# Vasculair endotheliale groeifactor receptor

Vasculair endotheliale groeifactor receptoren (VEGFR's) zijn receptor-tyrosinekinasen voor de vasculair endotheliale groeifactor (VEGF). Er zijn drie hoofdsubtypen van VEGFR, genummerd 1, 2 en 3. Afhankelijk van alternatieve splicing kunnen ze membraangebonden (mbVEGFR) of oplosbaar (sVEGFR) zijn.

## Receptorbiologie

Alle leden van de VEGF-familie stimuleren cellulaire reacties door zich te binden aan tyrosinekinasereceptoren (de VEGFR's) op het celoppervlak, waardoor ze dimeren met zichzelf of met een co-receptor vormen en geactiveerd worden door transfosforylering. Transfosforylering is een chemische reactie waarbij een fosfaatgroep of een fosforigzuurgroep wordt overgedragen tussen een substraat en een receptor. De VEGF-receptoren hebben een extracellulair deel dat bestaat uit 7 immunoglobuline-achtige domeinen, een enkel transmembraan overspannend gebied en een intracellulair deel dat een gesplitst tyrosinekinasedomein bevat.
VEGF-A bindt aan VEGFR-1 (Flt-1) en VEGFR-2 (KDR/Flk-1). VEGFR-2 lijkt bijna alle bekende cellulaire reacties op VEGF te bemiddelen. De functie van VEGFR-1 is minder goed gedefinieerd, hoewel men denkt dat het de VEGFR-2-signalering moduleert. Een andere functie van VEGFR-1 is om te fungeren als een dummy/lokaas-receptor, die VEGF afschermt van VEGFR-2-binding (dit lijkt met name belangrijk te zijn tijdens vasculogenese in het embryo). In feite is een alternatief gesplitste vorm van VEGFR-1 (sFlt1) geen membraangebonden eiwit, maar wordt het afgescheiden en functioneert het voornamelijk als een lokaas. Er is een derde receptor ontdekt (VEGFR-3), maar VEGF-A is geen ligand voor deze receptor. VEGFR-3 bemiddelt lymfangiogenese als reactie op VEGF-C en VEGF-D.
Er zijn twee verschillende co-receptoren die de VEGFR-signalering moduleren: neuropilinen (NRP) en heparansulfaatproteoglycanen (HSPG). Er zijn twee NRP-subtypen, NRP-1 en NRP-2. NRP's binden verschillende VEGF-isovormen. De eiwitten NRP-1 en NRP-2 worden voornamelijk tot expressie gebracht en geassocieerd met een slechte klinische uitkomst in verschillende tumoren. Bij vasculogenese speelt NRP-1 een cruciale rol, omdat een tekort hieraan resulteert in een vroege embryosterfte bij muizen als gevolg van abnormale hart- en vaatontwikkeling en gebrekkige neurale geleiding. De binding van NRP-1 aan VEGFR-2 verhoogt de affiniteit van VEGFR-2/VEGF-A. Op dezelfde manier verhoogt de binding van NRP-2 aan VEGFR-3 het VEGF-C/VEGFR-3-signaalpad. De co-receptor HSPG is ook belangrijk om VEGFR-signalering te moduleren. HSPG vergemakkelijkt inderdaad de interactie van VEGF met VEGFR-2, dus de heparinase verlaagt, door HSPG te splitsen, de fosforylering van VEGFR-2 en ERK1/2 die wordt geïnduceerd door VEGF. De receptoren van VEGF's worden tot expressie gebracht door verschillende celtypen. De receptor VEGFR-2 is de belangrijkste effector bij angiogenese. Deze receptor induceert veel signaalroutes, zoals fosfolipase-Cγ (PLC-γ)/proteïnekinase C (PKC); p38-mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK); fosfoinositide-3-kinase (PI3K)/proteïnekinase B (PKB), SRC en FAK. Deze signaalroutes induceren diverse processen zoals celmigratie, permeabiliteit, vasodilatatie, overleving, proliferatie, celadhesie en vaatvorm.
Semaforinen van klasse 3 concurreren bijvoorbeeld met VEGF$_{165}$ voor NRP-binding en zouden daarom VEGF-gemedieerde angiogenese kunnen reguleren.

