# 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine

2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine (2,3,7,8-TCDD of TCDD) is een dioxine dat als ongewenst bijproduct ontstaat bij onvolledige verbranding van organisch materiaal. Het kan vrijkomen in het milieu tijdens het verbranden van fossiele brandstoffen, hout en industriële afvalstoffen. Het veroorzaakt chlooracne bij mensen, een zware acneachtige aandoening.
Het is bekend als een ontwikkelingsvergif bij dieren, welke botafwijkingen, nierfalen en verminderde immuunsysteem in jonge dieren veroorzaakt als ze tijdens zwangerschap aan TCDD zijn blootgesteld. Medische studies hebben een relatie aangetoond tussen TCDD en sarcomatose, lymfeklierafwijkingen en maagkanker. TCDD is ook ingedeeld als een kankerverwekkende stof bij mensen.

## Toepassing

TCDD wordt niet met opzet geproduceerd door de industrie. Het kan onopzettelijk worden geproduceerd in zeer kleine hoeveelheden tijdens het verbranden van (industriële) afvalstoffen en tijdens de productie van bepaalde chemicaliën. De enige huidige toepassing van TCDD is in chemisch onderzoek.

## Fysieke kenmerken

TCDD is een kleurloze vaste stof zonder kenmerkende geur, vrijwel onoplosbaar in water en met een verwaarloosbare dampdruk. De chemische formule voor TCDD is C$_{12}$H$_4$Cl$_4$O$_2$. Het is een van de polychloordibenzo-p-dioxinen; deze stoffen zijn zeer persistent in het milieu, en zijn wijd verspreid terug te vinden in zeer lage concentraties, in de orde van fg/m$^3$ in lucht en ng/kg in de bodem. Ze hebben een hoge octanol-water-partitiecoëfficiënt, hetgeen betekent dat ze zich opstapelen in de voedselketen. Deze stoffen zijn gereguleerd door het Verdrag van Stockholm inzake persistente organische verontreinigende stoffen.

## Bronnen en potentiële blootstelling

TCDD kan worden gevormd tijdens chloorbleekprocessen die bij pulp- en papierproductie voorkomen. In de productie van bepaalde gechloreerde organische chemicaliën zoals gechloreerde fenolen kan TCDD als bijproduct voorkomen.
De voornaamste bron van TCDD in de omgeving vormt het verbranden van fossiele brandstoffen (inclusief uitlaatgassen van auto's) en hout.
Aanzienlijke lagere concentraties TCDD worden gevonden in de natuur, inclusief de lucht, voedsel en grond. De blootstelling van mensen aan TCDD is vooral terug te voeren op de consumptie van voedsel zoals vlees, zuivel en vis.

## Toxiciteit

TCDD is een van de giftigste stoffen die bekend zijn: 10 mg is al dodelijk voor een mens. In zulke concentraties komt TCDD bijna nooit voor, in Agent Orange bijvoorbeeld is het een sterk verdund bijproduct. Lagere concentraties kunnen echter nog steeds gevaarlijk zijn. De symptomen van TCDD zijn pas enkele weken na de blootstelling zichtbaar. Bij de mens kan het huiduitslag veroorzaken (chlooracne) en neurologische aandoeningen zoals lusteloosheid of depressie. Verder kan gewichtsverlies optreden. Met name de schildklier en de lever worden aangetast. TCDD beïnvloedt ook het erfelijk materiaal, wat kan leiden tot kanker of verminderde vruchtbaarheid.
TCDD kan zorgen voor teratogene, immunologische en carcinogene effecten. Enkele LD$_{50}$-waarden voor verschillende diersoorten zijn in onderstaande tabel te zien.
| Diersoort | LD$_{50}$ (µg per kg lichaamsgewicht) |
| cavia | 0,5–2 |
| rat | 22–100 |
| muis | 114–284 |
| konijn | 10–115 |
| kip | 25–50 |
| resusaap | < 70 |
| hond | > 30–300 |
| hamster | 5051 |

### Immunotoxiciteit

TCDD onderdrukt het immuunsysteem en beschadigt epitheelcellen in de cortex van de zwezerik. Het gevolg is dat T-cellen niet kunnen rijpen, waardoor men gevoeliger wordt voor infecties.
TCDD zorgt er waarschijnlijk voor dat de Ca$^{2+}$-concentratie in de cel omhoog gaat, door de influx te bevorderen. Het gevolg is dat bepaalde endonucleasen geactiveerd worden, wat weer resulteert in apoptose van de thymocyten. De binding aan de AhR-receptor lijkt ook een rol te spelen in dit mechanisme, maar het precieze mechanisme is nog niet bekend.

