# Metformina

La metformina è un farmaco per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, dal punto di vista della struttura chimica appartiene alla famiglia delle biguanidi. È commercializzato con svariati nomi commerciali e come farmaco equivalente. È generalmente considerato un farmaco di prima linea per il trattamento del diabete di tipo 2, in particolare nelle persone sovrappeso. È un insulino-sensibilizzante in quanto aumenta la risposta all'insulina circolante senza provocare un evidente aumento dell'insulina secreta dal pancreas.

## Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione della metformina consiste nell'attivazione di una specifica chinasi nota come AMPK, che attiva una serie di enzimi metabolici e ne disattiva altri. Questo comporta una serie di effetti metabolici come la riduzione della glicemia, cioè dei valori di glucosio nel sangue, riducendo la produzione di glucosio da parte del fegato, per diminuzione della gluconeogenesi, aumentando l'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti periferici, per aumento della glicolisi, e anche riducendo l'assorbimento del glucosio da parte dell'intestino.
La metformina non induce diminuzione della glicemia in persone non diabetiche a meno che non ne vengano assunte dosi elevate. La chinasi AMPK è un importante sensore metabolico presente in tutte le cellule dell'organismo; il suo ruolo è quello di invertire il flusso metabolico dall'anabolismo al catabolismo, in condizioni di assenza di nutrienti. AMPK è attivata quando la concentrazione di ATP nella cellula diminuisce, per aumentato consumo nelle reazioni di biosintesi (lipogenesi, sintesi proteica, gluconeogenesi, sintesi dei nucleotidi) con un concomitante aumento di AMP. Proprio l'AMP attiva mediante un meccanismo allosterico la proteina AMPK che, attivata, spegne le reazioni di biosintesi e attiva il catabolismo degli acidi grassi e degli zuccheri. Ulteriori studi hanno portato alla luce che la metformina al pari del rotenone, ma con minore potenza, blocca il complesso I della fosforilazione ossidativa: la NADH deidrogenasi (ubichinone). La metformina entra nel mitocondrio attraverso il canale OCT1 (Organic Cation Transporter 1), molto espresso sulla membrana degli epatociti della zona periportale del fegato. Questa particolare specificità di localizzazione del canale rende anche ragione degli effetti così selettivi del farmaco. Il blocco del complesso I determina un rallentamento della fosforilazione ossidativa nel suo complesso, all'interno dell'epatocita, e di conseguenza una ridotta produzione di ATP,che è consumata in fretta dalla cellula senza possibilità di essere rigenerata velocemente. In poco tempo aumenta la concentrazione citoplasmatica di ADP che a sua volta è metabolizzata ad AMP. Quest'ultimo attiva la AMPK che esplica gli effetti tipici del farmaco, dei quali il più importante è il blocco della gluconeogenesi epatica che contribuisce in modo significativo all'iperglicemia nel diabete mellito di tipo 2. Vari studi scientifici hanno anche sottolineato un ruolo della metformina nel controllare l'espressione genica degli enzimi coinvolti nella gluconeogesi, mediante l'attivazione di alcune vie controllate dalla sirtuina 1.
La metformina avrebbe anche effetti benefici nelle dislipidemie, diminuendo le LDL e aumentando la concentrazione ematica di HDL, e avrebbe anche effetto anti-infiammatorio, con conseguente beneficio nella prevenzione delle complicazioni del diabete, specie a livello vascolare.

## Farmacocinetica

La metformina va assunta per via orale ed è assorbita a livello intestinale; nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non è metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.

