# Biologia per il liceo/La comunicazione cellulare

Immagina come sarebbe la vita se tu e le persone intorno a te non poteste comunicare. Non saresti in grado di esprimere i tuoi desideri agli altri, né potresti fare domande sulla tua posizione. L'organizzazione sociale dipende dalla comunicazione tra gli individui che compongono quella società; senza comunicazione, la società crollerebbe.
Come per le persone, è fondamentale che le singole cellule siano in grado di interagire con il loro ambiente. Ciò è vero sia per un organismo unicellulare che cresce in una pozzanghera sia per un grande animale che vive in una savana. Per rispondere correttamente agli stimoli esterni, le cellule hanno sviluppato complessi meccanismi di comunicazione che possono ricevere un messaggio, trasferire le informazioni attraverso la membrana plasmatica e quindi produrre cambiamenti all'interno della cellula in risposta al messaggio.
Negli organismi multicellulari, le cellule inviano e ricevono messaggi chimici costantemente per coordinare le azioni di organi, tessuti e cellule distanti. La capacità di inviare messaggi in modo rapido ed efficiente consente alle cellule di coordinare e perfezionare le proprie funzioni.
Mentre la necessità di comunicazione cellulare in organismi più grandi sembra ovvia, anche gli organismi unicellulari comunicano tra loro. Le cellule di lievito si segnalano a vicenda per aiutare a trovare altre cellule di lievito per la riproduzione. Alcune forme di batteri coordinano le loro azioni per formare grandi complessi chiamati biofilm o per organizzare la produzione di tossine per rimuovere organismi concorrenti. La capacità delle cellule di comunicare attraverso segnali chimici ha avuto origine in cellule singole ed è stata essenziale per l'evoluzione di organismi multicellulari. La funzione efficiente e relativamente priva di errori dei sistemi di comunicazione è vitale per tutta la vita come la conosciamo.

## Forme di segnalazione

Esistono due tipi di comunicazione nel mondo delle cellule viventi. La comunicazione tra cellule è chiamata segnalazione intercellulare , e la comunicazione all'interno di una cellula è chiamata segnalazione intracellulare . Un modo semplice per ricordare la distinzione è comprendere l'origine latina dei prefissi: inter- significa "tra" (ad esempio, le linee intersecanti sono quelle che si incrociano) e intra- significa "dentro" (come in endovenoso).
I segnali chimici vengono rilasciati dalle cellule di segnalazione sotto forma di piccole molecole, solitamente volatili o solubili, chiamate ligandi. Un ligando è una molecola che lega un'altra molecola specifica, in alcuni casi, inviando un segnale nel processo. I ligandi possono quindi essere considerati molecole di segnalazione. I ligandi interagiscono con le proteine ​​nelle cellule bersaglio , che sono cellule che sono influenzate dai segnali chimici; queste proteine ​​sono anche chiamate recettori . I ligandi e i recettori esistono in diverse varietà; tuttavia, un ligando specifico avrà un recettore specifico che in genere lega solo quel ligando.

#### Forme di segnalazione

Ci sono quattro categorie di segnalazione chimica negli organismi multicellulari: segnalazione paracrina, segnalazione endocrina, segnalazione autocrina e segnalazione diretta attraverso giunzioni comunicanti ( Figura sotto). La differenza principale tra le diverse categorie di segnalazione è la distanza che il segnale percorre attraverso l'organismo per raggiungere la cellula bersaglio. Dovremmo notare qui che non tutte le cellule sono interessate dagli stessi segnali.

### Segnalazione paracrina

I segnali che agiscono localmente tra cellule vicine sono chiamati segnali paracrini . I segnali paracrini si muovono per diffusione attraverso la matrice extracellulare. Questi tipi di segnali solitamente provocano risposte rapide che durano solo un breve periodo di tempo. Per mantenere la risposta localizzata, le molecole del ligando paracrino vengono normalmente rapidamente degradate dagli enzimi o rimosse dalle cellule vicine. La rimozione dei segnali ristabilirà il gradiente di concentrazione per il segnale, consentendo loro di diffondersi rapidamente attraverso lo spazio intracellulare se rilasciati di nuovo.
Un esempio di segnalazione paracrina è il trasferimento di segnali attraverso le sinapsi tra cellule nervose. Una cellula nervosa è composta da un corpo cellulare, diverse estensioni corte e ramificate chiamate dendriti che ricevono stimoli e una lunga estensione chiamata assone, che trasmette segnali ad altre cellule nervose o muscolari. La giunzione tra cellule nervose dove avviene la trasmissione del segnale è chiamata sinapsi. Un segnale sinaptico è un segnale chimico che viaggia tra cellule nervose. I segnali all'interno delle cellule nervose vengono propagati da impulsi elettrici in rapido movimento. Quando questi impulsi raggiungono la fine dell'assone, il segnale continua verso un dendrite della cellula successiva tramite il rilascio di ligandi chimici chiamati neurotrasmettitori dalla cellula presinaptica (la cellula che emette il segnale). I neurotrasmettitori vengono trasportati attraverso le distanze molto piccole (20-40 nanometri) tra le cellule nervose, che sono chiamate sinapsi chimiche ( Figura 9.3 ). La piccola distanza tra le cellule nervose consente al segnale di viaggiare rapidamente; Ciò consente una risposta immediata, come ad esempio: "Togli la mano dal fornello!"
Quando il neurotrasmettitore si lega al recettore sulla superficie della cellula postsinaptica, il potenziale elettrochimico della cellula bersaglio cambia e viene lanciato il successivo impulso elettrico. I neurotrasmettitori che vengono rilasciati nella sinapsi chimica vengono degradati rapidamente o vengono riassorbiti dalla cellula presinaptica in modo che la cellula nervosa ricevente possa riprendersi rapidamente ed essere pronta a rispondere rapidamente al successivo segnale sinaptico.

