# Epidermale groeifactor

De epidermale groeifactor (EGF) is een proteïne die celgroei en celdifferentiatie stimuleert door binding aan zijn receptor, epidermale groeifactor receptor (EGFR; HER1 bij mensen). Het bijvoeglijke naamwoord ‘epidermale’ in epidermale groeifactor is historisch bepaald. EGF is namelijk niet alleen actief in de epidermis, maar ook in andere weefsels. De binding van dit hormoon aan de epidermale groeifactor receptor (EGFR) veroorzaakt zeer snelle mitotische activiteit in de beoogde weefsels. De interactie van het EGF-eiwit met zijn voorloperproteïnen en receptorproteïnen is een van de best bestudeerde signaaltransductieroutes op het gebied van kankeronderzoek.
EGF wordt gesynthetiseerd als een voorloperproteïne, die bij muizen 1.217 aminozuurresiduen heeft, voordat het wordt gesplitst in een peptide van 53 aminozuren (residuen 977 tot 1029), wat overeenkomt met een molecuulmassa van 6,4 kDa. De actieve vorm vertegenwoordigt ongeveer 4% van de massa van de voorloper. De aanwezigheid van drie intramoleculaire zwavelbruggen (Cys6-Cys20, Cys14-Cys31, Cys33-Cys42). (Cys=Cystine) verhoogt aanzienlijk de stabiliteit van EGF, evenals de weerstand ervan tegen afbraak door proteasen, terwijl de structuur wordt gedwongen een stijve conformatie aan te nemen. De genetische informatie van EGF is gecodeerd in chromosoom 4 (4q25). Defecten in het gen zijn de oorzaak van hypomagnesiëmie type 4. Dysregulatie van dit gen is in verband gebracht met de groei en progressie van bepaalde kankers. Alternatieve splicing resulteert in meerdere transcriptievarianten, waarvan er ten minste één codeert voor een proteïne-precursor die proteolytisch wordt verwerkt.
EGF werd oorspronkelijk beschreven als een afgescheiden peptide die werd aangetroffen in de onderkaakspeekselklieren van muizen en in menselijke urine. EGF is sindsdien aangetroffen in veel menselijke weefsels, waaronder bloedplaatjes, de onderkaakspeekselklier, de oorspeekselklier, urine, moedermelk, tranen en bloedplasma.[11] Aanvankelijk stond menselijke EGF bekend als urogastrone.
Tijdens de innesteling van het embryo brengt het baarmoederslijmvlies EGF tot expressie, dat zal worden herkend door de embryonale pool van de blastocyste, waardoor herkenning en innesteling begint.

## Functie

EGF zorgt door binding met zijn epidermale groeifactor receptor (EGFR) voor proliferatie, differentiatie en overleving van de cel.
Speeksel-EGF, dat lijkt te worden gereguleerd door jodium in het dieet, speelt ook een belangrijke fysiologische rol bij het behoud van de integriteit van farynx-slokdarmweefsel en maagwandweefsel. De biologische effecten van speeksel-EGF omvatten genezing van orale en maagzweren, remming van maagzuursecretie, stimulatie van DNA-synthese en slijmvliesbescherming tegen in de maag voorkomende schadelijke stoffen, zoals maagzuur, galzuren, pepsine en trypsine en tegen fysieke, chemische en bacteriële agentia.

