# Gremlin (proteïne)

Gremlin is een proteïne dat werkt als een remmer in het TGF-β-signaalpad. Gremlin remt botmorfogenese en is betrokken bij aandoeningen van verhoogde botvorming en verschillende vormen van kanker. In 1997 is deze proteïne voor het eerst beschreven.

## Structuur

Gremlin1, voorheen bekend als Drm, is een zeer geconserveerd 20,7-kDa, 184 aminozuur glycoproteïne, die behoort tot de DAN-familie en is een cysteïne knoopbevattend proteïne. Gremlin1 werd voor het eerst geïdentificeerd in differentiële screening als een transcriptioneel down-gereguleerd gen in v-mos-getransformeerde (v-mos: viraal mos-oncogen), rattenembryonale fibroblasten.

## Functie

Gremlin1 (GREM1) staat bekend om zijn antagonistische interactie met botmorfogenetische proteïnen (BMP's) in het TGF-bèta-signaalpad. Grem1 remt voornamelijk BMP2 en BMP4 in ledemaatknoppen en functioneert als onderdeel van een zelfregulerend terugkoppelingsignaleringssysteem, dat essentieel is voor normale ledemaatknopontwikkeling en vingervorming. Remming van BMP's door Grem1 in ledemaatknoppen maakt de transcriptionele upregulatie mogelijk van de fibroblastgroeifactoren (FGF's) 4 en 8 en sonic hedgehog (SHH)-liganden, die deel uitmaken van het signaleringssysteem dat de voortgang van ledemaatknopontwikkeling regelt. Grem1-regulatie van BMP4 in muizenembryo's is ook essentieel voor de vertakkingsmorfogenese van nieren en longen.

## Embryonale en foetale ontwikkeling

Hoewel GREM1 functioneert als een BMP-antagonist tijdens de vorming van ledemaatknoppen, functioneert het ook als een pro-angiogene molecule. Zoals hierboven vermeld, is GREM1 een lid van de cysteïne-knop superfamilie, vergelijkbaar met de vasculair endotheliale groeifactor (VEGF). Beide moleculen zijn in staat om zich te binden aan de VEGF-receptor om vasculaire differentiatie en proliferatie te activeren tijdens de ontwikkeling. Bij afwezigheid van GREM1 is het mogelijk om ongereguleerde botgroei te zien, omdat er geen remmend signaal is om de botmorfogenetische proteïnen te reguleren. Gremlin1 speelt ook een rol in de epitheliale-mesenchymale overgang (EMT). Hoewel dit een belangrijk proces is voor de ontwikkeling van de neurale buis en andere foetale structuren, is het ook een noodzakelijk proces voor tumormetastasen, omdat het het TGF-β kan activeren in het geval van een overexpressie van GREM1. Dit heeft GREM1 tot het voorgestelde doelwit voor kankertherapieën gemaakt, maar er is meer onderzoek nodig voordat er grote stappen worden gezet.

## Transcriptionele regulatie

Cis-elementen (CRM's) reguleren wanneer en waar Grem1 wordt getranscribeerd. Er is gerapporteerd dat een CRM zowel als een silencer als activator voor GREM1-transcriptie in de ledemaatknop van de muis fungeert. Er zijn nog meer CRM's die Grem1-transcriptie reguleren.

## Klinische betekenis
### Kanker

Gegevens van microarrays van kanker- en niet-kankerweefsels suggereren dat GREM1 en andere BMP-antagonisten belangrijk zijn voor de overleving van kankerstroma en proliferatie bij sommige kankers.GREM1-expressie wordt aangetroffen in veel kankers en wordt verondersteld een belangrijke rol te spelen bij baarmoederhals-, long-, eierstok-, nier-, borst-, dikke darm-, alvleesklier- en sarcoomcarcinomen. Meer specifiek interageert de GREM1-bindingsplaats (tussen residuen 1 tot 67) met het bindingseiwit YWHAH (waarvan de bindingsplaats voor GREM1 zich tussen residuen 61-80 bevindt) en wordt gezien als een potentieel therapeutisch en diagnostisch doelwit tegen menselijke kankers.
GREM1 speelt ook een BMP-afhankelijke rol bij angiogenese op endotheel van menselijk longweefsel, wat impliceert dat GREM1 een rol speelt bij de ontwikkeling van kanker.