### Segnalazione endocrina

I segnali provenienti da cellule distanti sono chiamati segnali endocrini e hanno origine dalle cellule endocrine . (Nel corpo, molte cellule endocrine si trovano nelle ghiandole endocrine, come la tiroide, l'ipotalamo e la ghiandola pituitaria.) Questi tipi di segnali solitamente producono una risposta più lenta ma hanno un effetto più duraturo. I ligandi rilasciati nella segnalazione endocrina sono chiamati ormoni, molecole di segnalazione che vengono prodotte in una parte del corpo ma influenzano altre regioni del corpo a una certa distanza.
Gli ormoni percorrono le grandi distanze tra le cellule endocrine e le loro cellule bersaglio tramite il flusso sanguigno, che è un modo relativamente lento per muoversi attraverso il corpo. A causa della loro forma di trasporto, gli ormoni si diluiscono e sono presenti in basse concentrazioni quando agiscono sulle loro cellule bersaglio. Questo è diverso dalla segnalazione paracrina, in cui le concentrazioni locali di ligandi possono essere molto elevate.

### Segnalazione autocrina

I segnali autocrini sono prodotti da cellule di segnalazione che possono anche legarsi al ligando che viene rilasciato. Ciò significa che la cellula di segnalazione e la cellula bersaglio possono essere la stessa cellula o una cellula simile (il prefisso auto- significa sé, un promemoria che la cellula di segnalazione invia un segnale a se stessa). Questo tipo di segnalazione si verifica spesso durante lo sviluppo iniziale di un organismo per garantire che le cellule si sviluppino nei tessuti corretti e assumano la funzione corretta. La segnalazione autocrina regola anche la sensazione del dolore e le risposte infiammatorie. Inoltre, se una cellula è infetta da un virus, la cellula può segnalare a se stessa di subire una morte cellulare programmata, uccidendo il virus nel processo. In alcuni casi, anche le cellule vicine dello stesso tipo sono influenzate dal ligando rilasciato. Nello sviluppo embriologico, questo processo di stimolazione di un gruppo di cellule vicine può aiutare a dirigere la differenziazione di cellule identiche nello stesso tipo di cellula, garantendo così il corretto risultato dello sviluppo.

### Segnalazione diretta attraverso giunzioni gap

Le giunzioni comunicanti negli animali e i plasmodesmi nelle piante sono connessioni tra le membrane plasmatiche di cellule vicine. Questi canali pieni di liquido consentono a piccole molecole di segnalazione, chiamate mediatori intracellulari , di diffondersi tra le due cellule. Piccole molecole o ioni, come gli ioni calcio (Ca 2+ ), sono in grado di muoversi tra le cellule, ma grandi molecole come proteine ​​e DNA non riescono a passare attraverso i canali. La specificità dei canali assicura che le cellule rimangano indipendenti ma possano trasmettere segnali in modo rapido e semplice. Il trasferimento di molecole di segnalazione comunica lo stato attuale della cellula che si trova direttamente accanto alla cellula bersaglio; ciò consente a un gruppo di cellule di coordinare la propria risposta a un segnale che solo una di esse potrebbe aver ricevuto. Nelle piante, i plasmodesmi sono onnipresenti, trasformando l'intera pianta in una gigantesca rete di comunicazione.

## Tipi di recettori

I recettori sono molecole proteiche nella cellula bersaglio o sulla sua superficie che legano il ligando. Esistono due tipi di recettori, recettori interni e recettori di superficie cellulare.

### Recettori interni

I recettori interni , noti anche come recettori intracellulari o citoplasmatici, si trovano nel citoplasma della cellula e rispondono alle molecole di ligando idrofobico che sono in grado di attraversare la membrana plasmatica. Una volta all'interno della cellula, molte di queste molecole si legano alle proteine ​​che agiscono come regolatori della sintesi di mRNA (trascrizione) per mediare l'espressione genica. L'espressione genica è il processo cellulare di trasformazione delle informazioni nel DNA di una cellula in una sequenza di amminoacidi, che alla fine forma una proteina. Quando il ligando si lega al recettore interno, viene attivato un cambiamento conformazionale che espone un sito di legame del DNA sulla proteina. Il complesso ligando-recettore si sposta nel nucleo, quindi si lega a regioni regolatrici specifiche del DNA cromosomico e promuove l'inizio della trascrizione ( Figura 9.4 ). La trascrizione è il processo di copia delle informazioni nel DNA di una cellula in una forma speciale di RNA chiamata RNA messaggero (mRNA); la cellula usa le informazioni nell'mRNA (che si sposta nel citoplasma e si associa ai ribosomi) per collegare specifici amminoacidi nell'ordine corretto, producendo una proteina. I recettori interni possono influenzare direttamente l'espressione genica senza dover passare il segnale ad altri recettori o messaggeri.

