# Hepatotoxiciteit

Hepatotoxiciteit is de eigenschap van sommige stoffen, zoals medicijnen, die ze in staat stelt de lever te beschadigen.
De lever speelt een onmisbare rol in het afbreken en verwijderen van stoffen, maar kan zelf ook beschadigd raken door deze stoffen. Sommige medicijnen kunnen, wanneer er veel van ingenomen wordt de lever beschadigen. Soms gebeurt dat zelfs bij een normale dosis. Ook andere stoffen kunnen de lever beschadigen, bijvoorbeeld stoffen uit laboratorium of industrie, uit de natuur, uit planten en kruiden. Stoffen die wereldwijd veel leverbeschadiging veroorzaken, zijn alcohol en paracetamol.

## Afbraak van medicijnen in de lever

Het menselijk lichaam herkent bijna alle medicamenten als lichaamsvreemd en onderwerpt ze aan chemische afbraakprocessen (metabolisme), om ze te kunnen uitscheiden. Daartoe is nodig:
* ze minder vetoplosbaar te maken,
* de biologische activiteit te verminderen.
Hoewel alle weefsels van het lichaam mogelijkheden hebben om chemicaliën af te breken, is het glad endoplasmatisch reticulum van de lever dé grote chemische fabriek die in het lichaam zelf gevormde stoffen af kan breken, cholesterol, steroïde hormonen, vetzuren, hormonen, en eiwitten. Ook breekt het van buiten het lichaam komende substanties zoals medicijnen en alcohol af. De centrale rol die de lever speelt bij het uitscheiden en afbreken van chemicaliën maakt dat beschadiging van de lever een grote invloed heeft op het lichaam. De afbraak van stoffen verloopt meestal in twee fasen. De eerste fase moet het geschikt maken voor fase 2. Veel stoffen komen echter meteen in fase 2. In fase 1 vindt reductie of oxidatie, hydrolyse of hydratatie en talloze andere chemische reacties plaats. Over het algemeen maken deze reacties de af te breken stof meer wateroplosbaar, maar kunnen tussenproducten ontstaan die chemisch actiever zijn en soms meer kwaad doen dan de oorspronkelijke stof. De meeste fase- 2- reacties vinden plaats in de cytosol en bestaan uit verbinding aan endogene stoffen via transferase enzymen. De stoffen uit fase 1 worden hierdoor inactief en kunnen dan worden uitgescheiden. Een groep enzymen die zich in het endoplasmatisch reticulum bevindt, staat bekend als cytochroom P450. Dit is de belangrijkste familie van afbrekende enzymen in de lever. Cytochroom P450 is het eindstation, de oxidatiekant van een keten van elektronentransport. Het bestaat dus niet uit één enkel enzym, maar eerder uit zo’n 50 isovormen, waarvan zes zo’n 90% van alle medicamenten afbreekt. Er is een geweldige diversiteit aan individuele P450-producten. Deze variatie stelt de lever in staat om allerlei stoffen in fase 1 te oxideren, en ook vrijwel alle medicamenten. Drie belangrijke eigenschappen van het P450-systeem spelen een rol bij hepatotoxiciteit en schadelijke effecten van medicijnen:

### 1. Erfelijke eigenschappen

Elk P450-eiwit is uniek en draagt er in bepaalde mate aan bij dat de snelheid, waarmee medicijnen bij verschillende mensen worden afgebroken, uiteen loopt. Genetische variaties in het P-450-metabolisme moeten worden overwogen, wanneer patiënten meer of juist minder effect van de normale dosis van een medicament ondervinden dan gebruikelijk. Deze variatie maakt ook dat patiënten met een verschillende etnische achtergrond verschillend reageren op medicijnen.
Cytochroom P-450 enzym inductie en inhibitie :
| Krachtige inductors | Krachtige inhibitoren | Substraten |
| Rifampicine, Carbamazepine, Fenobarbital, Fenytoïne, Sintjanskruid), | Amiodaron, cimetidine, ciprofloxacine, fluconazol, fluoxetine, erytromycine, isoniazide, diltiazem | Cafeïne, clozapine, omeprazol, losartan, theofylline |

