# Methiocarb

Methiocarb, ook bekend als mesurol en mercaptodimethur, is een carbamaat-pesticide dat sinds de jaren zestig wordt gebruikt als vogelafweermiddel, insecticide, acaricide en molluscicide (weekdierbestrijding). Carbamaten worden veel gebruikt in de landbouw als insecticiden en herbiciden. Zij hebben de voorkeur boven organochloorverbindingen omdat de laatste groep zeer persistent is op gewassen. Methiocarb is zowel een contactgif als een via de maag werkend gif voor mijten en het heeft een neurotoxisch effect op weekdieren, met name slakken en naaktslakken. Zaden die behandeld zijn met methiocarb zijn schadelijk voor vogels.

## Chemie
### Synthese

Methiocarb (3) wordt (door Bayer) gesynthetiseerd uitgaande van 4-methylthio-3,5-xylenol (1) en methylisocyanaat (2). Het xylenol (1) reageert als nucleofiel (via een vrij elektronenpaar op zuurstof) met het partieel positief geladen koolstofatoom in het isocyanaat (2).

## Biochemie en Farmacologie
### Biochemische werking

De carbamaatfunctie in methiocarb kan door cholinesterase {CE)gesplitst worden. Dit resulteert in een carbamaat dat aan cholinesterase bindt en een aromatische alcohol.
Tijdens het splitsen van methiocarb wordt methylcarbamidezuur gevormd, dat na de reactie gebonden is aan CE. De eigenlijke functie van CE is de splitsing van de acetyl-cholinebinding. Dit resulteert in een aan CE gebonden acetylgroep. In een snelle reversibele reactie wordt de acetylgroep als azijnzuur afgestaan en CE is weer beschikbaar voor een volgende reactie.
De binding tussen CE en methylcarbamidezuur is ook reversibel, maar het afstaan van het carbamidezuur verloopt veel langzamer. Het gevolg is dat carbamidezuur de functie van CE remt met als resultaat dat de acetylcholine-concentratie veel langer op een hoge waarde blijft. In vergelijking met organofosfaten is de remming van CE door methiocarb minder. De fosfaten binden irreversibel aan CE.
Naast zijn cholinerge werking heeft methiocarb ook een endocrien verstorend effect: het heeft oestrogene, antiandrogene en aromataseremmende effecten.

### Metabolisme

Methiocarb wordt vooral in de lever gemetaboliseerd tot sulfoxide. Zowel methiocarb zelf als het fenol dat ontstaan is na splitsing door CE worden opdeze manier omgezet. Soms wordt het zwavel-atoom nog een keer geoxideerd, waarbij het sulfon ontstaat. Een klein gedeelte van methiocarb wordt omgezet door hydroxylering van de methylgroep aan stikstof.

### Opname van Methiocarb

Methiocarb kan op verschillende manieren het lichaam binnenkomen. Bij mensen is dit meestal via de huid of als aerosol vanwege het gebruik als pesticide in de landbouw. Voor insecten en vogels is de orale route het meest waarschijnlijk. Het NOAEL (Engels: No-observed-adverse-effect level: Niveau waarop geen negatieve effecten waarneembaar zijn) van deze routes is vastgesteld op:
* voor ratten is een orale NOAEL-waarde van 3.3 mg/kg per dag bepaald, gebaseerd op een studie van 2 jaar.
* voor konijnen is voor absorptie door de huid een NOAEL gesteld van 150 mg/kg per dag, gebaseerd op de vermindering van voedselconsumptie.
* Bij ratten, gevoerd met methiocarb in een dosis van 50 ppm, wordt een verlaging van de CE-activiteit in de hersenen gevonden van 14% en 5% voor respectievelijk mannetjes en vrouwtjes.
* Ratten die worden blootgesteld aan een aerosol van 96 mg/m3 (in een oplosmiddel)) vertoonde tekenen van onwillekeurige spiercontracties (tremor). De activiteit van CE in de hersenen is verlaagd tot 61% en 74% voor respectievelijk mannetjes en vrouwtjes. Er werden geen veranderingen gemeten in de gewichten van de organen.
Op basis van de activiteit van CE in de hersenen werd de NOAEL bepaald op 6 mg/m3.

