# Liraglutide

Liraglutide, onder andere verkocht onder de merknamen Victoza en Saxenda, is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2, obesitas en voor gewichtsbeheersing. Bij diabetes is het een middel dat minder de voorkeur heeft dan metformine. De effecten op gezondheidsresultaten op de lange termijn, zoals hartaandoeningen en levensverwachting, zijn onduidelijk. Het wordt toegediend via een injectie onder de huid.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn een lage bloedsuikerspiegel, misselijkheid, duizeligheid, buikpijn en pijn op de injectieplaats. Gastro-intestinale bijwerkingen zijn meestal het sterkst aan het begin van de behandelingsperiode en verdwijnen na verloop van tijd. Andere ernstige bijwerkingen kunnen zijn: medullaire schildklierkanker, angio-oedeem, pancreatitis, galblaasaandoening en nierproblemen. De veiligheid bij gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding is onduidelijk. Liraglutide is een glucagon-achtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1-receptoragonist), ook bekend als incretinemimeticum. Het werkt door de afgifte van insuline uit de pancreas te verhogen en de overmatige afgifte van glucagon te verminderen.
Liraglutide werd in 2009 goedgekeurd voor medisch gebruik in de Europese Unie en in 2010 in de Verenigde Staten. In 2019 was het de 142e meest voorgeschreven medicatie in de Verenigde Staten, met meer dan 4 miljoen recepten.

## Medisch gebruik

Liraglutide is een medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2 of obesitas.
Uit een studie bleek dat deelnemers met overgewicht of obesitas die Saxenda gebruikten, tot 15% van hun lichaamsgewicht verloren.

### Type 2 diabetes

Liraglutide verbetert de regulatie van bloedglucose. In 2017 is het nog onduidelijk of incretinemimetica zoals liraglutide het risico op overlijden van een persoon beïnvloeden.
Bij diabetes is het een middel dat minder de voorkeur heeft. Het kan worden gebruikt bij mensen bij wie metformine en een ander middel tegen diabetes, zoals een sulfonylureumderivaat, niet voldoende zijn. Een Cochrane-review uit 2011 toonde een HbA1c-verlaging van 0,24% meer met liraglutide 1,8 mg vergeleken met insuline glargine, 0,33% meer dan exenatide 10 µg tweemaal daags, sitagliptine en rosiglitazon.

### zwaarlijvigheid

Liraglutide kan ook samen met dieet en lichaamsbeweging worden gebruikt voor chronische gewichtsbeheersing bij volwassen patiënten. Van liraglutide is aangetoond dat het leidt tot meer gewichtsverlies dan andere glucagon-achtige peptide-analogen. De body mass index (BMI) moet groter zijn dan 30 kg/m², of groter dan 27 kg/m² samen met hoge bloeddruk, diabetes mellitus type 2 of dyslipidemie.
Het is niet bekend of het gewichtsverlies blijvend zal zijn. De onderdrukking van de eetlust kan tijdelijk zijn en de eetlust kan terugkeren, zelfs als men na 56 weken doorgaat met het gebruik van liraglutide.

## Bijwerkingen
### Schildklierkanker

Bij blootstellingen die acht keer hoger waren dan gebruikt bij mensen, veroorzaakte liraglutide een statistisch significante toename van schildkliertumoren bij ratten. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. In klinische onderzoeken was het aantal schildkliertumoren bij patiënten die werden behandeld met liraglutide 1,3 per 1000 patiëntjaren (4 personen) vergeleken met 1,0 per 1000 patiënten (1 persoon) in vergelijkingsgroepen. De enige persoon in de vergelijkingsgroep en vier van de vijf personen in de liraglutidegroep hadden bij baseline serummarkers (verhoogd calcitonine) die op een reeds bestaande ziekte suggereerden.
De FDA zei dat serumcalcitonine, een biomarker van medullaire schildklierkanker, licht verhoogd was bij liraglutidepatiënten, maar nog steeds binnen de normale waarden, en dat het gedurende 15 jaar voortdurend moet worden gecontroleerd in een kankerregister.

