# Nitazeen

Nitazenen of benzimidazole opioïden zijn een klasse van synthetische opioïden met een ongebruikelijke structuur op basis van een benzimidazool. Nitazenen kunnen de gezondheid ernstig schaden en zijn vaak zeer verslavend, verschillende van deze stoffen staan op lijst 1 van de Opiumwet en worden daarom tot de harddrugs gerekend.

## Geschiedenis en ontwikkeling

De stoffen werden voor het eerst gesynthetiseerd in de jaren 1950 door CIBA Pharmaceuticals als potentiële pijnstillers. Sindsdien zijn er verschillende stoffen in deze klasse geïdentificeerd, waarvan etonitazeen de bekendste is. Net als andere synthetische opioïden binden nitazenen zich aan de mu-opioïde receptor en zijn ze vaak honderden malen krachtiger dan morfine. Hoewel verschillende stoffen in deze klasse toepassingen hebben gevonden in onderzoek, zijn ze nooit in de klinische geneeskunde gebruikt vanwege hun te grote risico op ademhalingsdepressie en overlijden.

## Opkomende drug

Begin jaren 2020 werd de stof erkend als een opkomende drug. Isotonitazeen werd voor het eerst geïdentificeerd in monsters van illegale narcotica en werd in verband gebracht met sterfgevallen door overdosis van opioïden in Europa, Canada en de Verenigde Staten sinds 2019. Eerder bekende nitazeen-analogen zoals metonitazeen en butonitazeen, evenals nieuwe nitazenen die nog niet eerder in de wetenschappelijke of octrooiliteratuur waren beschreven, zijn sindsdien gevonden in toxicologische monsters tijdens forensisch onderzoek. Nitazeen-analogen zijn aangetroffen in pillen die in het Verenigd Koninkrijk en Nieuw-Zeeland worden verkocht als andere medicijnen, zoals benzodiazepinen.

## Misbruik

In het Verenigd Koninkrijk is het misbruik van nitazeen-analogen in 2023 naar voren gekomen als een belangrijke doodsoorzaak door drugsoverdosis, waarbij het in verband werd gebracht met 54 sterfgevallen over een periode van zes maanden. De meeste sterfgevallen vonden plaats buiten Londen. Vermoed wordt dat de stof per post werd geleverd vanuit laboratoria in China. Sommige sterfgevallen worden in verband gebracht met de verkeerde etikettering van nitazenen als fentanyl. Hoewel verbindingen uit deze klasse soms ten onrechte worden aangeduid als "nitazeen", is de ongesubstitueerde verbinding nitazeen zelf van relatief lage potentie en niet gerapporteerd als een designer drug. De meeste gevallen van misbruik en overdosering in verband worden gebracht met krachtigere derivaten zoals metonitazeen, protonitazeen, isotonitazeen, etonitazepyn en etodesnitazeen.

## Structuur-activiteitsrelatie

De structuur-activiteitsrelatie van de geneesmiddelenklasse is in redelijke mate onderzocht. Het optimale substitutiepatroon is vrij nauwkeurig gedefinieerd (d.w.z. N,N-di-ethyl op de amine, 4-ethoxy op de benzylring en 5-nitro op de benzimidazolring), maar zelfs derivaten die slechts enkele van deze kenmerken bevatten, zijn nog steeds krachtige opioïden. Als een methyl- of carboxamidegroep aan het alfa-koolstofatoom van de benzylgroep wordt toegevoegd, of als de benzylgroep wordt vervangen door 2-fenylethyl, worden verbindingen met een vergelijkbare activiteit verkregen. Relatieve analgetische activiteitswaarden zijn afgeleid van testen op muizen en kunnen niet direct naar mensen worden geëxtrapoleerd, hoewel dezelfde algemene activiteitstrends van toepassing zijn.
Uit een publicatie in 2019 bleek dat de mogelijkheid bestaat dat de eerder veronderstelde bindingspositie van de benzimidazoolklasse, die fungeert als een semi-rigide fentanylanaloog, onjuist is. Op basis van een grootschalige analyse van bekende opioïde receptorliganden werd via handmatige overlaying en uitlijning een template gecreëerd, waarmee verschillende mu-specifieke gebieden binnen de receptor werden geïdentificeerd. Uit deze analyse blijkt dat etonitazeen meer overeenkomt met een andere, afzonderlijke mu-specifieke regio, en slechts een klein gebied gemeen heeft met de fentanylklasse.