### Recettori di superficie cellulare

I recettori di superficie cellulare , noti anche come recettori transmembrana, sono proteine ​​di superficie cellulare ancorate alla membrana (integrali) che si legano a molecole ligande esterne. Questo tipo di recettore attraversa la membrana plasmatica ed esegue la trasduzione del segnale, attraverso la quale un segnale extracellulare viene convertito in un segnale intracellulare. I ligandi che interagiscono con i recettori di superficie cellulare non devono entrare nella cellula che influenzano. I recettori di superficie cellulare sono anche chiamati proteine ​​o marcatori specifici delle cellule perché sono specifici per i singoli tipi di cellule.
Poiché le proteine ​​recettrici della superficie cellulare sono fondamentali per il normale funzionamento cellulare, non dovrebbe sorprendere che un malfunzionamento di una qualsiasi di queste proteine ​​possa avere gravi conseguenze. È stato dimostrato che errori nelle strutture proteiche di alcune molecole recettrici svolgono un ruolo nell'ipertensione (pressione alta), nell'asma, nelle malattie cardiache e nel cancro.
Ogni recettore di superficie cellulare ha tre componenti principali: un dominio di legame al ligando esterno chiamato dominio extracellulare , una regione idrofobica che attraversa la membrana chiamata dominio transmembrana e un dominio intracellulare all'interno della cellula. Le dimensioni e l'estensione di ciascuno di questi domini variano ampiamente, a seconda del tipo di recettore.

#### Connessione Evoluzione
### Come i virus riconoscono un ospite

A differenza delle cellule viventi, molti virus non hanno una membrana plasmatica o nessuna delle strutture necessarie a sostenere la vita metabolica. Alcuni virus sono semplicemente composti da un guscio proteico inerte che racchiude DNA o RNA. Per riprodursi, i virus devono invadere una cellula vivente, che funge da ospite, e poi prendere il controllo dell'apparato cellulare dell'ospite. Ma come fa un virus a riconoscere il suo ospite?
I virus spesso si legano ai recettori della superficie cellulare sulla cellula ospite. Ad esempio, il virus che causa l'influenza umana (flu) si lega specificamente ai recettori sulle membrane delle cellule del sistema respiratorio. Le differenze chimiche nei recettori della superficie cellulare tra gli ospiti significano che un virus che infetta una specie specifica (ad esempio, gli esseri umani) spesso non può infettare un'altra specie (ad esempio, i polli).
Tuttavia, i virus hanno quantità molto piccole di DNA o RNA rispetto agli esseri umani e, di conseguenza, la riproduzione virale può avvenire rapidamente. La riproduzione virale produce invariabilmente errori che possono portare a cambiamenti nei virus di nuova produzione; questi cambiamenti significano che le proteine ​​virali che interagiscono con i recettori della superficie cellulare possono evolversi in modo tale da potersi legare ai recettori in un nuovo ospite. Tali cambiamenti avvengono in modo casuale e abbastanza spesso nel ciclo riproduttivo di un virus, ma i cambiamenti sono importanti solo se un virus con nuove proprietà di legame entra in contatto con un ospite adatto. Nel caso dell'influenza, questa situazione può verificarsi in contesti in cui animali e persone sono a stretto contatto, come allevamenti di pollame e suini. 1 Una volta che un virus salta la precedente "barriera di specie" verso un nuovo ospite, può diffondersi rapidamente. Gli scienziati osservano attentamente i virus di nuova comparsa (chiamati virus emergenti) nella speranza che tale monitoraggio possa ridurre la probabilità di epidemie virali globali.
I recettori di superficie cellulare sono coinvolti nella maggior parte della segnalazione negli organismi multicellulari. Esistono tre categorie generali di recettori di superficie cellulare: recettori collegati a canali ionici, recettori collegati a proteine ​​G e recettori collegati a enzimi.
I recettori legati ai canali ionici legano un ligando e aprono un canale attraverso la membrana che consente il passaggio di ioni specifici. Per formare un canale, questo tipo di recettore di superficie cellulare ha un'ampia regione che attraversa la membrana. Per interagire con il doppio strato di code di acidi grassi fosfolipidici che formano il centro della membrana plasmatica, molti degli amminoacidi nella regione che attraversa la membrana sono di natura idrofobica. Al contrario, gli amminoacidi che rivestono l'interno del canale sono idrofili per consentire il passaggio di acqua o ioni. Quando un ligando si lega alla regione extracellulare del canale, si verifica un cambiamento conformazionale nella struttura della proteina che consente il passaggio di ioni come sodio, calcio, magnesio e idrogeno ( Figura 9.5 ).
I recettori legati alla proteina G legano un ligando e attivano una proteina di membrana chiamata proteina G. La proteina G attivata interagisce quindi con un canale ionico o un enzima nella membrana ( Figura 9.6 ). Tutti i recettori legati alla proteina G hanno sette domini transmembrana, ma ogni recettore ha il suo dominio extracellulare specifico e il suo sito di legame alla proteina G.
La segnalazione cellulare tramite recettori legati alla proteina G avviene come una serie ciclica di eventi. Prima che il ligando si leghi, la proteina G inattiva può legarsi a un sito sul recettore specifico per il suo legame. Una volta che il ligando si lega al recettore, il cambiamento di forma risultante attiva la proteina G, che rilascia guanosina difosfato (GDP) e raccoglie guanosina 3-fosfato (GTP). Le subunità della proteina G si dividono quindi nella subunità α e nella subunità βγ . Uno o entrambi questi frammenti di proteina G possono essere in grado di attivare altre proteine ​​di conseguenza. Dopo un po', il GTP sulla subunità α attiva della proteina G viene idrolizzato in GDP e la subunità βγ viene disattivata. Le subunità si riassociano per formare la proteina G inattiva e il ciclo ricomincia.
I recettori legati alle proteine ​​G sono stati ampiamente studiati e si è appreso molto sul loro ruolo nel mantenimento della salute. I batteri patogeni per gli esseri umani possono rilasciare veleni che interrompono la funzione specifica del recettore legato alle proteine ​​G, causando malattie come la pertosse, il botulismo e il colera. Nel colera ( Figura 9.7 ), ad esempio, il batterio trasportato dall'acqua Vibrio cholerae produce una tossina, il colerageno, che si lega alle cellule che rivestono l'intestino tenue. La tossina entra quindi in queste cellule intestinali, dove modifica una proteina G che controlla l'apertura di un canale del cloruro e fa sì che rimanga costantemente attiva, con conseguenti grandi perdite di liquidi dal corpo e disidratazione potenzialmente fatale.
I recettori legati agli enzimi sono recettori di superficie cellulare con domini intracellulari associati a un enzima. In alcuni casi, il dominio intracellulare del recettore stesso è un enzima. Altri recettori legati agli enzimi hanno un piccolo dominio intracellulare che interagisce direttamente con un enzima. I recettori legati agli enzimi hanno normalmente grandi domini extracellulari e intracellulari, ma la regione che attraversa la membrana è costituita da una singola regione alfa-elica del filamento peptidico. Quando un ligando si lega al dominio extracellulare, un segnale viene trasferito attraverso la membrana, attivando l'enzima. L'attivazione dell'enzima innesca una catena di eventi all'interno della cellula che alla fine porta a una risposta. Un esempio di questo tipo di recettore legato agli enzimi è il recettore della tirosina chinasi ( Figura 9.8 ). Una chinasi è un enzima che trasferisce gruppi fosfato dall'ATP a un'altra proteina. Il recettore della tirosina chinasi trasferisce gruppi fosfato alle molecole di tirosina (residui di tirosina). Innanzitutto, le molecole di segnalazione si legano al dominio extracellulare di due recettori tirosin-chinasi vicini. I due recettori vicini si legano insieme, o dimerizzano. I fosfati vengono quindi aggiunti ai residui di tirosina sul dominio intracellulare dei recettori (fosforilazione). I residui fosforilati possono quindi trasmettere il segnale al messaggero successivo all'interno del citoplasma.
* Esercizio
* Un recettore tirosina chinasi è un recettore legato a un enzima con una singola regione transmembrana elicoidale e domini extracellulari e intracellulari. 2) Il legame di una molecola di segnalazione al dominio extracellulare provoca la dimerizzazione del recettore. 3) I residui di tirosina sul dominio intracellulare vengono quindi autofosforilati, 4) innescando una risposta cellulare a valle. Il segnale viene terminato da una fosfatasi che rimuove i fosfati dai residui di fosfotirosina
* HER2 è un recettore tirosin-chinasi. Nel 30 percento dei tumori al seno umani, HER2 è permanentemente attivato, con conseguente divisione cellulare non regolata. Lapatinib, un farmaco utilizzato per trattare il cancro al seno, inibisce l'autofosforilazione del recettore tirosin-chinasi HER2 (il processo mediante il quale il recettore aggiunge fosfati a se stesso), riducendo così la crescita del tumore del 50 percento. Oltre all'autofosforilazione, quale dei seguenti passaggi verrebbe inibito da Lapatinib?
* Legame delle molecole di segnalazione, dimerizzazione e risposta cellulare a valle
* Dimerizzazione e risposta cellulare a valle
* La risposta cellulare a valle
* Attività della fosfatasi, dimerizzazione e risposta cellulare a valle