### Effect op dieren

Er bestaat een groot verschil in acute toxiciteit van TCDD per organisme. TCDD zorgt voor veel toxische effecten, waarvan een deel wordt veroorzaakt door de reactie met de AhR. Kanker, gewichtsverlies, afwijkingen bij de geboorte en hormonale effecten zijn enkele van deze toxische effecten.
De cavia is de gevoeligste soort, met een gevoeligheid die drie orden groter is dan die van de hamster. Toch lijkt dit niet te komen door verschil in de hoeveelheid AhR, aangezien de hoeveelheid in de lever van de cavia gelijk is aan die in de hamster. Het verschil in gevoeligheid zou kunnen ontstaat door een andere receptoraffiniteit, wat te zien is in muizenstammen. De C57Bl 6-muis heeft een grotere susceptibiliteit voor TCDD en andere polycyclische koolwaterstoffen, terwijl de DBA/2-muis een lagere respons vertoont. De oorzaak is dat het nonrespons-allel Ahd expressie geeft tot een eiwit dat de affiniteit voor bindende liganden als TCDD verlaagt.
Voor de mens zijn nog geen vergelijkbare gegevens beschikbaar, maar de algemene opvatting is dat de mens minder gevoelig is dan de meeste laboratoriumdieren.

## Gezondheidsrisico's en acute effecten

Het belangrijkste kortetermijneffect van blootstelling aan hoge doses TCDD in de lucht is chlooracne, een zware acneachtige aandoening die zich kan ontwikkelen binnen maanden van eerste blootstelling.

### Chronische effecten

Chlooracne is ook het belangrijkste effect bij langetermijnblootstelling aan TCDD bij mensen. Dierproefonderzoek heeft haaruitval, gewichtsafname en een verzwakt immuunsysteem aangetoond bij orale blootstelling aan TCDD. Het Amerikaanse Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) heeft een chronisch oraal minimaal risico niveau (MRL) berekend van 1.10$^{−9}$ milligram per kilogram lichaamsgewicht per dag, gebaseerd op neurologische effecten bij aapsoorten. De MRL is een geschatte hoeveelheid aan dagelijkse blootstelling aan een dosis aan een chemische stof welke waarschijnlijk zonder noemenswaardig risico op kwaadaardige kankereffecten over een bepaalde tijd aan blootstelling. Blootstelling tot een niveau boven de MRL betekent niet dat een kwaadaardig effect zal optreden. De MRL wordt gebruikt door medici als referentiekader.

### Voortplanting en ontwikkelingseffecten

Uit de bestaande studies bij mensen met betrekking tot reproductie en ontwikkeling zijn nog geen (2008) algemene conclusies te trekken. Voortplantingseffecten inclusief een verandering in sexhormonen, afnemende productie van sperma, en toename van miskraam zijn voorgekomen bij dieren die zijn blootgesteld aan TCDD.

### Carcinogeen karakter

Op basis van dierproeven en gegevens over mensen die blootgesteld waren aan de stof heeft de IARC in 1997 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-para-dioxine ingedeeld als kankerverwekkend in klasse 1 (bewezen kankerverwekkend voor de mens). De blootstelling gebeurde bij producenten van herbiciden en bij het industrieel ongeval in Seveso in 1976. In de populatie die blootgesteld werd aan TCDD bij dit laatste ongeval is op lange termijn het aantal kankergevallen hoger gebleken dan verwacht; bij vrouwen bleek er een significant verband tussen het voorkomen van borstkanker en het TCDD-niveau in serum.

