# Modelo de Hodgkin-Huxley

O modelo de Hodgkin-Huxley, ou modelo baseado em condutância, é um modelo matemático que descreve como potenciais de ação nos neurônios são iniciados e propagados. É um sistema de equações diferenciais não-lineares que se aproxima das características elétricas das células excitáveis, tais como neurônios e miócitos cardíacos. O modelo é um sistema dinâmico de tempo contínuo.
Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Huxley descreveram o modelo em 1952 para explicar os mecanismos iônicos subjacentes à iniciação e propagação dos potenciais de ação no axônio gigante de lula. Em 1963, eles receberam o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina por este trabalho.

## Componentes básicos

O modelo de Hodgkin-Huxley típico trata cada componente de uma célula excitável como um elemento elétrico. A bicapa lipídica é representada como uma capacitância ($C_{m}$). Canais de íons dependentes da voltagem são representados por condutâncias variáveis ($g_{n}$, em que $n$ é o canal de íon específico) que variam conforme a voltagem e o tempo. Canais de vazamento são representados por uma condutância linear ($g_{l}$ - o subscrito $_{l}$ neste caso se refere à leakage, vazamento em inglês). Os gradiente eletroquímicos que conduzem o fluxo de íons são representados por fontes de tensão ($E_{n}$), determinados pela relação das concentrações intra- e extracelulares das espécies iônicas de interesse. Os canais de vazamento passivo também apresentam seu gradiente eletroquímico ($E_{l}$). Por fim, bombas de íons são representados pela fonte de corrente ($I_{p}$). O potencial da membrana é designado por $V_{m}$.
Matematicamente, a corrente que flui através da bicapa lipídica é descrita como
    $I_{c}=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}$
e a corrente através de um dado canal de íons é o produto
    $I_{i}={g_{n}}(V_{m}-V_{i})$,
em que $V_{i}$ é o potencial de reversão do $i$-ésimo canal de íon. Assim, para uma célula com canais de sódio e de potássio, a corrente total através da membrana é dada por
    $I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+g_{K}(V_{m}-V_{K})+g_{Na}(V_{m}-V_{Na})+g_{l}(V_{m}-V_{l})$,
em que $I$ é a corrente total da membrana por unidade de área, $C_{m}$ representa a capacitância de membrana por unidade de área, $g_{K}$ e $g_{Na}$ são as condutâncias de potássio e de sódio por unidade de área, respectivamente, $V_{K}$ e $V_{Na}$ são os potenciais de reversão de potássio e de sódio, respectivamente, e $g_{l}$ e $V_{l}$ são a condutância de vazamento por unidade de área e potencial de reversão de vazamento, respectivamente. Os elementos dependentes do tempo desta equação são $V_{m}$, $g_{Na}$, e $g_{K}$, sendo que os dois últimos também dependem explicitamente da tensão $V_{m}$.

## Caracterização da corrente iônica

Em canais de íons dependentes da voltagem, a condutância do canal é uma função de tempo e voltagem ($g_{n}(t,V)$), enquanto no canal de vazamento, $g_{l}$ é uma constante. A corrente gerada por bombas de íons é dependente das espécies iônicas específicas a essa bomba.

