# Lenalidomide

Lenalidomide, verkocht onder de handelsnaam Revlimid, is een medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (MM), smeulend myeloom en myelodysplastische syndromen (MDS). Voor MM wordt het gebruikt na ten minste één andere behandeling en in het algemeen samen met dexamethason. Het wordt via de mond ingenomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn diarree, jeuk, gewrichtspijn, koorts, hoofdpijn en slaapproblemen. Ernstige bijwerkingen kunnen zijn: lage bloedplaatjes, lage witte bloedcellen en bloedstolsels. Gebruik tijdens de zwangerschap kan de foetus schaden. Bij mensen met nierproblemen kan het nodig zijn de dosis aan te passen. Het heeft een chemische structuur die lijkt op thalidomide, maar heeft een ander werkingsmechanisme. Hoe het werkt, is anno 2019 niet helemaal duidelijk.
Lenalidomide werd in 2005 goedgekeurd voor medisch gebruik in de Verenigde Staten. Het staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie.

## Medisch gebruik
### Multipel myeloom

Lenalidomide wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom. Het is een krachtiger moleculair analoog van thalidomide, dat tumorangiogenese, door tumor uitgescheiden cytokinen en tumorproliferatie remt door inductie van apoptose.
Lenalidomide is effectief in het induceren van een volledige of "zeer goede gedeeltelijke" respons en verbetert de progressievrije overleving. Bijwerkingen die vaker voorkomen bij mensen die lenalidomide voor myeloom krijgen, zijn onder meer neutropenie, diepe veneuze trombose, infecties en een verhoogd risico op andere hematologische maligniteiten. Het risico op tweede primaire hematologische maligniteiten weegt niet op tegen het voordeel van het gebruik van lenalidomide bij recidiverend of refractair multipel myeloom. Het kan moeilijker zijn om stamcellen te mobiliseren voor autotransplantatie bij mensen die lenalidomide hebben gekregen.
In 2006 ontving lenalidomide goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik in combinatie met dexamethason bij mensen met multipel myeloom die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen. In 2017 keurde de FDA lenalidomide goed als zelfstandige onderhoudstherapie (zonder dexamethason) voor mensen met multipel myeloom na autologe stamceltransplantatie.
In 2009 heeft het National Institute for Health and Clinical Excellence een definitieve beoordeling uitgebracht waarin lenalidomide in combinatie met dexamethason wordt goedgekeurd als een optie voor de behandeling van mensen met multipel myeloom die twee of meer eerdere therapieën hebben gekregen in Engeland en Wales
Het gebruik van lenalidomide in combinatie met andere geneesmiddelen werd geëvalueerd. Er werd gezien dat de geneesmiddelcombinaties van lenalidomide met dexamethason en continu bortezomib met lenalidomide en dexamethason waarschijnlijk resulteren in een toename van de totale overleving.

### Myelodysplastische syndromen

Lenalidomide werd op 27 december 2005 door de FDA goedgekeurd voor patiënten met myelodysplastische syndromen met laag of intermediair-1-risico met chromosoom 5q-deletiesyndroom (5q-syndroom) met of zonder aanvullende cytogenetische afwijkingen. Het werd op 17 juni 2013 goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau voor gebruik bij patiënten met myelodysplastische syndromen met laag of intermediair-1-risico die het 5q-deletiesyndroom hebben maar geen andere cytogenetische afwijkingen en die afhankelijk zijn van rode bloedceltransfusies , voor wie andere behandelingsopties zijn onvoldoende of ontoereikend gebleken.

### Mantelcellymfoom

Lenalidomide is door de FDA goedgekeurd als een speciaal geneesmiddel waarvoor een gespecialiseerde apotheekdistributie nodig is voor mantelcellymfoom bij patiënten bij wie de ziekte is teruggevallen of gevorderd is na ten minste twee eerdere therapieën, waarvan er één het geneesmiddel bortezomib moet hebben gehad.

### AL-amyloïdose

Hoewel het niet specifiek door de FDA is goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van AL-amyloïdose, wordt lenalidomide op grote schaal gebruikt gebruikt bij de behandeling van die aandoening, vaak in combinatie met dexamethason.

