# Ritonavir

Ritonavir, verkocht onder de merknaam Norvir, is een antiretroviraal medicijn dat samen met andere medicijnen wordt gebruikt om hiv/aids te behandelen. Deze combinatiebehandeling staat bekend als zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART). Vaak wordt bij andere proteaseremmers een lage dosering gebruikt. Het kan ook worden gebruikt in combinatie met andere medicijnen voor hepatitis C. Het wordt via de mond ingenomen. De tabletten van ritonavir zijn niet bio-equivalent aan capsules, aangezien tabletten kunnen leiden tot hogere piekplasmaconcentraties.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, verlies van eetlust, diarree en gevoelloosheid van handen en voeten. Ernstige bijwerkingen zijn leverproblemen, pancreatitis, allergische reacties en hartritmestoornissen. Er kunnen ernstige interacties optreden met een aantal andere medicijnen, waaronder amiodaron en simvastatine. Bij lage doses wordt het acceptabel geacht voor gebruik tijdens de zwangerschap. Ritonavir behoort tot de klasse van proteaseremmers. Meestal wordt het echter gebruikt om het enzym te remmen dat andere proteaseremmers metaboliseert. Door deze remming kunnen lagere doses van deze laatste medicijnen worden gebruikt.
Ritonavir werd gepatenteerd in 1989 en kwam in 1996 op de markt. Het staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie. Ritonavir-capsules werden in 2020 goedgekeurd als generiek medicijn in de Verenigde Staten.

## Medisch gebruik

Ritonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten.

## Bijwerkingen

Bij toediening in de aanvankelijk geteste hogere doses die effectief zijn voor anti-HIV-therapie zijn de bijwerkingen van ritonavir hieronder weergegeven:
* asthenie, malaise
* diarree
* misselijkheid en overgeven
* buikpijn
* duizeligheid
* slapeloosheid
* zweten
* smaakverandering
* metabolische effecten waaronder:
** hypercholesterolemie
** hypertriglyceridemie
** verhoogde transaminases
** verhoogde creatine kinase
Een van de bijwerkingen van ritonavir is hyperglykemie, door remming van de GLUT4-insuline-gereguleerde transporter, waardoor glucose de vet- en spiercellen niet binnendringt. Dit kan leiden tot insulineresistentie en problemen veroorzaken voor mensen met type 2 diabetes.

### Geneesmiddelinteracties

Ritonavir heeft consequenties voor het metabolisme in de lever. Ritonavir induceert CYP1A2 en remt de belangrijkste P450-isovormen CYP3A4 en CYP2D6. Gelijktijdige behandeling van ritonavir met een verscheidenheid aan medicijnen kan leiden tot ernstige en soms fatale geneesmiddelinteracties.

## Werkingsmechanisme

Ritonavir werd oorspronkelijk ontwikkeld als een remmer van HIV-protease, een van een familie van pseudo-C2-symmetrische remmers van kleine moleculen.
Ritonavir wordt zelden gebruikt vanwege zijn eigen antivirale activiteit, maar wordt nog steeds veel gebruikt als booster van andere proteaseremmers. Meer specifiek wordt ritonavir gebruikt om een bepaald enzym te remmen, in darmen, lever en elders, dat normaal gesproken proteaseremmers metaboliseert, cytochroom P450-3A4 (CYP3A4). Het medicijn bindt aan en remt CYP3A4, dus een lage dosis kan worden gebruikt om andere proteaseremmers te versterken. Deze ontdekking verminderde de bijwerkingen drastisch en verbeterde de werkzaamheid van proteaseremmers en HAART. Vanwege de algemene rol van CYP3A4 in het xenobiotische metabolisme, beïnvloedt de dosering met ritonavir echter ook de werkzaamheid van tal van andere medicijnen, wat de uitdaging van het gelijktijdig voorschrijven van medicijnen vergroot.

### Farmocodymanica en farmacokinetiek

De capsules van het medicijn hebben niet dezelfde biologische beschikbaarheid als de tabletten.

## Geschiedenis

Ritonavir wordt vervaardigd als Norvir door AbbVie, Inc. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde ritonavir op 1 maart 1996 goed waardoor het het zevende door de VS goedgekeurde antiretrovirale geneesmiddel en de tweede door de VS goedgekeurde proteaseremmer is (na saquinavir vier maanden eerder). Als gevolg van de introductie van "zeer actieve antiretrovirale therapieën", waarvan de proteaseremmers ritonavir en saquinavir cruciaal waren, daalde het jaarlijkse Amerikaanse HIV-geassocieerde sterftecijfer van meer dan 50.000 tot ongeveer 18.000 over een periode van twee jaar.
In 2014 keurde de FDA een combinatie van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir goed voor de behandeling van hepatitis C-virus (HCV) genotype 4, waarbij de aanwezigheid van ritonavir opnieuw profiteert van de remmende interactie met het metabolische enzym CYP3A4 van het menselijke geneesmiddel.

