# Fluor-19 kernspinspectroscopie

Fluor-19 kernspinspectroscopie (fluor NMR of $^{19}$F NMR) is een analytische chemische techniek om fluorhoudende verbindingen op te sporen en te identificeren. In de Kernspinresonantie is $^{19}$F een belangrijke kern vanwege zijn gevoeligheid en grote spreiding in chemische verschuiving. Deze laatste is groter dan in de proton-NMR.

## Algemeen

$^{19}$F heeft een kernspin (I) van ½ en een grote gyromagnetische verhouding. Het gevolg is dat dit isotoop zeer gevoelig in de NMR-meting. Verder vormt $^{19}$F 100% van het natuurlijk voorkomede fluor. De enige andere hoog gevoelige kernen met spin ½ die ook nog (vrijwel) mono-isotopisch zijn, zijn $^1$H en $^{31}$P. Na $^3$H en $^1$H is de $^{19}$F-kern de derde in rij wat gevoeligheid betreft.
De chemische verschuiving van $^{19}$F NMR hebben een bereik van ongeveer 800 ppm. Voor organische fluorverbindingen is de spreiding veel kleiner, beginnend bij ca. -50 ppm (voor CF$_3$-groepen) tot ongeveer -220 ppm (voor CH$_2$F-groepen). Het grote bereik kan aanleiding geven tot problemen bij het opnemen van spectra, zoals slechte resolutie (om het hele spectrum te zien zijn details slecht waarneembaar) een inaccurate integratie.
Het is ook mogelijk $^{19}$F{$^1$H} - waterstof ontkoppelde (spin-spin-koppeling met waterstof wordt uitgeschakeld) - of juist $^1$H{$^{19}$F} - fluor ontkoppelde (in het proton-NMR zie je geen effect van de fluor-atomen) - op te nemen. De toepassing van technieken als $^{19}$F-$^{13}$C HMBC bieden inzicht in de binding van fluor aasn het koolstofskelet van een molecuul, HOESY spectra geven inzicht in de ruimtelijke relatie tussen molecuuldelen.

## Chemische verschuiving

De waarden die in de literatuur voor de chemische verschuiving in $^{19}$F NMR gerapporteerd worden kunnen grote verschillen vertonen, zelfs als de spectra opgenomen zijn in het zelfde oplosmiddel. Meer dan 1 ppm is gebruikelijk. Hoewel de referentieverbindin voor de $^{19}$F NMR spectroscopie, het signaal van puur CFCl$_3$ (0 ppm), is sinds de jaren 50 van de 20e eeuw als zodanig gebruikt. Eenvoudige regels hoe in de dagelijkse, routinematige, laboratoriumpraktijk moest worden gehandeld ontbraken echter nog lang. Onderzoek naar de effecten op de chemische verschuiving in de fluor NMR spectroscopie bracht aan het licht dat het oplosmiddel hierop het grootste effect heeft (Δδ = ±2 ppm of meer). Een oplosmiddel specifieke tabel met 5 interne standaarden is inmiddels beschikbaar. De standaard stoffen zijn: het al eerder genoemde CFCl$_3$, C$_6$H$_5$F, PhCF$_3$, C$_6$F$_6$ en CF$_3$CO$_2$H. Met deze standaarden is een reproduceerbaarheid met Δδ = ±0,030 ppm mogelijk. Omdat de chemische verschuiving van CFCl$_3$ ook beïnvloed wordt door het oplosmiddel kunnen gemeten waarden met deze stof als interne standaard (dus ook opgelost) niet zonder meer vergeleken worden met die van de pure stof (0 ppm). In de tabel zijn een aantal waarden voor de chemische verschuiving gerapporteerd ten opzichte van puur trichloorfluormethaan:
Excerpt of Referencing Table Against Neat CFCl$_3$ [ppm] :
| | CFCl$_3$ | C$_6$H$_5$F | PhCF$_3$ | C$_6$F$_6$ | CF$_3$CO$_2$H |
| Solvent | [ppm] | [ppm] | [ppm] | [ppm] | [ppm] |
| CDCl$_3$ | 0.65 | -112.96 | -62.61 | -161.64 | -75.39 |
| CD$_2$Cl$_2$ | 0.02 | -113.78 | -62.93 | -162.61 | -75.76 |
| C$_6$D$_6$ | -0.19 | -113.11 | -62.74 | -163.16 | -75.87 |
| Acetone-d$_6$ | -1.09 | -114.72 | -63.22 | -164.67 | -76.87 |
Een complete lijst met de referentiestoffen in 11 gedeutereerde oplosmiddelen is te vinden in de geciteerde literatuur. Kortgeleden is bovendien een lijst met chemische verschuivingen van meer dan 240 stoffen gepubliceerd.

