# CYP2D6

Citocromo P450 2D6 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene CYP2D6. CYP2D6 é expressa primariamente no fígado, mas apresenta também alta expressão em áreas do sistema nervoso central, incluindo a substância negra.
CYP2D6, é um membro do sistema de moonoxigenases citocromo P450 e é uma das enzimas mais importantes no metabolismo de xenobióticos no corpo. Em particular, a CYP2D6 é responsável pelo metabolismo e eliminação de aproximadamente 25% das drogas utilizadas clinicamente por um processo chamado de O-demetilação. Essa enzima também metaboliza várias substâncias endógenas como hidroxitriptaminas e neuroesteroides.
Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entra indivíduos. Sendo assim, para drogas que são metabolizadas por CYP2D6, certos indivíduos eliminarão essas drogas rapidamente (metabolizadores ultrarrápidos) enquanto outros o farão lentamente (metabolizadores lentos). Se uma droga é metabolizada muito rápida a sua eficácia pode ser diminuída, e, se ela é metabolizada muito lentamente, podem aparecer efeitos tóxicos. Dessa forma, a dosagem de uma droga pode precisar de ajuste, levando em consideração a velocidade do metabolismo por CYP2D6.
Além disso, outras drogas podem funcionar como inibidores da atividade da CYP2D6 ou indutores da expressão da enzima, o que pode levar a menor ou maior atividade, respectivamente. Se tal droga for tomada ao mesmo tempo com uma outra droga que seja um substrato de CYP2D6, a primeira pode afetar a taxa de eliminação da segunda através do processo de interação medicamentosa entre drogas.

## Gene

O gene é localizado próximo a dois pseudogenes da citocromo P450 no cromossomo 22q13.1. Variantes de transcrição através de splicing alternativo codificando diferentes isoformas já foram descritas para esse gene.

## Variabilidade genotípica/fenotípica

CYP2D6 apresenta a maior variabilidade fenotípica entre as CYPs, em grande parte devido a polimorfismos genéticos. O genótipo explica a função normal, reduzida ou não existente em diferentes sujeitos.Testes farmacogenômicos estão disponíveis atualmente para identificar pacientes com variações na CYP2D6 e tem sido usados cada vez mais na clínica. A função da CYP2D6 em qualquer sujeito particular pode ser descrita em uma das seguintes formas:
* metabolizador lento – pouca ou nenhuma função de CYP2D6
* metabolizador intermediários – apresenta taxa em algum lugar entre o lento e o extenso
* metabolizador extenso – função de CYP2D6 normal
* metabolizador ultrarrápido – expressa múltiplas cópias do gene da CYP2D6, possuindo função acima do normal
O fenótipo da CYP2D6 de pacientes é frequentemente determinado clinicamente através da administração de debrisoquina( um substrato seletivo de CYP2D6) e avaliação subsequente da concentração do metabólito no plasma (4-hidroxidebrisoquina).
O tipo de funcionalidade de CYP2D6 de um indivíduo pode influenciar a resposta individual a diferentes drogas metabolizadas por CYP2D6. a natureza do efeito na resposta ao fármaco dependerá não só do tipo de função da CYP2D6 como também na medida que o processamento da droga leva em uma substância com efeito similar, mais forte ou mais fraco que a original, ou sem efeito totalmente.Por exemplo, se a CYP2D6 converte uma droga em um metabólito menos ativo, então os metabolizadores lentos possuirão uma resposta exagerada ao fármaco e efeitos adversos elevados. De forma inversa, se a CYP2D6 produz um metabólito mais ativo, os metabolizadores ultrarrápidos que terão uma resposta exagera e efeitos adversos intensos

## Bases genéticas da variabilidade

A base genética para variabilidade de metabolização é o alelo CYP2D6, localizado no cromossomo 22. Indivíduos possuindo certas variações alélicas apresentarão função normal, aumentada ou não-existente dependendo da sequência do DNA.
Alelos de CYP2D6 e atividade enzimática :
| Alelo | atividade de CYP2D6 |
| CYP2D6*1 | normal |
| CYP2D6*2 | elevada |
| CYP2D6*3 | none |
| CYP2D6*4 | none |
| CYP2D6*5 | none |
| CYP2D6*9 | diminuída |
| CYP2D6*10 | diminuída |
| CYP2D6*17 | diminuída |

## Fatores étnicos na variabilidade

Etnia é um fator na ocorrência da variabilidade deCYP2D6 . A prevalência de metabolizadores lentos de CYP2D6 é de aproximadamente 6–10% em populações brancas, mas menor em outros grupos, como asiáticos (2%). Em Afro-americanos, a frequência de metabolizadores lentos é maior que em brancos. A ocorrência de metabolizadores CYP2D6 ultrarrápidos é maior aparentemente entre populações do Oriente Médio e norte-africanas.
Caucasianos de descendência europeia possuem predominatemente (~71%) o grupo funcional de alelos de CYP2D6, enquanto esses alelos representam apenas 50% dos alelos em populações de origem asiática.
Essa variabilidade se deve às diferenças na prevalências de diverso alelos de CYP2D6 nas populações - aproximadamente 10% dos brancos são metabolizadores intermediários devido à diminuição de função da CYP2D6 devido à presença do alelo não-funcionall CYP2D6*4 , enquanto aproximadamente 50% dos asiáticos possuem o alelo com função diminuída CYP2D6*10 .

