# Xenoestrogeno

Gli xenoestrogeni sono un tipo di xenoormone che imita gli estrogeni (esercita effetti biologici analoghi a quelli degli estrogeni). La parola "xenoestrogeno" deriva dal greco antico ξένο, xeno ("straniero"), οἶστρος, oistros ("estro, come desiderio sessuale") e γόνο, gono ("gene, che significa "generare"") e letteralmente significa "estrogeno straniero". Essi possono essere composti chimici sintetici o naturali.

## Descrizione e caratteristiche

Gli xenoestrogeni sintetici sono ampiamente utilizzati nei composti industriali, quali, ad esempio, PCB, BPA e ftalati, che hanno effetti estrogenici su un organismo vivente anche se differiscono chimicamente dalle sostanze estrogeniche prodotte internamente dal sistema endocrino di qualsiasi organismo. Gli xenostrogeni naturali includono i fito estrogeni che sono xenoestrogeni di origine vegetale. Dato che la principale via di esposizione a questi composti è rappresentata dal consumo di piante contenenti fito estrogeni, a volte sono chiamati "estrogeni dietetici". I micoestrogeni, sostanze estrogeniche contenute nei funghi, sono un altro tipo di xenoestrogeno e sono anche considerati micotossine. Gli xenoestrogeni sono sostanze di interesse clinico perché possono mimare gli effetti degli estrogeni endogeni e quindi sono implicati nella pubertà precoce e in altri disturbi del sistema riproduttivo. Gli xenoestrogeni includono gli estrogeni utilizzati nei trattamenti farmacologici (per i quali l'azione estrogenica ha effetti voluti, come l'etinilestradiolo utilizzato nella pillola contraccettiva); tuttavia anche altri prodotti chimici possono avere effetti estrogenici. Gli xenoestrogeni sono stati introdotti nell'ambiente da industrie chimiche, aziende agricole e consumatori solo intorno alla fine degli anni 1970, ma gli estrogeni arcaici erano ubiquitariamente presenti nell'ambiente ancor prima dell'esistenza del genere umano, dato che alcune piante (come cereali e legumi) utilizzano le sostanze estrogeniche, probabilmente come difesa naturale contro gli erbivori, tramite il controllo della fertilità maschile. Il potenziale impatto ecologico e sulla salute umana degli xenoestrogeni rappresenta una preoccupazione crescente. Gli xenoestrogeni vengono anche chiamati "ormoni ambientali" o "EDC" (Endocrine Disrupting Compounds), composti che disturbano il sistema endocrino. La maggior parte degli scienziati che studiano gli xenoestrogeni, tra i quali quelli dell'“Endocrine Society”, li considera un grave rischio ambientale che ha effetti dirompenti sugli ormoni, sia per quanto riguarda la fauna selvatica che per gli esseri umani.