### Pancreatitis

In 2013 rapporteerde een groep van Johns Hopkins een schijnbaar statistisch significant verband tussen ziekenhuisopname voor acute pancreatitis en eerdere behandeling met GLP-1-derivaten (zoals exenatide) en DPP-4-remmers (zoals sitagliptine). Als reactie daarop hebben de FDA in de Verenigde Staten en het Europees Geneesmiddelenbureau een beoordeling uitgevoerd van alle beschikbare gegevens met betrekking tot het mogelijke verband tussen incretinemimetica en pancreatitis of alvleesklierkanker. In een gezamenlijke brief uit 2014 aan de New England Journal of Medicine concludeerden de agentschappen dat "een gepoolde analyse van gegevens van 14.611 patiënten met type 2-diabetes uit 25 klinische onderzoeken in de sitagliptine-database geen overtuigend bewijs leverde van een verhoogd risico op pancreatitis of alvleesklierkanker" en "Beide instanties zijn het erover eens dat beweringen over een causaal verband tussen op incretine gebaseerde geneesmiddelen en pancreatitis of alvleesklierkanker, zoals recentelijk in de wetenschappelijke literatuur en in de media tot uitdrukking zijn gebracht, niet stroken met de huidige gegevens. De FDA en de EMA zijn op dit moment nog niet tot een definitieve conclusie gekomen over een dergelijk causaal verband. Hoewel de totaliteit van de beoordeelde gegevens geruststelling biedt, zal pancreatitis als een risico van deze geneesmiddelen worden beschouwd totdat er meer gegevens beschikbaar zijn; beide instanties blijven dit veiligheidssignaal onderzoeken."

## Farmacodynamiek

Liraglutide is een geacyleerde glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) agonist, afgeleid van humaan GLP-1-(7-37), een minder voorkomende vorm van endogeen GLP-1.
Het vermindert maaltijdgerelateerde hyperglykemie (gedurende 24 uur na toediening) door verhoging van de insulinesecretie (alleen) indien nodig door verhoging van de glucosespiegels, vertraging van de maaglediging en onderdrukking van de prandiale glucagonsecretie.
Liraglutide leidt tot insulineafgifte in bètacellen van de pancreas in aanwezigheid van verhoogde bloedglucose. Deze insulinesecretie neemt af naarmate de glucoseconcentraties afnemen en euglycemie (normale bloedglucosespiegel) naderen. Het vermindert ook de glucagonsecretie op een glucoseafhankelijke manier en vertraagt de maaglediging. In tegenstelling tot endogeen GLP-1 is liraglutide stabiel tegen metabole afbraak door peptidasen met een plasmahalveringstijd van 13 uur.

## Farmacokinetiek

Endogeen GLP-1 heeft een halveringstijd van 1,5 - 2 minuten als gevolg van afbraak door de alomtegenwoordige enzymen, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) en neutrale endopeptidasen (NEP). De halveringstijd na intramusculaire injectie is ongeveer een half uur, dus zelfs als het op deze manier wordt toegediend, heeft het een beperkt nut als therapeutisch middel. De metabolisch actieve vormen van GLP-1 zijn de endogene GLP-1-(7-36)NH$_2$ en de meer zeldzame GLP-1-(7-37). De langdurige werking van liraglutide wordt bereikt door een vetzuurmolecuul te hechten op één positie van het GLP-1-(7-37)-molecuul, waardoor het zowel zichzelf kan associëren als binden aan albumine in het onderhuidse weefsel en de bloedbaan. Het actieve GLP-1 wordt vervolgens met een langzame, consistente snelheid vrijgemaakt uit albumine. Albuminebinding resulteert ook in een langzamere afbraak en verminderde renale eliminatie in vergelijking met die van GLP-1-(7-37).

