# Mesenchymale-epitheliale overgang

De mesenchymale-epitheliale overgang (MET) is een omkeerbaar biologisch proces dat de overgang omvat van beweeglijke, multipolaire of spoelvormige mesenchymale cellen naar vlakke reeksen van gepolariseerde cellen die epitheel worden genoemd. MET is het omgekeerde proces van epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) en er is aangetoond dat dit plaatsvindt bij normale ontwikkeling, geïnduceerde pluripotente herprogrammering van stamcellen, kankermetastase en wondgenezing.

## Epitheel- en mesenchymcellen

Epitheelcellen kunnen niet migreren en worden gekenmerkt door een
* apico-basale polariteit met binding door een basaal membraan,
* zonula occludens,
* gap junctions,
* zonula adhaerens en
* expressie van celadhesiemerkers zoals E-cadherine
Mesenchymale cellen kunnen wel migreren en
* hebben geen volwassen celadhesie,
* kunnen binnendringen via de extracellulaire matrix en
* genetische merkers tot expressie brengen zoals vimentine, fibronectine, N-cadherine, Twist en Snail
De mesenchymale-epitheliale overgang (MET) speelt ook een cruciale rol bij veranderingen van de stofwisseling en epigenetische modificaties. Over het algemeen worden epitheel-geassocieerde genen upstream en worden mesenchym-geassocieerde genen downstream tijdens het MET-proces tot expressie gebracht.

## Tijdens de embryogenese

Tijdens de embryogenese en de vroege ontwikkeling schakelen cellen heen en weer tussen verschillende cellulaire fenotypes via MET en EMT. De ontwikkeling van MET's zijn het meest uitgebreid bestudeerd bij de embryogenese tijdens de somietvorming, nier-ontwikkeling en carcinogenese tijdens de metastase, maar het komt ook voor bij het ontstaan van kanker of de ontwikkeling van de voordarm.MET is een essentieel proces bij de embryogenese om met mesenchymaalachtige cellen samenhangende structuren te vormen. Hoewel het mechanisme van MET tijdens de morfogenese van verschillende organen vrij gelijkaardig is, heeft elk proces een unieke signaalroute om veranderingen in genexpressieprofielen te induceren.
MET in leverstamcellen is belangrijk voor meerdere processen, waaronder leverontwikkeling, regeneratie en chronische leverbeschadiging.

### Nier-ontwikkeling

Een voorbeeld hiervan, het best beschreven ontwikkelings-MET, is de nier-ontwikkelingsfysiologie. De zoogdiernier wordt voornamelijk gevormd door twee vroege structuren: de urineleiderknop en het nefrogene mesenchym, die respectievelijk de verzamelbuis en de nefronen vormen. Tijdens de ontogenese van de nieren vindt een wederzijdse inductie plaats van het epitheel van de ureterknop en het nefrogene mesenchym. Terwijl de ureterknop uit de gang van Wolff groeit, zorgt het nefrogene mesenchym ervoor dat de ureterknop vertakt. Tegelijkertijd zorgt de ureterknop ervoor dat het nefrogene mesenchym rond de knop condenseert en via MET het nierepitheel wordt gevormd, dat uiteindelijk het nefron vormt. Groeifactoren, integrinen, celadhesiemoleculen en proto-oncogenen, zoals c-ret, c-ros en c-met, bemiddelen in de wederzijdse inductie in metanefronen en de daaruit voortvloeiende MET.

### Somitogenese

Een ander voorbeeld van ontwikkelings-MET vindt plaats tijdens de somitogenese. Somieten van gewervelden zijn de voorlopers van axiale botten en rompskeletspieren en worden gevormd door de rijping van het presomitische mesoderm (PSM). Het PSM, dat is samengesteld uit mesenchymale cellen, ondergaat segmentatie door somietgrenzen af te bakenen. Elke somiet is ingekapseld door een epitheel, voorheen mesenchymale cellen die MET hadden ondergaan. Twee GTPases uit de Rho-familie – Cdc42 en Rac1 – evenals de transcriptiefactor Paraxis zijn vereist voor somitische MET bij kippen.

