# Leucemia linfocítica crónica

Leucemia linfocítica crónica ou crônica (LLC) é um tipo de cancro em que a medula óssea produz linfócitos em excesso. No início da doença geralmente não se manifestam sintomas. À medida que a doença progride pode ocorrer aumento de volume indolor dos gânglios linfáticos, sensação de cansaço, febre, suores noturnos ou perda de peso sem razão aparente. Entre outros possíveis sintomas estão o aumento de volume do baço e baixa concentração de glóbulos vermelhos no sangue. A doença vai-se geralmente agravando ao longo dos anos.
O fator de risco mais comum são antecedentes familiares da doença. Entre outros possíveis fatores de risco está a exposição ao agente laranja ou a alguns insecticidas. A LLC resulta na acumulação de linfócitos B na medula óssea, nos gânglios linfáticos e no sangue. Estes linfócitos não funcionam corretamente e ocupam o espaço de outras células sanguíneas saudáveis. A LLC pode ser classificada em dois principais tipos, dependendo da presença ou não de uma mutação do gene IGHV. O diagnóstico tem geralmente por base análises ao sangue em que se constante elevada concentração de linfócitos maduros e células manchadas.
Na fase inicial, o tratamento geralmente consiste em vigiar atentamente a evolução da doença. As potenciais infeções devem ser tratadas rapidamente com antibióticos. Em pessoas com sintomas significativos, pode ser considerada quimioterapia ou imunoterapia. À data de 2019, o medicamento recomendado para o início do tratamento é o ibrutinib. No passado, o tratamento inicial em pessoas de outra forma saudáveis consistia na administração de fludarabina, ciclofosfamida e rituximab.
Em 2015, a LLC afetava cerca de 904 000 pessoas em todo o mundo e foi a causa de 60 700 mortes. A doença é mais comum a partir dos 50 anos de idade e afeta com mais frequência homens do que mulheres. A LLC é muito menos comum em pessoas asiáticas. Nos Estados Unidos, a taxa de sobrevivência a cinco anos após o diagnóstico é de cerca de 83%. A doença corresponde a menos de 1% de todas as mortes por cancro.

## Sinais e Sintomas

Muitos pacientes são assintomáticos. O diagnóstico muitas vezes é feito em decorrência da investigação de linfocitose de causa indeterminada presente no hemograma. Quando presentes, os sinais e sintomas não são específicos e podem ocorrer:
* fadiga ou cansaço
* infecção
* febre vespertina
* sudorese noturna
* emagrecimento
* aumento dos linfonodos (linfonodomegalia)
* aumento do baço (esplenomegalia)
* aumento do fígado (hepatomegalia)
Durante a progressão da doença, o paciente pode desenvolver:
* anemia grave devido à produção diminuída de hemácias
* anemia hemolítica autoimune
* sangramentos, em decorrência da plaquetopenia (número baixo de plaquetas)
* infecções, em decorrência da deficiência imunológica.

## Diagnóstico

Mais de 25% dos pacientes são assintomáticos. A suspeita de LLC surge em casos de linfadenopatia e uma inexplicável linfocitose. A presença de linfocitose em pacientes adultos aumenta a suspeita de LLC e uma confirmação, em particular pela citometria de fluxo, pode ser realizada a menos que clinicamente isso não seja necessário.
* Hemograma: Número de leucócitos aumentados, com grande número de linfócitos aparentemente maduros (mais de 70% dos leucócitos totais). Pode também ocorrer a visualização de restos celulares no sangue periférico (chamados de "Smudge Cells" ou "manchas de Gumprecth") que nada mais são do que artefatos produzidos por danos aos linfócitos durante a confecção do esfregaço de sangue. Os linfócitos tem alta relação núcleo/citoplasma, cromatina densa e nucléolo pouco evidente. Podem aparecer pró-linfócitos (com nucléolo evidente) mas sua presença é menor que 10%. Pacientes podem desenvolver anemia secundária a infiltração medular, efeito mielossupressivo da quimioterapia, inibição de citocinas, autoimunidade dirigida contra antígenos dos glóbulos vermelhos (ou hemácias), hiperesplenismo (aumento do baço) e por uma má alimentação que leva a deficiência de ferro e ácido fólico. Aproximadamente 15% dos pacientes tem anemia normocítica e normocrômica. Plaquetopenia surge em casos de hiperesplenismo, por substituição medular e por trombocitopenia imune (anticorpos antiplaquetários).
* Mielograma: A medula óssea apresenta-se infiltrada de linfócitos pequenos e bem diferenciados. Células mieloides e eritroides apresentam-se em número diminuído. Devido a imunofenotipagem, tornou-se um exame nem tanto usual no diagnóstico da LLC.
* Citometria de fluxo: O exame diferencia a LLC de outras leucemias células B e das leucemias células T. É um estudo com marcadores de superfície. A LLC usual é uma proliferação de linfócitos B (CD19+, CD20+, CD22+ e CD 23+) e ainda apresentam coexpressão de um marcador linfoide T , o CD5+. O CD5+ é comum em células T e em um subgrupo de células B. A LLC apresenta um antígeno de superfície (SIg) fraco.
* Citogenética: Têm sido demonstrados a deleção do cromossomo 13 (del 13q) em 50% dos casos, a trissomia do cromossomo 12 em 10-30% dos casos, deleção no cromossomo 11 em 10-20% dos casos, deleção do cromossomo 17 em aproximadamente 10% dos casos. Além de deleções no cromossomo 6 e translocações no cromossomo 14.
* Proteínas séricas: No início da doença apresentam-se normais. Mas com o avanço, os pacientes apresentam hipogamaglobulinemia devido a síntese prejudicada de anticorpos.
* Teste de Coombs: Apresenta-se positivo em casos de presença de anemia hemolítica autoimune.

