# Tirzepatide

Tirzepatide is een antidiabeticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2 en voor gewichtsverlies. Tirzepatide wordt toegediend via subcutane injecties (onder de huid). Het wordt verkocht onder de merknamen Mounjaro voor de behandeling van diabetes, en Zepbound voor gewichtsverlies.
Tirzepatide is een GIP-receptor en GLP-1-agonist. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, diarree, verminderde eetlust, constipatie, ongemak in de bovenbuik en buikpijn.
Tirzepatide werd in mei 2022 in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van diabetes, in september 2022 in de Europese Unie, in november 2022 in Canada, en in december 2022 in Australië. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) beschouwt het als een medicijn dat de eerste in zijn soort is. Het werd in november 2023 door de FDA goedgekeurd voor gewichtsverlies. In november 2023 heeft de Britse Medicines and Healthcare products Regulatory Agency de indicatie voor tirzepatide herzien om behandeling voor gewichtsverlies op te nemen.
In april 2024 gaf de database van de Food and Drug Administration over medicijntekorten aan dat de meeste doses van Zepbound en Mounjaro tot en met het tweede kwartaal van 2024 schaars zullen zijn.

## Medische toepassingen

Tirzepatide is geïndiceerd om de bloedsuikerspiegel te reguleren bij volwassenen met diabetes type 2, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging.
Tirzepatide is ook geïndiceerd als aanvulling op een caloriearm dieet en verhoogde fysieke activiteit voor chronisch gewichtsbeheer.
Tirzepatide heeft in een fase 3-onderzoek aanzienlijke voordelen laten zien bij obese patiënten met een veelvoorkomend type hartfalen (HFpEF). Gedurende twee jaar verminderde tirzepatide het risico op ernstige complicaties, waaronder spoedbezoeken voor hartfalen, ziekenhuisopnames, intensievere diuretische behandeling en cardiovasculaire sterfgevallen, met 38% vergeleken met placebo. Hiermee is tirzepatide het tweede GLP-1-medicijn dat positieve resultaten laat zien op dit gebied, na semaglutide.

## Contra-indicaties

Tirzepatide is gecontraindiceerd voor gebruik bij mensen met een persoonlijke of familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of voor gebruik bij mensen met het type multipel endocrien neoplasiesyndroom-2.

## Bijwerkingen

Uit preklinische fase I en fase II onderzoeken is gebleken dat tirzepatide bijwerkingen vertoont die vergelijkbaar zijn met die van andere bekende GLP-1-receptoragonisten, zoals dulaglutide. Deze effecten doen zich grotendeels voor in het maag-darmkanaal. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree en braken. De incidentie hiervan neemt toe naarmate de dosering hoger is (hoe hoger de dosis, hoe waarschijnlijker dit is). Het aantal patiënten dat stopte met het innemen van tirzepatide nam ook toe naarmate de dosering werd verhoogd, waarbij patiënten 15 mg met een stopzettingspercentage van 25% versus 5,1% voor 5 mg-patiënten en 11,1% voor dulaglutide. In iets mindere mate rapporteerden patiënten ook een verminderde eetlust. Andere gerapporteerde bijwerkingen waren dyspepsie, constipatie, buikpijn, duizeligheid en hypoglykemie.

## Farmacologie

Tirzepatide is een analoog van Glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide (GIP), een menselijk hormoon dat de afgifte van insuline door de alvleesklier stimuleert. Tirzepatide is een lineair polypeptide van 39 aminozuren dat chemisch is gemodificeerd door lipidering om de opname in cellen en de stabiliteit ervan bij het metabolisme te verbeteren. In 2021 werden de fase III- proeven wereldwijd afgerond.

### Werkingsmechanisme

Tirzepatide heeft een grotere affiniteit voor GIP-receptoren dan voor GLP-1-receptoren, en dit duale agonistische gedrag blijkt tot een grotere vermindering van hyperglycemie te leiden vergeleken met een selectieve GLP-1-receptoragonist. Uit signaleringsonderzoeken is gebleken dat tirzepatide de werking van natuurlijk GIP op de GIP-receptor nabootst. Bij de GLP-1- receptor neigt tirzepatide echter naar de aanmaak van cAMP (een stof die verband houdt met de regulering van het glycogeen-, suiker- en lipidenmetabolisme) in plaats van naar de aanmaak van β-arrestine. Deze combinatie van voorkeur voor de GIP-receptor en verschillende signaaleigenschappen bij GLP-1 suggereert dat dit bevooroordeelde agonisme de insulinesecretie verhoogt. Er is gerapporteerd dat tirzepatide de niveaus van adiponectine verhoogt, een adipokine die betrokken is bij de regulering van zowel glucose- als lipidenmetabolisme, met een maximale toename van 26% ten opzichte van de uitgangswaarde na 26 weken, bij de 10 mg dosering.