## Polymorfisme en tijdelijke terugtrekking van de markt

Ritonavir werd oorspronkelijk verstrekt als een gewone capsule die niet gekoeld hoefde te worden. Dit bevatte een kristalvorm van ritonavir die nu vorm I wordt genoemd. Zoals veel andere geneesmiddelen, kan kristallijn ritonavir polymorfisme vertonen, dwz hetzelfde molecuul kan kristalliseren tot meer dan één kristaltype of polymorf, die elk hetzelfde herhalende molecuul maar in verschillende kristalverpakkingen/rangschikkingen. De oplosbaarheid en daarmee de biologische beschikbaarheid kan variëren in de verschillende arrangementen.Dit werd waargenomen voor vormen I en II van ritonavir.
Tijdens de ontwikkeling - ritonavir werd in 1996 geïntroduceerd - werd alleen de kristalvorm gevonden die nu vorm I wordt genoemd; in 1998 werd echter een vorm ontdekt met een lagere vrije energie, stabielere polymorf, vorm II. Deze stabielere kristalvorm was minder oplosbaar, wat resulteerde in een significant lagere biologische beschikbaarheid. De gecompromitteerde orale biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel leidde tot tijdelijke verwijdering van de orale capsuleformulering van de markt. Als gevolg van het feit dat zelfs een kleine hoeveelheid van vorm II kan resulteren in de omzetting van de meer biologisch beschikbare vorm I in vorm II, dreigde de aanwezigheid van vorm II de bestaande voorraad van de orale capsuleformulering van ritonavir te vernietigen; en inderdaad, vorm II werd gevonden in productielijnen, waardoor de productie van ritonavir moest worden stopgezet. Abbott (nu AbbVie) haalde de capsules uit de handel en voorschrijvende artsen werden aangemoedigd om over te schakelen op een Norvir-suspensie.
De onderzoeks- en ontwikkelingsteams van het bedrijf hebben het probleem uiteindelijk opgelost door de capsuleformulering te vervangen door een gekoelde gelcap. In 2000 ontving Abbott (nu AbbVie) FDA-goedkeuring voor een tabletformulering van lopinavir/ritonavir (Kaletra) die een preparaat van ritonavir bevatte dat niet gekoeld hoefde te worden. Ritonavir geproduceerd in een vaste dispersie door smeltextrusie bleek in vorm I te blijven en werd in 2010 opnieuw commercieel geïntroduceerd.

## Maatschappij en cultuur
### Economie

In 2003 verhoogde Abbott (AbbVie, Inc.) de prijs van een Norvir-cursus van US$1,71 per dag naar US$8,57 per dag, wat leidde tot claims van prijsopdrijving door patiëntengroepen en sommige leden van het Congres. Consumentengroep Essential Inventions diende een verzoekschrift in bij de NIH om het Norvir-octrooi terzijde te schuiven, maar de NIH kondigde op 4 augustus 2004 aan dat het het wettelijke recht ontbeerde om generieke productie van Norvir toe te staan.

