# SDF-1

De stromale cel-afgeleide factor 1 (SDF-1), ook bekend als C-X-C motief chemokine 12 (CXCL12), is een chemokine eiwit dat bij mensen wordt gecodeerd door het SDF-1-gen op chromosoom 10 op de plaats 10q11.1 en bevat negen exons. Het bevat 89 aminozuren. Dit gen produceert zeven Isoformen door middel van alternatieve splicing. Het wordt door ubiquitine tot expressie gebracht in veel weefsels en celtypen. Van stromacellen afkomstige factoren 1-alfa en 1-bèta zijn kleine cytokines die tot de chemokine-familie behoren, waarvan leden leukocyten activeren en vaak worden geïnduceerd door een immuunrespons op bijvoorbeeld de aanwezigheid van lipopolysacharide, TNF of IL-1. De chemokinen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van vier geconserveerde cysteïnes die twee disulfidebindingen vormen. Ze kunnen worden ingedeeld in twee subfamilies. In de CC-subfamilie grenzen de cysteïneresiduen aan elkaar. In de CXC-subfamilie worden ze gescheiden door een tussenliggend aminozuur. De SDF-1-eiwitten behoren tot de laatste groep. SDF-1-signalering is waargenomen bij verschillende vormen van kanker. Het SDF-1-gen bevat ook een van de 27 SNP's die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ischemische hartklachten.

## Functies

SDF-1 komt bij muizen tot genexpressie in veel weefsels, waaronder de hersenen, thymus, hart, longen, lever, nieren, milt, bloedplaatjes en beenmerg. SDF-1 is sterk chemotaxis voor lymfocyten. Tijdens de embryogenese stuurt het de migratie van hematopoëtische stamcellen van de foetale lever naar het beenmerg en de vorming van grote bloedvaten. Er is ook aangetoond dat SDF-1-signalering de expressie van CD20 op B-cellen reguleert. SDF-1 is ook chemotactisch voor mesenchymatische stamcellen en komt tot expressie bij botafbraak als gevolg van een ontsteking, waar het een onderdrukkend effect op de differentiatie van monocyten in osteoclasts (botafbrekers) heeft. Op volwassen leeftijd speelt SDF-1 een belangrijke rol bij angiogenese door endothele voorlopercellen (EPC's) uit het beenmerg te rekruteren via een CXCR4-afhankelijk mechanisme.
CXCR4 is de receptor voor SDF-1. Deze SDF-1-CXCR4-interactie werd vroeger als exclusief beschouwd (in tegenstelling tot andere chemokinen en hun receptoren), maar onlangs werd gevonden dat SDF-1 ook de CXCR7-receptor zou kunnen binden (nu ACKR3 genoemd). Door CXCR4, een belangrijke kernreceptor voor het binnendringen van Hiv-1, te blokkeren fungeert SDF-1 als een endogene remmer van CXCR4-tropische Hiv-1-stammen.
SDF-1 activeert STAT3- en Akt-signaleringsroutes (STAT3=signal transducer and activator of transcription 3, Akt=Protein kinase B) en beschermt het hart tegen ischemie-reperfusieschade. (reperfusie = herstel van de bloedstroom naar weefsels in het lichaam, wanneer de bloedstroom eerst verminderd of zelfs afwezig was).

## Centraal zenuwstelsel (CZS)

Tijdens de embryonale ontwikkeling speelt SDF-1 een rol bij de vorming van de kleine hersenen door de migratie van zenuwcellen. Binnen het CZS speelt SDF-1 een rol bij celproliferatie, neurogenese en hersenontsteking. Neurale voorlopercellen (NPC's) zijn stamcellen die differentiëren in gliacellen en hersencellen. SDF-1 bevordert hun migratie naar hersenbeschadigingen met name over grote afstanden. Eenmaal op de plaats van de schade kunnen NPC's beginnen met op stamcellen gebaseerd weefselherstel van de beschadiging. De SDF-1/CXCR4-as biedt geleiding voor axonen en dendrieten en bevordert zo de uitgroei van dendrieten en neurogenese. Net als andere chemokinen is SDF-1 betrokken bij de celmigratie naar ontstekingen. Met betrekking tot het CZS speelt SDF-1 een rol bij zenuwontstekingen door leukocyten over de bloed-hersenbarrière te brengen. Overmatige productie en accumulatie van SDF-1 kan echter giftig worden en de daardoor ontstane ontsteking kan ernstige gevolgen hebben.

