# CC chemokine ligand 2

De CC chemokine ligand 2 (CCL2: chemokine (C-C motif) ligand 2) wordt ook monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1) and small inducible cytokine A2 genoemd. CCL2 is een klein cytokine dat behoort tot de CC-chemokinefamilie. CCL2 reguleert de cellulaire mechanica (vervorming, waardoor de cellen ook door de haarvaten kunnen gaan) waardoor monocyten, T-geheugencellen en dendritische cellen naar de plaatsen van ontsteking, die worden veroorzaakt door weefselbeschadiging of infectie, kunnen gaan.

## Genomica

In het menselijk genoom bevinden CCL2 en vele andere CC chemokinen zich op chromosoom 17 (17q11.2-q21.1).[8] Het gen bestaat uit 1.927 basen en het CCL2-gen bevindt zich op de DNA-plusstreng). Het CCL2-gen heeft drie exons en twee introns. De CCL2-eiwitvoorloper bevat een signaalpeptide van 23 aminozuren. Op zijn beurt is het CCL2 76 aminozuren lang. Het voorspelde gewicht van CCL2 is 11,025 kilodalton (kDa).

## Populatiegenetica

Bij mensen kunnen de niveaus van CCL2 aanzienlijk variëren. Bij witte mensen van Europese afkomst is de multivariabel aangepaste erfelijkheid van CCL2-concentraties maar liefst 0,37 in het bloedplasma en 0,44 in het serum.

## Moleculaire biologie

CCL2 is een monomeerpolypeptide, met een molecuulgewicht van ongeveer 13-15 kDa, afhankelijk van de niveaus van glycosylering. CCL2 is verankerd in het plasmamembraan van endotheelcellen door glycosaminoglycaanzijketens van proteoglycanen. CCL2 wordt voornamelijk uitgescheiden door monocyten, macrofagen en dendritische cellen. De van bloedplaatjes afkomstige groeifactor is een belangrijke inductor van het CCL2-gen.
CCR2 (CC chemokine receptor type 2) en CCR4 (CC chemokine receptor type 4) zijn twee celoppervlakreceptoren die CCL2 binden.
CCL2 vertoont een chemotaxische activiteit voor monocyten en basofielen. Het trekt echter geen neutrofielen of eosinofielen aan. Na verwijdering van het N-terminusresidu verliest CCL2 zijn aantrekkelijkheid voor basofielen en wordt het een chemo-attractant voor eosinofielen. Basofielen en mestcellen die met CCL2 worden behandeld, geven hun korrels af aan de intercellulaire ruimte. Dit effect kan ook worden versterkt door een voorbehandeling met IL-3 of zelfs door andere cytokines. CCL2 vergroot de antitumoractiviteit van monocyten en is essentieel voor de vorming van granulomen. Het CCL2-eiwit wordt een CCR2-antagonist wanneer het wordt gesplitst door metalloprotease MMP-12 (matrix metallopeptidase 12).
CCL2 kan worden gevonden op de plaatsen waar tanden doorkomen en bij botafbraak. In het bot wordt CCL2 tot expressie gebracht door volwassen osteoclasten en osteoblasten en staat het onder controle van de nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells (NF-κB) in de menselijke osteoclasten, CCL2 en RANTES (CCL5} (gereguleerd op activering van normale T-cellen die tot expressie worden gebracht en uitgescheiden). Zowel MCP-1 als RANTES induceren de vorming van TRAP-positieve (Tartraatresistente zure fosfatase), multinucleaire cellen uit met M-CSF (macrofaag koloniestimulerende factor) behandelde monocyten in afwezigheid van RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand), maar produceerden osteoclasten waarbij cathepsine K-expressie en resorptief vermogen ontbraken. Er wordt voorgesteld dat CCL2 en RANTES fungeren als autocriene (uitgescheiden door de cel zelf) lus bij de celdifferentiatie van menselijke osteoclasten.
CCL2 wordt ook tot expressie gebracht door zenuwcellen, astrocyten en microglia. De expressie van CCL2 in zenuwcellen wordt voornamelijk aangetroffen in de hersenschors, globus pallidus, hippocampus, paraventriculaire en supraoptische hypothalamische nuclei, laterale hypothalamus, substantia nigra, nucleus nervi facialis, motorische en spinal trigeminal nuclei, gigantocellulaire reticulaire nucleus en in purkinjecellen in de kleine hersenen.