### Cardiogenese

De ontwikkeling van het hart is betrokken bij verschillende rondes van EMT en MET. Tijdens de ontwikkeling van het splachnopeure mesenchym vindt EMT plaats en worden endotheliale voorlopercellen gevormd, die vervolgens via MET het endocard vormen. Het pericard wordt gevormd door mesenchymale cellen van de sinus venosus die MET ondergaan. Vrij gelijkaardige processen vinden ook plaats tijdens de regeneratie van hartletsel. Het beschadigde pericard ondergaat EMT en wordt omgezet in vetweefsel of myofibroblasten die hartritmestoornissen en littekens veroorzaken. MET leidt dan tot de vorming van vasculaire en epitheliale voorlopercellen die kunnen differentiëren tot vasculogene cellen, wat leidt tot regeneratie van hartletsel.

## Bij kanker

Het initiëren van metastasen vereist binnendringing, die mogelijk wordt gemaakt door EMT. Carcinoomcellen in een primaire tumor verliezen cel-celadhesie gemedieerd door E-cadherine-repressie en breken door het basaal membraan met verhoogde binnendringingseigenschappen, en dringen de bloedbaan binnen. Later, wanneer deze circulerende tumorcellen (CTC's) de bloedbaan verlaten om micro-metastasen te vormen, ondergaan ze MET voor klonale uitgroei op deze metastatische plaatsen. EMT en MET vormen dus de initiatie en voltooiing van de binnendringing-metastasecascade.
Hoewel er relatief weinig bekend is over de rol die MET speelt bij kanker in vergelijking met de uitgebreide onderzoeken naar EMT bij tumormetastasen, wordt aangenomen dat MET deelneemt aan de totstandkoming en stabilisatie van metastasen (uitzaaiingen) door kankercellen de epitheliale eigenschappen te laten terugkrijgen en te integreren in ver afgelegen organen. Tussen deze twee toestanden bevinden cellen zich in een ‘tussentoestand’, of zogenaamde gedeeltelijke EMT.[8] Niet alle cellen ondergaan een volledige EMT, dat wil zeggen dat ze hun cel-celadhesie verliezen en solitaire migratie-eigenschappen verkrijgen. In plaats daarvan ondergaan de meeste cellen een onvolledige EMT, een toestand waarin ze enkele epitheel eigenschappen behouden, zoals cel-celadhesie of apico-basale polariteit, en migratie eigenschappen krijgen. Daarom hebben cellen in dit hybride epitheliale/mesenchymale (E/M) fenotype bijzondere eigenschappen zoals collectieve celmigratie.
De afgelopen jaren zijn onderzoekers begonnen met het onderzoeken van MET als een van de vele potentiële therapeutische doelen bij de preventie van metastasen. Deze benadering om metastasen te voorkomen staat bekend als op differentiatie gebaseerde therapie of differentiatietherapie en kan worden gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën tegen kanker. De differentiatietherapie is een methode voor de behandeling van gevorderde kankers waarbij kwaadaardige cellen worden aangemoedigd om te differentiëren tot meer volwassen vormen met behulp van farmacologische middelen.

