# Leucemia linfoblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) é um cancro da linha linfoide das células sanguíneas caracterizado pelo desenvolvimento de elevado número de linfócitos imaturos (linfoblastos). Os sintomas mais comuns são cansaço, palidez, febre, facilidade em ferir-se e contrair nódoas negras, aumento de volume dos gânglios linfáticos e dor óssea. Tal como todas as leucemias agudas, a LLA evolui de forma agressiva e é mortal no prazo de semanas ou meses se não for tratada.
Na maior parte dos casos a causa é desconhecida. Entre os fatores de risco genéticos estão a síndrome de Down, síndrome de Li-Fraumeni ou neurofibromatose tipo I. Entre os fatores de risco ambientais estão exposição significativa à radiação ou antecedentes de quimioterapia. As evidências de que a exposição a campos eletromagnéticos ou pesticidas seja um fator de risco não são claras. Alguns cientistas defendem a hipótese de que a LLA possa ser desencadeada por uma resposta imunitária anormal a uma infeção comum. O mecanismo subjacente envolve diversas mutações genéticas que causam uma acelerada divisão celular. A quantidade excessiva de linfócitos imaturos na medula óssea interfere com a produção de novos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. O diagnóstico geralmente tem por base análises ao sangue e uma análise da medula óssea.
O tratamento inicial de LLA consiste em quimioterapia com o objetivo de remitir a doença. Ao tratamento inicial seguem-se novas sessões de quimioterapia, geralmente ao longo de vários anos. Nos casos em que a doença se tenha disseminado para o cérebro pode ser necessária quimioterapia intratecal ou radioterapia. Nos casos de doença recorrente após o tratamento padrão, pode ser necessário um transplante de medula óssea. Estão atualmente a ser estudadas novas formas de tratamento, como a imunoterapia.
Em 2015, a LLA afetava cerca de 876 000 pessoas em todo o mundo e foi a causa de 111 000 mortes. A doença é mais comum em crianças, sobretudo entre os dois e cinco anos de idade. Nos Estados Unidos, é a causa mais comum de cancro e morte por cancro entre crianças. A LLA foi o primeiro cancro disseminado a conseguir ser curado. A taxa de sobrevivência entre crianças aumentou de menos de 10% na década de 1960 para mais de 90% em 2015. No entanto, a taxa de sobrevivência é menor em bebés (50%) e em adultos (35%).

## Sinais e sintomas

Sintomas iniciais não são específicos. Os sinais e sintomas da LLA são resultantes de uma produção anormal das células sanguíneas (leucócitos). Tais células tornam-se muito numerosas, porém imaturas e malignas. Os sinais são variados. Podem aparecer os seguintes sintomas:
* Fadiga e fraqueza generalizada decorrentes de anemia
* Febre e/ou outros sintomas de infecções
* Perda de peso e/ou perda de apetite
* Sangramentos
* Dores ósseas e nas juntas
* Aumento dos linfonodos (linfonodomegalias)
* Aumento do baço e/ou fígado (esplenomegalia e/ou hepatomegalia)

## Classificação

* Estabelecida na década de 1970, a classificação FAB (French American British) baseia-se exclusivamente na análise morfológica e citoquímica das células malignas. Compreende os subtipos:
** L1: presença predominante de linfoblastos pequenos com núcleo regular e cromatina homogênea. Representa de 25-30% dos casos.
** L2: presença predominante de linfoblastos de tamanho médio à grande com núcleo irregular e cromatina heterogênea. Representa aproximadamente 70% dos casos, sendo a mais comum dos três tipos.
** L3: presença de linfoblastos de tamanho médio a grande com característico citoplasma hiperbasofílico e presença de múltiplos vacúolos. Representa aproximadamente 1-3% dos casos.
* A classificação EGIL (European Group for the Immunological Characterization of Leukemias) baseia-se nos imunofenótipos celulares e permite a diferenciação em subtipos imunológicos. Através desta é possível classificar a linhagem celular (B ou T) e caracterizar o estágio maturativo da mesma.
* A classificação OMS (Organização Mundial de Saúde), baseando-se em dados de imunofenótipo, cariótipo e biologia molecular, permite a classificação de acordo com a linhagem B ou T. A OMS classifica a LLA como leucemia de células B precursoras, leucemia de células T precursoras ou neoplasia de células B maduras, subtipo Linfoma/Leucemia de Burkitt.

## Etiologia

As causas precisas do desenvolvimento desta patologia são desconhecidas. Apenas uma pequena porcentagem dos casos (<5%) está associada com a presença de alguma síndrome genética (Síndrome de Down, Síndrome de Bloom, ataxia-teleangectasia, Síndrome de Nijmegen), com exposição à radiação ionizante ou drogas quimioterápicas.

## Diagnóstico

* Exame físico
* Exames laboratoriais:
** Hemograma: a maioria dos pacientes com LLA apresentam linfoblastos no sangue periférico. A anemia e a trombocitopenia podem ser de graus variados. Hiperleucocitose é vista em 10-16% dos casos (leucócitos >100.000/microlitro). Linfoblastos são vistos em 90% dos casos.
** Punção da Medula óssea (Mielograma) : Via de regra é realizada análise da medula óssea, mesmo na presença de linfoblastos no sangue periférico.
** Imunofenotipagem: para diferenciar se o linfoblasto tem origem células B ou célula T.
** Cariótipo: para detecção de alterações cromossômicas.

## Tratamento

É realizado com poliquimioterapia (múltiplas drogas quimioterápicas) e radioterapia, com objetivo de eliminar as células malignas.
O uso de drogas anticâncer são combinadas ao longo de anos de tratamento. Agentes utilizados para ALL incluem:
* Vincristina (Oncovin)
* Esteroides (prednisona, dexametasona)
* L-asparaginace (Elspar) ou PEG-L-asapraginase (Oncaspar)
* Teniposido (Vumon)
* Citarabina (Cytosar)
* Daunorrubicina (Cerubidine) ou doxorrubicina (adriamicina)
* Etoposide (VP-16)
* 6-mercaptopurina (6-MP, Purinethol)
* Metotrexato
* Ciclofosfamida (Cytoxan)
À exceção dos pacientes que apresentam LLA de células B maduras, os quais são tratados com ciclos curtos e intensivos, o tratamento normalmente consiste de uma fase de indução da remissão, fase de consolidação (ou intensificação) e fase de manutenção.
Em alguns casos pode ser necessário o transplante de medula óssea.

## Tratamento com Imunoterapia

A primeira terapia com CAR-T usa Tisagenlecleucel e também foi a primeira terapia gênica a receber a aprovação do FDA americano (Food and Drug Administration) em 2017, indicada para pacientes pediátricos e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária (r / r), "seguida de aprovação em maio de 2018 para uma segunda indicação em pacientes adultos com linfoma difuso de grandes células B r / r. Seguida de aprovações na União Europeia, Suíça e Canadá".

## Galeria

* Sangue periférico de uma criança com leucemia linfoide aguda, coloração Pappenheim, magnificação x100
* Amostra da medula óssea (grande magnificação) de um paciente com leucemia linfoide aguda
* Amostra da medula óssea de um paciente com leucemia linfoide aguda