## Signaaltransductie

De epidermale groeifactor is een hydrofiel eiwit en kan daarom het hydrofobe celmembraan niet passeren. De overdracht van informatie naar het interne cytoplasma van de cel vindt plaats door binding aan de specifieke, transmembrane EGF-receptor (EGFR). Deze binding induceert dimerisatie van de receptor. EGFR-dimerisatie stimuleert de intrinsieke intracellulaire proteïne-tyrosinekinase-activiteit. Als gevolg hiervan vindt autofosforylering van verschillende tyrosine (Y)-residuen in het C-terminusdomein van EGFR plaats. Deze omvatten Y992, Y1045, Y1068, Y1148 en Y1173, zoals weergegeven in het aangrenzende diagram.[11] Gefosforyleerde tyrosinen dienen als anker- of koppelpunt voor eiwitten in het SH2-domein (SRC-homologiedomein) en maken interactie met andere eiwitten mogelijk.
Vier belangrijke eiwitten van dit type binden aan de receptor:
* PLCy (Fosfolipase C-gamma);
* GRB2;
* GAP (GTPase-activerend proteïne);
* SRC (Rous-sarcoomproteïne).
Fosfolipase katalyseert de reactie PIP2 (fosfatidylinositolbifosfaat) → IP3 (inositoltrifosfaat) + DAG (diglyceride). IP3 verbindt zich met een ionkanaal in het endoplasmatisch reticulum, dat de afgifte van het calciumion veroorzaakt. DAG activeert PKC (een type C-proteïnekinase), die door het basale calciumniveau (100 nanomol per liter) onvoldoende wordt geactiveerd.
GRB2 heeft een SH3-domein dat de RasGEF (GDP-uitwisselingsfactor) rekruteert, waardoor het GDP (Guanosinedifosfaat). van een RAS-achtig G-eiwit wordt vervangen door een GTP (Guanosinetrifosfaat). RAS-GTP kan vervolgens een RAF kinase naar het membraan rekruteren, dat wordt gefosforyleerd door PKC (de reactie wordt gekatalyseerd door SRC). Raf1-P ligt aan de oorsprong van een reeks cascade-activaties door fosforylering van een reeks hyaloplasmatische MAP-kinasen; MEK en vervolgens ERK. In gefosforyleerde vorm (ERK-P) komt het de celkern binnen en activeert verschillende transcriptiefactoren door fosforylering.
Gefosforyleerde RAF kan vervolgens een MAP-kinase (Mitogeen geactiveerd) fosforyleren en activeren, die op zijn beurt een MAP-kinase activeert. Deze laatste fosforyleert de transcriptiefactoren JUN en TCF die respectievelijk de expressie van de oncogenen Jun en Fos veroorzaken.
Deze route leidt dus vooral tot een toename van de transcriptieactiviteit van de cel en een toename van de DNA-replicatie, wat resulteert in een stimulering van de celgroei en -deling (mitose).

## Isovormen

Er zijn acht isovormen van EGF die het resultaat zijn van alternatieve splicing van mRNA van een enkel EGF-gen: EGF1, EGF2, EFG3, EFG4, EGF5, EGF6, EGF7 en EGF8. EGF1 mist één zwavelbrug (C2-C4) ten opzichte van EGF 2, 3 en 4, waardoor het C-terminus uiteinde van EGF1 opmerkelijk kan buigen ten opzichte van zijn N-terminus uiteinde. EGF2 is vereist voor de expressie van Proteïne S-activiteit.

## Virusinfectie

EGF is een molecuul dat kan binden aan een proto-oncogene EGF-type receptor, waarbij viraal RNA kan integreren en ervoor kan zorgen dat niet alleen de gastheercel deelneemt aan de replicatie van het virus zoals het geval is voor alle virussen, maar dat bovendien de gastheercel ook wordt getransformeerd en een kankercel wordt waarin de EGF-receptor niet langer zijn normale werking heeft en zal deelnemen aan celproliferatie. In het geval van de EGF-receptor zal deze in een abnormale cel tot overexpressie komen of zullen er activerende mutaties plaatsvinden, wat in alle gevallen leidt tot celproliferatie vanwege de cascade van reacties die beschreven zijn bij de signaaltransductie.
Voorbeelden van dit type infectie zijn onder ander influenzavirus (IAV), humaan cytomegalovirus (HCMV) en hepatitis B (HBV).