## Maatschappij en cultuur
### Merknamen

Liraglutide wordt op de markt gebracht onder de merknaam Victoza in de VS, het VK, de VAE, Koeweit, India, Iran, Canada, Europa en Japan. Het is gelanceerd in Duitsland, Italië, Denemarken, Nederland, het Verenigd Koninkrijk, Ierland, Zweden, Japan, Canada, de Verenigde Staten, Frankrijk, Indonesië, Maleisië en Singapore. Van liraglutide is ook bekend dat het als Saxenda op de markt wordt gebracht in Australië, Indonesië, Iran, Israël, Canada, Brazilië, Zwitserland en de VS.

### Marketing

Liraglutide werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in 2014, en door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in 2015, voor volwassenen met een body mass index (BMI) van 30 of hoger (obesitas ) of een BMI van 27 of hoger (overgewicht) die ten minste één gewichtsgerelateerde aandoening hebben. Liraglutide werd in 2019 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van kinderen van 10 jaar of ouder met diabetes type 2, waarmee het het eerste niet-insulinegeneesmiddel is dat is goedgekeurd voor de behandeling van diabetes type 2 bij kinderen sinds metformine werd goedgekeurd in 2000.
Novo Nordisk verklaarde dat het van plan is om in 2015 500 van zijn 3000 verkoopmedewerkers in de Verenigde Staten te gebruiken om Saxenda te promoten, omdat wordt aangenomen dat het een verkooppotentieel van $ 1 miljard per jaar heeft binnen 8-10 jaar na de wereldwijde lancering. Analisten van Citi Research zijn het erover eens, ervan uitgaande dat het medicijn minder dan 0,5 procent van de 107 miljoen mensen in de Verenigde Staten die als zwaarlijvig zijn geclassificeerd zal bereiken, en een dagelijkse prijs van $ 30 gedurende 6 tot 12 maanden gebruik. Het bedrijf schat dat het in tien jaar ongeveer $ 1 miljard heeft uitgegeven om Saxenda van onderzoek naar marketing te brengen.