### 2. Veranderde activiteit van het enzym

Veel stoffen kunnen het P450-enzym-mechanisme beïnvloeden. Medicijnen kunnen verschillende wisselwerkingen hebben met de enzymfamilie. Medicamenten die het cytochroom P450-enzym beïnvloeden, zijn hetzij inductoren, hetzij inhibitoren. Enzyminhibitoren blokkeren de metabole activiteit van één of meer P-450-enzymen. Meestal treedt dit effect onmiddellijk in. Inductoren daarentegen verhogen de P450-activiteit door de synthese te verhogen. Afhankelijk van de halfwaardetijd, duurt het meestal een tijdje voor het enzym verhoogde activiteit gaat vertonen.

### 3. Competitieve inhibitie

Wanneer medicijnen door hetzelfde P-450 complex moeten worden afgebroken, moeten ze wedijveren met elkaar. Dit kan leiden tot ophoping van een of beide geneesmiddelen. Het kan ook de vorming van toxische fase 1 metabolieten juist vertragen.

## Mechanisme van leverbeschadiging

* Factoren die het optreden van leverbeschadiging beïnvloeden. medicijnen die de lever kunnen beschadigen
* Leeftijd
* Etnische achtergrond
* Geslacht
* Voedingstoestand
* Onderliggende leveraandoening
* Nierfunctie
* Zwangerschap
* Duur van het gebruik en dosering
* Enzym-inductie
* Wisselwerking tussen medicijnen.
Regelmatig worden medicijnen uit de markt genomen omdat men na verloop van tijd ontdekt dat ze leverbeschadiging kunnen veroorzaken, dus hepatotoxisch kunnen zijn. De lever is gevoelig voor beschadiging door medicamenten of andere chemicaliën door zijn unieke stofwisseling en zijn nauwe verbindingen met het maag-darmstelsel. 75% van het bloed dat door de lever stroomt komt via de poortader rechtstreeks van het maag-darmkanaal of de milt, waardoor de medicamenten of de lichaamsvreemde stoffen bijna onverdund worden aangeboden. Verschillende mechanismes kunnen leiden tot het ontstaan of verergeren van schade aan de lever. Veel stoffen beschadigen de mitochondriën, dat zijn organellen in de cel die energie produceren. Beschadiging van mitochondria maakt allerlei oxiderende stoffen vrij die op hun beurt de cellen van de lever aantasten. Activering van sommige enzymen in het cytochroom P450 systeem, zoals CYP2E1 leiden eveneens tot oxidatieve stress. Beschadiging van de hepatocyt (levercel) en de cellen van de galgang leiden tot ophoping van galzuren, in de lever. Hierdoor ontstaat weer verdere leverbeschadiging. Andere soorten cellen zoals kupffercellen, vetcellen en witte bloedlichaampjes spelen elk hun eigen rol in het proces.