## Lijst van nitazenen

| Stofnaam | Ring substitutie | Potentie (morfine=1) | PubChem | CAS |
| Desnitazeen (1-diethylaminoethyl-2-benzyl-benzimidazool) | H | 0.1 | 28787 | 17817-67-3 |
| Metodesnitazeen (Metazeen) | 4-methoxy | 1 | 26412 | 14030-77-4 1071546-40-1 (HCl) |
| Metodesnitazepyne | 4-methoxy | | | |
| Etodesnitazeen (Etazeen) | 4-ethoxy | 70 | 149797386 | 14030-76-3 |
| Etodesnitazepyne | 4-ethoxy | 20 | 162623599 | |
| Etodesnitazepipne | 4-ethoxy | 10 | 162623611 | 102762-98-1 |
| Protodesnitazeen | 4-(n-propoxy) | 10 | 157010653 | 805212-21-9 |
| Isotodesnitazeen | 4-isopropoxy | ~75 | 162623708 | 2732926-27-9 |
| Nitazeen | H | 2 | 15327524 | 14030-71-8 |
| Metametonitazeen | 3-methoxy | 2 | | |
| Metonitazeen | 4-methoxy | 100 | 53316366 | 14680-51-4 |
| Metonitazepyne | 4-methoxy | | | |
| Metonitazepipne | 4-methoxy | | | |
| N-Desethylmetonitazeen | 4-methoxy | | | |
| Metomethazeen | 4-methoxy | | | |
| Dimetonitazeen | 3,4-dimethoxy | 10 | 162623836 | 95809-33-9 |
| α-methyl-metonitazeen | 4-methoxy | 50 | 162625089 | 806634-80-0 |
| Metonitazeen fenethyl homoloog (Ethyleen-metonitazeen) | 4-methoxy | 50 | | |
| Etonitazeen | 4-ethoxy | 1000-1500 | 13493 | 911-65-9 |
| O-Desethyl-etonitazeen | 4-hydroxy | 1 | 156588969 | 94758-81-3 |
| N-Desethyletonitazeen (NDE) | 4-ethoxy | 1000/1500-2000 | 162623580 | 2732926-26-8 |
| Etonitazeen 5-amino metaboliet | 4-ethoxy | 2 | 13408927 | |
| Etomethazeen | 4-ethoxy | 20 | 168310446 | 95293-25-7 |
| Etonitazeen 5-trifluoromethyl analoog (Etotriflazeen) | 4-ethoxy | | 21815908 | |
| Etonitazeen 5-cyano analoog (Etocyanazeen) | 4-ethoxy | | 27268 | 15419-87-1 |
| Etonitazene 5-acetyl analogue (Etoacetazeen) | 4-ethoxy | | 25957 | 13406-60-5 |
| Etonitazeen 5,6-dichloro analoog (Etodicloazeen) | 4-ethoxy | | | |
| Etonitazeen N,N-dimethyl analoog | 4-ethoxy | 20 | 67089584 | 714190-52-0 |
| Etonitazepyne | 4-ethoxy | 180-190 | 155804760 | 2785346-75-8 |
| Etonitazepipne | 4-ethoxy | 190 | 162623834 | 734496-28-7 |
| Etonitazeen morfoline analoog | 4-ethoxy | 2 | 162623685 | 805958-08-1 |
| Etonitazeen 6-nitro isomeer (iso-etonitazeen) | 4-ethoxy | 20 | 59799752 | 114160-61-1 |
| Protonitazeen | 4-(n-propoxy) | 200 | 156589001 | 119276-01-6 95958-84-2 |
| Protonitazepyne | 4-(n-propoxy) | 180-190 | 168322728 | |
| Protonitazepipne | 4-(n-propoxy) | | | |
| N-Desethylprotonitazeen | 4-(n-propoxy) | | | |
| Isotonitazeen | 4-isopropoxy | 500 | 145721979 | 14188-81-9 |
| Isotonitazepyne | 4-isopropoxy | | 168322631 | |
| N-Desethylisotonitazeen | 4-isopropoxy | 1000-2000 | 162623899 | 2732926-24-6 |
| Butonitazeen | 4-butoxy | 5 | 156588955 | 95810-54-1 |
| Isobutonitazeen | 4-isobutoxy | | | |
| Secbutonitazeen | 4-secbutoxy | | | |
