# Methylmalonzuur

Methylmalonzuur is een chemische verbinding uit de groep van dicarbonzuren. Het bestaat uit de basisstructuur van malonzuur en bevat ook een methylgroep. De zouten van methylmalonzuur worden methylmalonaten genoemd.

## Metabolisme

Methylmalonzuur is een bijproduct van het propionaatmetabolismepad. De beginbronnen hiervoor zijn de volgende met tussen haakjes de respectievelijke geschatte bijdragen aan het propionaatmetabolisme van het hele lichaam:
* essentiële aminozuren: methionine, valine, threonine en isoleucine (~ 50%)
* oneven-keten vetzuren (~ 30%)
* propionzuur van bacteriële fermentatie (~ 20%)
* cholesterol zijketen
* thymine
Het propionaatderivaat, propionyl-CoA, wordt omgezet in D-methylmalonyl-CoA door propionyl-CoA carboxylase en vervolgens omgezet in L-methylmalonyl-CoA door methylmalonyl-CoA epimerase. Toetreding tot de citroenzuurcyclus gebeurt door de omzetting van L-methylmalonyl-CoA in succinyl-CoA door L-methylmalonyl-CoA mutase, waarbij vitamine B$_{12}$ in de vorm van adenosylcobalamine nodig is als co-enzym. Deze afbraakroute van propionyl-CoA naar succinyl-CoA vertegenwoordigt een van de belangrijkste anaplerotische routes van de citroenzuurcyclus. Methylmalonzuur wordt gevormd als een bijproduct van deze metabolische route wanneer D-methylmalonyl-CoA wordt gesplitst in methylmalonzuur en CoA door D-methylmalonyl-CoA hydrolase. Het enzym acyl-CoA synthetase familielid 3 (acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3) is op zijn beurt verantwoordelijk voor de omzetting van methylmalonzuur en CoA in methylmalonyl-CoA.
Intracellulaire esterases zijn in staat om de methylgroep (-CH$_3$) van methylmalonzuur te verwijderen en zo malonzuur te genereren.

## Klinische relevantie
### Vitamine B$_{12}$-tekort

Verhoogde methylmalonzuurspiegels kunnen wijzen op een vitamine B$_{12}$-tekort. Het is echter gevoelig (mensen met een tekort testen bijna altijd positief) maar niet specifiek (bij mensen zonder vitamine B$_{12}$-tekort kunnen verhoogde methylmalonzuurspiegels worden gevonden). Methylmalonzuur is verhoogd bij 90-98% van de patiënten met een B$_{12}$-tekort. De specificiteit is lager omdat 20-25% van de patiënten ouder dan 70 verhoogde methylmalonzuurspiegels heeft, maar 25-33% van hen geen B$_{12}$-tekort heeft. Om deze reden wordt de methylmalonzuurtest niet routinematig aanbevolen bij ouderen.

### Metabole ziekten

Verhoogde methylmalonzuurspiegels kunnen ook worden veroorzaakt door methylmalonzuurauriën.
Als verhoogde methylmalonzuurspiegels gepaard gaan met verhoogde malonzuurspiegels, kan dit wijzen op de stofwisselingsziekte gecombineerde malon- en methylmalonacidurie (CMAMMA). Door de verhouding malonzuur/methylmalonzuur in het bloedplasma te berekenen, kan CMAMMA worden onderscheiden van klassieke methylmalonzuuraurie.

### Kanker

Bovendien is de accumulatie van methylmalonzuur in het bloed met de leeftijd in verband gebracht met de progressie van tumoren in 2020.

### Bacteriële overgroei in de dunne darm

Bacteriële overgroei in de dunne darm kan ook leiden tot verhoogde niveaus van methylmalonzuur door de concurrentie van bacteriën in het absorptieproces van vitamine B$_{12}$. Dit geldt voor vitamine B$_{12}$ uit voedsel en orale suppletie en kan worden omzeild door vitamine B$_{12}$ injecties. Op basis van casestudies van patiënten met het korte darmsyndroom wordt ook verondersteld dat overgroei van darmbacteriën leidt tot een verhoogde productie van propionzuur, een voorloper van methylmalonzuur. Er is aangetoond dat in deze gevallen de methylmalonzuurspiegels weer normaal werden door toediening van metronidazol.

