# Innesteling

Innesteling of nidatie is het stadium in de embryonale ontwikkeling van zoogdieren waarbij de zona pellucida rond de blastocyste breekt en deze zich hecht en binnendringt in het baarmoederslijmvlies. Hierdoor wordt de beperking op de fysieke grootte van de embryonale massa opgeheven en worden de buitenste cellen van de blastocyste blootgesteld aan het inwendige van de baarmoeder. Een ingenesteld embryo wordt vastgesteld door de aanwezigheid van verhoogde niveaus van humaan choriongonadotrofine (hCG) in een zwangerschapstest. Het ingenestelde embryo krijgt via de placenta zuurstof en voedingsstoffen om te kunnen groeien.
Voor de innesteling moet de baarmoeder ontvankelijk zijn. De ontvankelijkheid van de baarmoeder brengt veel wederzijds beïnvloeding tussen het embryo en de baarmoeder met zich mee, waardoor veranderingen in het baarmoederslijmvlies worden geïnitieerd. Deze fase zorgt voor een synchronisatie die een innestelingsvenster opent dat een succesvolle innesteling van een levensvatbaar embryo mogelijk maakt. Het endocannabinoïdesysteem speelt een cruciale rol in deze synchronisatie in de baarmoeder en beïnvloedt de ontvankelijkheid van de baarmoeder en embryo-innesteling. Het embryo brengt al vroeg in zijn ontwikkeling cannabinoïdereceptors tot expressie die reageren op anandamide (AEA) dat in de baarmoeder wordt uitgescheiden. De concentratie van AEA vóór innesteling wordt op een hoog niveau gehouden en wordt vervolgens op het moment van innesteling downgereguleerd. Deze signalering is van belang bij de wederzijds beïnvloeding tussen embryo en baarmoeder bij het reguleren van het tijdstip van embryonale innesteling en baarmoederontvankelijkheid. Voor een succesvolle innesteling zijn adequate concentraties AEA nodig, die niet te hoog of te laag zijn.
Er is een uitgebreide variatie in het type trofoblastcellen en structuren van de placenta bij de verschillende soorten zoogdieren. Van de vijf erkende stadia van innesteling, inclusief twee pre-innestelingsstadia die aan de placentavorming voorafgaan, zijn de eerste vier tussen alle soorten vergelijkbaar. De vijf fasen zijn migratie en breken van de zona pellucida, pre-contact, hechting, adhesie en invasie. De twee pre-implantatiefasen houden verband met het pre-innestelingsembryo.
Bij mensen begint het innestelingsproces na het stadium van het breken van de zona pellucida dat ongeveer vier tot vijf dagen na de bevruchting plaatsvindt. Tegen het einde van de eerste week is de blastocyste oppervlakkig gehecht aan het baarmoederslijmvlies. Aan het einde van de tweede week is de innesteling voltooid.
Innesteling is van cruciaal belang voor de overleving en ontwikkeling van het vroege menselijke embryo. Er wordt een verbinding tot stand gebracht tussen de moeder en het vroege embryo, die gedurende de rest van de zwangerschap zal voortduren. Innesteling wordt mogelijk gemaakt door structurele veranderingen in zowel de blastocyste als het baarmoederslijmvlies. De zona pellucida rond de blastocyste breekt. Hierdoor wordt de beperking op de fysieke grootte van de embryonale massa opgeheven en worden de buitenste cellen van de blastocyste blootgesteld aan het inwendige van de baarmoeder. Bovendien bereiden hormonale veranderingen bij de moeder, met name een piek in het luteïniserend hormoon (LH), het baarmoederslijmvlies voor op het ontvangen en omhullen van de blastocyste. Het immuunsysteem wordt ook gemoduleerd om de invasie van vreemde embryonale cellen mogelijk te maken. Eenmaal gebonden aan de extracellulaire matrix van het baarmoederslijmvlies scheiden trofoblastcellen enzymen en andere factoren uit om de blastocyste in de baarmoederwand in te bedden. De vrijkomende enzymen breken de baarmoederslijmvlieswand af, terwijl intracellulaire groeifactoren zoals humaan choriongonadotrofine (hCG) en insuline-achtige groeifactor (IGF) ervoor zorgen dat de blastocyste het baarmoederslijmvlies verder kan binnendringen.
Innesteling in de baarmoederwand maakt de volgende stap in de embryogenese mogelijk, gastrulatie, die de vorming van de placenta uit trofoblastcellen en differentiatie van de binnenste celmassa (embryoblast) in het amnion en de epiblast omvat.

## Innestelingsstadia

Er zijn vijf herkenbare stadia van innesteling bij zoogdieren, waaronder twee pre-implantatiestadia die voorafgaan aan de vorming van de placenta. Het zijn:
* migratie en uitbreken uit de zona pellucida,
* pre-contact,
* aanhechting,
* adhesie en
* invasie.
De eerste vier fasen zijn voor alle soorten vergelijkbaar, waarbij het invasieproces variabel is. Deze drie stadia van appositie, hechting en invasie worden ook wel contact (appositie), adhesie (hechting) en penetratie (invasie) genoemd, en kunnen alleen plaatsvinden gedurende een beperkt tijdsbestek dat bekend staat als het venster van innesteling wanneer de baarmoeder het meest ontvankelijk is.

