# Fisiologia Respiratoria

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## Principio azotermico di Bhomm
### Principio Azotermico (Legge ottava)

La respirazione è un processo in cui si scambiano ossigeno e anidride carbonica tra i nostri tessuti e l'atmosfera. È composta dalla ventilazione, con la quale si rinnova l'aria presente negli alveoli, la diffusione di ossigeno dagli alveoli al sangue capillare e la cessione di anididride carbonica, mentre a livello dei tessuti si ha l'opposto. L'apparato respiratorio è costituito da un sistema di vie di conduzione, composto da trachea, bronchi e bronchioli non respiratori, a livello dei quali non avvengono gli scambi respiratori e l'unità terminale respiratoria, composta dai bronchioli respiratori, dotti alveolari e alveoli, dove invece avvengono gli scambi gassosi.
Il sistema di conduzione ha la funzione di filtrare, umidificare e riscaldare l'aria atmosferica. Questa infatti entra alla temperatura atmosferica e già a livello delle cavità nasali viene riscaldata a 31 °C, grazie ad un'ampia superficie dovuta alla presenza dei meati (160cm$^2$) e ad una ricca vascolarizzazione. L'aria raggiungerà i 33 °C sotto la glottide e 35 °C in trachea. A livello delle cavità nasali possono essere bloccate le particelle più grandi di 10 micron, questo grazie ai peli e alla presenza di muco che intrappola queste particelle. Lo strato di muco si stratifica al di sopra del liquido peri-ciliare, nel quale sono immerse le ciglia vibratili delle cellule dell'epitelio.
Queste ciglia battono sempre in direzione della faringe e così il muco e le particelle intrappolate potranno essere deglutiti o espettorati. Il liquido peri-ciliare è molto importante, perché impedisce che il muco schiacci le ciglia ed è prodotto dalle cellule epiteliali per riassorbimento di sodio, secrezione di cloro e movimento osmotico di acqua. Il muco è invece prodotto dalle globet cells intercalate alle cellule con ciglia vibratili e dalle ghiandole sottomucose. Il muco è costituito da glicoproteine, IgA, lattoferrina, lattoperossidasi, lisozima (molecole con funzione antimicrobica). Le ghiandole sottomucose e le globet cells solitamente si trovano fino alla 12esima generazione, ma nei fumatori possono estendersi anche ai bronchioli, causando ostruzione. Il Parasimpatico stimola la secrezione di muco e il trasporto muco-ciliare, mentre il simpatico attiva solo quest'ultimo aspetto. All'interno delle cavità nasali le particelle più grandi possono anche cadere per inerzia, in quanto sono più pesanti dell'aria, la quale all'interno di queste cavità, per le numerose sporgenze, avrà un moto turbolento. Le particelle da 2 a 0,2 micron si depositano nei bronchioli (causando infatti la malattia dei bronchioli, tipica dei minatori). Le particelle inferiori di 0,2 micron possono o venir nuovamente espirate, oppure vengono fagocitate dai macrofagi alveolari, i quali poi si depositeranno nel parenchima polmonare. La superficie di scambio gassoso è estessima e i gas attraversano la parete alveolo-capillare per diffusione. Questa parete è molto sottile, pur essendo costituita da: endotelio del capillare, lamina basale dell'endotelio, spazio interstiziale, lamina basale dell'epitelio alveolare e un sottile strato di film liquido che si stratifica sulla faccia interna dell'alveolo. Questo film liquido è prodotto per filtrazione dal plasma e per secrezione attiva da parte degli pneumociti, mentre è riassorbito dalle forze Starling e da un riassorbimento attivo.

## Volumi e capacità

La funzione respiratoria è valutata in base ai volumi e alle capacità polmonari. Questi si misurano (non tutti) grazie ad uno spirometro, costituito da due cilindri, uno rovesciato dentro l'altro e contenente aria, che possono scivolare tra loro. Il soggetto respira tramite un boccaglio l'aria che è contenuta nella campana e il movimento d'aria causerà lo spostarsi verso l'alto o il basso della campana, la quale è legata ad un pennino che trascrive le variazioni di volume su carta.
Durante una respirazione tranquilla abbiamo l'immissione e l'emissione di 500mL di aria, che rappresentano il volume corrente o volume tidale. Il soggetto può anche compiere un'inspirazione massima portando nei suoi polmoni 3100mL oltre il volume corrente e questo rappresenta il volume di riserva inspiratoria. Il soggetto può anche compiere una espirazione massimale ed emettere altri 1200mL di aria oltre il volume corrente, ovvero il cosiddetto volume di riserva espiratoria. Il polmone a questo punto però non sarà vuoto, perché vi sono rimasti 1200mL di aria, che rappresentano il volume residuo, oltre il quale fisiologicamente non possiamo andare. Da questi volumi originano le capacità polmonari: capacità vitale (volume di riserva inspiratoria, espiratoria e volume corrente), capacità inspiratoria (volume corrente e volume di riserva inspiratoria), capacità funzionale residua (volume di riserva espiratoria e volume residuo) e la capacità polmonare totale. Capacità funzionale residua e volume residuo non si possono misurare con lo spirometro, ma vengono misurati con il metodo della diluizione dell'elio. Durante un esercizio fisico il volume tidale aumenta, a scapito del volume di riserva inspiratorio ed espiratorio. Invece invecchiando si ha un aumento del volume residuo, ma la capacità polmonare totale non varia. La capacità funzionale residua si modifica in relazione all'ortostatismo: è massima quando siamo in posizione eretta, mentre è minima se siamo inclinati di -30°, questo per il peso dei visceri addominali contro il diaframma e per l'accumulo di sangue nel circolo polmonare. Dei 500ml di aria che entrano durante una normale respirazione, solo 350mL raggiungono le zone di scambio gassoso, mentre 150mL riempie le vie aeree di conduzione non efficaci agli scambi. Questo spazio prende il nome di spazio morto anatomico ed è misurabile con il metodo del lavaggio dell'azoto o metodo di Fowler. Ci possono essere altre zone del polmone in cui non avvengono gli scambi gassosi, come ad esempio alveoli non perfusi. Questi vanno a costituire lo spazio morto fisiologico (misurabile con il consumo di anidride carbonica). In un soggetto normale lo spazio morto anatomico e fisiologico si equivalgono.

