# Sistemi sensoriali/Sistema olfattivo
## Introduzione

Il sistema olfattivo, probabilmente il sistema sensoriale più antico presente in natura, si riferisce al sistema alla base del senso dell’olfatto. Da un punto di vista fisiologico questo sistema è strettamente legato al sistema gustativo; per questo motivo, i due sono spesso esaminati insieme. Ciò è particolarmente vero per i sapori complessi, che richiedono sia il senso del gusto che dell’olfatto per essere riconosciuti. Di conseguenza, il sapore del cibo può essere diverso se il senso dell’olfatto non funziona correttamente (ad esempio, se si ha un raffreddore).
In generale, i due sistemi vengono classificati come sensi viscerali “speciali” a causa della loro stretta associazione con la funzione gastrointestinale. Sono anche di fondamentale importanza quando si parla di funzioni emotive e sessuali.
Sia i recettori del gusto che quelli dell'olfatto sono chemiorecettori che vengono stimolati dalle molecole presenti rispettivamente nel muco o nella saliva. Tuttavia, questi due sensi sono anatomicamente molto diversi. Infatti, se i recettori dell'olfatto sono recettori a distanza che non hanno alcuna connessione con il talamo, i recettori del gusto risalgono il tronco encefalico raggiungendo il talamo. Da qui, si proiettano nella circonvoluzione postcentrale unendosi ai neuroni responsabili per la trasmissione degli stimoli di sensibilità al tatto e pressione nella bocca.
In questo capitolo ci concentreremo prima sulle strutture che compongono il sistema olfattivo, poi li caratterizzeremo al fine di comprendere la loro funzione e infine spiegheremo la trasduzione del segnale e le applicazioni commerciali come l'eNose.

## Organi sensoriali

Nei vertebrati, il sistema olfattivo principale rileva gli odoranti inalati attraverso il naso. Qui, entrano in contatto con l'epitelio olfattivo, che contiene i recettori olfattivi.
I recettori olfattivi si trovano nella membrana mucosa olfattiva, una regione nella cavità nasale vicino al setto nasale. La sensibilità olfattiva è direttamente proporzionale a quest’area, la cui estensione varia tra le specie animali. Nei cani, ad esempio, il senso dell'olfatto è altamente sviluppato e l'area coperta da questa membrana è di circa 75-150 cm²; questi animali sono chiamati animali macrosmatici. Al contrario, negli esseri umani la membrana mucosa olfattiva copre un'area di circa 3-5 cm². Ciò ci inserisce nella categoria degli animali detti microsmatici.
Negli esseri umani ci sono circa 10 milioni di cellule olfattive, ognuna delle quali ha 350 diversi tipi di recettori che compongono la membrana mucosa olfattiva. Questi 350 diversi recettori sono specifici per un solo tipo di odorante. Una volta che la molecola odorante si lega al recettore, si attiva una cascata di reazioni molecolari, che permette alla percezione chimica di essere trasformata in segnale elettrico.
Il segnale elettrico procede quindi attraverso gli assoni del nervo olfattivo fino ai bulbi olfattivi. All’interno di questa regione ci sono tra le 1000 e le 2000 cellule glomerulari che combinano e interpretano i potenziali di azione provenienti dai diversi recettori. In questo modo è possibile caratterizzare in modo inequivocabile, ad esempio, l'aroma del caffè, che è composto da circa 650 diversi odoranti. Gli esseri umani possono distinguere circa 10.000 odori.
Il segnale prosegue poi verso la corteccia olfattiva, dove verrà riconosciuto e confrontato con gli odoranti conosciuti (grazie alla memoria olfattiva), coinvolgendo anche una risposta emotiva agli stimoli olfattivi.
È interessante notare che il genoma umano ha circa 600-700 geni (~2% del genoma completo) specializzati nella caratterizzazione dei recettori olfattivi, ma solo 350 sono ancora utilizzati per questo scopo. Questo è una prova del cambiamento evolutivo che ha caratterizzato l’uomo a livello sensoriale: l’utilizzo dell’olfatto è diventato meno importante, a scapito di altri sensi (principalmente, la vista).