## Klinisch belang

CCL2 is betrokken bij de pathogenese van verschillende ziekten die worden gekenmerkt door monocytische infiltraten, zoals psoriasis, reumatoïde artritis en atherosclerose.
Toediening van anti-CCL2-antilichamen in een model van glomerulonefritis vermindert de infiltratie van macrofagen en T-cellen, de vorming van sikkelcelanemie, evenals littekens en nierfalen..
CCL2 is betrokken bij de zenuwontstekingsprocessen die plaatsvinden bij de verschillende ziekten van het centrale zenuwstelsel, die worden gekenmerkt door neuronale degeneratie. CCL2-expressie in gliacellen is verhoogd bij epilepsie, hersenischemie, de ziekte van Alzheimer, experimentele autoimmuun enzephalomyelitis (EAE) en traumatisch hersenletsel.
Hypomethylering van CpG-eilanden binnen het CCL2-promotorgebied wordt beïnvloed door hoge bloedglucose- en TG-waarden, waardoor de CCL2-waarden in het bloedserum stijgen. Dit laatste speelt een belangrijke rol bij de vasculaire complicaties van diabetes type 2.
CCL2 induceert amyline-expressie via ERK1/ERK2/JNK-AP1 en NF-κB-gerelateerde signaalroutes, onafhankelijk van CCR2. Upregulatie van amyline door CCL2 draagt bij aan de verhoging van de plasma-amyline- en insulineresistentie bij obesitas.
Adipocyten in vetweefsl scheiden verschillende adipokines af die mogelijk betrokken zijn bij de negatieve overspraak tussen vetweefsel en skeletspieren. CCL2 schaadt de insulinesignalering in skeletspiercellen via ERK1/2-activering bij doses die vergelijkbaar zijn met de fysiologische plasmaconcentraties (200 pg/ml), maar er is geen sprake van activering van de NF-KB-route. CCL2 verminderde de door insuline gestimuleerde glucoseopname in myocyten aanzienlijk. CCL2 kan een moleculaire link vertegenwoordigen in de negatieve overspraak tussen vetweefsel en skeletspieren, waardoor CCL2 naast die bij ontsteking een geheel nieuwe belangrijke rol krijgt.
Incubatie van HL-1-hartspiercellen en menselijke myocyten met geoxideerd LDL induceerde de expressie van BNP- en CCL2-genen, terwijl eigen LDL (N-LDL:native (eigen) LDL) geen effect had.
Behandeling met melatonine bij oude muizen met leeftijdsgerelateerde leverontsteking verminderde de mRNA-expressie van TNF-α, IL-1β, HO (HMOX1 (Heme oxygenase 1) en HMOX2 (Heme oxygenase 2)), iNOS, CCL2, NF-κB1, NF-κB2 en NKAP (NF-kappa-B-activating protein) bij oude, mannelijke muizen. De genexpressie van TNF-α en IL-1β was ook verlaagd en IL-10 nam toe bij behandeling met melatonine. Exogene toediening van melatonine kon ontstekingen verminderen.
* ↑ Evers TM, Sheikhhassani V, Haks MC, Storm C, Ottenhoff TH, Mashaghi A (January 2022). Single-cell analysis reveals chemokine-mediated differential regulation of monocyte mechanics. iScience 25 (1): 103555. PMID 34988399. PMC 8693412. DOI: 10.1016/j.isci.2021.103555.
* ↑ Carr MW, Roth SJ, Luther E, Rose SS, Springer TA (April 1994). Monocyte chemoattractant protein 1 acts as a T-lymphocyte chemoattractant. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (9): 3652–6. PMID 8170963. PMC 43639. DOI: 10.1073/pnas.91.9.3652.
* ↑ Xu LL, Warren MK, Rose WL, Gong W, Wang JM (September 1996). Human recombinant monocyte chemotactic protein and other C-C chemokines bind and induce directional migration of dendritic cells in vitro. Journal of Leukocyte Biology 60 (3): 365–71. PMID 8830793. DOI: 10.1002/jlb.60.3.365.