## VEGF-remmers

Remmers van VEGFR worden gebruikt bij de behandeling van kanker.
* Bevacizumab is het eerste monoklonale antilichaam gericht tegen VEGF en werd in 2004 op de markt gebracht voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker. De ontwikkeling ervan leverde Napoleone Ferrara in 2010 de Albert-Lasker Prijs voor klinisch medisch onderzoek op.
* Ranibizumab is een fragment van bevacizumab dat zijn antagonistische eigenschappen behoudt. Het wordt vooral gebruikt bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie.
* Sorafenib is een remmer van de VEGF-receptor. Het voorkomt de angiogenese die nodig is voor de zuurstofvoorziening van tumoren. Het wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde vormen van kanker..
* Ramucirumab is een monoklonaal antilichaam dat zich richt op VEGF-receptor 2 (VGFR2).
* Aflibercept is een recombinant fusie-eiwit dat bestaat uit fragmenten van de extracellulaire domeinen van menselijke VEGF-receptortypen 1 en 2 (VEGFR1 en VGFR2), gefuseerd met het Fc-fragment (Fragment crystallizable region) van menselijk IgG1.
* Ivonescimab richt zich tegelijkertijd op PD1 (Programmed cell death protein 1) en VEGF..
* Pegaptanib natriuminjectie (merknaam Macugen) is een anti-angiogeen medicijn voor de behandeling van neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD). Het werd ontdekt door NeXstar Pharmaceuticals (dat in 1999 fuseerde met Gilead Sciences) en in 2000 in licentie gegeven aan EyeTech Pharmaceuticals, nu OSI Pharmaceuticals, voor ontwikkeling in een laat stadium en marketing in de Verenigde Staten. Buiten de VS wordt pegaptanib op de markt gebracht door Pfizer. De goedkeuring werd verleend door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in december 2004.
Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel VEGF receptor op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
* ↑ Häggström, Mikael (2014). Medical gallery of Mikael Häggström 2014. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI: 10.15347/wjm/2014.008.
* 1 2 Holmes K, Roberts OL, Thomas AM, Cross MJ (October 2007). Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cellular Signalling 19 (10): 2003–12. PMID 17658244. DOI: 10.1016/j.cellsig.2007.05.013.
* ↑ Stuttfeld E, Ballmer-Hofer K (September 2009). Structure and function of VEGF receptors. IUBMB Life 61 (9): 915–22. PMID 19658168. DOI: 10.1002/iub.234.
* ↑ Fujita N, Imai J, Suzuki T, Yamada M, Ninomiya K, Miyamoto K, Iwasaki R, Morioka H, Matsumoto M, Chiba K, Watanabe S, Suda T, Toyama Y, Miyamoto T (July 2008). Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for nucleus pulposus cells in the intervertebral disc. Biochemical and Biophysical Research Communications 372 (2): 367–72. PMID 18492486. DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.05.044.
* ↑ Zygmunt T, Gay CM, Blondelle J, Singh MK, Flaherty KM, Means PC, Herwig L, Krudewig A, Belting HG, Affolter M, Epstein JA, Torres-Vázquez J (August 2011). Semaphorin-PlexinD1 signaling limits angiogenic potential via the VEGF decoy receptor sFlt1. Developmental Cell 21 (2): 301–14. PMID 21802375. PMC 3156278. DOI: 10.1016/j.devcel.2011.06.033.
* ↑ Geindreau, M.; Ghiringhelli, F.; Bruchard, M. Vascular Endothelial Growth Factor, a Key Modulator of the Anti-Tumor Immune Response. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4871. https://doi.org/10.3390/ijms22094871
* ↑ Mecollari V, Nieuwenhuis B, Verhaagen J (2014). A perspective on the role of class III semaphorin signaling in central nervous system trauma. Frontiers in Cellular Neuroscience 8: 328. PMID 25386118. PMC 4209881. DOI: 10.3389/fncel.2014.00328.
* ↑ (en) Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W, Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer, Nat. Rev. Drug Discov., 2004;3:391-400.
* ↑ (en) Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award - Award Description sur le site de la Fondation Lasker.
* ↑ (en) Chen Y. et al. Selection and analysis of an optimized anti-VEGF antibody: crystal structure of an affinity-matured Fab in complex with antigen, J Mol Biol, 1999;293:865–881.
* ↑ Bayer Inc. Monographie de produit : Nexavar comprimés de sorafenib. Inhibiteur de kinases multiples - antinéoplasique. Date de révision Sjabloon:Date-
* ↑ Zhong T, Huang Z, Pang X et al. Mechanism of action of ivonescimab (AK112/SMT112): a first-in-class tetravalent Fc-silent bispecific antibody with dual blockade of PD-1 and VEGF that promotes cooperative biological effects, J Immunother Cancer, 2023;11
* ↑ (en) Pegaptanib. go.drugbank.com. Geraadpleegd op 24 oktober 2023.
* ↑ (2010). Macugen (pegaptanib). European Medicines Agency: 1–3. Gearchiveerd van origineel op 13 december 2013. Geraadpleegd op 8 december 2013.
* ↑ "Larry Gold and Craig Tuerk (NeXstar Pharmaceuticals, Boulder, USA)", European Patent Office, 16 februari 2011. Geraadpleegd op 8 december 2013.
* ↑ (July 2007). Highlights of Prescribing Information (Macugen). Food and Drug Administration: 3–12.