## Componenti degli organi sensoriali

Analogamente ad altre modalità sensoriali, le informazioni olfattive sono trasmesse da strutture periferiche, come l'epitelio olfattivo, a strutture più centrali, come il bulbo olfattivo e la corteccia cerebrale. Gli stimoli specifici devono essere integrati, rilevati e trasmessi al cervello al fine di raggiungere la consapevolezza sensoriale. Tuttavia, il sistema olfattivo presenta tre differenze principali rispetto agli altri sistemi sensoriali:
* I neuroni recettori olfattivi vengono continuamente sostituiti. Ciò è possibile grazie alla presenza di una grandissima quantità di cellule staminali olfattive. Questo è necessario a causa dell'alta vulnerabilità dei neuroni, che sono direttamente esposti all'ambiente.
* A causa della filogenesi, l'attività sensoriale olfattiva viene trasferita direttamente dal bulbo olfattivo alla corteccia olfattiva, senza dover passare per la stazione di rilancio talamica.
* L'integrazione e l'analisi degli stimoli olfattivi potrebbero non coinvolgere un'organizzazione topografica al di là del bulbo olfattivo, quindi a livello delle fibre nervose che proiettano verso la corteccia cerebrale e alla corteccia stessa. Ne è il caso invece per la vista (retinotopia), per l’udito (tonotopia), per il tatto (somatotopia). Ciò significa che non sono necessari assi spaziali o di frequenza predefiniti per proiettare il segnale olfattivo alla corteccia.

### Mucosa olfattiva

La mucosa olfattiva contiene le cellule dei recettori olfattivi e nell'uomo copre un'area di circa 3-5 cm² nel tetto della cavità nasale, vicino al setto. Poiché i recettori si rigenerano continuamente, contiene sia le cellule di supporto sia le cellule progenitrici dei recettori olfattivi. Disperse tra queste si trovano le cellule recettoriali (circa 10-20 milioni).
I recettori olfattivi sono neuroni con dendriti corti e spessi. Dalla loro estremità inferiore partono ciglia che si proiettano sulla superficie del muco. Questi neuroni hanno una lunghezza di 2 micrometri e possiedono da 10 a 20 ciglia del diametro di circa 0,1 micrometri ciascuna. Gli assoni di questi neuroni si trovano alla loro estremità superiore. Essi attraversano la lamina cribrosa dell'osso etmoide ed entrano nel bulbo olfattivo. Questo passaggio è in assoluto il più sensibile del sistema olfattivo; il danneggiamento della placca cribrosa (ad esempio la rottura del setto nasale) può comportare la distruzione degli assoni, compromettendo la trasduzione e dunque il senso dell’olfatto.
Un'ulteriore particolarità della mucosa è che con un periodo di poche settimane si rinnova completamente.

### Bulbi olfattivi

Negli esseri umani, il bulbo olfattivo è situato di fronte all'emisfero cerebrale e rimane collegato ad esso solo da un lungo peduncolo olfattivo. Inoltre, nei mammiferi è stratificato e consiste in una struttura a lamine concentriche caratterizzate dalla presenza di neuroni a soma ben definito e neuropili.
Dopo aver superato la lamina cribrosa, le fibre nervose provenienti dai recettori olfattivi si ramificano nello strato più superficiale del bulbo olfattivo (strato nervoso olfattivo). Questi assoni procedono all’interno del bulbo olfattivo, raggiungendo le cellule mitrali e le cellule a ciuffo. Qui i recettori olfattivi formano la prima sinapsi contattando i dendriti di queste cellule. Entrambe queste cellule inviano altri assoni alla corteccia olfattiva. Le due tipologie cellulari sembrano avere la stessa funzione. È comunque bene notare che le cellule a ciuffo sono più piccole e di conseguenza hanno assoni più piccoli.
Quando gli assoni dei recettori olfattivi si connettono ai dendriti delle cellule mitrali e delle cellule a ciuffo formano delle strutture circolari chiamate glomeruli. Gli assoni di diverse migliaia di neuroni convergono specificamente su uno o due glomeruli a livello della zona glomerulare del bulbo olfattivo. Ciò suggerisce che i glomeruli sono le strutture unitarie che definiscono la discriminazione olfattiva.
Per evitare problemi di potenziale di soglia, oltre alle cellule mitrali e a quelle a ciuffo, il bulbo olfattivo contiene anche due tipi di cellule con proprietà inibitorie: le cellule periglomerulari e le cellule granulari. Le prime collegano due glomeruli diversi, le seconde, senza utilizzare alcun assone, costruiscono una sinapsi reciproca con i dendriti laterali delle cellule mitrali e a ciuffo, creando quindi delle connessioni orizzontali. Rilasciando GABA, le cellule granulari in queste sinapsi sono in grado di inibire le cellule mitrali (o a ciuffo), mentre dall'altro lato le cellule mitrali (o a ciuffo) sono in grado di eccitare le cellule granulari rilasciando glutammato. Ad oggi sono stati contati circa 8.000 glomeruli e 40.000 cellule mitrali negli adulti. Questo enorme numero di cellule diminuisce progressivamente con l'età, compromettendo l'integrità strutturale dei diversi strati.

