# Ivermectina

L'ivermectina è un farmaco antiparassitario attivo su alcuni elminti e su altri parassiti animali (come gli acari che causano la scabbia), costituito da una miscela di 22,23-diidroavermectina B1a + 22,23-diidroavermectina B1b.
Scoperta nel 1975, iniziò ad essere usata a partire dal 1981 come antiparassitario negli animali da allevamento. Nel 1987 ne venne approvato l'impiego clinico nell'uomo, venendo utilizzata per trattare varie tipologie di parassitosi come le elmintiasi, le pediculosi, la scabbia, nonché nel trattamento della rosacea.
Durante la pandemia di COVID-19 il farmaco è stato al centro di diversi episodi di disinformazione in merito alla presunta efficacia dell'ivermectina nel trattamento della COVID-19: tali affermazioni sono, tuttavia, del tutto prive di fondamento scientifico ed al momento non esistono evidenze sufficienti a supporto dell'impiego del farmaco nel trattamento e nella prevenzione dell'infezione.

## Storia

La scoperta a metà degli anni Settanta della famiglia delle avermectine (insetticidi usati principalmente nelle esche per formiche a uso domestico), da cui deriva l'ivermectina, si deve a Satoshi Ōmura dell'Università Kitasato di Tokyo e a William Cecil Campbell del Merck Institute for Therapeutic Research.
Ōmura identificò l'avermectina dal batterio Streptomyces avermitilis. Campbell purificò l'avermectina da colture ottenute da Ōmura e guidò gli sforzi che portarono alla scoperta del derivato più efficiente e di ridotta tossicità che prese il nome di ivermectina.
L'ivermectina fu messa in commercio nel 1981.
Metà del Premio Nobel per la medicina del 2015 è stato assegnato congiuntamente a Ōmura e Campbell per la scoperta dell'ivermectina, «i derivati del quale hanno radicalmente abbassato l'incidenza della cecità fluviale e della filariosi linfatica, come pure per l'efficacia dimostrata contro un numero crescente di altre malattie causate da parassiti».

## Farmacologia
### Farmacodinamica

L'ivermectina e altre avermectine sono lattoni macrociclici derivati dal batterio Streptomyces avermitilis. L'ivermectina agisce interferendo con il sistema nervoso e la funzione muscolare, in particolare aumentando la neurotrasmissione inibitiva.
Il farmaco si lega ai canali del cloruro controllati dal glutammato (GluCls) nelle membrane delle cellule nervose e muscolari degli invertebrati, causando una maggiore permeabilità agli ioni cloruro, con conseguente iperpolarizzazione cellulare, seguita da paralisi e morte. I GluCls sono specifici degli invertebrati e appartengono alla famiglia Cys-loop dei canali ionici controllati da ligandi presenti nei neuroni e nei miociti.

### Farmacocinetica

L'ivermectina può essere assunta per bocca, in forma topica o per iniezione. Non attraversa facilmente la barriera ematoencefalica di mammiferi per la presenza della P-glicoproteina dato che la mutazione del gene MDR1 influisce sulle funzioni di questa proteina. L'attraversamento della barriera diventa significativo se l'ivermectina è somministrata in dosi elevate, nel qual caso i picchi di concentrazione cerebrale si raggiungono 2-5 ore dopo la somministrazione. Contrariamente a quanto accade nei mammiferi, l'ivermectina penetra facilmente la barriera ematoencefalica delle tartarughe con conseguenze spesso fatali.

### Ecotossicità

Studi sul campo hanno dimostrato che lo sterco animale trattato con ivermectina ospita una varietà ridotta di invertebrati e che lo sterco permane sul terreno più a lungo.

## Utilizzi medici

L'ivermectina è un antielmintico ad ampio spettro. Negli esseri umani viene utilizzata principalmente per trattare l'oncocercosi, ma è efficace anche contro altre infestazioni da vermi, come la strongiloidosi, l'ascaridiasi, la tricocefalosi, la filariosi e l'enterobiasi), e contro alcune malattie della pelle causate da parassiti, tra cui pidocchi del capo e scabbia, e per il trattamento della rosacea.
L'ivermectina uccide rapidamente le microfilarie, ma non i parassiti adulti. Di conseguenza per proteggere un individuo dall'oncocercosi è necessario che assuma una singola dose orale del farmaco ogni anno per tutta la durata della vita dei parassiti adulti (10-15 anni).
Può essere assunto per bocca oppure applicato direttamente alla pelle, mentre si deve evitare il contatto con gli occhi.

### Infestazioni da artropodi

* Acari (come nel caso della scabbia): solo nei casi in cui si abbia resistenza al trattamento topico oppure quando l'infestazione è già ad uno stato avanzato, come nel caso della scabbia norvegese.
* Pidocchi: l'FDA ha approvato lozioni all'ivermectina (0,5%) per pazienti di almeno 6 mesi di età riscontrando che con una singola applicazione di 10 minuti sui capelli asciutti, il 73,8% dei pazienti è risultato libero da parassiti dopo due settimane.
* Cimici del letto: alcune ricerche hanno riscontrato che questi artropodi subiscono un drastico aumento della mortalità e un calo della fertilità dopo dei pasti di sangue umano contenenti una concentrazione di farmaco comprese tra i 2,5 ng/ml e i 0,2 mg/kg.