### Canais de íons dependentes da voltagem

Usando uma série de experimentos de grampeamento de voltagem e variando as concentrações de sódio e potássio extracelulares, Hodgkin e Huxley desenvolveram um modelo no qual as propriedades de uma célula excitável são descritas por pelo sistema de quatro equações diferenciais ordinárias
    ${\begin{cases}I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+{\bar {g}}_{\text{K}}n^{4}(V_{m}-V_{K})+{\bar {g}}_{\text{Na}}m^{3}h(V_{m}-V_{Na})+{\bar {g}}_{l}(V_{m}-V_{l})\\{\frac {dn}{dt}}=\alpha _{n}(V_{m})(1-n)-\beta _{n}(V_{m})n\\{\frac {dm}{dt}}=\alpha _{m}(V_{m})(1-m)-\beta _{m}(V_{m})m\\{\frac {dh}{dt}}=\alpha _{h}(V_{m})(1-h)-\beta _{h}(V_{m})h\end{cases}}$,
em que $I$ é a corrente por unidade de área, e $\alpha _{i}$ e $\beta _{i}$ são constantes de velocidade para o canal iônico de ordem $i$, que dependem da voltagem, mas não do tempo. ${\bar {g}}_{n}$ é o valor máximo da condutância. $n$, $m$, e $h$ são valores adimensionais entre 0 e 1 que estão associados com a ativação do canal de potássio, a ativação dos canais de sódio, e a inativação do canal de sódio, respectivamente. Para $p=(n,m,h)$, $\alpha _{p}$ e $\beta _{p}$ assumem a forma
    ${\begin{aligned}\alpha _{p}(V_{m})&=p_{\infty }(V_{m})/\tau _{p}\\\beta _{p}(V_{m})&=(1-p_{\infty }(V_{m}))/\tau _{p}\end{aligned}}$,
em que $p_{\infty }$ e $(1-p_{\infty })$ são os valores de estado estacionário para a ativação e inativação, respectivamente, e são geralmente representados por equações de Boltzmann como funções de $V_{m}$. No artigo original por Hodgkin e Huxley, as funções $\alpha$ e $\beta$ são dadas por
    ${\begin{array}{lll}\alpha _{n}(V_{m})={\frac {0.01(10-V)}{\exp {\big{\frac {10-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{m}(V_{m})={\frac {0.1(25-V)}{\exp {\big{\frac {25-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{h}(V_{m})=0.07\exp {\bigg-{\frac {V}{20}}{\bigg )}\\\beta _{n}(V_{m})=0.125\exp {\bigg-{\frac {V}{80}}{\bigg )}&\beta _{m}(V_{m})=4\exp {\bigg-{\frac {V}{18}}{\bigg )}&\beta _{h}(V_{m})={\frac {1}{\exp {\big{\frac {30-V}{10}}{\big )}+1}}\end{array}}$,
em que $V=V_{rep}-V_{m}$ denota a despolarização negativa em mV, com $V_{rep}$ sendo o potencial de repouso do neurônio.
Em muitos programas de software atuais, modelos do tipo Hodgkin–Huxley generalizam $\alpha$ e $\beta$ como
    ${\frac {A_{p}(V_{m}-B_{p})}{\exp {\big{\frac {V_{m}-B_{p}}{C_{p}}}{\big )}-D_{p}}}$
Para caracterizar canais dependentes da voltagem, as equações podem ser ajustadas para os dados de grampeamento de voltagem. Resumidamente, quando o potencial de membrana é mantido a um valor constante (isto é, grampeamento de voltagem), para cada valor do potencial de membrana as equações não lineares de gating reduzem a equações da forma
    ${\begin{aligned}m(t)&=m_{0}-[(m_{0}-m_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{m}})]\\h(t)&=h_{0}-[(h_{0}-h_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{h}})]\\n(t)&=n_{0}-[(n_{0}-n_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{n}})]\end{aligned}}$.
Assim, para cada valor de potencial de membrana $V_{m}$ as correntes de sódio e de potássio podem ser descritas por
    ${\begin{aligned}I_{\mathrm {Na} }(t)&={\bar {g}}_{\mathrm {Na} }m(V_{m})^{3}h(V_{m})(V_{m}-E_{\mathrm {Na} })\\I_{\mathrm {K} }(t)&={\bar {g}}_{\mathrm {K} }n(V_{m})^{4}(V_{m}-E_{\mathrm {K} })\end{aligned}}$.
De modo a chegar à solução completa para um potencial de ação propagado, deve-se escrever o termo da corrente $I$ no lado esquerdo da primeira equação diferencial em termos de $V$, para que a equação se torne uma equação apenas da voltagem. A relação entre $I$ e $V$ pode ser derivada da teoria de cabos e é dada por
    $I={\frac {a}{2R}}{\frac {\partial ^{2}V}{\partial x^{2}}}$,
em que $a$ é o raio do axônio, $R$ é a resistência específica do axoplasma, e $x$ é a posição ao longo da fibra nervosa. Substituir essa expressão para $I$ transforma o conjunto original de equações em um conjunto de equações diferenciais parciais, porque a voltagem se torna uma função de ambos $x$ e $t$.
O algoritmo de Levenberg–Marquardt, um algoritmo de Gauss-Newton modificado, é frequentemente usado para ajustar essas equações aos dados do grampeamento de voltagem.
Embora as experiências originais tratassem apenas os canais de sódio e de potássio, o modelo de Hodgkin-Huxley também pode ser estendido para explicar outras espécies de canais iónicos.

