# Farmacologia/Diuretici

Farmacologia
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## Sostanze elementari e piccole molecole

* Ferro
* Rame
* Argento
* Calcio
* Glucosio
* Lattato
* Bicarbonato

## Modulazione sistema renina-angiotensina

* Ace inibitoriFarmacologia/Ace inibitori
* Bloccanti del recettore dell'Angiotensina II (Sartanici o ARBs)

## Farmaci del sistema nervoso

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I diuretici sono dei farmaci che aumentano l’escrezione di acqua tramite l’urina modificando la quantità di sodio riassorbito e di conseguenza la concentrazione di un controione, solitamente il cloro. Quindi il loro utilizzo può servire a regolare, qualora i meccanismi di regolazione endogeni fossero alterati, la quantità di acqua e la concentrazione di soluti nei liquidi extracellulari.
La prolungata somministrazione di questi farmaci può portare a una diminuzione dell'effetto dovuto al cosiddetto freno diuretico, ovvero tutta una serie di meccanismi mediante i quali l'organismo si contrappone alla natriuresi.
La classificazione dei diuretici è fatta attualmente in base al loro meccanismo d'azione.

## Inibitori dell'anidrasi carbonica

Non sono molto usati nella pratica. Impiegati sporadicamente nella terapia del glaucoma.

### L'enzima

L'anidrasi carbonica è un enzima ubiquitario che nel rene entra a far parte del meccanismo di secrezione di protoni e di ritenzione dello ione bicarbonato. Nel rene è presente sia sulla superficie luminale delle cellule del tubulo prossimale sia all'interno del citoplasma. A livello delle membrane abbiamo l'anidrasi carbonica di tipo IV mentre a livello del citoplasma abbiamo l'anidrasi carbonica II.

### Fisiologia

L'acido carbonico che arriva dall'ultrafiltrato viene scisso in acqua e CO2 dall'enzima sull'orletto a spazzola, la quale viene riassorbita all'interno della cellula. Qui l'AC cellulare la riconverte in acido carbonico il quale si ionizza e perde un protone, che verrà secreto dalla cellula nel lume. Il bicarbonato verrà poi secreto sul lato basale tramite un simporto con il sodio che è presente in eccesso nella cellula. La reazione netta è il trasporto di NaHCO3 dal lume allo spazio extracellulare e l'acidificazione dell'urina, questo in quanto non tutti i protoni secreti si ricombinano con il bicarbonato.

### Farmaci

Il capostipite della classe è la sulfonamide ma, data la sua scarsa maneggevolezza, sono stati sintetizzati farmaci con scheletro organico recanti il gruppo sulfonamidico. Il primo di questi è l'acetazolamide, da cui è derivata la metazolammide, farmaco più potente a emivita più lunga.

### Azione

Il blocco dell'AC blocca una parte sostanziale dell'assorbimento dell'HCO3- e di conseguenza del sodio per conservare l'elettroneutralità.

### Effetti collaterali

Innanzitutto provoca una acidosi metabolica modesta, da tenere in conto in caso di pazienti compromessi sul piano dell'eq. acido-base. Provoca anche l'alcalinizzazione dell'urina e questo va tenuto in conto per la maggiore formazione di sali insolubili di calcio con anioni organici.
Essendo un sulfamidico viene comunque osservata un'azione mielotossica di solito modesta ma da monitorare.
A causa dell'ubiquità della proteina si sono osservati effetti indesiderati a carico di vari organi e apparati tra cui il SNC, forse dovuto a un aumento di CO2 periferica.

## Diuretici osmotici

Come si evince dal nome, l'azione di queste sostanze è dovuta alla loro proprietà di esercitare un effetto osmotico. Negli anni cinquanta e sessanta (e alcuni medici ancora oggi) si pensava che l'azione osmotica fosse esercitata nel tubulo contorto prossimale dove la presenza di questi soluti (metabolicamente inerti) si sarebbe opposta al richiamo di acqua secondario al trasporto del sodio; questo meccanismo doveva presupporre l'escrezione di urine iposodiche, cosa che invece non avviene. Questo meccanismo, com'è stato chiarito negli anni settanta, contribuisce solo per un 25% all'effetto totale.