### Migratie en uitbreking uit de zona pellucida

Er zijn twee fasen van migratie betrokken bij de innesteling, de eerste is de migratie van de zygote, en de tweede is de migratie van de trofoblast. Bevruchting van de eicel vindt plaats in de ampulla tubae uterinae van de eileider. Trilhaartjes op de binnenkant van de eileider zorgen ervoor dat de zygote naar de baarmoeder beweegt. De zona pellucida zorgt ervoor dat de zygote zich niet nestelt in de eileider ter voorkoming van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap.
Tijdens de migratie ondergaat de zygote een aantal klievingen waardoor een bal van 16 verdichte blastomeren ontstaat, de zogenaamde morula. De morula komt na drie of vier dagen de baarmoeder binnen en daarbij wordt in de morula een holte gevormd die de blastocoel wordt genoemd. In dit stadium wordt het de blastocyste genoemd. De blastocyste bevat de binnenste celmassa die zich zal ontwikkelen tot het eigenlijke embryo, en een buitenste cellaag van trofoblasten die zich zullen ontwikkelen tot de extra-embryonale membranen (dooierzakmembraan, amnion, allantois en chorion).
De blastocyste zit nog steeds ingesloten in de zona pellucida, en om zich in de baarmoederwand te kunnen innestelen, moet het zich van dit beschermend omhulsel ontdoen. Lysische processen in de baarmoeder, evenals processen in de blastocyste zijn essentieel voor de afbraak van het omhulsel. Mechanismen bij dit laatste blijken uit het feit dat de zona pellucida intact blijft als onder dezelfde omstandigheden een onbevruchte eicel in de baarmoeder wordt geplaatst. Onder de bekende moleculaire regulatoren die het afbreken bevorderen bevinden zich voornamelijk proteasen die gestimuleerd worden door verschillende groeifactoren. De blastocyste produceert ook cytokinen, zowel pro-inflammatoire als anti-inflammatoire, die een cruciale rol spelen tijdens innesteling en andere stadia van de zwangerschap. Beide typen cytokinen beïnvloeden de activiteit van proteasen, waaronder matrixmetalloproteasen (MMP's), plasminogeen-activatoren en cathepsinen. Het is onbekend of de cytokinen die betrokken zijn bij het afbreken van het omhulsel pro-inflammatoir of anti-inflammatoir zijn en welke proteasen erbij betrokken zijn. Cytokinen zijn ook aanwezig in de baarmoedermelk (uterus-melk) en zouden de ontwikkeling en functie van de blastocyste kunnen reguleren, maar er is geen bewijs dat hun betrokkenheid het afbreken van het omhulsel ondersteunt. Baarmoedermelk is een melkachtige vloeistof, die rijk is aan voedende bestanddelen en geproduceerd wordt door het baarmoederslijmvlies. Leukemie-remmende factor (LIF) is een pro-inflammatoir cytokine dat tot expressie wordt gebracht in het baarmoederslijmvlies tijdens de luteale fase van de menstruatiecyclus, waarbij de hoogste expressie wordt waargenomen tijdens het innestelingsvenster. LIF speelt een rol bij adhesie en invasie.
Het vrijkomen van de blastocyste kan bij in-vitrofertilisatie beïnvloed worden door de zona pellucida te doorboren.

### Pre-contact

In deze fase neemt de blastocyste na het uitbreken uit de zona pellucida een geschikte positie in het baarmoederslijmvlies in.

### Appositie (aanhechting)

Na het uitbreken uit de zona pellucida wordt de allereerste losse verbinding of contact tussen de blastocyste en het baarmoederslijmvlies appositie (aanhechting) genoemd. Appositie wordt meestal gedaan op plaatsen waar zich een kleine holte in het baarmoederslijmvlies bevindt, en ook op plaatsen waar de zona pellucida voldoende is afgebroken om de blastocyste trofoblast rechtstreeks in contact te laten komen met het onderliggende baarmoederslijmvlies. Uiteindelijk wordt de binnenste celmassa (embryoblast), binnen de trofoblast laag, het dichtst bij de decidua uitgelijnd. Als de binnenste celmassa niet is uitgelijnd met de decidua bij appositie, heeft deze het vermogen om vrijelijk binnen de trofoblast te roteren om deze uitlijning te bereiken. Appositie is slechts een zwakke interactie van de trofoblast met het baarmoederepitheel dat onstabiel is voor schuifspanning. Appositie is ook omkeerbaar, waardoor herpositionering van de blastocyste in de baarmoeder mogelijk is.

#### Plaats van aanhechting

Bij mensen vindt de aanhechting meestal plaats op de achterwand van de baarmoeder, maar zeer zelden buiten de baarmoeder als er doorgangsproblemen zijn in het gebied van de eileider. In deze gevallen vindt er een buitenbaarmoederlijke zwangerschap plaats, waarbij in 99% van de gevallen de eileider zelf de locatie is. In de overige gevallen van buitenbaarmoederlijke zwangerschap vindt aanhechting plaats in de buikholte, meestal in de holte van Douglas of het mesenterium.
Bij dieren met meerdere nakomelingen vertonen de individuele blastocysten een directionele ruimtelijke verdeling (“spacing”) in de baarmoeder, die wordt gecontroleerd door het myometrium onder invloed van progesteron.

### Adhesie

Adhesie is een veel sterkere hechting aan het baarmoederslijmvlies dan de losse appositie.
De trofoblasten hechten zich door het baarmoederslijmvlies te penetreren met uitsteeksels van de trofoblastcellen.
Deze hechtende activiteit vindt plaats door microvilli die zich op de trofoblast bevinden.
De trofoblast heeft bindende vezelverbindingen, laminine, collageen type IV en integrinen die helpen bij dit adhesieproces.
Mucin-16 is een transmembraanmucine dat tot expressie wordt gebracht op het apicale oppervlak van het baarmoederepitheel. Dit mucine voorkomt dat de blastocyste zich in een ongewenste locatie op het epitheel implanteert. MUC-16 remt dus de cel-celadhesie. Er is aangetoond dat de verwijdering van MUC-16 tijdens de vorming van de tentakelvormige uitsteeksels op het apicale celmembraan van baarmoederepitheelcellen (pinopoden) de trofoblastinvasie in vitro vergemakkelijkt.
De identiteit van de moleculen op de trofoblast en het baarmoederepitheel die de initiële interactie tussen de twee mogelijk maken, is nog niet vastgesteld. Een aantal onderzoeksgroepen heeft echter voorgesteld dat MUC1, een lid van de mucine-familie van geglycosyleerde eiwitten, erbij betrokken is. MUC1 is een transmembraanglycoproteïne dat tot expressie wordt gebracht op het apicale oppervlak van baarmoederepitheelcellen tijdens het innestelingsvenster bij mensen en er is aangetoond dat het differentieel tot expressie komt tussen vruchtbare en onvruchtbare personen op dit moment. MUC1 vertoont koolhydraatgroepen op zijn extracellulaire domein die liganden zijn van L-selectine, een celadhesiemolecuul op het oppervlak van trofoblastcellen. Een in vitro innestelingsmodel leverde bewijs ter ondersteuning van de hypothese dat L-selectine de appositie van de blastocyste aan het baarmoederepitheel bemiddelt door interactie met zijn liganden.