## Molecole di segnalazione

Prodotti dalle cellule di segnalazione e dal successivo legame ai recettori nelle cellule bersaglio, i ligandi agiscono come segnali chimici che viaggiano verso le cellule bersaglio per coordinare le risposte. I tipi di molecole che fungono da ligandi sono incredibilmente vari e vanno da piccole proteine ​​a piccoli ioni come il calcio (Ca 2+ ).

### Piccoli ligandi idrofobici

I piccoli ligandi idrofobici possono diffondersi direttamente attraverso la membrana plasmatica e interagire con i recettori interni. Membri importanti di questa classe di ligandi sono gli ormoni steroidei. Gli steroidi sono lipidi che hanno uno scheletro idrocarburico con quattro anelli fusi; diversi steroidi hanno diversi gruppi funzionali attaccati allo scheletro di carbonio. Gli ormoni steroidei includono l'ormone sessuale femminile, l'estradiolo, che è un tipo di estrogeno; l'ormone sessuale maschile, il testosterone; e il colesterolo, che è un importante componente strutturale delle membrane biologiche e un precursore degli ormoni steroidei ( Figura 9.9 ). Altri ormoni idrofobici includono gli ormoni tiroidei e la vitamina D. Per essere solubili nel sangue, i ligandi idrofobici devono legarsi alle proteine ​​trasportatrici mentre vengono trasportati attraverso il flusso sanguigno.

### Leganti solubili in acqua

I ligandi idrosolubili sono polari e, pertanto, non possono attraversare la membrana plasmatica senza aiuto; a volte, sono troppo grandi per attraversare la membrana. Invece, la maggior parte dei ligandi idrosolubili si lega al dominio extracellulare dei recettori della superficie cellulare. Questo gruppo di ligandi è piuttosto diversificato e include piccole molecole, peptidi e proteine.

