# Botmorfogenetisch proteïne

De botmorfogenetische proteïnen (BMP's) zijn een groep vergelijkbare signaaleiwitten die door dierlijke cellen worden vrijgegeven om naburige cellen te beïnvloeden, de zogenaamde cytokines. De BMP's maken deel uit van de TGF-β-signaleringsroute, een van de fundamentele signaalsystemen voor communicatie tussen cellen. De BMP's zijn ook bekend als paracriene signaalmoleculen.
De BMP's en de bijbehorende TGF-β-signaalroute worden in vergelijkbare vormen aangetroffen in uiteenlopende organismen als mensen, de bananenvlieg (een Drosophila), de zebravis of de rondworm (aaltje) Caenorhabditis elegans, evenals in vele andere dieren die tot nu toe zijn bestudeerd. Alleen de naam varieert en bij Drosophila heet het dipeptidylpeptidase (DPP). De TGF-β-signaalroute speelt een belangrijke rol in veel ontwikkelingsfasen van al deze organismen. Deze signaalroute regelt bijvoorbeeld in de vroege ontwikkeling van het bananenvliegembryo de verdeling van het lichaam in de buik- en rughelften.
De belangrijke werking van BMP-signalen in de fysiologie wordt benadrukt door de veelheid aan rollen voor ontregelde BMP-signalering in pathologische processen. Kankers omvatten vaak een verkeerde regulatie van het BMP-signaleringssysteem. Afwezigheid van BMP-signalering is bijvoorbeeld een belangrijke factor in de progressie van darmkanker.Omgekeerd veroorzaakt overactivering van BMP-signalering gevolgd door reflux-geïnduceerde ontsteking van de slokdarm en Barrettoesofagus. Bij een barrettoesofagus met het type intestinale metaplasie is het risico op dysplasie, en daardoor op slokdarmkanker in de vorm van een adenocarcinoom, verhoogd.
Recombinante humane BMP's (rhBMP's) worden gebruikt in orthopedische toepassingen zoals spondylodese, bij het niet genezen van een botbreuk en kaakchirurgie. rhBMP-2 en rhBMP-7 zijn door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor bepaalde toepassingen. rhBMP-2 veroorzaakt meer botwoekering dan alle andere BMP's en wordt veel off-label gebruikt.
De genen die voor BMP's bij mensen coderen zijn: BMP1 (botmorfogenetisch proteïne 1), BMP2, BMP3, BMP-3B, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8a, BMP8b, BMP10, BMP11, BMP15.