* ↑ McDermott DH, Yang Q, Kathiresan S, Cupples LA, Massaro JM, Keaney JF, Larson MG, Vasan RS, Hirschhorn JN, O'Donnell CJ, Murphy PM, Benjamin EJ (August 2005). CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study. Circulation 112 (8): 1113–20. PMID 16116069. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.543579.
* ↑ Bielinski SJ, Pankow JS, Miller MB, Hopkins PN, Eckfeldt JH, Hixson J, Liu Y, Register T, Myers RH, Arnett DK (December 2007). Circulating MCP-1 levels shows linkage to chemokine receptor gene cluster on chromosome 3: the NHLBI family heart study follow-up examination. Genes and Immunity 8 (8): 684–90. PMID 17917677. DOI: 10.1038/sj.gene.6364434.
* ↑ Yoshimura, T (April 2018). The chemokine MCP-1 (CCL2) in the host interaction with cancer: a foe or ally?. Cellular & Molecular Immunology 15 (4): 335–345. PMID 29375123. PMC 6052833. DOI: 10.1038/cmi.2017.135.
* ↑ Craig MJ, Loberg RD (December 2006). CCL2 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in cancer bone metastases. Cancer and Metastasis Reviews 25 (4): 611–9. PMID 17160712. DOI: 10.1007/s10555-006-9027-x.
* ↑ Conti P, Boucher W, Letourneau R, Feliciani C, Reale M, Barbacane RC, Vlagopoulos P, Bruneau G, Thibault J, Theoharides TC (November 1995). Monocyte chemotactic protein-1 provokes mast cell aggregation and [3H5HT release]. Immunology 86 (3): 434–40. PMID 8550082. PMC 1383948.
* ↑ Bischoff SC, Krieger M, Brunner T, Dahinden CA (May 1992). Monocyte chemotactic protein 1 is a potent activator of human basophils. The Journal of Experimental Medicine 175 (5): 1271–5. PMID 1569397. PMC 2119199. DOI: 10.1084/jem.175.5.1271.
* ↑ Dean RA, Cox JH, Bellac CL, Doucet A, Starr AE, Overall CM (October 2008). Macrophage-specific metalloelastase (MMP-12) truncates and inactivates ELR+ CXC chemokines and generates CCL2, -7, -8, and -13 antagonists: potential role of the macrophage in terminating polymorphonuclear leukocyte influx. Blood 112 (8): 3455–64. PMID 18660381. DOI: 10.1182/blood-2007-12-129080.
* ↑ Kim MS, Day CJ, Morrison NA (April 2005). MCP-1 is induced by receptor activator of nuclear factor-κB ligand, promotes human osteoclast fusion, and rescues granulocyte macrophage colony-stimulating factor suppression of osteoclast formation. The Journal of Biological Chemistry 280 (16): 16163–9. PMID 15722361. DOI: 10.1074/jbc.M412713200.
* ↑ Banisadr G, Gosselin RD, Mechighel P, Kitabgi P, Rostène W, Parsadaniantz SM (August 2005). Highly regionalized neuronal expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) in rat brain: evidence for its colocalization with neurotransmitters and neuropeptides. The Journal of Comparative Neurology 489 (3): 275–92. PMID 16025454. DOI: 10.1002/cne.20598.
* ↑ (March 2009). Recent developments in CCR2 antagonists. Expert Opinion on Therapeutic Patents 19 (3): 295–303. PMID 19441905. DOI: 10.1517/13543770902755129.
* ↑ Lloyd CM, Minto AW, Dorf ME, Proudfoot A, Wells TN, Salant DJ, Gutierrez-Ramos JC (April 1997). RANTES and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) play an important role in the inflammatory phase of crescentic nephritis, but only MCP-1 is involved in crescent formation and interstitial fibrosis. The Journal of Experimental Medicine 185 (7): 1371–80. PMID 9104823. PMC 2196251. DOI: 10.1084/jem.185.7.1371.