## Bijwerkingen van medicijnen

Er zijn twee soorten bijwerkingen van medicijnen. De ene soort, type A, wordt intrinsiek of farmacologisch genoemd, terwijl type B idiosyncratisch heet. farmacologische bijwerkingen (type A) zijn verantwoordelijk voor 80% van alle problemen.
De farmacologische (type A) hepatotoxiciteit (schadelijk effect op de lever) van geneesmiddelen of gifstoffen is voorspelbaar en afhankelijk van de dosis. De bijwerking volgt logischerwijs uit de eigenschappen van de stof, die bijvoorbeeld een reactie in de stofwisseling blokkeert, of de levercellen aantast. Een overdosis van paracetamol bijvoorbeeld, geeft problemen zodra een bepaalde drempel is overschreden.
Idiosyncratische bijwerkingen (type B) treden zonder waarschuwing op, wanneer het medicament aan vatbare individuen wordt toegediend en zijn onvoorspelbaar, zowel wat tijdstip van optreden als wat de gebruikte dosering betreft. Er is geen duidelijk verband tussen de duur of de hoogte van het medicijngebruik en dit soort bijwerkingen. Idiosyncratische hepatotoxiciteit leidt er soms toe dat de registratie van medicijnen weer wordt ingetrokken, ook al hadden ze daarvoor aan de strenge toelatingscriteria voldaan.
Manieren waarop medicijnen de lever aantasten :
| Soort schade: | Levercel | Cholestase | Gemengd |
| ALAT | ≥ Tweemaal te hoog | Normaal | ≥ Tweemaal te hoog |
| AF | Normaal | ≥ Tweemaal te hoog | ≥ Tweemaal te hoog |
| ALAT: AF verhouding | Hoog, ≥5 | Laag, ≤2 | 2-5 |
| Voorbeelden | Paracetamol Allopurinol Amiodaron HIV-remmer NSAID | Anabole steroïden Chloorpromazine Clopidogrel Erytromycine Anticonceptiepil | Amitryptyline, Enalapril Carbamazepine Sulfonamide Fenytoïne |

## Manieren waarop schade ontstaat

De vorm die chemisch veroorzaakte leverschade aanneemt, kan zowel klinisch als ziektekundig uiteen lopen. Biochemische bepalingen, zoals ALAT, alkalische fosfatase, gamma GT en bilirubine) worden dikwijls gebruikt om leverbeschadiging op te sporen. Leverbeschadiging wordt verder beschreven als hepatocellulair (vooral ALAT-verhoging) of cholestatisch (vooral AF-verhoging). Die sluiten elkaar echter niet uit, vaak is er sprake van een gemengd type. De microscopische afwijkingen die daarbij horen, volgen hieronder.

### Zonale Necrose

Zonale necrose is de meest voorkomende vorm van door medicijnen veroorzaakte levercelnecrose; dat is het afsterven van levercellen. De schade blijft grotendeels beperkt tot een bepaald gedeelte van de lever, de lobule (kleinste functionele deelorgaan van de lever, zie figuur). Zonale necrose kan aan het licht komen door een sterk verhoogde ALAT-bepaling, een sterke achteruitgang van leverfunctie en acuut leverfalen. Oorzaken onder andere: Paracetamol, tetra (soort 'vlekkenwater')

### Hepatitis

Hierbij gaat de sterfte van de levercel (hepatocellulaire necrose) gepaard met een ontsteking. Er zijn drie soorten chemische hepatitis.
* Hepatitis A: 'virale' hepatitis, de meest voorkomende is de vorm, die onder de microscoop sprekend op hepatitis door een virus lijkt.
* Hepatitis B: bij focale of non-specifieke hepatitis vind je bij de ontstoken gebieden, verspreide haardjes van celnecrose.
* Hepatitis C: chronische hepatitis lijkt klinisch, serologisch, en onder de microscoop sterk op auto-immuunhepatitis.
Oorzaken onder andere:
* 'Virale' hepatitis: halothaan, isoniazide, fenytoïne
* Focale hepatitis: acetylsalicylzuur
* Chronische hepatitis: alfamethyldopa, diclofenac

### Cholestase

Bij cholestase leidt leverbeschadiging tot een belemmering van de galstroom en gaat dan gepaard met jeuk en geelzucht. Onder de microscoop is een ontsteking zichtbaar, men spreekt wel van cholestatische hepatitis, maar het kan ook mild verlopen. In zeldzame gevallen kan het op dezelfde wije verlopen als de ziekte Primaire biliaire cirrose met een teloorgang van de kleine galwegen (Vanishing Bile Duct Syndrome. Oorzaken onder andere:
* Mild: Anticonceptiepil; anabole steroïden, testosteron
* met ontsteking: allopurinol, amoxiciline/clavulaanzuur, carbamazepine
* met beschadiging van de galwegen: Chloorpromazine, flucloxacilline

