# Diuretici tiazidici

I diuretici tiazidici sono una classe di farmaci diuretici utilizzata principalmente nel trattamento dell'ipertensione. I diuretici tiazidici riducono il rischio di morte, ictus ed infarto del miocardio secondari nei pazienti ipertesi ed in molti Paesi costituiscono gli antipertensivi più economici presenti sul mercato.

## Meccanismo d'azione

I membri di questa classe di diuretici derivano strutturalmente dalla benzotiadiazina. Controllano l'ipertensione in parte inibendo il riassorbimento degli ioni sodio (Na$^+$) e cloruro (Cl$^−$) dal tubulo contorto distale del rene bloccando il cotrasportatore sodio-cloro tiazido-sensibile. Il sodio, che non è assorbito a livello del tubulo contorto distale a causa del blocco del simporto, sarà parzialmente riassorbito a livello del dotto collettore grazie ad un trasportatore in antiporto tra sodio e potassio. I diuretici tiazidici provocano un'aumentata escrezione di potassio ed aumentati livelli plasmatici di acido urico.
Il termine "tiazidico" viene usato anche per farmaci che mostrino un simile meccanismo d'azione, anche se non a struttura tiazidica come il clortalidone, il metolazone e l'indapamide. Questi farmaci sono più propriamente noti come diuretici tiazido-simili.
I diuretici tiazidici inoltre aumentano il riassorbimento di calcio nel tubulo distale. Diminuendo la concentrazione di sodio all'interno delle cellule epiteliali, i tiazidici aumentano l'attività della Na$^+$/Ca$^{2+}$-ATPasi sulla membrana basolaterale che pertanto pompa più calcio nell'interstizio. Ciò, di conseguenza, abbassa la concentrazione di calcio intracellulare e pertanto più Ca$^{2+}$ può diffondere nella cellula tramite i canali calcio-selettivi (TRPV5) del lato apicale. In altre parole una più bassa concentrazione di Ca$^{2+}$ intracellulare genera la driving force per il riassorbimento del lume.
Si ritiene che i diuretici tiazidici aumentino il riassorbimento di calcio con un meccanismo che coinvolge il riassorbimento di sodio e calcio nel tubulo prossimale in risposta alla carenza di sodio. Parte di questa risposta è dovuta all'aumento dell'azione dell'ormone paratiroideo (PTH).
I tiazidici aumentano l'escrezione di magnesio, che correlata a quella ridotta di calcio e la perdita di potassio, può favorire la comparsa di scompensi elettrolitici.
Sono utilizzati come terapia iniziale per i casi di lieve ipertensione a causa del loro basso potere, spesso associati a farmaci B-Bloccanti per aumentare l'effetto di questi ultimi.

## Farmaci

A questa classe appartengono:
* Clorotiazide
* Clortalidone
* Idroclorotiazide
* Triclormetiazide
* Idroflumetazide
* Metolazone
* Chinetazone

## Utilizzo farmacologico

I farmaci tiazidici vengono utilizzati nella cura di:
* Ipertensione: grazie al duplice effetto diuretico e di riduzione delle resistenze periferiche, agendo molto lentamente e riducendo il volume pressorio in modo modesto non porta ad una risposta compensatoria, pertanto l'effetto perdura a lungo termine;
* Insufficienza cardiaca congestizia: non è un utilizzo molto ampio, spesso quando è associata a ipertensione;
* Nefrolitiasi da calciuria idiopatica: grazie all'effetto di riduzione dell'escrezione urinaria di calcio;
* Diabete insipido nefrosico.

### Impiego come antipertensivi

I diuretici tiazidici sono generalmente usati nel trattamento dell'ipertensione, sebbene siano impiegati anche per trattare edema e insufficienza cardiaca congestizia. Costituiscono il trattamento consigliato per l'ipertensione nelle lineeguida europee (ESC/ESH). Le lineeguida sull'ipertensione del 2011 dell'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza Clinica (NICE) del Regno Unito, invece, raccomanda i calcio antagonisti come farmaci di prima scelta per l'ipertensione, mentre suggerisce che i diuretici tiazidici debbano essere usati solo quando i calcio antagonisti non sono indicati, oppure quando il paziente presenta edema o un alto rischio di sviluppare insufficienza cardiaca. I tiazidici sono stati sostituiti in Australia dagli inibitori dell'ACE a causa della loro propensione ad aumentare il rischio di diabete mellito di tipo 2. Tiazidici a basso dosaggio hanno mostrato una riduzione della mortalità e della morbilità ipertensione-correlata sebbene il meccanismo con il quale provochino l'abbassamento della pressione arteriosa sul lungo periodo non sia pienamente noto. Quando somministrati in acuto i tiazidici causano un abbassamento della pressione sanguigna inducendo la diuresi, un abbassamento del volume plasmatico quindi della volemia ed una riduzione nella gittata cardiaca. Nella somministrazione cronica, invece, i diuretici tiazidici causano la riduzione pressoria mediante una riduzione delle resistenze vasali periferiche (RVP), (ovvero inducendo vasodilatazione). Il meccanismo di questo effetto non è chiaro ma può coinvolgere effetti sistemici o di autoregolazione renale oppure un'azione vasodilatatrice diretta attraverso l'inibizione dell'anidrasi carbonica o mediante desensibilizzazione delle cellule muscolari lisce dei vasi in seguito all'aumento del calcio (elemento chimico) intracellulare indotto dalla noradrenalina.

### Altri impieghi clinici

I diuretici tiazidici riducono l'escrezione di calcio nell'urina, rendendoli utili nella prevenzione dei calcoli renali contenenti calcio. Questo effetto è associato ad un bilancio positivo del calcio ed è associato ad un aumento della densità delle ossa ed una riduzione delle fratture attribuibili ad osteoporosi. Con un meccanismo meno noto, i diuretici tiazidici stimolano direttamente la differenziazione degli osteoblasti e la formazione della componente minerale dell'osso, rallentando ulteriormente il decorso dell'osteoporosi.
A causa del loro effetto sulla ritenzione di calcio i diuretici tiazidici sono usati anche nel trattamento della malattia di Dent o nella ipercalciuria idiopatica
I tiazidici possono essere associati con gli ACE inibitori per aumentare la diuresi senza variare le concentrazioni plasmatiche di potassio. Mentre gli ACE inibitori causano diuresi con ritenzione di potassio, infatti, i tiazidici ne inducono l'escrezione. Il loro effetto combinato sull'escrezione del potassio, quindi, si annulla. I tiazidici non hanno effetti significativi sul flusso sanguigno renale ma possono diminuire il tasso di filtrazione glomerulare.

## Tossicità

In genere la tossicità è bassa. Può però talvolta presentarsi:
* Iperuricemia: per un aumentato riassorbimento di fluidi a causa dell'incremento dell'osmolarità interstiziale e per un'azione diretta sul trasportatore dell'urea;
* Aggravamento delle insufficienze renali: risulta importante non somministrare questo farmaco se la clearance della creatinina presenta valori alterati;
* Aumento del 10% del colesterolo totale o delle LDL: scompare a lungo termine.