# Hepatite medicamentosa

Hepatite medicamentosa ou hepatite induzida por drogas é uma inflamação do fígado causada por dano direto às células do fígado, o hepatócito. A lesão hepática induzida por drogas é responsável por 5% de todas as internações hospitalares e 50% de todas as falhas hepáticas agudas.

## Ervas medicinas

Ervas medicinas também podem ser hepatotóxicas, apesar do mito de que "produtos naturais não tem efeitos colaterais". Qualquer planta com apiol, safrol, alcaloides pirrolizidínicos ou lignanas é hepatotóxica, dentre elas se destacam:
* Têucrio (Teucrium chamaedrys labiateae)
* Confrei (Symphytum officinale L.)
* Cambará (Lantana camara L.)
* Sacaca '(Croton cajucara)
* Kava kava
* Óleo de poejo
* Ma-huang (Ephedra sinica)
* Valeriana
* Visco
* Chaparral
* Sassafras
* Borragem
* Germander
Além das próprias substâncias das plantas, hepatotoxinas podem ser adicionadas com pesticidas ou contaminantes. Ervas medicinais também podem se tornar hepatotóxicas quando interactuam medicamentosamente com outras drogas.

## Medicamentos categoria A

Na lista da categoria A estao os medicamentos com mais de 50 casos confirmados de hepatotoxicidade:
* Alopurinol: usado na profilaxia de gota
* Amiodarona: Anti-arrítmico
* Amoxicilina-Clavulanato: Antibiótico
* Anticoncepcionais: usado para controle de natalidade
* Anabolizantes: usado para hipertrofia muscular
* Atorvastatina: usado para reduzir o colesterol
* Azatioprina e 6-Mercaptopurina: Agente imunossupressor
* Bussulfano: usado pra tratar câncer
* Carbamazepina: Antiepiléptico
* Cetoconazol: Antifúngico
* Clorpromazina: Antipsicótico
* Dantrolene: Relaxante muscular
* Diclofenaco: Anti-inflamatório não esteroide(AINE)
* Didanosina: Antimicrobiana
* Dissulfiram: Agente de abuso de substâncias
* Efavirenz: Antiviral
* Eritromicina: Antibiótico
* Fenitoína: Antiepiléptico
* Floxuridina: Antineoplástico
* Flucloxacilina Antimicrobiana
* Flutamida: Antineoplásica
* Sais de ouro: Agente imunossupressor
* Halotano: Anestésico
* Hidralazina: Anti-hipertensivo
* Ibuprofeno: AINE
* Infliximab: Imunossupressor
* Interferón alfa: Antiviral
* Interferón beta: Esclerose Múltipla
* Isoniazida: Antituberculose
* Metotrexato: Agente imunossupressor
* Metildopa: Anti-hipertensivo
* Minociclina: Antibiótico
* Nevirapina antimicrobiana
* Nimesulida: AINE
* Nitrofurantoína: Antibiótico
* Propiltiouracil: usado para tratar hipertiroidismo
* Quinidina: Arritmia
* Pirazinamida: Antituberculose
* Rifampicina: Antituberculose
* Simvastatina: Usado para reduzir colesterol
* Sulfametoxazol/Trimetoprim: Antibiótico
* Sulfassalazina: Antibiótico
* Sulfamidas: Antibiótico
* Sulindac: AINE
* Telitromicina: Antibiótico
* Tioguanina: Antineoplastico
* Ticlopidina: Inibidor de plaquetas
* Valproato: Antiepiléptico
A maioria tiveram sua hepatotoxicidade confirmada em laboratório (92%) e possuem mais de 100 casos relatados (81%). As drogas de categoria A respondem por 80% dos casos de insuficiência hepática induzida por drogas. Todos estão no mercado há mais de 15 anos. Dentre as categorias 33% são antibióticos,

### Medicamentos mais hepatotóxicos

Os 11 fármacos mais frequentemente implicados com hepatite medicamentosa foram:
* Paracetamol
* Amoxicilina-clavulanato
* Flucloxacilina
* Eritromicina
* Diclofenaco
* Cotrimoxazol
* Isoniazida
* Dissulfiram
* Ibuprofeno
* Flutamida
* Nitrofurantoína
Em termos relativos o maior risco de hepatite medicamentosa é por:
* Clorpromazina: 1 em cada 739 usuários
* Azatioprina: 1 em cada 1103 usuários
* Sulfassalazina: 1 a cada 1000 usuários
* Amoxicilina-clavulanato: 1 a cada 2350 usuários

### Medicamentos retiradas do mercado

Os seguintes fármacos foram retirados do mercado principalmente por sua hepatotoxicidade: Troglitazona, bromfenac, trovafloxacina, ebrotidina, nimesulida, nefazodona, ximelagatrano e pemolina. A nimesulida apesar de ser banida em quase todo o globo, ainda é vendida no Brasil.

## Prognóstico

O progresso clínico de uma hepatite induzida por medicamentos é dose-dependente, e depende da droga, da capacidade do paciente a metabolizar à droga. Por exemplo, hepatite induzida por halotano pode ser moderada ou fatal, assim como a hepatite induzida por isoniazida. Contraceptivos hormonais podem causar mudanças estruturais no fígado. Hepatite por amiodarona pode ser incurável, uma vez que a longa meia vida da droga (mais de 60 dias) significa que é muito difícil impedir exposição à droga. Além disso, a variação na forma de reagir do organismo humano é tão grande que qualquer droga pode vir a causar hepatite caso a pessoa tenha uma grave reação adversa a ela.
O fígado, por funcionar, entre outras coisas, como um centro de desintoxicação e filtração de impurezas no organismo, pode ser afetado por medicamentos, cujo uso causaria uma reação colateral de agressão, limitando suas funções e benefícios esperados. Essa reação de agressão resulta em dano hepático de dois tipos: Hepatocelular (aumento de TGO e TGP) ou colestático (aumento de bilirrubinas), manifestam-se por meio de rupturas das membranas dos hepatócitos; da redução do fluxo biliar colestase; da agressão a mitocôndrias por inativação do DNA mitocondrial; etc. Geralmente são assintomáticos, transitórios e se resolvem após a descontinuação dos medicamentos.
Um tipo relativamente raro no contexto das doenças hepáticas, a DILI, lesão hepática induzida por droga, é mais complexa do que se pode imaginar e é dividida de acordo com o modo de que varias organela celulares são afetadas. Essa hepatotoxicidade causa o rompimento das fibrilas de actina da superfície do hepatócito, culminando em lise celular.

### Etapas

Podemos definir a hepatite medicamentosa por etapas:
* Primeira etapa: caracteriza-se por fadiga celular causada pelo metabólito mais tóxico do composto principal ou medicamento, com desgaste das mitocôndrias e reações imunológicas específicas.
* Segunda etapa: nessa etapa aparece o MPT ou transição na permeabilidade mitocondrial.
* Terceira etapa: é caracterizada pela apoptose ou necrose a depender da intensidade do acumulo de radicais livres nos hepatócitos.

## Paracetamol

A descoberta de que o Acetominofen/Paracetamol pode ser hepatotóxico em doses maiores a 12g é conhecida desde a década de 60. Essa droga segue uma trilha metabólica clássica. A maior parte da dose sofre mecanismo de sulfatação e glucoronização. A outra parte sofre metabolização por meio do citocromo P-450. Dessa metabolização resultará o composto reativo chamado NAPQI. Sendo assim, o NAPQI se acumula e se liga as moléculas proteicas dos hepatócitos, causando lesão direta.

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