### Verdeling van methiocarb in het lichaam

Om de verdeling van de stof in het lichaam te bepalen is gebruik gemaakt van met koolstof-14 ([$^{14}$C]) gelabeld methiocarb. Ongeveer 8 uur na een onderhuidse injectie van met [$^{14}$C] gelabeld methiocarb is meer dan 20*10$^3$ dpm van de radioactiviteit aanwezig in de nieren, 14*10$^3$ dpm in de longen, 14*10$^3$ dpm in het hart, 6*10$^3$ dpm in het lichaamsvet. 26*10$^3$ dpm wordt teruggevonden in de rode bloedcellen. 30 Minuten na de injectie zijn de getallen voor alle weefsels, behalve lichaamsvet, veel hoger. Dit geeft aan dat er een snelle verwijdering van methiocarb optreedt. Daarnaast is een stijging vastgesteld in alle weefsels, met uitzondering van de rode bloedcellen, tussen 2 en 4 uur na injectie. Dit wijst erop dat na twee uur een herverdeling van de stof plaatsvindt, gevolgd door de verwijdering. In de beschreven studie is alleen naar de radioactiviteit gekeken, dus de hoeveelheid [$^{14}$C]. Er is niets gezegd over de chemische aard van de stoffen waarin de radioactiviteit voorkomt. Over toxiciteit is op basis van deze studie dus weinig te zeggen.

## Toxiciteit
### Giftigheid,korte termijn
#### Oraal

In een periode van 27 dagen daalde in ratten de activiteit van cholinesterase tot minder dan 50 percent ten opzichte van die bij de controlegroep. In het voedsel was 2 mg/ kg lichaamsgewicht (lg)in de eerste drie dagen en 4 mg/kg lg in de resterende 24 dagen. Er werden geen abnormale klinische verschijnselen waargenomen.

#### Dermaal

Bij konijnen werd methiocarb op de huid aangebracht in hoeveelheden van 0, 60, 150 of 375 mg/kg lg per dag gedurende 6 uur/dag. De dieren uit de groep met de hoogste dosis vertoonden een verminderde voedselopname. In de groep met de hoogste dosis was de activiteit van cholinesterase na 14 en 21 dagen verlaagd bij de mannetjes, vrouwtjes vertoonden dit verschijnsel niet, onafhankelijk van de gebruikte hoeveelheid methiocarb. De activiteit van cholinesterase in erytrocyten is bij vrouwtjesratten blijkbaar, wat methiocarb betreft, niet dosis-afhankelijk

### Giftigheid, lange termijn

De langetermijngiftigheid is onderzocht een 1 jaar durende studie met 50 mannetjes en 50 vrouwtjesmuizen. De muizen hadden een dieet met 0, 15, 43 and 130 mg/kg lg per dag voor mannetjes en 0, 20, 57, and 170 mg/kg licammsgewicht lg per dag voor vrouwtjes. Voedselopname, gedrag en mortaliteit varieerden niet op basis van de verschillende doses. Na één maand was de activiteit van CE in plasma het grootst, de kleinste afname werd gemeten na 24 maanden. De activiteit in de hersenen van CE was ook verlaagd, meer bij de mannetjes dan de vrouwtjes.
In een andere, twee jaar durende studie met 60 ratten werden diëten met 0, 3.3, 9.3 and 29 mg/kg lg per dag voor mannetjes en 0, 5, 14, and 42 mg/kg lw per dag voor vrouwtjes gebruikt. Ook hier werd noch in voedselopname, gedrag of mortaliteit enig verschil op basis van de dosis methiocarb gemeten. De CE-activiteit in plasma was vanaf de eerste dag lager. van zowel