## Functie

BMP's werken samen met specifieke receptoren op het celoppervlak, botmorfogenetische proteïnereceptoren (BMPR's) genoemd.
Signaaltransductie via BMPR's resulteert in mobilisatie van leden van de SMAD-familie van eiwitten. De signaalpaden waarbij BMP's, BMPR's en SMAD's betrokken zijn, zijn belangrijk bij de ontwikkeling van het hart, het centrale zenuwstelsel en het kraakbeen, evenals bij de ontwikkeling van het bot na de geboorte.
Ze spelen een belangrijke rol tijdens de embryonale ontwikkeling bij de embryonale patroonvorming en vroege skeletvorming. Als zodanig kan verstoring van BMP-signalering het lichaamsplan van het zich ontwikkelende embryo beïnvloeden. BMP4 en zijn remmers noggin en chordin helpen bijvoorbeeld bij het reguleren van de polariteit van het embryo (d.w.z. patroonvorming van achteren naar voren). Specifiek spelen BMP4 en zijn remmers een belangrijke rol bij de neurulatie en de ontwikkeling van de neurale plaat. BMP4 geeft ectodermcellen signalen om zich te ontwikkelen tot huidcellen, maar de secretie van remmers door het onderliggende mesoderm blokkeert de werking van BMP4 bij het voortzetten van de neurale celontwikkeling door het ectoderm. Bovendien geeft secretie van BMP's door de alarplaat (alar lamina) van de neurale buis in het ontwikkelende ruggenmerg aanleiding tot dorsale sensorische interneuronen.
Als lid van de superfamilie van TGF-β (transforming growth factor β) reguleert BMP-signalering een verscheidenheid aan embryonale patronen tijdens de foetale en embryonale ontwikkeling. BMP-signalering controleert bijvoorbeeld de vroege vorming van de gang van Müller, een buisvormige structuur in het vroege embryonale ontwikkelingsstadium die uiteindelijk vrouwelijke voortplantingsorganen wordt. Chemische remmende BMP-signalen in kippenembryo's veroorzaakten een verstoring van de instulping van de gang van Müller en blokkeerden de epitheliale verdikking van de gang van Müller-vormende regio, wat aangeeft dat de BMP-signalen een rol spelen in de vroege ontwikkeling van de gang van Müller. Moreover, BMP signaling is involved in the formation of foregut and hindgut, Bovendien is BMP-signalering betrokken bij de vorming van de voor- en achterdarm, de patroonvorming van darmvlokken en endocardiale differentiatie. Darmvlokken dragen bij aan het vergroten van de effectieve absorptie van voedingsstoffen door het vergroten van het oppervlak in de dunne darm. Het winnen of verliezen van de functie van BMP-signalering veranderde de patroonvorming van clusters en de vorming van darmvlokken in het darmmodel van muizen. BMP-signaal afkomstig van hartspierweefsel is ook betrokken bij endocardiale differentiatie tijdens de ontwikkeling van het hart. Geremd BMP-signaal in zebravis-embryonaal model veroorzaakte een sterke reductie van endocardiale differentiatie, maar had slechts weinig effect op de ontwikkeling van hartspierweefsel. Bovendien is Notch-Wnt-Bmp-wederzijdse beïnvloeding vereist voor radiale patroonvorming tijdens de ontwikkeling van het slakkenhuis van muizen via een antagoniserende manier.
Mutaties in BMP's en hun remmers worden geassocieerd met een aantal aandoeningen die het menselijk skelet aantasten.
Verschillende BMP's worden ook 'kraakbeen-afkomstige morfogenetische proteïnen' (CDMP's) genoemd, terwijl andere 'groei differentiatie factoren' (GDF's) worden genoemd.
BMP's zijn ook betrokken bij de vorming van vetweefsel en de functionele regulatie van vetweefsel. BMP4 bevordert de vorming van wit vetweefsel, terwijl BMP7 de functionaliteit van bruin vetweefsel activeert; BMP-remmers zijn ook betrokken bij deze regulatie.

## Typen

Oorspronkelijk werden er zeven verschillende botmorfogenetische proteïnen ontdekt. Hiervan behoren er zes (BMP2 tot en met BMP7) tot de TGF-β-superfamilie van proteïnen. BMP1 is een metalloprotease. Sindsdien zijn er nog dertien BMP's ontdekt, die allemaal tot de TGF-β-familie behoren, waarmee het totaal op twintig komt. De huidige nomenclatuur erkent er maar 13, aangezien veel anderen in plaats daarvan onder de naamgeving van de groeidifferentiatie factoren (GDF's) vallen.
| BMP | Bekende functies | Locus van het gen |
| BMP1 | *BMP1 behoort niet tot de TGF-β-familie van proteïnen. Het is een metalloprotease die inwerkt op procollageen I, II en III. Het is betrokken bij de ontwikkeling van kraakbeen. | Chromosoom 8; Locatie: 8p21 |
| BMP2 | Werkt als een disulfide-gebonden homodimeer en induceert de vorming van bot en kraakbeen. Het is een kandidaat als retinoïde-mediator. Speelt een sleutelrol in osteoblast-differentiatie. | Chromosoom 20; Locatie: 20p12 |
| BMP3 | Induceert botvorming. BMP3 staat ook bekend als osteogenine. | Chromosoom 14; Locatie: 14p22 |
| BMP4 | Reguleert de vorming van tanden, ledematen en bot vanuit het mesoderm. Het speelt ook een rol bij het herstellen van botbreuken, de vorming van de opperhuid, de vorming van de dorso-ventrale as en de ontwikkeling van de eierstokken. | Chromosoom 14; Locatie: 14q22-q23 |
| BMP5 | Vervult functies bij de ontwikkeling van kraakbeen. | Chromosoom 6; Locatie: 6p12.1 |
| BMP6 | Speelt een rol in de integriteit van gewrichten bij volwassenen. Controleert de ijzerhomeostase via regulatie van hepcidine. | Chromosoom 6; Locatie: 6p12.1 |
| BMP7 | Speelt een sleutelrol in de differentiatie van een osteoblast. Het induceert ook de productie van SMAD1. Ook belangrijk in de ontwikkeling en herstel van de nieren. | Chromosoom 20; Locatie: 20q13 |
| BMP8a | Betrokken bij de ontwikkeling van bot en kraakbeen. | Chromosoom 1; Locatie: 1p35–p32 |
| BMP8b | Gevormd in de hippocampus. | Chromosoom 1; Locatie: 1p35–p32 |
| BMP10 | Speelt mogelijk een rol bij de trabeculatie van het embryonale hart. | Chromosoom 2; Locatie: 2p14 |
| BMP11 | Controleert anterieur-posterieure patroonvorming. | Chromosoom 12; Locatie: 12p |
| BMP15 | Speelt mogelijk een rol bij de ontwikkeling van een oöcyt en ovariële follikel. | Chromosoom X; Locatie: Xp11.22 |

