# Vitamina B6

Vitamina B$_6$ é o grupo de compostos quimicamente semelhantes que podem ser interconvertidos em sistemas biológicos. A vitamina B$_6$ é parte do grupo da vitamina B de nutrientes essenciais. Sua forma ativa, piridoxal-5-fosfato, serve como uma coenzima em aproximadamente 100 reações enzimáticas em aminoácidos, glicose, e metabolismo de lipídios.

## Formas

A piridoxamina é convertida em piridoxamina-5’-fosfato pela cinase piridoxal e depois é convertida em piridoxal-5’-fosfato pela transaminase piridoxamina-fosfato ou pela oxidase piridoxina-5’-fosfato que também catalisa a conversão de piridoxina-5’-fosfato em piridoxal-5’-fosfato. A oxidase piridoxina-5’-fosfato é dependente do mononucleótido de flavina como um cofator produzido a partir de riboflavina (vitamina b2).
* Piridoxina, a forma mais utilizada em suplementos de vitamina B$_6$
* Piridoxina-5’-fosfato
* Piridoxal
* Piridoxal-5’-fosfato, a forma metabolicamente ativa
* Piridoxamina
* Piridoxamina-5’-fosfato
* Ácido 4-piridoxico
* Piritinol
Todas as formas, com a exceção do ácido piridoxico e do piritinol, podem ser interconvertidos. Piritinol é um derivado semi-sintético da piridoxina, onde duas metades de piridoxina são ligadas por uma ponte de dissulfeto.

## Funções

O Piridoxal-5’-fosfato, a forma metabolicamente ativa da vitamina B$_6$, é envolvido em muitos aspectos do metabolismo de macronutrientes, síntese de neurotransmissores, síntese de histamina, síntese e função de hemoglobina e expressão genética. O Piridoxal-5’-fosfato geralmente serve como uma coenzima (cofator) para muitas reações incluindo descarboxilação, transaminação, racemização, eliminação, substituição e interconversão do grupo beta.

### Metabolismo de aminoácidos

* O piridoxal-5’-fosfato é um cofator na biosíntese de cinco neurotransmissores importantes: serotonina, dopamina, epinefrina, norepinefrina e ácido gama-aminobutírico (GABA). O piridoxal-5’-fosfato também é envolvido na síntese de histamina.
* Transaminases quebram aminoácidos com o piridoxal-5’-fosfato como um cofator. A atividade adequada dessas enzimas é crucial para o processo de mover grupos amino de um aminoácido para outro.
* A serina racemasa que sintetiza o neuromodulador D-serina a partir de seu enantiômero é uma enzima dependente do piridoxal-5’-fosfato.
* O piridoxal-5’-fosfato é uma coenzima necessária para a função adequada das enzimas cistationina sintase e cistationase. Essas enzimas catalisam reações no catabolismo de metionina. Parte desse caminho (a reação catalisada pela cistationase) também produz cisteína.
* A selenometionina é a forma dietética primária de selênio. O piridoxal-5’-fosfato é necessário como um cofator para as enzimas que permitem que o selênio seja usado a partir da forma dietética. O piridoxal-5’-fosfato também serve como cofator para liberar selênio da selenohomocisteína para produzir seleneto de hidrogênio, que pode então ser usado para incorporar selênio em selenoproteínas.
* O piridoxal-5’-fosfato é requerido para a conversão de triptofano em niacina, assim baixa vitamina B$_6$ prejudica essa conversão.

### Metabolismo de glicose

O piridoxal-5’-fosfato é uma coenzima essencial da glicogênio fosforilase, a enzima necessária para a glicogenólise acontecer. Piridoxal-5’-fosfato pode catalisar reações de transaminação que são essenciais para fornecer aminoácidos como um substrato para a gliconeogênese.

### Metabolismo de lipídios

O piridoxal-5’-fosfato é um componente essencial de enzimas que facilitam a biossíntese de esfingolipídios. Em particular, a síntese de ceramida requer piridoxal-5’-fosfato. Nessa reação, a serina é descarboxilada e combinada com palmitoyl-CoA para formar esfinganina, que é combinada com um Acil-CoA gorduroso para formar dihidroceramida. A dihidroceramida continua sendo dessaturada para formar ceramida. Além disso, a quebra de esfingolipídios também depende da vitamina B$_6$ porque a esfingosina-1-fosfato liase, enzima responsável por quebrar esfingosina-1-fosfato, também é dependente de piridoxal-5’-fosfato.