## Mechanisme op het lichaam

Het mechanisme van TCDD op moleculair niveau werkt vaak via de aryl hydrocarbon receptor (AhR). AhR bevindt zich in het cytosol en is gebonden aan een heat shock protein (HSP) en aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP). AhR heeft verschillende functionele domeinen: ligandbinding, DNA-binding, een domein voor transactivering, binding van HSP, dimerisatie en nucleaire import/export. De geassocieerde eiwitten werken als chaperonnes: ze zorgen ervoor dat AhR in het cytosol blijft zodat het niet kan binden aan DNA. Als dioxine (TCDD) de cel binnenkomt, bindt het aan het complex van AhR, HSP en AIP. Door deze binding dissociëren HSP en AIP van AhR en wordt het AhR-dioxinecomplex de kern in getransporteerd. Daar dimeriseert het met de AhR nuclear translocater (ARNT). Door de binding aan ARNT kan het AhR-complex aan verschillende genen binden. Voornamelijk bindt het AhR-dioxine-ARNT-complex aan de DNA-sequentie upstream van het CYP1A1-gen. Dit zorgt voor een verandering in de chromatinestructuur waardoor het DNA af te lezen is. Kort gezegd induceert de binding aan DNA de transcriptie van het CYP1A1-gen. Dit resulteert in een verhoogde mRNA-productie en synthese van het apoproteïne CYP1A1. Andere voorbeelden van genen die geactiveerd worden zijn CYP1A2 en CYP1B1.
Naast de synthese van CYP1A1 zorgt TCDD ook voor de inductie van de synthese van heem. Het is noodzakelijk dat de hoeveelheid heem verhoogd wordt als de productie van het apoproteïne CYP1A1 omhoog gaat. De combinatie van heem en het apoproteïne van CYP1A1 geeft een functioneel enzym. De snelheidsbepalende stap in de heemsynthese, onder invloed van het enzym δ-aminolaevulinate synthetase, wordt geïnduceerd door TCDD. Dit is het resultaat transcriptie activatering van het gen dat codeert voor het enzym. Er wordt dus meer van het δ-aminolaevulinate synthetase geproduceerd waardoor de synthese van heem sneller gaat.
Als gevolg van de binding van heem in het nieuwe apoproteïne, neemt de heemconcentratie af wat leidt tot derepressie van het CYP1A1 gen. Dit gen zal een verhoogde mRNA-synthese laten zien wat weer leidt tot een hoger aantal nieuwe apoproteïne.
Het gevolg van TCDD is een veranderde genexpressie in de cel. Het verdere mechanisme is niet bekend.

## Externe link

* International Chemical Safety Card van 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine
* 1 2 IARC Monograph Vol. 69
* 1 2 Safety (MSDS) data for 2,7-dichlorodibenzo-p-dioxin. Gearchiveerd op 5 mei 2008. Geraadpleegd op 20 november 2008.
* 1 2 3 (en) Gegevens van 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine in de GESTIS-stoffendatabank van het IFA (geraadpleegd op 20 november 2008)
* ↑ Environmental Health Criteria 88 (International Programme on Chemical Safety)
* 1 2 DJ McConkey, P Hartzell, SK Duddy, H Hakansson, S Orrenius (14 Oct 1988). 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin kills immature thymocytes by Ca2+-mediated endonuclease activation. Science 242 (4876): 256-259. DOI: 10.1126/science.3262923.
* ↑ John A. Timbrell, Principles of Biochemical Toxicology, 4e editie, Informa Healthcare p. 134
* ↑ John A. Timbrell, Principles of Biochemical Toxicology, 4e editie, Informa Healthcare p. 248-250
* ↑ John A. Timbrell, Principles of Biochemical Toxicology, 4e editie, Informa Healthcare p. 145-146
* ↑ Kyle Steenland et al., "Dioxin Revisited: Developments Since the 1997 IAR Classification of Dioxin as a Human Carcinogen". Environmental Health Perspectives 112 (13): 1265-1268, Sept. 2004; doi: 10.1289/ehp.7219. Gearchiveerd op 2 juli 2019. Geraadpleegd op 21 november 2008.
* ↑ John A. Timbrell, Principles of Biochemical Toxicology, 4e editie, Informa Healthcare p. 174-175