### Meccanismo di azione

In realtà l'effetto osmotico è esercitato in primo luogo nel sangue, dove queste sostanze richiamano acqua dal compartimento intracellulare aumentando il volume extracellulare. Questo aumentato volume plasmatico si traduce in un aumento della perfusione renale e al dilavamento del gradiente osmotico midollare. Questo porta a un diminuito riassorbimento di acqua nel tratto discendente dell'ansa con conseguente ipoosmolarità tubulare. Essendo la concentrazione dei soluti inferiore al normale anche la velocità del processo enzimatico di riassorbimento degli ioni sarà inferiore nel tratto ascendente. Altri due meccanismi cooperano in percentuale minore alla diuresi osmotica: la diminuzione dell'osmolarità plasmatica provoca la riduzione della componente osmotica nel computo delle forze di Starling nel glomerulo; l'aumento del volume sanguigno stimola meccanismi neuro-ormonali atti a favorire la diuresi.

### Farmaci

I farmaci correntemente utilizzati sono:
* Il glicerolo: poliolo, ha una breve emivita che non raggiunge l'ora in quanto viene metabolizzato rapidamente.
* L'isosorbide: bietero-biciclo [3.0.3] esan-trans-diolo (?), attivo con somministrazione orale ha una lunga emivita di circa 7-8 ore.
* Mannitolo: poliolo chirale attivo per via parenterale ha breve emivita (1 h) ma essendo escreto quasi esclusivamente dal rene, nel caso di insufficienza renale questa si prolunga in maniera variabile per anche tre giorni.
* Urea: a somministrazione parenterale, escreto dal rene.

### Effetti collaterali

In linea generale oltre gli effetti collaterali della diuresi, dato che questi farmaci incrementano il volume extracellulare bisogna porre attenzione nei casi in cui questo sia controproducente ovvero in casi di insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, ecc.
L'urea deve essere evitata in pazienti con insufficienza epatica per evitare rischi collegati all'iperazotemia, può provocare anche trombosi dolorosa. Il glicerolo invece provoca iperglicemia e va evitato nei diabetici.

## Inibitori del simporto Na-K-2Cl
### Farmaci

Il farmaco di questa classe più usato è la furosemide che come gli altri diuretici dell’ansa con l'eccezione dell’acido etacrinico, ha un gruppo sulfamidico con il quale, secondo studi non confermati, legherebbe il sito di riconoscimento del cloro.

### Azione

Questa classe di farmaci inibisce il simporto Na-K-2Cl della membrana apicale delle cellule epiteliali tubulari della parte ascendente dell’ansa di Henle. Sebbene il 70% del riassorbimento del sodio avvenga prossimalmente, l’ansa ascendente ha una enorme riserva funzionale e la capacità di sottrarre circa il 25% del sodio residuo. Inibendo il simporto viene quindi compromessa la capacità dell’ansa di diluire l’urina e allo stesso tempo di aumentare la concentrazione salina nell’interstizio, limitando, nella midollare, uno dei passaggi della concentrazione contro gradiente e trovando un punto di convergenza con i diuretici osmotici.
Essendo questo trasportatore essenziale nella diluizione dell'urina, viene a mancare anche la funzione della diuresi da acqua, quindi bisogna controllare l'equilibrio idroelettrolitico del paziente.
L’inibizione del simporto vanifica il potenziale trans-parietale positivo, mantenuto normalmente dalle correnti di potassio e cloro tra la membrana apicale e basolaterale della cellula che favorisce il riassorbimento trans-giunzionale degli ioni positivi tra cui Ca++ e Mg++.
Come effetto secondario si ha un aumento considerevole della capacità venosa, il che alleggerisce il cuore di una quota di sangue migliorando così l'edema polmonare e lo Scompenso Cardiaco Congestizio.