### Síntese e função de hemoglobina

O piridoxal-5’-fosfato ajuda na síntese de hemoglobina, servindo como uma coenzima para a enzima ácido aminolevulínico sintetase. Ele também se liga a dois sítios na hemoglobina para aumentar a aderência da hemoglobina ao oxigênio.

### Expressão gênica

O piridoxal-5’-fosfato tem sido relacionado com o aumento ou a diminuição da expressão de certos genes. Níveis intracelulares aumentados da vitamina levam à diminuição da transcrição de glicocorticóides. Deficiência de vitamina B também leva ao aumento da expressão gênica do mRNA de albumina. O piridoxal-5’-fosfato também influencia na expressão de glicoproteína IIb, através da interação com vários fatores de transcrição. O resultado é a inibição de agregação de plaquetas.

## Nutrição
### Fontes dietéticas

A vitamina B$_6$ é amplamente distribuída em comidas, tanto em forma livre como ligada. Perdas durante cozinhamento, armazenamento e processamento variam e em alguns alimentos pode ser maior do que 50%, dependendo da forma da vitamina presente na comida. Vegetais são os que menos perdem vitamina B$_6$ durante o processamento, porque eles contêm piridoxina, que é muito mais estável do que piridoxal e piridoxamina, encontrados em alimentos de origem animal. Por exemplo, o leite pode perder de 30 a 70% da sua vitamina B$_6$ quando secado. A vitamina B$_6$ é encontrada na camada de germe e aleurona dos grãos e processamento resulta na redução dessa vitamina na farinha branca. O aquecimento que ocorre antes dos processos de congelamento e enlatamento também pode resultar em perda de vitamina B$_6$.
Alimentos que contêm grandes quantidades de vitamina B$_6$ incluem:
* Bananas
* Grão-de-bico
* Chocolate amargo
* Batata
* Pistache
* Cereais matinais fortificados
* Carne bovina
* Carne suína
* Peru

### Recomendações dietéticas

O Instituto de Medicina dos Estados Unidos (renomeado como Academia Nacional de Medicina em 2015) atualizou os Requisitos Médios Estimados (RMEs) e as Tolerâncias Dietéticas Recomendadas (TDRs) para a vitamina B$_6$ em 1998. Os RMEs de vitamina B$_6$ para mulheres e homens que tenham 14 anos ou mais aumentam com a idade de 1 para 1,3 mg/dia e de 1,1 para 1,4 mg/dia, respectivamente; Os TDRs aumentam com a idade de 1,2 para 1,5 mg/dia e de 1,3 para 1,7 mg/dia, respectivamente. TDRs são maiores do que RMEs para incluir pessoas com necessidades médias maiores. TDR para mulheres grávidas é 1,9 mg/dia. TDR para mulheres amamentando é 2 mg/dia. Para bebês de até 12 meses o Consumo Adequado (CA) é de 0,1 a 0,3 mg/dia e para crianças que tenham de 1 a 13 anos o TDR aumenta com a idade de 0,5 para 1 mg/dia. Por segurança, Limites Máximos (LMs) para vitaminas e minerais são determinados quando as evidências são suficientes. No caso da vitamina B$_6$ o LM está estabelecido como 100 mg/dia. Coletivamente os RMEs, TDRs, CMs e LMs são chamados de Referência de Consumo Dietético (RCDs).
A Autoridade Europeia de Segurança da Comida (AESC) se refere às informações coletivas como Valores de Referência Dietéticos, com Consumo de Referência da População (CRP) em vez de TDR, e Requerimento Médio em vez de RME. CA e LM são definidos como a mesma coisa nos Estados Unidos. Para mulheres e homens com 15 anos ou mais, o CRP é 1,6 e 1,7 mg/dia, respectivamente. O CA para mulheres grávidas é de 1,8 mg/dia, para mulheres amamentando é de 1,7 mg/dia. Para crianças de 1 a 14 anos os CRPs aumentam com a idade de 0,6 para 1,4 mg/dia. Esses CRPs são um pouco maiores do que os TDRs dos Estados Unidos. O AESC também reviu a questão de segurança e estabeleceu seu LM 25 mg/dia.
Para alimentos e suplementos dietéticos nos Estados Unidos, a quantidade em uma servida é representada como uma porcentagem do valor diário. Para a vitamina B$_6$, 100% do valor diário era 2 mg, mas em 27 de maio de 2016 foi ajustado para 1,7 mg para ficar em acordo com o TDR. Conformidade com o regulamento atualizado foi requerido a partir de 1º de janeiro de 2020 para produtores com faturamento de 10 milhões de dólares ou mais em vendas de alimentos, e a partir de 1º de janeiro de 2021 para produtores com menor volume de vendas. Uma tabela com os valores diários velhos e novos é fornecida pelo Consumo Diário de Referência.