### Bot

Deletie van GREM1 bij muizen na de geboorte verhoogde de botvorming en het trabeculaire botvolume, terwijl overexpressie remming van botvorming en osteopenie veroorzaakt. Deletie van één kopie van GREM1 produceert geen abnormaal fenotype en deletie van beide kopieën veroorzaakt slechts een klein verschil in fenotype bij mannelijke muizen van één maand oud, maar dit verschil kan niet worden waargenomen na 3 maanden oud.
GREM1 speelt een belangrijke rol in de botontwikkeling en een minder gekende functie later in de volwassenheid. Overexpressie van GREM1 vermindert osteoblastdifferentiatie of de remming van botvorming en het vermogen tot bothermodellering. Bovendien remt overexpressie van GREM1 in de ledemaatknop van de muis BMP-signalering, wat kan leiden tot verlies van vingers en polydactylie. Overexpressie van GREM1 in stroma- en osteoblastcellen, naast de remming van BMP, remt GREM1 de activering van Wnt/β-catenine-signaleringsactiviteit. De interactie tussen GREM1 en het Wnt-signaleringspad wordt niet volledig begrepen.
Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Gremlin (protein) op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
* 1 2 3 Gazzerro E, Pereira RC, Jorgetti V, Olson S, Economides AN, Canalis E (2005). Skeletal overexpression of gremlin impairs bone formation and causes osteopenia. Endocrinology 146 (2): 655–65. PMID 15539560. DOI: 10.1210/en.2004-0766.
* 1 2 Stabile H, Mitola S, Moroni E, Belleri M, Nicoli S, Coltrini D, Peri F, Pessi A, Orsatti L, Talamo F, Castronovo V, Waltregny D, Cotelli F, Ribatti D, Presta M (2007). Bone morphogenic protein antagonist Drm/gremlin is a novel proangiogenic factor. Blood 109 (5): 1834–40. PMID 17077323. DOI: 10.1182/blood-2006-06-032276.
* 1 2 Namkoong H, Shin SM, Kim HK, Ha SA, Cho GW, Hur SY, Kim TE, Kim JW (2006). The bone morphogenetic protein antagonist gremlin 1 is overexpressed in human cancers and interacts with YWHAH protein. BMC Cancer 6: 74. PMID 16545136. PMC 1459871. DOI: 10.1186/1471-2407-6-74.
* ↑ Zúñiga A, Haramis AP, McMahon AP, Zeller R (1999). Signal relay by BMP antagonism controls the SHH/FGF4 feedback loop in vertebrate limb buds. Nature 401 (6753): 598–602. PMID 10524628. DOI: 10.1038/44157.
* ↑ Zuniga A, Michos O, Spitz F, Haramis AP, Panman L, Galli A, Vintersten K, Klasen C, Mansfield W, Kuc S, Duboule D, Dono R, Zeller R (2004). Mouse limb deformity mutations disrupt a global control region within the large regulatory landscape required for Gremlin expression. Genes Dev. 18 (13): 1553–64. PMID 15198975. PMC 443518. DOI: 10.1101/gad.299904.
* ↑ Bénazet JD, Bischofberger M, Tiecke E, Gonçalves A, Martin JF, Zuniga A, Naef F, Zeller R (2009). A self-regulatory system of interlinked signaling feedback loops controls mouse limb patterning. Science 323 (5917): 1050–3. PMID 19229034. DOI: 10.1126/science.1168755.
* ↑ Khokha MK, Hsu D, Brunet LJ, Dionne MS, Harland RM (2003). Gremlin is the BMP antagonist required for maintenance of Shh and Fgf signals during limb patterning. Nat. Genet. 34 (3): 303–7. PMID 12808456. DOI: 10.1038/ng1178.