### Milieuaspecten

Omdat methiocarb veel gebruikt wordt als insecticide op landbouwgewassen zijn ook de veiligheidsrisico's voor mensen en hun gezondheid onderzocht.
Metabolieten (hoofdproduct/bijproduct +++/++/+) en halfwaardetijden van methiocarb in diverse biologische omgevingen :
| | Methiocarb | Methiocarb- sulfoxide | Methiocarb- sulfon | Hydroxy-methiocarb | Hydroxy-methiocarb-sulfoxide | Methiocarb-fenol | Methiocarb-fenol-sulfoxide | Methiocarb-fenol-sulfon |
| Structuur formule | | | | | | | | |
| planten | | +++ | + | | | ++ | + | + |
| bodem | 1,5 dagen | + 6 dagen | | + | +++ | + 2 dagen | + 20 dagen | + |
| water | 28 dagen (pH=7) | | | | | + | + | + |
| dieren | | +++ | | ++ | + | + | + | |
Na 217 dagen waren zowel methiocarb als metabolieten niet meer aantoonbaar in bodemmonsters. In water was dat al na 32 dagen het geval.

### LD$_{50}$ en LC$_{50}$

| Blootstelling | Acute toxiciteit |
| Dermaal LD$_{50}$ (mg/kg lichaamsgewicht) ||
| Konijn | >2000 |
| Rat | >200 |
| Inhalatie (1 hour) LC$_{50}$ (mg/m$^3$) ||
| Rat | 1200 |
| Intraperitoniaal LD$_{50}$ (mg/kg lichaamsgewicht) ||
| Muis | 6 |
| Oraal LD$_{50}$(mg/kg lichaamsgewicht) ||
| Hond | 10 |
| Cavia | 40 |
| Muis | 25 |
| Rat | 30 |

## Werkingsbereik

Methiocarb als bestrijdingsmiddel vindt diverse toepassingen. Deze lopen uiteen van de bestrijding van lakken, insecten en knaagdieren tot het afstoten van vogels.

### Insecten

Als insecticide is het effectief tegen Tripsen, een lage dosis is voor deze diertjes al dodelijk. De LC$_{99,99}$ voor de concentratie in suspensies is 0.34 g/L and for the wettable powder it is 2.30, which is a bit too much for effective use.10

### Slakken

Voor de bestrijding van slakken is methiocarb effectief, maar in een hoge dosis. In een studie met E. vermiculata bleek methiocarb het meest effectief als het plaatselijk werd aangebracht (met DMSO als oplosmiddel). De LD$_{50}$ is 414 μg per slak, de LD$_{99,99}$ wordt geschat op 1400 μg per slak.

### Vogels

Als bescherming tegen beschadiging van fruit door vogels bleek methiocarb in een studie niet te voldoen. De stof was op vijgen gesproeid. De vogels pikten door de schil of pelden de vijgen, waardoor de blootstelling aan methiocarb laag was, en de vogels het fruit nog steeds beschadigden.
In een andere studie met quelea (een groep zangvogels) werd onderzocht of metiocarb een negatief effect had op de voedselkeuze. Vastgesteld werd dat wanneer de vogels met methiocarb behandelde zaden gevoerd kregen, ze een volgende keer ander voedsel kozen. Dit toonde aan dat methiocarb effectief kan zijn als "vogelverschrikker".

### Knaagdieren

Verschillende onderzoeken zijn uitgevoerd naar methiocarb als rodenticide. In het eerste veldexperiment werden muizenkorrels met methiocarb over het land verspreid. Bijna 23% van de muizenpopulatie werd gedood in 1 nacht, maar het totale effect was minimaal, waarschijnlijk door migratie vanuit het omringende land. In een tweede veldstudie werden muizenkorrels met methiocarb eb muizenkorrels met strychnine met elkaar vergeleken. De methiocarb-korrels hadden ene mortaliteit van 40% tot gevolg, de strychninekorrels leidde tot 90% mortaliteit van de muizen. Hoewel methiocar in eerste instantie effectief leek, bleken de muizen snel een aversie ertegen te ontwikkelen waardoor de effectiviteit als rodenticide niet groot is.

