# Junk-DNA

Junk-DNA is DNA in het genoom dat geen (bekende) biologische functie heeft. De meeste organismen hebben junk-DNA in hun genetisch materiaal, voornamelijk in de vorm van pseudogenen, inactieve transposons, repetitieve sequenties of virale fragmenten. Bij sommige organismen kan een aanzienlijk deel van het genoom uit junk-DNA bestaan. De naam "junk" wordt vaak als achterhaald beschouwd, omdat veel van de stukken DNA die als junk werden aangemerkt, toch bepaalde functies blijken te hebben.
Nog geen 2% van het DNA in het menselijk genoom codeert voor eiwitten. Alle eiwitcoderende sequenties worden over het algemeen als functionele elementen van het genoom beschouwd. Daarnaast zijn er ook grote stukken niet-coderend DNA die uiteenlopende functie vervullen in de cel, zoals genen voor ribosomaal RNA (rRNA) en transfer-RNA (tRNA), regulerende sequenties, en elementen als centromeren of telomeren.
Het is experimenteel lastig om te bepalen welke delen van het genoom functioneel zijn en welke niet. De discussie wordt bemoeilijkt doordat wetenschappers verschillende definities en criteria hanteren voor functie. Door het feit dat er grote variatie bestaat in genoomgrootte tussen organismen, en dat de evolutionaire processen die het genoom beïnvloeden per definitie ruis genereren, is er weinig basis voor de veronderstelling dat al het DNA noodzakelijkerwijs een functie moet hebben. Recente inzichten in de genomica en moleculaire evolutie hebben deze waarnemingen niet weerlegd.

## Onderzoek

Het junk-DNA bestaat deels uit evolutionaire artefacten, zoals lange repeterende delen van dezelfde volgorde van basen. Een deel van het junk-DNA is stabiel gebleven gedurende honderden miljoenen jaren van evolutie, wat zou betekenen dat het toch een functie heeft. Enkele recente studies hebben een functie gesuggereerd voor delen van het genoom die voorheen als junk-DNA werden gezien. Een belangrijk deel van het junk-DNA kan onderverdeeld worden in drie klassen: tandem repeats, transposons ofwel springende genen, en introns.
* Tandem repeats bestaan uit lange stukken DNA waarin vergelijkbare sequenties worden herhaald. Dit DNA wordt ook wel satelliet-DNA genoemd en bevindt zich voornamelijk in de centromeren en de heterochromatine.
* Transposons maken voor meer dan de helft deel uit van het genoom. De meest voorkomende zijn de retrotransposons die gebruikmaken van de reverse-transcriptase. Het DNA van de transposon ondergaat transcriptie, waarna het resulterende RNA reverse-transcriptie ondergaat. Het hieruit ontstane DNA wordt op een andere plaats in het genoom teruggeplaatst. Retrotransposons worden geflankeerd door long terminal repeats, die ook deel uitmaken van retrovirussen, waaraan retrotransposons gerelateerd zijn. De reverse-transcriptase kan ook het mRNA in de cel omzetten in DNA. Vaak is dit RNA al gespliced en zonder introns, waardoor er DNA zonder introns ontstaat met vorming van pseudogenen tot gevolg. Het 'springen' van deze genen veroorzaakt veel mutaties en kan zelfs leiden tot een foutieve uitlijning tijdens DNA-reparatie en gedurende meiose.
* Introns variëren enorm in aantal onder de verschillende eukaryoten. Genen kunnen tientallen introns bevatten die zo groot kunnen zijn als het genoom van een micro-organisme. Er zijn verschillende soorten introns, die allemaal tot het junk-DNA gerekend worden, ook al blijkt het dat ze binnen de evolutie uit goed geconserveerde sequenties bestaan. Door het proces van alternatieve splicing kunnen soorten met zo'n 25.000 eiwitcoderende genen meerdere miljoenen verschillende eiwitten produceren.
Omdat het junk-DNA hoog repeterend is en stabiel is gebleven gedurende de evolutie lijkt het genoom van de mens veel op dat van andere dieren en zelfs plantensoorten. Mensen hebben 96% van hun DNA gemeen met de chimpansee. Repetitief DNA zou functioneel kunnen zijn in de afweer, of bij het onderdrukken van retrovirussen. Dit DNA kan evenwel ook ziekten veroorzaken, zoals kanker, ontwikkelings-, of auto-immune ziekten.