### Het voorspellen van chemische verschuivingen

De chemische verschuiving in $^{19}$F NMR is lastiger te voorspellen dan in de $^1$H NMR. De verschuivingen in $^{19}$F NMR worden namelijk sterk beïnvloed door mogelijk aangeslagen toestanden van het molecuul, terwijl in $^1$H NMR de verschuivingen vooral diamagnetisch bepaald zijn.

### Trifluormethylverbindingen

$^{19}$F Chemical Shifts of F$_3$C-R Groups :
| -R | δ (ppm) |
| H | -78 |
| CH$_3$ | -62 |
| CH$_2$CH$_3$ | -70 |
| CH$_2$NH$_2$ | -72 |
| CH$_2$OH | -78 |
| CH=CH$_2$ | -67 |
| C=CH | -56 |
| CF$_3$ | -89 |
| CF$_2$CF$_3$ | -83 |
| F | -63 |
| Cl | -29 |
| Br | -18 |
| I | -5 |
| OH | -55 |
| NH$_2$ | -49 |
| SH | -32 |
| C(=O)Ph | -58 |
| C(=O)CF$_3$ | -85 |
| C(=O)OH | -77 |
| C(=O)F | -76 |
| C(=O)OCH$_2$CH$_3$ | -74 |
$^{19}$F Chemical Shifts of F$_2$CH-R Groups :
| -R | δ (ppm) |
| H | -144 |
| CH$_3$ | -110 |
| CH$_2$CH$_3$ | -120 |
| CF$_3$ | -141 |
| CF$_2$CF$_3$ | -138 |
| C(=O)OH | -127 |
$^{19}$F Chemical Shifts of FH$_2$C-R Groups :
| -R | δ (ppm) |
| H | -268 |
| CH$_3$ | -212 |
| CH$_2$CH$_3$ | -212 |
| CH$_2$OH | -226 |
| CF$_3$ | -241 |
| CF$_2$CF$_3$ | -243 |
| C(=O)OH | -229 |

### Fluoralkenen

De volgende praktijkregel is bruikbaar om een schatting te maken van de chemische verschuivingen van $^{19}$F aan dubbele banden, zogenaamde vinylische fluorsubstituenten:
    $\delta _{C=CF}~(ppm)=-133.9+Z_{cis}+Z_{trans}+Z_{gem}+S_{cis/trans}+S_{cis/gem}+S_{trans/gem}$
waarin:
* Z de statistische substituent chemische verschuiving (SSCS) van de substituent in de betrokken positie.
* S is de interactiefactor. In de tabel hieronder zijn enkele representatieve waarden voor gebruik in deze formule opgenomen:
SSCS waarden voor Fluoralkeen Substituenten :
| Substituent R | Z$_{cis}$ | Z$_{trans}$ | Z$_{gem}$ |
| -H | -7.4 | -31.3 | 49.9 |
| -CH$_3$ | -6.0 | -43.0 | 9.5 |
| -CH=CH$_2$ | --- | --- | 47.7 |
| -Ph | -15.7 | -35.1 | 38.7 |
| -CF$_3$ | -25.3 | -40.7 | 54.3 |
| -F | 0 | 0 | 0 |
| -Cl | -16.5 | -29.4 | --- |
| -Br | -17.7 | -40.0 | --- |
| -I | -21.3 | -46.3 | 17.4 |
| -OCH$_2$CH$_3$ | -77.5 | --- | 84.2 |
Interaction Factors for Fluoroalkene Substituents :
| Substituent | Substituent | S$_{cis/trans}$ | S$_{cis/gem}$ | S$_{trans/gem}$ |
| -H | -H | -26.6 | --- | 2.8 |
| -H | -CF$_3$ | -21.3 | --- | --- |
| -H | -CH$_3$ | --- | 11.4 | --- |
| -H | -OCH$_2$CH$_3$ | -47.0 | --- | --- |
| -H | -Ph | -4.8 | --- | 5.2 |
| -CF$_3$ | -H | -7.5 | -10.6 | 12.5 |
| -CF$_3$ | -CF$_3$ | -5.9 | -5.3 | -4.7 |
| -CF$_3$ | -CH$_3$ | 17.0 | --- | --- |
| -CF$_3$ | -Ph | -15.6 | --- | -23.4 |
| -CH$_3$ | -H | --- | -12.2 | --- |
| -CH$_3$ | -CF$_3$ | --- | -13.8 | -8.9 |
| -CH$_3$ | -Ph | --- | -19.5 | -19.5 |
| -OCH$_2$CH$_3$ | -H | -5.1 | --- | --- |
| -Ph | -H | --- | --- | 20.1 |
| -Ph | -CF$_3$ | -23.2 | --- | --- |