## Zelfmoord door vergiftiging

Methiocarb is een gewasbeschermingsmiddel, en hoewel (een poging tot) zelfmoord met behulp van dit soort producten niet vaak voorkomt is er een geval bekend.
Een 80-jarige Duitse vrouw doodde zichzelf door het drinken van een flesje met een methiocarb-oplossing. De rozerode vloeistof zat op haar kleren, gezicht en handen (waarschijnlijk ten gevolge van braken). Ook in haar maag-darmkanaal en luchtwegen werd het aangetroffen. Het toxicologisch onderzoek toonde aan dat de opname van methiocarb niet geheel verlopen was: de concentratie methiocarb en zijn metaboieten in de urine was laag. De korte blootstelling was hiervan de oorzaak.
Hogere concentraties mehiocarb of metabolieten kunnen het gevolg zijn van post-mortemopname of herverdeling vanuit het maag-darmstelsel.
De doodsoorzaak werd vastgesteld als: dood door acute vergiftiging met methiocarb.
* Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Methiocarb op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Verwijzingen in de tekst
* ↑ Sibel Ozden. (2009). Methiocarb-induced oxidative damage following subacute exposure and the protective effects of vitamin E and taurine in rats Food and Chemical Toxicology. 47 (7): pag.: 1676–1684 DOI:10.1016/j.fct.2009.04.018 PubMed: 19394395
* 1 2 L. Wheeler, A. Strother. (1974). Placental transfer, excretion, and disposition of [14C]Zectran and [14C]Mesurol in maternal and fetal rat tissues Toxicology and Applied Pharmacology1974. 30 (2): pag.: 163–174 DOI:10.1016/0041-008X(74)90088-X
* ↑ P.T. Bailey, G Smith. (1979). Methiocarb as a bird repellent on wine grapes Australian Journal of Experimental Agriculture. 19 (97): pag.: 247 DOI:10.1071/EA9790247
* 1 2 3 . Prevention, Pesticides And Toxic Substances: R.E.D. FACTS: Methiocarb EPA: Prevention, Pesticides And Toxic Substances: R.E.D. FACTS: Methiocarb geraadpleegd op 28 maart 2013 (alleen samenvatting, voor volledig artikel is betaald abonnement nodig)
* ↑ T.A. Unger. (1996). GEEN TITEL OPGEGEVEN Pesticide synthesis handbook pag.: 86 – Noyes Publications (Park Ridge, N.J.) ISBN 978-0-8155-1401-5
* ↑ Helle Raun Andersen, Anne Marie Vinggaard, Thomas Høj Rasmussen, Irene Marianne Gjermandsen, Eva Cecilie Bonefeld-Jørgensen. (2002). Effects of Currently Used Pesticides in Assays for Estrogenicity, Androgenicity, and Aromatase Activity in Vitro Toxicology and Applied Pharmacology. 179 (1): pag.: 1–12 DOI:10.1006/taap.2001.9347 PubMed: 11884232
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 T. Marrs. (1998). METHIOCARB JMPR 1998 Department of Health (United Kingdom)
* ↑ L. Wheeler, A. Strother. (1971). In vitro metabolism of the N-methylcarbamates, Zectran and Mesurol, by liver, kidney and blood of dogs and rats The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 178 (2): pag.: 371–382
* ↑ G Kimmerle. (1960). Product Dr Wedemeyer H 321 (E 37 344) Production No. 2410. Unpublished report from Bayer AG, Institute for Toxicology, Wuppertal-Elberfeld, Germany, 25 March 1960. Submitted to WHO by Bayer AG, Leverkusen, Germany (25 March 1960). .
* ↑ B Procter. (1988). A 21-day dermal toxicity study of Mesurol technical in albino rabbits. Unpublished report No. 1084 from Bio-Research Laboratories Ltd, Senneville, Québec, Canada, 23 November 1988. Submitted to WHO by Bayer AG, Leverkusen, Germany