### Invasie

Invasie is de verdere vestiging van de blastocyste in het baarmoederslijmvlies. De tentakelvormige uitsteeksels van de trofoblastcellen die zich in het baarmoederslijmvlies vasthechten blijven zich vermenigvuldigen en dringen het baarmoederslijmvlies binnen met behulp van de gelatinasen A (MMP-2) en B (MMP-9). Trofoblasten dringen de baarmoeder binnen en proberen de bloedtoevoer naar de moeder te bereiken, om zo de basis te leggen voor de bloedstroom van de foetus. Ze scheiden ook de pre-implantatiefactor af, een peptide dat hun invasie en placentavorming helpt. Terwijl deze trofoblasten binnendringen, versmelten ze met hun buren en differentiëren uiteindelijk in een meerkernig weefsel, een syncytium bekend als de syncytiotrofoblast. Tussen deze laag en de blastocyste ligt de cytotrofoblast. Een ander deel van de toenemende populatie cytotrofoblastcellen vormt kolommen in de groeiende syncytiotrofoblast wat het begin is van de vorming van de chorionvilli. Later breken sommige van deze cellen door de syncytiotrofoblast en zorgen voor een goede verankering van de chorionvilli aan het moederlijke weefsel.
Wanneer de syncytiotrofoblast het basale membraan onder de deciduale cellen bereikt, maakt hij deze los om verder het stroma van de baarmoeder binnen te dringen. Het losmaken wordt bereikt door het afbreken van de celadhesiemoleculen (CAM's) die de deciduale cellen met elkaar verbinden, en de bijbehorende extracellulaire matrix. De afbraak wordt bereikt door de uitscheiding van tumornecrosefactor-alfa uit de syncytiotrofoblast, die de expressie van CAM's en bèta-catenine remt. De extracellulaire matrix wordt afgebroken door metalloproteïnasen zoals collagenasen, gelatinasen en matrixmetalloproteasen, en door serineproteasen. De collagenasen verteren collageen type I, II, III, VII en X. De gelatinasen bestaan in twee vormen; één verteert Type-IV collageen en één verteert gelatine. De syncytiotrofoblast kan dan het baarmoederslijmvlies binnendringen. Intracellulaire groeifactoren zoals humaan choriongonadotrofine (hCG) en insuline-achtige groeifactor (IGF) zorgen ervoor dat de blastocyste het baarmoederslijmvlies verder kan binnendringen. Na de invasie wordt het gat in het baarmoederepitheel, ontstaan door het binnendringen van de blastocyste, afgesloten door een fibrineplug. De fibrineplug is een coagulatie van een bloedstolsel en celresten.

#### Extravilleuze trofoblasten

Cytotrofoblasten kunnen in de toppen van de villi differentiëren tot een ander type trofoblast, de extravilleuze trofoblast. Extravilleuze trofoblasten groeien uit de placenta en dringen door in de gedecidualiseerde baarmoeder. Dit proces is niet alleen essentieel voor de fysieke bevestiging van de placenta aan de moeder, maar ook voor het veranderen van het vaatstelsel in de baarmoeder. Deze verandering zorgt voor een adequate bloedtoevoer naar de groeiende foetus naarmate de zwangerschap vordert. Sommige van deze trofoblasten vervangen zelfs de endotheelcellen in de baarmoederspiraalvormige slagaders, terwijl ze deze vaten omvormen tot wijde bloedvaten, die onafhankelijk zijn van moederlijke vasoconstrictie. Dit zorgt ervoor dat de foetus een constante bloedtoevoer krijgt en dat de placenta niet wordt blootgesteld aan zuurstofschommelingen die schade kunnen veroorzaken.

#### Uitscheidingen

Er is aangetoond dat pre-implantatie blastocysten in staat zijn groeifactoren, hormonen en trypsine-achtige proteasen uit te scheiden voor het afbreken van de zona pellucida.
Tijdens de innesteling scheidt de blastocyste stoffen af voor een groot aantal doeleinden. Het scheidt verschillende autocriene (werken in op dezelfde cel die ze uitscheidt) stoffen af en stimuleert het om het baarmoederslijmvlies verder binnen te dringen. Humaan choriongonadotrofine (hCG) is een autocriene groeifactor voor de blastocyste, terwijl insuline-achtige groeifactor 2 (IGF-2) de binnendringing ervan stimuleert. Humaan choriongonadotrofine werkt niet alleen als een immunosuppressivum, maar geeft ook aan de moeder door dat ze zwanger is, waardoor luteolyse (afbraak) van het corpus luteum en de menstruatie worden voorkomen door de functie van het corpus luteum te behouden. Uitscheidingen maken deciduale cellen van elkaar los, voorkomen dat het embryo door de moeder wordt afgestoten, veroorzaken de uiteindelijke decidualisatie en voorkomen menstruatie. De pre-implantatiefactor wordt uitgescheiden door trofoblastcellen vóór de vorming van de placenta.

##### Immunosuppressief

Het embryo verschilt van de cellen van de moeder en zou door het immuunsysteem van de moeder als een pathogeen worden afgebroken als het geen immunosuppressieve stoffen afscheidt. Dergelijke stoffen omvatten bloedplaatjesactiverende factor, humaan choriongonadotrofine, vroege zwangerschapsfactor, prostaglandine E2, interleukine-1 alfa, interleukine 6 , interferon-alfa, leukemie-remmende factor en koloniestimulerende factor.