## Bijwerkingen

Naast embryofoetale toxiciteit bevat lenalidomide black box-waarschuwingen voor hematologische toxiciteit (inclusief neutropenie en trombocytopenie ) en trombo-embolie. Ernstige mogelijke bijwerkingen zijn trombose, longembolie, hepatotoxiciteit en beenmergtoxiciteit resulterend in neutropenie en trombocytopenie. Myelosuppressie is de belangrijkste dosisbeperkende toxiciteit, wat niet het geval is met thalidomide.
Lenalidomide kan in verband worden gebracht met bijwerkingen als tweede primaire maligniteit, ernstige huidreacties, overgevoeligheidsreacties, tumorlysissyndroom, tumoropflakkeringsreactie, hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie.

### Teratogeniteit

Lenalidomide is verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het teratogeen is. Tests bij apen suggereren dat lenalidomide eveneens teratogeen is. Het kan niet worden voorgeschreven aan vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden tijdens de behandeling. Om deze reden is het medicijn in de Verenigde Staten alleen verkrijgbaar via een beperkt distributiesysteem in combinatie met een risico-evaluatie en -beperkingsstrategie . Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste vier weken na het staken van de behandeling met lenalidomide ten minste twee vormen van betrouwbare anticonceptie gebruiken.

### Veneuze trombo-embolie

Lenalidomide kan, net als thalidomide, veneuze trombo -embolie (VTE) veroorzaken, een potentieel ernstige complicatie bij het gebruik ervan. Hoge percentages VTE zijn gevonden bij patiënten met multipel myeloom die thalidomide of lenalidomide kregen in combinatie met dexamethason, melfalan of doxorubicine.

### Stevens-Johnson-syndroom

In maart 2008 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) lenalidomide opgenomen op een lijst van twintig geneesmiddelen op recept die worden onderzocht vanwege mogelijke veiligheidsproblemen. Het medicijn werd onderzocht op mogelijke verhoging van het risico op het ontwikkelen van het Stevens-Johnson-syndroom, een levensbedreigende huidaandoening.

### Doorlopende veiligheidsbeoordeling

In 2011 startte de FDA een doorlopende beoordeling van klinische onderzoeken die een verhoogd risico op het ontwikkelen van kankers zoals acute myeloïde leukemie en B-cellymfoom vonden, hoewel het patiënten niet adviseerde de behandeling met lenalidomide te staken.

## Werkingsmechanisme

Lenalidomide is de afgelopen tien jaar met succes gebruikt voor de behandeling van zowel ontstekingsaandoeningen als kankers. Er zijn meerdere werkingsmechanismen, en ze kunnen worden vereenvoudigd door ze te organiseren als werkingsmechanismen in vitro en in vivo.
In vitro heeft lenalidomide drie hoofdactiviteiten: direct antitumoreffect, remming van angiogenese en immunomodulatie.
In vivo induceert lenalidomide tumorcelapoptose direct en indirect door remming van de ondersteuning van stromacellen in het beenmerg, door anti-angiogene en anti-osteoclastogene effecten en door immunomodulerende activiteit. Lenalidomide heeft een breed scala aan activiteiten die kunnen worden gebruikt om veel hematologische en solide kankers te behandelen.
Op moleculair niveau is aangetoond dat lenalidomide een interactie aangaat met het ubiquitine E3-ligase cereblon en zich richt op dit enzym om de Ikaros-transcriptiefactoren IKZF1 en IKZF3 af te breken. Dit mechanisme was onverwacht omdat het suggereert dat de belangrijkste werking van lenalidomide erin bestaat de activiteit van een enzym opnieuw te richten in plaats van de activiteit van een enzym of signaalproces te blokkeren, en daardoor een nieuwe manier van geneesmiddelwerking vertegenwoordigt. Een meer specifieke implicatie van dit mechanisme is dat de teratogene en antineoplastische eigenschappen van lenalidomide, en misschien andere thalidomidederivaten, zouden kunnen worden losgekoppeld.

