# Keratocyt

Hoornvlies keratocyten (hoornvlies fibroblasten) zijn gespecialiseerde fibroblasten die zich in het stroma van het hoornvlies bevinden. Deze hoornvlieslaag, die ongeveer 85-90% van de dikte van het hoornvlies vertegenwoordigt, is opgebouwd uit zeer regelmatige collagene lamellen en extracellulaire matrixcomponenten. Keratocyten spelen een belangrijke rol bij het transparant houden, het genezen van de wonden en het synthetiseren van de componenten ervan. In het onverstoorde hoornvlies blijven keratocyten inactief en komen in actie na elke vorm van letsel of ontsteking. Sommige keratocyten die ten grondslag liggen aan de plaats van het letsel, zelfs een lichte, ondergaan onmiddellijk na het letsel apoptose. Elke storing in het nauwkeurig georkestreerde genezingsproces kan het hoornvlies vertroebelen, terwijl overmatige apoptose van keratocyten een onderdeel kan zijn van het pathologische proces bij degeneratieve hoornvliesaandoeningen zoals keratoconus. Deze overwegingen vormen de aanleiding voor het voortdurende onderzoek naar de functie van deze cellen.

## Oorsprong en functies

Keratocyten zijn in hun ontwikkeling afgeleid van de craniale populatie van zenuwcellen, vanwaar ze migreren om zich in het mesenchym te vestigen. Bij sommige soorten verloopt de migratie vanuit de neurale top in twee golven, waarbij de eerste het hoornvliesendotheel voortbrengt en de tweede de door epitheel uitgescheiden stromale laag zonder cellen binnendringt; bij andere soorten komen beide populaties voort uit één enkele migratiegolf. Eenmaal gevestigd in het stroma, beginnen keratocyten met het synthetiseren van collageenmoleculen van verschillende typen (I, V, VI) en keratansulfaat. Op het moment dat de ogen na de geboorte worden geopend, is de proliferatie van keratocyten vrijwel voltooid en bevinden de meeste zich in een rusttoestand.
Tegen het einde van de oogontwikkeling ontstaat er een onderling verbonden keratocytennetwerk in het hoornvlies, waarbij dendrieten van naburige cellen met elkaar in contact komen. Rustende keratocyten synthetiseren de zogenaamde crystallinen (een in water oplosbaar structureel eiwit), vooral bekend vanwege hun rol in de lens. Er wordt aangenomen dat hoornvliescrystallinen, net als die van de lenzen, helpen de transparantie en optimale breking te behouden. Ze maken ook deel uit van de antioxidantverdediging van het hoornvlies. Crystallinen die tot expressie worden gebracht door menselijke keratocyten zijn ALDH1A1, ALDH3A1, ALDH2 en TKT. Verschillende sets crystallinen zijn typisch voor verschillende soorten. Er wordt aangenomen dat keratansulfaat geproduceerd door keratocyten helpt bij het handhaven van een optimale hydratatie van het hoornvlies; genetische verstoring van de synthese ervan leidt tot maculaire corneadystrofie. (Maculaire corneadystrofie wordt gekenmerkt door bilaterale, slecht gedefinieerde, troebele gebieden in een wazig stroma met eventueel een ernstige achteruitgang van het gezichtsvermogen.)
In één onderzoek werd gevonden dat de gemiddelde keratocytendichtheid in het menselijke stroma ongeveer 20.500 cellen per mm$^3$, of 9600 in een kolom met een doorsnede van 1 mm$^2$ bedraagt. De hoogste dichtheid wordt waargenomen in de bovenste 10% van het stroma. Het aantal keratocyten neemt af met de leeftijd met een snelheid van ongeveer 0,45% per jaar.
Na een beschadiging van het hoornvlies ondergaan sommige keratocyten apoptose, ingegeven door de signaalmoleculen die door de bovenste lagen worden uitgescheiden, zoals IL1-alfa en TNF-alfa. Andere naburige keratocyten worden, wanneer ze door dezelfde moleculen worden beïnvloed, gaan ze actief prolifereren en beginnen matrixmetalloproteïnasen te synthetiseren die weefselhermodellering geven. Deze geactiveerde cellen worden in verschillende bronnen aangeduid als "actieve keratocyten" of "fibroblasten" of er wordt gezegd dat ze een "reparatiefenotype" aannemen. Na zwaardere verwondingen of in de gevorderde stadia van het genezingsproces transformeert een aantal keratocyten in myofibroblasten die actief extracellulaire matrix-componenten afscheiden. Aangenomen wordt dat deze transformatie wordt veroorzaakt door TGF-β. Zodra het basismembraan van het hoornvliesepitheel is hersteld, neemt de instroom van TGF-β in het stroma drastisch af en verdwijnen de myofibroblasten, waarna de resterende geactiveerde keratocyten nog enige tijd doorgaan met het hervormen van de extracellulaire matrix, waarbij ze IL1-alfa afscheiden voor het behouden van hun "reparatie fenotype".
Apoptose van keratocyten, zowel in rust als in actieve toestand, is een proces dat speciale aandacht trekt. In een gezond hoornvlies is apoptose een zeldzame gebeurtenis, maar onmiddellijk na een verwonding van de bovenste laag plegen keratocyten direct onder de verwondingsplaats apoptose. Eén hypothese verklaart een dergelijke snelle reactie uit de noodzaak om te voorkomen dat de mogelijke infectie zich naar het hoornvlies verspreidt, omdat het vanwege de beperkingen van het oculaire immuunsysteem tot enkele uren kan duren voordat de witte bloedcellen op de plaats van het letsel aankomen. Normaal gesproken wordt het tekort aan keratocyten geleidelijk aangevuld door de mitose van de aangrenzende cellen. Apoptose wordt waargenomen na oogoperaties, waaronder keratotomie en laserchirurgie en kan een rol spelen bij de ontwikkeling van complicaties na de operatie.