### Fluorbenzenen

Voor $^{19}$F aan een aromatische ring is er een andere formule om de chemische verschuiving te benaderen."
    $\delta _{F}~(ppm)=-113.9+\Sigma Z_{ortho}+\Sigma Z_{meta}+\Sigma Z_{para}$
waarin
* Z is de SSCS waarde voor een substituent op een gegeven positie relatief ten opzichte van het fluor-atoom. Een aantal representatieve waarden staan in onderstaande tabel vermeld:
SSCS Values for Fluorbenzeen Substituenten :
| Substituent | Z$_{ortho}$ | Z$_{meta}$ ! | Z$_{para}$ |
| -CH$_3$$^{19}$F | -3.9 | -0.4 | -3.6 |
| -CH=CH$_2$ | -4.4 | 0.7 | -0.6 |
| -F | -23.2 | 2.0 | -6.6 |
| -Cl | -0.3 | 3.5 | -0.7 |
| -Br | | 3.5 | 0.1 |
| -I | 19.9 | 3.6 | 1.4 |
| -OH | -23.5 | 0 | -13.3 |
| -OCH$_3$ | -18.9 | -0.8 | -9.0 |
| -22.9 | -1.3 | -17.4 |
| -NO$_2$ | -5.6 | 3.8 | 9.6 |
| -CN | 6.9 | 4.1 | 10.1 |
| -SH | 10.0 | 0.9 | -3.5 |
| -CH(=O) | -7.4 | 2.1 | 10.3 |
| -C(=O)CH$_3$ | 2.5 | 1.8 | 7.6 |
| -C(=O)OH | 2.3 | 1.1 | 6.5 |
| -C(=O)NH$_2$ | 0.5 | -0.8 | 3.4 |
| -C(=O)OCH$_3$ | 3.3 | 3.8 | 7.1 |
| -C(=O)Cl | 3.4 | 3.5 | 12.9 |
De gegevens zoals ze hier boven zijn weergegeven zijn puur voorbeelden. Andere bronnen en tabellen zijn ook beschikbaar voor het inschatten van waarden voor de chemische verschuiving in $^{19}$F NMR.
Iets waar in ieder geval rekening mee gehouden moet worden is dat de conventies voor + / – in de loop van de tijd verwisseld zijn. Vooral bij het vergelijken van oudere literatuurwaarden is dit een punt waar rekening mee gehouden moet worden.

## Spin-spinkoppeling

$^{19}$F-$^{19}$F koppelingsconstanten zijn in het algemeen groter dan die voor $^1$H-$^1$H. Dit betekent dat koppelingen over langere afstanden in het molecuul een rol spelen, ($^2$J, $^3$J, $^4$J or even $^5$J) worden standaard waargenomen. Wel geldt algemeen: hoe groter de afstand, hoe kleiner de waarde. Wayerstof koppelt met fluor, een standaard verschijnsel in $^{19}$F-spectra. Met een geminaal waterstof-atoom (waterstof op het zelfde koolstof-atoom) kan de koppeling wel 50 Hz zijn. Ook andere kernen kunnen met fluor koppelen. In alle gevallen is de waarneembaarheid in het spectrum meestal te onderdrukken in ontkoppelingsexperimenten. Het is gebruikelijk om in fluor-NMRs zowel waterstof als koolstof te ontkoppelen. Tussen fluor-atomen zijn de koppelingsconstanten veel groter dan in proton-NMR gebruikelijk is. Voor geminale fluoratomen gelden waarden van 250–300 Hz. Voor koppelingsconstanten zijn uitgebreide literatuurlijsten beschikbaar.