## Geschiedenis

Sinds de tijd van Hippocrates is bekend dat bot een aanzienlijk potentieel heeft voor regeneratie en reparatie. Nicholas Senn, een chirurg aan het Rush Medical College in Chicago, beschreef het nut van antiseptische ontkalkte botimplantaten bij de behandeling van osteomyelitis en bepaalde botafwijkingen. Pierre Lacroix stelde voor dat er een hypothetische substantie, osteogenine (BMP3), zou kunnen zijn die botgroei zou kunnen initiëren.
De biologische basis van botmorfogenese werd aangetoond door Marshall R. Urist. Urist deed de belangrijke ontdekking dat gedemineraliseerde, gevriesdroogde segmenten van bot nieuwe botvorming induceerden wanneer ze werden geïmplanteerd in door incisie gemaakte spierzakjes bij konijnen. Deze ontdekking werd in 1965 door Urist gepubliceerd in Science. Urist stelde de naam "Bone Morphogenetic Protein" voor in de wetenschappelijke literatuur in het Journal of Dental Research in 1971.
Botinductie is een sequentiële cascade met meerdere stappen. De belangrijkste stappen in deze cascade zijn chemotaxis, mitose en celdifferentiatie. Vroege studies door Hari Reddi ontrafelden de reeks gebeurtenissen die betrokken zijn bij botmatrix-geïnduceerde botmorfogenese. Op basis van bovenstaand werk leek het waarschijnlijk dat morfogenen aanwezig waren in de botmatrix. Met behulp van een reeks bioassays voor botvorming werd een systematische studie ondernomen om veronderstelde botmorfogenetische proteïnen te isoleren en te zuiveren.
Een groot struikelblok voor zuivering was de onoplosbaarheid van gedemineraliseerde botmatrix. Om deze hindernis te overwinnen, gebruikten Hari Reddi en Kuber Sampath dissociatieve extractanten, zoals 4M guanidine HCL, 8M ureum of 1% SDS. Het oplosbare extract alleen of de onoplosbare residuen alleen waren niet in staat tot nieuwe botinductie. Dit werk suggereerde dat de optimale osteogene activiteit een synergie vereist tussen oplosbaar extract en het onoplosbare collageensubstraat. Het vertegenwoordigde niet alleen een belangrijke vooruitgang in de richting van de uiteindelijke zuivering van botmorfogenetische proteïnen door het Reddi-laboratorium, maar maakte uiteindelijk ook het klonen van BMP's mogelijk door John Wozney en collega's van het Genetics Institute.
Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Bone morphogenetic protein op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
* ↑ Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC (May 2008). The bone morphogenetic protein pathway is inactivated in the majority of sporadic colorectal cancers. Gastroenterology 134 (5): 1332–41. PMID 18471510. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.02.059.
* ↑ Milano F, van Baal JW, Buttar NS, Rygiel AM, de Kort F, DeMars CJ, Rosmolen WD, Bergman JJ, VAn Marle J, Wang KK, Peppelenbosch MP, Krishnadath KK (Jun 2007). Bone morphogenetic protein 4 expressed in esophagitis induces a columnar phenotype in esophageal squamous cells. Gastroenterology 132 (7): 2412–21. PMID 17570215. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.03.026.
* ↑ Andrews, Madeline (19 september 2017). BMPs direct sensory interneuron identity in the developing spinal cord using signal- specific not morphogenic activities. eLife 6. PMID 28925352. PMC 5605194. DOI: 10.7554/eLife.30647.
* ↑ Yuji, Yoshiko (2016). Early formation of the Mullerian duct is regulated by sequential actions of BMP/Pax2 and FGF/Lim1 signaling. Development 143 (19): 3549–3559. PMID 27578782. DOI: 10.1242/dev.137067.
* 1 2 Mariana (2017). Genomic integration of Wnt/β-catenin and BMP/Smad1 signaling coordinates foregut and hindgut transcriptional programs. Development 144 (7): 1283–1295. PMID 28219948. PMC 5399627. DOI: 10.1242/dev.145789.