* ↑ F Krötlinger. (1989). H 321 (mercaptodimethur, active ingredient of Mesurol) chronic toxicological study on mice (feeding study over 2 year). Unpublished addendum No. 11908A to report No. 11908 from Bayer AG, Institute for Toxicology, Wuppertal-Elberfeld, Germany, 15 August 1989. Submitted to WHO by Bayer AG, Leverkusen, Germany
* ↑ F. Krötlinger, B. Janda. H 321 (mercaptodimethur, the active ingredient of Mesurol(R)) chronic toxicity study on mice (2-year feeding experiment). Unpublished report No. 11908 from Bayer AG, Institute for Toxicology, Wuppertal-Elberfeld, Germany, 4 July 1983. Submitted to WHO by Bayer AG, Leverkusen, Germany
* ↑ F Krötlinger. H 321 (mercaptodimethur, the active ingredient of Mesurol) chronic toxicity study on rats (2-year feeding experiment). Unpublished addendum No. 10039A to report No. 10039 from Bayer AG, Institute for Toxicology, Wuppertal-Elberfeld, Germany, 16 February 1990. Submitted to WHO by Bayer AG, Leverkusen, Germany
* ↑ F Krötlinger, E. Löser, O. Vogel. H 321 (mercaptodimethur, the active ingredient of Mesurol) chronic toxicity study on rats (2-year feeding experiment). Unpublished report No. 10039 from Bayer AG, Institute for Toxicology, Wuppertal-Elberfeld, Germany, 2 July 1981. Submitted to WHO by Bayer AG, Leverkusen, Germany
* ↑ In planten is met behulp van [$^{14}$C] gelabeld methiocarb het metabolisme bepaald.
* 1 2 In water en de bodem is het lot van methiocarb bepaald aan de hand van de stof zelf en methabolieten ontstaan door zowel anaerobe als aerobe omzetting, fotolyse, adsorbtie en uitspoeling
* ↑ Report of the Joint Meeting of the FAO Panel of Experts on Pesticide residues in Food and the Environment and the WHO Core Assessment Group. (1999). Pesticide residues in food - 1999. FAO Plant Production and Protection Paper. 153 pag.: 531–602 Internetpagina: Methiocarb
* ↑ G.A. Herron, J. Rophail, G.C. Gullick. (2007). Laboratory-Based, Insecticide Efficacy Studies on Field-Collected Frankliniella occidentalis (Pergande) (Thysanoptera: Thripidae) and Implications for its Management in Australia Australian Journal of Entomology. 35 (2): pag.: 161–164 DOI:10.1111/j.1440-6055.1996.tb01382.x
* ↑ M.A. Radwan, A.E. Essawy, Abdelmequied, S.S. Hamed, A.E. Ahmed. (2008). Biochemical and histochemical studies on the digestive gland of Eobania vermiculata snails treated with carbamate pesticides Pesticide Biochemistry and Physiologie. 90 (3): pag.: 154–167 DOI:10.1016/j.pestbp.2007.11.011
* ↑ A.C. Crabb. (1978). A Report on Efficacy of Methiocarb as an Avian Repellent in Figs and Result of Industry-wide Bird Damage Assessments Bird Control Seminars Proceedings. (1 november 1979). . Gearchiveerd van origineel op 5 juli 2024.
* ↑ Stephen A. Shumake, Stanley E. Gaddis, Edward W. Schafer Jr.. (1976). Behavioral Response of Quelea to Methiocarb (MCSUROL) Bird Control Seminars Proceedings.
* ↑ G.J. Mutze, D.J. Hubbard. (2000). Effects of molluscicide baits on field populations of house mice Agriculture, Ecosystems & Environment. 80 (3): pag.: 205–211 DOI:10.1016/s0167-8809(00)00147-x
* ↑ Thierauf, A., Gnann, H., Bohnert, M. (15 January 2009). Suicidal poisoning with mercaptodimethur–morphological findings and toxicological analysis. International Journal of Legal Medicine 123 (4): 327–331. PMID 19148665. DOI: 10.1007/s00414-008-0313-8.