## MRI, Magnetic resonance imaging

$^{19}$F magnetic resonance imaging (MRI) is een goede aanvulling of vervanging van $^1$H MRI. Bio-incompatibliteitsproblemen kunnen ondervangen worden door gebruik te maken van zachte nanodeeltjes. Toepassingen omvatten pH-, temperatuur-, enzym-, metaalion- en redoxgevoelige- contrast agents. Lange termijn cellabelling is ook mogelijk.
* Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectroscopy op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Noten
* ↑ De kernen $^{89}$Y, $^{103}$Rh en $^{169}$Tm zijn ook mono-isotopisch, hebben een kernspin van ½, maar een erg kleine gyromagnetische verhouding.
Referenties
* ↑ Claridge, Timothy (2016). High Resolution NMR Techniques in Organic Chemistry. Elsevier, Oxford, United Kingdom, 428–429. ISBN 978-0-08-099986-9.
* ↑ Martino, R., Gilard, V., Malet-Martino, M. (2008). NMR Spectroscopy in Pharmaceutical Analysis. Elsevier, Boston, pp. 371. ISBN 978-0-444-53173-5.
* ↑ H. Friebolin "Basic One- and Two-Dimensional NMR Spectroscopy", Wiley-VCH, Weinheim, 2011, ISBN 978-3-527-32782-9
* ↑ See Harris, Robin Kingsley and Mann, Brian E.; NMR and the periodic table, p. 13 ISBN 0123276500
* 1 2 3 4 5 6 7 8 (en) Rosenau, Carl Philipp, Jelier, Benson J., Gossert, Alvar D., Togni, Antonio (16 mei 2018). Exposing the Origins of Irreproducibility in Fluorine NMR Spectroscopy. Angewandte Chemie International Edition 57 (30): 9528–9533. ISSN: 1433-7851. PMID 29663671. DOI: 10.1002/anie.201802620.
* ↑ Harris, R.K. (2001). NMR nomenclature. Nuclear spin properties and conventions for chemical shifts(IUPAC Recommendations 2001). Pure and Applied Chemistry 73 (11): 1795–1818. DOI: 10.1351/pac200173111795.
* ↑ H., Dungan, Claude (1970). Compilation of reported F$^{19}$ NMR chemical shifts, 1951 to mid-1967, Van Wazer, John R.. Wiley-Interscience, New York. ISBN 0471226505.
* 1 2 Silverstein, Robert M., Webster, Francis X., Kiemle, David J. (2005). Spectrometric Identification of Organic Compounds, 7th. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 323–326. ISBN 978-0-471-39362-7.
* ↑ statistical substituent chemical shift
* ↑ Jetton, R.E.; Nanney, J.R.; Mahaffy, C.A.L. The prediction of the $^{19}$F NMR signal positions of fluoroalkenes using statistical methods, J. Fluorine Chem. 1995, 72, 121.
* 1 2 3 Pretsch, Ernö, Bühlmann, Philippe, Ba dertscher, Martin (2009). Structure Determination of Organic Compounds, 4th. Springer, Berlin, Germany, 243–259. ISBN 978-3-540-93809-5.
* 1 2 3 Dolbier, W. R. (2009) An Overview of Fluorine NMR, in Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9780470483404.ch2
* ↑ Hermann, Petr, Blahut, Jan, Kotek, Jan, Herynek, Vit (2021). Metal Ions in Bio-Imaging Techniques. Springer. DOI:10.1515/9783110685701-014, "Chapter 8. Paramagnetic Metal Ion Probes for $^{19}$F Magnetic Resonance Imaging", pp. 239-270.