# Vitamine D

Vitamine D is een groep van vet-oplosbare organische verbindingen die verantwoordelijk zijn voor de opname van calcium en fosfaat uit voeding, wat van groot belang is voor diverse biologische processen. De twee belangrijkste vormen zijn vitamine D3 (de dierlijke vorm) en vitamine D2. De term vitamine D verwijst ook naar metabolieten en andere analoga van deze substanties.
Vitamine D3 kan in het menselijk lichaam worden geproduceerd onder invloed van ultraviolet licht. In de klassieke interpretatie van het begrip "vitamine" zou dit betekenen dat vitamine D eigenlijk niet beschouwd kan worden als een echte vitamine. In de meeste gevallen is de endogene synthese echter ontoereikend en blijft de mens afhankelijk van de aanvoer uit externe bronnen, vandaar dat het in het algemeen toch als vitamine beschouwd wordt.
Het vitamine D dat in het lichaam wordt aangemaakt of uit voeding wordt verkregen, is nog niet fysiologisch actief. Pas na enzymatische omzetting in de lever en vervolgens in de nieren verandert het in zijn actieve vorm (calcitriol). Het actieve vitamine D wordt als hormoon via de bloedsomloop naar alle lichaamsweefsels vervoerd. In de darmen bevordert het de opname van calcium, fosfaat en magnesium uit het voedsel. Deze voedingsstoffen zijn met name belangrijk voor gezonde groei van botten, tanden en spierweefsels.
Een tekort aan vitamine D kan het gevolg zijn van onvoldoende inname en een inadequate blootstelling aan zonlicht. Ook lever- en nieraandoeningen kunnen de absorptie en stofwisseling van vitamine D verstoren. Deficiëntie leidt tot verminderde botmineralisatie en uiteindelijk tot aandoeningen die het bot verweken, zoals rachitis en osteoporose. Naast deze functies van vitamine D is er ook aandacht voor de rol ervan bij hart- en vaatziekten, auto-immuunziekten en kanker. Over deze gezondheidseffecten bestaat echter geen sterke consensus in de geneeskunde.

## Geschiedenis
### Ontdekking

De ontdekking van vitamine D is sterk verweven met de zoektocht naar een geneesmiddel voor rachitis. Aan het begin van de 19e eeuw kwam deze ziekte steeds meer voor in noordelijk Europa en in Noord-Amerika. De opkomst van de industrie, zorgde ervoor dat een groot deel van de bevolking, in tegenstelling tot de voorafgaande eeuwen, niet meer hun werkzaamheden in de openlucht verrichtte, maar binnenshuis. In de eerste helft van de 20e eeuw ontdekte men het verband tussen rachitis, zonlicht en vitamine D.
In het jaar 1919 werd aangetoond dat door blootstelling aan uv-licht herstel van rachitis mogelijk is, twee jaar later werd hetzelfde aangetoond voor blootstelling aan zonlicht. De Britse arts Edward Mellanby was een pionier in het onderzoek naar vitamine D en de rol daarvan in rachitis. Onafhankelijk van de bovengenoemde ontwikkeling was hij ongeveer gelijktijdig ervan overtuigd dat rachitis een gevolg was van een voedingsdeficiëntie. Hij koppelde dit ook aan het feit dat veel fabrieksarbeiders en met name kinderen in de fabrieken, die amper zonlicht zagen, last hadden van wij nu historisch als Engelse Ziekte (rachitis) kennen, voornamelijk gekenmerkt door afwijkende en verzwakte beendergroei. Hij kon in 1919 via experimenten met honden aantonen dat rachitis door boter, melk en vooral levertraan genezen kon worden. Als het vierde gevonden vitamine (na de vitaminen A, B en C) werd het vervolgens vitamine D genoemd. In 1928 werd de Nobelprijs voor Chemie toegekend aan Adolf Windaus, die 7-dehydrocholesterol ontdekte, de precursor van vitamine D.
Rond de jaren 1930 was veel van de chemie en biologie van het anti-rachitiseffect van levertraan bekend. Men wist dat er vetoplosbare stoffen bij betrokken waren en dat deze konden worden gemaakt door gist met uv-licht te bestralen. De stof die in gist werd ontdekt was ergocalciferol, ofwel vitamine D2. Men had ook ontdekt dat een cholesterol-achtige stof door uv in een soortgelijke stof, cholecalciferol of vitamine D3, wordt getransformeerd.
In de pogingen (eind 20e eeuw waren veel molecuul formules nog erg onduidelijk), werd er geprobeerd chemisch vitamine D te ontwikkelen. Dit leidde tot 2 varianten. D1 en D2. D2 was veel krachtiger, maar al snel bleek dat D1 voor de helft uit D2 bestond, de andere helft was een bijproduct ten gevolge van de productie methode. Het resultaat was dat de termen D1 en D2 vervielen en men de algemene term vitamine D gebruikte. Zoals gebruikelijk werd dit uitgeprobeerd op laboratorium muizen, met uitzonderlijk resultaat. Tevens bleek door meer inzicht dat dit hetzelfde vitamine D is dat men in plantaardige voeding aantreft.
Met meer inzicht door onder andere de elektronenmicroscoop werd de bouw en structuur van moleculen duidelijker en kwam men begin 21e eeuw tot de ontdekking dat het (door in de huid door zonlicht aangemaakte) menselijk vitamine D afweek van het plantaardig vitamine D. Op enkele uitzonderingen na zoals ratten en muizen geldt dit voor de meeste zoogdieren.
Logischerwijs kreeg deze de naam vitamine D3, evenals D2 ook synthetisch makkelijk te produceren.
Samenvatting: De term D1 wordt niet meer gebruikt. D2 is (voornamelijk) plantaardig Vitamine D, echter (voor zover bekend) het natuurlijke vitamine D voor sommige knaagdieren. Hoewel D2 werkt, is bij de meeste zoogdieren D3 veel effectiever. Omdat D3 onder invloed van zonlicht in de huid door het lichaam wordt aangemaakt is het officieel geen vitamine.