### Usi

L'uso principale è nel trattamento dell'edema polmonare acuto in cui si sfrutta l'effetto rapido sulla capacitanza venosa e in seguito quello sul volume extracellulare. Con questo stesso ragionamento la furosemide viene usata nello scompenso cardiaco. Nonostante l'assenza di studi di efficacia contro i tiazidici, questa classe di farmaci viene usata per il tattamento dell'ipertensione arteriosa.
In un numero limitato di casi può essere di aiuto nel trattamento dell'edema nella sindrome nefrosica e dell'ascite nelle insufficienze epatiche; o ancora in caso di intossicazione da farmaci o nell'ipercalcemia, infondendo una soluzione isotonica, i diuretici dell'ansa inducono una diuresi forzata.
Si usa anche per tentare di convertire una insufficienza renale acuta da oligurica a non oligurica.

### Effetti collaterali

ll simporto in questione è presente anche in altri tessuti, ma l'unico in cui si riscontra una interferenza è l'orecchio interno, che può manifestare sintomi, spesso reversibili, o se in combinazione con altri farmaci ototossici svelarli. Gli altri effetti indesiderati sono a carico della diuresi, in particolare la forzata diuresi di Na+ e la stimolazione del sistema renina angiotensina aldosterone, per azione diretta sui sensori della macula densa o indirettamente tramite l'iponatriemia, è possibile l'instaurarsi di una ipokaliemia e di un'alcalosi ipocloremica: fattori predisponenti l'aritmia. Anche l'escrezione degli ioni bivalenti può avere effetto aritmogeno. I diuretici dell'ansa possono potenziare l'effetto aritmogeno della digitale.

## Inibitori del simporto Na$^+$-Cl$^-$ (tiazidici)
### Farmaci

Ci sono solo due farmaci usati in clinica Amiloride e Triamterene e sono risparmiatori di potassio e non tiazidici. Il primo è la guanidinamide dell'acido 3,5-diamino 6-cloro pirazinico, mentre il secondo è una triamino benzil pteridina.
I diuretici del tubulo distale (tiazidici) sono i seguenti: Bendrofluazide, Idroclorotiazide, Ciclopentazide, Clortalidone, Indapamide e altri.

### Azione

Questi farmaci inibiscono il simporto del Na$^+$-Cl$^-$presente a livello del tubulo contorto distale. La loro capacità di riassorbimento massimo di aggira intorno al 5% del sodio filtrato, ma questo basta ad aumentare la deplezione potassica e l'escrezione di anioni organici neutralizzati dalle cariche positive del sodio. Agiscono anche sul tubulo prossimale, perché essendo sulfonamidi, hanno la capacità di inibire l'anidrasi carbonica. Al contrario dei diuretici dell'ansa non inducono perdita di Ca$^{++}$ mentre è mantenuta quella di magnesio. Non influenzano la perfusione glomerulare ma l'inibizione della Cox-1 renale ne diminuisce l'effetto diuretico.
Essendo anioni organici competono per il trasportatore specifico e il probenecid ne ritarda l'escrezione e ne diminuisce l'effetto.

### Usi

I diuretici tiazidici per la loro manegevolezza e assenza di interazioni importanti con altri farmaci, sono i farmaci più usati per il trattamento dell'ipertensione.

### Effetti collaterali

Gli effetti sistemici sono rari e sono: vomito, diarrea fotosensibilità e lieve impotenza. Più frequenti sono di pertinenza renale e sono iponatriemia, per la diminuita capacità di diluizione, ipokaliemia con eventuale alcalosi e ipomagnesiemia in pazienti anziani. A volte è stato osservata la slatentizzazione del diabete mellito specialmente in soggetti con ipersensibilità ai sulfamidici. L'unica interazione importante è con la chinidina che può essere fatale.

## Inibitori del canale per il sodio

O diuretici risparmatori di potassio, ma con questo nome vengono anche indicati a volte gli antagonisti dell'Aldosterone esaminati nel paragrafo successivo.

