# Resistine

Resistine ook bekend als adipose tissue-specific secretory factor (ADSF) of C/EBP-epsilon-regulated myeloid-specific secreted cysteine-rich protein (XCP1), is een cysteïnerijk peptidehormoon dat bij mensen wordt gecodeerd door het RETN-gen.
Bij primaten, varkens en honden wordt resistine uitgescheiden door witte bloedcellen en epitheelcellen, terwijl het bij knaagdieren wordt uitgescheiden door vetweefsel. De lengte van het resistine-prepeptide bij mensen bedraagt 108 aminozuurresiduen en bij muizen en ratten 114 aminozuurresiduen; het moleculaire massa is ~12,5 kDa. Resistine is een bij mensen uit vetweefsel afkomstig hormoon (vergelijkbaar met een cytokine) waarvan de fysiologische rol het onderwerp is geweest van veel controverse over de betrokkenheid ervan bij obesitas en diabetes mellitus type 2.

## Ontdekking

Resistine werd in 2001 ontdekt door de groep van Dr. Mitchell A. Lazar van de University of Pennsylvania School of Medicine. Het werd "resistin" genoemd vanwege de waargenomen insulineresistentie bij muizen die met resistine waren geïnjecteerd. Resistine bleek te worden geproduceerd en vrijgegeven uit vetweefsel voor endocriene functies die waarschijnlijk betrokken zijn bij insulineresistentie.
Dit idee komt voornamelijk voort uit onderzoeken die aantonen dat serumresistentieniveaus toenemen bij obesitas in verschillende modelsystemen (mensen, ratten en muizen). Sinds deze observaties heeft verder onderzoek resistine gekoppeld aan andere fysiologische systemen, zoals ontstekingen en temperatuurhomeostase.
In het huidige onderzoek wordt voorgesteld om resistine te koppelen aan ontstekingen en temperatuurhomeostase, inclusief de vermeende rol ervan bij insulineresistentie bij zwaarlijvige proefpersonen, een onderwerp dat in 2001 door Vidal-Puig en O'Rahilly en door M.A. Lazar in 2007 is besproken.

## Structuur

Kristalstructuren van resistine laten een ongebruikelijke samenstelling van verschillende subeenheden zien, die bij elkaar worden gehouden door niet-covalente binding interacties. De kristalstructuur toont een multimeer bestaande uit hexameervormende disulfidebindingen. Elke eiwitsubeenheid omvat een C-terminus disulfiderijk beta-sandwich-"kop"-domein en een N-terminus alfa-helix "staart"-segment. De alfa-helixsegmenten vormen driestrengige spoelen en aan het oppervlak voorkomende disulfidebindingen tussen de ketens zorgen voor de vorming van staart-tot-staart-hexameren. Het bolvormige domein van resistine bevat vijf disulfidebindingen (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75 en Cys62-Cys77)(Cys=Cysteïne).
De disulfidebindingen tussen de ketens van resistine en het resistine-achtig molecuul β (RELMß) zijn nieuw in de zin dat ze bij blootstelling een hoog oplosmiddelgehalte hebben, variërend van 84,6% tot 89,5%. Een gemiddelde van oplosmiddelen voor alle disulfidebindingen is 9,9%, en 16,7% voor 1.209 disulfidebindingen tussen de ketens.
Een Cys6Ser-resistente mutant was aanzienlijk krachtiger bij de lage concentratie en had een groter effect dan het wildtype resistine bij de hoge concentratie. Dit resultaat suggereert dat de vorming van intertrimeer-disulfidebindingen een verplichte stap is in de richting van activering. Andere resultaten suggereren ook dat zowel de Cys6Ser-mutant als het wildtype resistine voornamelijk de lever als doel hebben.