## Medische toepassingen

Recombinante humane epidermale groeifactor (rhEGF), verkocht onder de merknaam Heberprot-P, wordt gebruikt om diabetische voetzweren te behandelen. Het kan worden toegediend door injectie in de wondplek of kan plaatselijk worden gebruikt. Voorlopig bewijs toont verbeterde wondgenezing. De veiligheid is echter slecht onderzocht.
EGF wordt gebruikt om synthetische steigers te modificeren voor de productie van bio-engineered transplantaten door middel van emulsie-elektrospinning of oppervlaktemodificatiemethoden.
De monoklonale antistof cetuximab bindt aan de epidermale groeifactor receptor (EGFR; HER1 bij mensen) en voorkomt zo dat EGF zich bindt. Cetuximab en panitumumab worden gebruikt bij de behandeling van darmkanker en keelkanker.
Het monoklonale antilichaam trastuzumab bindt zich aan de receptor HER2 en voorkomt zo de binding van EGF. Trastuzumab wordt gebruikt bij de behandeling van borstkanker. Ongeveer 30% van de borstkankers is HER2/neu-positief.

### Botregeneratie

EGF speelt een versterkende rol bij de osteogene differentiatie van tandpulpastamcellen (DPSC's) omdat het in staat is de extracellulaire matrixmineralisatie te verhogen. Een lage concentratie EGF (10 ng/ml) is voldoende om morfologische en fenotypische veranderingen te induceren. Deze gegevens suggereren dat DPSC's in combinatie met EGF een effectieve stamceltherapie kunnen zijn voor engineering van botweefsel met toepassingen in de parodontologie en tandimplantaattechnologie.