## Scheikunde
### Structuur

Tirzepatide is een analoog van het menselijke GIP-hormoon met een $_{C20-}$ vetzuurgedeelte eraan vast, dat wordt gebruikt om de opname en het metabolisme van de verbinding te optimaliseren. Het vetzuurgedeelte (eicosandizuur) is via een glutaminezuur en twee (2-(2-aminoethoxy)ethoxy)azijnzuureenheden verbonden met de zijketen van het lysineresidu. Deze opstelling zorgt voor een veel langere halfwaardetijd, waardoor de tijd tussen de doses wordt verlengd, vanwege de hoge affiniteit voor albumine.

### Synthese

De synthese van tirzepatide werd voor het eerst bekendgemaakt in patenten ingediend door Eli Lilly and Company. Hierbij wordt gebruikgemaakt van standaard vastefasepeptidesynthese, met een allyloxycarbonylbeschermende groep op de lysine op positie 20 van de lineaire keten van aminozuren, waardoor een laatste reeks chemische transformaties mogelijk wordt waarin de zijketenamine van die lysine wordt gederivatiseerd met het lipidebevattende fragment.
Er zijn grootschalige productieprocessen voor deze verbinding gerapporteerd.

## Geschiedenis

Eli Lilly and Company vroeg begin 2016 voor het eerst een patent aan voor een methode voor glycemische controle met behulp van tirzepatide. Het patent werd eind dat jaar gepubliceerd. Nadat Eli Lilly de klinische proeven in fase III had doorstaan, diende het in oktober 2021 een aanvraag in voor goedkeuring door de FDA, met een voucher voor prioriteitsbeoordeling.
Na de voltooiing van de SURPASS-2-studie (NCT03987919) maakte het bedrijf in april 2022 bekend dat tirzepatide met succes aan de eindpunten had voldaan bij obese en patiënten met overgewicht zonder diabetes.
In door de industrie gefinancierde voorlopige onderzoeken waarin tirzepatide werd vergeleken met het bestaande diabetesmedicijn semaglutide (een geïnjecteerd analoog van het hormoon GLP-1 ), liet tirzepatide een kleine verbetering zien van de reducties (2,01%–2,30%, afhankelijk van de dosering) in de tests op geglyceerd hemoglobine ten opzichte van semaglutide (1,86%). Uit onderzoek is gebleken dat een dosis van 10 mg ook effectief is bij het verminderen van insulineresistentie, met een vermindering van ongeveer 8% ten opzichte van de basislijn, gemeten met HOMA2-IR (berekend met nuchtere insuline). De nuchtere niveaus van IGF- bindende eiwitten zoals IGFBP1 en IGFBP2 namen toe na behandeling met tirzepatide, waardoor de insulinegevoeligheid toenam.
De FDA heeft tirzepatide goedgekeurd op basis van bewijsmateriaal uit negen klinische onderzoeken met 7769 deelnemers met diabetes type 2, waarvan 5.415 deelnemers tirzepatide kregen. De proeven werden uitgevoerd op 673 locaties in 24 landen, waaronder Argentinië, Australië, Brazilië, Canada, India, Israël, Japan, Mexico, de Russische Federatie, Zuid-Korea, Taiwan, de Europese Unie en de Verenigde Staten (inclusief Puerto Rico). Alle negen onderzoeken werden gebruikt om de veiligheid te beoordelen en vijf van deze onderzoeken werden gebruikt om de werkzaamheid van tirzepatide te beoordelen. De vijf onderzoeken die werden gebruikt bij de evaluatie van de werkzaamheid omvatten 6263 volwassen deelnemers met diabetes type 2. Vier aanvullende onderzoeken (NCT #03131687, NCT #03311724 NCT #03861052, NCT #03861039) werden opgenomen in de veiligheidsevaluatie, voor een totaal van 7769 volwassen deelnemers met diabetes type 2; daarom kan het aantal deelnemers dat bevindingen met betrekking tot de werkzaamheid vertegenwoordigt verschillen van het aantal deelnemers dat bevindingen met betrekking tot de veiligheid vertegenwoordigt vanwege verschillende groepen deelnemers aan het onderzoek die zijn geanalyseerd op werkzaamheid en veiligheid. De voordelen van tirzepatide voor de behandeling van volwassen deelnemers met diabetes type 2 werden voornamelijk geëvalueerd in vijf klinische onderzoeken. In twee van deze onderzoeken (NCT #03954834 en NCT #04039503) werden de deelnemers willekeurig toegewezen aan een groep die wekelijks een injectie met tirzepatide of een placebo kreeg. Noch de patiënt, noch de zorgverlener wisten welke behandeling er werd gegeven totdat de proeven waren afgerond. De behandeling werd 40 weken lang gegeven. In de andere drie onderzoeken (NCT #3987919, 03882970 en 03730662) werden de deelnemers willekeurig toegewezen aan een groep die óf tirzepatide óf een ander antidiabetisch medicijn kreeg, en de patiënt en de zorgverlener wisten welk medicijn er werd gegeven. De behandeling werd gegeven gedurende 40 tot 104 weken. Bij elk onderzoek werd HbA1c gemeten vanaf het begin tot het einde van het onderzoek en vergeleken tussen de tirzepatidegroep en de andere groepen.
De werkzaamheid van tirzepatide voor chronisch gewichtsbeheer (gewichtsvermindering en -behoud) in combinatie met een caloriearm dieet en verhoogde fysieke activiteit werd vastgesteld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen met obesitas of overgewicht met ten minste één gewichtsgerelateerde aandoening. In deze onderzoeken werd de gewichtsafname na 72 weken gemeten bij in totaal 2.519 deelnemers die eenmaal per week 5 mg, 10 mg of 15 mg tirzepatide kregen, en bij in totaal 958 deelnemers die eenmaal per week placebo-injecties kregen. In beide onderzoeken ervoeren deelnemers die tirzepatide kregen in alle drie de doseringen na 72 weken behandeling een statistisch significante afname van het lichaamsgewicht vergeleken met degenen die een placebo kregen, en een groter percentage deelnemers dat tirzepatide kreeg bereikte een gewichtsverlies van ten minste 5% vergeleken met degenen die een placebo kregen.