### Canais de vazamento

Canais de vazamento representam a permeabilidade natural da membrana a íons e tomam a forma da equação de canais dependentes da voltagem, em que a condutância $g_{l}$ é uma constante. Dessa forma, a corrente decorrente dos canais de vazamento $I_{l}$ é dada por $I_{l}=g_{l}(V_{m}-V_{l})$.

### Bombas e trocadores

O potencial de membrana depende da manutenção dos gradientes de concentração iônica através da mesma. A manutenção destes gradientes de concentração requer o transporte ativo das espécies iônicas. As bombas de sódio-potássio (Na/K) e de sódio-cálcio (Na/Ca) são as responsáveis por manter esse equilíbrio. Algumas das propriedades básicas do trocador Na/Ca são bem estabelecidas: a estequiometria de troca de Na$^+$ para Ca$^{2+}$ é de 3:1, respectivamente, e o trocador é eletrogênico e sensível à voltagem. O permutador de Na/K também foi descrito em detalhe, com uma estequiometria de 3:2 entre os íons Na$^+$ e K$^+$, respectivamente.

## Propriedades matemáticas

O modelo Hodgkin-Huxley pode ser pensado como um sistema de equações diferenciais com quatro variáveis de estado, $v(t)$, $m(t)$, $n(t)$, e $h(t)$, que mudam em relação ao tempo $t$. O sistema é de difícil estudo por ser um sistema não-linear, e não poder ser resolvido analiticamente. Porém, existem vários métodos numéricos disponíveis para analisar o sistema. A existência de certas propriedades e comportamentos gerais, como por exemplo ciclo limite, podem ser provados.

### Ciclo limite

Por existirem quatro variáveis de estado, visualizar o caminho no espaço de fase pode ser difícil. Normalmente, duas variáveis são escolhidas, a voltagem $v(t)$ e a variável de gating de potássio $n(t)$, que permite visualizar o ciclo limite. No entanto, é preciso ter cuidado, pois este é um método ad hoc de visualizar o sistema quadri-dimensional. Isto não prova a existência do ciclo limite.
Uma projeção melhor pode ser construída a partir da análise cuidadosa da matriz jacobiana do sistema, quando este é avaliado no ponto de equilíbrio. Especificamente, os autovalores da matriz são indicativos da existência do ciclo limite. Da mesma forma, os autovetores da matriz revelam a orientação do ciclo limite. O modelo Hodgkin-Huxley tem dois autovalores negativos e dois autovalores complexos com parte reais levemente positivas. Os autovetores associados com os dois autovalores negativos irão reduzir a zero conforme o tempo $t$ cresce. Os dois autovetores complexos remanescentes definem o ciclo limite. Em outras palavras, o sistema quadri-dimensional colapsa em um plano bidimensional. Qualquer solução começando fora do ciclo limite irá decair em direção a ele.

### Bifurcação

Se a corrente injetada $I$ for utilizada como um parâmetro de bifurcação, então o modelo de Hodgkin-Huxley passa por uma bifurcação de Hopf. Assim como a maioria dos modelos neuronais, aumentar a corrente injetada irá aumentar a razão de disparo do neurônio. Uma consequência da bifurcação de Hopf é que há uma razão mínima de disparo. Isso quer dizer que, ou o neurônio não está disparando (com uma frequência zero), ou está disparando à razão mínima de disparo. Por conta da lei do tudo-ou-nada, não há um aumento gradual na amplitude do potencial de ação, mas sim um súbito "salto". A transição resultante é conhecida como canard.

## Melhorias e modelos alternativos

O modelo de Hodgkin-Huxley é considerado uma das grandes realizações da biofísica do século 20. No entanto, os modelos do tipo Hodgkin-Huxley modernos foram aprimorados em vários aspectos importantes:
* Populações adicionais de canais iônicos têm sido incorporadas com base em dados experimentais.
* O modelo de Hodgkin-Huxley foi modificado para incorporar a teoria do estado de transição e produzir modelos de Hodgkin-Huxley termodinâmicos.
* Modelos frequentemente incorporam geometrias altamente complexas de dendritos e axônios, muitas vezes com base em dados de microscopia.
* Modelos estocásticos de comportamento dos canais de íons, levando a sistemas híbridos estocásticos.
Vários modelos neuronais simplificados também têm sido desenvolvidos (tal como o modelo FitzHugh-Nagumo), facilitando a simulação em larga escala eficiente dos grupos de neurônios, bem como uma visão matemática na dinâmica da geração do potencial de ação.