## Klinische betekenis

Bij mensen is SDF-1 betrokken bij een grote verscheidenheid aan biomedische aandoeningen waarbij verschillende orgaansystemen betrokken zijn. Bovendien is SDF-1-signalering in combinatie met CXCR7-signalering betrokken bij de progressie van alvleesklierkanker. In het urinewegsysteem kunnen methylering van de SDF-1-promoter en expressie van PD-L1 krachtige prognostische biomarkers zijn voor biochemisch recidief bij prostaatcarcinoompatiënten na radicale prostatectomie en er zijn verdere onderzoeken gaande om te bevestigen of SDF-1-methylering kan helpen bij actieve surveillancestrategieën. Op het gebied van de oncologie worden melanoom-geassocieerde fibroblasten gestimuleerd door stimulatie van de A2B-adenosinereceptor, gevolgd door stimulatie van de fibroblastgroeifactor en verhoogde expressie van SDF-1.
* 1 2 Entrez Gene: CXCL12 chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell-derived factor 1).
* ↑ BioGPS - your Gene Portal System. biogps.org. Geraadpleegd op 11 oktober 2016.
* ↑ (August 2016). CXCL12-CXCR7 axis contributes to the invasive phenotype of pancreatic cancer. Oncotarget 7 (38): 62006–62018. PMID 27542220. PMC 5308707. DOI: 10.18632/oncotarget.11330.
* ↑ Sorrentino C, Miele L, Porta A, Pinto A, Morello S (August 2016). Activation of the A2B adenosine receptor in B16 melanomas induces CXCL12 expression in FAP-positive tumor stromal cells, enhancing tumor progression. Oncotarget 7 (39): 64274–64288. PMID 27590504. PMC 5325441. DOI: 10.18632/oncotarget.11729.
* ↑ (June 2015). Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet 385 (9984): 2264–71. PMID 25748612. PMC 4608367. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61730-X.
* ↑ Schrader AJ, Lechner O, Templin M, Dittmar KE, Machtens S, Mengel M, Probst-Kepper M, Franzke A, Wollensak T, Gatzlaff P, Atzpodien J, Buer J, Lauber J (April 2002). CXCR4/CXCL12 expression and signalling in kidney cancer. British Journal of Cancer 86 (8): 1250–6. PMID 11953881. PMC 2375348. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600221.
* ↑ Custo S, Baron B, Felice A, Seria E (5 July 2022). A comparative profile of total protein and six angiogenically-active growth factors in three platelet products. GMS Interdisciplinary Plastic and Reconstructive Surgery DGPW 11 (Doc06): Doc06. PMID 35909816. PMC 9284722. DOI: 0.3205/iprs000167.
* 1 2 Bleul CC, Fuhlbrigge RC, Casasnovas JM, Aiuti A, Springer TA (September 1996). A highly efficacious lymphocyte chemoattractant, stromal cell-derived factor 1 (SDF-1). The Journal of Experimental Medicine 184 (3): 1101–9. PMID 9064327. PMC 2192798. DOI: 10.1084/jem.184.3.1101.
* ↑ Ara T, Nakamura Y, Egawa T, Sugiyama T, Abe K, Kishimoto T, Matsui Y, Nagasawa T (April 2003). Impaired colonization of the gonads by primordial germ cells in mice lacking a chemokine, stromal cell-derived factor-1 (SDF-1). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (9): 5319–23. PMID 12684531. PMC 154343. DOI: 10.1073/pnas.0730719100.
* ↑ Askari AT, Unzek S, Popovic ZB, Goldman CK, Forudi F, Kiedrowski M, Rovner A, Ellis SG, Thomas JD, DiCorleto PE, Topol EJ, Penn MS (August 2003). Effect of stromal-cell-derived factor 1 on stem-cell homing and tissue regeneration in ischaemic cardiomyopathy. Lancet 362 (9385): 697–703. PMID 12957092. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)14232-8.