### Gebruik

Met name na de Tweede Wereldoorlog werden door bijvoorbeeld de Nederlandse overheid maatregelen genomen om de vitamine D-status onder de bevolking te verbeteren. Zo werden 'vakantiekolonies' opgericht, waar bleekneusjes (kinderen met gezondheidsproblemen), met name uit de armere sociale klassen, weer op sterkte konden komen. De angst bestond toen dat vooral de doorgaans armere stadsbewoners en met name hun kinderen te weinig zonlicht kregen en daarmee te weinig vitamine D. In 1961 werd het Margarinebesluit ingesteld, om via verplichte toevoeging van vitamine D aan een algemeen gebruikt voedingsmiddel als margarine de vitamine D-status van de bevolking te verbeteren.

## Biochemie
### Vormen

Er zijn verschillende vormen van vitamine D ontdekt, waarvan vitamine D2 en vitamine D3 de belangrijkste zijn.
* Vitamine D1: Verbinding van ergocalciferol (D2) en lumisterol, 1:1. Deze benaming wordt niet meer gebruikt.
* Vitamine D2: calciferol of ergocalciferol (C$_{28}$H$_{44}$O); deze vorm wordt gemaakt uit ergosterol (provitamine D2) in plantaardige voeding of schimmels (qua voeding het meest relevant als kaas, paddenstoelen en gist) en kan niet door het menselijk lichaam worden geproduceerd.
* Vitamine D3 of cholecalciferol (C$_{27}$H$_{44}$O). Deze vorm bevindt zich in voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong; maar kan ook in de huid worden geproduceerd uit (het uit cholesterol afkomstige) 7-dehydrocholesterol via een fotochemische reactie op ultraviolette stralen uit zonlicht.
* Vitamine D4: 22,23dihydroergocalciferol (verzadigde vorm van vitamine D2).
* Vitamine D5: Sitocalciferol (gesynthetiseerd uit 7-dehydrositosterol).
Het verschil tussen vitamine D2 en D3 is dat D2 een extra CH$_3$-groep heeft (op koolstofatoom 24), evenals een extra dubbele binding (tussen koolstofatoom 22 en 23).
In de meeste zoogdieren, inclusief de mens, is vitamine D3 veel effectiever dan D2 in het verhogen van het calcidiol in de bloedsomloop. Vitamine D3 is ten minste drie en waarschijnlijk eerder 10 maal sterker dan vitamine D2, onder meer vanwege een sterkere bindingsaffiniteit met de vitamine D-receptor. Vitamine D3 heeft voor de mens dan ook een sterker effect in geval van suppletie. Hoewel vitamine D2 veelvuldig gebruikt wordt, wordt het door deskundigen niet als gelijkwaardig beschouwd aan vitamine D3.
In sommige diersoorten echter, zoals ratten en muizen, is vitamine D2 effectiever dan D3.