## Controverses

De inzichten en meningen betreffende de functie van junk-DNA lopen uiteen. Sommige wetenschappers beschouwen ongeveer 5% van het genoom als ‘functioneel’, terwijl anderen wel 80% van het genoom als functioneel beschouwen. Er is een lange discussie gaande geweest over de definitie van ‘functie’ van DNA. Functioneel DNA werd gelijkgesteld aan DNA dat onder selectie staat gedurende natuurlijke selectie en/of dat voor eiwitten codeert, terwijl voor andere wetenschappers het binden van het DNA aan transcriptiefactoren genoeg leek om het een functie toe te kennen. Sindsdien is het steeds duidelijker geworden dat veel van het junk-DNA, dat geen specifieke functie zou hebben, een enorme voorraad aan DNA vormt die net als de rest van het genoom muteert en waar nieuwe genen uit kunnen ontstaan. Dit proces is met name van toepassing op de pseudogenen. Zij vormen een grote verzameling genen die als gevolg van mutatie hun functie verloren hebben en waar door evolutie nieuwe functies aan toegekend kunnen worden. Het junk-DNA moet dan ook niet gelijkgesteld worden met ‘afval’, maar met ‘rommel’, waarin zich vaak nog nuttige onderdelen voor een nieuw gen kunnen bevinden.

## Geschiedenis van de term en het concept
### Mutatiesnelheid

Er werd rond 1930 ontdekt dat het merendeel van het menselijk genoom niet functioneel kon zijn. De geschatte mutatiesnelheid in de mens was namelijk zo hoog dat als het totale genoom functioneel geweest was, de mens al deze schadelijke mutaties nooit overleefd had. J.B.S.Haldane en H.J.Muller schatten dat slechts een klein deel van het genoom functioneel moest zijn zodat slechts een klein deel van de mutaties een schadelijk effect kon hebben op functies. De hoeveelheid genen werd rond 1970 geschat op 40.000 genen, zo’n 10% van het genoom. De rest van het genoom bestond uit repeterende delen die niet functioneel bleken te zijn.

### C-paradox

De grootte van het genoom tussen de verschillende soorten varieert enorm. Er kan geen duidelijke relatie worden gevonden tussen de lengte van het genoom en de complexiteit van een organisme. De eencellige Amoeba dubia bevat meer dan 200 maal zoveel DNA als de mens, kogelvissen hebben juist tien maal zo weinig DNA als de mens, maar ongeveer evenveel genen. Dit wordt ook wel de C-value paradox genoemd, ofwel de paradox en het enigma van de C-waarde. Deze waarde geeft de haploïde grootte van het genoom van een soort aan en de paradox betreft het feit dat genoomgrootte losstaat van de complexiteit van de betreffende soort in vergelijking met andere soorten. Voor veel wetenschappers is het bestaan van junk-DNA een verklaring voor de paradox, maar het enigma, dat op meerdere vragen een antwoord verwacht, blijft bestaan. Zo is het nog niet duidelijk waar het niet-coderende DNA vandaan komt, waar het voor dient en waarom de verschillende soorten een verschillende hoeveelheid junk-DNA bezitten. Dat het niet-coderende DNA gedurende de evolutie is blijven bestaan was niet verenigbaar met de toen geldende opvattingen dat dit DNA verwijderd had moeten zijn door natuurlijke selectie. De oplossing voor dit laatste probleem was de ontwikkeling van de neutrale theorie van evolutie, waarbij er nauwelijks tot geen selectie plaatsheeft en mutaties nauwelijks tot geen effect hebben en getolereerd worden.

### Susumu Ohno

De term junk-DNA werd meer en meer gebruikt en de Japanse geneticus Susumu Ohno gebruikte de term terwijl hij een theorie ontwikkelde over hoe DNA muteert. Hij voorzag dat coderende genen zo nu en dan per ongeluk verdubbelden. Ohno ontdekte dat deze kopieën muteerden waarbij veruit het grootste deel daarvan hun oorspronkelijke functie verloor. Deze 'dode' nutteloze genen, ook wel pseudogenen genoemd, beschouwde hij als junk-DNA en gebruikte deze term in de titel van een artikel uit 1972. De term verwees dus naar gemuteerde coderende genen en niet zozeer naar het totaal aan niet-coderend DNA. De term zette aan tot verwarring waarbij junk-DNA door buitenstaanders gekwalificeerd werd als het niet-coderende DNA dat geen functie had. Wetenschappers wisten daarentegen dat het niet-coderende DNA of junk-DNA wel degelijk functies had, waaronder structurele functies voor de chromosomen (centromeren en telomeren), regulerende functies (promotors en enhancers), verschillende RNAs (tRNA, rRNA, miRNA etc.) en introns.