### Rosacea

In America (dall'FDA) e in Europa è stata approvata una crema all'ivermectina per il trattamento delle lesioni infiammatorie da rosacea. Il trattamento è basato sull'ipotesi che gli acari parassiti del genere Demodex abbiano un ruolo nella rosacea. In uno studio clinico l'ivermectina ha ridotto le lesioni dell'83% nell'arco di 4 mesi. La terapia standard a base di metronidazolo riduce le lesioni del 74%.

## Uso veterinario

In medicina veterinaria l'ivermectina è usata contro numerosi vermi intestinali, tenia esclusa, la maggior parte degli acari e alcuni pidocchi. Non è efficace per eliminare zecche, mosche, trematodi e pulci, in quanto le uova e le larve maturano e ritornano al proprio ospite. È efficace contro le larve della dirofilaria, ma non sugli esemplari adulti benché possa accorciarne la durata della vita. La dose di farmaco da somministrare deve essere misurata accuratamente in quanto altamente tossico in sovradosaggio. A volte viene somministrato in combinazione con altri farmaci per trattare un ampio spettro di parassiti. In alcuni cani da pastore, specialmente il pastore scozzese a pelo lungo, lo Smooth collie, lo Shetland Sheepdog e l'Australian shepherd, l'incidenza di una certa mutazione del gene MDR1, responsabile della produzione della P-glicoproteina, è elevata; gli animali che ne sono affetti sono particolarmente sensibili agli effetti tossici dell'ivermectina. Evidenze cliniche suggeriscono che i gattini sono suscettibili alla tossicità dell'ivermectina. Invece per i gatti adulti è disponibile una preparazione topica di ivermectina allo 0,01% per il trattamento degli acari delle orecchie.
A volte l'ivermectina è utilizzata come acaricida nei rettili, sia come soluzione iniettabile sia come spray diluito. Sebbene in alcuni casi si dimostri efficace, l'ivermectina dev'essere utilizzata con cautela nei rettili in quanto alcune specie sono molto sensibili a questo composto. L'uso nelle tartarughe è particolarmente controindicato.

## Controindicazioni

L'ivermectina è controindicata nei bambini di età inferiore ai 5 anni o di peso inferiore a 15 chilogrammi, nei lattanti e in persone affette da malattie del fegato o dei reni.
Nei cani con difetti nel gene MDR1 della P-glicoproteina, comune nei cani da pastore di razza Collie, l'ivermectina causa un grave avvelenamento.
Dal momento che i farmaci che inibiscono gli enzimi CYP3A4 (quali statine, inibitori della proteasi, lidocaina e benzodiazepine, molti calcio-antagonisti, glucocorticoidi come il desametasone) spesso inibiscono anche il trasporto della P-glicoproteina, la somministrazione di tali farmaci contemporaneamente all'ivermectina può causarne un maggiore assorbimento oltre la barriera emato-encefalica.
Nei cani la somministrazione dell'insetticida spinosad può aumentare l'efficacia dell'ivermectina.

## Effetti collaterali e indesiderati

La principale fonte di preoccupazione è la neurotossicità dell'ivermectina, che nella maggior parte dei mammiferi può causare depressione del sistema nervoso centrale, con conseguente atassia, come ci si può aspettare dal potenziamento delle sinapsi inibitrici GABA-ergiche.

## Ricerca

L'ivermectina è stata anche studiata come potenziale agente antivirale contro il virus chikungunya e la febbre gialla.
Un numero della rivista Cochrane ha trovato delle deboli prove del fatto che l'ivermectina possa ridurre le lesioni corioretinali e prevenire la perdita di vista in persone con oncocercosi.
Nel 2013, uno studio ha dimostrato che l'ivermectina è un nuovo ligando del recettore nucleare farnesoide X, un target terapeutico per la steatosi epatica non alcolica.

### Impiego nella COVID-19

A partire dal 2020 sono stati svolti alcuni studi per analizzare l'efficacia del farmaco contro il virus SARS-CoV-2, responsabile della pandemia di COVID-19.
L'ivermectina ha dimostrato capacità in vitro di poter contrastare alcuni virus, tra cui il virus Zika, il West Nile, il poliomavirus BK, i virus Dengue e della febbre gialla e, per l'appunto, il SARS-CoV-2. Contro quest'ultimo, in particolare, agirebbe inibendo i trasportatori a livello della membrana del nucleo cellulare che importano le proteine virali all'interno del nucleo stesso. Le dosi impiegate per ottenere tali effetti sulle linee cellulari in vitro tuttavia risultano assai maggiori rispetto a quelle ritenute sicure per l'impiego nell'uomo. Secondo una revisione sistematica della Cochrane Collaboration, attualmente non vi sono prove sufficienti per suggerire l'impiego dell'ivermectina nel trattamento della COVID-19.
Nonostante gli stessi autori avessero indicato che si trattasse solo di studi preliminari e che l'efficacia nel trattare la malattia nell'uomo fosse ancora da valutare, tali ricerche hanno generato un ampio clamore mediatico: sono sorte varie associazioni dedite alla promozione dell'impiego dell'ivermectina per trattare la patologia, e si sono verificati numerosi casi di automedicazione che hanno portato ad episodi di intossicazione e morte. Il forte aumento delle prescrizioni in Australia ha indotto il governo a vietarne l'impiego off-label.