# Inibidor enzimático

Um inibidor enzimático é uma molécula que se acopla a uma enzima e bloqueia sua atividade. Enzimas são proteínas que aceleram reações químicas necessárias para a vida, em que substratos moleculares são convertidos em produtos. Uma enzima facilita uma reação química específica pela ligação do substrato a seu sítio ativo, uma área especializada da enzima que acelera a parte mais difícil da reação.
Um inibidor enzimático interrompe esse processo, tanto pela ligação ao sítio ativo da enzima (evitando que o substrato se acople) ou ligando-se a outro lugar na enzima tal que a catálise da reação é interrompida. Inibidores enzimáticos podem ligar-se reversivelmente ou irreversivelmente. Inibidores irreversíveis foram uma ligação química com a enzima que a inibe até a ruptura dessa ligação. Em contraste, inibidores reversíveis ligam-se de forma não-covalente e podem deixar a enzima espontaneamente, permitindo que o retorno à sua função. Inibidores reversíveis produzem tipos diferentes de inibição, a depender se eles ligam-se à enzima, ao complexo enzima-substrato, ou a ambos.
Inibidores enzimáticos têm um papel importante em todas as células, à medida que eles geralmente são específicos a uma enzima e controlam sua atividade. Por exemplo, enzimas em uma via metabólica podem ser inibidas por moléculas produzidas posteriormente nessa via, interrompendo a produção de moléculas que não são mais necessárias. Esse tipo de feedback negativo é uma forma importante de manter o equilíbrio numa célula. Inibidores enzimáticos também controlam enzimas essenciais como proteases e nucleases que, sem controle, podem danificar a célula. Muitos venenos produzidos por animais ou plantas são inibidores enzimáticos que bloqueiam a atividade de enzimas cruciais nas presas ou predadores.
Muitas drogas moleculares são inibidores enzimáticos que inibem uma enzima humana anômala ou uma enzima crítica para a sobrevivência do patógeno, como um vírus, bactéria ou parasita. Exemplos incluem metotrexato (usado na quimioterapia ou no tratamento da artrite reumatoide) e os inibidores de protease usados no tratamento de HIV/AIDS. Uma vez que inibidores anti-patógenos geralmente visam uma única enzima, essas drogas geralmente são muito específicas e costumam produzir poucos efeitos colaterais em seres humanos, visto que nenhuma enzima análoga é encontrada no organismo. (Esse é frequentemente o caso, visto que esses patógenos e os humanos são distantes geneticamente.) Inibidores enzimáticos medicinais possuem baixas constantes de dissociação, o que significa que apenas uma parte diminuta do inibidor é necessária para desabilitar a enzima. Uma baixa concentração do inibidor enzimático reduz o risco de dano hepático ou renal e demais efeitos adversos em humanos. Consequentemente a descoberta e refino de inibidores enzimáticos é uma área ativa de pesquisa na bioquímica e farmacologia.

## Descoberta e desenvolvimento de novos inibidores

Novos medicamentos são produtos de um longo processo de desenvolvimento de fármacos, cujo primeiro passo é, frequentemente, a descoberta de um novo inibidor enzimático. Existem duas abordagens principais para descobri-los ou desenvolvê-los.
O primeiro método geral é o desenho racional de drogas baseado na imitação do estado de transição da reação química catalisada pela enzima. O inibidor projetado geralmente se assemelha ao substrato, exceto que a porção do substrato que passa pela reação química é substituída por um grupo funcional quimicamente estável que se assemelha ao estado de transição. Uma vez que a enzima evoluiu para estabilizar o estado de transição, os análogos de estado de transição geralmente possuem maior afinidade pela enzima em comparação com o substrato e, portanto, são inibidores eficazes.
A segunda forma de descobrir novos inibidores de enzimas é a triagem de alto rendimento de grandes bibliotecas de compostos estruturalmente diversos para identificar moléculas que se ligam à enzima. Este método foi ampliado para incluir a triagem virtual de bancos de dados de moléculas diversas usando computadores, que são seguidos pela confirmação experimental da ligação dos hits da triagem virtual. Abordagens complementares que podem fornecer novos pontos de partida para inibidores incluem a descoberta baseada em fragmentos de chumbo e bibliotecas químicas codificadas por DNA (DEL).
Os hits de qualquer uma das abordagens acima podem ser otimizados para se tornarem inibidores de alta afinidade que inibem eficientemente a enzima. Métodos baseados em computador para prever a orientação de ligação e afinidade de um inibidor para uma enzima, como acoplamento molecular e mecânica molecular, podem ser usados para auxiliar no processo de otimização. Novos inibidores são usados para obter estruturas cristalográficas da enzima em um complexo inibidor/enzima para mostrar como a molécula está se ligando ao sítio ativo, permitindo que mudanças sejam feitas no inibidor para otimizar a ligação em um processo conhecido como design de fármacos baseado em estrutura. Este ciclo de teste é aprimorado e repetido até que um inibidor suficientemente potente seja produzido.