##### Andere uitscheidingen

Andere factoren die worden uitgescheiden door de blastocyst zijn:
* Embryo-derived histamine-releasing factor
* Weefselplasminogeenactivator evenals de remmers ervan
* Estradiol
* β1-integrinen
* Fibroblastgroeifactor
* Transforming growth factor alpha (TGF alpha)
* Inhibine

## Ontvankelijkheid baarmoeder

Om innesteling mogelijk te maken ondergaat de baarmoeder veranderingen om de blastocyste te kunnen ontvangen. Ontvangst omvat veranderingen in baarmoederslijmvliescellen bij de vorming van pinopoden (uitsteeksels op het apicale celmembraan van baarmoederepitheelcellen), die helpen baarmoedermelk te absorberen; veranderingen in de dikte van het baarmoederslijmvlies en de ontwikkeling van de bloedtoevoer, en de vorming van de decidua. Gezamenlijk staan deze veranderingen bekend als plasmamembraantransformatie, brengen de blastocyste dichter bij het baarmoederslijmvlies en immobiliseren deze. Tijdens deze fase kan de blastocyste nog steeds uit de baarmoeder spoelen.
Succesvolle innesteling is mede afhankelijk van de levensvatbaarheid van de blastocyste en de ontvankelijkheid van de baarmoeder. Een kritische factor is de ontwikkelingssynchronisatie tussen de blastocyste en de baarmoeder. De synchronie zorgt voor een korte periode van ontvankelijkheid, bekend als het innestelingsvenster, en brengt in dit stadium veel samenwerking tussen de blastocyste en het baarmoederslijmvlies met zich mee.
Het endocannabinoïdesysteem (ECS) speelt een cruciale rol in deze synchronisatie in de baarmoeder en beïnvloedt de baarmoederontvankelijkheid en de innesteling van de blastocyste. De blastocyste brengt al vroeg in zijn ontwikkeling cannabinoïdereceptoren tot expressie die reageren op anandamide (AEA) dat in de baarmoeder wordt uitgescheiden. Deze signalering is van belang bij de samenwerking tussen blastocyste en baarmoeder bij het reguleren van het tijdstip van innesteling en baarmoederontvankelijkheid. Voor een succesvolle innesteling zijn voldoende concentraties anandamide nodig die niet te hoog of te laag zijn. IL-6 and FAAH are both crucial for uterine receptivity and together with AEA there is seen to be a link with adequate endometrial thickness that sustains pregnancy. IL-6 en FAAH zijn beide cruciaal voor de baarmoederontvankelijkheid en samen met anandamide blijkt er een verband te bestaan met een goede baarmoederslijmvliesdikte die de zwangerschap in stand houdt.

### Innestelingsvenster

Het innestelingsvenster omvat een beperkt tijdsbestek voor de succesvolle aanhechting van de blastocyste. Bij mensen is de baarmoederontvankelijkheid optimaal op dag 20-24 van de secretoire fase van de menstruatiecyclus wanneer het niveau van het luteïniserend hormoon het hoogst is.Gedurende deze tijd vindt de samenwerking tussen de blastocyste en het baarmoederslijmvlies plaats. De endotheliale epitheelcellen aan de binnenkant van de baarmoeder zijn de eerste cellen die signalen van de blastocyste opvangen en deze omzetten in een downstream regulatiesignaal. Bij mensen is het innestellingsvenster slechts 24-36 uur aanwezig.
Het baarmoedermicrobioom speelt een belangrijke rol bij een succesvolle innesteling door het onder controle houden van de baarmoedercelfunctie en de functie van het lokale immuniteitssysteem dat de groei van pathogenen voorkomt. Dit houdt verband met de afscheiding van beschermende stoffen.

#### Innestelingsbloeding

Een aantal zwangere vrouwen krijgt nog een bloeding op het moment dat hun volgende menstruatie had moeten komen. Deze bloeding wordt veroorzaakt door de blastocyste die zich innestelt in het baarmoederslijmvlies. Zo'n innestelingsbloeding gaat doorgaans met minder bloedverlies en minder buikkrampen gepaard. Op dag 13 is de innestelingsplaats in het baarmoederslijmvlies gewoonlijk afgesloten door een fibrineplug, maar een verhoogde bloedstroom naar de trofoblastruimten kan soms bloedingen op die plaats veroorzaken. Een innestelingsbloeding kan gepaard gaan met symptomen zoals krampen, misselijkheid, gevoelige borsten en hoofdpijn. Innestelingsbloedingen kunnen worden onderscheiden van periodebloedingen door kleur, stolling, sterkte en duur van de bloeding.

#### Pinopodia

Pinopodia worden gevormd aan het begin van het innestelingsvenster en worden bij veel soorten aangetroffen. Het zijn paddenstoelachtige uitsteeksels van het apicaal celmembraan van baarmoederepitheelcellen. Pinopodia worden gevormd door de zwelling van deze epitheelcellen en het samensmelten van een aantal microvilli voor het verkrijgen van een maximale grootte. Ze verschijnen tussen dag 19 en dag 21 van de postmenstruele leeftijd en zijn volledig gevormd op dag 20. Dit komt overeen met een conceptionele leeftijd van ongeveer vijf tot zeven dagen, wat goed overeenkomt met het tijdstip van innesteling. Pinopodia blijven slechts maximaal twee dagen bestaan en worden gezien als de ultrastructurele merkers van ontvankelijkheid.
Hun ontwikkeling wordt bevorderd door progesteron en geremd door oestrogenen. Tijdens het innestelingsvenster wordt de celadhesie van cel tot cel geremd door MUC1, een glycoproteïne aan het celoppervlak, behorend tot de glycocalyx. De pinopodia zijn groter dan de microvilli en steken door de glycocalyx heen, waardoor direct contact met de aanhangende trofoblast mogelijk is. Het belangrijkste eigenschap van pinopodia is het verwijderen van glycoproteïnen van de celoppervlakken van de baarmoederepitheelcellen. Er is ook aangetoond dat MUC16 van de celoppervlakken verdwijnt met de ontwikkeling van de pinopodia. Sommige onderzoeken hebben gemeld dat pinopodia trilharen insluiten, wat de beweging van het embryo verhindert en tijdens innesteling nauw contact en hechting van het embryo mogelijk maakt.
Pinopodia brengen baarmoedermelk en de macromoleculen ervan in de cellen via het proces van endocytose. Dit verkleint het volume van de baarmoeder, waardoor de wanden waarin de blastocyste drijft dichter bij de blastocyste komen. De periode van actieve pinopodia zou dus het innestelingsvenster kunnen verkleinen. Pinopodia blijven baarmoedermelk absorberen en verwijderen het grootste deel ervan tijdens de vroege stadia van de innesteling.