## Usi clinici

Attualmente la metformina è il farmaco di scelta per il trattamento del diabete di tipo 2 (non insulino-dipendente). Presenta vantaggi interessanti specie in persone obese, poiché non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia è un fenomeno poco comune. La metformina può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora queste ultime si siano rivelate insufficienti. Generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali (colazione, pranzo e cena). Si consiglia di non superare i 3 g giornalieri (generalmente 2-2,5 g al dì). Il frazionamento del farmaco lungo l'arco della giornata è utilizzato per limitare i fastidiosi effetti gastrointestinali che si avrebbero con somministrazione unica. Recenti studi del Buck Institute for Research on Aging in California, dopo esperimenti positivi condotti su vermi e topi, ipotizzano la possibilità della metformina di aumentare la longevità della vita umana, nel migliore dei casi fino a 120 anni.
Delle osservazioni su pazienti in cura con metformina hanno dimostrato che il composto è in grado anche di migliorare la prognosi dei soggetti colpiti da patologie tumorali. Uno studio del 2018, che deve iniziare la fase di sperimentazione clinica, ha impiegato una combinazione di metformina unita a una dieta ipoglicemica, per inibire i due processi coi quali la cellula può generare energia (rispettivamente, la glicolisi e la fosforilazione ossidativa). La terapia è stata testata da uno studio in vivo effettuato solo su cellule tumorali e in assenza di chemioterapia: in vivo, il trattamento non ha evidenziato tossicità nei tessuti sani, mentre c'è stata mortalità delle cellule tumorali. Il ricercatore ha dichiarato che «si sa da circa un secolo che il metabolismo è una delle differenze chiave fra la cellula cancerosa e quella sana, e quindi deve essere possibile uccidere le cellule malate sfruttando questa differenza».

## Effetti avversi

I più comuni effetti collaterali della metformina sono di natura gastrointestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolore addominale, sonnolenza. Sono generalmente dose dipendenti (cioè compaiono più frequentemente in persone che assumono dosaggi alti), compaiono soprattutto all'inizio della terapia e tendono a essere transitori. Nel 3-5% dei casi, comunque, la diarrea può essere persistente e bisogna sospendere l'uso della metformina. L'uso cronico della metformina può limitare l'assorbimento di vitamina B12, per cui si consiglia di valutarne i livelli ematici e l'ematocrito al fine di valutare la necessità di una supplementazione parenterale. Talvolta si può sviluppare uno stato di acidosi lattica che compare più frequentemente in persone con insufficienza renale, con malattie epatiche, alcoliste o con condizioni tali da facilitare la comparsa di ipossia (tipo malattie cardiopolmonari croniche). In persone in tali condizioni, perciò, l'uso della metformina è controindicato. Porta, in alcuni casi, notevoli disturbi del visus. Evidenze scientifiche riportano come non vi sia ancora un'opinione univoca e condivisa su rischi e benefici dell'assunzione di metformina in gravidanza, in particolare nel periodo successivo al primo trimestre.

## Interazioni

È bene non eccedere con l'alcol in quanto, come si è precedentemente affermato, può aumentare il rischio di acidosi metabolica.
Uno studio sui ratti da laboratorio ha dimostrato un aumento della durata della vita delle cavie che assumevano metformina di circa il 40%. La FDA ha autorizzato la sperimentazione su un campione di 3 000 pazienti già affetti da patologie come demenza senile, Parkinson e tumori presso l'Istituto per l'invecchiamento Buck in California.
Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti della metformina.
La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per l'istamina usato nella terapia dell'ulcera peptica) è in grado di diminuire l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento dei livelli ematici.

## Avvertenze

Associazione con rosiglitazone o pioglitazone: evitare la somministrazione di metformina più rosiglitazone in pazienti con insufficienza cardiaca grave con notevole limitazione dell'attività fisica, pazienti allettati o impossibilitati alla deambulazione; evitare l'associazione della biguanide con un glitazone in pazienti con cardiopatia ischemica, soprattutto se in terapia con nitrati e in pazienti con arteriopatia periferica in quanto l'associazione è correlata a un aumento significativo del rischio di infarto del miocardio. L'assunzione di rosiglitazione da parte di donne diabetiche per periodi prolungati è stata associata a un aumento dell'incidenza di fratture (Studio ADOPT).
Procedure diagnostiche che richiedono l'uso di mezzi di contrasto iodati: la metformina non deve essere somministrata nei pazienti, adulti o pediatrici, trattati con mezzi di contrasto iodati. L'attuale raccomandazione richiede la sospensione del farmaco per le 24-48 ore precedenti la procedura e la ripresa della terapia ipoglicemizzante dopo 48 ore solo se la funzionalità renale risulta nella norma.