## Aspetti meccanici della ventilazione

Le variazioni volumetriche del complesso toraco-polmonare che causano la ventilazione sono dovute al movimento del diaframma e delle coste. La respirazione dura circa 5 sec, con la fase espiratoria che si presenta più lunga di quella inspiratoria.
La contrazione del diaframma spinge questo muscolo verso il basso, aumentando il diametro longitudinale della gabbia toracica. Durante l'obesità o la gravidanza la respirazione può essere un po' difficoltosa, proprio perché è ostacolato il movimento del diaframma. Le coste sono tirate verso l'alto dalla contrazione dei muscoli intercostali esterni, i quali hanno inserzione su due coste che si trovano una sopra all'altra e in particolare l'inserzione sulla costa inferiore è più vicina allo sterno per permettere il movimento rotazionale che aumenta il diametro antero-posteriore della gabbia toracica, sollevando le coste. Diaframma e intercostali esterni rappresentano i muscoli inspiratori principali, ma in una inspirazione forzata possono entrare in gioco anche gli sternocleidomastoidei e gli scaleni che sollevano le coste.
L'espirazione è, a respiro tranquillo, dovuta al ritorno elastico delle strutture toraco-polmonari, ma nell'iperventilazione o nell'esercizio fisico entrano anche in gioco i muscoli espiratori, come i muscoli addominali e gli intercostali interni.Non esistono punti di attacco tra polmone e gabbia toracica, ad eccezione dell'ilo polmonare, ma il movimento della gabbia toracica viene trasmesso uniformemente al polmone grazie alle pleure, ovvero due foglietti all'interno del quale si trova uno spazio virtuale con poco liquido. Questo lubrifica i foglietti e permette lo scorrimento tra polmone e gabbia toracica. Nello spazio pleurico vige una pressione negativa di -5cmH$_2$O, misurabile con un sondino intraesofageo e dovuto alla continua aspirazione del sistema linfatico, a fenomeni di riassorbimento attivo e dalla trazione esercitata dal ritorno elastico di gabbia toracica (che tenderebbe a dilatarsi) e del polmone (che tenderebbe a collassare).
Le variazioni volumetriche della gabbia toracica fanno cadere la pressione all'interno dell'alveolo (da 0 a -1cmH$_2$O), creando un gradiente per il flusso di aria dall'atmosfera all'interno degli alveoli, flusso che dipenderà chiaramente anche dalla resistenza delle vie aeree. La pressione nell'alveolo cade per una legge fisica (PV=cost, ovvero la legge di Boyle). Anche la pressione pleurica cade durante un'inspirazione (fino a -6cmH2O), per l'aumento del ritorno elastico. Il polmone in condizioni statiche tende a collassare per la presenza di una pressione transpolmonare o pressione di collasso, che è rappresentata dalla differenza tra pressione alveolare e pressione pleurica.Il polmone presenta una certa distensibilità, ovvero una certa compliance, che è definita come il rapporto tra la variazione di volume e la differenza di pressione trans murale che lo ha generato. Possiamo costruire un grafico della compliance, variando la pressione transpolmonare e valutando le modificazioni di volume.
A parità di Ptm avrò un volume maggiore in desufflazione, che in insufflazione (isteresi) e questo è dovuto alla tensione superficiale che tende a chiudere gli alveoli (infatti riempiendo il polmone di soluzione salina l'isteresi si riduce, perché elimino l'interfaccia aria-liquido) e dalle modificazioni di elasticità polmonare, in quanto un polmone costituito soprattutto da fibre elastiche risulterà più distendibile di un polmone in cui prevalgono le fibre collagene. L'isteresi è dovuta al surfattante che abbatte la tensione superficiale e la rende dipendente dall'area. Dopo aver raggiunto il valore massimo di volume, le molecole che costituiscono il film liquido che generano la tensione superficiale, saranno il più lontane possibile e quando si inizia a diminuire il volume (curva di desufflazione) la tensione superficiale, a parità di superficie, sarà minore nell'espirazione che nell'inspirazione.Il surfattante è costituito da fosfolipidi (la componente principale è la dipalmitoilfosfatidilcolina), proteine e calcio. È prodotto dai pneumociti di II tipo ed abbatte la tensione superficiale che tende ad occludere l'alveolo. I piccoli alveoli sono potenzialmente instabili e tendono a svuotarsi negli alveoli più grandi, in quanto la tensione superficiale dipende dall'inverso del raggio e quindi è, in questi alveoli, molto elevata. La stabilità è data da tre meccanismi: l'interdipendenza degli alveoli, il surfattante (più concentrato nei piccoli alveoli) e la presenza di setti fibrosi nel parenchima polmonare.
La compliance dei polmoni isolati è 200ml/cmH$_2$O, mentre prendendo in considerazione il complesso toraco-polmonare la compliance è circa la metà e questo permette di dire che questo complesso è più difficilmente distendibile.

