# Haploinsufficiëntie

Haploinsufficiëntie is een term uit genetica. Een diploïd organismen heeft twee kopieën van hetzelfde gen, op elk homoloog chromosoom een kopie. Als één kopie van het gen niet meer functioneert als gevolg van een erfelijke mutatie en de andere functionerende kopie van het gen niet voldoende van het genproduct (meestal een eiwit) produceert, treedt er een erfelijke ziekte op. Ook als het gen in heterozygote vorm voorkomt treedt de erfelijke ziekte op.
Haploinsufficiëntie is een voorbeeld van hoe de dominantie van een ziekteverwekkend allel tot stand komt.
Voor eiwitten die als oligomeren in het organisme voorkomen, kunnen missense- of nonsense-mutaties op een allel optreden en tot inactieve oligomeren leiden. De functionaliteit van de overige allelen wordt op deze manier sterk verminderd. Een voorbeeld is het tumorsuppressorgen p53, dat (naast het belang ervan voor veel tumoren) verband houdt met het syndroom van Li-Fraumeni.
Mutanten op één allel bevorderen ook dezelfde mutatie op het tweede allel door mitotische recombinatie of door kopie keuze tijdens DNA-replicatie. Naast spontane mutaties leiden deze varianten tot een verlies aan heterozygotie en kunnen ze leiden tot kanker. Voorbeelden hiervan zijn erfelijke, bilaterale retinoblastoom of familiaire adenomateuze polypose.
Bij recessieve erfelijke ziekten worden daarentegen alleen homozygoot recessieve gendragers ziek.
In het geval van haplosufficiëntie produceert het enkele standaardallel in het heterozygote genotype voldoende genproduct om hetzelfde, standaardfenotype te produceren als gezien in de homozygoot. Haplosufficiëntie is verantwoordelijk voor de typische dominantie van het "standaard"-allel over variantallelen, waarbij de fenotypische identiteit van heterozygote en homozygote genotypen voor het allel het definieert als dominant, versus een variantfenotype dat alleen wordt geproduceerd door het genotype dat homozygoot is voor het alternatieve allel, wat het definieert als recessief.

## Voorbeelden

De verandering van de dosering van een gen (dat wil zeggen het aantal kopieën van dat gen dat in het gehele genoom aanwezig is), die wordt veroorzaakt door het verlies van een functioneel allel, wordt ook wel allelische insufficiëntie genoemd. Een voorbeeld hiervan is zichtbaar bij het syndroom van Williams, dat zich manifesteert met een globale ontwikkelingsachterstand en wordt veroorzaakt door een haploinsufficiëntie van de genen van de 7q11.23-locus, op de lange arm van chromosoom 7. In dit geval is de deletie van ongeveer 1,6 miljoen nucleotidebasen leidt tot een afname van 28 kopieën van de genen die zich in dat genomische deel bevinden en die een fundamentele rol spelen in de ontwikkeling van taal- en cognitieve vermogens.
Een ander voorbeeld van haploinsufficiëntie betreft telomerase-reverse transcriptase, waarvan de heterozygotie met een ziekmakend allel vroegtijdige dyskeratosis congenita veroorzaakt: dit is een zeldzame ziekte die huidafwijkingen, beenmergfalen, longfibrose en een verhoogd risico op het ontwikkelen van neoplasie met zich meebrengt; de dosering van telomerase, in dit geval verlaagd door bepaalde mutaties die een allel aantasten, leidt tot een ontregeling van de proliferatie van weefsels.
Bepaalde mutaties in het PRPF31-gen veroorzaken haploinsufficiëntie die een autosomaal dominante vorm van retinitis pigmentosa veroorzaakt. In dit geval zijn er twee wildtype allelen: één met hoge expressie en één met lage expressie. Als het gemuteerde gen wordt geërfd met het allel met hoge expressie, is het fenotype van het individu normaal. Als de mutatie echter wordt geërfd met het allel met lage expressie, vallen de eiwitniveaus die door het gen worden geproduceerd onder het minimum dat voor een normaal fenotype nodig is en daarom is het individu ziek.
Een grote variatie in gendosering (dat wil zeggen het aantal kopieën van een gen binnen het genoom) wordt veroorzaakt door genomische herschikkingen, die gewoonlijk bestaan uit deleties of inserties en die optreden na een niet-allelische homologe recombinatiedynamiek. In het geval van het syndroom van Williams betreft de recombinatie het ELN-gen, dat codeert voor elastine; de resulterende hemizygotie van elastine is verantwoordelijk voor aortastenose, waardoor het voor bloed moeilijk wordt om van de linker hartkamer naar de aorta te stromen.