### Synthese en stofwisseling

Vrijwel alle vitamine D in ons lichaam is in de huid geproduceerd uit in het lichaam aanwezig cholesterol waaraan eerder door inwerking van enzymen een waterstofatoom is onttrokken (op de 7e positie, vandaar de naam van deze tussenvorm: 7-dehydrocholesterol). Onder invloed van uv B-straling uit zonlicht wordt 7-dehydrocholesterol omgezet in provitamine D3, wat vervolgens door een spontane trage isomerisatie wordt omgezet naar vitamine D3. In de huid worden de hoogste concentraties van 7-dehydrocholesterol in het Stratum spinosum en Stratum basale aangetroffen. Bij mensen en de meeste zoogdieren is 7-dehydrocholesterol voor de vitamine D-aanmaak rijkelijk voorhanden (uitgezonderd zijn bijvoorbeeld katten).
Uit de voeding afkomstig vitamine D2 en vitamine D3 wordt snel in de dunne darm geresorbeerd. In chylomicronen wordt het vervolgens via het lymfevatenstelsel naar de veneuze bloedsomloop getransporteerd. Daar heeft het een halveringstijd van 19 tot 25 uur. In deze periode wordt het ofwel in het vetweefsel opgeslagen, ofwel in de lever tot 25(OH)Vitamine D3 gehydroxyleerd.
Vitamine D (zowel vitamine D2 als D3) gemaakt in de huid of afkomstig uit de voeding kan vervolgens worden opgeslagen in en vrijgemaakt uit vetcellen. Vitamine D circuleert via de bloedsomloop door het hele lichaam, gebonden aan het zogenoemde "vitamine D-bindend proteïne" (VDBP). Op deze wijze wordt het ook naar de lever getransporteerd. Vooral in de lever, maar ook in een aantal andere lichaamsweefsels, wordt vitamine D3 (en D2) via het enzym vitamin D3-25-hydroxylase omgezet in calcidiol (25-hydroxyvitamine D of kortweg 25-OH D3). Deze metaboliet van vitamine D heeft slechts een geringe biologische activiteit.
Calcidiol wordt uiteindelijk in de nieren onder invloed van 25-hydroxyvitamine D3 1-alpha-hydroxylase (een cytochroom P450 enzym in de (proximale tubulus) omgezet in het actieve hormoon calcitriol (1α,25-dihydroxycholecalciferol). De vorming van calcitriol in de nieren wordt gestimuleerd door het parathormoon, evenals door de hoeveelheid calcium en fosfor in het bloed. Vitamine D-receptoren komen voor in darmweefsel, en botweefsel, maar ook in andere weefsels, met name de hersenen, de borst, prostaatweefsel en lymfocyten.

### Eenheden en omrekening

De hoeveelheid vitamine D kan worden uitgedrukt als microgram ergocalciferol (vitamine D2) of microgram cholecalciferol (vitamine D3). Regelmatig wordt de hoeveelheid ook aangeduid in internationale eenheden (afgekort IE of IU), waarbij 40 IE overeenkomt met 1 microgram (µg).

## Functies in het lichaam

Vitamine D (en dan met name calcitriol) heeft verschillende functies in het lichaam:
* Calciumstofwisseling: Calcitriol bindt zich aan de vitamine D-receptor. Deze receptor behoort tot de steroidreceptoren. Steroidreceptoren fungeren als eiwittranscriptiefactor die genexpressie kan reguleren. Het resultaat is dat de calcium- en fosfaatniveaus in het bloed binnen strakke grenzen worden gehouden. Dit kan enerzijds door calcium uit bot vrij te maken, anderzijds door de opname van calcium en fosfaat uit de voeding te stimuleren, of de excretie van calcium of fosfaat door de nier te stimuleren dan wel te remmen. Zo wordt de efficiëntie van de resorptie van calcium in de nieren en van de absorptie van calcium en fosfaat in de darm gestimuleerd door de aanwezigheid van calcitriol. Suppletie van vitamine D aan ouderen staat momenteel erg in de belangstelling.
* Immuunsysteem
* Hart en bloedvaten
* Voorkomen van bepaalde vormen van kanker
* Stemmingen / depressie / neonataal schizofrenierisico