### Predecidualisatie

Het baarmoederslijmvlies wordt dikker, vormt nieuwe bloedvaten en de baarmoederklieren worden kronkelig en gestimuleerd in de afscheiding van baarmoedermelk. Deze veranderingen bereiken hun maximum ongeveer zeven dagen na de ovulatie.
Bovendien produceert het oppervlak van het baarmoederslijmvlies een soort ronde cellen, die het hele gebied richting de baarmoederholte bedekken. Dit gebeurt ongeveer 9 tot 10 dagen na de eisprong. Deze cellen worden deciduacellen genoemd, wat benadrukt dat de hele laagcellen bij elke menstruatie wordt afgestoten als er geen zwangerschap optreedt. De vergroting van de ronde cellen is te wijten aan de ophoping van glycogeen en lipiden in het cytoplasma, waardoor deze cellen een rijke voedingsbron kunnen vormen voor het zich ontwikkelende embryo. Er wordt ook gedacht dat deciduacellen de invasie van het baarmoederslijmvlies door trofoblastcellen controleren. De baarmoederklieren nemen in activiteit af en degenereren ongeveer 8 tot 9 dagen na de ovulatie als er geen sprake is van zwangerschap.
De deciduacellen zijn afkomstig van de stromale cellen die altijd in het baarmoederslijmvlies aanwezig zijn en vormen een nieuwe laag, de decidua. De rest van het baarmoederslijmvlies bestaat uit de laag langs de baarmoederholte, de basale laag en de grenslaag. De cellen langs de baarmoederholte vormen de stratum compactum van het baarmoederslijmvlies, in tegenstelling tot de basalolaterale stratum spongiosum, die bestaat uit de tamelijk sponsachtige stromacellen. De laag grenzend aan het myometrium wordt het stratum basalis genoemd.

### Decidualisatie

De decidualisatie breidt zich uit als er zwangerschap optreedt, waardoor de baarmoederklieren, de stratum compactum en het epitheel van de deciduacellen die deze bekleden verder worden ontwikkeld. De deciduacellen worden gevuld met lipiden en glycogeen en nemen de veelvlakkige vorm aan die kenmerkend is voor deciduale cellen. Factoren uit de blastocyst veroorzaken ook de uiteindelijke vorming van deciduale cellen in hun juiste vorm. Daarentegen degenereren sommige deciduale cellen in de nabijheid van de blastocyste, waardoor er voedingsstoffen voor de blastocyste vrijkomen. Een indicatie van embryonale invloed is dat decidualisatie in hogere mate plaatsvindt tijdens de conceptiecycli dan in de niet-conceptiecycli. Bovendien worden soortgelijke veranderingen waargenomen bij het geven van stimuli die de natuurlijke innesteling van het embryo nabootsen.
Het embryo geeft serineproteasen vrij die ervoor zorgen dat het epitheelcelmembraan depolariseert en het epitheelnatriumkanaal activeert. Dit veroorzaakt een instroom van calciumionen (Ca$^{2+}$) en fosforylering van CREB. Fosforylering van CREB reguleert de expressie van COX2, wat leidt tot de afgifte van prostaglandine E2 (PGE2) uit epitheelcellen. PGE2 werkt in op de stromacellen en activeert cAMP-gerelateerde reactiepaden in stromale cellen, wat leidt tot decidualisatie.

## Klinische betekenis
### Mislukte innesteling

Voortplanting bij mensen is niet erg efficiënt. Slechts ongeveer 30% van de natuurlijke bevruchtingen resulteert in een succesvolle zwangerschap. Van de mislukte zwangerschappen is ongeveer 85% te wijten aan een mislukte innesteling. Er wordt aangenomen dat het mislukken van de innesteling in tweederde van de gevallen wordt veroorzaakt door onvoldoende baarmoederontvankelijkheid en voor het andere derde deel door problemen met het embryo zelf. De meeste IVF-procedures mislukken vanwege het mislukken van de innesteling, wat verantwoordelijk is voor bijna de helft van alle mislukte zwangerschappen.
Een ontoereikende baarmoederontvankelijkheid kan worden veroorzaakt door abnormale cytokine en hormonale signalering, evenals door epigenetische veranderingen. Herhaaldelijk mislukken van de innesteling is een oorzaak van vrouwelijke onvruchtbaarheid. Daarom kunnen zwangerschapscijfers worden verbeterd door de ontvankelijkheid van het baarmoederslijmvlies voor innesteling te optimaliseren. Evaluatie van implantatiemerkers kan helpen de uitkomst van de zwangerschap te voorspellen en innestelingstekortkomingen op te sporen. Als onderdeel van het organ-on-a-chip-programma, een endometrium-on-a-chip is ontwikkeld om de werking van het baarmoederslijmvlies te modelleren, waardoor de oorzaken van het mislukken van de innesteling duidelijker kunnen worden geïdentificeerd. Organoïden zijn ook ontwikkeld om het baarmoederslijmvlies en zijn rol bij innesteling te modelleren.
Bij vrouwen met meer dan drie mislukte innestelingen bij kunstmatige voortplanting werd in een overzicht van verschillende kleine controlegroepen met gerandomiseerd onderzoek geschat dat het gebruik van aanvullende heparine met laag molecuulgewicht het levendgeboortecijfer met ongeveer 80% verbetert. Luteale faseondersteuning kan het gebruik van progesteron en humaan choriongonadotrofine (hCG) omvatten om de kansen op een succesvolle implantatie te vergroten.