## Ontsteking

Ontsteking is de eerste aangeboren immuunrespons op infectie of irritatie als gevolg van de opeenhoping van leukocyten (neutrofiele granulocyten, mestcellen, enz.) en hun uitscheiding van ontstekingsremmende, biogene stoffen zoals histamine, prostaglandine en ontstekingsbevorderende cytokinen. Onlangs is ontdekt dat resistine ook deelneemt aan de ontstekingsreactie.
Resistine verhoogt de transcriptie, wat leidt tot een verhoogde expressie van verschillende ontstekingsverhogende cytokinen, waaronder (maar niet beperkt tot) interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6). 6), interleukine-12 (IL-12) en tumornecrosefactor-α (TNF-α) op een NF-κB-gemedieerde (nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells) manier.. Er is ook aangetoond dat resistine het intercellulaire adhesiemolecuul-1 (ICAM1), het vasculaire celadhesiemolecuul-1 (VCAM1) en het CC chemokine ligand 2 (CCL2) upreguleert, die allemaal betrokken zijn bij chemotactische routes voor de rekrutering van leukocyten naar infectieplaatsen. Resistine zelf kan worden upgereguleerd door interleukinen en ook door microbiële antigenen zoals lipopolysacharide, die door leukocyten worden herkend. Resistine kan een schakel zijn in het bekende verband tussen ontsteking en insulineresistentie.
* ↑ Wang H, Chu WS, Hemphill C, Elbein SC (June 2002). Human resistin gene: molecular scanning and evaluation of association with insulin sensitivity and type 2 diabetes in Caucasians. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (6): 2520–4. PMID 12050208. DOI: 10.1210/jcem.87.6.8528.
* ↑ Lazar MA (October 2007). Resistin- and Obesity-associated metabolic diseases. Horm. Metab. Res. 39 (10): 710–6. PMID 17952831. DOI: 10.1055/s-2007-985897.
* 1 2 Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA (January 2001). The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 409 (6818): 307–12. PMID 11201732. DOI: 10.1038/35053000.
* ↑ Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, Watson W, Kerr K, Jones R, Zhu Q, Considine RV (November 2003). Serum resistin (FIZZ3) protein is increased in obese humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (11): 5452–5. PMID 14602788. DOI: 10.1210/jc.2002-021808.
* ↑ Gabriely I, Ma XH, Yang XM, Atzmon G, Rajala MW, Berg AH, Scherer P, Rossetti L, Barzilai N (October 2002). Removal of visceral fat prevents insulin resistance and glucose intolerance of aging: an adipokine-mediated process?. Diabetes 51 (10): 2951–8. PMID 12351432. DOI: 10.2337/diabetes.51.10.2951.
* ↑ Levy JR, Davenport B, Clore JN, Stevens W (March 2002). Lipid metabolism and resistin gene expression in insulin-resistant Fischer 344 rats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 282 (3): E626–33. PMID 11832366. DOI: 10.1152/ajpendo.00346.2001.
* ↑ McTernan CL, McTernan PG, Harte AL, Levick PL, Barnett AH, Kumar S (January 2002). Resistin, central obesity, and type 2 diabetes. Lancet 359 (9300): 46–7. PMID 11809189. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)07281-1.
* ↑ Adeghate E (October 2004). An update on the biology and physiology of resistin. Cell. Mol. Life Sci. 61 (19–20): 2485–96. PMID 15526156. DOI: 10.1007/s00018-004-4083-2.
* ↑ Stumvoll M, Häring H (November 2002). Resistin and adiponectin--of mice and men. Obes. Res. 10 (11): 1197–9. PMID 12429885. DOI: 10.1038/oby.2002.162.
* ↑ Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N, Molina A, Gómez JM, Gutiérrez C, Simón I, Soler J, Richart C (June 2004). Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity. Obes. Res. 12 (6): 962–71. PMID 15229336. DOI: 10.1038/oby.2004.118.
* ↑ Vidal-Puig, A., O'Rahilly, S. (2001). Resistin: a new link between obesity and insulin resistance?. Clinical Endocrinology 55 (4): 437–438. ISSN: 0300-0664. PMID 11678824. DOI: 10.1046/j.1365-2265.2001.01377.x.
* ↑ Lazar, M. A. (2007). Resistin- and Obesity-associated metabolic diseases. Hormone and Metabolic Research 39 (10): 710–716. ISSN: 0018-5043. PMID 17952831. DOI: 10.1055/s-2007-985897.
* ↑ Holcomb IN, Kabakoff RC, Chan B, Baker TW, Gurney A, Henzel W, Nelson C, Lowman HB, Wright BD, Skelton NJ, Frantz GD, Tumas DB, Peale Jr FV, Shelton DL, Hébert CC (August 2000). FIZZ1, a novel cysteine-rich secreted protein associated with pulmonary inflammation, defines a new gene family. EMBO J. 19 (15): 4046–55. PMID 10921885. PMC 306596. DOI: 10.1093/emboj/19.15.4046.
* ↑ Kusminski CM, da Silva NF, Creely SJ, Fisher FM, Harte AL, Baker AR, Kumar S, McTernan PG (January 2007). The in vitro effects of resistin on the innate immune signaling pathway in isolated human subcutaneous adipocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (1): 270–6. PMID 17062773. DOI: 10.1210/jc.2006-1151.
* ↑ Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M (December 2006). Resistin, a new adipokine, is related to inflammation and renal function in kidney allograft recipients. Transplant. Proc. 38 (10): 3434–6. PMID 17175295. DOI: 10.1016/j.transproceed.2006.10.140.
* ↑ Nagaev I, Bokarewa M, Tarkowski A, Smith U (2006). Human Resistin Is a Systemic Immune-Derived Proinflammatory Cytokine Targeting both Leukocytes and Adipocytes. PLOS ONE 1 (1): e31. PMID 17183659. PMC 1762367. DOI: 10.1371/journal.pone.0000031.
* ↑ Milan G, Granzotto M, Scarda A, Calcagno A, Pagano C, Federspil G, Vettor R (November 2002). Resistin and adiponectin expression in visceral fat of obese rats: effect of weight loss. Obes. Res. 10 (11): 1095–103. PMID 12429872. DOI: 10.1038/oby.2002.149.
* ↑ Silswal N, Singh AK, Aruna B, Mukhopadhyay S, Ghosh S, Ehtesham NZ (September 2005). Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 334 (4): 1092–101. PMID 16039994. DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.06.202.
* ↑ Verma S, Li SH, Wang CH, Fedak PW, Li RK, Weisel RD, Mickle DA (August 2003). Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction. Circulation 108 (6): 736–40. PMID 12874180. DOI: 10.1161/01.CIR.0000084503.91330.49.
* ↑ Lu SC, Shieh WY, Chen CY, Hsu SC, Chen HL (October 2002). Lipopolysaccharide increases resistin gene expression in vivo and in vitro. FEBS Lett. 530 (1–3): 158–62. PMID 12387885. DOI: 10.1016/S0014-5793(02)03450-6.
* ↑ Wellen KE, Hotamisligil GS (May 2005). Inflammation, stress, and diabetes. J. Clin. Invest. 115 (5): 1111–9. PMID 15864338. PMC 1087185. DOI: 10.1172/JCI25102.