* ↑ Ma Q, Jones D, Borghesani PR, Segal RA, Nagasawa T, Kishimoto T, Bronson RT, Springer TA (August 1998). Impaired B-lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4- and SDF-1-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (16): 9448–53. PMID 9689100. PMC 21358. DOI: 10.1073/pnas.95.16.9448.
* ↑ Takano T, Li YJ, Kukita A, Yamaza T, Ayukawa Y, Moriyama K, Uehara N, Nomiyama H, Koyano K, Kukita T (2014). Mesenchymal stem cells markedly suppress inflammatory bone destruction in rats with adjuvant-induced arthritis. Laboratory Investigation 94 (3): 286–96. PMID 24395111. DOI: 10.1038/labinvest.2013.152.
* ↑ Balabanian K, Lagane B, Infantino S, Chow KY, Harriague J, Moepps B, Arenzana-Seisdedos F, Thelen M, Bachelerie F (2005). The chemokine SDF-1/CXCL12 binds to and signals through the orphan receptor RDC1 in T lymphocytes. The Journal of Biological Chemistry 280 (42): 35760–6. PMID 16107333. DOI: 10.1074/jbc.M508234200.
* ↑ Burns JM, Summers BC, Wang Y, Melikian A, Berahovich R, Miao Z, Penfold ME, Sunshine MJ, Littman DR, Kuo CJ, Wei K, McMaster BE, Wright K, Howard MC, Schall TJ (2006). A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, cell adhesion, and tumor development. The Journal of Experimental Medicine 203 (9): 2201–13. PMID 16940167. PMC 2118398. DOI: 10.1084/jem.20052144.
* ↑ Cruz-Orengo L, Holman DW, Dorsey D, Zhou L, Zhang P, Wright M, McCandless EE, Patel JR, Luker GD, Littman DR, Russell JH, Klein RS (2011). CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity. The Journal of Experimental Medicine 208 (2): 327–39. PMID 21300915. PMC 3039853. DOI: 10.1084/jem.20102010.
* ↑ Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier JL, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard JM, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B (1996). The CXC chemokine SDF-1 is the ligand for LESTR/fusin and prevents infection by T-cell-line-adapted HIV-1. Nature 382 (6594): 833–5. PMID 8752281. DOI: 10.1038/382833a0.
* ↑ Sciencedirect. Stromal Cell Derived Factor 1
* ↑ Bajetto A, Bonavia R, Barbero S, Florio T, Schettini G (July 2001). Chemokines and their receptors in the central nervous system. Frontiers in Neuroendocrinology 22 (3): 147–84. PMID 11456467. DOI: 10.1006/frne.2001.0214.
* 1 2 Li M, Hale JS, Rich JN, Ransohoff RM, Lathia JD (October 2012). Chemokine CXCL12 in neurodegenerative diseases: an SOS signal for stem cell-based repair. Trends in Neurosciences 35 (10): 619–28. PMID 22784557. PMC 3461091. DOI: 10.1016/j.tins.2012.06.003.
* 1 2 Guyon A (March 2014). CXCL12 chemokine and its receptors as major players in the interactions between immune and nervous systems. Frontiers in Cellular Neuroscience 8: 65. PMID 24639628. PMC 3944789. DOI: 10.3389/fncel.2014.00065.
* ↑ Goltz D, Holmes EE, Gevensleben H, Sailer V, Dietrich J, Jung M, Röhler M, Meller S, Ellinger J, Kristiansen G, Dietrich D (July 2016). CXCL12 promoter methylation and PD-L1 expression as prognostic biomarkers in prostate cancer patients. Oncotarget 7 (33): 53309–53320. PMID 27462860. PMC 5288188. DOI: 10.18632/oncotarget.10786.