### Het project ENCODE

Toen in het begin van de 21e eeuw onderzoekers met het project ENCODE begonnen (Encyclopedia of DNA elements), vonden ze in het niet-coderende DNA moleculaire stoptekens, klokken, schakelaars en versterkers, die reguleren wanneer en hoe de eiwitten die gespecificeerd worden in het coderende DNA aangemaakt moeten worden. Gebleken is dat kleine verschillen in het niet-coderend DNA kunnen leiden tot grote verschillen in het uiterlijk van organismen die met dezelfde eiwitten zijn gemaakt. Hiermee lijken delen van het zogenaamde junk-DNA belangrijk te zijn voor de wijze waarop de geproduceerde eiwitten verwerkt worden in de cel. In 2012 leek het meeste junk-DNA wel degelijk belangrijke functies te hebben en zelfs essentieel te zijn voor een goed functioneren van de processen in de cel. Sommige wetenschappers blijven echter trouw aan de lastige omstreden term en het concept junk-DNA.
* 1 2 (en) Palazzo AF, Gregory R. (2014). The Case for Junk DNA. PLoS Genetics: e1004351. PMID 24809441. DOI: 10.1371/journal.pgen.1004351.
* ↑ (en) Barton, Nicholas H. (2007). Evolution. Cold Spring Harbor laboratory press, Cold Spring Harbor (N.Y.), p. 216-221. ISBN 978-0-87969-684-9.
* ↑ (en) Burns, Kathleen H. (22 april 2022). Repetitive DNA in disease. Gearchiveerd op 13 juli 2023. Science 376 (6591): 353–354. ISSN:0036-8075. DOI:10.1126/science.abl7399.
* 1 2 (en) Ecker, Joseph R., Bickmore, Wendy A., Barroso, Inês, Pritchard, Jonathan K., Gilad, Yoav (2012-09). ENCODE explained. Gearchiveerd op 27 februari 2023. Nature 489 (7414): 52–54. ISSN:1476-4687. DOI:10.1038/489052a.
* ↑ (en) Graur, Dan (2017). Rubbish DNA: The Functionless Fraction of the Human Genome. Springer Japan, Tokyo, 19–60. ISBN 978-4-431-56601-4.
* ↑ (en) Muller, H. J. (1950-06). Our load of mutations. Gearchiveerd op 4 november 2022. American Journal of Human Genetics 2 (2): 111–176. ISSN:0002-9297. PMID: 14771033. PMC: 1716299
* 1 2 (en) Gregory, T. Ryan (2002). A "A bird's-eye view of the C-value enigma: genome size, cell size, and metabolic rate in the class Aves. Gearchiveerd op 3 september 2023. Evolution 56 (1): 121-130. ISSN:0014-3820. DOI:10.1111/j.0014-3820.2002.tb00854.x.
* ↑ (en) Kimura, Motoo (1968-02). Evolutionary Rate at the Molecular Level. Gearchiveerd op 22 juli 2023. Nature 217 (5129): 624–626. ISSN:0028-0836. DOI:10.1038/217624a0.
* ↑ (en) Ohno, S. (1972). So much "junk" DNA in our genome. Brookhaven Symposia in Biology 23: 366–370. ISSN:0068-2799. PMID: 5065367
* ↑ (en) The ENCODE project Consortium 2007 Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 447 (7146):799-816
* ↑ (en) Goode, D.L. et al. 2010 Evolutionary constraint facilitates interpretation of genetic variation in resequensed human genomes. Genome research 20 (3):301-310
* ↑ (en) Gina Kolata, "Bits of Mystery DNA, Far From ‘Junk,’ Play Crucial Role", New York Times, 5 september 2012. Gearchiveerd op 23 juli 2023.
* ↑ Moran, Laurence A. (6 juli 2023). What's in Your Genome?. University of Toronto Press. ISBN 978-1-4875-3856-9.