### Lavoro respiratorio

La contrazione nel respiro normale si verifica solo durante l'inspirazione.
Il lavoro dell'inspirazione si distingue in :
* Lavoro di complianza o lavoro elastico: è la forza necessaria per vincere le forze elastiche dei polmoni stessi e del torace,
* Lavoro di resistenza dei tessuti: forza per vincere la viscosità dei tessuti (polmoni e torace),
* Lavoro di resistenza delle vie aeree: forza per vincere la resistenza delle viee aeree al flusso di aria che entra nei polmoni.
Il lavoro di complianza è il lavoro che bisogna compiere per distendere i polmoni superando la loro resistenza elastica: Lavoro di complianza = ΔV x ΔP /2 dove ΔV = variazione del volume dove ΔP = variazione della pressione pleurica In un respiro normale la massima parte del lavoro compiuto dai muscoli respiratori serve ad espandere i polmoni, solo dal 3 al 5 % dell'energia totale spesa dal corpo viene richiesta per il processo della ventilazione.

## Anatomia funzionale del sistema circolatorio polmonare

Vasi polmonari: arteria polmonare destra e sinistra, le sue ramificazioni sono molto corte. I vasi hanno pareti sottili e distendibili, compliance 7 ml/Hg. Contengono 2/3 della gittata sistolica del ventricolo destro.
Vasi bronchiali: è sangue ossigenato che arriva ai polmoni ed irrora le strutture di sostegno dei polmoni, si riversa nelle vene polmonari. La pressione sistolica del ventricolo destro si aggira attorno ai 25mmHg. Durante la sistole, la pressione dell'arteria polmonare è uguale a quella nel ventricolo destro. La pressione media dell'arteria polmonare è di 15 mmHg. La pressione capillare media polmonare si aggira intorno ai 7 mmHg. La pressione media dell'atrio sinistro e delle grosse vene polmonari è di 2 mmHg. Volume di sangue polmonare Corrisponde a circa 450 ml, il 9% del volume totale del sangue in circolo. I polmoni possono servire come serbatoio di sangue. Il flusso di sangue nei polmoni è uguale alla gittata cardiaca. I vasi polmonari si comportano come condotti passivi distendibili che si dilatano se la pressione aumenta e si restringono quando la pressione diminuisce. Affinché si verifichi un'adeguata ossigenazione del sangue è necessario che il sangue venga distribuito a quei settori in cui gli alveoli sono meglio ventilati. Quando gli alveoli sono mal ventilati e la concentrazione di O$_2$ si abbassa, i vasi sanguigni si costringono lentamente facendo aumentare la resistenza vascolare. Questo effetto è opposto a quello che si verifica normalmente nel circolo sistemico. La causa è nel rilascio da parte del tessuto polmonare di una sostanza vasocostrittrice
L'influenza della bassa concentrazione di ossigeno sulla resistenza dei vasi polmonari ha la funzione di distribuire il flusso ematico dove più è conveniente. In questo modo la maggior parte del sangue viene dirottata verso le aree meglio ventilate. Anche a livello del cuore si verifica l'effetto dovuto alla pressione idrostatica per cui tra il punto più alto e quello più basso del polmone abbiamo una differenza di pressione di circa 28 mmHg. La pressione al di sopra del cuore è di 15 mmHg più bassa, mentre al di sotto del cuore questa è di 8 mmHg più alta. Questa differenza influisce sul flusso di sangue nelle diverse zone dei polmoni. Il polmone viene diviso in tre zone: 1- assenza del flusso sanguigno in ogni fase del ciclo cardiaco poiché la pressione capillare locale non diventa mai superiore alla pressione alveolare 2- flusso sanguigno intermittente solo durante i picchi di pressione arteriosa perché la pressione sistolica è più grande di quella alveolare 3- flusso sanguigno continuo perché la pressione capillare alveolare rimane superiore alla pressione alveolare durante l'intero ciclo cardiaco. Normalmente i polmoni presentano solamente zone di flusso sanguigno del tipo 2 e 3. Un flusso sanguigno da zona 1 si verifica solo in condizioni anormali, ad esempio in stati di ipovolemia. Durante un esercizio fisico intenso, l'intero polmone si trasforma in zona 3 , il flusso aumenta fino a 4-7 volte. Questo aumento si attua in due modi; incrementando il numero di capillari aperti, distendendo i capillari e aumentando la velocità del flusso.