### Steatose/leververvetting

Hepatotoxiciteit kan zich manifesteren als ophoping van triglyceriden, hetzij in kleine druppeltjes (microvesiculair), hetzij in grote druppeltjes; we spreken van leververvetting of steatose. Een derde type leververvetting ontstaat als fosfolipiden zich op dezelfde wijze op gaan hopen als bij sommige aangeboren afwijkingen (zoals de ziekte van Tay-Sachs). Oorzaken onder andere:
* Microvesiculair: Acetylsalicylzuur (bij kleine kinderen; (Ziekte van Reye), ketoprofen, tetracycline
* Macrovesiculair: paracetamol, methotrexaat
* Phospholipidosis: Amiodaron, totale parenterale voeding

### Granuloomvorming

Een granuloom is een apart soort ontstekingsreactie die verschillende oorzaken kan hebben. Door medicijnen veroorzaakte granulomen in de lever gaan meestal gepaard met granulomen in andere weefsels; de patiënten zijn meestal allergisch en hebben een vorm van ontsteking van de bloedvaten. Meer dan vijftig medicijnen kunnen deze reactie veroorzaken. Oorzaken onder andere: Allopurinol, fenytoïne, isoniazide, kinidine, penicilline (vasculaire beschadigingen)
Deze zijn het gevolg van letsel van de bekleding van de bloedvaten. Oorzaken onder andere:
* Trombose: Chemotherapie, bush tea
* Bloedinkjes in de lever: anabole steroïden.
* Syndroom van Budd-Chiari| (leveradertrombose)
* Anticonceptiepil

### Tumoren

Leverkanker is beschreven na langdurige blootstelling aan sommige chemische stoffen. Primair levercelcarcinoom; (kanker van de levercellen); angiosarcoom (kwaadaardige woekering van de bloedvatjes); Leveradenoom (goedaardig). Oorzaken onder andere: Vinylchloride, anticonceptiepil (alleen goedaardige adenomen), anabole steroïden, arseen

## Klinische beoordeling

In de klinische praktijk blijft het een uitnodiging de diagnose te stellen. Veel andere aandoeningen hebben dezelfde verschijnselen en zien er onder de microscoop hetzelfde uit. Om de diagnose hepatotoxiciteit te stellen moet er een oorzakelijk verband worden vastgesteld tussen het vergif en de medicatie, maar vooral bij idiosyncratische bijwerkingen kan dat lastig zijn. Gelijktijdig gebruik van meerdere medicijnen maakt het extra gecompliceerd. Bijvoorbeeld paracetamolvergiftiging is als bekende, dosisafhankelijke, farmacologische hepatotoxiciteit gemakkelijker vast te stellen.

## Behandeling en prognose

In de meeste gevallen zal de leverfunctie zich herstellen als het veroorzakende medicijn op tijd wordt gestopt, eventueel kan ondersteunende behandeling nodig zijn. Bij een paracetamolvergiftiging kan de eerste aanval dodelijk zijn. Fulminant leverfalen door hepatotoxiciteit kan levertransplantatie noodzakelijk maken. Bij paracetamolvergiftiging kan acetylcysteïne intraveneus worden ingezet om radicalen weg te vangen.
Verdubbeling van het bilirubineniveau en bijkomende transaminatse (ALAT) stijging is een slecht teken. De combinatie is een aanwijzing voor ernstige hepatotoxiciteit die gepaard kan gaan met een sterfte van 10% tot 15%, wanneer de oorzaak niet wordt weggenomen. Er is namelijk flinke schade aan de lever nodig om de uitscheiding van bilirubine te belemmeren; daarom leidt een kleine stoornis van de lever niet dadelijk tot geelzucht. Andere factoren die een slechtere uitkomst voorspellen zijn hoge leeftijd, vrouw, hoog ASAT.

## Specifieke geneesmiddelen en vergiften
### Alcohol

Alcohol heeft verschillende schadelijke dosisafhankelijke bijwerkingen op de lever. Er kan een chemische hepatitis ontstaan, of leververvetting. 10 tot 20 % van de zware drinkers krijgt een onomkeerbare levercirrose.

