# Intermediários tetraédricos

Um intermediário tetraédrico pode ser definido como um intermediário reativo formado a partir de uma adição nucleofílica ao átomo de carbono de uma carbonila, o que faz com que o carbono que estava arranjado inicialmente numa geometria trigonal plana (hibridização sp²) adquira uma geometria tetraédrica (hibridização sp$^3$). A estabilidade do intermediário tetraédrico está relacionada diretamente à capacidade dos grupos ligados ao átomo de carbono tetraédrico em dispersar a carga negativa. A formação de intermediários tetraédricos pode ser observada numa grande gama de reações em síntese orgânica e sistema biológicos, como, por exemplo, transesterificação, esterificação, hidrólise de ésteres, amida e pepitídeos.

## História

Um dos primeiros relatos acerca de intermediários tetraédricos foi feito em 1887 por Rainer Ludwig Claisen, um químico alemão conhecido por seus trabalhos sobre condensação de carbonilas e rearranjos sigmatrópicos. Claisen discorreu sobre as transformações envolvendo a reação de ésteres com nucleófilos, onde ao reagir-se o benzoato de benzila com o metóxido de sódio, e o benzoato metila com o benzilóxido de sódio, foi possível observar a formação de um precipitado branco, que após um tratamento ácido forneceu os mesmos produtos, benzoato de benzila, benzoato de metila, metanol e álcool benzílico (representação abaixo). Diante disto, Claisen chamou o provável intermediário reacional de “additionelle Verbindung”, que em livre tradução significa composto de adição ou aduto.
Um pouco mais tarde, em 1901, o químico francês François Auguste Victor Grignard reagindo seus notáveis compostos organometálicos à base de magnésio com ésteres, obteve um alcoolato metálico terciário, o que o fez assumir a existência de um instável intermediário tetraédrico, como representado a baixo.
Contudo, somente em 1951 o químico norte americano Myron Lee Bender, em seu trabalho intitulado “Oxygen Exchange as Evidence for the Existence of an Intermediate in Ester Hydrolysis” obteve a primeira evidência da formação de intermediários tetraédricos em reações de substituição nucleofílica de derivados caboxilados. Através da marcação isotópica da carbonila do benzoato de etila, benzoato de propila e benzoato de t-butila com $^{18}$O, foi possível, através do acompanhamento da cinética de hidrólise destes ésteres e o acompanhamento da mudança do $^{18}$O, verificar que os valores das constantes de velocidade eram similares, sugerindo um mesmo mecanismo de hidrólise. Além disso, foi possível verificar que em todos os casos ocorria a troca do oxigênio da carbonila do éster e o solvente (água), constituindo uma evidência da formação do intermediário tetraédrico.

## Mecanismo

A dupla ligação carbono oxigênio, como a observada em carbonilas, é composta basicamente por duas partes complementares, uma relacionada à ligação σ e outra relacionada à ligação π. Na ligação σ realizada entre o carbono e o oxigênio, ambos os átomos estão hibridizados na forma sp². Os orbitais sp² remanescentes do carbono estão ligados, através de ligações σ, a outros dois substituintes e a formação da ligação π ocorre através da sobreposição dos orbitais p remanescentes na molécula, isto faz com que a mesma se organize espacialmente numa geometria trigonal plana (representação abaixo). Os orbitais sp² do oxigênio são responsáveis por comportar os pares de elétrons isolados.
Devido à elevada eletronegatividade do oxigênio, a ligação C=O é polarizada, isto faz com que haja uma distorção da nuvem eletrônica em direção ao oxigênio. Consequentemente, o orbital π* antiligante não preenchido do oxigênio é inclinado no sentido oposto. A polarização da ligação C=O atribui ao carbono uma carga parcial positiva, sendo esta a responsável por atrair um nucleófilo e “encorajar” a reação. Neste aspecto, a polarização do orbital π* antiligante é igualmente importante, pois num ataque nucleofílico à carbonila os elétrons movem-se do HOMO do nucleófilo em direção ao LUMO do eletrófilo, neste caso o orbital π* antiligante. Como é possível ver na representação abaixo, a medida que o nucleófilo se aproxima do átomo de carbono, os pares de elétrons presentes no HOMO do nucleófilo começam a interagir com o LUMO (π* antiligante) da carbonila para formar uma nova ligação σ, o que provoca a quebra da ligação π e promove a “migração” dos elétrons para o oxigênio, atribuindo assim uma carga negativa ao mesmo. Desse modo, a adição do nucleófilo à carbonila, além da formação de uma nova ligação, também promove a mudança de hibridização do carbono de sp² para sp$^3$, alterando assim a geometria do intermediário de trigonal plana para tetraédrica.
A aproximação e ataque do nucleófilo à carbonila ocorre através de um ângulo específfico, cujo direcionamento é conhecido como trajetória de Bürgi-Dunitz. Neste caso, ao invés de uma aproximação perpendicular ao plano da molécula, o nucleófilo descreve uma trajetória de aproximação num ângulo próximo à 107° em relação à carbonila, muito próximo ao àngulo no qual a nova ligação σ será formada. Esta trajetória é justificada pela necessidade de uma maximização da sobreposição do HOMO do nucleófilo com o LUMO da carbonila, bem como a minimização da repulsão eletrônica do HOMO com a densidade eletrônica da ligação π (representação abaixo).