* ↑ Katherine (2016). Villification in the mouse: Bmp signals control intestinal villus patterning. Development 143 (3): 427–436. PMID 26721501. PMC 4760312. DOI: 10.1242/dev.130112.
* ↑ Sharina (2015). Myocardium and BMP signaling are required for endocardial differentiation. Development 142 (13): 2304–2315. PMID 26092845. PMC 4510589. DOI: 10.1242/dev.118687.
* ↑ Vidhya (2016). Notch-Wnt-Bmp crosstalk regulates radial patterning in the mouse cochlea in a spatiotemporal manner. Development 143 (21): 4003–4015. PMID 27633988. PMC 5117145. DOI: 10.1242/dev.139469.
* ↑ Cartilage-derived morphogenetic proteins. New members of the transforming growth factor-beta superfamily predominantly expressed in long bones during human embryonic development.. Journal of Biological Chemistry. PMID 7961761.
* 1 2 Blázquez-Medela, Ana M., Jumabay, Medet, Boström, Kristina I. (4 januari 2019). Beyond the bone: Bone morphogenetic protein signaling in adipose tissue. Obesity Reviews 20 (5): 648–658. ISSN: 1467-789X. PMID 30609449. PMC 6447448. DOI: 10.1111/obr.12822.
* ↑ Even J, Eskander M, Kang J (Sep 2012). Bone morphogenetic protein in spine surgery: current and future uses. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 20 (9): 547–52. PMID 22941797. DOI: 10.5435/JAAOS-20-09-547.
* ↑ Isolation of osteogenin, an extracellular matrix-associated, bone-inductive protein, by heparin affinity chromatography.. PNAS. PMID 3478684. PMC 299239. DOI: 10.1073/pnas.84.20.7109.
* ↑ Purification and partial amino acid sequence of osteogenin, a protein initiating bone differentiation. Journal of Biological Chemistry. PMID 2547759.
* ↑ Senn, N. (1889). On the healing of aseptic bone cavities by implantation of antiseptic decalcified bone. American Journal of the Medical Sciences 98 (3): 219–243. DOI: 10.1097/00000441-188909000-00001.
* ↑ Lacroix, P. (1945). Recent investigation on the growth of bone. Nature 156 (3967): 576. DOI: 10.1038/156576a0.
* ↑ Muscle Pouch Implantation: An Ectopic Bone Formation Model September 2014Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 1213:185-191 DOI:10.1007/978-1-4939-1453-1_15
* ↑ Urist MR (Nov 1965). Bone: formation by autoinduction. Science 150 (3698): 893–899. PMID 5319761. DOI: 10.1126/science.150.3698.893.
* ↑ Urist, Marshall R., Strates, Basil S. (1971). Bone Morphogenetic Protein. Journal of Dental Research 50 (6): 1392–1406. PMID 4943222. DOI: 10.1177/00220345710500060601.
* ↑ Reddi AH, Huggins C (1972). Biochemical sequences in the transformation of normal fibroblasts in adolescent rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 69 (6): 1601–5. PMID 4504376. PMC 426757. DOI: 10.1073/pnas.69.6.1601.
* ↑ Sampath TK, Reddi AH (Dec 1981). Dissociative extraction and reconstitution of extracellular matrix components involved in local bone differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78 (12): 7599–7603. PMID 6950401. PMC 349316. DOI: 10.1073/pnas.78.12.7599.
* ↑ Sampath TK, Muthukumaran N, Reddi AH (Oct 1987). Isolation of osteogenin, an extracellular matrix-associated, bone-inductive protein, by heparin affinity chromatography. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 84 (20): 7109–7113. PMID 3478684. PMC 299239. DOI: 10.1073/pnas.84.20.7109.
* ↑ Luyten FP, Cunningham NS, Ma S, Muthukumaran N, Hammonds RG, Nevins WB, Woods WI, Reddi AH (Aug 1989). Purification and partial amino acid sequence of osteogenin, a protein initiating bone differentiation. The Journal of Biological Chemistry 264 (23): 13377–13380. PMID 2547759. DOI: 10.1016/S0021-9258(18)80003-5.
* ↑ Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, Hewick RM, Wang EA (Dec 1988). Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities. Science 242 (4885): 1528–1534. PMID 3201241. DOI: 10.1126/science.3201241.