### Meta-analyse

Uit een meta-analyse uit 2021 bleek dat tirzepatide, gedurende een jaar klinisch gebruik, superieur bleek te zijn aan dulaglutide, semaglutide, degludec en insuline glargine wat betreft de glycemische werkzaamheid en de vermindering van obesitas.
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie, ondersteund door Eli Lilly, werden niet-diabetische volwassenen met een body mass index van 30 of hoger, of 27 of hoger en ten minste één gewichtsgerelateerde complicatie, met uitzondering van diabetes, gerandomiseerd om eenmaal per week subcutane tirzepatide (5 mg, 10 mg, of 15 mg) of placebo. De gemiddelde procentuele verandering in gewicht in week 72 was -15,0% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], -15,9 tot -14,2) bij wekelijkse doses van 5 mg tirzepatide, -19,5% (95% BI, -20,4 tot -18,5) bij doses van 10 mg en -20,9% (95% BI, -21,8 tot -19,9) bij doses van 15 mg. De gewichtsverandering in de placebogroep was -3,1% (95% BI, -4,3 tot -1,9).

## Maatschappij en cultuur
### Rechtspositie

De FDA heeft de aanvraag voor de prioriteitsbeoordeling van tirzepatide goedgekeurd. De FDA heeft Mounjaro in 2022 goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten.
In juli 2022 heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het Europees Geneesmiddelenbureau een positief advies uitgebracht, waarin het de verlening van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Mounjaro aanbeveelt, dat bedoeld is voor de behandeling van type 2 suikerziekte. Tirzepatide werd in september 2022 in de Europese Unie goedgekeurd voor medisch gebruik.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 (13 May 2022). FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. Gearchiveerd op 13 May 2022. Persbericht. Geraadpleegd op 13 May 2022.
* 1 2 3 4 5 (January 2021). Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide Improves Beta-cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 106 (2): 388–396. PMID 33236115. PMC 7823251. DOI: 10.1210/clinem/dgaa863.
* ↑ (December 2018). LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism 18: 3–14. PMID 30473097. PMC 6308032. DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009.
* 1 2 3 4 5 6 (8 November 2023). FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management. Gearchiveerd op 8 november 2023. Persbericht. Geraadpleegd op 9 November 2023.
* ↑ (November 2022). Tirzepatide: A Systematic Update. Int J Mol Sci 23 (23). PMID 36498958. PMC 9741068. DOI: 10.3390/ijms232314631.
* ↑ Drug and Health Product Submissions Under Review (SUR): New drug submissions completed. Health Canada (10 March 2021). Gearchiveerd op 5 January 2023. Geraadpleegd op 5 January 2023.
* ↑ Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2022. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (10 January 2023). Gearchiveerd op 21 January 2023. Geraadpleegd op 22 January 2023.
* ↑ Kolata, Gina, "F.D.A. Approves New Obesity Drug Tirzepatide That Will Compete With Wegovy", The New York Times, 8 november 2023. Gearchiveerd op 9 november 2023. Geraadpleegd op 9 november 2023.
* ↑ (8 November 2023). MHRA authorises diabetes drug Mounjaro (tirzepatide) for weight management and weight loss. Gearchiveerd op 16 november 2023. Persbericht. Geraadpleegd op 17 November 2023.
* ↑ Constantino, Annika Kim, Most doses of Eli Lilly's Zepbound, Mounjaro in short supply through June, FDA says. CNBC (17 april 2024). Geraadpleegd op 18 april 2024.
* ↑ (en) Chen, Elaine, Eli Lilly's obesity drug Zepbound shows benefits in heart failure patients. STAT (1 augustus 2024). Geraadpleegd op 1 augustus 2024.
* ↑ (en) Eli Lilly's tirzepatide cuts heart failure risks, company says. NBC News (1 augustus 2024). Geraadpleegd op 1 augustus 2024.
* ↑ "Lilly's tirzepatide successful in phase 3 study showing benefit in adults with heart failure with preserved ejection fraction and obesity", Eli Lilly and Company, 1 August 2024.