## Onderzoek

In 2020 bleek de vaste-dosiscombinatie van lopinavir/ritonavir niet te werken bij ernstige COVID-19. In de proef werd de medicatie ongeveer dertien dagen na het begin van de symptomen gestart. Virtuele screening van de door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen uit 1930 gevolgd door moleculaire dynamische analyse. Voorspelde ritonavir blokkeert de binding van het SARS-CoV-2 spike (S)-eiwit aan de humane angiotensine-converting enzyme-2 (hACE2) -receptor, die cruciaal is voor de virus binnendringen in menselijke cellen.
In 2021 kwam een samenstelling van ritonavir met de experimentele proteaseremmer nirmatrelvir (PF-07321332) in fase III trial voor de behandeling van COVID-19. In deze combinatie vertraagt ritonavir het metabolisme van PF-07321332 door cytochroom P450 enzymen die zorgen voor de hogere concentratie. In november 2021 kondigde Pfizer positieve resiltaten van de fase 2/3 resultaten, waaronder 89% reductie van het aantal ziekenhuisopnames als het middel binnen drie dagen na begin van de symptomen wordt ingenomen.
Pfizer heeft aangekondigd dat een combinatie van ritonavir en de 3CLPro-remmer PF-07321332 zeer effectief is gebleken bij het voorkomen van complicaties van COVID-19. De twee samen lijken de sterfte aan COVID-19 te verminderen tot minder dan een vijfde van de sterfte zonder behandeling.
* 1 2 Norvir EPAR. European Medicines Agency (EMA). Geraadpleegd op 20 augustus 2020.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Ritonavir. The American Society of Health-System Pharmacists. Gearchiveerd op 17 oktober 2015. Geraadpleegd op 23 oktober 2015.
* 1 2 FDA approves Viekira Pak to treat hepatitis C. Food and Drug Administration (19 december 2014). Gearchiveerd op 31 oktober 2015.
* ↑ Ritonavir Pregnancy and Breastfeeding Warnings. drugs.com. Gearchiveerd op 7 september 2015. Geraadpleegd op 23 oktober 2015.
* 1 2 British National Formulary 69, 69. Pharmaceutical Pr (31 maart 2015), 426. ISBN 9780857111562.
* ↑ Pharmacology principles and practice. Academic Press/Elsevier, Amsterdam (2009), pp. 550. ISBN 9780080919225.
* ↑ (en) Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons (2006), pp. 509. ISBN 9783527607495.
* ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. World Health Organization, Geneva (2019). WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO
* ↑ First Generic Drug Approvals. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Geraadpleegd op 13 februari 2021.
* ↑ Norvir side effects (Ritonavir) and drug interactions - prescription drugs and medications at RxList (27 juni 2007). Gearchiveerd op 27 juni 2007.
* ↑ (mei 2006). Lopinavir/ritonavir induces the hepatic activity of cytochrome P450 enzymes CYP2C9, CYP2C19, and CYP1A2 but inhibits the hepatic and intestinal activity of CYP3A as measured by a phenotyping drug cocktail in healthy volunteers. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 42 (1): 52–60. PMID 16639344. DOI: 10.1097/01.qai.0000219774.20174.64.
* ↑ "Ritonavir: Drug Information Provided by Lexi-Comp: Merck Manual Professional", Merck Manuals Professional Edition, 30 april 2008. Gearchiveerd op 30 april 2008.
* ↑ (januari 2004). Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 53 (1): 4–9. PMID 14657084. DOI: 10.1093/jac/dkh029.
* ↑ Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (3 december 2019).
* 1 2 3 Centers for Disease Control Prevention (CDC) (juni 2011). HIV surveillance--United States, 1981-2008. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 60 (21): 689–93. PMID 21637182. Gearchiveerd van origineel op 24 september 2015.
* ↑ Ritonavir FDA approval package (1 maart 1996).
* ↑ The CDC, in its Morbidity and Mortality Weekly Report, ascribes this to "highly active antiretroviral therapy", without mention of either of these drugs, see the preceding citation.
* 1 2 (juni 2001). Ritonavir: an extraordinary example of conformational polymorphism. Pharmaceutical Research 18 (6): 859–866. PMID 11474792. DOI: 10.1023/A:1011052932607.
* 1 2 (maart 2003). Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (5): 2180–2184. PMID 12604798. PMC 151315. DOI: 10.1073/pnas.0437744100.
* ↑ (1 februari 2006). Crystal dissolution kinetics and Gibbs free energy. Journal of Electron Spectroscopy and Related Phenomena 150 (2): 248–259. DOI: 10.1016/j.elspec.2005.06.007.
* ↑ Kaletra FAQ. AbbVie's Kaletra product information. AbbVie (2011). Gearchiveerd op 7 juli 2014. Geraadpleegd op 5 juli 2014.
* ↑ (februari 2017). A Newly Discovered Racemic Compound of Pioglitazone Hydrochloride Is More Stable than the Commercial Conglomerate. Crystal Growth & Design 17 (2): 414–417. PMID 31537981. PMC 6752731. DOI: 10.1021/acs.cgd.6b01638.
* ↑ Ceci Connolly, NIH Declines to Enter AIDS Drug Price Battle. The Washington Post (5 augustus 2004). Gearchiveerd op 20 augustus 2008. Geraadpleegd op 16 januari 2006.
* 1 2 (mei 2020). A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England Journal of Medicine 382 (19): 1787–1799. PMID 32187464. PMC 7121492. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.
* ↑ (oktober 2020). Molecular dynamics analysis predicts ritonavir and naloxegol strongly block the SARS-CoV-2 spike protein-hACE2 binding. Journal of Biomolecular Structure & Dynamics: 1–10. PMID 33030105. DOI: 10.1080/07391102.2020.1830854.
* ↑ (augustus 2021). Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Current Opinion in Virology 49: 36–40. PMID 34029993. PMC 8075814. DOI: 10.1016/j.coviro.2021.04.006.
* ↑ (september 2021). Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 65 (10): e0115521. PMID 34310217. PMC 8448143. DOI: 10.1128/AAC.01155-21.
* ↑ (augustus 2021). Antiviral treatment of COVID-19: An update. Turkish Journal of Medical Sciences. PMID 34391321. DOI: 10.3906/sag-2106-250.
* ↑ (augustus 2021). Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. International Journal of Molecular Sciences 22 (17). PMID 34502033. PMC 8430524. DOI: 10.3390/ijms22179124.
* ↑ Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19.. Clinical Trials Arena (2 september 2021).
* ↑ (en) "Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19", The Telegraph, 26 april 2021. Gearchiveerd op 27 april 2021.
* ↑ What is Australia's potential new COVID treatment?. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP) (19 oktober 2021). Geraadpleegd op 6 november 2021.
* ↑ Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study (5 november 2021).
* ↑ Pfizer antiviral drug could nearly end deaths from COVID-19, company study suggests. USA Today (5 november 2021).
* ↑ Pfizer (5 november 2021). Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study. Persbericht. Geraadpleegd op 17 november 2021.