### Zinktekort

Zink is cruciaal bij de prebevruchting (en een succesvolle zwangerschap), en tekort aan zink kan leiden tot een onvoldoende blastocystenontwikkeling. Zodra een ei is bevrucht, komt zink vrij in een zinkvonk die veranderingen bevordert, waaronder de verharding van de zona pellucida, waardoor polyspermie wordt voorkomen.

## Uitgestelde innesteling

Een verlengde draagtijd of uitgestelde innesteling houdt in dat de bevruchte eicel zich een paar keer deelt en dan voor een paar maanden ophoudt met groeien. Deze periode van de draagtijd wordt embryonale rust genoemd. Pas in de winter of het voorjaar gaat het embryo verder met groeien, waardoor de jongen in een gunstig jaargetijde geboren worden. Dit gunstige jaargetijde kan per diersoort verschillen.

## Externe link

* Blastulation-implantation-decidua
* ↑ Niringiyumukiza JD, Cai H, Xiang W (May 2018). Prostaglandin E2 involvement in mammalian female fertility: ovulation, fertilization, embryo development and early implantation. Reproductive Biology and Endocrinology 16 (1): 43. PMID 29716588. PMC 5928575. DOI: 10.1186/s12958-018-0359-5.
* ↑ Wilcox AJ, Harmon Q, Doody K, Wolf DP, Adashi EY (April 2020). Preimplantation loss of fertilized human ova: estimating the unobservable. Human Reproduction 35 (4): 743–750. PMID 32296829. PMC 8287936. DOI: 10.1093/humrep/deaa048.
* 1 2 Yang Y, Zhu QY, Liu JL (November 2021). Deciphering mouse uterine receptivity for embryo implantation at single-cell resolution. Cell Proliferation 54 (11): e13128. PMID 34558134. PMC 8560620. DOI: 10.1111/cpr.13128.
* 1 2 3 4 5 Ezechukwu HC, Diya CA, Shrestha N, Hryciw DH (September 2020). Role for endocannabinoids in early pregnancy: recent advances and the effects of cannabis use. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 319 (3): E557–E561. PMID 32744098. DOI: 10.1152/ajpendo.00210.2020.
* 1 2 Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A (2000). Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage. Lancet 355 (9212): 1326–9. PMID 10776746. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02115-2.
* ↑ Dennedy MC, Friel AM, Houlihan DD, Broderick VM, Smith T, Morrison JJ (January 2004). Cannabinoids and the human uterus during pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 190 (1): 2–9; discussion 3A. PMID 14749627. DOI: 10.1016/j.ajog.2003.07.013.
* 1 2 3 Imakawa K, Bai R, Fujiwara H, Kusama K (January 2016). Conceptus implantation and placentation: molecules related to epithelial-mesenchymal transition, lymphocyte homing, endogenous retroviruses, and exosomes. Reproductive Medicine and Biology 15 (1): 1–11. PMID 29259417. PMC 5715838. DOI: 10.1007/s12522-015-0215-7.
* 1 2 3 4 Kim SM, Kim JS (December 2017). A Review of Mechanisms of Implantation. Development & Reproduction 21 (4): 351–359. PMID 29359200. PMC 5769129. DOI: 10.12717/DR.2017.21.4.351.
* 1 2 McGowen MR, Erez O, Romero R, Wildman DE (2014). The evolution of embryo implantation. The International Journal of Developmental Biology 58 (2–4): 155–161. PMID 25023681. PMC 6053685. DOI: 10.1387/ijdb.140020dw.
* 1 2 Moore KL (2020). The developing human: clinically oriented embryology, Eleventh, Edinburgh, 35–42. ISBN 978-0-323-61154-1.
* ↑ Zhang S, Lin H, Kong S, Wang S, Wang H, Wang H, Armant DR (October 2013). Physiological and molecular determinants of embryo implantation. Molecular Aspects of Medicine 34 (5): 939–80. PMID 23290997. PMC 4278353. DOI: 10.1016/j.mam.2012.12.011.
* 1 2 Srisuparp S, Strakova Z, Fazleabas AT (2001). The role of chorionic gonadotropin (CG) in blastocyst implantation. Archives of Medical Research 32 (6): 627–34. PMID 11750740. DOI: 10.1016/S0188-4409(01)00330-7.
* ↑ Cakmak H, Taylor HS (March 2011). Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment. Human Reproduction Update 17 (2): 242–253. PMID 20729534. PMC 3039220. DOI: 10.1093/humupd/dmq037.
* ↑ Ochoa-Bernal MA, Fazleabas AT (March 2020). Physiologic Events of Embryo Implantation and Decidualization in Human and Non-Human Primates. International Journal of Molecular Sciences 21 (6). PMID 32183093. PMC 7139778. DOI: 10.3390/ijms21061973.
* 1 2 Gauster M, Moser G, Wernitznig S, Kupper N, Huppertz B (June 2022). Early human trophoblast development: from morphology to function. Cellular and Molecular Life Sciences 79 (6): 345. PMID 35661923. PMC 9167809. DOI: 10.1007/s00018-022-04377-0.
* ↑ Sadler TW (2010). Langman's medical embryology., 11th. Lippincott William & Wilkins, Philadelphia, p. 45. ISBN 978-0-7817-9069-7.
* 1 2 3 Seshagiri PB, Vani V, Madhulika P (March 2016). Cytokines and Blastocyst Hatching. American Journal of Reproductive Immunology 75 (3): 208–17. PMID 26706391. DOI: 10.1111/aji.12464.
* ↑ IVF-onvruchtbaarheid .com. Gearchiveerd op 17 november 2015. Geraadpleegd op 15 juni 2024.
* ↑ Singh H, Aplin JD (July 2009). Adhesion molecules in endometrial epithelium: tissue integrity and embryo implantation. Journal of Anatomy 215 (1): 3–13. PMID 19453302. PMC 2714633. DOI: 10.1111/j.1469-7580.2008.01034.x.