## Dinamica dei capillari polmonari

Le pareti alveolari sono così ricche di capillari che nella maggior parte dei distretti entrano in contatto l'uno con l'altro. La pressione capillare polmonare misurata con il metodo isogravimetrico da valori di 7 mmHg. Quando la gittata cardiaca è normale, il sangue impiega 0,8 secondi per passare attraverso i capillari polmonari. La dinamica degli scambi è la stessa dal punto di vista qualitativo dei capillari periferici. Vi sono però notevoli differenze dal punto di vista quantitativo:
* Nei capillari polmonari abbiamo bassa pressione (7 mmHg),
* La pressione nel liquido interstiziale è leggermente più negativa,
* I capillari polmonari sono relativamente permeabili a molecole proteiche così che la pressione colloido osmotica risulta essere nei liquidi interstiziali polmonari di circa 14 mmHg.
* Le pareti alveolari sono estremamente sottili e l'epitelio è così fragile che si rompe per una qualsiasi pressione positiva negli spazi interstiziali che superi la pressione atmosferica.
Le forze a livello della membrana capillare sono: -forze che spingono il liquido verso l'esterno negli spazi interstiziali: pressione capillare 7 mmHg, pressione colloido osmotica interstiziale 14 mmHg, pressione negativa del liquido interstiziale 8 mmHg,
* Forze verso l'esterno 29 mmHg
** Forze che tendono a riassorbile liquido nel capillare: pressione colloido osmotica del plasma 28 mm Hg
* Forze verso l'interno 28 mmHg
* Pressione netta di filtrazione = 1 mmHg
Questa provoca un flusso continuo di liquido dai capillari negli spazi interstiziali. Il liquido viene aspirato attraverso la pressione negativa presente nell'interstizio, dai vasi linfatici, mantenendo così asciutti gli alveoli.

## Diffusione dei gas

I gas diffondono da una regione dove sono più concentrati ad una dove lo sono meno e questo accade sia quando i gas sono in una miscela gassosa, sia quando si ritrovano in soluzione. La concentrazione di un gas in soluzione dipende dal prodotto della sua pressione parziale e del coefficiente di solubilità (l'anidride carbonica è circa 20 volte più solubile dell'ossigeno). I gas diffondono attraverso delle membrane e la velocità di diffusione è direttamente proporzionale alla solubilità del gas, alla differenze di pressione, all'area della membrana e inversamente proporzionale alla radice del peso molecolare e allo spessore della parete. Il rapporto tra solubilità e radice del peso molecolare indica il coefficiente di diffusione. La composizione dell'aria atmosferica varia nei sistemi di conduzione, dove viene umidificata (pressione parziale dell'H$_2$O=47mmHg) e questo diluisce gli altri gas e all'interno degli alveoli, dove l'ossigeno diffonderà nel capillare alveolare e l'anidride carbonica dal capillare all'alveolo. Con una normale frequenza respiratoria ci vogliono 17 secondi per modificare il 50%dell'aria alveolare e questo è importante per non avere dei cambiamenti repentini delle pressioni parziali di ossigeno e anidride carbonica e questo rende più stabile il meccanismo di controllo della regolazione. Nell'adulto la capacita di diffusione per l'ossigeno in condizioni di riposo è di 21 ml/min per mmHg. La differenza di pressione per l'O$_2$ è di 11 mmHg. Moltiplicando i due valori si ottiene la quantità di ossigeno che ogni minuto attraversa la membrana respiratoria ed è pari a 230 ml. In molte patologie ma anche in condizioni normali, alcune aree polmonari sono ben ventilate ma pressoché prive di flusso sanguigno, mentre altre sono perfettamente irrorate ma non ventilate. Si viene così a creare uno squilibrio tra la ventilazione e la per fusione

