# Brexpiprazol

O brexpiprazol ou brexpiprazole (nomes comerciais: Rexulti, Rxulti, entre outros) é um antipsicótico atípico, da classe dos aceleradores e moduladores de serotonina (AMS), que atua como agonista parcial do receptor D$_2$ de dopamina. Em 10 de julho de 2015, a droga foi aprovada nos Estados Unidos pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de esquizofrenia e tratamento adjuvante para casos de depressão. O brexpripazol foi projetado para fornecer maior eficácia e tolerabilidade em relação aos tratamentos adjuvantes estabelecidos para transtorno depressivo maior (por exemplo, produz menos efeitos colaterais, como acatisia, inquietação e/ou insônia).
A droga foi desenvolvida pelas companhias farmacêuticas Otsuka e Lundbeck, e é considerada uma sucessora do antipsicótico atípico aripiprazol.

## Usos médicos

O brexpiprazol é usado no tratamento da esquizofrenia e como adjuvante no transtorno depressivo maior (TDM).

## Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais comuns relacionados ao brexpiprazol, comparado a placebo, foram infecção do trato respiratório superior (6,9% vs. 4,8%), acatisia (6,6% vs. 3,2%), ganho de peso (6,3% vs. 0,8%) e nasofaringite (5,0% vs. 1,6%).

## Interações

Assim como seu antecessor aripiprazol, o brexpiprazol é um substrato dos citocromos CYP2D6 e CYP3A4. As pessoas que participaram dos ensaios clínicos foram aconselhadas a evitar toranjas, laranjas de Sevilha e outros alimentos cítricos, visto que estes podem aumentar a concentração do fármaco.

## Farmacologia
### Farmacodinâmica

Brexpiprazol :
| Sítio de ligação | K$_i$ (nM) | Ação | Ref |
| 5-HT$_{1A}$ | 0.12 | Agonista parcial | |
| 5-HT$_{1B}$ | 32 | ND | |
| 5-HT$_{2A}$ | 0.47 | Antagonista | |
| 5-HT$_{2B}$ | 1.9 | Antagonista | |
| 5-HT$_{2C}$ | 12–34 | Agonista parcial | |
| 5-HT$_{5A}$ | 140 | ND | |
| 5-HT$_6$ | 58 | Antagonista | |
| 5-HT$_7$ | 3.7 | Antagonista | |
| D$_1$ | 160 | ND | |
| D$_{2L}$ | 0.30 | Agonista parcial | |
| D$_3$ | 1.1 | Agonista parcial | |
| D$_4$ | 6.3 | ND | |
| D$_5$ | ND | ND | ND |
| α$_{1A}$ | 3.8 | Antagonista | |
| α$_{1B}$ | 0.17 | Antagonista | |
| α$_{1D}$ | 2.6 | Antagonista | |
| α$_{2A}$ | 15 | Antagonista | |
| α$_{2B}$ | 17 | Antagonista | |
| α$_{2C}$ | 0.59 | Antagonista | |
| β$_1$ | 59 | Antagonista | |
| β$_2$ | 67 | Antagonista | |
| β$_3$ | >10,000 | ND | |
| H$_1$ | 19 | Antagonista | |
| H$_2$ | >10,000 | ND | |
| H$_3$ | >10,000 | ND | |
| mACh | 52% a 10 μM | ND | |
| M$_1$ | 67% a 10 μM | ND | |
| M$_2$ | >10,000 | ND | |
| σ | 96% a 10 μM | ND | |
| SERT | 65% a 10 μM | Bloqueador | |
| NET | 0% a 10 μM | Bloqueador | |
| DAT | 90% a 10 μM | Bloqueador | |
| Os valores estão expresss em K$_i$ (nM). Quando menor o valor, maior a potência de ligação da droga a um síto receptor. A maior parte dos daos foi obtida através de gene clonado humano. ||||
O brexpiprazol é um agonista parcial do receptor de serotonina 5-H$_{1A}$ e dos receptores de dopamina D$_2$ e D$_3$. Os agonistas parciais têm propriedades de bloqueio e propriedades estimulantes em relação ao receptor ao qual se ligam. A proporção da atividade bloqueadora e a atividade estimulante é responsável por uma parte dos efeitos clínicos do brexpiprazol, pois um agonista parcial pode reduzir a resposta produzida por um agonista. O brexpiprazol possui atividade bloqueadora maior, enquanto seu potencial de ação nos receptores de dopamina é menor, comparado ao que seu antecessor, o aripiprazol, o que pode diminuir seu risco de agitação e inquietude ocasionadas estimulação da contração muscular.
Enquanto o aripiprazol possui actividade intrínseca ou efeito agonista nos receptores D$_2$ de aproximadamente 60%, o brexpiprazol tem uma atividade intrínseca no mesmo receptor de cerca de 45%. Isso significa que, com o aripiprazol, o receptor de dopamina é ativado em doses mais baixas, com o bloqueio sendo alcançado em doses mais altas, enquanto o brexpiprazol funciona de modo oposto. Em contraste, o brexpiprazol tem uma afinidade muito maior para o receptor 5-H$_{1A}$ do que o aripiprazol, bem como uma atividade intrínseca maior. Exames in vivo demonstraram que o brexpiprazol atua como um agonista quase integral do receptor 5-HT1$_{1A}$ . Tal diferença parece estar associada ao menor potencial do brexpiprazol, comparado ao aripiprazolM em causar distúrbios relacionados ao movimento decorrentes do tratamento com antipsicóticos, como acatisia, devido à liberação de dopamina desencadeada pelo agonismo do receptor 5-HT$_{1A.}$ O brexpiprazol também é um antagonista dos receptores serotoninérgicos 5-HT$_{2A}$, 5-HT$_{2B}$, 5-H <sub>7</sub>, o que pode contribuir para o efeito antidepressivo dofármaco.
O brexpiprazol bloqueia e se liga aos receptores adrenérgicos α$_{1A}$-, α$_{1B}$-, α$_{1D}$- e α$_{2C}$-. A droga não possui efeito clinicamente relevante para os receptores muscarínicos de acetilcolina e, portanto, não tem efeitos anticolinérgicos. Embora o brexpiprazol tenha menor afinidade pelo H$_1$ comparação com o aripiprazol, pode ocorrer ganho de peso em ambos os fármacos como efeito adverso.

## História
### Parceria com a Lundbeck

Em novembro de 2011, a Otsuka Pharmaceutical e a Lundbeck anunciaram uma aliança global. A Lundbeck deu à Otsuka um pagamento adiantado de US$ 200 milhões, e o acordo firmado propunha pagamentos de desenvolvimento, regulamentação e de vendas Especificamente para o Brepriprazol (OPC-34712), a Lundbeck obterá 50% das vendas líquidas na Europa e Canadá e 45% das vendas líquidas nos EUA da Otsuka.

### Ensaios clínicos

O brexpiprazol estava em ensaios clínicos para tratamento adjuvante de TDM, TDAH em adultos, transtorno bipolar e esquizofrenia .

## Pesquisa médica

O brexpiprazol estava em fase testes para potencial tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), mas foi descontinuado para esta indicação. Alcançou a fase 2 de ensaios clínicos para este uso antes da descontinuação.