtos a base de tabaco
* Produtos de borracha
* Pesticidas
* Certos cosméticos

### Indústria Alimentícia

O governo dos Estados Unidos estabeleceu limites na quantidade de nitritos utilizados em produtos a base de carne para diminuir os riscos de cancro na população. Há também leis obrigando à adicão de ácido ascórbico e isómeros a carnes para inibir a produção de nitritos alimentados a carne.

### Como as Nitrosaminas são formadas e contaminam a produção de medicamentos?

Desde a descoberta de que nitrosaminas podiam ser formadas durante o processo de síntese dos medicamentos, uma ampla série de estudos – conduzidos especialmente na Europa – buscou determinar em qual ponto do processo produtivo isto poderia ocorrer.
   Usualmente, estes compostos são formados quando aminas secundárias ou terciárias reagem com ácido nítrico, um componente instável, mas que pode ser gerado a partir de reações de nitritos em condições ácidas.
Ainda existem dúvidas em aberto, porém hoje acredita-se que o uso de certos solventes, reagentes e a contaminação cruzada nas instalações de produção possam ser possíveis causas. Até mesmo o reuso de materiais e de solventes foi apontado como possível fator de contaminação, já que processos de limpeza podem resultar na formação de nitrosaminas, particularmente em indústrias que não seguem controles de qualidade extremamente rígidos, incluindo higienização de equipamentos entre um processo e outro.

### Anos 2020: Aperta o controle das Nitrosaminas

Em junho de 2020, novas guias e orientações da EMA foram publicadas, a fim de ampliar o monitoramento sobre a presença de nitrosaminas em medicamentos. A documentação determinava as estratégias de fabricação e de controle de qualidade que deveriam ser adotadas pelas indústrias farmacêuticas. Isso resultou em recalls globais de medicamentos potencialmente contaminados.
A ANVISA não demorou para atuar. Assim que o relatório de EMA e de outras agências internacionais de controle de medicamentos foi emitido, houve intensa comunicação entre as partes, a fim de compreender como a contaminação ocorreu e o que fazer para reduzir os riscos potenciais à saúde. Dezenas de empresas farmacêuticas e mais de uma centena de medicamentos comercializados no Brasil foram avaliados nos meses subsequentes.
Em 2022, a ANVISA determinou o recolhimento de diversos lotes de medicamentos com princípios ativos baseados nas sartanas (como a losartana, valsartana, candesartana, olmesartana e irbersartana), muito utilizados no tratamento de hipertensão arterial e na prevenção de problemas cardiovasculares.
   A orientação da ANVISA era a de que os usuários dos medicamentos afetados pela contaminação prosseguissem com os tratamentos, já que os benefícios em muito suplantavam os malefícios (ainda mais lembrando-se que o potencial das NDMAS causarem câncer é relacionado ao uso prolongado). Porém, a agência orientava para que conversassem com o médico e buscassem trocar os medicamentos de lotes comprometidos por outros mais seguros, com os mesmos princípios ativos e concentração. Em nota, a ANVISA afirmou que “nossa preocupação é com a contaminação de medicamentos, porque estes não devem trazer risco adicional aos pacientes que os consomem (…) uma vez que esses medicamentos devem ser tomados diariamente, e muitas vezes, pelo resto da vida do paciente”.
Ainda no mesmo ano, a agência suspendeu a importação do insumo farmacêutico ranitidina, também por detecção de contaminação por NDMA, identificada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Desta vez, o composto foi encontrado na ranitidina fabricada pela Saraca Laboratories Limited, empresa indiana. Segundo a FDA, os níveis de NDMA eram baixos, similares aos encontrados naturalmente em alimentos, porém exigiam atenção dado o potencial carcinogênico.
   A ranitidina é um componente extremamente conhecido no mundo médico e farmacêutico, considerado de perfil seguro, utilizado no tratamento de problemas estomacais.