* ↑ Gerard C, Rollins BJ (February 2001). Chemokines and disease. Nature Immunology 2 (2): 108–15. PMID 11175802. DOI: 10.1038/84209.
* ↑ Foresti ML, Arisi GM, Katki K, Montañez A, Sanchez RM, Shapiro LA (December 2009). Chemokine CCL2 and its receptor CCR2 are increased in the hippocampus following pilocarpine-induced status epilepticus. Journal of Neuroinflammation 6: 40. PMID 20034406. PMC 2804573. DOI: 10.1186/1742-2094-6-40.
* ↑ Fabene PF, Bramanti P, Constantin G (July 2010). The emerging role for chemokines in epilepsy. Journal of Neuroimmunology 224 (1–2): 22–7. PMID 20542576. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2010.05.016.
* ↑ Hickman SE, El Khoury J (April 2010). Mechanisms of mononuclear phagocyte recruitment in Alzheimer's disease. CNS & Neurological Disorders Drug Targets 9 (2): 168–73. PMID 20205643. PMC 3684802. DOI: 10.2174/187152710791011982.
* ↑ Ransohoff RM, Hamilton TA, Tani M, Stoler MH, Shick HE, Major JA, Estes ML, Thomas DM, Tuohy VK (April 1993). Astrocyte expression of mRNA encoding cytokines IP-10 and JE/MCP-1 in experimental autoimmune encephalomyelitis. FASEB Journal 7 (6): 592–600. PMID 8472896. DOI: 10.1096/fasebj.7.6.8472896.
* ↑ Semple BD, Bye N, Rancan M, Ziebell JM, Morganti-Kossmann MC (April 2010). Role of CCL2 (MCP-1) in traumatic brain injury (TBI): evidence from severe TBI patients and CCL2-/- mice. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 30 (4): 769–82. PMID 20029451. PMC 2949175. DOI: 10.1038/jcbfm.2009.262.
* ↑ Liu ZH, Chen LL, Deng XL, Song HJ, Liao YF, Zeng TS, Zheng J, Li HQ (June 2012). Methylation status of CpG sites in the MCP-1 promoter is correlated to serum MCP-1 in Type 2 diabetes. Journal of Endocrinological Investigation 35 (6): 585–9. PMID 21975431. DOI: 10.3275/7981.
* ↑ Cai K, Qi D, Hou X, Wang O, Chen J, Deng B, Qian L, Liu X, Le Y (May 2011). MCP-1 upregulates amylin expression in murine pancreatic β cells through ERK/JNK-AP1 and NF-κB related signaling pathways independent of CCR2. PLOS ONE 6 (5): e19559. PMID 21589925. PMC 3092759. DOI: 10.1371/journal.pone.0019559.
* ↑ Sell H, Dietze-Schroeder D, Kaiser U, Eckel J (May 2006). Monocyte chemotactic protein-1 is a potential player in the negative cross-talk between adipose tissue and skeletal muscle. Endocrinology 147 (5): 2458–67. PMID 16439461. DOI: 10.1210/en.2005-0969.
* ↑ Chandrakala AN, Sukul D, Selvarajan K, Sai-Sudhakar C, Sun B, Parthasarathy S (January 2012). Induction of brain natriuretic peptide and monocyte chemotactic protein-1 gene expression by oxidized low-density lipoprotein: relevance to ischemic heart failure. American Journal of Physiology. Cell Physiology 302 (1): C165-77. PMID 21900689. DOI: 10.1152/ajpcell.00116.2011.
* ↑ Cuesta S, Kireev R, Forman K, García C, Escames G, Ariznavarreta C, Vara E, Tresguerres JA (December 2010). Melatonin improves inflammation processes in liver of senescence-accelerated prone male mice (SAMP8). Experimental Gerontology 45 (12): 950–6. PMID 20817086. DOI: 10.1016/j.exger.2010.08.016.