# Peccato originale antigenico

Il peccato originale antigenico, conosciuto anche come effetto Hoskins si riferisce alla propensione del sistema immunitario umano a utilizzare la memoria immunologica invece di ricreare nuovi anticorpi in seguito a una seconda esposizione al patogeno, anche se con caratteristiche diverse da quello originario.
Questo effetto obbliga il sistema immunitario a utilizzare la stessa tipologia di risposta contro lo stesso antigene, impedendogli di maturare nuove risposte contro lo stesso patogeno (es. virus o batterio) che nel frattempo è in fase di evoluzione. Il peccato originale antigenico è stato descritto per il virus dell'influenza, virus dengue, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e tanti altri.
Questo fenomeno venne descritto per la prima volta nel 1960 da Thomas Francis, Jr. nell'articolo "On the Doctrine of Original Antigenic Sin" ("Sulla dottrina del peccato originale antigenico") e venne denominato così per analogia al concetto teologico del peccato originale; solo in seguito venne citato da Richard Krause. che pronunziò nella sua opera:
   "The antibody of childhood is largely a response to dominant antigen of the virus causing the first type A influenza infection of the lifetime. [...] The imprint established by the original virus infection governs the antibody response thereafter. This we have called the Doctrine of the Original Antigenic Sin."
«Nella vita, durante la prima infezione dal virus dell'influenza di tipo A, il bambino produrrà anticorpi diretti principalmente contro l'antigene dominante del patogeno [...] L'impronta del primo ceppo di virus nel sistema immunitario condizionerà le future risposte immunitarie. Questo è quello che intendiamo come "peccato originale antigenico"»

## Nei linfociti B

In seguito a un'infezione primaria da parte di un patogeno, il sistema immunitario genererà le cellule B della memoria che rimarranno per molto tempo nel corpo e doneranno protezione contro le successive infezioni.
I linfociti B della memoria reagiranno al patogeno se si ripresenterà di nuovo nell'umore dell'organismo, attraverso due tappe principali:
* riconoscimento di specifici epitopi sulla superficie delle proteine del non-self (es. proteine virali);
* produzione di anticorpi antigene-specifici.
Queste tappe avvengono più velocemente rispetto a quelle dei linfociti B non ancora attivati (detti anche vergini o naïve) e aumentano pertanto l'efficienza della risposta immunitaria contro lo stesso patogeno.
Durante le infezioni primarie e secondarie o in seguito a vaccinazione, un virus può andare incontro a spostamento antigenico (o "shift" antigenico), un processo caratterizzato da eventi naturali di mutazione degli epitopi (es. le proteine di membrana del virus) e può evadere i sistemi di protezione progettati dal sistema immunitario, nonostante l'attivazione delle cellule B della memoria. Questo può avvenire per diverse ragioni:
* gli anticorpi prodotti dalle cellule B della memoria non riescono a legarsi agli epitopi alterati;
* questi anticorpi inibiscono l'attivazione di nuovi linfociti B vergini che permetterebbero di generare anticorpi più efficienti contro il patogeno evoluto.

### Le conseguenze del peccato originale antigenico nei vaccini

Il peccato originale antigenico è di particolare importanza nell'applicazione e nello sviluppo dei vaccini.

#### Virus dengue

Nella febbre dengue, il peccato originale antigenico ha avuto delle implicazioni importanti per lo sviluppo del vaccino contro l'omonimo virus. Una volta che è stata elaborata una risposta contro un particolare sierotipo del virus dengue, è improbabile che una seconda vaccinazione sarà efficace; ciò implica che già dalla prima dose di vaccino si devono scatenare contemporaneamente delle risposte immunitarie contro tutti e quattro i sierotipi del virus. Nel 2015 una nuova classe di anticorpi neutralizzanti tutti e quattro i sierotipi di virus sta consentendo alla ricerca di sviluppare un vaccino del dengue universale.

#### Virus dell'influenza

A causa di questo effetto, sia la specificità sia la qualità della risposta immunitaria contro i nuovi ceppi del virus dell'influenza sono ridotte in persone che sono ripetutamente immunizzate (per mezzo di un'esposizione continua al virus o a causa di particolari vaccinazioni). Ad esempio, diversi ricercatori hanno dimostrato una minore risposta immunitaria mediata dagli anticorpi in individui che hanno assunto i seguenti vaccini contro questo virus a distanza di tre mesi:
* vaccino contro la pandemia influenzale del 2009 del ceppo H1N1;
* vaccino contro l'influenza stagionale A/Brisbane/59/2007 (H1N1).

## Nei linfociti T citotossici

Un fenomeno simile è stato descritto nelle cellule T citotossiche (CTLs).

### Le conseguenze del peccato originale antigenico nei vaccini
#### Virus dengue

È stato dimostrato che durante una seconda infezione per mezzo di una diversa specie del virus dengue, i CTLs preferiscono rilasciare citochine invece di causare la lisi della cellula. Come risultato, la produzione di queste citochine si pensa aumenti la permeabilità vascolare esacerbando il danno delle cellule endoteliali.

#### Virus dell'HIV e dell'epatite C

Diversi gruppi di ricerca hanno provato a progettare dei vaccini per HIV e il virus dell'epatite C basati sull'induzione di risposte mediate dai CTLs.
La scoperta che la risposta dei CTLs possa essere influenzata dal peccato originale antigenico ha portato a comprendere l'inefficacia di questi vaccini. Ad esempio, virus come quelli dell'HIV sono altamente mutageni: questo comporta la creazione di nuovi epitopi che non saranno riconosciuti da un ipotetico vaccino anti-HIV. Il vaccino potrebbe addirittura peggiorare lo status di infezione, vincolando la risposta immunitaria soltanto al primo ceppo di virus incontrato e non ai successivi.