## Brasil: Entra em vigor a RDC 677/2022 (e o que isso representa para a indústria farmacêutica)

Em 2022, a ANVISA publicou a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 677/2022 sobre controle de nitrosaminas em insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e medicamentos. A Resolução endureceu o controle sobre a presença destes compostos em formulações, reunindo recomendações e estratégias de cálculos de limites de concentrações aceitáveis.
Além disso, a agência atuou na implementação de novos processos de qualificação de fornecedores, em testes de segurança de insumos farmacêuticos e na adoção de normas mais rígidas de controle e fabricação. Confira a seguir os principais pontos da Resolução:
* Análise de risco de formação de nitrosaminas: a RDC 677/2022 exige que as empresas farmacêuticas realizem uma análise detalhada de risco para identificar potenciais fontes de nitrosaminas durante a fabricação de seus produtos. Isso inclui revisão de matérias-primas, dos processos de síntese, do uso de solventes e até mesmo das embalagens que poderiam contribuir para a formação dessas impurezas.
* Controle rigoroso do processo produtivo: as empresas precisam estabelecer controles rigorosos para mitigar ou eliminar a presença de nitrosaminas, o que pode envolver mudanças nos processos de fabricação, seleção de novos fornecedores ou modificação de fórmulas.
* Alinhamento a normas internacionais: a RDC 677/2022 também alinha as exigências brasileiras com as diretrizes internacionais sobre nitrosaminas, especialmente aquelas emitidas por autoridades regulatórias como a FDA (Estados Unidos) e a EMA (União Europeia). Isso facilita a harmonização regulatória e pode simplificar a exportação de medicamentos produzidos no Brasil.

### Tecnologias modernas, para análises minuciosas e precisas

* Cromatografia gasosa (CG): ideal para a análise de nitrosaminas voláteis, utilizando uma técnica avançada para quantificação precisa.
* Cromatografia líquida (CL): utilizada para nitrosaminas não voláteis, essa técnica permite a análise de amostras em solução.
* Espectrometria de massas: a acoplagem da cromatografia à espectrometria de massas permite uma detecção altamente sensível, essencial para quantificar nitrosaminas em níveis traços.
* Fontes de ionização avançadas: tecnologias como ionização por eletronebulização (ESI, Electrospray ionization) e a ionização química por pressão atmosférica (APCI, Atmospheric-pressure chemical ionization) são essenciais para minimizar artefatos e garantir análises precisas.
A descoberta das nitrosaminas em medicamentos resultou em enorme impacto nos processos de controle de qualidade de medicamentos – especialmente em uma época pós-pandemia, quando a atenção com a saúde a médio e longo prazo ganhou destaque.
A tendência é que as exigências regulatórias continuem a evoluir, o que exigirá investimento constante pelas indústrias em tecnologia e desenvolvimento analítico. Isso será sentido em todo o planeta, uma vez que as agências regulatórias trabalham em conjunto na criação de regras e diretrizes de controle de produção. As indústrias que estiverem bem adequadas estarão prontas a oferecer saúde de qualidade não apenas em seus países, mas também para todo o mundo.
Felizmente, a indústria farmacêutica pode contar com tecnologia e experiência para garantir a qualidade de sua produção. Seja na verificação da presença de nitrosaminas, seja no auxílio a adequações técnicas e a padrões regulatórios, a Synvia Labs continuará na vanguarda dos processos de aumento de qualidade dos medicamentos, investindo em novos métodos e tecnologias para atender às demandas sempre em evolução do mercado da saúde. Entre em contato com nossa equipe para mais informações.
Para mais informações:
* Beard JC, Swager TM. An Organic Chemist’s Guide to N-Nitrosamines: Their Structure, Reactivity, and Role as Contaminants. J Org Chem. 2021 Feb 5;86(3):2037-2057. doi: 10.1021/acs.joc.0c02774. Epub 2021 Jan 21. PMID: 33474939; PMCID: PMC7885798.
* Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 677, de 28 de abril de 2022. https://antigo.anvisa.gov.br/documents/10181/6279847/RDC_677_2022_.pdf/39723d56-7fd4-4f1aaf2d-218358d67540
* Informações da EMA sobre nitrosaminas: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatoryoverview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-humanmedicines/nitrosamine-impurities
* Informações sobre nitrosaminas em estudos de medicamentos.
* World Health Organization. Information Note Nitrosamine impurities. https://www.who.int/news/item/20-11-2019-information-note-nitrosamine-impurities