### Paracetamol

Paracetamol wordt in de aanbevolen dosis goed verdragen, maar overdosering is een belangrijke oorzaak van leverziekte. De lever wordt niet beschadigd door de stof zelf, maar door het afbraakproduct N-acetyl-p-benzochinonimine (NAPQI of NABQI) dat wordt geprocudeerd door cytochroom-P450-enzymen in de lever. Onder normale omstandigheden wordt deze metaboliet onschadelijk gemaakt (detoxificatie) door conjugatie met glutathion in een fase 2 reactie. Bij een overdosis wordt een grote hoeveelheid NAPQI gevormd die het detoxificatieproces overspoelt en tot levercelbeschadiging leidt. NO speelt eveneens een rol in de hepatotoxiciteit van paracetamol. Het gevaar voor de lever hangt af van de ingenomen dosis, bijkomend alcoholgebruik, andere medicijnen, hoelang het heeft geduurd voor er tegengif is toegediend enz. Toediening van acetylcysteïne, een voorloper van glutathion, kan de ernst van de leverbeschadiging beperken door het giftige NAPQI weg te vangen. Degenen die acuut leverfalen ontwikkelen, kunnen nog genezen; maar een transplantatie kan nodig zijn, met name wanneer de hersenwerking verstoord is (encefalopathie) of er stollingsproblemen zijn.

### Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

Deze groep pijnstillers kan zowel dosis-gerelateerde als idiosyncratische hepatotoxiciteit vertonen. Acetylsalicylzuur (vooral in gebruik als bloedverdunner) en fenylbutazon hebben farmacologische, dosisgerelateerde hepatotoxiciteit; idiosyncratische reacties zijn beschreven bij ibuprofen, sulindac, fenylbutazon, piroxicam, diclofenac and indometacine.

### Corticosteroden

(Gluco)cortico(ster)oïden bevorderen de opslag van zetmeel in de lever en de lever kan daardoor vergroot worden. Het klassieke effect van langdurig gebruik is bij jong en oud echter vervetting.

### Isoniazide

Isoniazide (INH) is een van de meest gebruikte middelen tegen tuberculose; 20% van de gebruikers ondervindt een lichte verhoging van de leverenzymen; 1-2% krijgt te maken met ernstige hepatotoxiciteit.

### Natuurproducten

Voorbeeld zijn veel amanita paddenstoelen en andere schimmels bijvoorbeeld aflatoxines.

## Industrieel vergif

Voorbeelden onder andere: arseen, tetrachloormethaan, en vinylchloride.

