# Coiled-coil

Een coiled-coil (dubbele helix) is een structuurmotief bij proteïnen waarin 2–7 alfa-helices in elkaar zijn gevlochten. Een dubbele helix is een helix, die op zijn beurt is gedraaid tot een helix met een grotere straal.
Een coiled-coil is een stabiel, lineair structuurmotief dat uit ten minste twee afzonderlijke helices bestaat. In de regel zijn dit α-helices. Deze individuele helices zijn om elkaar heen gewikkeld om een meervoudige helix te vormen. Dienovereenkomstig is elk van de gedraaide individuele helices een dubbele helix. De term zelf houdt geen rekening met het feit dat een coiled-coil uit meerdere individuele helices bestaat. (Dimeren en trimeren van eiwitten zijn de meest voorkomende typen.) Veel eiwitten met een of meerdere coiled-coils zijn betrokken bij belangrijke biologische functies, zoals de regulatie van genexpressie — bijvoorbeeld transcriptiefactoren. Bekende voorbeelden zijn de oncoproteïnen c-Fos en c-Jun, evenals het motoreiwit myosine.

## Proteïnen met coiled-coil

* Lamine en andere intermediair filamenten
* Bepaalde myosinen
* Fibrine
* Leucineritsmotief

## Ontdekking

De mogelijkheid van coiled-coil voor α-keratine was aanvankelijk enigszins controversieel. Linus Pauling en Francis Crick kwamen ongeveer tegelijkertijd onafhankelijk van elkaar tot de conclusie dat dit mogelijk was. In de zomer van 1952 bezocht Pauling het laboratorium in Engeland waar Crick werkte. Pauling en Crick ontmoetten elkaar en spraken over verschillende onderwerpen; op een gegeven moment vroeg Crick of Pauling "coiled-coil" had overwogen (Crick kwam met de term), waarop Pauling zei dat hij dat had gedaan. Bij terugkeer in de Verenigde Staten hervatte Pauling het onderzoek van dit onderwerp. Hij concludeerde dat er coiled-coils bestaan en diende in oktober een lang manuscript in bij het tijdschrift Nature. Pauling's zoon Peter Pauling werkte in hetzelfde laboratorium als Crick en vertelde hem van het rapport. Crick geloofde dat Pauling zijn idee had gestolen en diende een paar dagen nadat Pauling's manuscript arriveerde een kortere notitie in bij 'Nature'. Uiteindelijk, na enige controverse en frequente correspondentie, verklaarde het laboratorium van Crick dat het idee onafhankelijk door beide onderzoekers was ontstaan en dat er geen intellectuele diefstal had plaatsgevonden. In zijn notitie (die voor het eerst werd gepubliceerd vanwege de kortere lengte) stelde Crick de coiled-coil voor, evenals wiskundige methoden om hun structuur te bepalen. Opmerkelijk genoeg was dit kort nadat de structuur van de alfa-helix in 1951 werd voorgesteld door Linus Pauling en collega's.. Deze onderzoeken zijn gepubliceerd bij gebrek aan kennis over een keratinesequentie. De eerste keratinesequenties werden in 1982 bepaald door Hanukoglu en Fuchs
Op basis van sequentie- en secundaire structuurvoorspellingsanalyses zijn de coiled-coil domeinen van keratine geïdentificeerd. Deze modellen zijn bevestigd door structuuranalyses van coiled-coil domeinen van keratine.

## Moleculaire structuur

Coiled-coils bevatten gewoonlijk een herhaald patroon, hxxhcxc, van hydrofobe (H), geladen (C) en polaire (P) aminozuurresiduen, ook wel een heptad repeat genoemd. De posities in de heptad-repeat worden gewoonlijk aangeduid met abcdefg, waarbij a en d de hydrofobe posities zijn, vaak bezet door isoleucine, leucine, of valine. Wanneer deze sequentie in een α-helix wordt gewikkeld, worden deze hydrofobe residuen uitgelijnd in een band die zelf een linksdraaiende helix rond de α-helix vormt. Dit resulteert in een amfifiele structuur die, in het cytoplasma van een cel, de neiging heeft zodanig te dimeriseren dat twee α-helices zich om elkaar heen wikkelen, waardoor hun respectieve hydrofobe residuen met elkaar in contact komen. De pakking in een coiled-coilinterface is uitzonderlijk strak, met bijna volledig vanderWaalskracht contact tussen de zijketens van de a en d residuen. Deze krappe pakking werd oorspronkelijk voorspeld door Francis Crick in 1952 en wordt de Knobs into holes packing genoemd.
De alfa-helices kunnen parallel of antiparallel zijn en hebben gewoonlijk een linkshandige superspoel. Hoewel dit niet de voorkeur heeft, zijn er ook enkele rechtshandige coiled-coils waargenomen in de natuur en in ontworpen kunstmatige eiwitten.

