# Ácido metilmalônico

Acido metilmalônico é um composto químico do grupo dos ácidos dicarboxílicos. É constituído pela estrutura básica do ácido malónico e contém também um grupo metilo. Os sais do ácido metilmalónico são denominados metilmalonatos.

## Metabolismo

O ácido metilmalónico é um subproduto da via do metabolismo do propionato. As fontes de partida para este produto são as seguintes, com as respectivas contribuições aproximadas para o metabolismo do propionato em todo o organismo entre parêntesis:
* aminoácidos essenciais: metionina, valina, treonina e isoleucina (~ 50%)
* ácidos gordos de cadeia ímpar (~ 30%)
* ácido propiónico proveniente da fermentação bacteriana (~ 20%)
* cadeia lateral do colesterol
* timina
O derivado do propionato, propionil-CoA, é convertido em D-metilmalonil-CoA pela propionil-CoA carboxilase e depois convertido em L-metilmalonil-CoA pela metilmalonil-CoA epimerase. A entrada no ciclo de Krebs ocorre através da conversão de L-metilmalonil-CoA em succinil-CoA pela L-metilmalonil-CoA mutase, sendo necessária a vitamina B$_{12}$ sob a forma de adenosilcobalamina como coenzima. Esta via de degradação do propionil-CoA em succinil-CoA representa uma das vias anapleróticas mais importantes do ciclo de Krebs. O ácido metilmalónico é formado como um subproduto desta via metabólica quando o D-metilmalonil-CoA é clivado em ácido metilmalónico e CoA pela D-metilmalonil-CoA hidrolase. A enzima acil-CoA sintetase membro da família 3 (acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3) é, por sua vez, responsável pela conversão do ácido metilmalónico e do CoA em metilmalonil-CoA.
As esterases intracelulares são capazes de remover o grupo metilo (-CH$_3$) do ácido metilmalónico e, assim, gerar ácido malónico.

## Relevância clínica
### Deficiência de vitamina B12

O aumento dos níveis de ácido metilmalônico pode indicar uma deficiência de vitamina B$_{12}$, quanto mais elevado, maior a deficiência da vitamina. No entanto, ele é sensível (aqueles com deficiência quase sempre apresentam resultado positivo), mas não específico (aqueles que não têm deficiência de vitamina B$_{12}$ podem ter níveis elevados de ácido metilmalônico detectados, assim como em casos de insuficiência renal, na gravidez, doenças da tireoide, condições de hemoconcentração e no aumento intestinal de bactérias produtoras de ácido propiônico). O ácido metilmalônico está elevado em 90 a 98% dos pacientes com deficiência de vitamina B$_{12}$. Sua especificidade é menor, pois 20-25% dos pacientes com mais de 70 anos têm níveis elevados de ácido metilmalónico, mas 25-33% deles não têm deficiência de vitamina B$_{12}$. Por esse motivo, o teste de ácido metilmalónico não é recomendado rotineiramente em idosos.

### Doenças metabólicas

Um excesso está associado às acidemias metilmalônicas.
Se os níveis elevados de ácido metilmalônico forem acompanhados por níveis elevados de ácido malônico, isso pode indicar a doença metabólica acidúria malônica e metilmalônica combinada (combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA). Ao calcular a relação entre o ácido malônico e o ácido metilmalônico no plasma, a CMAMMA pode ser diferenciada da acidemia metilmalônica clássica.

### Cancro

Além disso, o acúmulo de ácido metilmalónico no sangue com a idade foi associado à progressão de tumores em 2020.

### Crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado

O crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado também pode levar a níveis elevados de ácido metilmalônico devido à competição das bactérias no processo de absorção da vitamina B$_{12}$. Isso se aplica à vitamina B$_{12}$ proveniente de alimentos e de suplementação oral e pode ser contornado por injeções de vitamina B$_{12}$. Também há a hipótese, a partir de estudos de casos de pacientes com síndrome do intestino curto, de que o supercrescimento bacteriano intestinal leva ao aumento da produção de ácido propiónico, que é um precursor do ácido metilmalônico. Foi demonstrado que, nesses casos, os níveis de ácido metilmalônico voltaram ao normal com a administração de metronidazol.

## Medida

As concentrações de ácido metilmalónico no sangue são medidas por espectrometria de massa com cromatografia gasosa ou LC-MS e os valores esperados de ácido metilmalónico em pessoas saudáveis estão entre 73 e 271 nmol/L.

## Veja também

* Ácido malônico