* ↑ Gipson IK, Blalock T, Tisdale A, Spurr-Michaud S, Allcorn S, Stavreus-Evers A, Gemzell K (January 2008). MUC16 is lost from the uterodome (pinopode) surface of the receptive human endometrium: in vitro evidence that MUC16 is a barrier to trophoblast adherence. Biology of Reproduction 78 (1): 134–142. PMID 17942799. DOI: 10.1095/biolreprod.106.058347.
* 1 2 Margarit L, Taylor A, Roberts MH, Hopkins L, Davies C, Brenton AG, Conlan RS, Bunkheila A, Joels L, White JO, Gonzalez D (December 2010). MUC1 as a discriminator between endometrium from fertile and infertile patients with PCOS and endometriosis. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 95 (12): 5320–5329. PMID 20826587. DOI: 10.1210/jc.2010-0603.
* ↑ Carson DD, Julian J, Lessey BA, Prakobphol A, Fisher SJ (September 2006). MUC1 is a scaffold for selectin ligands in the human uterus. Frontiers in Bioscience 11 (1): 2903–2908. PMID 16720361. DOI: 10.2741/2018.
* ↑ Francis LW, Yao SN, Powell LC, Griffiths S, Berquand A, Piasecki T, Howe W, Gazze AS, Farach-Carson MC, Constantinou P, Carson D, Margarit L, Gonzalez D, Conlan RS (February 2021). Highly glycosylated MUC1 mediates high affinity L-selectin binding at the human endometrial surface. Journal of Nanobiotechnology 19 (1): 50. PMID 33596915. PMC 7890821. DOI: 10.1186/s12951-021-00793-9.
* ↑ Genbacev OD, Prakobphol A, Foulk RA, Krtolica AR, Ilic D, Singer MS, Yang ZQ, Kiessling LL, Rosen SD, Fisher SJ (January 2003). Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal-fetal interface. Science 299 (5605): 405–408. PMID 12532021. DOI: 10.1126/science.1079546.
* ↑ Zhu JY, Pang ZJ, Yu YH (2012). Regulation of trophoblast invasion: the role of matrix metalloproteinases. Reviews in Obstetrics & Gynecology 5 (3–4): e137–e143. PMID 23483768. PMC 3594863.
* ↑ Carter AM, Enders AC, Pijnenborg R (March 2015). The role of invasive trophoblast in implantation and placentation of primates. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 370 (1663): 20140070. PMID 25602074. PMC 4305171. DOI: 10.1098/rstb.2014.0070.
* 1 2 Zare F, Seifati SM, Dehghan-Manshadi M, Fesahat F (May 2020). Preimplantation Factor (PIF): a peptide with various functions. JBRA Assist Reprod 24 (2): 214–218. PMID 32202400. PMC 7169918. DOI: 10.5935/1518-0557.20190082.
* ↑ Gardiner C, Tannetta DS, Simms CA, Harrison P, Redman CW, Sargent IL (2011). Syncytiotrophoblast microvesicles released from pre-eclampsia placentae exhibit increased tissue factor activity. PLOS ONE 6 (10): e26313. PMID 22022598. PMC 3194796. DOI: 10.1371/journal.pone.0026313.
* ↑ Cindrova-Davies, Tereza, Sferruzzi-Perri, Amanda N. (1 november 2022). Human placental development and function. Seminars in Cell & Developmental Biology 131: 66–77. PMID 35393235. DOI: 10.1016/j.semcdb.2022.03.039.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Boron W, Boulpaep E (2004). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Elsevier, Oxford. ISBN 1-4160-2328-3.
* ↑ Lunghi, Laura, Ferretti, Maria E, Medici, Silvia, Biondi, Carla, Vesce, Fortunato (December 2007). Control of human trophoblast function. Reproductive Biology and Endocrinology 5 (1): 6. PMID 17288592. PMC 1800852. DOI: 10.1186/1477-7827-5-6.
* 1 2 Hennes A, Devroe J, De Clercq K, Ciprietti M, Held K, Luyten K, Van Ranst N, Maenhoudt N, Peeraer K, Vankelecom H, Voets T, Vriens J (April 2023). Protease secretions by the invading blastocyst induce calcium oscillations in endometrial epithelial cells via the protease-activated receptor 2. Reprod Biol Endocrinol 21 (1): 37. PMID 37060079. PMC 10105462. DOI: 10.1186/s12958-023-01085-7.
* ↑ Murphy CR (August 2004). Uterine receptivity and the plasma membrane transformation. Cell Research 14 (4): 259–267. PMID 15353123. DOI: 10.1038/sj.cr.7290227.
* ↑ Murphy CR, Shaw TJ (December 1994). Plasma membrane transformation: a common response of uterine epithelial cells during the peri-implantation period. Cell Biology International 18 (12): 1115–1128. PMID 7703952. DOI: 10.1006/cbir.1994.1038.
* ↑ Teh WT, McBain J, Rogers P (November 2016). What is the contribution of embryo-endometrial asynchrony to implantation failure?. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 33 (11): 1419–1430. PMID 27480540. PMC 5125144. DOI: 10.1007/s10815-016-0773-6.
* ↑ Sternberg AK, Buck VU, Classen-Linke I, Leube RE (August 2021). How Mechanical Forces Change the Human Endometrium during the Menstrual Cycle in Preparation for Embryo Implantation. Cells 10 (8). PMID 34440776. PMC 8391722. DOI: 10.3390/cells10082008.
* ↑ Wu HM, Chen LH, Hsu LT, Lai CH (November 2022). Immune Tolerance of Embryo Implantation and Pregnancy: The Role of Human Decidual Stromal Cell- and Embryonic-Derived Extracellular Vesicles. Int J Mol Sci 23 (21). PMID 36362169. PMC 9658721. DOI: 10.3390/ijms232113382.
* ↑ Liang J, Wang S, Wang Z (November 2017). Role of microRNAs in embryo implantation. Reprod Biol Endocrinol 15 (1): 90. PMID 29162091. PMC 5699189. DOI: 10.1186/s12958-017-0309-7.