## Klinische betekenis

Keratocyten kunnen een rol spelen bij verschillende hoornvliesaandoeningen. Volgens vergelijkend onderzoek wijken hun functies drastisch af van de norm bij keratoconus, de meest voorkomende vorm van corneadystrofie. Bij keratoconische hoornvliezen is aangetoond dat ze apoptose plegen ver weg van enig epitheelletsel; Er bestaat een hypothese die excessieve apoptose van keratocyten presenteert als een belangrijke pathologische gebeurtenis bij keratoconus. Volgens één onderzoek hebben de keratocyten van de patiënt verlaagde niveaus van een van de subvormen van alcoholdehydrogenase en volgens een ander onderzoek scheiden ze aanzienlijk minder superoxidedismutase-3 af.
* ↑ West-Mays JA, Dwivedi DJ (2006). The keratocyte: corneal stromal cell with variable repair phenotypes. Int. J. Biochem. Cell Biol. 38 (10): 1625–31. PMID 16675284. PMC 2505273. DOI: 10.1016/j.biocel.2006.03.010.
* ↑ Müller LJ, Pels L, Vrensen GF (December 1995). Novel aspects of the ultrastructural organization of human corneal keratocytes. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (13): 2557–67. PMID 7499078. Gearchiveerd van origineel op 12 januari 2013. Geraadpleegd op 13 juni 2009.
* ↑ Jester JV (April 2008). Corneal crystallins and the development of cellular transparency. Semin. Cell Dev. Biol. 19 (2): 82–93. PMID 17997336. PMC 2275913. DOI: 10.1016/j.semcdb.2007.09.015.
* ↑ Lassen N, Black WJ, Estey T, Vasiliou V (April 2008). The role of corneal crystallins in the cellular defense mechanisms against oxidative stress. Semin. Cell Dev. Biol. 19 (2): 100–12. PMID 18077195. DOI: 10.1016/j.semcdb.2007.10.004.
* ↑ (November 2006). Antioxidant function of corneal ALDH3A1 in cultured stromal fibroblasts. Free Radic. Biol. Med. 41 (9): 1459–69. PMID 17023273. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.08.009.
* ↑ Jester JV (April 2008). Corneal crystallins and the development of cellular transparency. Semin. Cell Dev. Biol. 19 (2): 82–93. PMID 17997336. PMC 2275913. DOI: 10.1016/j.semcdb.2007.09.015.
* ↑ Funderburgh JL (October 2000). Keratan sulfate: structure, biosynthesis, and function. Glycobiology 10 (10): 951–8. PMID 11030741. DOI: 10.1093/glycob/10.10.951.
* ↑ MACULAR DYSTROPHY, CORNEAL, 1; MCDC1 - OMIM.
* ↑ Patel S, McLaren J, Hodge D, Bourne W (February 2001). Normal human keratocyte density and corneal thickness measurement by using confocal microscopy in vivo. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 (2): 333–9. PMID 11157863. Gearchiveerd van origineel op 13 januari 2013. Geraadpleegd op 14 juni 2009.
* ↑ Wilson SE, Chaurasia SS, Medeiros FW (September 2007). Apoptosis in the initiation, modulation and termination of the corneal wound healing response. Exp. Eye Res. 85 (3): 305–11. PMID 17655845. PMC 2039895. DOI: 10.1016/j.exer.2007.06.009.
* ↑ Wilson SE, He YG, Weng J, Li Q, McDowall AW, Vital M, Chwang EL (April 1996). Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin-1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp. Eye Res. 62 (4): 325–7. PMID 8795451. DOI: 10.1006/exer.1996.0038.
* ↑ Wilson SE, Pedroza L, Beuerman R, Hill JM (May 1997). Herpes simplex virus type-1 infection of corneal epithelial cells induces apoptosis of the underlying keratocytes. Exp. Eye Res. 64 (5): 775–9. PMID 9245908. DOI: 10.1006/exer.1996.0266.
* ↑ Erie JC, McLaren JW, Hodge DO, Bourne WM (2005). Long-term corneal keratoctye deficits after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis. Trans Am Ophthalmol Soc 103: 56–66; discussion 67–8. PMID 17057788. PMC 1447559. Gearchiveerd van origineel op 12 oktober 2008. Geraadpleegd op 14 juni 2009.
* 1 2 Mootha VV, Kanoff JM, Shankardas J, Dimitrijevich S (2009). Marked reduction of alcohol dehydrogenase in keratoconus corneal fibroblasts. Mol. Vis. 15: 706–12. PMID 19365573. PMC 2666775.
* ↑ Kim WJ, Rabinowitz YS, Meisler DM, Wilson SE (November 1999). Keratocyte apoptosis associated with keratoconus. Exp. Eye Res. 69 (5): 475–81. PMID 10548467. DOI: 10.1006/exer.1999.0719.
* ↑ Olofsson EM, Marklund SL, Pedrosa-Domellöf F, Behndig A (2007). Interleukin-1alpha downregulates extracellular-superoxide dismutase in human corneal keratoconus stromal cells. Mol. Vis. 13: 1285–90. PMID 17679946.