### Altri ligandi

L'ossido nitrico (NO) è un gas che agisce anche come ligando. È in grado di diffondersi direttamente attraverso la membrana plasmatica e uno dei suoi ruoli è quello di interagire con i recettori nella muscolatura liscia e indurre il rilassamento del tessuto. L'NO ha un'emivita molto breve e, pertanto, funziona solo su brevi distanze. La nitroglicerina, un trattamento per le malattie cardiache, agisce innescando il rilascio di NO, che provoca la dilatazione (espansione) dei vasi sanguigni, ripristinando così il flusso sanguigno al cuore. L'NO è diventato più noto di recente perché il percorso che influenza è preso di mira dai farmaci da prescrizione per la disfunzione erettile, come il Viagra (l'erezione coinvolge i vasi sanguigni dilatati).

## Propagazione del segnale

Una volta che un ligando si lega a un recettore, il segnale viene trasmesso attraverso la membrana e nel citoplasma. La continuazione di un segnale in questo modo è chiamata trasduzione del segnale . La trasduzione del segnale avviene solo con i recettori della superficie cellulare, che non possono interagire con la maggior parte dei componenti della cellula come il DNA. Solo i recettori interni sono in grado di interagire direttamente con il DNA nel nucleo per avviare la sintesi proteica.
Quando un ligando si lega al suo recettore, si verificano cambiamenti conformazionali che influenzano il dominio intracellulare del recettore. I cambiamenti conformazionali del dominio extracellulare al momento del legame del ligando possono propagarsi attraverso la regione della membrana del recettore e portare all'attivazione del dominio intracellulare o delle sue proteine ​​associate. In alcuni casi, il legame del ligando causa la dimerizzazione del recettore, il che significa che due recettori si legano tra loro per formare un complesso stabile chiamato dimero. Un dimero è un composto chimico formato quando due molecole (spesso identiche) si uniscono. Il legame dei recettori in questo modo consente ai loro domini intracellulari di entrare in stretto contatto e di attivarsi a vicenda.

### Il legame avvia un percorso di segnalazione

Dopo che il ligando si lega al recettore della superficie cellulare, l'attivazione dei componenti intracellulari del recettore innesca una catena di eventi che viene chiamata via di segnalazione , a volte chiamata cascata di segnalazione. In una via di segnalazione, i secondi messaggeri, gli enzimi, e le proteine ​​attivate interagiscono con proteine ​​specifiche, che a loro volta vengono attivate in una reazione a catena che alla fine porta a un cambiamento nell'ambiente della cellula ( Figura 9.10 ), come un aumento del metabolismo o dell'espressione genica specifica. Gli eventi nella cascata si verificano in una serie, proprio come una corrente che scorre in un fiume. Le interazioni che si verificano prima di un certo punto sono definite eventi a monte, e gli eventi dopo quel punto sono chiamati eventi a valle.
In alcuni tumori, l'attività GTPasica della proteina G RAS è inibita. Ciò significa che la proteina RAS non può più idrolizzare il GTP in GDP. Quale effetto avrebbe questo sugli eventi cellulari a valle?
Si può vedere che i percorsi di segnalazione possono complicarsi molto rapidamente perché la maggior parte delle proteine ​​cellulari può influenzare diversi eventi a valle, a seconda delle condizioni all'interno della cellula. Un singolo percorso può diramarsi verso diversi endpoint in base all'interazione tra due o più percorsi di segnalazione e gli stessi ligandi sono spesso utilizzati per avviare segnali diversi in diversi tipi di cellule. Questa variazione nella risposta è dovuta alle differenze nell'espressione proteica in diversi tipi di cellule. Un altro elemento complicato è l' integrazione del segnale dei percorsi, in cui i segnali da due o più diversi recettori della superficie cellulare si fondono per attivare la stessa risposta nella cellula. Questo processo può garantire che vengano soddisfatti più requisiti esterni prima che una cellula si impegni in una risposta specifica.
Gli effetti dei segnali extracellulari possono anche essere amplificati da cascate enzimatiche. All'inizio del segnale, un singolo ligando si lega a un singolo recettore. Tuttavia, l'attivazione di un enzima legato al recettore può attivare molte copie di un componente della cascata di segnalazione, che amplifica il segnale.

#### Collegamento all'apprendimento

Osserva un'animazione della segnalazione cellulare in questo sito .

## Metodi di segnalazione intracellulare

L'induzione di un pathway di segnalazione dipende dalla modifica di un componente cellulare da parte di un enzima. Sono numerose le modifiche enzimatiche che possono verificarsi e vengono riconosciute a loro volta dal componente successivo a valle. Di seguito sono riportati alcuni degli eventi più comuni nella segnalazione intracellulare.

### Fosforilazione

Una delle modifiche chimiche più comuni che si verificano nei percorsi di segnalazione è l'aggiunta di un gruppo fosfato (PO 4 –3 ) a una molecola come una proteina in un processo chiamato fosforilazione. Il fosfato può essere aggiunto a un nucleotide come GMP per formare GDP o GTP. I fosfati vengono spesso aggiunti anche ai residui di serina, treonina e tirosina delle proteine, dove sostituiscono il gruppo idrossilico dell'amminoacido ( Figura 9.11 ). Il trasferimento del fosfato è catalizzato da un enzima chiamato chinasi . Varie chinasi prendono il nome dal substrato che fosforilano. La fosforilazione dei residui di serina e treonina spesso attiva gli enzimi. La fosforilazione dei residui di tirosina può influenzare l'attività di un enzima o creare un sito di legame che interagisce con i componenti a valle nella cascata di segnalazione. La fosforilazione può attivare o inattivare gli enzimi e l'inversione della fosforilazione, ovvero la defosforilazione da parte di una fosfatasi, invertirà l'effetto.