## Biologische functies
### Betekenis bij HIV-infectie

Het binnendringen van het virus in de T-helpercellen (CD4) begint wanneer drie subeenheden van een glycoproteïne 120 (gp120) zich binden aan de CD4-receptor en een CXCR4 co-receptor. Glycoproteïne gp120 is nauw verbonden met een trimeer van gp41 via vanderwaalskrachten-interacties. Binding van gp120 aan de CD4-receptor en co-receptor leidt een aantal conformationele veranderingen in de structuur tot de dissociatie van gp120 en tot het contact met het glycoproteïne gp41 en tegelijkertijd tot de verankering van de gp41 N-terminale fusiepeptide-sequentie in de gastheercel. Een veermechanisme (als bij een muizenval) is verantwoordelijk voor het zo dicht bij elkaar brengen van de virus- en celmembranen dat ze kunnen samensmelten. De oorsprong van het veermechanisme ligt in het contact met gp41, dat twee opeenvolgende heptad repeats (HR1 en HR2) bevat, volgend op het fusiepeptide aan de N-terminus van het eiwit. HR1 vormt een parallelle, trimere coiled-coil waarop het HR2-gebied zich spiraliseert, waardoor de trimeerhaarspeldenstructuur (of zes-helixbundel) wordt gevormd. Hierdoor wordt membraanfusie vergemakkelijkt door de membranen dicht bij elkaar te brengen. Het virus komt vervolgens de cel binnen en begint na het afstoten van de enveloppen met zijn replicatie. Onlangs zijn remmers ontwikkeld die zijn afgeleid van HR2, zoals enfuvirtide (Fuzeon) (DP178, T-20), binden zich aan het HR1-gebied op gp41. Peptiden afgeleid van HR1 hebben echter weinig virale remmingseffectiviteit vanwege de neiging van deze peptiden om in oplossing te aggregeren. Er zijn viruschimeren van deze HR1-afgeleide peptiden met GCN4-leucineritsmotieven ontwikkeld, die actiever zijn dan Fuzeon.

### Als oligomerisatiemarkeringen

Vanwege hun specifieke interactie kunnen coiled-coils worden gebruikt als "markering" om een specifieke oligomerisatietoestand te stabiliseren of af te dwingen. Er is waargenomen dat een coiled-coil interactie de oligomerisatie van de BBS2 en BBS7 subeenheden van de BBSome aanstuurt.

