# TGF-α

Transforming growth factor α, vaak afgekort als TGF-α, is een proteïne, gevonden bij muizen en mensen, dat bij mensen wordt gecodeerd door het TGFA-gen. Als lid van de epidermale groeifactor (EGF)-familie is TGF-α een mitogeen polypeptide. TGF-α heeft een molecuulmassa van 5,5 kDa. Het TGFA-gen van TGF-α ligt op chromosoom 2 (2p13).
TGF-α wordt geactiveerd wanneer het zich bindt aan receptoren die in staat zijn tot kinase-activiteit voor celsignalering.
TGF-α is een transformerende groeifactor die een ligand is voor de epidermale groeifactor receptor (EGFR), die een signaalpad activeert voor celproliferatie, celdifferentiatie en ontwikkeling. Dit proteïne kan fungeren als een transmembraangebonden ligand of een oplosbare ligand. Dit gen is in verband gebracht met veel soorten kanker en het kan ook betrokken zijn bij sommige gevallen van een gespleten verhemelte.

## Functie

TGF-α kan worden geproduceerd in macrofagen, hersencellen en keratinocyten. TGF-α induceert epitheliale ontwikkeling. Aangezien TGF-α een lid is van de EGF-familie, zijn de biologische acties van TGF-α en EGF vergelijkbaar. TGF-α en EGF binden bijvoorbeeld aan dezelfde receptor. Wanneer TGF-α bindt aan EGFR, kan het meerdere celproliferaties initiëren. Celproliferaties waarbij TGF-α gebonden is aan EGFR omvatten wondgenezing en embryogenese. TGF-α is ook betrokken bij tumorogenese en wordt verondersteld angiogenese te bevorderen.
Er is ook aangetoond dat TGF-α de proliferatie van zenuwcellen stimuleert in de volwassen beschadigde hersenen.
TGF-α is belangrijk bij de controle van de proliferatie van gliacellen en Schwanncellen en de overleving van gedifferentieerde zenuwcellen. Binnen de ganglion spinale (DRG) worden TGF-α en zijn receptor voornamelijk tot expressie gebracht in kleine DRG-zenuwcellen en in satellietgliacellen die sommige grote of middelgrote zenuwcellen omringen. Zenuwletsel resulteert in upregulatie van TGF-α in satellietgliacellen en van zijn receptor in alle DRG-zenuwcellen van 1 tot meer dan 14 dagen.
TGF-α kan de vorming van osteoclasten en botafbraak stimuleren, zowel in vitro als in vivo.

## Synthese

TGF-α wordt binnen in gesynthetiseerd als onderdeel van een transmembraanprecursor van 160, 18-kDa (mens) of 159 (rat) aminozuren, genaamd pro-TGF-α. De precursor bestaat uit een extracellulair domein dat een hydrofoob transmembraandomein, 50 aminozuren van TGF-α en een cytoplasmatisch domein van 35 residuen bevat. In zijn kleinste vorm heeft TGF-α zes cysteïnen die via drie zwavelbruggen met elkaar verbonden zijn. Gezamenlijk delen alle leden van de EGF/TGF-α-familie deze structuur. Het eiwit is echter niet direct gerelateerd aan TGF-β.
Het N-terminus 99-aminozuurgebied van de precursor ondergaat heterogene N- en O-gekoppelde glycosylering, waardoor de schijnbare grootte toeneemt tot 20 tot 22 kDa. N-gekoppelde glycosylering is vereist voor rijping in sommige, maar niet alle, celtypen. Deze structurele heterogeniteit wordt waargenomen in de oplosbare TGF-α, die in schijnbare grootte varieert van 6 tot 20 kDa. Naast glycosylering en zwavelbrugvorming wordt pro-TGF-α covalent gemodificeerd door palmitoylering (C16:0) van twee cysteïneresiduen (153 en 154) die zich nabij de C-terminus bevinden.
Pogingen om een molecuul te synthetiseren dat de activiteit van TGF-α vermindert en dat een vergelijkbaar biologisch profiel vertoont, hebben beperkt succes opgeleverd.
In de maag wordt TGF-α geproduceerd in het normale maagslijmvlies. Er is aangetoond dat TGF-α de maagzuursecretie remt.

## Receptor

Een 170-kDa geglycosyleerd proteïne, bekend als de epidermale groeifactor receptor, bindt aan TGF-α, waardoor het polypeptide in verschillende signaalroutes kan functioneren. De EGFR wordt gekenmerkt door een extracellulair domein met talrijke aminozuurmotieven. EGFR is essentieel voor een enkel transmembraandomein, een intracellulair domein (met tyrosinekinaseactiviteit) en ligandherkenning. Als een membraanverankerde groeifactor kan TGF-α via een protease van een integraal membraanglycoproteïne worden afgesplitst. Oplosbare vormen van TGF-α die uit de splitsing voortkomen, hebben het vermogen om EGFR te activeren. EGFR kan ook worden geactiveerd vanuit een membraanverankerde groeifactor.
Wanneer TGF-α aan EGFR bindt, dimeriseert het en zorgt het voor fosforylering van een proteïnetyrosinekinase. De activiteit van proteïnetyrosinekinase zorgt ervoor dat er een autofosforylering plaatsvindt tussen verschillende tyrosineresiduen binnen EGFR, wat invloed heeft op de activering en signalering van andere eiwitten die in veel signaaltransductiepaden op elkaar inwerken.

