# Receptor 5-HT7

O receptor 5-HT $_7$ é um membro da superfamília GPCR de receptores de superfície celular e é ativado pelo neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) O receptor 5-HT $_7$ é acoplado a proteína G (estimula o produção da molécula de sinalização intracelular cAMP) e está presente em uma variedade de tecidos humanos, particularmente no cérebro, no trato gastrointestinal e em vários vasos sanguíneos. Este receptor tem sido alvo de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de diversas desordens clínicas. O receptor 5-HT $_7$ é codificado pelo gene HTR7, que em humanos é transcrito em 3 variantes de splicing diferentes.

## Função

Quando o receptor 5-HT $_7$ é ativado pela serotonina, ele desencadeia uma cascata de eventos começando com a liberação da proteína G estimulante (G$_s$) do complexo GPCR. G$_s$, por sua vez, ativa a adenilato ciclase, que aumenta os níveis intracelulares do segundo mensageiro, cAMP .
O receptor 5-HT $_7$ desempenha um papel no relaxamento do músculo liso no tecido vascular e no trato gastrointestinal. As maiores densidades de receptores 5-HT $_7$ estão no tálamo e no hipotálamo, e está presente em densidades mais altas também no hipocampo e no córtex. O receptor 5-HT $_7$ está envolvido na termorregulação, ritmo circadiano, aprendizado, memória e sono. Os receptores 5-HT $_7$ periféricos estão localizados nos nervos entéricos; altos níveis de fibras nervosas mucosas que expressam o receptor 5-HT $_7$ foram observados no cólon de pacientes com síndrome do intestino irritável. Um papel essencial do receptor 5-HT $_7$ na hiperalgesia intestinal foi demonstrado em modelos de camundongos com hipersensibilidade visceral, dos quais um novo antagonista do receptor 5-HT $_7$ administrado por via oral reduziu os níveis de dor intestinal. Especula-se também que esse receptor possa estar envolvido na regulação do humor, sugerindo que pode ser um alvo útil no tratamento da depressão.

## Variantes

Três variantes de splicing foram identificadas em humanos (designadas h5-HT $_{7(a)}$, h5-HT $_{7(b)}$ e h5-HT $_{7(d)}$), que codificam receptores que diferem em seus terminais carboxi. O h5-HT $_{7(a)}$ é o receptor de comprimento total (445 aminoácidos), enquanto o h5-HT $_{7(b)}$ é truncado no aminoácido 432 devido ao local doador de splicing alternativo. O h5-HT $_{7(d)}$ é uma isoforma distinta do receptor: a retenção de um cassete de exon na região que codifica o terminal carboxila resulta em um receptor de 479 aminoácidos com um terminal c marcadamente diferente do h5-HT $_{7(a)}$. Uma variante de splicing de 5-HT $_{7(c)}$ é detectável em tecido de rato, mas não é expressa em humanos. Por outro lado, os ratos não expressam uma variante de splicing homóloga ao h5-HT $_{7(d)}$, pois o gene 5-HT $_7$ do rato não possui o éxon necessário para codificar essa isoforma. As afinidades de ligação à droga são semelhantes nas três variantes de splicing humano; no entanto, as eficácias dos agonistas inversos parecem diferir entre as variantes de splicing.

## Descoberta

Em 1983, foi encontrada pela primeira vez a evidência de um receptor semelhante ao 5-HT $_1$. Dez anos depois, o receptor 5-HT $_7$ foi clonado e devidamente categorizado. Desde então, ficou claro que o receptor descrito em 1983 é o 5-HT $_7$.

## Ligantes

Numerosos ligantes ortostéricos de afinidade moderada a alta são conhecidos. Ligantes com tendência de sinalização foram descobertos e desenvolvidos em 2018.

### Agonistas

Os agonistas imitam os efeitos do ligante endógeno, que é a serotonina no receptor 5-HT $_7$ (↑cAMP).
* 5-Carboxamidotryptamine (5-CT)
* 5-methoxytryptamine (5-MT, 5-MeOT)
* 8-OH-DPAT
* Aripiprazol (fraco agonista parcial)
* AS-19
* E-55888
* E-57431
* LP-12 (4-(2-Diphenyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1-piperazinehexanamide)
* LP-44 (4-[2-(Methylthio)phenyl]-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl)-1-piperazinehexanamide)
* LP-211
* MSD-5a
* N$_ω$-Metilserotonina
* N-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides (pode funcionar como agonista ou antagonista, dependendo da substituição da cadeia lateral)
* N,N-Dimethyltryptamine
* AGH-107 (solúvel em água, penetrável na barreira hematoencefálica e agonista completo)
* AH-494 (3-(1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indole-5-carboxamide)
* AGH-192 (disponível oralmente, solúvel em água, penetrável na barreira hematoencefálica e agonista completo)

### Antagonistas

Antagonistas neutros (também conhecidos como antagonistas silenciosos) ligam-se ao receptor e não possuem atividade intrínseca, mas bloqueiam a atividade de agonistas ou agonistas inversos. Os agonistas inversos inibem a atividade constitutiva do receptor, produzindo efeitos funcionais opostos aos agonistas (no receptor 5-HT $_7$: ↓cAMP). Antagonistas neutros e agonistas inversos são normalmente referidos coletivamente como "antagonistas" e, no caso do receptor 5-HT $_7$, a diferenciação entre antagonistas neutros e agonistas inversos é problemática devido aos diferentes níveis de eficácia do agonista inverso entre as variantes de splicing do receptor. Por exemplo, mesulergina e metrogolina são relatados como antagonistas neutros nas isoformas dos receptores h5-HT $_{7(a)}$ e h5-HT $_{7(d)}$, mas essas drogas exibem efeitos agonistas inversos marcantes na variante de splicing h5-HT $_{7(b)}$.
* 3-{4-[4-(4-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-6-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
* Amissulprida
* Amitriptilina
* Amoxapina
* Brexpiprazol
* Clomipramina
* Clozapina
* CYY1005 (um altamente seletivo antagonista do receptor 5-HT7)
* DR-4485
* EGIS-12233 (mixed 5-HT$_6$/5-HT$_7$ antagonist)
* AVN-101 (mixed 5-HT$_6$/5-HT$_7$ antagonist)
* Flupenazina
* Fluperlapina
* ICI 169,369
* Imipramina
* JNJ-18038683
* Loxapina
* Lurasidona
* LY-215,840
* Maprotilina
* Mesulergina
* Mianserina
* Olanzapina
* Pimozida
* RA-7 (1-(2-diphenyl)piperazine)
* Ritanserina
* SB-258,719
* SB-258741
* SB-269970 (altamente seletivo com o receptor 5-HT$_7$)
* SB-656104-A
* SB-691673
* Sertindol
* Espiperona
* Tenilapine
* TFMPP
* Vortioxetina
* Trifluoperazina
* Ziprasidona
* Zotepina

#### Antagonistas de inativação

Os antagonistas de inativação são antagonistas não competitivos que tornam o receptor persistentemente insensível ao agonista, o que se assemelha à dessensibilização do receptor. A inativação do receptor 5-HT $_7$, no entanto, não surge dos mecanismos classicamente descritos de dessensibilização do receptor via fosforilação do receptor, recrutamento de beta-arrestina e internalização do receptor. Todos os antagonistas inativadores provavelmente interagem com o receptor 5-HT $_7$ de maneira irreversível/pseudo-irreversível, como é o caso da [$^3$H]risperidona.
* Bromocriptina
* Lisurida
* Metergolina
* Metitepina
* Paliperidona
* Risperidona