## Meccanismo d'azione

L'inizio della pubertà è caratterizzato da un aumento dei livelli ipotalamici di GnRh (ormone di rilascio delle gonadotropine). Il GnRH innesca la secrezione di ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) dalla ghiandola pituitaria anteriore, che a sua volta stimola le ovaie a rispondere e secernere estradiolo. L'incremento di estrogeni prodotti dalle gonadi promuove lo sviluppo del seno, la distribuzione del grasso femminile e la crescita scheletrica. Gli androgeni secreti dal surrene e dalle gonadi regolano la crescita di peli pubici e ascellari. La pubertà precoce causata da estrogeni esogeni viene valutata considerando la diminuzione dei livelli di gonadotropine. Ormoni o sostanze che hanno la capacità di disturbare il funzionamento di un ormone possono interferire con lo sviluppo puberale agendo su diversi livelli – asse ipotalamo-ipofisi, gonadi, organi bersaglio periferici come seno e follicoli piliferi. Gli esogeni artificiali, sostanze chimiche che imitano gli estrogeni, possono alterare le funzioni del sistema endocrino e provocare diversi problemi di salute interferendo con la sintesi, il metabolismo, le risposte cellulari da parte di estrogeni naturali. Sebbene la fisiologia del sistema riproduttivo sia complessa, si ipotizza che l'azione degli estrogeni esogeni ambientali avvenga mediante due possibili meccanismi. Gli xenoestrogeni possono alterare temporaneamente o permanentemente i cicli di retroazione (feedback) nel cervello, nell'ipofisi, nelle gonadi, nella tiroide, imitando gli effetti degli estrogeni; possono farlo stimolando i loro recettori specifici o legandosi ai recettori ormonali, bloccando l'azione degli ormoni naturali. Così è verosimile che gli estrogeni ambientali possano accelerare lo sviluppo sessuale se presenti in una concentrazione sufficiente o tramite un'esposizione cronica. La somiglianza tra la struttura degli estrogeni esogeni e degli estrogeni ha mutato l'equilibrio ormonale all'interno del corpo e portato a vari problemi riproduttivi nelle femmine. Questo meccanismo d'azione è proprio di quei composti esogeni che imitano gli estrogeni e provocano quindi determinate azioni negli organi bersaglio.

## Effetti

Gli xenoestrogeni sono implicati in una varietà di problemi medici e, nel corso degli ultimi 10 anni, molti studi scientifici hanno trovato prove concrete di effetti negativi sulla salute umana e animale.
Vi è la preoccupazione che gli xenoestrogeni possano agire come falsi messaggeri e disturbare il processo di riproduzione. Gli, xenoestrogeni, come tutti gli estrogeni, possono incrementare la crescita dell'endometrio, per questo i trattamenti per l'endometriosi consigliano di evitare i prodotti che li contengono. Allo stesso modo, vengono evitati per prevenire l'insorgenza o l'aggravamento di adenomiosi. Alcuni studi hanno coinvolto l'osservazione di disturbi nella fauna selvatica causati dell'esposizione estrogenica. Per esempio gli scarichi di insediamenti umani e l'acqua che scorre fuori dagli impianti di trattamento delle acque reflue rilasciano una grande quantità di xenoestrogeni nei corsi d'acqua, che portano a immense alterazioni della vita acquatica; con un fattore di bioaccumulo di 10$^5$ -10$^6$, i pesci sono estremamente sensibili agli agenti inquinanti. Si pensa che nei corsi d'acqua in condizioni più aride gli effetti siano