## Onderzoeken bij mensen

Er is aangetoond dat de EGF/TGF-α-familie het gonadotropine-vrijzettend hormoon (LHRH) reguleert via een interactief gliaal-neuronaalproces. Geproduceerd in hypothalamische astrocyten, stimuleert TGF-α indirect de LHRH-afgifte via verschillende tussenproducten. Als gevolg hiervan is TGF-α een fysiologisch onderdeel dat essentieel is voor het initiatieproces van de vrouwelijke puberteit.
Er is ook waargenomen dat TGF-α sterk tot expressie komt in de nucleus suprachiasmaticus (SCN). Dit suggereert een rol voor EGFR-signalering bij de regulatie van het CLOCKgen en circadiaan ritmes binnen de SCN. Vergelijkbare studies hebben aangetoond dat TGF-α, wanneer geïnjecteerd in het derde ventrikel, circadiaanse locomotorische gedragingen kan onderdrukken, samen met drink- of eetactiviteiten.
Overexpressie van TGF-α bevorderde de neoplastische transformatie van bepaalde epithelia.

## Tumoren

TGF-α toont potentieel gebruik als een prognostische biomarker in verschillende tumoren, zoals maagkanker. of melanoom. Verhoogde TGF-α wordt geassocieerd met het syndroom van Ménétrier, waarbij sprake is van een significante vergroting van de slijmvliesplooien (10-20 mm) en verbreding van het slijmvormende epitheel van de maag.
Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel TGF alpha op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
* 1 2 Entrez Gene: TGFA transforming growth factor alpha.
* 1 2 3 4 5 Ojeda SR, Ma YJ, Rage F (September 1997). The transforming growth factor alpha gene family is involved in the neuroendocrine control of mammalian puberty. Molecular Psychiatry 2 (5): 355–358. PMID 9322223. DOI: 10.1038/sj.mp.4000307.
* ↑ (en) Tricoli JV, Nakai H, Byers MG. The gene for human transforming growth factor alpha is on the short arm of chromosome 2.. Cytogenetic and Genome Research 42 (1-2): 94-98. ISSN: 1424-8581. PMID 3459638. DOI: 10.1159/000132258. Wikidata
* 1 2 McInnes C, Wang J, Al Moustafa AE, Yansouni C, O'Connor-McCourt M, Sykes BD (October 1998). Structure-based minimization of transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) through NMR analysis of the receptor-bound ligand. Design, solution structure, and activity of TGF-alpha 8-50. The Journal of Biological Chemistry 273 (42): 27357–27363. PMID 9765263. DOI: 10.1074/jbc.273.42.27357.
* 1 2 3 4 Ferrer I, Alcántara S, Ballabriga J, Olivé M, Blanco R, Rivera R, Carmona M, Berruezo M, Pitarch S, Planas AM (June 1996). Transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) and epidermal growth factor-receptor (EGF-R) immunoreactivity in normal and pathologic brain. Progress in Neurobiology 49 (2): 99–123. PMID 8844822. DOI: 10.1016/0301-0082(96)00009-3.
* ↑ Fallon J, Reid S, Kinyamu R, Opole I, Opole R, Baratta J, Korc M, Endo TL, Duong A, Nguyen G, Karkehabadhi M, Twardzik D, Patel S, Loughlin S (December 2000). In vivo induction of massive proliferation, directed migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (26): 14686–14691. PMID 11121069. PMC 18979. DOI: 10.1073/pnas.97.26.14686.
* ↑ Sally N Lawson (January 2005). The Peripheral Sensory Nervous System: Dorsal Root Ganglion Neurons. DOI: 10.1016/B978-0-7216-9491-7.50011-9.
* ↑ Alsina Melissa, Theresa A. Guise, Roodman G. David, Cytokine Regulation of Bone Cell Differentiation, Editor(s): Gerald Litwack, Vitamins & Hormones, Academic Press, Volume 52, 1996, Pages 63-98, ISSN 0083-6729, ISBN 9780127098524
* ↑ J. Justin Hsuan, Transforming Growth Factor (TGF) Alpha, in Encyclopedia of Endocrine Diseases, 2004
* ↑ Coffey RJ, Gangarosa LM, Damstrup L, Dempsey PJ (October 1995). Basic actions of transforming growth factor-alpha and related peptides. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 7 (10): 923–7. PMID 8590135. DOI: 10.1097/00042737-199510000-00003.
* 1 2 Hao H, Schwaber J (May 2006). Epidermal growth factor receptor induced Erk phosphorylation in the suprachiasmatic nucleus. Brain Research 1088 (1): 45–8. PMID 16630586. DOI: 10.1016/j.brainres.2006.02.100.
* ↑ Luetteke NC, Lee DC (August 1990). Transforming growth factor alpha: expression, regulation and biological action of its integral membrane precursor. Semin Cancer Biol 1 (4): 265-75. PMID 2103501.
* ↑ Fanelli MF, Chinen LT, Begnami MD, Costa WL, Fregnami JH, Soares FA, Montagnini AL (August 2012). The influence of transforming growth factor-α, cyclooxygenase-2, matrix metalloproteinase (MMP)-7, MMP-9 and CXCR4 proteins involved in epithelial-mesenchymal transition on overall survival of patients with gastric cancer. Histopathology 61 (2): 153–161. PMID 22582975. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2011.04139.x.
* ↑ Tarhini AA, Lin Y, Yeku O, LaFramboise WA, Ashraf M, Sander C, Lee S, Kirkwood JM (January 2014). A four-marker signature of TNF-RII, TGF-α, TIMP-1 and CRP is prognostic of worse survival in high-risk surgically resected melanoma. Journal of Translational Medicine 12: 19. PMID 24457057. PMC 3909384. DOI: 10.1186/1479-5876-12-19.
* ↑ Coffey RJ, Washington MK, Corless CL, Heinrich MC (January 2007). Ménétrier disease and gastrointestinal stromal tumors: hyperproliferative disorders of the stomach. The Journal of Clinical Investigation 117 (1): 70–80. PMID 17200708. PMC 1716220. DOI: 10.1172/JCI30491.