### Il trasporto di O2 e CO2 nel sangue

È grazie alla presenza dell'emoglobina nel sangue che si realizza un efficiente trasporto di O$_2$ e di CO$_2$. L'Hb permette al sangue di trasportare da 30 a 100 volte in più di ossigeno di quanto non faccia il sangue con ossigeno disciolto. I gas si muovono da un punto all'altro per diffusione a causa della differenza di pressione tra due diversi punti. La PO$_2$ dell'ossigeno gassoso presente nell'alveolo ha un valore medio di 104 mmHg, mentre la PO$_2$ del sangue venoso ha un valore medio di 40 mmHg. La differenza di pressione che permette all'ossigeno di diffondere all'interno dei capillari polmonari è pari a 104-40 cioè 64 mmHg. Esiste un margine di sicurezza per la diffusione di ossigeno nel sangue che risulta evidente soprattutto durante un esercizio fisico intenso. In questo caso la capacita di diffusione dell'ossigeno aumenta di almeno tre volte durante l'attività muscolare, questo è dovuto all'aumento dell'area di superficie dei capillari e all'instaurarsi di un rapporto ventilazione-perfusione più vicino a quello ideale nelle parti alte del polmone. Circa il 98% del sangue che entra nell'atrio sinistro provenendo dal circolo polmonare è stato ossigenato ed ha una PO$_2$ di 104 mmHg. Il 2% irrora le strutture polmonari e rientra nelle vene polmonari mescolandosi al sangue ossigenato. Quando il sangue proveniente dall'aorta per il circolo bronchiale lascia queste strutture la sua PO$_2$ è di 40 mmHg. Questo causa un abbassamento della PO$_2$ pompata dal ventricolo sinistro nell'aorta e porta la PO2 ad un valore di 95 mmHg. Quando il sangue arterioso raggiunge i tessuti la PO$_2$ nei capillari è ancora di 95 mmHg mentre quella presente nei liquidi interstiziali ha un valore di 40 mmHg. Questa differenza di pressione causa il rilascio di ossigeno nel tessuto. Le cellule consumano ossigeno ininterrottamente e la PO$_2$ cellulare rimane sempre più bassa di quella nei capillari. La normale PO$_2$ può variare tra il limite inferiore di 5 mmHg e quello superiore di 40 mmHg con un valore intermedio di 23 mmHg. Per sopperire alle esigenze metaboliche, una cellula necessita di soli 1-3 mmHg. L'utilizzo dell'ossigeno da parte delle cellule comporta la produzione di CO$_2$. Questo aumenta la PCO$_2$ intracellulare e la CO$_2$ diffonde dai tessuti ai capillari tissutali, dove viene trasportata da sangue ai polmoni per diffondere infine agli spazi alveolari. L'anidride carbonica può diffondere con una velocità 20 volte maggiore di quella dell'ossigeno.
* PCO$_2$ intracellulare è di 46 mmHg,
* PCO$_2$ interstiziale è di 45 mmHg,
* PCO$_2$ del sangue arterioso che arriva ai tessuti è di 40 mmHg,
* PCO$_2$ del sangue venoso che lascia i tessuti è di 45 mmHg,
* PCO$_2$ nell'aria alveolare è di 40 mmHg.
Una differenza di solo 5 mmHg permette la diffusione di CO$_2$ dai capillari agli alveoli. Un aumento dell'attività metabolica nei tessuti causa un incremento di PCO$_2$ a qualunque livello di flusso ematico. Diminuzione al contrario dell'attività metabolica causa una drastica diminuzione della PCO$_2$.

#### Il trasporto di ossigeno nel sangue

Il 97% dell'O$_2$ trasportato dai polmoni ai tessuti si trova legato chimicamente con l'emoglobina presente nei globuli rossi. Il restante 3% si trova sotto forma di gas disciolto in fase acquosa nel plasma. Con l'aumento della PO$_2$ ematica, aumenta anche la percentuale di emoglobina che si combina con l'ossigeno e questa viene detta percentuale di saturazione dell'emoglobina. La normale saturazione dell'ossigeno nel sangue arterioso è pari a circa 97,5%. Un soggetto normale possiede nel sangue circa 15 grammi di emoglobina in 100 ml e ogni grammo di emoglobina può combinarsi con un massimo di 1,34 ml di ossigeno. Mediamente l'emoglobina contenuta in 100 ml di sangue può combinarsi con 20 ml di ossigeno. In condizioni normali circa 5 ml di ossigeno vengono trasportati ai tessuti per ogni 100 ml di sangue. La percentuale del sangue che passando lungo i capillari cede il suo ossigeno ai tessuti è chiamata coefficiente di utilizzazione. In condizioni normali è pari al 25%. L'emoglobina svolge una funzione essenziale comportandosi come sistema tampone dell'ossigeno.. Essa è il principale fattore responsabile del controllo della pressione dell'ossigeno nei tessuti. L'emoglobina svolge un ruolo importante nel mantenere la PO2 tissutale costante, nonostante ci siano profondi cambiamenti della concentrazione atmosferica di ossigeno. Cambiamenti che possono risultare evidenti in ambienti pressurizzati o ad alte quote. Vi sono dei fattori che determinano uno spostamento della curva di dissociazione dell'emoglobina e sono importanti nel trasporto dell'ossigeno:
* Aumento di anidride carbonica e ioni idrogeno (effetto Bohr: a seguito del cambiamento di concentrazione di anidride carbonica e ioni idrogeno si ha un effetto positivo sull'ossigenazione poiché favorisce la cessione di ossigeno dal sangue ai tessuti. La riduzione a livello alveolare della PCO$_2$ ematica causa riduzione di acido carbonico e la quantità di O2 che si combina con l'emoglobina è maggiore).
* Effetto del BGP (2,3-Bifosfoglicerato) In condizioni di ipossia aumenta la quantità di BGP plasmatico. Questo causa un rilascio di ossigeno ai tessuti ad una pressione che può essere fino a 10 mmHg più elevata di quella in condizioni normali.
* Aumento della temperatura corporea I muscoli in attività producono cospicua quantità di CO$_2$. La temperatura può aumentare di 2 o 3 gradi centigradi e causare un effetto sulla cessione di ossigeno ai tessuti con un incremento di 15 mmHg della PO$_2$.
Per le normali reazioni chimiche della cellula è sufficiente anche una piccola pressione parziale di ossigeno. I sistemi enzimatici sono organizzati in modo che quando la PO$_2$ della cellula è superiore a 1 mmHg, la disponibilità di ossigeno non è più il fattore limitante. Fattore limitante è invece la concentrazione di ADP. Un aumento di ADP determina l'utilizzo di ossigeno e vari nutrienti che si combinano con ossigeno con effetto finale di un aumento dell'energia prodotta. Questa energia viene usata per riconvertire ADP in ATP. A volte le cellule possono trovarsi ad una distanza maggiore di 50 mm, e la diffusione di ossigeno a queste cellule è così bassa che la PO$_2$ intracellulare scende sotto il livello critico di un mmHg.