## Redução de amidas por boranos

A seqüência das etapas de redução de amidas por boranos depende da estrutura das amidas. Da mesma forma verificada para redutores nucleofílicos, a reação de amidas com redutores eletrofílicos passa também por um intermediário tetraédrico, exceto em situações em que a energia de dissociação do redutor na forma dimérica é maior. A formação do intermediário tetraédrico ocorre em duas etapas, apresentando inicialmente a ativação do oxigênio e, posteriormente o ataque por hidreto ao carbono do grupo amido (conforme esquema reacional abaixo).

## Acetais e Hemiacetais

Acetais e hemiacetais são espécies extremamente interessantes, pois apesar de serem relativamente estáveis e muitas vezes utilizados como grupos protetores em sínteses orgânicas (acetais), estes são essencialmente intermediários tetraédricos formados a partir de um ataque nucleofílico à uma carbonila. Na presença de um ácido, os hemiacetais podem ser submetidos a uma reação de eliminação, perdendo assim o átomo de oxigênio advindo da carbonila do aldeído precursor. Como representado no esquema a seguir, íon oxônio formado a partir da protonação da carbonila é um forte eletrófilo, o que propicia uma rápida reação com uma molécula de álcool e por conseguinte a geração de um aduto, que ao ser desprotonado dá origem à um hemiacetal. Após eliminar uma molécula de água e ter novamente o íon oxônio atacado por outra molécula do álcool, após a desprotonação, é obtido um acetal.

## Transesterificação e esterificação (produção de biodiesel)

Uma das formas mais comuns de se produzir biodiesel, principalmente em ambiente industrial, é através da transesterificação de óleos vegetais e gorduras animais. Na transesterificação alcalina, os triacilgliceróis presentes neste tipo de matéria prima (> 98%$_{m/m}$) reagem com um álcool de cadeia curta (geralmente o metanol) na presença de um catalisador homogêneo alcalino (geralmente metóxido de sódio ou potássio), produzindo uma mistura de ésteres (biodiesel) e glicerina.
O mecanismo mais aceito para esta reação tem como base um ataque nucleofílico do alcóxido (catalisador) a uma das carbonilas do triacilglicerol, desse modo é formado um intermediário tetraédrico que tende a sofrer um rearranjo, liberando assim um monoéster, um diacilglicerol e outro alcóxido. Desse modo, o alcóxido formado é responsável agora por atacar o diacilglicerol formado e continuar o ciclo (esquema reacional a seguir mostra a transesterificação alcalina de um monoéster).
Apesar de não ser a principal rota de produção industrial, a transesterificação por via ácida também pode ser empregada na produção de biodiesel. Neste aspecto, o mecanismo mais aceito para a reação inicia-se com a protonação de uma das carbonilas do triacilglicerol, o que promove a formação de um carbocátion que em seguida sofre um ataque nucleofílico pela molécula do álcool de cadeia curta, formando assim um intermediário tetraédrico que tende a se rearranjar liberando para o sistema um monoéster, um diacilglicerol e um H$^+$, sendo este último o responsável por atacar uma carbonila do diacilglicerol formado e continuar o ciclo (esquema reacional a seguir mostra a transesterificação ácida de um monoéster).
Outra forma conhecida de produção de biodiesel (principalmente em matérias primas de alta acidez) é a esterificação de óleos vegetais e gorduras animais. Um fato interessante, é que muitas vezes a esterificação pode funcionar como uma etapa de pré-tratamento, objetivando a redução da acidez da matéria prima (causa principalmente pelos ácidos graxos livres, geralmente gerados pela hidrólise do triacilglicerol) e colocando-a em níveis aceitáveis para a transesterificação por via alcalina. O mecanimso mais aceito para a esterificação é semelhante ao observado para a transesterificação por via ácida, contudo ocorre preferencialmente a protonação das carbonilas dos ácidos graxos livres, que em seguida são nucleofilicamente atacados pela molécula do álcool de cadeia curta formando assim o intermediário tetraédrico. Após a eliminação de uma molécula de água e um rearranjo da estrutura é gerado o monoéster (esquema reacional a seguir).