### Diagnóstico diferencial

Doenças hematológicas que podem lembrar a LLC quanto a apresentação clínica, comportamento e aparência microscópica incluem linfoma de célula do manto, linfoma da zona marginal, leucemia prolinfocítica B, e linfoma linfoplasmacítico.
* Leucemia pró-linfocítica B, é mais agressiva que a LLC, tem fenótipo celular similar mas as células são maiores que os linfócitos normais e têm nucléolo proeminente. A distinção é importante pois o prognóstico e terapia são diferentes da LLC.
* Leucemia de células cabeludas é também uma neoplasia de linfócitos B mas a análise microscópica demonstra morfologia diferente dos linfócitos, neste caso, as células tem projeções citoplasmáticas e expressam marcador celular único.
Todas neoplasias células B do sangue e da medula óssea podem ser diferenciadas uma das outras pela combinação da morfologia celular, expressão marcador celular.

## Classificação e prognóstico
### Estágio clínico

Estagiamento, que determina a extensão da doença, é dado pela Classificação Binet ou Rai-Sawitski.
Classificação de Binet :
| Estágio | Prognóstico | Critérios de definição | % de casos | Sobrevida média (em meses) |
| Estágio A | Bom prognóstico | Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquetas > 100.000/mm3, menos de três linfonodos acometidos | 63 % | > 120 |
| Estágio B | Prognóstico intermediário | Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquetas > 100.000/mm3, mais de três linfonodos acometidos | 30 % | 70 |
| Estágio C | Prognóstico ruim | Linfocitose, taxa de hemoglobina < 10,0 g/l ou plaquetas < 100.000/mm3, qualquer que seja o número de linfonodos acometidos | 7 % | 40 |
Os linfonodos podem ser cervicais, axilares, inguinais (unilaterais ou bilaterais), baço ou fígado. Essas anomalias são determinadas por palpação durante o exame clínico.
Classificação de RAI (publicada em 1975 e revisada em 1980) :
| Estágios | Critérios de definição | Prognóstico | Sobrevida média (em meses) |
| Estágio 0 | Linfocitose no sangue (>5.100/l) e medular isolada sem adenopatia e esplenomegalia | Bom prognóstico | >120 |
| Estágio I | Estágio 0 ( hiperleucocitose) e adenopatias sem esplenomegalia nem hepatomegalia | prognóstico intermediário | >100 |
| Estágio II | Estágio 0 e esplenomegalia e/ou adenopatias e/ou hepatomegalia | prognóstico intermediário | 70 |
| Estágio III | Estágio 0 e anemia (Hb<11g/dl) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegalia | Prognóstico ruim | 24 |
| Estágio IV | Estágio 0 e trombocitopenia (Plaquetas<100.000/mm3 ) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegalia | Prognóstico ruim | 24 |

### Mutação Genética

Recentes publicações sugerem que dois ou três grupos prognósticos de LLC existem baseados no estado na maturação da célula. Esta distinção é baseada na maturidade dos linfócitos identificados pela mutação genética na cadeia pesada da imunoglobulina-região variável (IgV$_H$). Pacientes com alto risco têm um padrão imaturo de células com poucas mutações no DNA no anticropo IgV$_H$ ao passo que pacientes com baixo risco mostram considerável mutação no DNA na região do anticorpo que indica linfócitos maduros.
Desde que a avaliação das mutações do DNA do anticorpo IgV$_H$ é difícil de ser realizada, a presença tanto do CD38 (CD do inglês cluster of differentiation ou "grupamento de diferenciação"), como da cadeia Z associada a proteína quinase-70 (ZAP-70) pode substituir os marcadores de alto risco do subtipo de LLC. A expressão destes marcadores correlaciona-se com estado celular mais imaturo e uma rápida progressão da doença.