| Etoetonitazeen | 4-ethoxyethoxy | 50 | 162623504 | 806642-21-7 |
| Flunitazeen | 4-fluoro | 1 | 156588967 | 2728-91-8 |
| Clonitazeen | 4-chloro | 3 | 62528 | 3861-76-5 |
| Diclonitazeen | 2,4-dichloro | | | |
| α-carboxamido-clonitazeen | 4-chloro | 3 | | |
| Bronitazeen | 4-bromo | 5 | 162623726 | |
| Nitronitazeen | 4-nitro | | | |
| Methylnitazeen (Menitazeen) | 4-methyl | 10 | 162623683 | 95282-00-1 |
| Ethylnitazeen (Enitazeen) | 4-ethyl | 20 | 162623845 | 114160-82-6 |
| Propylnitazeen (Pronitazeen) | 4-propyl | 50 | 162623877 | 700342-00-3 |
| t-Butylnitazeen | 4-(tert-butyl) | 2 | 162623621 | 805215-64-9 |
| Acetoxynitazeen | 4-acetoxy | 5 | 162623779 | 102760-24-7 |
| Methylthionitazeen | 4-methylthio | 50 | 162623790 | 102471-37-4 |
| Ethylthionitazeen | 4-ethylthio | 30 | 162623931 | 102758-70-3 |
| Etodesnitazeen fenylthio analoog | 4-ethoxy | 1 | 21045 | 3275-92-1 |
| Etodesnitazeen fenylthio / pyrrolidine analoog | 4-ethoxy | 2 | 19846499 | 13451-68-8 |
| Methylenedioxynitazeen | 3,4-methylenedioxy | | | |
| Ethyleneoxynitazeen | fused tetrahydrofuraan | | | |
* ↑ Pergolizzi Jr, Joseph (2023). Old Drugs and New Challenges: A Narrative Review of Nitazenes. Cureus 15 (6): e40736. ISSN: 2168-8184. PMID 37485167. PMC 10361140. DOI: 10.7759/cureus.40736.
* ↑ (December 2023). Alkoxy chain length governs the potency of 2-benzylbenzimidazole 'nitazene' opioids associated with human overdose. Psychopharmacology 240 (12): 2573–2584. PMID 37658878. DOI: 10.1007/s00213-023-06451-2.
* ↑ (February 2024). In Vitro Functional Profiling of Fentanyl and Nitazene Analogs at the μ-Opioid Receptor Reveals High Efficacy for Gi Protein Signaling. ACS Chemical Neuroscience 15 (4): 854–867. PMID 38345920. DOI: 10.1021/acschemneuro.3c00750.
* ↑ (April 2024). Pharmacologic Characterization of Substituted Nitazenes at μ, κ, and Δ Opioid Receptors Suggests High Potential for Toxicity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 389 (2): 219–228. PMID 38453524. PMC 11026150. DOI: 10.1124/jpet.123.002052.
* ↑ (August 2022). Acute Intoxications and Fatalities Associated With Benzimidazole Opioid (Nitazene Analog) Use: A Systematic Review. Therapeutic Drug Monitoring 44 (4): 494–510. PMID 35149665. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000970.
* ↑ , : BENZMDAZOLES (sic)
* ↑ Drug Enforcement Administration, Benzimidazole Opioids (June 2021). Geraadpleegd op 6 January 2022.
* 1 2 (March 2022). A Forward-Thinking Approach to Addressing the New Synthetic Opioid 2-Benzylbenzimidazole Nitazene Analogs by Liquid Chromatography-Tandem Quadrupole Mass Spectrometry (LC-QQQ-MS). Journal of Analytical Toxicology 46 (3): 221–231. PMID 34792157. PMC 8935987. DOI: 10.1093/jat/bkab117.