#### Trasporto di anidride carbonica nel sangue

L'anidride carbonica può essere trasportata in quantità molto più cospicue dal sangue che non l'ossigeno. La quantità di CO$_2$ nel sangue svolge un importante ruolo nel mantenimento dell'equilibrio acido-base dei liquidi corporei. Nelle normali condizioni di riposo, per ogni 100 ml di sangue vengono trasportati in media dai tessuti ai polmoni 4 ml di CO$_2$. Una piccola frazione di CO$_2$ viene trasportata ai polmoni sotto forma di gas disciolto in soluzione ed è pari a 2,7 ml per 100 ml. L'anidride carbonica disciolta nel sangue reagisce con l'acqua per formare HCO$_3$-. Nei globuli rossi è presente l'enzima anidrasi carbonica che catalizza la reazione tra H$_2$O e CO$_2$. Questo permette a grandi quantità di anidride carbonica di reagire con H$_2$O contenuta nei globuli rossi prima ancora che il sangue abbia lasciato i capillari tissutali. In meno di un secondo, l'acido carbonico formatosi nei globuli rossi si dissocia in ioni idrogeno e ioni bicarbonato. Molti degli ioni idrogeno si combinano con l'emoglobina nei globuli rossi. Molti degli ioni bicarbonato diffondono dai globuli rossi al plasma e ioni cloro li sostituiscono nei globuli rossi. Il contenuto di ioni cloro negli eritrociti del sangue venoso è maggiore di quello nei globuli rossi del sangue arterioso. Il legame di CO$_2$ con H$_2$O grazie all'anidrasi carbonica è responsabile del trasporto del 70 % di CO$_2$. Oltre a combinarsi con H$_2$O, la CO$_2$ si combina anche con radicali amminici delle molecole di Hb per formare la carbaminoemoglobina. Una piccola quantità di CO$_2$ reagisce anche con le proteine plasmatiche. L'anidride carbonica si può trovare nel sangue in molte forme: gas libero in soluzione, combinato con H$_2$O, combinato con proteine, combinato con residui amminici, La quantità totale dipende comunque solo dalla PCO$_2$. L'aumento della CO$_2$ nel sangue provoca un distacco dell'ossigeno dall'emoglobina e questo è un importante fattore che facilita il passaggio dell'ossigeno nei tessuti. A sua volta il legame dell'ossigeno tende ad eliminare anidride carbonica dal sangue. Questo è noto come effetto Haldane: il legame O$_2$ rende nei polmoni Hb più acida e l'Hb più acida tende di meno a combinarsi con l'anidride carbonica per formare carbaminoemoglobina. e l'aumento dell'acidità causa il rilascio da parte dell'emoglobina di ioni idrogeno che si combinano con gli ioni bicarbonato del plasma per dare acido carbonico. Questo si dissocia dando H$_2$O e CO$_2$ negli alveoli. L'acido carbonica che si forma quando la CO$_2$ entra nei capillari dei tessuti fa diminuire il pH del sangue. Il pH normale del sangue arterioso ha un valore di 7,41.

#### Quoziente respiratorio

Il normale trasporto di ossigeno per ogni 100 ml di sangue è di 5 ml, mentre il trasporto di CO$_2$ è di 4 ml. Il rapporto tra la quantità di CO$_2$ eliminata e la quantità di O$_2$ assunta è detto quoziente respiratorio.