## Andere voorbeelden

Andere voorbeelden van erfelijke ziekten bij de mens die gebaseerd zijn op haploinsufficiëntie zijn:
* Dysostosis cleidocranialis
* Velocardiofaciaal syndroom
* Myelodysplasie
* Achondroplasie is het gevolg van een autosomale dominante mutatie in fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3-gen) gelegen op chromosoom 4.
* Ziekte van Huntington
* Syndroom van Lamb-Shaffer door SOX5-haploinsufficiëntie
* Syndroom van Marfan
* Polydactylie
* Haploinsufficiëntie van het gen PRR12 veroorzaakt anoftalmie naast andere afwijkingen.
* Syndroom van Dravet
* CHARGE-syndroom: is het gevolg van heterozygote mutaties in het gen CHD7 (8q12.2) op chromosoom 8, dat codeert voor chromodomein helicase DNA-bindend proteïne.
* Syndroom van Ehlers-Danlos
* Holoprosencefalie
* Syndroom van Holt-Oram wordt veroorzaakt door een mutatie in het TBX5-gen gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 12 (12q24.1).
* Syndroom van Phelan-McDermid
* GLUT1-deficiëntie syndroom treedt op als een van de twee allelen van het SLC2A1-gen op chromosoom 1 is gemuteerd en er onvoldoende GLUT1-eiwit wordt geproduceerd. Het GLUT1-eiwit transporteert glucose over de bloed-hersenbarrière.
* Syndroom van Alagylle
* Langer-Giedion syndroom
* Multipele osteochondromen

## Literatuur

* J. Anthony Griffiths et al.: Introduction to Genetic Analysis. 8. Auflage. W. H. Freeman, 2006, ISBN 0-7167-4939-4.
* P. Robinson et al.: The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. In: Journal of Medical Genetics. Band 43, 2006, S. 769–787. PMID 1657164
* Eberhard Passarge, Jürgen Wirth. Taschenatlas der Genetik. 2. Auflage, vollständig überarbeitete und erweiterte. Thieme Verlag. Stuttgart. 2004. ISBN 3-13-759502-9
* ↑ M. Tassabehji, Williams syndrome: use of chromosomal microdeletions as a tool to dissect cognitive and physical phenotypes, in American Journal of Human Genetics, vol. 64, n. 1, gennaio 1999, pp. 118–125, DOI:10.1086/302214, ISSN 0002-9297 (WC · ACNP), PMID 9915950.
* ↑ M. Armanios et al., Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenital, in Genetics, vol. 102, n. 44, 2004, pp. 15960–15964.
* ↑ TL McGee et al., Evidence that the penetrance of mutations at the RP11 locus causing dominant retinitis pigmentosa is influenced by a gene linked to the homologous RP11 allele, in American Journal of Human Genetics, vol. 61, n. 5, novembre 1997, pp. 1059–1066, DOI:10.1086/301614, PMID 9345108.
* ↑ J.A. Lee e J.R. Lupski, Genomic rearrangements and gene copy-number alterations as a cause of nervous system disorders, in Neuron, vol. 52, n. 52, pp. 103–121 anno= 2006, DOI:10.1016/j.neuron.2006.09.027, PMID 17015230.
* ↑ X. Menga, X. Lub et al., A Novel Human GeneFKBP6Is Deleted in Williams Syndrome*1, in Genomics, vol. 52, n. 52, 1998, pp. 130–137, DOI:10.1006/geno.1998.5412, PMID 9782077.
* ↑ Achondroplasie. Orphanet
* ↑ Chowdhury, Fuad, Wang, Lei, Al-Raqad, Mohammed, Amor, David J., Baxová, Alice (July 2021). Haploinsufficiency of PRR12 causes a spectrum of neurodevelopmental, eye, and multisystem abnormalities. Genetics in Medicine 23 (7): 1234–1245. ISSN: 1098-3600. PMID 33824499. DOI: 10.1038/s41436-021-01129-6. Gearchiveerd van origineel op 1 juli 2024. Geraadpleegd op 9 februari 2024.
* ↑ (en) Steinbuch, Yaron, Baby born without eyes due to rare genetic disorder (8 februari 2024). Gearchiveerd op 9 februari 2024. Geraadpleegd op 9 februari 2024.
* ↑ CHARGE-syndroom. Orphanet
* ↑ Syndroom van Holt-Oram. Orphanet
* ↑ Alfonso Prado-Cabrero. Haplossuficency and haploinsufficiency. Nutrition Research Centre Ireland (NRCI). Carriganore House. WIT West Campus. Waterford. Ireland