### Alternatieve middelen

Geneesmiddelen van kruiden en planten hebben ten onrechte als groep de naam dat ze vrijwel geen bijwerkingen hebben. Er zijn onder deze middelen echter stoffen met hepatotoxiciteit.
* ↑ Donald Blumenthal; Laurence Brunton; Keith Parker; Lazo, John S.; Iain Buxton (2006). Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics Digital Edition. McGraw-Hill Professional. ISBN 0-07-146804-8.
* ↑ Skett, Paul; Gibson, G. Gordon (2001). Introduction to drug metabolism. Nelson Thornes Publishers, Cheltenham, UK. ISBN 0-7487-6011-3.
* 1 2 3 Lynch T, Price A (2007). The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. American Family Physician 76 (3): 391–6. PMID 17708140.
* ↑ Jessica R. Oesterheld; Kelly L. Cozza; Armstrong, Scott (2003). Concise Guide to Drug Interaction Principles for Medical Practice: Cytochrome P450s, Ugts, P-Glycoproteins. American Psychiatric Association, Washington, DC, 167–396. ISBN 1-58562-111-0.
* ↑ P450 Table. Gearchiveerd op 10 oktober 2007. Geraadpleegd op 29 september 2007.
* ↑ Michalets EL (1998). Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18 (1): 84–112. PMID 9469685.
* 1 2 Keeffe, Emmet B; Friedman, Lawrence M. (2004). Handbook of liver diseases. Churchill Livingstone, Edinburgh, 104–123. ISBN 0-443-06633-7. Geraadpleegd op 7 september 2007.
* ↑ Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ (2002). Mechanisms of hepatotoxicity. Toxicol. Sci. 65 (2): 166–76. PMID 11812920. DOI: 10.1093/toxsci/65.2.166.
* ↑ Patel T, Roberts LR, Jones BA, Gores GJ (1998). Dysregulation of apoptosis as a mechanism of liver disease: an overview. Semin. Liver Dis. 18 (2): 105–14. PMID 9606808. DOI: 10.1055/s-2007-1007147.
* ↑ Davies, D. (1985). Textbook of adverse drug reactions. Oxford University Press, Oxford [Oxfordshire], 18–45. ISBN 0-19-261479-7.
* ↑ Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK (1998). Adverse drug reactions. BMJ 316 (7140): 1295–8. PMID 9554902. PMC 1113033.
* ↑ Zimmerman HJ (1978). Drug-induced liver disease. Drugs 16 (1): 25–45. PMID 352664. DOI: 10.2165/00003495-197816010-00002.
* ↑ Mumoli N, Cei M, Cosimi A (2006). Drug-related hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. 354 (20): 2191–3; author reply 2191–3. PMID 16710915. DOI: 10.1056/NEJMc060733.
* ↑ Andrade RJ, Robles M, Fernández-Castañer A, López-Ortega S, López-Vega MC, Lucena MI (2007). Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J. Gastroenterol. 13 (3): 329–40. PMID 17230599. Gearchiveerd van origineel op 5 juni 2008. Geraadpleegd op 17 maart 2011.
* ↑ Arundel C, Lewis JH (2007). Drug-induced liver disease in 2006. Curr. Opin. Gastroenterol. 23 (3): 244–54. PMID 17414839. DOI: 10.1097/MOG.0b013e3280b17dfb.
* ↑ Reuben A (2004). Hy's law. Hepatology 39 (2): 574–8. PMID 14768020. DOI: 10.1002/hep.20081.
* ↑ Arora N, Goldhaber SZ (2006). Anticoagulants and transaminase elevation. Circulation 113 (15): e698–702. PMID 16618822. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.603100.
* ↑ Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. (2006). Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology 44 (6): 1581–8. PMID 17133470. DOI: 10.1002/hep.21424.
* ↑ Björnsson E, Olsson R (2005). Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 42 (2): 481–9. PMID 16025496. DOI: 10.1002/hep.20800.
* ↑ Alcohol-Induced Liver Disease; https://web.archive.org/web/20110303075624/http://www.liverfoundation.org/education/info/alcohol/
* ↑ Wallace JL (2004). Acetaminophen hepatotoxicity: NO to the rescue. Br. J. Pharmacol. 143 (1): 1–2. PMID 15345657. PMC 1575258. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705781.
* ↑ James LP, Mayeux PR, Hinson JA (2003). Acetaminophen-induced hepatotoxicity. Drug Metab. Dispos. 31 (12): 1499–506. PMID 14625346. DOI: 10.1124/dmd.31.12.1499.
* ↑ Manov I, Motanis H, Frumin I, Iancu TC (2006). Hepatotoxicity of anti-inflammatory and analgesic drugs: ultrastructural aspects. Acta Pharmacol. Sin. 27 (3): 259–72. PMID 16490160. DOI: 10.1111/j.1745-7254.2006.00278.x.
* ↑ Iancu TC, Shiloh H, Dembo L (1986). Hepatomegaly following short-term high-dose steroid therapy. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 5 (1): 41–6. PMID 3944744. DOI: 10.1097/00005176-198601000-00008.
* ↑ Alpers DH, Sabesin SM, Schiff L, Schiff ER, editors. (1982). Diseases of the liver. JB Lippincott, Philadelphia, 813–45.
* ↑ Sarich TC, Adams SP, Petricca G, Wright JM (1999). Inhibition of isoniazid-induced hepatotoxicity in rabbits by pretreatment with an amidase inhibitor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 (2): 695–702. PMID 10215642.