maggiori, a causa di concentrazioni più elevate di sostanze chimiche derivanti dalla mancanza di diluizione. Quando hanno confrontato i pesci prima del trattamento delle acque reflue e in seguito al trattamento, alcuni studi hanno rilevato alterazioni istopatologiche ovariche e testicolari, gonadi intersessuali, ridotte dimensioni delle gonadi, induzione delle vitellogenine e rapporti sessuali alterati. Gli xenoestrogeni possono causare la completa o parziale inversione di sesso. Quando si confrontano popolazioni adiacenti di pesce ventosa bianco, si osserva che i pesci femmina esposti possono sviluppare le ovaie in modo asincrono rispetto ai pesci femmina non esposti che di solito presentano uno sviluppo sincronizzato delle ovaie. In precedenza, questo tipo di differenza era stata trovata solo tra le specie tropicali e temperate. Le concentrazioni di spermatozoi e i parametri di motilità sono ridotti in pesci di sesso maschile esposti a xenoestrogeni, inoltre questi ultimi interrompono le fasi della spermatogenesi. Gli xenoestrogeni hanno provocato molti casi di intersessualità nel pesce. Uno studio indica che il numero di casi di intersessualità nel pesce ventosa bianco è uguale al numero di maschi nella popolazione a valle di un impianto di depurazione delle acque reflue. Nessun caso di intersessualità è stato riscontrato a monte dell'impianto. Inoltre, hanno trovato delle differenze nella percentuale di tessuto ovarico e testicolare e nel suo grado di organizzazione rispetto agli individui intersessuali. Per di più gli xenoestrogeni espongono i pesci a induttori CYP1A attraverso l'inibizione di una proteina labile e l'intensificazione dell'azione del recettore Ah, che è stato associato all'avvio di tumori e cancro. L'induzione di CYP1A è quindi considerata un buon bioindicatore dell'esposizione agli xenoestrogeni. Inoltre gli xenoestrogeni stimolano la secrezione di vitellogenina (VTG), che agisce come una riserva di nutrienti, e (ZRP) che costituisce i gusci d'uovo. Pertanto, Vtg e ZRP sono biomarker di esposizione nei pesci. Un altro potenziale effetto degli xenoestrogeni è sugli oncogeni, in particolare in relazione al cancro al seno. Alcuni scienziati dubitano che gli xenoestrogeni abbiano qualche effetto biologico significativo, nelle concentrazioni riscontrate nell'ambiente. Tuttavia, vi è una quantità sostanziale di prove, in una varietà di studi recenti, per poter affermare che gli xenoestrogeni possono aumentare la crescita del cancro al seno in tessuti di coltura. È stato asserito che livelli molto bassi di uno xenoestrogeno, il bisfenolo A, potrebbero influire sulla segnalazione neuronale fetale maggiormente rispetto a livelli elevati, indicando che i modelli classici in cui la differente dose non cambiava la risposta non sono applicabili a tessuti sensibili. Poiché questo studio ha implicato iniezioni intracerebrali, la sua rilevanza sulle esposizioni ambientali non è chiara. Altri scienziati sostengono che gli effetti osservati sono inconsistenti, o che le quantità di agenti sono troppo basse per avere qualche effetto. Lo studio di alcuni scienziati nel 1997, in campi pertinenti alla valutazione degli estrogeni, ha rilevato che il 13 per cento considerava le minacce per la salute legate a xenoestrogeni come "importanti", il 62 per cento come "poco importanti" o "non importanti", e il 25 per cento era incerto.

