# Proteína X associada a BCL-2

O regulador apoptótico BAX é codificado pelo gene BAX em humanos e está ligado a diversas atividades celulares. A expressão desse gene é regulada pelo fator de transcrição p53, também conhecido como supressor tumoral, estando relacionada à apoptose mediada por p53. BAX faz parte da família de proteínas BCL-2, que atua como pró ou anti-apoptótico, na formação de homo ou heterodímeros. Quando ligado à proteínas BCL-2 formando um heterodímero, por exemplo, ele passa a funcionar como um ativador da apoptose (pró-apoptótico). Esse interage com o canal iônico mitocondrial dependente de voltagem (encontrado na membrana mitocondrial), o abrindo, por meio da perda de potencial de membrana, e ,assim, permite a liberação do citocromo c, iniciando o processo de apoptose.

## Estrutura

O gene BAX foi o primeiro membro pró-apoptótico identificado na família de proteínas BCL-2.$^{[2]}$ Os membros da família BCL-2 compartilham uma ou mais de quatro características da homologia BCL-2 (BH) dominante, podendo formar heterodímeros ou homodímeros. Esses domínios são compostos por nove α-hélices, com o núcleo hidrofóbico da α-hélice rodeado por hélices anfipáticas e uma transmembrana C-terminal ancorada a membrana externa da mitocôndria. Um sulco hidrofóbico é formado ao longo do C-terminal de α2 até o N-terminal de α5, e alguns resíduos de α8 ligam-se ao domínio BH3 de outro gene BAX ou proteínas BCL-2 em sua forma ativa. Na forma inativa da proteína, o sulco liga esse domínio BH3 ao domínio transmembrana, movendo-o do limite da membrana até a proteína citosólica. Um pequeno sulco hidrofóbico formado pelas hélices α1 e α6 está localizado ao lado oposto da proteína do sulco principal, podendo servir de sítio de ativação para a BAX.$^{[3]}$
Ortólogos do gene BAX foram identificados em muitos mamíferos que possuem dados de genoma disponíveis.

## Função

Em células saudáveis de mamíferos, a maioria das proteínas BAX é encontrada no citosol, mas no início da sinalização apoptótica, as BAX sofrem uma mudança conformacional. Após a indução da apoptose, a BAX torna-se associada à membrana da organela, e em particular, associada à membrana da mitocôndria.$^{[5]}$$^{[6]}$$^{[7]}$$^{[8]}$$^{[9]}$
Acredita-se que a BAX induza à abertura do canal iônico mitocondrial dependente de voltagem (VDAC em inglês), por meio de interações.$^{[10]}$ Alternativamente, evidências crescentes também sugerem que a atividade da BAX e/ou Bak forme um poro oligomérico, um canal induzido por apoptose na membrana mitocondrial.$^{[11]}$$^{[12]}$ Isso resulta na liberação do citocromo c e de outro fator pró-apoptótico da mitocôndria para o citoplasma. Esse fenômeno é conhecido como permeabilização da membrana externa mitocondrial e é o que leva à ativação de caspases$^{[13]}$, tal fato define um papel direto para a BAX nessa permeabilização. A ativação da BAX é estimulada por fatores abióticos variados, incluindo calor, peróxido de hidrogênio, níveis de pH e remodelamento da membrana mitocondrial. Outrossim, pode ser ativado pela ligação de BCL-2, bem como proteínas não BCL-2, como p53 e Bif-1. Por outro lado, o BAX pode se tornar inativo interagindo com VDAC2, Pin1 e IBRDC2.$^{[3]}$

## Importância Clínica

$^{OreguladordeapoptoseBAXestáestritamenterelacionadoàproteínap53,quetambémrealizaumpapelfundamentalnoprocessodemortecelularporapoptose.Ap53,tambémconhecidacomosupressortumoral,éumreguladordetranscriçãoqueregulaaexpressãodediversosgenes,incluindoBAX.Elaéativadacomopartedarespostacelularaoestressee,comofoicomprovadoemexperimentosinvivo,promoveaativaçãodeBAXesuainserçãonamembranamitocondrial.Esseeventoédefundamentalimportância,poisasproteínasdafamíliaBCL-2abremocanaliônicomitocondrialdependentedevoltagem,paraqueocitocromocpossasairdaorganelaemdireçãoaocitoplasmae,dessaforma,hajacontinuidadedoprocessodeapoptose.}$
$^{JáexistemdrogasinibitóriasdeBAX,utilizadasnotratamentodeescleroselateralamiotróficaedeisquemia,porquantoainibiçãoimpedeamortecelulardecélulasmuscularesatingidasporessasdoenças.EmrelaçãoaousodeBAXparaocombatededoenças,aindasãonecessáriosbastantesestudosnaáreaafimdequeseaperfeiçoeocontroledaaçãomedicamentosa.Contudo,drogascapazesdeativarBAX,comoABT737,queimitaBH3,têmsemostradopromissorasnotratamentoanticâncer,aoinduziràapoptosedascélulastumorais.ABT737foioprimeiroindutordemortedafamíliaBCL-2aseridentificado,foidetectadocomoumaproteínaco-purificadaemestudoscomBCL-2deimunoprecipitação.}$
$^{AreduçãodaexpressãodeBAXestárelacionadaaoaparecimentodecâncer,portantosuabaixaquantidadejáindicaumprognósticoruim,comoumarespostapoucoefetivaàquimioterapiaearadioterapia.Outrossim,emcélulasTenoendométriodepacientescomleucemialinfoblásticaaguda,foiobservadoquemutaçõesnogeneBAXenogeneBAX,códon169,especificamente,quecausamainibiçãopró-apoptótica,geraramcânceresgastrointestinais.Ademais,análisescompacientescomcâncerdepulmãorevelaramapresençadeumamutaçãosilenciosanocódon184.}$

## Interações

A proteína X associada ao BCL-2 tem sido demonstrada na interação com:
* Bcl-2,
* BCL2L1,
* BCL2A1
* SH3GLB1,
* SLC25A4,
* VDAC1,
* TCTP,
* YWHAQ,
* Bid,
* Bim,
* Puma,
* Noxa,
* Mfn2,
* colesterol, e
* cardiolipina.