## Ligantes

A seguir encontra-se uma tabela de substratos, indutores e inibidores de CYP2D6 selecionados. Nos casos em que classes de agentes são listadas, é possível que haja exceções pontuais.
Inibidores de CYP2D6 podem ser classificados em termos de potência como:
* Inibidores potentes que causam um aumento de pelo menos 5 vezes nos valores de AUC (Area Under the Curve) para concentração plasmática ou uma diminuição de mais de 80% na depuração plasmática.
* Inibidores moderados que causam pelo menos um aumento de 2 vezes nos valores de AUC, ou diminuição de 50-80% na depuração plasmática.
* Inibidores fracos que causam aumento no valor de AUC plasmático de 1,25 a 2 vezes ou diminuem a depuração plasmática em 20-50%.
Selected inducers, inhibitors and substrates of CYP2D6 :
| Substratos ↑ = bioativação por CYP2D6 | Inibidores | Indutores |
| Todos os antidepressivos tricíclicos, ex. imipramina amitriptilina etc. A maioria dos SSRIs (antidepressivos), e.g. fluoxetina paroxetina fluvoxamine venlafaxina (antidepressivo SNRI) mianserin (antidepressivo tetracíclico) opióides codeína ↑ [em morfina] tramadol ↑ [em O-desmetiltramadol] O-desmetiltramadol ↑ [into N,O-didesmetolltramadol] N-desmethyltramadol [inativo] ↑ em N,O-didesmetiltramadol] oxicodone hidrocodone ↑ [into hydromorphone] antipsicóticos, e.g. haloperidol risperidona perfenazina tioridazine zuclopentixol iloperidona aripiprazole clorpromazine levomepromazine remoxipride minaprine (RIMA antidepressant) tamoxifen ↑ into hydroxytamoxifen (SERM) bloqueadores beta metoprolol timolol alprenolol carvedilol bufuralol nebivolol propranolol debrisoquina (anti-hipertensivos) Antiarrítmicos de classe I flecainida propafenone encainida mexiletina lidocaína sparteína ondansetron (antiemético) donepezil (inibidor de acetilcolinesterase) fenformina (antidiabético) tropisetron ( antagonista do receptor 5-HT3 ) Estimulantes (em ADHD, narcolepsia) metoxianfetamina dextrometanfetamina em ADHD severa e obesidade severa) atomoxetina (em ADHD) clorfenamina (anti-histamínico) dexfenfluramina ( anoréctico serotoninérgico) dextrometorfano (antitussígeno) [ no psicoativo dextrorfano] duloxetina (SNRI) metoclopramida (antagonista de dopamina) perhexilina (agente anti-angina) fenacetin (analgésico) prometazina (anti-histamínico e anti-emético) | fortes: SSRIs fluoxetine paroxetine bupropiona (antidepressivo não-SSRI ) quinidina (antiarrítimico de classe I) cinacalcet (calcimimético) ritonavir (antiretroviral) moderados sertralina (SSRI) duloxetina (SNRI) terbinafina (antifungal) fracos: buprenorfina (na depêndencia de opióides) amiodarona (antiarrítmico) cimetidina (antagonista do receptor H2) potência não especificada: antipsicóticos haloperidol perfenazina tioridazina zuclopentixol risperidona clorpromazina bicalutamida hiperforina (St. Johns Wort) antihistamínicos ( antagonistas do receptor H1) Prometazina clorphenamina difenidramina hidroxizina tripelenamina alguns SSRIs. citalopram escitalopram clemastina (anti-histamínico e anticolinérgico) celecoxib (AINE) clomipramina (antidepressivo tricíclico) cocaína (estimulante) doxorubicina (quimioterápico) metoclopramida (antiemético, procinético) metadona (analgésico e dependência de opioides) moclobemide (antidepressivo) doxepin (antidepressivo tricíclico, ansiolítico) halofantrina ( malaria) levomepromazina (antipsicótico) mibefradil (bloqueador de canais de cálcio) midodrina (agonista α1) ticlopidina (anti-plaquetário) cannabidiol | dexametasona (glicocorticóide) rifampicina (bactericida) fortes: glutetimida (sedativo hipnótico) |