### Controverse

In 2010 heeft Novo Nordisk de gedragscode van de ABPI geschonden door geen informatie te verstrekken over bijwerkingen en door reclame te maken voordat het een vergunning voor het in de handel brengen kreeg.
In 2012 diende de non-profit consumentenorganisatie Public Citizen een verzoekschrift in bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om liraglutide onmiddellijk van de markt te halen, omdat zij tot de conclusie kwamen dat de risico's van schildklierkanker en pancreatitis niet opwegen tegen de gedocumenteerde voordelen.
In 2017 stemde Novo Nordisk ermee in $ 58,65 miljoen te betalen om meerdere rechtszaken tegen klokkenluiders te schikken waarin beweerd werd dat het bedrijf Victoza illegaal op de markt had gebracht, gepromoot en verkocht voor off-label gebruik (zoals voor type 1 diabetes) in strijd met de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act en de False Claims Act. Novo Nordisk betaalde nog eens $ 1,45 miljoen aan de staten Californië en Illinois om klokkenluiderszaken te schikken wegens vermeende fraude tegen particuliere commerciële zorgverzekeraars.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 (en) Liraglutide Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Gearchiveerd op 28 maart 2019. Geraadpleegd op 29 maart 2019.
* ↑ (en) FDA approves weight management drug. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (5 december 2020). Gearchiveerd op 14 juni 2021. Geraadpleegd op 5 juni 2021.
* 1 2 (201105). Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes. Health Technology Assessment 15 (Suppl 1): 77–86. PMID 21609656. DOI: 10.3310/hta15suppl1/09.
* ↑ (en) British national formulary : BNF 76, 76. Pharmaceutical Press (2018), pp. 685. ISBN 9780857113382.
* 1 2 3 4 (en) (2011-10). Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD006423. PMID 21975753. PMC 6486297. DOI: 10.1002/14651858.cd006423.pub2.
* ↑ (en) Victoza EPAR. European Medicines Agency. Gearchiveerd op 23 maart 2019. Geraadpleegd op 23 maart 2019.
* ↑ (en) DailyMed - liraglutide injection. dailymed.nlm.nih.gov. Gearchiveerd op 27 maart 2021. Geraadpleegd op 23 maart 2019.
* ↑ (en) The Top 300 of 2019. ClinCalc. Gearchiveerd op 24 oktober 2021. Geraadpleegd op 16 oktober 2021.
* ↑ (en) Liraglutide - Drug Usage Statistics. ClinCalc. Gearchiveerd op 6 oktober 2021. Geraadpleegd op 16 oktober 2021.
* ↑ "Saxenda EurMedi", EurMedi. Geraadpleegd op 7 februari 2024.
* ↑ (en) Daniel J. DeNoon, New Diabetes Drug Liraglutide Works. WebMD. Gearchiveerd op 8 april 2022. Geraadpleegd op 8 april 2022.
* ↑ (201706). Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 357: j2499. PMID 28596247. PMC 5463186. DOI: 10.1136/bmj.j2499.
* ↑ N Engl J Med, 362:774
* ↑ (201304). Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Internal Medicine 173 (7): 534–539. PMID 23440284. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.
* ↑ (201402). Pancreatic safety of incretin-based drugs--FDA and EMA assessment. The New England Journal of Medicine 370 (9): 794–797. PMID 24571751. DOI: 10.1056/NEJMp1314078.
* 1 2 3 (en) Type 2 Diabetes: Principles and Practice, 2nd. CRC Press (14 november 2007). ISBN 978-0-8493-7958-1. Gearchiveerd op 18 januari 2015. Geraadpleegd op 17 januari 2015.
* ↑ (en) (200611). Gastrointestinal satiety signals in humans--physiologic roles for GLP-1 and PYY?. Physiology & Behavior 89 (4): 460–464. PMID 16828127. DOI: 10.1016/j.physbeh.2006.05.048.
* ↑ https://www.drugs.com/nda/liraglutide_080530.html May 2008
* ↑ Drug Approval Package: Saxenda Injection (Liraglutide [rDNA origin)]. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (1 oktober 2015). Geraadpleegd op 5 juni 2021.
* ↑ Saxenda EPAR. European Medicines Agency (EMA). Gearchiveerd op 22 juni 2021. Geraadpleegd op 5 June 2021.
* 1 2 (December 23, 2014). FDA approves weight-management drug Saxenda (gearchiveerd). Gearchiveerd op 26 april 2016. Persbericht. Geraadpleegd op 2016-04-26.
* ↑ (en) European Medicines Agency—News and Events—Saxenda recommended for approval in weight management in adults. www.ema.europa.eu. Gearchiveerd op 13 mei 2016. Geraadpleegd op 26 april 2016.
* ↑ (en) "FDA approves new treatment for pediatric patients with type 2 diabetes", U.S. Food and Drug Administration, 17 juni 2019. Geraadpleegd op 21 juni 2019.
* ↑ (en) "Novo Nordisk Limited, Eli Lilly and Company Limited, Grünenthal Ltd and Napp Pharmaceuticals Limited named in advertisements", Prescription Medicines Code of Practice Authority (PMCPA). Geraadpleegd op 7 februari 2011.
* ↑ (en) "Public Citizen to FDA: Pull Diabetes Drug Victoza From Market Immediately", Public Citizen. Geraadpleegd op 2 april 2013.
* ↑ (en) Going "Off-Label": All About Using Type 2 Diabetes Drugs for T1D. healthline.com. Healthline (July 24, 2019). Geraadpleegd op 16 april 2020.
* ↑ (en) U.S. Department of Justice (September 5, 2017). Novo Nordisk Agrees to Pay $58 Million for Failure to Comply with FDA-Mandated Risk Program. Persbericht. Geraadpleegd op 2018-05-08.
* ↑ (en) Phillips & Cohen LLP (September 5, 2017). Whistleblower recoveries from insurance cases brought by Phillips & Cohen bring Novo Nordisk's Victoza settlement to $60 million. Persbericht. Geraadpleegd op 2018-05-08.