### Corteccia olfattiva

Gli assoni delle cellule mitrali e delle cellule a ciuffo passano attraverso il tratto olfattivo, la stria olfattiva intermedia e la stria olfattiva laterale fino a raggiungere la corteccia olfattiva. Questo tratto forma nell'uomo la maggior parte del peduncolo olfattivo. Le aree corticali olfattive primarie possono essere facilmente descritte da una struttura semplice composta da tre strati: un ampio strato plessiforme (primo strato), uno strato compatto formato dal soma delle cellule piramidali (secondo strato) e uno strato più profondo composto da cellule piramidali e non piramidali (terzo strato). Inoltre, a differenza del bulbo olfattivo che è organizzato in glomeruli, si osserva solo una piccola organizzazione spaziale: piccole aree del bulbo olfattivo proiettano virtualmente gli assono verso l'intera corteccia olfattiva, e piccole aree della corteccia ricevono fibre provenienti da tutto il bulbo olfattivo.
In generale, il tratto olfattivo può essere suddiviso in cinque regioni principali del cervello:
* il nucleo olfattivo anteriore
* il tubercolo olfattivo
* la corteccia piriforme
* il nucleo corticale anteriore dell'amigdala
* la corteccia entorinale
Le informazioni olfattive vengono trasmesse dalla corteccia olfattiva primaria a diverse altre parti del prosencefalo, tra cui la corteccia orbitale, l'amigdala, l'ippocampo, lo striato centrale, l'ipotalamo e il talamo mediodorsale. È interessante notare che nell'uomo la corteccia piriforme può essere attivata annusando, mentre per attivare la corteccia orbitofrontale laterale e anteriore è sufficiente l'odore. Questo è possibile perché in generale l'attivazione orbitofrontale è maggiore sul lato destro rispetto al lato sinistro, il che implica direttamente un'asimmetria nella rappresentazione corticale dell'olfatto.

## Elaborazione dei segnali

Esempi di potenziale di soglia olfattivi. :
| Sostanza | mg/L |
| Etere etilico | 5.83 |
| Cloroformio | 3.30 |
| Piridina | 0.03 |
| Olio di menta piperita | 0.02 |
| Iodoformio | 0.02 |
| Acido butirrico | 0.009 |
| Propilmercaptano | 0.006 |
| Muschio artificiale | 0.00004 |
| Metilmercaptano | 0.0000004 |
Solo le sostanze che entrano in contatto con l'epitelio olfattivo possono eccitare i recettori olfattivi. La tabella di destra mostra i potenziali di soglia per alcune sostanze considerate rappresentative. Questi valori danno un'idea dell'enorme sensibilità dei recettori olfattivi.
Da notare, l'uomo è in grado di discriminare più di 10.000 odori diversi. Molte molecole odoranti differiscono solo leggermente nella loro struttura chimica (ad esempio, gli stereoisomeri), ma possono comunque essere distinte.

### Trasduzione del segnale

Nonostante il sistema olfattivo presenti un organo sensoriale semplice, apparentemente privo di un elevato grado di complessità, esso permette di discriminare più di 10.000 odori diversi. Da un lato ciò è possibile grazie all’enorme numero di recettori specifici per odori diversi. In effetti, la famiglia di geni responsabili per la produzione e il mantenimento dei recettori olfattivi è la più grande famiglia di geni finora studiata nei mammiferi. D'altra parte, la rete neurale del sistema olfattivo fornisce, con i suoi 1800 glomeruli, un'ampia mappa bidimensionale nel bulbo olfattivo che definisce la specificità per ogni odorante. Infatti, ogni glomerulo riceve assoni convergenti di neuroni olfattivi che presentano lo stesso specifico recettore. Inoltre, il potenziale extracellulare in ogni glomerulo oscilla; la frequenza di quest’oscillazione sembra essere regolata dalle cellule granulari. La funzione esatta dell'oscillazione è ancora sconosciuta, ma si pensa che possa aiutare la precisione del segnale olfattivo che raggiunge la corteccia.

### Misurazione dell'olfatto

L'olfatto consiste in un insieme di trasformazioni. Partendo dallo spazio fisico contenente le molecole odoranti (spazio fisico-chimico olfattivo), si passa attraverso uno spazio neurale di elaborazione dell'informazione (spazio neurale olfattivo) per arrivare in uno spazio percettivo dell'odore (spazio percettivo olfattivo). Le regole di queste trasformazioni dipendono dall'ottenimento di misure e unità di misura valide per ciascuno di questi spazi.

#### Spazio percettivo olfattivo

Poiché lo spazio percettivo rappresenta l'input della misurazione olfattiva, il suo scopo è quello di descrivere gli odori nel modo più semplice possibile. Gli odori sono ordinati in modo che la loro distanza reciproca nello spazio percettivo conferisca loro somiglianza. Ciò significa che più due odori sono vicini tra loro in questo spazio, più ci si aspetta che siano simili. Questo spazio è quindi definito dai cosiddetti assi percettivi caratterizzati da alcuni odori "unitari" scelti arbitrariamente.