### Secondi messaggeri

I secondi messaggeri sono piccole molecole che propagano un segnale dopo che è stato avviato dal legame della molecola di segnalazione al recettore. Queste molecole aiutano a diffondere un segnale attraverso il citoplasma alterando il comportamento di alcune proteine ​​cellulari.
Lo ione calcio è un secondo messaggero ampiamente utilizzato. La concentrazione libera di ioni calcio (Ca 2+ ) all'interno di una cellula è molto bassa perché le pompe ioniche nella membrana plasmatica lo rimuovono continuamente utilizzando l'adenosina-5'-trifosfato (ATP). Per scopi di segnalazione, il Ca 2+ viene immagazzinato in vescicole citoplasmatiche, come il reticolo endoplasmatico, o vi si accede dall'esterno della cellula. Quando si verifica la segnalazione, i canali ionici del calcio ligando-dipendenti consentono ai livelli più elevati di Ca 2+ presenti all'esterno della cellula (o in compartimenti di stoccaggio intracellulari) di fluire nel citoplasma, il che aumenta la concentrazione di Ca 2+ citoplasmatico . La risposta all'aumento di Ca 2+ varia e dipende dal tipo di cellula coinvolta. Ad esempio, nelle cellule β del pancreas, la segnalazione di Ca 2+ porta al rilascio di insulina e nelle cellule muscolari, un aumento di Ca 2+ porta a contrazioni muscolari.
Un altro secondo messaggero utilizzato in molti tipi di cellule differenti è l'AMP ciclico (cAMP) . L'AMP ciclico è sintetizzato dall'enzima adenilil ciclasi dall'ATP ( Figura 9.12 ). Il ruolo principale del cAMP nelle cellule è quello di legarsi e attivare un enzima chiamato chinasi cAMP-dipendente (A-chinasi) . L'A-chinasi regola molti percorsi metabolici vitali: fosforila i residui di serina e treonina delle sue proteine ​​bersaglio, attivandole nel processo. L'A-chinasi si trova in molti tipi di cellule differenti e le proteine ​​bersaglio in ogni tipo di cellula sono diverse. Le differenze danno origine alla variazione delle risposte al cAMP in cellule differenti.
Figura 9.12 .
Presenti in piccole concentrazioni nella membrana plasmatica, i fosfolipidi inositolo sono lipidi che possono anche essere convertiti in secondi messaggeri. Poiché queste molecole sono componenti di membrana, si trovano vicino ai recettori legati alla membrana e possono facilmente interagire con essi. Il fosfatidilinositolo (PI) è il principale fosfolipide che svolge un ruolo nella segnalazione cellulare. Gli enzimi noti come chinasi fosforilano PI per formare PI-fosfato (PIP) e PI-bisfosfato (PIP 2 ).
L'enzima fosfolipasi C scinde PIP 2 per formare diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP 3 ) ( Figura 9.13 ). Questi prodotti della scissione di PIP 2 fungono da secondi messaggeri. Il diacilglicerolo (DAG) rimane nella membrana plasmatica e attiva la proteina chinasi C (PKC), che poi fosforila i residui di serina e treonina nelle sue proteine ​​bersaglio. IP 3 diffonde nel citoplasma e si lega ai canali del calcio ligando-dipendenti nel reticolo endoplasmatico per rilasciare Ca 2+ che continua la cascata del segnale.

## Risposta al segnale

All'interno della cellula, i ligandi si legano ai loro recettori interni, consentendo loro di influenzare direttamente il DNA della cellula e i macchinari che producono proteine. Utilizzando percorsi di trasduzione del segnale, i recettori nella membrana plasmatica producono una varietà di effetti sulla cellula. I risultati dei percorsi di segnalazione sono estremamente vari e dipendono dal tipo di cellula coinvolta e dalle condizioni esterne e interne. Di seguito è descritto un piccolo campione di risposte.

### Espressione genica

Alcune vie di trasduzione del segnale regolano la trascrizione dell'RNA. Altre regolano la traduzione delle proteine ​​dall'mRNA. Un esempio di proteina che regola la traduzione nel nucleo è la MAP chinasi ERK. La via MAPK/ERK (nota anche come via Ras-Raf-MEK-ERK) è una catena di proteine ​​nella cellula che comunica un segnale da un recettore sulla superficie della cellula al DNA nucleare. ERK viene attivato in una cascata di fosforilazione quando il fattore di crescita epidermico (EGF) si lega al recettore EGF (vedere Figura 9.10 ). Dopo la fosforilazione, ERK entra nel nucleo e attiva una proteina chinasi che, a sua volta, regola la traduzione delle proteine ​​( Figura 9.14 ).
Un altro meccanismo di regolazione genica coinvolge la PKC, una proteina che agisce come inibitore. Un inibitore è una molecola che si lega a una proteina e ne impedisce il funzionamento o ne riduce la funzione. In questo caso, l'inibitore è una proteina chiamata Iκ-B, che si lega alla proteina regolatrice NF-κB. (Il simbolo κ rappresenta la lettera greca kappa.) Quando Iκ-B è legata a NF-κB, il complesso non può entrare nel nucleo della cellula, ma quando Iκ-B è fosforilata dalla PKC, non può più legarsi a NF-κB e NF-κB (un fattore di trascrizione) può entrare nel nucleo e avviare la trascrizione dell'RNA. In questo caso, l'effetto della fosforilazione è quello di inattivare un inibitore e quindi attivare il processo di trascrizione.

