# Xanomeline

Xanomeline is een muscarine-acetylcholine-receptoragonist die voor het eerst in de jaren '90 werd gesynthetiseerd in een samenwerking tussen Eli Lilly and Company en Novo Nordisk als een onderzoekstherapeutisch middel dat wordt bestudeerd voor de behandeling van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
De farmacologische werking ervan wordt voornamelijk bewerkstelligd door stimulatie van het centrale zenuwstelsel door middel van de muscarine M$_1$ en M$_4$ receptoren. Xanomeline/trospium wordt momenteel ontwikkeld als combinatiemedicijn. Trospiumchloride is een niet-selectieve muscarine-antagonist die niet in het CZS doordringt en perifere muscarine-agonist-afhankelijke bijwerkingen onderdrukt. Er wordt verondersteld dat het werkingsmechanisme van xanomeline bestaat uit het opnieuw in evenwicht brengen van belangrijke neurotransmittercircuits, waaronder acetylcholine, dopamine en glutamaat, die verstoord zijn bij schizofrenie en verwante ziekten.

## Chemie

Xanomeline vertoont structurele en farmacologische overeenkomsten met het belangrijkste psychoactieve ingrediënt in betelnoot (arecanoot), arecoline, en de natuurlijke muscarinereceptorneurotransmitter, acetylcholine. Xanomeline is een achiraal en lipofiel klein molecuul met een laag molecuuulgewicht. De fysisch-chemische eigenschappen van xanomeline, waaronder een laag moleculair gewicht, lipofiliteit en de afwezigheid van waterstofbrugdonoren, bevorderen de opname ervan in de hersenen met een hoge hersen-plasmaverhouding (> 10:1).

## Farmacologie

Xanomeline is een agonist die primair gericht is op de muscarine-acetylcholine-receptorfamilie van vijf muscarine-receptor-subtypes, die worden aangeduid als M$_1$-M $_5$. Hoewel het zich met vrijwel gelijke affiniteit aan alle vijf muscarinereceptor-subtypen bindt, zoals gemeten door de verplaatsing van een muscarine-radioligand, suggereert het overgrote deel van het bewijs dat xanomeline bij voorkeur in het centrale zenuwstelsel werkt als een functioneel selectieve partiële agonist op de M$_1$ en M$_4$ muscarinereceptoren. Het heeft een bescheidener partiële agonist-farmacologie bij de M$_2$, M$_3$ en M$_5$ receptoren.

## Centraal zenuwstelsel

Xanomeline reguleert belangrijke dopaminerge en glutamaterge circuits in de hersenen waarvan wordt verondersteld dat ze uit balans zijn bij patiënten die lijden aan neuropsychiatrische en neurologische aandoeningen zoals schizofrenie en de ziekte van Alzheimer. Dit gebeurt door stimulatie van voornamelijk de centrale M$_1$ en M$_4$ muscarine receptor subtypes. Uit preklinische studies is gebleken dat muscarine M$_1$ en M$_4$ receptoren tot expressie komen in gebieden die belangrijk zijn voor de regulatie van het dopamine- en glutamaatneuroncircuit (bijvoorbeeld de frontale cortex en het dorsale en ventrale striatum). Xanomeline heeft in verschillende preklinische gedragsmodellen een antipsychotische activiteit laten zien die afhankelijk is van de activering van de M$_1$ en M$_4$ receptoren.

## Klinische ontwikkeling

Xanomeline werd voor het eerst ontdekt in een therapeutische ontwikkelingssamenwerking tussen Eli Lilly & Co. en Novo Nordisk Pharmaceutical Companies in de vroege jaren negentig. Eli Lilly leidde de eerste klinische ontwikkelingsinspanning van xanomeline via een klinische proef in fase 2 om de hypothese te testen dat het de cognitie zou verbeteren bij patiënten die lijden aan de cognitieve achteruitgang die wordt waargenomen bij de ziekte van Alzheimer en later in een klein placebo-gecontroleerd onderzoek bij schizofrenie. De ontwikkeling van xanomeline werd voornamelijk stopgezet vanwege de cholinerge bijwerkingen die in klinische studies werden waargenomen. Verdere ontwikkeling werd mogelijk gemaakt door een nieuwe coformuleringsstrategie, xanomeline/trospium, met de perifeer beperkte muscarine antagonist, trospium, om de perifere cholinerge bijwerkingen te onderdrukken.
* 1 2 3 (June 1992). Novel functional M$_1$ selective muscarinic agonists. Synthesis and structure-activity relationships of 3-(1,2,5-thiadiazolyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridines. Journal of Medicinal Chemistry 35 (12): 2274–2283. PMID 1613751. DOI: 10.1021/jm00090a019.
* 1 2 3 (March 2017). Classics in Chemical Neuroscience: Xanomeline. ACS Chemical Neuroscience 8 (3): 435–443. PMID 28141924. DOI: 10.1021/acschemneuro.7b00001.
* 1 2 3 (1997). Xanomeline: a selective muscarinic agonist for the treatment of Alzheimer's disease. Drug Development Research 40 (2): 158–170. DOI: <158::AID-DDR6>3.0.CO;2-K 10.1002/(SICI)1098-2299(199702)40:2<158::AID-DDR6>3.0.CO;2-K.
* ↑ (May 2000). Xanomeline, an M(1)/M(4) preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophrenia Research 42 (3): 249–259. PMID 10785583. DOI: 10.1016/s0920-9964(99)00138-3.
* 1 2 (February 2021). Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. The New England Journal of Medicine 384 (8): 717–726. PMID 33626254. PMC 7610870. DOI: 10.1056/NEJMoa2017015.
* 1 2 3 (2003). Xanomeline and the antipsychotic potential of muscarinic receptor subtype selective agonists. CNS Drug Reviews 9 (2): 159–186. PMID 12847557. PMC 6741650. DOI: 10.1111/j.1527-3458.2003.tb00247.x.
* ↑ (March 2009). Pharmacological comparison of muscarinic ligands: historical versus more recent muscarinic M$_1$-preferring receptor agonists. European Journal of Pharmacology 605 (1–3): 53–56. PMID 19168056. DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.12.044.
* ↑ (March 2019). Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M$_4$- and M$_1$-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline. ACS Chemical Neuroscience 10 (3): 1753–1764. PMID 30480428. DOI: 10.1021/acschemneuro.8b00625.
* ↑ (July 2018). Positive allosteric modulation of M$_1$ and M$_4$ muscarinic receptors as potential therapeutic treatments for schizophrenia. Neuropharmacology 136 (Pt C): 438–448. PMID 28893562. PMC 5844786. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.09.012.
* ↑ (January 2009). Attenuation of amphetamine-induced activity by the non-selective muscarinic receptor agonist, xanomeline, is absent in muscarinic M$_4$ receptor knockout mice and attenuated in muscarinic M$_1$ receptor knockout mice. European Journal of Pharmacology 603 (1–3): 147–149. PMID 19111716. DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.12.020.
* ↑ (April 1997). Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Archives of Neurology 54 (4): 465–473. PMID 9109749. DOI: 10.1001/archneur.1997.00550160091022.
* ↑ (August 2008). Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia. The American Journal of Psychiatry 165 (8): 1033–1039. PMID 18593778. DOI: 10.1176/appi.ajp.2008.06091591.