## Meting

Methylmalonzuurconcentraties in het bloed worden gemeten met gaschromatografische massaspectrometrie of vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (LC-MS) en de verwachte waarden van methylmalonzuur bij gezonde mensen liggen tussen 73 en 271 nmol/L.
* 1 2 3 (en) Tejero, Joanne, Lazure, Felicia, Gomes, Ana P. (2024-03). Methylmalonic acid in aging and disease. Gearchiveerd op 7 september 2024. Trends in Endocrinology & Metabolism 35 (3): 188–200. PMID: 38030482. PMC: PMC10939937. DOI:10.1016/j.tem.2023.11.001.
* 1 2 3 4 (en) Chandler, R.J., Venditti, C.P. (2005-09). Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia. Gearchiveerd op 14 april 2024. Molecular Genetics and Metabolism 86 (1-2): 34–43. PMID: 16182581. PMC: PMC2657357. DOI:10.1016/j.ymgme.2005.07.020.
* 1 2 3 4 (en) Baumgartner, Matthias R, Hörster, Friederike, Dionisi-Vici, Carlo, Haliloglu, Goknur, Karall, Daniela (2014-12). Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Gearchiveerd op 6 juni 2024. Orphanet Journal of Rare Diseases 9 (1). ISSN:1750-1172. PMID: 25205257. PMC: PMC4180313. DOI:10.1186/s13023-014-0130-8.
* 1 2 (en) Kovachy, Robin J. (1988). [49 d-methylmalonyl-CoA hydrolase]. Elsevier, 393–400. ISBN 978-0-12-182067-1. Gearchiveerd op 3 juni 2024.
* ↑ (en) Diogo, Rui, Rua, Inês B, Ferreira, Sara, Nogueira, Célia, Pereira, Cristina (31 oktober 2023). Methylmalonyl Coenzyme A (CoA) Epimerase Deficiency, an Ultra-Rare Cause of Isolated Methylmalonic Aciduria With Predominant Neurological Features. Gearchiveerd op 17 november 2024. Cureus . ISSN:2168-8184. PMID: 38034150. PMC: PMC10687495. DOI:10.7759/cureus.48017.
* ↑ (en) Collado, M. Sol, Armstrong, Allison J., Olson, Matthew, Hoang, Stephen A., Day, Nathan (2020-07). Biochemical and anaplerotic applications of in vitro models of propionic acidemia and methylmalonic acidemia using patient-derived primary hepatocytes. Gearchiveerd op 21 september 2024. Molecular Genetics and Metabolism 130 (3): 183–196. PMID: 32451238. PMC: PMC7337260. DOI:10.1016/j.ymgme.2020.05.003.
* ↑ (en) ACSF3 gene. MedlinePlus. Gearchiveerd op 10 november 2024.
* ↑ (en) McLaughlin, B.A, Nelson, D, Silver, I.A, Erecinska, M, Chesselet, M.-F (1998-05). Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures. Gearchiveerd op 10 juli 2024. Neuroscience 86 (1): 279–290. DOI:10.1016/S0306-4522(97)00594-0.
* ↑ Sensitivity and Specificity. Emory University School of Medicine (1 oktober 2012). Gearchiveerd op 1 oktober 2012.
* ↑ B12 Deficiency and Dizziness. dizziness-and-balance.com. Gearchiveerd op 13 juni 2024.
* ↑ Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, Hubertus C. M. T. Prinsen, Nanda M. Verhoeven-Duif (2016). A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 15–22. ISBN 978-3-662-53680-3.
* ↑ (en) Gomes, Ana P., Ilter, Didem, Low, Vivien, Endress, Jennifer E., Fernández-García, Juan (10 september 2020). Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression. Gearchiveerd op 9 oktober 2024. Nature 585 (7824): 283–287. ISSN:0028-0836. PMID: 32814897. PMC: PMC7785256. DOI:10.1038/s41586-020-2630-0.
* ↑ Dukowicz, Andrew C., Lacy, Brian E., Levine, Gary M. (2007-02). Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Gearchiveerd op 8 oktober 2024. Gastroenterology & Hepatology 3 (2): 112–122. ISSN:1554-7914. PMID: 21960820. PMC: 3099351
* ↑ (en) Giannella, R.A., Broitman, S.A., Zamcheck, N. (1972-02). Competition Between Bacteria and Intrinsic Factor for Vitamin B12: Implications for Vitamin B12 Malabsorption in Intestinal Bacterial Overgrowth. Gearchiveerd op 11 juli 2024. Gastroenterology 62 (2): 255–260. DOI:10.1016/S0016-5085(72)80177-X.
* 1 2 (en) Sentongo, Timothy A, Azzam, Ruba, Charrow, Joel (2009-04). Vitamin B 12 Status, Methylmalonic Acidemia, and Bacterial Overgrowth in Short Bowel Syndrome. Gearchiveerd op 30 mei 2024. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 48 (4): 495–497. ISSN:0277-2116. DOI:10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b.
* ↑ (en) Jimenez, Lissette, Stamm, Danielle A., Depaula, Brittany, Duggan, Christopher P. (2018-01). Is Serum Methylmalonic Acid a Reliable Biomarker of Vitamin B12 Status in Children with Short Bowel Syndrome: A Case Series. Gearchiveerd op 17 november 2024. The Journal of Pediatrics 192: 259–261. PMID: 29129351. PMC: PMC6029886. DOI:10.1016/j.jpeds.2017.09.024.
* ↑ (en) Isber, Sonia (2006). The role of poor nutritional status and hyperhomocysteinemia in complicated pregnancy in Syria. DOI: 10.22028/d291-20838. Gearchiveerd van origineel op 21 september 2024.
* ↑ Methylmalonic Acid, Serum or Plasma (Vitamin B12 Status) | ARUP Laboratories Test Directory. ltd.aruplab.com. Gearchiveerd op 17 november 2024.