# Efeito Thorpe–Ingold

O efeitoThorpe-Ingold se refere à aceleração no processo de fechamento de anel (ciclização), em função da modificação de átomos de hidrogênio por grupos alquil nos carbonos tetraédricos envolvidos diretamente na reação (centros reacionais).

## Facilidade de ciclização em função dos substituintes anelares

Quando o fragmento que cicliza, (como por exemplo, ─CH$_2$CR$_2$CH$_2$─), comporta grupos geminais metil (R= CH$_3$) ou grupos alquil maiores no lugar de átomos de hidrogênio (R=H), a repulsão mútua dos grupos alquil geminais na cadeia aberta, leva a um aumento no ângulo β e, consequentemente, uma diminuição no ângulo α.
Essa diminuição dos ângulos internos deixa os grupos X e Y mais próximos promovendo a ciclização mais rapidamente. Assim, a formação do anel é facilitada na presença dos grupos geminais dialquil. Esse efeito cinético, com aumento na velocidade de ciclização, pode ser observado na tabela abaixo, quanto à ciclização de haloidrinas.
Velocidade de reação de fechamento de anel de clorodrinas :
| Composto | Velocidade de reação |
| HOCH$_2$CH$_2$Cl | 1 |
| HOCH$_2$CHClCH$_3$ | 5.5 |
| CH$_3$CHOHCH$_2$Cl | 21 |
| HOCH$_2$CCl(CH$_3$)$_2$ | 248 |
| (CH$_3$)$_2$COHCH$_2$Cl | 252 |
| (CH$_3$)$_2$COHCHClCH$_3$ | 1360 |
| CH$_3$CHOHCCl(CH$_3$)$_2$ | 2040 |
| (CH$_3$)$_2$COHCCl(CH$_3$)$_2$ | 11600 |
Esse efeito permanece para a formação de anéis de cinco e seis membros, no entanto, para anéis com muitos membros o efeito diminui à medida que o tamanho do anel formado aumenta, como pode ser observado através da velocidade de reação para formação de lactonas a partir de Br─(CH$_2$)$_{n-3}$ ─CR$_2$CH$_2$─COO$^─$, R=CH$_3$, onde a velocidade de reação (K$_{rel}$ = K$_{gem}$/K$_H$) quando um anel de seis membros é formado é de 38,5; já com anel de nove membros o K$_{rel}$ é 6,62; com anel de dez membros o K$_{rel}$ é 1,13; e no anel de onze membros o K$_{rel}$ é de 0,61.
Na formação de lactona com anel de seis membros, o incremento na velocidade de ciclização também é facilitado em função do ganho entrópico e entálpico. A contribuição entálpica ocorre devido ao maior número de interações do tipo gauche presentes na cadeia aberta quando comparada ao produto cíclico final. Já a contribuição entrópica se dá, pois as ramificações reduzem a rotação na cadeia aberta mais do que no anel formado, aumentando a entropia do sistema e favorecendo o fechamento de anel.
No caso de anéis grandes a liberdade de rotação é similar à forma de cadeia aberta, assim a contribuição entrópica do efeito Thorpe-Ingold torna-se menos importante. De modo similar, espera-se que a contribuição entálpica seja insignificante para um anel grande com pouca tensão. Assim, o baixo efeito Thorpe-Ingold observado em anéis grandes é complexo e muito provavelmente envolve vários fatores.

## Restrição conformacional e síntese de isômeros seletivos

Analisando os dados cinéticos da tabela abaixo, referente a uma reação enzimática de lactonização de ácidos hidrocumarínicos substituídos, observa-se que somente um grupo metil no anel aromático, como representado na estrutura 12, não produz mudança na velocidade de ciclização, quando comparado ao ácido de referência 11. No entanto, a adição de três grupos metila (dois na cadeia lateral e um no anel aromático), como pode ser observado na estrutura 10, aprimora de maneira significativa a taxa de velocidade da reação, mesmo quando comparado a estrutura 13 que apresenta duas metilas geminais na cadeia lateral. Uma probabilidade para explicar tal fato é que as três metilas presente na estrutura 10, geram uma forte restrição conformacional, limitando a liberdade rotacional do substrato durante a reação enzimática, o que resulta em um aumento de velocidade de reação e eliminação de isômeros não específicos.