### Aumento del metabolismo cellulare

Il risultato di un altro percorso di segnalazione colpisce le cellule muscolari. L'attivazione dei recettori β-adrenergici nelle cellule muscolari da parte dell'adrenalina porta a un aumento dell'AMP ciclico (cAMP) all'interno della cellula. Noto anche come epinefrina, l'adrenalina è un ormone (prodotto dalla ghiandola surrenale situata sopra il rene) che prepara il corpo per emergenze a breve termine. L'AMP ciclico attiva la PKA (proteina chinasi A), che a sua volta fosforila due enzimi. Il primo enzima promuove la degradazione del glicogeno attivando la glicogeno fosforilasi chinasi intermedia (GPK) che a sua volta attiva la glicogeno fosforilasi (GP) che catabolizza il glicogeno nei suoi monomeri di glucosio costituenti. (Ricorda che il tuo corpo converte il glucosio in eccesso in glicogeno per l'immagazzinamento a breve termine. Quando è necessaria energia, il glicogeno viene rapidamente riconvertito in glucosio.) La fosforilazione del secondo enzima, la glicogeno sintasi (GS), inibisce la sua capacità di formare glicogeno dal glucosio. In questo modo, una cellula muscolare ottiene un pool pronto di glucosio attivandone la formazione tramite degradazione del glicogeno e inibendo l'uso del glucosio per formare glicogeno, impedendo così un ciclo inutile di degradazione e sintesi del glicogeno. Il glucosio è quindi disponibile per l'uso da parte della cellula muscolare in risposta a un'improvvisa ondata di adrenalina, il riflesso "combatti o fuggi".

### Crescita cellulare

Anche i percorsi di segnalazione cellulare svolgono un ruolo importante nella divisione cellulare. Le cellule normalmente non si dividono a meno che non siano stimolate da segnali provenienti da altre cellule. I ligandi che promuovono la crescita cellulare sono chiamati fattori di crescita . La maggior parte dei fattori di crescita si lega ai recettori della superficie cellulare che sono collegati alle tirosin-chinasi. Questi recettori della superficie cellulare sono chiamati recettori tirosin-chinasi (RTK). L'attivazione degli RTK avvia un percorso di segnalazione che include una proteina G chiamata RAS, che attiva il percorso della MAP chinasi descritto in precedenza. L'enzima MAP chinasi stimola quindi l'espressione di proteine ​​che interagiscono con altri componenti cellulari per avviare la divisione cellulare.

### Morte cellulare

Quando una cellula è danneggiata, superflua o potenzialmente pericolosa per un organismo, una cellula può avviare un meccanismo per innescare la morte cellulare programmata, o apoptosi . L'apoptosi consente a una cellula di morire in modo controllato, impedendo il rilascio di molecole potenzialmente dannose dall'interno della cellula. Esistono molti checkpoint interni che monitorano la salute di una cellula; se vengono osservate anomalie, una cellula può avviare spontaneamente il processo di apoptosi. Tuttavia, in alcuni casi, come un'infezione virale o una divisione cellulare incontrollata dovuta al cancro, i normali controlli e bilanciamenti della cellula falliscono. Anche la segnalazione esterna può avviare l'apoptosi. Ad esempio, la maggior parte delle normali cellule animali ha recettori che interagiscono con la matrice extracellulare, una rete di glicoproteine ​​che fornisce supporto strutturale alle cellule in un organismo. Il legame dei recettori cellulari alla matrice extracellulare avvia una cascata di segnalazione all'interno della cellula. Tuttavia, se la cellula si allontana dalla matrice extracellulare, la segnalazione cessa e la cellula subisce l'apoptosi. Questo sistema impedisce alle cellule di circolare nel corpo e di proliferare in modo incontrollato, come accade alle cellule tumorali che metastatizzano.
Un altro esempio di segnalazione esterna che porta all'apoptosi si verifica nello sviluppo delle cellule T. Le cellule T sono cellule immunitarie che si legano a macromolecole e particelle estranee e le prendono di mira per la distruzione da parte del sistema immunitario. Normalmente, le cellule T non prendono di mira le proteine ​​"self" (quelle del loro stesso organismo), un processo che può portare a malattie autoimmuni. Per sviluppare la capacità di discriminare tra self e non-self, le cellule T immature vengono sottoposte a screening per determinare se si legano alle cosiddette proteine ​​self. Se il recettore della cellula T immatura si lega alle proteine ​​self, la cellula T subisce apoptosi e rimuove la cellula potenzialmente pericolosa.
L'apoptosi è essenziale anche per il normale sviluppo embrionale. Nei vertebrati, ad esempio, le fasi iniziali dello sviluppo includono la formazione di tessuto a ragnatela tra le singole dita delle mani e dei piedi ( Figura 9.15 ). Nel corso dello sviluppo normale, queste cellule non necessarie devono essere eliminate, consentendo la formazione di dita delle mani e dei piedi completamente separate. Un meccanismo di segnalazione cellulare innesca l'apoptosi, che distrugge le cellule tra le dita in via di sviluppo.