## Geschiedenis

EGF was de tweede groeifactor die werd geïdentificeerd. Aanvankelijk stond menselijke EGF bekend als urogastrone. Stanley Cohen ontdekte EGF toen hij samenwerkte met Rita Levi-Montalcini aan de Washington University in St. Louis tijdens experimenten waarin ze onderzoek deden naar zenuwgroeifactoren. Voor deze ontdekkingen kregen Levi-Montalcini en Cohen in 1986 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.
Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Epidermal growth factor op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar. Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Facteur de croissance épidermique op de Franstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
* ↑ EPIDERMAL GROWTH FACTOR; EGF Omim
* ↑ Jane E. Brissenden, Axel Ullrich, Uta Francke: Human chromosomal mapping of genes for insulin-like growth factors I and II and epidermal growth factor. In: Nature. Bd. 310, Nr. 5980, 1984, S. 781–784, DOI:10.1038/310781a0.
* ↑ Elena V. Semina u. a.: Exclusion of epidermal growth factor and high-resolution physical mapping across the Rieger syndrome locus. In: The American Journal of Human Genetics. Bd. 59, Nr. 6, 1996, S. 1288–1296, PMC 1914874.
* ↑ EGF epidermal growth factor Homo sapiens (human)
* ↑ Custo S, Baron B, Felice A, Seria E (5 July 2022). A comparative profile of total protein and six angiogenically-active growth factors in three platelet products. GMS Interdisciplinary Plastic and Reconstructive Surgery DGPW 11 (Doc06): Doc06. PMID 35909816. PMC 9284722. DOI: 10.3205/iprs000167.
* 1 2 Venturi S, Venturi M (2009). Iodine in evolution of salivary glands and in oral health. Nutrition and Health 20 (2): 119–34. PMID 19835108. DOI: 10.1177/026010600902000204.
* 1 2 Hollenberg MD, Gregory H (May 1980). Epidermal growth factor-urogastrone: biological activity and receptor binding of derivatives. Molecular Pharmacology 17 (3): 314–320. PMID 6248761.
* ↑ Herbst RS (2004). Review of epidermal growth factor receptor biology. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 59 (2 Suppl): 21–6. PMID 15142631. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2003.11.041.
* ↑ Zhang, Silvia K. Tacheva-Grigorova, Janette Sutton, Zea Melton, Yvonne S.L. Mak, Cecilia Lay, Bryan A. Smith, Tao Sai, Thomas Van Blarcom, Barbra J. Sasu and Siler H. Panowski (2023). Yi Allogeneic CAR T Cells Targeting DLL3 Are Efficacious and Safe in Preclinical Models of Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 29 (5): 971–985. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2293.
* ↑ Chen D, Forghany Z, Liu X, Wang H, Merks RMH, Baker DA (2023). A new model of Notch signalling: Control of Notch receptor cis-inhibition via Notch ligand dimers. PLoS Comput Biol 19 (1): e1010169. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1010169.
* ↑ Integrin beta, epidermal growth factor-like domain 1
* ↑ Uniprot met EGF1, EGF2, EFG3 en EFG4.
* ↑ Blandine Mille-Baker, Suely M. Rezende, Rachel E. Simmonds, Philip J. Mason, David A. Lane, Michael A. Laffan (2003). Deletion or replacement of the second EGF-like domain of protein S results in loss of APC cofactor activity. Blood 101 (4): 1416-1418. ISSN: 0006-4971. DOI: 10.1182/blood-2002-08-2353.
* ↑ Kah Man Lai, Wai Leng Lee (2022 Jun). The roles of epidermal growth factor receptor in viral infections. Growth Factors 40 (1-2): 46-72. PMID 35439043. DOI: 10.1080/08977194.2022.2063123.
* ↑ Carlin CR (2022). Role of EGF Receptor Regulatory Networks in the Host Response to Viral Infections. Front. Cell. Infect. Microbiol 11: 820355. DOI: 10.3389/fcimb.2021.820355.
* ↑ Berlanga J, Fernández JI, López E, López PA, del Río A, Valenzuela C, Baldomero J, Muzio V, Raíces M, Silva R, Acevedo BE, Herrera L (January 2013). Heberprot-P: a novel product for treating advanced diabetic foot ulcer. MEDICC Review 15 (1): 11–5. PMID 23396236. DOI: 10.1590/s1555-79602013000100004.
* ↑ Yang S, Geng Z, Ma K, Sun X, Fu X (June 2016). Efficacy of Topical Recombinant Human Epidermal Growth Factor for Treatment of Diabetic Foot Ulcer: A Systematic Review and Meta-Analysis. The International Journal of Lower Extremity Wounds 15 (2): 120–5. PMID 27151755. DOI: 10.1177/1534734616645444.
* 1 2 Martí-Carvajal AJ, Gluud C, Nicola S, Simancas-Racines D, Reveiz L, Oliva P, Cedeño-Taborda J (October 2015). Growth factors for treating diabetic foot ulcers. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 (10): CD008548. PMID 26509249. PMC 8665376. DOI: 10.1002/14651858.CD008548.pub2.
* ↑ Haddad T, Noel S, Liberelle B, El Ayoubi R, Ajji A, De Crescenzo G (January 2016). Fabrication and surface modification of poly lactic acid (PLA) scaffolds with epidermal growth factor for neural tissue engineering. Biomatter 6 (1): e1231276. PMID 27740881. PMC 5098722. DOI: 10.1080/21592535.2016.1231276.
* ↑ (ru) Tenchurin T, Lyundup A, Demchenko A, Krasheninnikov M, Balyasin M, Klabukov I, Shepelev AD, Mamagulashvili VG, Orehov AS (2017). Modification of biodegradable fibrous scaffolds with Epidermal Growth Factor by emulsion electrospinning for promotion of epithelial cells proliferation. Гены и клетки 12 (4): 47–52. DOI: 10.23868/201707029.
* ↑ Del Angel-Mosqueda C, Gutiérrez-Puente Y, López-Lozano AP, Romero-Zavaleta RE, Mendiola-Jiménez A, Medina-De la Garza CE, Márquez-M M, De la Garza-Ramos MA (September 2015). Epidermal growth factor enhances osteogenic differentiation of dental pulp stem cells in vitro. Head & Face Medicine 11: 29. PMID 26334535. PMC 4558932. DOI: 10.1186/s13005-015-0086-5.
* ↑ (en) Pache JC (1 januari 2006). Encyclopedia of Respiratory Medicine. Academic Press, Oxford. DOI:10.1016/b0-12-370879-6/00138-1, "Epidermal growth factors", 129–133. ISBN 978-0-12-370879-3. Geraadpleegd op 30 november 2020.