## Bij herprogrammering van geïnduceerde pluripotente stamcellen

Er moeten een aantal verschillende cellulaire processen plaatsvinden voordat somatische cellen tot geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen) hergeprogrammeerd kunnen worden. Herprogrammering van iPS-cellen, ook bekend als herprogrammering van somatische cellen, kan worden bereikt door ectopische expressie van Oct4, Klf4, Sox2 en c-Myc (OKSM). Bij inductie moeten muizenfibroblasten MET ondergaan om met succes aan de initiatiefase van herprogrammering te beginnen. Epitheel-geassocieerde genen zoals E-cadherine/Cdh1, Cldns−3, −4, −7, −11, Occludin (Ocln), epitheelceladhesiemolecuul (Epcam) en Crumbs-homoloog 3 (Crb3), werden allemaal eerder upstream gereguleerd, voordat Nanog, een belangrijke transcriptiefactor bij het handhaven van pluripotentie, werd ingeschakeld. Bovendien werden mesenchymaal-geassocieerde genen zoals Snail, Slug, Zeb−1, −2 en N-cadherine binnen de eerste 5 dagen na OKSM-inductie downstream gereguleerd. Toevoeging van exogeen TGF-β1, dat MET blokkeert, verminderde de herprogrammeringsefficiëntie van iPS aanzienlijk. Deze bevindingen komen allemaal overeen met eerdere waarnemingen dat embryonale stamcellen op epitheelcellen lijken en E-cadherine tot expressie brengen.
Recente studies hebben gesuggereerd dat ectopische expressie van Klf4 bij herprogrammering van iPS-cellen specifiek verantwoordelijk kan zijn voor het induceren van E-cadherine-expressie door binding aan promotorregio's en het eerste intron van CDH1 (het gen dat codeert voor E-cadherine).
* 1 2 3 4 5 Shamir ER, Pappalardo E, Jorgens DM, Coutinho K, Tsai WT, Aziz K, Auer M, Tran PT, Bader JS, Ewald AJ (March 2014). Twist1-induced dissemination preserves epithelial identity and requires E-cadherin. The Journal of Cell Biology 204 (5): 839–56. PMID 24590176. PMC 3941052. DOI: 10.1083/jcb.201306088.
* ↑ Pastushenko I, Brisebarre A, Sifrim A, Fioramonti M, Revenco T, Boumahdi S, Van Keymeulen A, Brown D, Moers V, Lemaire S, De Clercq S, Minguijón E, Balsat C, Sokolow Y, Dubois C, De Cock F, Scozzaro S, Sopena F, Lanas A, D'Haene N, Salmon I, Marine JC, Voet T, Sotiropoulou PA, Blanpain C (April 2018). Identification of the tumour transition states occurring during EMT. Nature 556 (7702): 463–468. PMID 29670281. DOI: 10.1038/s41586-018-0040-3.
* ↑ Kalluri R (June 2009). EMT: when epithelial cells decide to become mesenchymal-like cells. The Journal of Clinical Investigation 119 (6): 1417–9. PMID 19487817. PMC 2689122. DOI: 10.1172/JCI39675.
* ↑ Hamidi S, Nakaya Y, Nagai H, Alev C, Shibata T, Sheng G (April 2019). Biomechanical regulation of EMT and epithelial morphogenesis in amniote epiblast. Physical Biology 16 (4): 041002. PMID 30875695. DOI: 10.1088/1478-3975/ab1048.
* 1 2 Holmquist Mengelbier L, Lindell-Munther S, Yasui H, Jansson C, Esfandyari J, Karlsson J, Lau K, Hui CC, Bexell D, Hopyan S, Gisselsson D (January 2019). The Iroquois homeobox proteins IRX3 and IRX5 have distinct roles in Wilms tumour development and human nephrogenesis. The Journal of Pathology 247 (1): 86–98. PMID 30246301. PMC 6588170. DOI: 10.1002/path.5171.
* ↑ Liao TT, Yang MH (July 2017). Revisiting epithelial-mesenchymal transition in cancer metastasis: the connection between epithelial plasticity and stemness. Molecular Oncology 11 (7): 792–804. PMID 28649800. PMC 5496497. DOI: 10.1002/1878-0261.12096.
* 1 2 Nebigil CG, Désaubry L (May 2019). The role of GPCR signaling in cardiac Epithelial to Mesenchymal Transformation (EMT). Trends in Cardiovascular Medicine 29 (4): 200–204. PMID 30172578. DOI: 10.1016/j.tcm.2018.08.007.
* ↑ (en) Mu T, Xu L, Zhong Y, Liu X, Zhao Z, Huang C, Lan X, Lufei C, Zhou Y, Su Y, Xu L (30 juli 2019). Characterizing the Emergence of Liver and Gallbladder from the Embryonic Endoderm through Single-Cell RNA-Seq. DOI: 10.1101/718775.
* ↑ Li B, Zheng YW, Sano Y, Taniguchi H (February 2011). Evidence for mesenchymal-epithelial transition associated with mouse hepatic stem cell differentiation. PLOS ONE 6 (2): e17092. PMID 21347296. PMC 3037942. DOI: 10.1371/journal.pone.0017092.
