# Collagene

Il collagene (o collageno) è la principale proteina fibrosa del tessuto connettivo negli animali. È la proteina più abbondante nei mammiferi (circa il 25% della massa proteica totale), rappresentando nell'essere umano circa il 6% del peso corporeo.

## Struttura

La più stabile disposizione e riarrangiamento del collagene è quella della tripla elica proprio per la presenza della prolina. L'unità strutturale del collagene è rappresentata dal tropocollagene (o tropocollageno), proteina con una massa molecolare di circa 285 kilodalton formata da tre catene polipeptidiche con andamento sinistrorso che si associano a formare una tripla elica destrorsa (trans di tipo - 2). Solitamente, per il collagene di tipo I, sono presenti due catene alfa 1 e una catena alfa 2, di composizione leggermente differente.
Tutte le unità di tropocollagene hanno la stessa lunghezza, la stessa ripetitività di amminoacidi. Sono presenti infatti motivi amminoacidici ripetuti del tipo glicina-prolina-X e glicina-X-idrossiprolina, dove X è un qualsiasi altro amminoacido. I filamenti di tropocollagene sono tenuti insieme da legami idrogeno. Questi legami sono possibili grazie alla presenza di glicine e dalle modifiche post-traduzionali di lisina e prolina.
Entrambi questi amminoacidi subiscono un'idrossilazione (aggiunta di un gruppo ossidrile). La prolina è modificata a idrossiprolina dall'enzima Prolil Idrossilasi, che inserisce il gruppo -OH in corrispondenza del secondo carbonio dell'anello; mentre la lisina è modificata a idrossilisina dall'enzima Lisil Idrossilasi, che inserisce il gruppo -OH nel Cδ della catena laterale della lisina. Entrambi gli enzimi agiscono in presenza del co-fattore acido ascorbico e del co-substrato alfa-chetoglutarato. Queste modifiche sono necessarie per aumentare la possibilità di formazione dei legami H e per diminuire l'ingombro sterico. Le tre unità strutturali assumono una forma simile a una treccia.
Le varie fibre sono legate da legami crociati tra due allisine o tra una lisina e un'allisina. La lisina è convertita in allisina dall'enzima Lisina Ossidasi, che inserisce un gruppo aldeidico al posto del gruppo amminico della catena laterale della lisina in corrispondenza dell'ultimo carbonio (carbonio epsilon). Quando si forma il legame crociato, si verifica una condensazione tra il gruppo amminico e il gruppo aldeidico che unisce le due catene con un legame imminico.

## Composizione chimica

Il collagene è una proteina a tripla elica, ma a differenza delle altre proteine ha un alto contenuto di idrossiprolina. Il seguente schema illustra le quantità degli amminoacidi che compongono il collagene nella cute dei mammiferi e dei pesci.
| Amminoacidi | Quantità nella pelle dei mammiferi (residuo/1000) | Quantità nella pelle dei pesci (residuo/1000) |
| Glicina | 329 | 339 |
| Prolina | 126 | 108 |
| Alanina | 109 | 114 |
| Idrossiprolina | 95 | 67 |
| Acido glutammico | 74 | 76 |
| Arginina | 49 | 52 |
| Acido aspartico | 47 | 47 |
| Serina | 36 | 46 |
| Lisina | 29 | 26 |
| Leucina | 24 | 23 |
| Valina | 22 | 21 |
| Treonina | 19 | 26 |
| Fenilalanina | 13 | 14 |
| Isoleucina | 11 | 11 |
| Idrossilisina | 6 | 8 |
| Metionina | 6 | 13 |
| Istidina | 5 | 7 |
| Tirosina | 3 | 3 |
| Cisteina | 1 | 1 |
| Triptofano | 0 | 0 |

## Biosintesi

La biosintesi del collagene avviene ad opera di diversi tipi cellulari a seconda del tessuto (ad esempio fibroblasti nel tessuto connettivo, osteoblasti nell'osso). Il processo inizia con la trascrizione del gene o dei geni e la maturazione dell’mRNA. Sono presenti sequenze che codificano per lunghi peptidi in eccesso rispetto alle molecole di collagene mature, quindi il collagene nasce come procollagene, che possiede rispetto al collagene due peptidi terminali, uno N-terminale e uno C-terminale, che hanno struttura globulare.
La traduzione avviene a livello dei ribosomi a ridosso della parete del RER (reticolo endoplasmatico rugoso).
In particolare la biosintesi del collagene avviene in base a diverse tappe, di cui alcune intracellulari e altre extracellulari.
1. I ribosomi legati all’mRNA contenente i geni del collagene si legano al RER. La sequenza segnale facilita il legame dei ribosomi al RER e guida il trasferimento della catena polipeptidica all’interno delle cisterne del RER.
2. Nel lume del RER vengono sintetizzati due tipi di catena (preprocollagene) α1 e α2, che a questo livello contengono dei residui C- e N-terminali.
3. Le due catene di preprocollagene vengono rilasciate nel lume del RER e qui viene eliminata la sequenza segnale. Si ha la formazione di procatene α1 e α2 precursori del collagene.
4. Nel lume del RER le procatene vanno incontro a modificazioni post-traduzionali, quali l’idrossilazione delle lisine e delle proline e la glicosilazione delle idrossilisine.
5. Dopo essere state idrossilate e glicosilate le procatene α formano procollagene, un precursore del collagene la cui regione centrale a tripla elica è affiancata da tratti ammino- e carbossiterminali chiamati propeptidi. La formazione del procollagene inizia con la formazione di legami disolfuro a ponte tra i peptidi carbossiterminali delle procatene α. Ciò porta le tre catene α in una disposizione favorevole alla formazione dell’elica.
6. La molecola di procollagene viene trasferita nel Golgi, dove viene completata la glicosilazione e viene successivamente immessa in vescicole che verranno trasportate all’esterno della cellula. Queste vescicole si fondono con la membrana plasmatica, liberando le molecole di procollagene nello spazio extracellulare.
7. Dopo la liberazione all’esterno delle cellule, le molecole di procollagene subiscono dei tagli da parte di N- e C- procollagene peptidasi, le quali rimuovono i propeptidi terminali, liberando delle molecole di tropocollagene a tripla elica.
8. Le molecole di tropocollagene si associano spontaneamente, formando delle fibrille; esse assumono una disposizione parallela e sfalsata, nella quale le molecole di collagene si sovrappongono a quelle vicine per circa ¾ della loro lunghezza.
9. Le fibrille di collagene con la loro disposizione ordinata sono il substrato della lisil ossidasi. Questo enzima extracellulare catalizza la deaminazione ossidativa di alcuni dei residui di lisina e di idrossilisina del collagene; ne derivano delle aldeidi reattive (allisina e idrossiallisina) che danno luogo a reazioni di condensazione con alcuni residui di lisina o idrossilisina delle molecole di collagene, formando legami covalenti tra catene. La formazione di tali legami crociati è essenziale affinché si raggiunga la resistenza alla trazione necessaria per un corretto funzionamento del tessuto connettivo. Quindi qualsiasi mutazione che interferisca con la capacità delle molecole di collagene di formare fibrille rinsaldate da legami crociati, influenzerà la stabilità del collagene.
10. Le fibrille infine possono disporsi in fasci ondulati o paralleli per formare fibre e le fibre possono formare fasci di fibre.