## Geschiedenis

Lenalidomide werd in 2005 goedgekeurd voor medisch gebruik in de Verenigde Staten. Nadat in 2022 het octrooi verlopen was en het middel in generieke vorm beschikbaar kwam blijkt het middel 99% goedkoper te kunnen.

## Economie

Lenalidomide kost meer dan US$ 160000 per jaar voor de gemiddelde persoon in de Verenigde Staten vanaf 2012. Lenalidomide verdiende in 2018 bijna 9,7 miljard dollar voor Celgene.
In 2013 verwierp het Britse National Institute for Health and Care Excellence (NICE) lenalidomide voor "gebruik bij de behandeling van mensen met een specifiek type beenmergaandoening myelodysplastisch syndroom (MDS)" in Engeland en Schotland, met het argument dat Celgene "niet genoeg bewijs leverde om het prijskaartje van GB£3780 per maand van lenalidomide voor gebruik bij de behandeling van mensen met een specifiek type beenmergaandoening myelodysplastisch syndroom (MDS) te rechtvaardigen".

## Onderzoek

Lenalidomide wordt klinisch onderzocht voor de behandeling van hodgkinlymfoom evenals non-hodgkinlymfoom, chronische lymfatische leukemie en solide tumorkankers, zoals pancreascarcinoom. Een klinisch fase III-onderzoek dat door Celgene werd uitgevoerd bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie van B-cellen, werd stopgezet in juli 2013, toen een onevenredig aantal sterfgevallen door kanker werd waargenomen tijdens de behandeling met lenalidomide in vergelijking met patiënten die werden behandeld met chloorambucil.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (en) Lenalidomide Monograph for Professionals. Drugs.com. Gearchiveerd op 9 oktober 2020. Geraadpleegd op 27 oktober 2019.
* 1 2 3 4 5 DailyMed - Revlimid- lenalidomide capsule. dailymed.nlm.nih.gov. Gearchiveerd op 16 februari 2020. Geraadpleegd op 27 oktober 2019.
* ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. World Health Organization, Geneva (2019). WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO
* ↑ (juni 2008). Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma: a review. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 33 (3): 219–26. PMID 18452408. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2008.00920.x.
* 1 2 (november 2010). Recent advances of IMiDs in cancer therapy. Current Opinion in Oncology 22 (6): 579–85. PMID 20689431. DOI: 10.1097/CCO.0b013e32833d752c.
* ↑ (maart 2011). Lenalidomide - current understanding of mechanistic properties. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 11 (3): 315–26. PMID 21426296. DOI: 10.2174/187152011795347487.
* ↑ (augustus 2009). Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. Journal of Hematology & Oncology 2: 36. PMID 19674465. PMC 2736171. DOI: 10.1186/1756-8722-2-36.
* ↑ (2013). Lenalidomide treatment for multiple myeloma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLOS ONE 8 (5): e64354. PMID 23691202. PMC 3653900. DOI: 10.1371/journal.pone.0064354.
* ↑ (maart 2012). A review of second primary malignancy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 119 (12): 2764–7. PMID 22323483. DOI: 10.1182/blood-2011-08-373514.
* ↑ FDA approves lenalidomide oral capsules (Revlimid) for use in combination with dexamethasone in patients with multiple myeloma. Food and Drug Administration (FDA) (29 juni 2006). Gearchiveerd op 25 november 2011. Geraadpleegd op 15 oktober 2015.
* ↑ Lenalidomide (Revlimid). Food and Drug Administration (FDA) (22 februari 2017). Gearchiveerd op 28 mei 2023.
* ↑ "REVLIMID Receives Positive Final Appraisal Determination from National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) for Use in the National Health Service (NHS) in England and Wales", Reuters, 23 april 2009. Gearchiveerd op 24 June 2009.