### Absorção e excreção

A vitamina B$_6$ é absorvida no jejuno e íleo por difusão passiva. Como a capacidade de absorção é muito grande, os animais são capazes de absorver quantidades muito maiores do que o necessário para as demandas fisiológicas. A absorção de piridoxal fosfato e piridoxamina fosfato envolve a desfosforilação dos mesmos, catalisada por uma fosfatase alcalina ligada à membrana. Esses produtos e formas não fosforiladas no trato digestivo são absorvidos por difusão, que é conduzida pelo aprisionamento da vitamina como 5′-fosfatos por meio da ação da fosforilação (por uma cinase piridoxal) na mucosa jejunal. A piridoxina e a piridoxamina presas são oxidadas a piridoxal fosfato no tecido.
Os produtos do metabolismo da vitamina B$_6$ são excretados na urina, cujo principal produto é o ácido 4-piridóxico. Estima-se que 40–60% da vitamina ​B$_6$ ingerida é oxidada em ácido 4-piridoxico. Vários estudos mostraram que o ácido 4-piridóxico é indetectável na urina de indivíduos com deficiência de vitamina B​​$_6$​, tornando-o um marcador clínico útil para avaliar o nível de vitamina B​$_6$​ de um indivíduo.​ Outros produtos do metabolismo da vitamina B$_6$ excretados na urina quando altas doses da vitamina são administradas incluem piridoxal, piridoxamina e piridoxina e seus fosfatos. Uma pequena quantidade de vitamina B$_6$ também é excretada nas fezes.

## Deficiência
### Sinais e sintomas

A síndrome clínica clássica para deficiência de vitamina B$_6$ é uma erupção semelhante à dermatite seborreica, glossite atrófica com ulceração, queilite angular, conjuntivite, intertrigo e sintomas neurológicos de sonolência, confusão e neuropatia (devido à síntese prejudicada de esfingosina) e anemia sideroblástica (devido à síntese prejudicada do heme).
Os casos menos graves apresentam doença metabólica associada à atividade insuficiente da coenzima piridoxal-5-fosfato. A mais proeminente das lesões é devido à conversão prejudicada de triptofano-niacina. Isso pode ser detectado com base na excreção urinária de ácido xanturênico após uma dose oral de triptofano. A deficiência de vitamina B$_6$ também pode resultar em transulfuração prejudicada de metionina em cisteína. As transaminases dependentes de piridoxal-5’-fosfato e a glicogênio fosforilase fornecem à vitamina seu papel na gliconeogênese, portanto, a privação de vitamina B6 resulta em tolerância à glicose prejudicada.

### Diagnóstico

A avaliação do nível de vitamina B​$_6$​​ é essencial, pois os sinais e sintomas clínicos em casos menos graves não são específicos.​​ Os três testes bioquímicos mais amplamente usados são o coeficiente de ativação da enzima aspartato aminotransferase eritrocitária, as concentrações plasmáticas de piridoxal-5’-fosfato e a excreção urinária de produtos de degradação da vitamina​ B$_6$​, especificamente o PA urinário. Destes, o piridoxal-5’-fosfato plasmático é provavelmente a melhor medida individual, porque reflete as reservas de tecido. Piridoxal-5’-fosfato plasmático inferior a 10 nmol/l é indicativo de deficiência de vitamina B$_6$. Uma concentração de piridoxal-5’-fosfato superior a 20 nmol/l foi escolhida como um nível de adequação para estabelecer os Requisitos Médios Estimados e as Tolerâncias Dietéticas Recomendadas nos EUA. PA urinária também é um indicador de deficiência de vitamina B$_6$; níveis inferiores a 3,0 mmol/dia são sugestivos de deficiência de vitamina B$_6$.
A síndrome clássica de deficiência de vitamina B$_6$ é rara, mesmo em países em desenvolvimento. Alguns casos foram observados entre 1952 e 1953, principalmente nos Estados Unidos, e ocorreram em uma pequena porcentagem de bebês que foram alimentados com uma fórmula sem piridoxina.

### Causas

A deficiência de vitamina B$_6$ isolada é relativamente incomum e frequentemente ocorre em associação com outras vitaminas do complexo B. Idosos e alcoólatras têm um risco aumentado de deficiência de vitamina B$_6$, bem como de outras deficiências de micronutrientes. Existem evidências de níveis reduzidos de vitamina B$_6$ em mulheres com diabetes tipo 1 e em pacientes com inflamação sistêmica, doença hepática, artrite reumatoide e pessoas infectadas com HIV. O uso de contraceptivos orais e o tratamento com certos anticonvulsivantes, isoniazida ,cicloserina, penicilamina e hidrocortisona impactam negativamente o estado da vitamina B$_6$. A hemodiálise reduz os níveis plasmáticos de vitamina B$_6$. O consumo excessivo de sementes de Ginkgo Biloba pode esgotar a vitamina B$_6$.