## Structuur

Het algemene probleem van het bepalen van de gevouwen structuur van een eiwit op basis van de aminozuursequentie (de zogenaamde voorspelling van de proteïne structuur) is slechts gedeeltelijk opgelost. De coiled-coil is echter een van een relatief klein aantal vouwmotieven waarvoor de relaties tussen de sequentie en de uiteindelijke gevouwen structuur relatief goed worden begrepen. Harbury et al. voerden een baanbrekend onderzoek uit met behulp van een archetypische coiled-coil, GCN4, waarin de regels, die bepalen hoe de peptidesequentie de oligomere toestand beïnvloedt (dat wil zeggen, het aantal alpha-helices in het eindproduct) werden vastgesteld.
De GCN4-coiled-coil is een parallelle, dimere (dat wil zeggen bestaande uit twee alfa-helices) coiled-coil met 31 aminozuren (wat overeenkomt met iets meer dan vier heptad repeats) en heeft een herhaald isoleucine (I)) en leucine (L) bij de a en d respectievelijk en vormt een dimere coiled-coil. Toen de aminozuren op de posities a en d werden veranderd van I op a en L op d naar I op a en I op d werd een trimere (drie alfa-helices) coiled-coil gevormd. Bovendien resulteerde het veranderen van de posities van L naar a en I naar d in de vorming van een tetramere (vier alfa-helices) coiled-coil. Deze vertegenwoordigen een reeks regels voor de bepaling van oligomere toestanden van coiled-coils en stellen wetenschappers in staat het oligomerisatiegedrag effectief vast te stellen. Een ander aspect van de assemblage van coiled-coils dat relatief goed wordt begrepen, althans in het geval van dimere spiraalspoelen, is dat het plaatsen van een polair residu (in het bijzonder asparagine, N) op tegengestelde a-posities een parallelle assemblage forceert van de coiled-coil. Dit effect is te wijten aan een zelf-complementaire waterstofbindinging tussen deze residuen, die niet zou plaats vinden als een N gepaard zou gaan met bijvoorbeeld een L op de tegenovergestelde helix.
In 2014 is het gelukt om met een peptidesequentie in aanwezigheid van een driewaardig lanthanide-ion een driestrengige metallisch-coiled-coil te vormen.
* ↑ Liu J, Zheng Q, Deng Y, Cheng CS, Kallenbach NR, Lu M (Oct 2006). A seven-helix coiled coil. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (42): 15457–62. PMID 17030805. PMC 1622844. DOI: 10.1073/pnas.0604871103.
* ↑ Hager, Thomas, Narrative 43, Coils Upon Coils. Linus Pauling and the Structure of Proteins. Oregon State University Special Collections and Archives Research Center. Geraadpleegd op May 15, 2013.
* 1 2 Crick FH (Nov 1952). Is alpha-keratin a coiled coil?. Nature 170 (4334): 882–3. PMID 13013241. DOI: 10.1038/170882b0.
* ↑ Pauling L, Corey RB, Branson HR (Apr 1951). The structure of proteins; two hydrogen-bonded helical configurations of the polypeptide chain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 37 (4): 205–11. PMID 14816373. PMC 1063337. DOI: 10.1073/pnas.37.4.205.
* ↑ Hanukoglu I, Fuchs E (Nov 1982). The cDNA sequence of a human epidermal keratin: divergence of sequence but conservation of structure among intermediate filament proteins. Cell 31 (1): 243–52. PMID 6186381. DOI: 10.1016/0092-8674(82)90424-X.
* 1 2 Hanukoglu I, Fuchs E (Jul 1983). The cDNA sequence of a Type II cytoskeletal keratin reveals constant and variable structural domains among keratins. Cell 33 (3): 915–24. PMID 6191871. DOI: 10.1016/0092-8674(83)90034-X.
* ↑ Hanukoglu I, Ezra L (Jan 2014). Proteopedia entry: coiled-coil structure of keratins. Biochemistry and Molecular Biology Education 42 (1): 93–4. PMID 24265184. DOI: 10.1002/bmb.20746.
* ↑ Mason JM, Arndt KM (Feb 2004). Coiled coil domains: stability, specificity, and biological implications. ChemBioChem 5 (2): 170–6. PMID 14760737. DOI: 10.1002/cbic.200300781.
* ↑ Harbury PB, Plecs JJ, Tidor B, Alber T, Kim PS (Nov 1998). High-resolution protein design with backbone freedom. Science 282 (5393): 1462–7. PMID 9822371. DOI: 10.1126/science.282.5393.1462.
* ↑ Deiss S, Hernandez Alvarez B, Bär K, Ewers CP, Coles M, Albrecht R, Hartmann MD (June 2014). Your personalized protein structure: Andrei N. Lupas fused to GCN4 adaptors. Journal of Structural Biology 186 (3): 380–5. PMID 24486584. DOI: 10.1016/j.jsb.2014.01.013.
* ↑ Chou, Hui-Ting, Apelt, Luise, Farrell, Daniel P., White, Susan Roehl, Woodsmith, Jonathan (3 september 2019). The Molecular Architecture of Native BBSome Obtained by an Integrated Structural Approach. Structure 27 (9): 1384–1394. PMID 31303482. PMC 6726506. DOI: 10.1016/j.str.2019.06.006.
* ↑ Ludlam, WG, Aoba, T, Cuéllar, J, Bueno-Carrasco, MT, Makaju, A (17 september 2019). Molecular architecture of the Bardet-Biedl syndrome protein 2-7-9 subcomplex.. The Journal of Biological Chemistry 294 (44): 16385–16399. PMID 31530639. PMC 6827290. DOI: 10.1074/jbc.RA119.010150.
* ↑ Bromley EH, Channon K, Moutevelis E, Woolfson DN (Jan 2008). Peptide and protein building blocks for synthetic biology: from programming biomolecules to self-organized biomolecular systems. ACS Chemical Biology 3 (1): 38–50. PMID 18205291. DOI: 10.1021/cb700249v.
* ↑ Mahrenholz CC, Abfalter IG, Bodenhofer U, Volkmer R, Hochreiter S (May 2011). Complex networks govern coiled-coil oligomerization--predicting and profiling by means of a machine learning approach. Molecular & Cellular Proteomics 10 (5): M110.004994. PMID 21311038. PMC 3098589. DOI: 10.1074/mcp.M110.004994.
* ↑ Harbury PB, Zhang T, Kim PS, Alber T (Nov 1993). A switch between two-, three-, and four-stranded coiled coils in GCN4 leucine zipper mutants. Science 262 (5138): 1401–7. PMID 8248779. DOI: 10.1126/science.8248779.
* ↑ Harbury PB, Kim PS, Alber T (Sep 1994). Crystal structure of an isoleucine-zipper trimer. Nature 371 (6492): 80–3. PMID 8072533. DOI: 10.1038/371080a0.
* ↑ Woolfson, DN (2005). The design of coiled-coil structures and assemblies. Adv. Protein. Chem. Advances in Protein Chemistry 70 (4): 79–112. PMID 15837514. DOI: 10.1016/S0065-3233(05)70004-8.
* ↑ Berwick MR, Lewis DJ, Jones AW, Parslow RA, Dafforn TR, Cooper HJ, Wilkie J, Pikramenou Z, Britton MM, Peacock AF (Jan 2014). De novo design of Ln(III) coiled coils for imaging applications. Journal of the American Chemical Society 136 (4): 1166–9. PMID 24405157. PMC 3950886. DOI: 10.1021/ja408741h.