# Endoteline

Le endoteline sono una classe di proteine che costringono i vasi sanguigni provocando un aumento della pressione arteriosa. Il loro effetto è normalmente mantenuto bilanciato da altri meccanismi, ma quando sono sovraespresse possono contribuire all'ipertensione e aumentare il rischio di eventi cardiovascolari.
Le endoteline sono peptidi di 21-residui amminoacidici vasocostrittori prodotti principalmente nell'endotelio e hanno un ruolo chiave nell'omeostasi vascolare. Tra i più potenti agenti vasocostrittori noti, le endoteline sono implicate nella patogenesi di numerose malattie del cuore, dell'apparato circolatorio e in particolare della circolazione cerebrale.

## Isoforme e distribuzione tissutale

Esistono tre isoforme (identificate come ET-1, -2, -3) con diverse regioni di espressione, e due tipi di recettori, ET$_A$ ed ET$_B$.
* I recettori ET$_A$ si trovano sul tessuto muscolare liscio del vasi sanguigni ed il legame delle endoteline ai recettori ET$_A$ aumenta la vasocostrizione (contrazione delle pareti dei vasi sanguigni) e ritenzione di sodio, portando ad un'aumentata pressione sanguigna.
* I recettori ET$_B$ sono localizzati principalmente nelle cellule endoteliali che rivestono l'interno dei vasi sanguigni. Quando l'endotelina si lega ai recettore ET$_B$ si ha il rilascio di ossido nitrico (precedentemente noto come fattore di rilascio endotelio-derivato), natriuresi, diuresi e meccanismi che abbassano la pressione.
* Entrambi i tipi di recettori ET si trovano anche nel sistema nervoso dove mediano la trasmissione nervosa e funzioni vascolari.

### Sistema nervoso

I recettori per le endoteline, vastamente distribuiti nel corpo, sono presenti nei vasi sanguigni e nelle cellule cerebrali, nel plesso corioideo e nei nervi periferici. L'endotelina 1, quando applicata direttamente al cervello di topi in quantità picomolari, in un modello sperimentale di ictus, causa una grave stimolazione metabolica e convulsioni con la diminuzione sostanziale del flusso sanguigno in alcune aree cerebrali; entrambi gli effetti sono mediati da canali del calcio.
Una forte azione vasocostrittrice simile a quella dell'endotelina 1 è stata dimostrata in un modello di neuropatia periferica nei topi.

## Esempi di interazioni fisiologiche

Negli individui sani viene mantenuto un delicato equilibrio tra vasocostrizione e vasodilatazione grazie all'azione di endoteline e altri vasocostrittori da una parte e ossido nitrico, prostacicline e altri vasodilatatori dall'altra.
La sovrapproduzione di endoteline nel polmone può causare ipertensione polmonare, che può talvolta essere trattata con un antagonista del recettore delle endoteline, come il bosentan, il sitaxentan o l'ambrisentan. L'ultimo di questi farmaci blocca selettivamente i recettori A delle endoteline, diminuendo l'azione vasocostrittrice e permettendo un aumentato effetto benefico legato alla stimolazione del recettore B, con produzione di monossido di azoto. L'effetto preciso di attivazione del recettore delle endoteline B dipende dal tipo di cellula coinvolta.

## Ruolo patologico

La distribuzione ubiquitaria delle endoteline e dei loro recettori implica il loro coinvolgimento in una vasta varietà di processi fisiologici e patologici. Tra le numerose patologie in cui potrebbe essere presente una disfunzione delle endoteline ci sono:
* diversi tipi di cancro
* vasospasmo cerebrale seguente ad emorragia subaracnoidea
* ipertensione arteriosa ed altre malattie cardiovascolari
* mediazione del dolore
* ipertrofia cardiaca
* febbre dengue
* diabete mellito di tipo 2

## Regolazione genica

L'endotelio regola il tono vascolare locale attraverso il rilascio coordinato di molecole vasoattive. La secrezione di endotelina-a (ET-1) da parte dell'endotelio provoca vasocostrizione e influenza la sopravvivenza e la crescita cellulare locale. L'ET-1 è stata ritenuta responsabile dello sviluppo e della progressione di disordini vascolari come l'aterosclerosi e l'ipertensione. Le cellule endoteliali sovraesprimono ET-1 in risposta ad ipossia, LDL ossidate, citochine proinfiammatorie e tossine batteriche. Gli studi iniziali sul promotore genico di ET-1 hanno fornito alcune delle prime interpretazioni meccanicistiche della regolazione genica endotelio-specifica. Gli studi successivi hanno fornito ulteriori interpretazioni della regolazione del promotore di ET-1 sia in condizioni basali sia in stati cellulari attivati.
L'mRNA di ET-1 è labile con un'emivita di meno di un'ora. L'azione della trascrizione di ET-1 assieme con il rapido turnover cellulare dell'mRNA permette un controllo stringente sulla sua espressione. È stato dimostrato che l'mRNA di ET-1 è selettivamente stabilizzato in risposta all'attivazione cellulare da parte delle tossine Shiga-like derivate da Escherichia coli O157:H7; ciò suggerisci che ET-1 sia regolato da un meccanismo post-trascrizionale. Elementi regolatori che modulano l'emivita dell'mRNA sono frequentemente ritrovati nelle regioni 3'-UTR (regioni non tradotte 3'). La regione 3'-UTR da 1 100 paia di basi dell'ET-1 umana costituisce oltre il 50% della lunghezza del trascritto primario e presenta lunghi tratti di sequenze altamente conservate inclusa una regione ricca in AU. Alcuni elementi 3'-UTR ricchi in AU (dall'inglese abbreviati AREs) rivestono un ruolo regolatorio importante nelle citochine e nell'espressione di proto-oncogeni mediante l'influenzamento dell'emivita in condizioni basali e in risposta all'attivazione cellulare. Sono state caratterizzate diverse proteine leganti l'RNA con affinità per gli AREs, inclusa AUF1 (hnRNPD), la famiglia ELAV (HuR, HuB, HuC, HuD), tristetraprolina, TIA/TIAR, HSP70, e altre. Sebbene non siano ancora stati completamente chiariti i meccanismi diretti dell'attività degli ARE, i modelli attuali suggeriscono che le proteine leganti gli ARE indirizzino specifici mRNA verso vie cellulari che influenzano il metabolismo della coda 3'-poliadenilato e del Rivestimento in 5'.