## Toxicidade

Efeitos adversos foram documentados em suplementos de vitamina B$_6$, mas nunca em fontes alimentares. Danos aos gânglios da raiz dorsal são documentados em casos humanos de overdose de piridoxina. Embora seja uma vitamina solúvel em água e excretada na urina, doses de piridoxina que excedem ao Limite Máximo (LM) por longos períodos causam problemas neurológicos dolorosos e irreversíveis. Os principais sintomas são dor e dormência nas extremidades. Em casos graves, a neuropatia motora pode ocorrer com "desaceleração das velocidades de condução motora, latências da onda F prolongadas e latências sensoriais prolongadas em ambas as extremidades inferiores", causando dificuldade para andar. A neuropatia sensorial geralmente se desenvolve em doses de piridoxina superiores a 1.000 mg por dia, mas os efeitos adversos podem ocorrer com muito menos; portanto, doses acima de 200 mg não são consideradas seguras. Foram relatados sintomas entre mulheres que tomam doses mais baixas.
As autorizações e avaliações existentes variam consideravelmente em todo o mundo. Conforme observado, o Instituto de Medicina dos EUA definiu um LM adulto para 100 mg/dia. O Comitê Científico da Comunidade Europeia de Alimentos definiu a ingestão de 50 mg de vitamina B$_6$ por dia como prejudicial e estabeleceu um LM de 25 mg/dia. Os valores de referência dos nutrientes na Austrália e Nova Zelândia recomendam um LM de 50 mg/dia para adultos. “O mesmo valor foi estabelecido para gravidez e lactação, pois não há evidência de teratogenicidade neste nível. O LM foi estabelecido com base no tamanho do corpo metabólico e considerações de crescimento para todas as outras idades e fases da vida, exceto a infância. Não foi possível definir um LM para bebês, então a ingestão é recomendada na forma de alimento, leite ou fórmula." Os LMs foram definidos usando resultados de estudos envolvendo a administração oral de piridoxina em longo prazo em doses inferiores a 1 g/dia. "Um nível de efeito adverso não observado (NEANO) de 200 mg/dia foi identificado a partir dos estudos de Bernstein & Lobitz (1988) e Del Tredici et al (1985). Esses estudos envolveram indivíduos que geralmente tomavam suplementos por cinco a seis meses ou menos. O estudo de Dalton e Dalton (1987), entretanto, sugeriu que os sintomas podem demorar substancialmente mais do que isso para aparecer. Nesta última pesquisa retrospectiva, os indivíduos que relataram sintomas tomaram suplementos por 2,9 anos, em média. Aqueles que não relataram nenhum sintoma, tomaram suplementos por 1,9 anos."

## História

Em 1934, o médico húngaro Paul György descobriu uma substância capaz de curar uma doença de pele em ratos (dermatite acrodínia). Ele chamou essa substância de vitamina B$_6$. Em 1938, Samuel Lepkovsky isolou a vitamina B$_6$ do farelo de arroz. Em 1939, Harris e Folkers determinaram a estrutura da piridoxina e em 1945, Snell foi capaz de mostrar as duas formas de vitamina B$_6$, piridoxal e piridoxamina. A vitamina B$_6$ foi nomeada piridoxina para indicar sua homologia estrutural com a piridina.$^[$

## Principais antagonistas

Existem mais de 40 medicamentos que interferem com a vitamina B$_6$, os quais podem causar uma disponibilidade diminuída e mau estado da vitamina B$_6$. Os principais antagonistas incluem:
* Desoxipiridoxina, um antimetabólito eficaz;
* Isoniazida, uma droga tuberculostática;
* Hidralazina, um medicamento anti-hipertensivo;
* Ciclosserina, um antibiótico;
* Penicilamina, utilizada no tratamento da doença de Wilson.
A vitamina B$_6$, por outro lado, pode atuar em si mesma como um antagonista nos pacientes com doença de Parkinson e que estejam sob tratamento com L-dopa. Em tais casos, pode contrariar o efeito da L-dopa.

## Principais sinergistas

Certas vitaminas do complexo B (niacina, riboflavina, biotina) podem atuar em sinergia com a piridoxina. A niacina e a riboflavina são necessárias para a interconversão das diferentes formas de vitamina B$_6$.