# Lepirudina

La lepirudina è un'irudina ricombinante formata da 65 amminoacidi che agisce come un inibitore altamente specifico e diretto della trombina, con funzione ed azione anticoagulante. La hirudina naturale è un anticoagulante endogeno presente nelle sanguisughe Hirudo medicinalis. Il farmaco viene prodotto nelle cellule di lievito ed è identico alla hirudina naturale ad eccezione dell'assenza di solfato sulla tirosina in posizione 63 e della sostituzione della leucina con l'isoleucina in posizione 1 (estremità N-terminale).
Viene utilizzato come anticoagulante nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT), una reazione immunitaria associata a un alto rischio di complicanze tromboemboliche. L'HIT è causata dall'espressione di anticorpi immunoglobulina G (IgG) che si legano al complesso formato da eparina e fattore 4 delle piastrine. Ciò attiva le cellule endoteliali e le piastrine e favorisce la formazione di trombi. L'azienda farmaceutica Bayer ha interrotto la produzione di lepirudin a partire dal 31 maggio 2012.

## Farmacologia
### Indicazione d'uso

La lepirudina è utilizzata come anticoagulante nei pazienti affetti da trombocitopenia indotta da eparina, una reazione immunitaria associata a un alto rischio di complicanze tromboemboliche. L'HIT è causata dalla formazione di complessi tra l'eparina e il fattore piastrinico 4, ai quali si legano gli anticorpi IgG, attivando le cellule endoteliali e le piastrine e favorendo la formazione di trombi.

### Farmacodinamica

La lepirudina è un hirudina ricombinante che agisce come un inibitore altamente specifico della trombina. La sua attività è misurata in unità anti-trombina (ATU) che corrispondono alla quantità di lepirudin necessaria per neutralizzare un'unità dello standard α-trombina dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (89/588). L'attività di lepirudin è di 16.000 ATU/mg. Una singola molecola di lepirudin si lega a una molecola di trombina, bloccando la sua attività trombogenica. Questo farmaco aumenta in modo dose dipendente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e i valori di protrombina (INR). Il suo meccanismo d'azione è indipendente dall'antitrombina III. Il fattore di piastrine 4 non inibisce lepirudin.
L'effetto farmacodinamico della lepirudina è stato valutato misurando un aumento dell'aPTT. Non è stato osservato un effetto di saturazione alla dose più elevata testata (0,5 mg/kg, bolo IV). Il tempo di trombina è considerato un test non adatto per il monitoraggio di routine di lepirudin a causa dei valori elevati rilevati (200 secondi) anche a basse dosi. L'uso concomitante di terapia trombolitica e lepirudin non è raccomandato a causa dell'alto rischio di sanguinamento che può essere potenzialmente letale. Nei pazienti con rischio di sanguinamento, il medico deve valutare attentamente i rischi dell'amministrazione di lepirudin rispetto ai suoi benefici. Vi è anche un rischio particolarmente elevato di sanguinamento nei pazienti che pesano meno di 50 kg e si richiede una dose più bassa. I pazienti con compromissione renale hanno un rischio maggiore di eventi avversi emorragici.

### Meccanismo d'azione

La lepirudina è un inibitore diretto della trombina utilizzato come anticoagulante nei pazienti per i quali l'eparina è controindicata. La trombina è una serina proteasi che partecipa alla cascata di coagulazione del sangue ed è formata dalla scissione della pro-trombina. La trombina attiva scinde il fibrinogeno e genera monomeri di fibrina che si polimerizzano formando coaguli di fibrina.
Il farmaco si lega ai siti catalitici e di legame del substrato della trombina, formando un complesso stabile, irreversibile e non covalente. Ciò blocca l'attività proteasica della trombina e inibisce il processo di coagulazione. Ogni molecola di lepirudina si lega a una singola molecola di trombina e a differenza dell'eparina, è in grado di inibire la trombina sia nello stato legato al coagulo che nello stato libero.

### Assorbimento

La somministrazione di lepirudina tramite una singola iniezione intravenosa di bolo di 0,4 mg/kg in 9 volontari sani (maschi e femmine) ha determinato una concentrazione massima (C$_{max}$) di 2924 ng/mL, un tempo massimo di concentrazione (T$_{max}$) di 0,17 ore e un'area sotto la curva (AUC0-∞) di 2500 ng•h/mL. Quando sono state somministrate dosi di 0,1, 0,15 e 0,2 mg/kg di lepirudina tramite infusione endovenosa singola della durata di 6 ore in volontari sani maschi, sono state osservate rispettivamente una Cmax di 111, 203 e 2446 ng/mL e un'area sotto la curva (AUC) rispettivamente di 612, 1184 e 1446 ng•h/mL. La biodisponibilità dopo l'iniezione è del 100%. È stato inoltre riportato che la biodisponibilità di lepirudin dopo somministrazione sottocutanea è quasi del 100%.

#### Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione di lepirudina allo stato stazionario è stato di 12,2 L nei soggetti giovani sani (n=18, 18-60 anni), 18,7 L nei soggetti anziani sani (n=10, 65-80 anni), 18,0 L nei soggetti con compromissione renale (n=16, clearance della creatinina < 80 mL/min) e 32,1 L nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (n=73). La distribuzione di lepirudina è principalmente limitata ai fluidi extracellulari.

#### Legame proteico

Nel plasma umano, il legame proteico del farmaco è di circa il 3%.

### Metabolismo

Essendo un polipeptide, ci si aspetta che la lepirudina venga metabolizzata attraverso la scissione sequenziale degli amminoacidi da parte delle exoproteasi renali, che hanno attività simili a carbossipeptidasi e dipeptidasi. La scissione C-terminale degli amminoacidi di lepirudina (amminoacidi da 1 a 65) produce quattro metaboliti con attività antitrombotica: M1 (amminoacidi da 1 a 64), M2 (amminoacidi da 1 a 63), M3 (amminoacidi da 1 a 62) e M4 (amminoacidi da 1 a 61).

#### Via di eliminazione

La maggior parte della lepirudina viene escreta principalmente attraverso l'urina (48,3%). Circa il 35% di lepirudina viene escreta immodificata, mentre i metaboliti sono presenti in una percentuale inferiore (2,5% di M1, 5,4% di M2, 3,9% di M3 e 1,6% di M4).

#### Emivita

Il farmaco ha una emivita iniziale di circa 10 minuti e, nei giovani volontari sani, ha un'emivita terminale di 1,3 ore. La lepirudina segue una cinetica di eliminazione di primo ordine; la concentrazione plasmatica aumenta proporzionalmente all'aumento della dose intravenosa. Sono stati rilevati valori di emivita di eliminazione fino a 2 giorni nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 15 mL/min).

#### Clearance

La clearance della lepirudina è proporzionale al tasso di filtrazione glomerulare. In media, la clearance è stata di 164 mL/min nei soggetti giovani e sani (n=18, 18-60 anni) e inferiore del 25% nelle donne rispetto agli uomini. Nei soggetti anziani sani (n=10, 65-80 anni), la clearance è stata di 139 mL/min, circa il 20% inferiore rispetto ai pazienti più giovani. Questo è probabilmente dovuto alla minore clearance della creatinina nei pazienti anziani. Nei soggetti con compromissione renale (n=16, clearance della creatinina < 80 mL/min), la clearance è stata di 61 mL/min, mentre nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (n=73), è stata di 114 mL/min.

### Tossicità

La tossicità acuta del farmaco somministrato per via endovenosa è stata valutata in topi (0,1-1000 mg/kg), ratti (1-1000 mg/kg) e scimmie (1-100 mg/kg), e non sono state riscontrate tossicità alle dosi esaminate. La tossicità acuta somministrato per via sottocutanea è stata valutata anche in topi (1-1250 mg/kg) e ratti (1-500 mg/kg), e non sono state riscontrate tossicità. Tuttavia, è stato riportato che un ratto (100 mg/kg) è deceduto a causa di una rapida perdita di sangue dopo la somministrazione sottocutanea di lepirudina. Reazioni alle iniezioni locali, come emorragie, ematomi e/o noduli, sono state riscontrate in topi e ratti a cui sono state somministrate dosi sottocutanee di lepirudina pari o superiori a 500 mg/kg e 10 mg/kg, rispettivamente.
La tossicità cronica è stata valutata in ratti e scimmie a cui è stato somministrato il farmaco per un massimo di 3 mesi. La maggior parte degli effetti osservati era dovuta all'azione antitrombotica della lepirudina. Dopo 3 mesi, sono state osservate deposizioni di hemosiderina nella milza e moderata istiocitosi sinusale nel linfonodo nei ratti. Nelle scimmie, sono state rilevate emorragie esterne e interne ed ematomi.
La lepirudina è stato segnalato come non mutagenico. Può verificarsi una sovradosaggio relativa nei pazienti con compromissione renale, pertanto la dose di bolo e la velocità di infusione devono essere ridotte in caso di insufficienza renale nota o sospetta. Valori eccessivamente elevati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) suggeriscono un sovradosaggio e un rischio di sanguinamento. Non è noto un antidoto specifico per lepirudin. In caso di sanguinamento potenzialmente letale e se si sospetta un'eccessiva concentrazione plasmatica di lepirudin. Gli interventi consigliati consistono nell'interrompere immediatamente l'amministrazione di lepirudin, determinare l'aPTT e i parametri di coagulazione, determinare l'emoglobina e prepararsi per una trasfusione, seguire le linee guida per il trattamento dei pazienti in stato di shock. L'emofiltrazione o l'emodialisi possono essere utili in caso di sovradosaggio, basandosi su segnalazioni singole e dati animali.

### Interazioni alimentari

Evitare erbe e integratori con attività anticoagulante/antiaggregante piastrinica. Esempi includono camomilla, aglio, zenzero, ginkgo e ginseng.