#### Spazio neurale olfattivo

Come suggerisce il nome, lo spazio neurale è generato dalle risposte neurali, principalmente a livello dei glomeruli. Ciò dà origine a un ampio database di attività neurale indotta dagli odori, che può essere utilizzato per formulare uno spazio olfattivo in cui il concetto di somiglianza funge da principio guida. Con questa procedura si ritiene che odoranti diversi dal punto di vista molecolare siano simili se generano una risposta neuronale simile. Questo database può essere consultato presso il Glomerular Activity Response Archive.

#### Spazio fisico-chimico olfattivo

La necessità di identificare la rispettiva fonte molecolare per ogni interazione biologica rende lo spazio fisico-chimico il più complesso tra gli spazi olfattivi finora descritti. R. Haddad suggerisce che una possibilità di concettualizzare questo spazio è quello di rappresentare ogni odorante con un numero molto elevato di descrittori molecolari e di utilizzare una metrica di varianza o una metrica di distanza. Nella sua prima descrizione, i singoli odoranti possono avere molte caratteristiche fisico-chimiche e ci si aspetta che queste caratteristiche si presentino con varie probabilità all’interno del “mondo” delle molecole odoranti. In questa metrica, la base ortogonale generata dalla descrizione dell'odorante porta a rappresentare ogni odorante con un singolo valore. Nella seconda, invece, la metrica rappresenta ogni odorante con un vettore di 1664 valori, sulla base delle distanze euclidee tra gli odoranti nello spazio fisico-chimico. Mentre la prima metrica ha permesso di prevedere gli attributi percettivi, la seconda ha permesso di prevedere i modelli di risposta neuronale indotti dagli odori.

## Feromoni e sistema vomeronasale
### Feromoni

I feromoni sono una classe distinta di segnali chimici, specifici per specie e sesso. Essi forniscono informazioni sullo status sessuale e sociale. Questi segnali chimici sono rilasciati dagli individui nell'ambiente. I feromoni possono influenzare la fisiologia e il comportamento di altri membri della stessa specie e svolgono un ruolo cruciale in vari processi biologici, tra cui la comunicazione, la riproduzione, la marcatura territoriale e l'organizzazione sociale. Esistono infatti feromoni di allarme, feromoni di tracciamento del cibo e feromoni sessuali.
Ad esempio, nel maschio adulto della falena del baco da seta (Bombyx mori), le antenne fungono da organo di rilevamento sia degli odori che dei feromoni sessuali. Quando questi ultimi, rilasciati dalla femmina, si legano alle antenne del maschio adulto, evocano un comportamento di corteggiamento..
È importante notare che, sebbene i feromoni possano avere effetti significativi sugli individui all'interno di una stessa specie, in genere non hanno influenza su organismi di altre specie. Ogni specie ha una serie unica di feromoni che sono specifici per le loro esigenze riproduttive e comportamentali.

### Sistema vomeronasale

Il sistema che permette la percezione dei feromoni nei mammiferi è chiamato sistema vomero-nasale, o organo di Jacobson. I neuroni sensoriali presenti nell'organo vomero-nasale (VNO) ospitano recettori in grado di rilevare i feromoni provenienti dall'ambiente circostante. Sebbene sia molto vicino e simile, questo sistema è indipendente dal sistema olfattivo. Infatti, proietta a un bulbo separato, chiamato bulbo olfattivo accessorio, e da lì all'ipotalamo, attraverso l'amigdala vomero-nasale. Inoltre, possiede una classe distinta di geni, i recettori vomero-nasali (V1R e V2R). Altri recettori importanti sono i recettori Trp. Questi geni sostengono la produzione e il mantenimento dei recettori e delle proteine del sistema vomero-nasale, consentendone il funzionamento.
Ad esempio, studi su topi di sesso maschile hanno dimostrato che gli individui Trp2 knockout non presentano il tipico comportamento territoriale (marcatura con l'urina), un comportamento normale provocato dai feromoni contenuti nell'urina di altri maschi: con l’inattivazione dell'organo vomeronasale, i topi hanno cambiato comportamento. Inoltre, questo dimostra che il canale Trp2 è un componente necessario all’interno dell'organo vomeronasale per rilevare i feromoni specifici maschili e suscitare un comportamento aggressivo e territoriale (nei topi).
Per quanto riguarda la specie umana, non è ancora chiaro se il nostro comportamento sia influenzato dai feromoni. È in corso un ampio dibattito tra gli esperti. Infatti, nel genoma umano sono presenti geni VR, ma sembrano non essere funzionali. Abbiamo persino una struttura embrionale che assomiglia all'organo vomeronasale e un bulbo olfattivo accessorio (AOB) fetale, che tuttavia regredisce con la crescita. Inoltre, i primati hanno risposte che possono essere attribuite a feromoni o ormoni simili ai feromoni. Ad oggi però, questi problemi sono ancora irrisolti.

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