# Stikstofmosterd

Een stikstofmosterdverbinding of NM (van het Engelse Nitrogen Mustard) is een cytotoxisch chemotherapeuticum dat in zijn manier van reageren erg op mosterdgas lijkt. Hoewel de toepassing van deze groep verbindingen doorgaans op het terrein van medicatie ligt, kunnen ze ook toegepast worden in chemische oorlogsvoering. Stikstofmosterdverbindingen zijn aspecifieke DNA-alkylerende reagentia. Stikstofmosterdgassen werden gedurende de Tweede Wereldoorlog door een aantal landen geproduceerd, hoewel ze nooit op het slagveld zijn toegepast. Zoals alle mosterdgassen zijn de stikstofmosterds krachtige blaartrekkende stoffen. Het medicijn mustine werd ontwikkeld na een ongeluk in 1943 in Bari (Italië), waarbij militairen en burgers aan het gas werden blootgesteld. Bij overlevenden werd een verlaagd aantal lymfocyten vastgesteld, wat de weg wees naar een mogelijke behandeling van leukemie.

## Voorbeelden

Het voorbeeld van de stikstofmosterds is mustine, ook bekend als chloormethine of systematisch benoemd: bis(2-chloorethyl)-methylamine. Mustine wordt niet langer algemeen gebruikt, en het is op Arsfenamine na het oudste chemotherapeuticum. Het is een klasse 1-verbinding onder het Verdrag chemische wapens. Ander stikstofmosterdverbindingen omvatten cyclofosfamide, chloorambucil, uramustine, ifosfamide, melfalan en bendamustine, dat in 2009 opnieuw in de belangstelling is gekomen.
Voorbeelden van stikstofmosterds die als chemisch wapen ingezet zouden kunnen worden (inclusief hun aanduiding als wapen):
* HN1: bis(2-chloorethyl)ethylamine
* HN2: bis(2-chloorethyl)methylamine
* HN3: tris(2-chloorethyl)amine

## Reactiemechanisme

Stikstofmosterds vormen cyclische ammoniumionen: (aziridinium-ringen) via een intramoleculaire S$_N$2-reactie, waarbij het chloride door het stikstofatoom vervangen wordt. Dit azidiriumion alkyleert vervolgens basische centra in het DNA. Gealkyleerd DNA functioneert niet tijdens de celdeling. De therapeutische reagentia beschikken over meer dan een alkylerende groep per molecuul, het zijn dus di- of polyalkylerende reagentia. De effecten zijn radiomimetic: dat wil zeggen dat de effecten op DNA-niveau vergelijkbaar zijn met beschadiging door straling.
In de vroege jaren zestig van de 20e eeuw werd vastgesteld dat stikstofmosterds koppelingen tussen de DNA-strengen aanbrachten.
Stikstofmosterd wordt door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek geclassificeerd als waarschijnlijk carcinogeen voor mensen (groep 2A).
* ↑ Cheson, B.D. and Rummel, M.J. (2009). Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 27, 1492-501.
* ↑ K. Ganesan, S. K. Raza, and R. Vijayaraghavan (2010) "Chemical warfare agents" J Pharm Bioallied Sci. 2(3): 166–178. Link
* ↑ Geiduschek EP: "Reversible" DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 1961, 47:950-955.
* ↑ Brookes P, Lawley PD: The reaction of mono- and di-functional alkylating agents with nucleic acids. Biochem J 1961, 80(3): pp. 496-503
* ↑ Rink SM, Solomon MS, Taylor MJ, Rajur SB, McLaughlin LW, Hopkins PB: Covalent structure of a nitrogen mustard-induced DNA interstrand cross-link: An N7-to-N7 linkage of deoxyguanosine residues at the duplex sequence 5'-d(GNC). Journal of the American Chemical Society 1993, vol. 115, pp. 2551-2557
* ↑ Dong Q, Barskt D, Colvin ME, Melius CF, Ludeman SM, Moravek JF, Colvin OM, Bigner DD, Modrich P, Friedman HS: A structural basis for a phosphoramide mustard-induced DNA interstrand cross-link at 5?-d(GAC). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1995, 92(26): pp. 12170-12174
* ↑ Bauer GB, Povirk LF: Specificity and kinetics of interstrand and intrastrand bifunctional alkylation by nitrogen mustards at a G-G-C sequence. Nucleic Acids Res 1997, volume 25, pp. 1211-1218
* ↑ (en) Cytostatics (Antineoplastic drugs): IARC Working Group, 2000. Carcinogenic Risk In Occupational Settings (CRIOS) (2000). Geraadpleegd op 27 oktober 2015.