* ↑ Horster MF, Braun GS, Huber SM (October 1999). Embryonic renal epithelia: induction, nephrogenesis, and cell differentiation. Physiological Reviews 79 (4): 1157–91. PMID 10508232. DOI: 10.1152/physrev.1999.79.4.1157.
* ↑ Nakaya Y, Kuroda S, Katagiri YT, Kaibuchi K, Takahashi Y (September 2004). Mesenchymal-epithelial transition during somitic segmentation is regulated by differential roles of Cdc42 and Rac1. Developmental Cell 7 (3): 425–38. PMID 15363416. DOI: 10.1016/j.devcel.2004.08.003.
* ↑ Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). The hallmarks of cancer. Cell 100 (1): 57–70. PMID 10647931. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9.
* ↑ Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144 (5): 646–74. PMID 21376230. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
* ↑ Chaffer CL, Weinberg RA (March 2011). A perspective on cancer cell metastasis. Science 331 (6024): 1559–64. PMID 21436443. DOI: 10.1126/science.1203543.
* ↑ Jolly MK, Boareto M, Huang B, Jia D, Lu M, Ben-Jacob E, Onuchic JN, Levine H (1 januari 2015). Implications of the Hybrid Epithelial/Mesenchymal Phenotype in Metastasis. Frontiers in Oncology 5: 155. PMID 26258068. PMC 4507461. DOI: 10.3389/fonc.2015.00155.
* ↑ Nakaya Y, Sheng G (November 2013). EMT in developmental morphogenesis. Cancer Letters 341 (1): 9–15. PMID 23462225. DOI: 10.1016/j.canlet.2013.02.037.
* ↑ Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL (2010). Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: Parallels between Normal Development and Tumor Progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia 15 (2): 117–134. PMID 20490631. PMC 2886089. DOI: 10.1007/s10911-010-9178-9.
* ↑ Tian XJ, Zhang H, Xing J (August 2013). Coupled reversible and irreversible bistable switches underlying TGFβ-induced epithelial to mesenchymal transition. Biophysical Journal 105 (4): 1079–89. PMID 23972859. PMC 3752104. DOI: 10.1016/j.bpj.2013.07.011.
* ↑ Zhang J, Tian XJ, Zhang H, Teng Y, Li R, Bai F, Elankumaran S, Xing J (September 2014). TGF-β-induced epithelial-to-mesenchymal transition proceeds through stepwise activation of multiple feedback loops. Science Signaling 7 (345): ra91. PMID 25270257. DOI: 10.1126/scisignal.2005304.
* ↑ Lu M, Jolly MK, Levine H, Onuchic JN, Ben-Jacob E (November 2013). MicroRNA-based regulation of epithelial-hybrid-mesenchymal fate determination. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (45): 18144–9. PMID 24154725. PMC 3831488. DOI: 10.1073/pnas.1318192110.
* ↑ Savagner P (October 2010). The epithelial-mesenchymal transition (EMT) phenomenon. Annals of Oncology 21 (Suppl 7): vii89-92. PMID 20943648. PMC 3379967. DOI: 10.1093/annonc/mdq292.
* ↑ Pattabiraman DR, Bierie B, Kober KI, Thiru P, Krall JA, Zill C, Reinhardt F, Tam WL, Weinberg RA (March 2016). Activation of PKA leads to mesenchymal-to-epithelial transition and loss of tumor-initiating ability. Science 351 (6277): aad3680. PMID 26941323. PMC 5131720. DOI: 10.1126/science.aad3680.
* ↑ Samavarchi-Tehrani P, Golipour A, David L, Sung HK, Beyer TA, Datti A, Woltjen K, Nagy A, Wrana JL (July 2010). Functional genomics reveals a BMP-driven mesenchymal-to-epithelial transition in the initiation of somatic cell reprogramming. Cell Stem Cell 7 (1): 64–77. PMID 20621051. DOI: 10.1016/j.stem.2010.04.015.
* 1 2 Li R, Liang J, Ni S, Zhou T, Qing X, Li H, He W, Chen J, Li F, Zhuang Q, Qin B, Xu J, Li W, Yang J, Gan Y, Qin D, Feng S, Song H, Yang D, Zhang B, Zeng L, Lai L, Esteban MA, Pei D (July 2010). A mesenchymal-to-epithelial transition initiates and is required for the nuclear reprogramming of mouse fibroblasts. Cell Stem Cell 7 (1): 51–63. PMID 20621050. DOI: 10.1016/j.stem.2010.04.014.
* ↑ Baum B, Settleman J, Quinlan MP (June 2008). Transitions between epithelial and mesenchymal states in development and disease. Seminars in Cell & Developmental Biology 19 (3): 294–308. PMID 18343170. DOI: 10.1016/j.semcdb.2008.02.001.