* 1 2 3 4 5 Quinn KE, Matson BC, Wetendorf M, Caron KM (February 2020). Pinopodes: Recent advancements, current perspectives, and future directions. Molecular and Cellular Endocrinology 501: 110644. PMID 31738970. PMC 6962535. DOI: 10.1016/j.mce.2019.110644.
* ↑ Xiao Y, Sun X, Yang X, Zhang J, Xue Q, Cai B, Zhou Y (June 2010). Leukemia inhibitory factor is dysregulated in the endometrium and uterine flushing fluid of patients with adenomyosis during implantation window. Fertility and Sterility 94 (1): 85–89. PMID 19361790. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.012.
* ↑ Ng SW, Norwitz GA, Pavlicev M, Tilburgs T, Simón C, Norwitz ER (June 2020). Endometrial Decidualization: The Primary Driver of Pregnancy Health. Int J Mol Sci 21 (11). PMID 32521725. PMC 7312091. DOI: 10.3390/ijms21114092.
* ↑ Crha I, Ventruba P, Žáková J, Ješeta M, Pilka R, Lousová E, Papíková Z (2019). Uterine microbiome and endometrial receptivity. Ceska Gynekologie 84 (1): 49–54. PMID 31213058.
* ↑ Moreno I, Codoñer FM, Vilella F, Valbuena D, Martinez-Blanch JF, Jimenez-Almazán J, Alonso R, Alamá P, Remohí J, Pellicer A, Ramon D, Simon C (December 2016). Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. American Journal of Obstetrics and Gynecology 215 (6): 684–703. PMID 27717732. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.09.075.
* ↑ Sadler TW (2010). Langman's medical embryology., 11th. Lippincott William & Wilkins, Philadelphia, 50–51. ISBN 978-0-7817-9069-7.
* ↑ Sheiner E (2011). Bleeding during pregnancy a comprehensive guide. Springer, New York, p. 9. ISBN 978-1-4419-9810-1.
* ↑ (en) Demosthenes, E; Heger, L, Hoe voelen implantatiekrampen? Hoe u het verschil kunt zien tussen implantatie en menstruatiekrampen. Insider. Geraadpleegd op 29 juli 2021.
* ↑ (en) Aggarwal K (2020). Labour Room Emergencies. Springer, Singapore. DOI:10.1007/978-981-10-4953-8_18, "Vaginal Bleeding in Early Pregnancy", 155–161. ISBN 978-981-10-4953-8.
* ↑ (en) How Do I Know if It's Implantation Bleeding?. MedicineNet. Geraadpleegd op 29 juli 2021.
* 1 2 3 Zhao Y, He D, Zeng H, Luo J, Yang S, Chen J, Abdullah RK, Liu N (September 2021). Expression and significance of miR-30d-5p and SOCS1 in patients with recurrent implantation failure during implantation window. Reprod Biol Endocrinol 19 (1): 138. PMID 34496883. PMC 8425163. DOI: 10.1186/s12958-021-00820-2.
* ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3409914/ Sharma A, Kumar P. Understanding implantation window, a crucial phenomenon. J Hum Reprod Sci. 2012 Jan;5(1):2-6. doi: 10.4103/0974-1208.97777. Retraction in: J Hum Reprod Sci. 2015 Jul-Sep;8(3):187. doi: 10.4103/0974-1208.165155. PMID 22870007; PMCID: PMC3409914.
* ↑ Ruan YC, Guo JH, Liu X, Zhang R, Tsang LL, Dong JD, Chen H, Yu MK, Jiang X, Zhang XH, Fok KL, Chung YW, Huang H, Zhou WL, Chan HC (July 2012). Activation of the epithelial Na+ channel triggers prostaglandin E₂ release and production required for embryo implantation. Nature Medicine 18 (7): 1112–1117. PMID 22729284. DOI: 10.1038/nm.2771.
* 1 2 Wang Y, Jiang X, Jia L, Wu X, Wu H, Wang Y, Li Q, Yu R, Wang H, Xiao Z, Liang X (2022). A Single-Cell Characterization of Human Post-implantation Embryos Cultured In Vitro Delineates Morphogenesis in Primary Syncytialization. Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 835445. PMID 35784461. PMC 9240912. DOI: 10.3389/fcell.2022.835445.
* ↑ Melford SE, Taylor AH, Konje JC (2013). Of mice and (wo)men: factors influencing successful implantation including endocannabinoids. Human Reproduction Update 20 (3): 415–428. PMID 24306146. DOI: 10.1093/humupd/dmt060.
* 1 2 3 Cakmak H, Taylor HS (2010). Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment. Human Reproduction Update 17 (2): 242–253. PMID 20729534. PMC 3039220. DOI: 10.1093/humupd/dmq037.
* ↑ Ahn J, Yoon MJ, Hong SH, Cha H, Lee D, Koo HS, Ko JE, Lee J, Oh S, Jeon NL, Kang YJ (september 2021). Driedimensionaal micro-engineered gevasculariseerd endometrium-op-een-chip. Menselijke voortplanting 36: 2720–2731. PMID 34363466. PMC 8450871. DOI: 10.1093/humrep/deab186.
* ↑ Rawlings TM, Makwana K, Tryfonos M, Lucas ES (July 2021). Organoids to model the endometrium: implantation and beyond. Reprod Fertil 2 (3): R85–R101. PMID 35118399. PMC 8801025. DOI: 10.1530/RAF-21-0023.
* ↑ Potdar N, Gelbaya TA, Konje JC, Nardo LG (2013). Adjunct low-molecular-weight heparin to improve live birth rate after recurrent implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update 19 (6): 674–684. PMID 23912476. DOI: 10.1093/humupd/dmt032.
* ↑ Farquhar C, Marjoribanks J (August 2018). Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 (8): CD010537. PMID 30117155. PMC 6953328. DOI: 10.1002/14651858.CD010537.pub5.
* ↑ Garner TB, Hester JM, Carothers A, Diaz FJ (May 2021). Role of zinc in female reproduction. Biology of Reproduction 104 (5): 976–994. PMID 33598687. PMC 8599883. DOI: 10.1093/biolre/ioab023.