### FISH

O prognóstico de pacientes com LLC é dependente das mudanças citogenéticas entre a população celular neoplásica. Estas mudanças genéticas podem ser identificadas por pesquisas fluorescentes em partes cromossômicas usando a técnica chamada de FISH (do inglês "fluorescent in situ hybridization"). Quatro principais aberrações genéticas são reconhecidas nas células de LLC com maior impacto no comportamento da doença.
* Deleção do braço longo do cromossomo 13 (del 13q): É a anormalidade mais comum na LLC ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes. Estes pacientes têm o melhor prognóstico e muitos vivem por anos, até décadas, sem precisar de terapia.
* Trissomia 12: Um cromossomo adicional 12, ocorre em 10-30% dos pacientes e tem um prognóstico intermediário.
* Deleções do braço longo do cromossomo 11 (del 11q): Esta anormalidade é encontrada em 10-20% dos pacientes com LLC com prognóstico desfavorável mas não no mesmo grau do del 17p.
* Deleções de parte do braço curto do cromossomo 17 (del 17p): Esta anormalidade é encontrada em 5-10% dos pacientes com LLC e estes têm curta sobrevida.

## Complicações

Em raros casos, a LLC pode se transformar em uma doença mais agressiva:
* Transformação prolinfocitoide (LLC/PL): aparecem linfócitos circulantes maiores com características de prolinfócitos. Os prolinfócitos aparecem no sangue periférico em um valor que varia entre 10-55% da contagem geral.
* Síndrome de Richter: a característica do linfócito circulante não altera mas o tumor atinge um ou mais grupos de linfonodos e pode atingir outros órgãos e tecidos (fígado, pele, osso, trato gastrointestinal).

## Tratamento

Embora geralmente considerada incurável, a LLC progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas com LLC levam uma vida normal e ativa por muitos anos e em alguns casos por décadas. Por causa da evolução lenta, no estágio prematuro geralmente a doença não é tratada desde que a intervenção nestes casos não tragam uma sobrevida maior e nem melhorem a qualidade de vida. Ao invés disto, o monitoramento da condição da doença é feita para detectar qualquer mudança no padrão da doença. A LLC pode evoluir para Síndrome de Richter (um termo usado para descrever o desenvolvimento em linfoma não-Hodgkin de alto grau, leucemia prolinfocítica, doença de Hodgkin, ou leucemia aguda). Esta incidência, em transformação para Síndrome de Ritcher, é estimada em aproximadamente 5% dos casos de pacientes com LLC em fase terminal.
A decisão de iniciar o tratamento é tomada quando o paciente tem sintomas clínicos ou o hemograma indica que a doença progrediu para o ponto em que pode afetar a qualidade de vida do paciente.
O tratamento da LLC é focado no controle da doença e seus sintomas ao invés da cura. LLC é tratada pela quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, ou transplante de medula óssea. Os sintomas são às vezes tratados cirurgicamente por exemplo no caso do aumento do baço pode-se fazer a esplenectomia.
O estagiamento da doença pela classificação Rai e Binet podem auxiliar na determinação de quando e como tratar o paciente.
Determinar quando começar o tratamento e por que meios é frequentemente difícil; estudos devem mostrar se há vantagem no tratamento da doença inicial. O National Cancer Institute Working Group tem publicado diretrizes para o tratamento, marcadores específicos da doença devem ser conhecidos antes de iniciar o tratamento.
O tratamento inicial da LLC varia dependendo do diagnóstico exato e da progressão da doença, e até com a preferência e experiência do hematologista. Há dúzias de agentes usados na terapia da LLC, e há que se considerar o estudo destes agentes individualmente e em combinação entre si.

### Análogos da Purina

Embora o análogo da purina fludarabina tenha mostrado resposta superior ao do clorambucil como terapia primária, não há evidência que o uso inicial da fludarabina melhora totalmente a sobrevida, e alguns médicos preferem reservar a fludarabina na reincidência da doença.

### Anticorpo monoclonal

Anticorpos monoclonais usados são o alemtuzumab (contra CD52) e rituximab (contra CD20).

### Quimioterapia combinada

Opcções de quimioterapia combinada são eficazes contra a recém diagnóstica doença e a LLC em recaída. Recentemente, testes têm demonstrado que combinações com análogos da purina (fludarabina) com agentes alquilantes (ciclofosfamida) produz melhores indíces de resposta e uma sobrevida maior que outros simples agentes:
* fludarabina com ciclofosfamida
* fludarabina com rituximab
* Protocolo FCR: fludarabina, ciclofosfamida, e rituximab
* Protocolo CHOP: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisolona

### Transplante de medula óssea

O transplante de medula óssea alogênico é raramente usado como primeira linha de tratamento para LLC devido a seu risco. Há um interesse aumentado na redução do uso de transplante de medula óssea alogênico, que oferece uma probalidade de cura para seletos pacientes com doadores compatíveis.

### LLC refratária

"LLC refratária" é uma doença que não tem longa resposta favorável ao tratamento. Nestes casos terapias mais agressivas, incluindo lenalidomida, flavopiridol, e transplante de medula são consideradas. Anticopro monoclonal, alemtuzumab (contra CD52), pode ser usada em pacientes com refratária, doença baseada na medula óssea.