## Tipi di collagene

Esistono numerosi tipi di collagene propriamente detto e diverse proteine che hanno struttura polipeptidica largamente assimilabile al collagene. In letteratura sono stati finora descritti 28 tipi di collagene, caratterizzati da differenti funzionalità.
| Tipo | Descrizione | Geni |
| I | Rappresenta il 90% del collagene totale ed entra nella composizione dei principali tessuti connettivi, ossia pelle, tendini, ossa, cartilagini, adipe e cornea. | COL1A1 COL1A2 |
| II | Forma la cartilagine, i dischi intervertebrali ed il corpo vitreo | COL2A1 |
| III | Grande importanza nei vasi sanguigni. È anche il collagene del tessuto di granulazione. Viene prodotto velocemente ed in grandi quantità prima del collagene di tipo I, più resistente, da cui è successivamente sostituito. | COL3A1 |
| IV | Uno dei componenti della membrana basale | COL4A1 COL4A2 COL4A3 COL4A4 COL4A5 COL4A6 |
| V | Contenuto nel tessuto interstiziale, è associato al collagene di tipo I (associato anche alla placenta) | COL5A1 COL5A2 COL5A3 |
| VI | Contenuto nel tessuto interstiziale, è associato al collagene di tipo I | COL6A1 COL6A2 COL6A3 COL6A5 |
| VII | Forma fibrille di ancoraggio nelle giunzioni dermo-epidermiche; può essere coinvolto nella patologia chiamata epidermolisi bollosa distrofica | COL7A1 |
| VIII | Prodotto da alcune cellule endoteliali | COL8A1 COL8A2 |
| IX | Contenuto nella cartilagine, è associato a collagene di tipo II e XI | COL9A1 COL9A2 COL9A3 |
| X | Contenuto nella cartilagine ipertrofica ed in mineralizzazione | COL10A1 |
| XI | Contenuto nella cartilagine | COL11A1 COL11A2 |
| XII | Interagisce con il collagene di tipo I, con la decorina ed i glicosamminoglicani | COL12A1 |
| XIII | È un collagene transmembrana, che interagisce con l'integrina a1b1, con la fibronectina e con i componenti della membrana basale | COL13A1 |
| XIV | - | COL14A1 |
| XV | - | COL15A1 |
| XVI | - | COL16A1 |
| XVII | È un collagene transmembrana, noto anche come BP180, una proteina da 180 kDa coinvolta in patologie come la pemfigoide bullosa ed alcune forme di epidermolisi bullosa giunzionale | COL17A1 |
| XVIII | - | COL18A1 |
| XIX | - | COL19A1 |
| XX | - | COL20A1 |
| XXI | - | COL21A1 |
| XXII | - | COL22A1 |
| XXIII | - | COL23A1 |
| XXIV | - | COL24A1 |
| XXV | - | COL25A1 |
| XXVI | - | EMID2 |
| XXVII | - | COL27A1 |
| XXVIII | - | COL28A1 |

## Collagene di tipo I
### C-Telopeptide

Il C-telopeptide (telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTx)) è il frammento carbossi-terminale della molecola di collagene, proteina della matrice ossea. In quanto marcatore osseo, la sua determinazione, su campione di sangue o urine, serve a monitorare il processo di formazione e riassorbimento dell'osso.

### N-Telopeptide

L'N-telopeptide (telopeptide N-terminale del collagene di tipo I (NTx)) è il frammento ammino-terminale della molecola di collagene, proteina della matrice ossea. In quanto marcatore osseo, la sua determinazione, su campione di sangue o urine, serve a monitorare il processo di formazione e riassorbimento dell'osso. Tuttavia, vista la sensibile fluttuazione di NTx, non è considerato molto specifico. Per questo i livelli di NTx non sono considerati di evidenza convincente per provare l'effetto del trattamento e gli sono preferiti i più precisi livelli di marcatore osseo CTx.