### Azione

Agiscono a livello delle cellule principali del tubulo contorto distale e del dotto collettore dove è presente un canale selettivo per il trasporto passivo del sodio ione, prima tappa concettuale del maccanismo di scambio transepiteliale di K$^+$ e H$^+$. Questo processo è basato sul mantenimento di un potenziale intralumunale negativo di 15 mV, tra i lati della parete tubulare, in cui sono coinvolti numerosi trasportatori attivi e passivi. La stessa differenza di potenziale è alla base dell'escrezione di protoni.
L'inibizione del canale provoca un accumulo di Na$^+$ sul lato luminale cui consegue la diminuzione del potenziale e il blocco parziale dell'escrezione di K$^+$ di H$^+$ ma anche di Ca$^{++}$ e Mg$^{++}$, bloccando quindi l'effetto kaliuretico e alcalemizzante degli altri diuretici.
Nonostante vengano indicati come diuretici, la loro azione diuretica diretta è modestissima.

### Usi

Nel trattamento dell'ipertensione o degli edemi, a un diuretico dell'ansa o tiazidico viene associato un farmaco di questa o della successiva classe in caso di osservazione di una deplezione potassica.
Due usi particolari sono quello nella fibrosi cistica, come fluidificanti della secrezione bronchiale se somminisrati per aerosol; e l'uso nella sindrome di Liddle o pseudoiperaldosteronismo, causato da una mutazione attivante proprio il canale in questione.

### Effetti collaterali

L'effetto più temibile è l'iperkaliemia, che può essere fatale. Questa è aggravata dall'assunzione di supplementi di potassio ma anche dagli ACE inibitori, e FANS.

#### Interazioni

È fortemente sconsigliata l'associazione con un antagonista dall'aldosterone.

## Antagonisti dei MR
### Farmaci

Sono tre i farmaci di questa classe: lo spironolattone, il canrenone e il canrenoato di potassio. Sono tre derivati del Δ5-ciclopentanoperiidrofnantren-1-one con in posizione 17 uno spiroanello con un sistema lattonico. Il terzo deriva dall'idrolisi dello spirogruppo del secondo con la rimanenza di un ossidrile in 17 e di un gruppo acido propionico neutralizzato dal potassio; questo composto è inattivo fino alla ricondensazione dell'anello. Lo spironolattone differisce dal canrenone per un gruppo sulfidrilico esterificato in 8 e per il conseguente doppiolegame in 7 perso. Uno dei farmaci che ha come principio attivo lo spironolattone, in vendita in Italia, è l'aldactone.

### Azione

Il riconoscimento da parte del recettore intracellulare per i mineralcorticoidi dell'aldosterone, attiva dei fattori di trascrizione per un determinato numero di proteine tra cui proteine attivanti il canale per il sodio, per l'esocitosi delle vescicole che lo contengono e per l'aumento di produzione di ATP per alimentare la Na-K ATPasi. L'effetto netto è il riassorbimento del sodio e l'eliminazione del potassio e degli idrogenioni.
Il farmaco si lega al recettore competendo per l'aldosterone ma non attiva la proteina, in questo modo fallisce tutta la cascata e alla fine l'effetto è simile agli inibitori del solo canale del sodio, ma gli spirolattoni sono, in teoria, più efficaci.

### Usi

Sovrapponibili a quelli dei farmaci della classe precedente, con una indicazione particolare per i pazienti cirrotici e quelli in classe III e/o IV della NYHA. Un uso particolare è quello nel trattamento dell'iperaldosteronismo primitivo e secondario a insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica e ascite.

#### Effetti collaterali

Oltre a quelli succitati gli spirolattoni sono controindicati in caso di ulcera peptica, e sono gravati da alcuni effetti a carico del SNC come letargia e confusione. Questi farmaci hanno un potenziale effetto androgenico: pazienti donne possono presentare sintomi riferibili all'attivazione dei recettori per gli androgeni, pazienti maschi possono andare incontro a ginecomastia.