### Terminazione della cascata di segnali

La segnalazione aberrante spesso osservata nelle cellule tumorali è la prova che la terminazione di un segnale al momento opportuno può essere tanto importante quanto l'inizio di un segnale. Un metodo per fermare un segnale specifico è degradare il ligando o rimuoverlo in modo che non possa più accedere al suo recettore. Una ragione per cui gli ormoni idrofobici come estrogeni e testosterone innescano eventi di lunga durata è perché legano proteine ​​trasportatrici. Queste proteine ​​consentono alle molecole insolubili di essere solubili nel sangue, ma proteggono anche gli ormoni dalla degradazione da parte degli enzimi circolanti.
All'interno della cellula, molti enzimi diversi invertono le modifiche cellulari che derivano dalle cascate di segnalazione. Ad esempio, le fosfatasi sono enzimi che rimuovono il gruppo fosfato attaccato alle proteine ​​dalle chinasi in un processo chiamato defosforilazione. L'AMP ciclico (cAMP) viene degradato in AMP dalla fosfodiesterasi e il rilascio di riserve di calcio viene invertito dalle pompe Ca 2+ che si trovano nelle membrane esterne e interne della cellula.

## Segnalazione negli organismi unicellulari

La segnalazione intracellulare consente ai batteri di rispondere a segnali ambientali, come i livelli di nutrienti. Alcuni organismi unicellulari rilasciano anche molecole per segnalarsi a vicenda.

### Segnalazione nel lievito

I lieviti sono eucarioti (funghi) e i componenti e i processi riscontrati nei segnali dei lieviti sono simili a quelli dei segnali dei recettori di superficie cellulare negli organismi multicellulari. I lieviti in gemmazione ( Figura 9.16 ) sono in grado di partecipare a un processo simile alla riproduzione sessuale che comporta la combinazione di due cellule aploidi (cellule con metà del numero normale di cromosomi) per formare una cellula diploide (una cellula con due serie di ciascun cromosoma, che è ciò che contengono le normali cellule del corpo). Per trovare un'altra cellula di lievito aploide che sia pronta ad accoppiarsi, i lieviti in gemmazione secernono una molecola di segnalazione chiamata fattore di accoppiamento . Quando il fattore di accoppiamento si lega ai recettori di superficie cellulare in altre cellule di lievito vicine, interrompono i loro normali cicli di crescita e avviano una cascata di segnalazione cellulare che include proteine ​​chinasi e proteine ​​leganti GTP simili alle proteine ​​G.

### Segnalazione nei batteri

La segnalazione nei batteri consente ai batteri di monitorare le condizioni extracellulari, di garantire che vi siano sufficienti quantità di nutrienti e di garantire che vengano evitate situazioni pericolose. Ci sono circostanze, tuttavia, in cui i batteri comunicano tra loro.
La prima prova di comunicazione batterica è stata osservata in un batterio che ha una relazione simbiotica con il calamaro bobtail hawaiano. Quando la densità di popolazione dei batteri raggiunge un certo livello, viene avviata un'espressione genica specifica e i batteri producono proteine ​​bioluminescenti che emettono luce. Poiché il numero di cellule presenti nell'ambiente (densità cellulare) è il fattore determinante per la segnalazione, la segnalazione batterica è stata chiamata quorum sensing . In politica e negli affari, un quorum è il numero minimo di membri che devono essere presenti per votare su una questione.
Il quorum sensing utilizza gli autoinduttori come molecole di segnalazione. Gli autoinduttori sono molecole di segnalazione secrete dai batteri per comunicare con altri batteri dello stesso tipo. Gli autoinduttori secreti possono essere piccole molecole idrofobiche, come l'acil-omoserina lattone (AHL), o molecole più grandi a base di peptidi; ogni tipo di molecola ha una diversa modalità di azione. Quando l'AHL entra nei batteri bersaglio, si lega ai fattori di trascrizione, che quindi attivano o disattivano l'espressione genica. Quando il numero di batteri aumenta, aumenta anche la concentrazione dell'autoinduttore, innescando un'espressione aumentata di determinati geni, inclusi gli autoinduttori, che si traduce in un ciclo di autoamplificazione, noto anche come ciclo di feedback positivo ( Figura 9.17 ). Gli autoinduttori peptidici stimolano percorsi di segnalazione più complicati che includono chinasi batteriche. I cambiamenti nei batteri a seguito dell'esposizione agli autoinduttori possono essere piuttosto estesi. Il batterio patogeno Pseudomonas aeruginosa ha 616 geni diversi che rispondono agli autoinduttori.
Alcune specie di batteri che utilizzano il quorum sensing formano biofilm, colonie complesse di batteri (spesso contenenti diverse specie) che si scambiano segnali chimici per coordinare il rilascio di tossine che attaccheranno l'ospite. I biofilm batterici ( Figura 9.18 ) possono talvolta essere trovati su apparecchiature mediche; quando i biofilm invadono impianti come protesi dell'anca o del ginocchio o pacemaker cardiaci, possono causare infezioni potenzialmente letali.
* Esercizio
* Autoinduttori nei batteriGli autoinduttori sono piccole molecole o proteine ​​prodotte dai batteri che regolano l'espressione genica
* Quale delle seguenti affermazioni sul quorum sensing è falsa?
* L'autoinduttore deve legarsi al recettore per attivare la trascrizione dei geni responsabili della produzione di altro autoinduttore.
* Il recettore rimane nella cellula batterica, ma l'autoinduttore si diffonde all'esterno.
* L'autoinduttore può agire solo su una cellula diversa: non può agire sulla cellula in cui è prodotto.
* L'autoinduttore attiva i geni che consentono ai batteri di formare un biofilm.
La ricerca sui dettagli del quorum sensing ha portato a progressi nella coltivazione di batteri per scopi industriali. Recenti scoperte suggeriscono che potrebbe essere possibile sfruttare i percorsi di segnalazione batterica per controllare la crescita batterica; questo processo potrebbe sostituire o integrare gli antibiotici che non sono più efficaci in determinate situazioni.