* ↑ European Monitoring Centre for Drugs Drug Addiction (13 november 2020). Report on the risk assessment of N,N-diethyl-2- 4-(1-methylethoxy)phenylmethyl]-5-nitro-1Hbenzimidazole- 1-ethanamine (isotonitazene) in accordance with Article 5c of Regulation (EC) No 1920/2006 (as amended).]. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (Publications Office of the European Union). DOI: 10.2810/107576. Geraadpleegd op 9 May 2022.
* ↑ Lanes, Rick, PHILTRE Annual Report April 2022 - March 2023. WEDINOS. Geraadpleegd op 1 July 2024.
* ↑ Potent opioid found in fake diazepam. The Level NZ (19 april 2024). Geraadpleegd op 1 July 2024.
* ↑ "Street drugs stronger than heroin linked to 54 deaths in UK", BBC News, 11 december 2023.
* ↑ Rising imports of potent drug nitazene raises concern. Australian Federal Police, 5 May 2024
* ↑ (October 2019). Toward a Universal μ-Agonist Template for Template-Based Alignment Modeling of Opioid Ligands. ACS Omega 4 (17): 17457–17476. PMID 31656918. PMC 6812133. DOI: 10.1021/acsomega.9b02244.
* ↑ (February 1965). Analgesics and their antagonists: biochemical aspects and structure-activity relationships. Progress in Medicinal Chemistry 4: 171–218. PMID 5319798. DOI: 10.1016/s0079-6468(08)70169-3.
* ↑ (December 2018). Exploring the effectiveness of novel benzimidazoles as CB2 ligands: synthesis, biological evaluation, molecular docking studies and ADMET prediction. MedChemComm 9 (12): 2045–2054. PMID 30647880. PMC 6301267. DOI: 10.1039/c8md00461g.
* ↑ (fr) (1967). Nouveaux benzimidazoles doués d'activité morphinique.. Chim. Ther. 2: 16–24.
* ↑ A review of the evidence on the use and harms of 2-benzyl benzimidazole ('nitazene') and piperidine benzimidazolone ('brorphine-like') opioids.. Advisory Council on the Misuse of Drugs (July 2022).
* ↑ (June 2022). First identification, chemical analysis and pharmacological characterization of N-piperidinyl etonitazene (etonitazepipne), a recent addition to the 2-benzylbenzimidazole opioid subclass. Archives of Toxicology 96 (6): 1865–1880. PMID 35449307. DOI: 10.1007/s00204-022-03294-2.
* ↑ (November 2022). Analysis of highly potent synthetic opioid nitazene analogs and their positional isomers. Drug Testing and Analysis 15 (4): 449–457. PMID 36437623. DOI: 10.1002/dta.3415.
* ↑ Fourth addendum to ACMD report on the use and harms of 2-benzyl benzimidazole ('nitazene') and piperidine benzimidazolone ('brorphine-like') opioids.. Advisory Council on the Misuse of Drugs (5 april 2024).
* ↑ Third addendum to ACMD report on the use and harms of 2-benzyl benzimidazole ('nitazene') and piperidine benzimidazolone ('brorphine-like') opioids.. Advisory Council on the Misuse of Drugs. (15 december 2023).