* 1 2 (January 2021). The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Therapy 12 (1): 143–157. PMID 33325008. PMC 7843845. DOI: 10.1007/s13300-020-00981-0.
* ↑ (November 2018). Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. The Lancet 392 (10160): 2180–2193. PMID 30293770. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32260-8.
* ↑ (June 2020). Efficacy and tolerability of tirzepatide, a dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens. Diabetes, Obesity & Metabolism 22 (6): 938–946. PMID 31984598. PMC 7318331. DOI: 10.1111/dom.13979.
* ↑ (February 2022). Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA 327 (6): 534–545. PMID 35133415. PMC 8826179. DOI: 10.1001/jama.2022.0078.
* 1 2 (January 2021). Photo-induced radical thiol-ene chemistry: a versatile toolbox for peptide-based drug design. Chemical Society Reviews 50 (2): 898–944 (Royal Society of Chemistry). PMID 33404559. DOI: 10.1039/d0cs00354a.
* ↑ Eli Lilly and Company (17 February 2021). Tirzepatide significantly reduced A1C and body weight in people with type 2 diabetes in two phase 3 trials from Lilly's SURPASS program. Gearchiveerd op 28 October 2021. Persbericht. Geraadpleegd op 28 October 2021.
* ↑ Lilly : Phase 3 Tirzepatide Results Show Superior A1C And Body Weight Reductions In Type 2 Diabetes. Business Insider (19 October 2021). Gearchiveerd op 28 October 2021. Geraadpleegd op 28 October 2021.
* 1 2 (September 2020). Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight 5 (17). PMID 32730231. PMC 7526454. DOI: 10.1172/jci.insight.140532.
* ↑ (October 2021). The effect of fatty diacid acylation of human PYY$_{3-36}$ on Y$_2$ receptor potency and half-life in minipigs. Scientific Reports 11 (1): 21179. PMID 34707178. PMC 8551270. DOI: 10.1038/s41598-021-00654-3.
* ↑ , : GIP and GLP-1 co-agonist compounds
* ↑ (2021). Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing. Organic Process Research & Development 25 (7): 1628–1636. DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00108.
* ↑ Sagonowsky, Eric, "As Lilly gears up for key 2022 launches, Trulicity, Taltz and more drive solid growth", Fierce Pharma, 26 October 2021. Gearchiveerd op 14 May 2022. Geraadpleegd op 9 april 2022.
* ↑ Kellaher, Colin, Eli Lilly's Tirzepatide Meets Main Endpoints in Phase 3 Obesity Study. MarketWatch (28 april 2022). Gearchiveerd op 29 april 2022. Geraadpleegd op 29 april 2022.
* ↑ (August 2021). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine 385 (6): 503–515. PMID 34170647. DOI: 10.1056/NEJMoa2107519.
* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Drug Trials Snapshots: Mounjaro. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (13 June 2023). Gearchiveerd op 9 november 2023. Geraadpleegd op 14 June 2023.
* ↑ (Nov–Dec 2021). Efficacy and safety of novel twincretin tirzepatide a dual GIP and GLP-1 receptor agonist in the management of type-2 diabetes: A Cochrane meta-analysis.. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 25 (6): 475–489. PMID 35355921. PMC 8959203. DOI: 10.4103/ijem.ijem_423_21.
* ↑ (4 June 2022). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. NEJM 387 (3): 205–216. PMID 35658024. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.
* ↑ Dee, Jane E., More Than 20% Weight Reduction in Individuals With Obesity. Yale Department of Internal Medicine (6 June 2022). Gearchiveerd op 10 June 2022. Geraadpleegd op 12 June 2022.
* ↑ Davis, Nicola, Diabetes drug leads to notable weight loss in people with obesity – study. The Guardian (5 June 2022). Gearchiveerd op 11 June 2022. Geraadpleegd op 12 June 2022.
* ↑ Mounjaro: Pending EC decision. European Medicines Agency (22 July 2022). Gearchiveerd op 28 July 2022. Geraadpleegd op 30 July 2022.
* ↑ Mounjaro Product information. Union Register of medicinal products. Gearchiveerd op 8 February 2023. Geraadpleegd op 3 March 2023.