* ↑ Michos O, Panman L, Vintersten K, Beier K, Zeller R, Zuniga A (2004). Gremlin-mediated BMP antagonism induces the epithelial-mesenchymal feedback signaling controlling metanephric kidney and limb organogenesis. Development 131 (14): 3401–10. PMID 15201225. DOI: 10.1242/dev.01251.
* ↑ Michos O, Gonçalves A, Lopez-Rios J, Tiecke E, Naillat F, Beier K, Galli A, Vainio S, Zeller R (2007). Reduction of BMP4 activity by gremlin 1 enables ureteric bud outgrowth and GDNF/WNT11 feedback signalling during kidney branching morphogenesis. Development 134 (13): 2397–405. PMID 17522159. DOI: 10.1242/dev.02861.
* ↑ Shi W, Zhao J, Anderson KD, Warburton D (2001). Gremlin negatively modulates BMP-4 induction of embryonic mouse lung branching morphogenesis. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 280 (5): L1030–9. PMID 11290528. DOI: 10.1152/ajplung.2001.280.5.L1030.
* ↑ Elemam, Noha Mousaad, Malek, Abdullah Imadeddin, Mahmoud, Esraa Elaraby, El-Huneidi, Waseem, Talaat, Iman M. (28 januari 2022). Insights into the Role of Gremlin-1, a Bone Morphogenic Protein Antagonist, in Cancer Initiation and Progression. Biomedicines 10 (2): 301. ISSN: 2227-9059. PMID 35203511. PMC 8869528. DOI: 10.3390/biomedicines10020301.
* ↑ Li, Duo, Yuan, Dongqing, Shen, Han, Mao, Xiying, Yuan, Songtao (21 oktober 2019). Gremlin-1: An endogenous BMP antagonist induces epithelial-mesenchymal transition and interferes with redifferentiation in fetal RPE cells with repeated wounds. Molecular Vision 25: 625–635. ISSN: 1090-0535. PMID 31700227. PMC 6817737.
* ↑ Li, Q., Lewandowski, J. P., Powell, M. B., Norrie, J. L., Cho, S. H. and Vokes, S. a (2014). A Gli silencer is required for robust repression of gremlin in the vertebrate limb bud. Development 141, 1906–14
* ↑ Zuniga, A., Laurent, F., Lopez-Rios, J., Klasen, C., Matt, N. and Zeller, R. (2012). Conserved cis-regulatory regions in a large genomic landscape control SHH and BMP-regulated Gremlin1 expression in mouse limb buds. BMC Dev. Biol. 12, 23
* ↑ Sneddon JB, Zhen HH, Montgomery K, van de Rijn M, Tward AD, West R, Gladstone H, Chang HY, Morganroth GS, Oro AE, Brown PO (2006). Bone morphogenetic protein antagonist gremlin 1 is widely expressed by cancer-associated stromal cells and can promote tumor cell proliferation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (40): 14842–7. PMID 17003113. PMC 1578503. DOI: 10.1073/pnas.0606857103.
* 1 2 3 Gazzerro E, Smerdel-Ramoya A, Zanotti S, Stadmeyer L, Durant D, Economides AN, Canalis E (2007). Conditional deletion of gremlin causes a transient increase in bone formation and bone mass. J. Biol. Chem. 282 (43): 31549–57. PMID 17785465. DOI: 10.1074/jbc.M701317200.
* ↑ Jacqueline L. Norrie, Jordan P. Lewandowski, Cortney M. Bouldin, Smita Amarnath, Qiang Li, Martha S. Vokes, Lauren I.R. Ehrlich, Brian D. Harfe, Steven A. Vokes. Dynamics of BMP signaling in limb bud mesenchyme and polydactyly (2014) Developmental Biology Volume 393, Issue 2, Pages 270–281