* ↑ (november 2019). Multiple drug combinations of bortezomib, lenalidomide, and thalidomide for first-line treatment in adults with transplant-ineligible multiple myeloma: a network meta-analysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2019 (11). PMID 31765002. PMC 6876545. DOI: 10.1002/14651858.CD013487.
* ↑ (februari 2005). Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. The New England Journal of Medicine 352 (6): 549–57. PMID 15703420. DOI: 10.1056/NEJMoa041668.
* ↑ (augustus 2005). Emerging data on IMiDs in the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS). Seminars in Oncology 32 (4 Suppl 5): S31-5. PMID 16085015. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2005.06.020.
* ↑ (October 2006). Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. The New England Journal of Medicine 355 (14): 1456–65. PMID 17021321. DOI: 10.1056/NEJMoa061292.
* ↑ Revlimid Approved In Europe For Use In Myelodysplastic Syndromes. The MDS Beacon. Gearchiveerd op 21 september 2015. Geraadpleegd op 17 juni 2013.
* ↑ Revlimid and Amyloidosis AL. MyelomaUK. Gearchiveerd op 27 september 2021. Geraadpleegd op 3 oktober 2020.
* ↑ (september 2007). Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma. American Journal of Health-System Pharmacy 64 (17): 1799–807. PMID 17724360. DOI: 10.2146/ajhp070029.
* ↑ Revlimid Summary of Product Characteristics. Annex I. European Medicines Agency (2012). Gearchiveerd op 20 september 2018. Geraadpleegd op 9 september 2023.
* ↑ Ness, Stacey, New Specialty Drugs. Pharmacy Times (13 maart 2014). Geraadpleegd op 5 november 2015.
* ↑ (december 2006). Thalidomide- and lenalidomide-associated thromboembolism among patients with cancer. JAMA 296 (21): 2558–60. PMID 17148721. DOI: 10.1001/jama.296.21.2558-c.
* ↑ Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS) between January - March 2008. Food and Drug Administration (FDA) (March 2008). Gearchiveerd op 19 april 2014. Geraadpleegd op 16 december 2019.
* 1 2 (mei 2012). Lenalidomide in myeloma--a high-maintenance friend. The New England Journal of Medicine 366 (19): 1836–8. PMID 22571206. DOI: 10.1056/NEJMe1202819.
* ↑ FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of Revlimid (lenalidomide) and possible increased risk of developing new malignancies. Food and Drug Administration (FDA) (april 2011).
* ↑ (juli 2008). Thalidomide and lenalidomide: Mechanism-based potential drug combinations. Leukemia & Lymphoma 49 (7): 1238–45. PMID 18452080. DOI: 10.1080/10428190802005191.
* ↑ (November 2011). Cereblon expression is required for the antimyeloma activity of lenalidomide and pomalidomide. Blood 118 (18): 4771–9. PMID 21860026. PMC 3208291. DOI: 10.1182/blood-2011-05-356063.
* ↑ (januari 2014). Medicine. How thalidomide works against cancer. Science 343 (6168): 256–7. PMID 24436409. PMC 4084783. DOI: 10.1126/science.1249543.
* ↑ Nu het octrooi is verlopen, is dit kankermedicijn plots 99 procent goedkoper. NRC. Gearchiveerd op 24 maart 2022. Geraadpleegd op 24 maart 2022.
* ↑ Top 10 Best-Selling Cancer Drugs of 2018. Genetic Engineering and Biotechnology News (22 april 2019). Gearchiveerd op 23 april 2019. Geraadpleegd op 25 april 2019.
* ↑ Revlimid faces NICE rejection for use in rare blood cancer Watchdog's draft guidance does not recommend Celgene's drug for NHS use in England and Wales. Pharma News (11 juli 2013). Geraadpleegd op 5 november 2015.
* ↑ (februari 2009). Phase II Study of Lenalidomide for the Treatment of Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma. ClinicalTrials.gov (US National Institutes of Health).
* ↑ 276 current clinical trials world-wide, both recruiting and fully enrolled, as of 27 February 2009. ClinicalTrials.gov. US National Institutes of Health (februari 2009).
* ↑ Celgene Discontinues Phase 3 Revlimid Study after 'Imbalance' of Deaths. Nasdaq (18 juli 2013).