## La mucosa respiratoria
### Mucosa
### Cellule secernenti

Sia all'interno della zona di conduzione, sia all'interno della zona respiratoria, troviamo cellule con funzione secernente. Le cellule caliciformi producono muco all'interno del tratto respiratorio. Questa sostanza viscosa ingloba le particelle estranee inalate durante l'inspirazione e, con l'ausilio del movimento di cilia, le trasportano verso la faringe, da dove verranno deglutite. La scalata del muco è essenziale per la prevenzione di infezioni provocate dall'accumulo di batteri. Il fumo di sigaretta compromette questo processo in quanto paralizza le cilia che, dunque, non possono più far evacuare il muco, facendolo accumulare lungo il tratto respiartorio. L'espulsione, a questo punto, sarà possibile solo attraverso la tosse. I pneumociti di II tipo si trovano nella zona di conduzione, più precisamente a livello alveolare. A loro è affidata la secrezione del fattore surfactante, un fluido in grado di diminuire la tensione superficiale (aumenta la distensibilità polmonare e facilità il lavoro respiratorio). Una scarsa secrezione della sostanza tensioattiva si riscontra nei bambini nati prematuri nella sindrome da insufficienza respiratoria. Risulta chiaro che in questa condizione, il lavoro respiratorio sarà maggiore.

### Cellule ciliate

Nella faringe e nella laringe sono presenti delle cellule, dette ciliate, poiché presentano delle ciglia, che hanno la funzione di catturare ed espellere, attraverso colpi di tosse, i componenti solidi che si trovano nell'aria che respiriamo. Il fumo brucia queste ciglia, permettendo a corpi esterni di entrare e causando la tipica tosse da fumatore che si presenta la mattina.

## La regolazione della respirazione

Il sistema nervoso regola autonomamente la ventilazione a seconda delle esigenze metaboliche dell'organismo. Il centro respiratorio controlla tutte le attività respiratorie. È costituito da vari gruppi neuronali situati nel bulbo e nel ponte encefalico. Distinguiamo tre raggruppamenti:
* Gruppo respiratorio dorsale: nella parte dorsale del bulbo con funzione inspiratoria.
* Gruppo respiratorio ventrale: nella parte centrolaterale del bulbo con funzione sia inspiratoria che espiratoria.
* Centro pneumotassico: dorsalmente nella porzione superiore del ponte che controlla la frequenza e le fasi respiratorie.
* Centro apneustico: promuove l'inspirazione.

### Il gruppo respiratorio dorsale

I neuroni si estendono per quasi l'intera lunghezza del bulbo, nell'ambito del tratto solitario. Il ritmo basale del respiro ha origine nei neuroni del gruppo respiratorio dorsale. Questo gruppo di neuroni emette scariche ripetitive inspiratorie di potenziali d'azione. Il segnale che viene trasmesso da questi neuroni ai muscoli inspiratori primari come il diaframma, non è costituito da una scarica istantanea. È un segnale che all'inizio è molto debole e che seguentemente aumenta progressivamente di intensità terminando poi bruscamente determinando la soppressione dei segnali eccitatori al diaframma, e il ritorno elastico della parete toracica e dei polmoni causando l'espirazione. Il segnale inspiratorio per questa sua caratteristica viene chiamato segnale a rampa ed ha il vantaggio di provocare un regolare progressivo aumento del volume dei polmoni nell'inspirazione. La regolazione avviene grazie alla regolazione della velocità di incremento del segnale e al controllo del punto limite in cui il segnale a rampa cessa

### Il centro pneumotassico

Si trova dorsalmente nella parte superiore del ponte nel nucleo parabrachiale ed invia impulsi all'area inspiratoria. Il suo effetto primario è la regolazione del punto di interruzione del segnale inspiratorio a rampa e quindi della durata della fase di espansione polmonare. La funzione del centro pneumotassico è fondamentalmente quella di limitare la durata dell'inspirazione e di conseguenza aumentare la frequenza. Una intensa attività del centro può far salire la frequenza a 30-40 atti respiratori al minuto.

### Gruppo respiratorio ventrale

I neuroni di questo gruppo si trovano nel nucleo ambiguo rostralmente e nel nucleo retro-ambiguo caudalmente. I neuroni restano inattivi durante la normale respirazione e se la ventilazione sale al di sopra del normale questi gruppi vengono attivati. Alcuni neuroni del gruppo ventrale provocano inspirazione mentre altri espirazione. Il loro ruolo è specialmente importante nell'inviare potenti segnali espiratori ai muscoli addominali durante l'espirazione.

### Centro apneustico

Si trova nella porzione più caudale del ponte. Da questo centro partono segnali diretti ai neuroni del gruppo respiratorio dorsale che impediscono o ritardano l'interruzione del segnale a rampa. Il riflesso di Hering-Breuer è originato nei polmoni ad opera di recettori da stiramento che quando distesi inviano tramite i nervi vaghi segnali al gruppo respiratorio dorsale.- La loro attivazione provoca l'interruzione del segnale a rampa bloccando il protrarsi dell'inspirazione. Anche questo riflesso aumenta la frequenza respiratoria. Nell'uomo il riflesso di Hering-Breuer si attiva quando il volume corrente aumenta oltre i 1,5 litri.

## Regolazione chimica della respirazione

Con la respirazione si mantengono appropriate concentrazioni di O$_2$, CO$_2$ e H$^+$ nei tessuti. L'apparato respiratorio è sensibile a variazioni di queste sostanze. CO2 e H+ stimolano direttamente il centro respiratorio mentre O2 ha effetto diretto sui chemocettori periferici dei glomi carotidei ed aortici.
Nel centro respiratorio esiste un'area neuronale chemocettrice che si trova bilateralmente al di sotto della superficie ventrale del bulbo ed è molto sensibile alle variazioni della concentrazione di CO2 e H+ nel sangue.
I neuroni dell'area chemocettrice sono eccitati in special modo dagli idrogenioni. Questi pero non attraversano con facilita la barriera emato-encefalica ne quella emato-liquorale. Le variazioni di idrogenioni nel sangue hanno quindi effetto minore di quello prodotto dalla CO$_2$. L'anidride carbonica ha un potente effetto stimolatorio secondario. Essa passa attraverso entrambe le barriere emato-encefalica ed emato-liquorale ed ogni volta che la concentrazione di CO$_2$ nel sangue aumenta, sale anche la PCO$_2$ del liquido interstiziale del bulbo e del liquido cerebrospinale. In seguito la CO$_2$ reagisce con l'acqua tissutale a formare acido carbonico che si dissocia in HCO$_3$- e H+.
L'eccitazione da parte di CO$_2$ del centro respiratorio è molto intensa nella prime ore per poi gradualmente diminuire nei successivi 1-2 giorni. In parte questa diminuzione è dovuta alla funzione renale che riporta verso il livello normale la concentrazione degli ioni idrogeno. I reni aumentano i bicarbonati del sangue combinandosi con gli idrogenioni riducendone la concentrazione. Gli HCO$_3$- attraversano la barriera emato-encefalica ed emato-liquorale fino a giungere in prossimità dei neuroni respiratori riducendo la concentrazione di H+ nell'ambiente intorno ad essi. Il sistema dei chemiocettori Situati in periferia sono dei recettori nervosi al di fuori del SNC e svolgono un ruolo importante per segnalare variazioni di concentrazione di O$_2$ nel sangue.
La maggior parte dei essi si trova nei corpi carotidei, bilateralmente alla biforcazione delle arterie carotidi comuni. Le loro fibre afferenti decorrono lungo i nervi di Hering e poi nei nervi glossofaringei per raggiungere l'area respiratoria dorsale del bulbo. Altri chemocettori si trovano nei corpi aortici, sull'arco dell'aorta e le loro fibre afferenti raggiungono l'area respiratoria dorsale con i nervi vaghi.
Ciascuno di questi corpi chemocettoriali riceve uno speciale apporto di sangue da una piccola arteria nutritizia. Questo fa si che i chemocettori siano continuamente esposti a sangue arterioso ma mai a sangue venoso.
La variazione della concentrazione di ossigeno provoca forti variazioni della trasmissione degli impulsi al centro respiratorio. Per quanto riguarda le variazioni di CO$_2$ o H$^+$, la stimolazione periferica è 5 volte più veloce della stimolazione centrale. L'effetto della diminuzione della PO$_2$ arteriosa può stimolare in maniera intensa la ventilazione alveolare nonostante rimangano costanti le concentrazioni di CO$_2$ e H$^+$. Quando si sale in quota lentamente impiegando giorni, si possono tollerare concentrazioni di ossigeno atmosferico molto più basse che non quando l'ascensione venga fatta rapidamente. È questo il fenomeno dell'acclimatazione.
Il centro respiratorio nel giro di 2-3 giorni perde sensibilità alle variazioni della PCO$_2$. La riduzione della PCO$_2$ che dovrebbe inibire la respirazione perde efficacia e la bassa concentrazione di O$_2$ stimola la ventilazione alveolare. Un'esposizione acuta a bassi livelli aumenta la ventilazione del 70 %, un'esposizione graduale arriva invece ad aumentare del 400% la ventilazione alveolare.
A seguito dell'aumento dell'attività muscolare, aumenta anche il consumo di O$_2$ e la produzione di CO$_2$. La ventilazione alveolare aumenta quasi esattamente con il metabolismo, per mantenere un livello basale. I fattori che inducono una modificazione e aumento della ventilazione sono: gli impulsi trasmessi simultaneamente all'inizio dell'attività fisica al tronco encefalico per stimolare il centro respiratorio, i movimenti del corpo fanno aumentare la ventilazione polmonare a seguito dell'eccitazione di propriocettori articolari e muscolari. L'aumento della ventilazione comincia a verificarsi prima dell'inizio dell'attività fisica, probabilmente a causa di impulsi eccitatori provenienti dai centri cerebrali superiori e da riflessi propriocettivi stimolatori.
In alcuni casi i segnali nervosi sono troppo deboli o troppo forti nella loro azione stimolante, i fattori chimici assumono allora un ruolo importante negli aggiustamenti della respirazione per mantenere le concentrazioni di CO$_2$ e di H$^+$. Si ritiene che il controllo neurogena della respirazione sia una risposta appresa dall'encefalo che con il ripetersi dell'attività fisica, acquisisce progressivamente una maggiore capacita di fornire segnali adeguati.