### Impatto

La presenza ubiquitaria di tali sostanze estrogeniche costituisce un importante problema per la salute, sia individuale che della popolazione. La vita si basa sulla trasmissione di informazioni biochimiche alla generazione successiva e la presenza di xenoestrogeni può interferire con questo processo di informazione transgenerazionale attraverso "interferenze chimiche"; tema affrontato da “Vidaeff e Sever”, due studiosi che hanno affermato che i risultati delle ricerche non supportano con certezza l'opinione che gli estrogeni ambientali contribuiscano ad un aumento dei disturbi riproduttivi maschili, ma non forniscono neanche un motivo sufficiente per rifiutare una tale ipotesi. Un rapporto del 2008 offre un'ulteriore prova degli effetti diffusi di femminilizzazione provocati dalle sostanze chimiche sullo sviluppo maschile in ogni classe di vertebrati a livello mondiale. Il 99% per cento delle oltre 100000 sostanze chimiche di recente introduzione non sono sufficientemente controllate secondo la Commissione europea. Agenzie come l'agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti e l'Organizzazione Mondiale della Sanità programma internazionale sulla sicurezza chimica finanziano per risolvere questi problemi.

### Pubertà precoci

La pubertà è un processo evolutivo complesso definito come il passaggio dall'infanzia all'adolescenza e alla funzione riproduttiva adulta. Il primo segnale della pubertà è un'accelerazione della crescita seguita dallo sviluppo evidente del seno (telarca). L'età media del telarca è di 9,8 anni. Anche se la sequenza può essere invertita, i cambiamenti a carico degli androgeni come la crescita di peli pubici e ascellari, l'odore del corpo e l'acne (adrenarche) di solito appaiono 2 anni più tardi. L'inizio delle mestruazioni (menarca) è un evento successivo (mediamente 12,8 anni), che si verifica dopo che il picco di crescita è passato. La pubertà è considerata precoce (pubertà precoce) se i caratteri sessuali secondari compaiono prima dell'età di 8 anni nelle ragazze e di 9 anni nei ragazzi. L'accrescimento è spesso il primo cambiamento nella pubertà precoce, seguito dallo sviluppo del seno e dalla crescita di peli pubici. Tuttavia, telarca, adrenarche e accrescimento possono verificarsi contemporaneamente e, anche se raramente, il menarca può essere il primo segnale. Le pubertà precoci possono essere classificate in pubertà precoce centrale (gonadotropina-dipendente) o pubertà precoce periferica (gonadotropina-indipendente). La pubertà precoce periferica è stata associata all'esposizione a composti estrogenici esogeni. L'età di insorgenza della pubertà è influenzata da molti fattori quali la genetica, lo stato nutrizionale, l'etnia e fattori ambientali, tra cui le condizioni socio-economiche e la posizione geografica. Un calo nell'età di insorgenza della pubertà dai 17 anni di età ai 13 anni si è verificato nel corso di un periodo di 200 anni, fino alla metà del XX secolo. Tendenze alla pubertà precoce sono state attribuite a migliori condizioni di salute e di vita. La principale ipotesi che spiega questo cambiamento verso la pubertà precoce è data dal miglioramento dell'alimentazione con conseguente crescita rapida del corpo, aumento di peso e deposizione di grasso. Due recenti studi epidemiologici negli Stati Uniti (PROS e NMANES III) hanno evidenziato un anticipo inaspettato nella maturazione sessuale nelle femmine. Studi americani, europei ed asiatici suggeriscono che lo sviluppo del seno nelle ragazze avviene ad una età molto inferiore rispetto a qualche decennio fa, senza distinzione di razza e di condizioni socio-economiche. L'esposizione chimica ambientale è uno dei fattori implicati nella recente tendenza al ribasso dell'età di maturazione sessuale.

#### Casi di pubertà precoce in Toscana

Il Dr. Massart e alcuni suoi colleghi presso l'Università di Pisa hanno studiato l'aumento della prevalenza di pubertà precoce in una regione del nord-ovest della Toscana. Questa regione d'Italia è caratterizzata da un'alta densità di cantieri navali e serre in cui le esposizioni a pesticidi e micoestrogeni (estrogeni prodotti da funghi) sono comuni. Anche se non sono stati in grado di identificare una causa certa per gli alti tassi di pubertà precoce, gli autori hanno concluso che i pesticidi e i diserbanti potrebbero essere coinvolti.

#### La contaminazione di latte e derivati

Gli alimenti per gli animali sono stati contaminati con diverse migliaia di chili di PBB nel Michigan nel 1973 con conseguenti esposizioni elevate di PBB nella popolazione attraverso il latte e altri prodotti di vacche contaminate. L'esposizione perinatale dei bambini è stata stimata misurando i livelli di PBB nel siero delle madri alcuni anni dopo l'esposizione. Le ragazze che erano state esposte a livelli elevati di PBB attraverso l'allattamento presentavano un'età minore al menarca e un maggiore sviluppo dei peli pubici rispetto alle ragazze che avevano avuto una minore esposizione perinatale. Lo studio non ha rilevato differenze nei tempi di sviluppo del seno tra i casi considerati.

#### La contaminazione del pesce

I Grandi Laghi sono stati inquinati da rifiuti industriali (principalmente PCB e DDT) dall'inizio del XX secolo. Questi composti si sono accumulati negli uccelli e nei pesci. È stato progettato uno studio per valutare l'impatto del consumo di pesce contaminato sulle donne incinte e sui loro bambini. Sono state valutate le concentrazioni di PCB e DDE nel siero materno e l'età delle loro figlie al menarca. All'analisi multivariata, il DDE ma non il PCB è stato associato ad un abbassamento dell'età del menarca. Le limitazioni dello studio includono una misurazione indiretta dell'esposizione.

#### Implicazioni

La pubertà precoce ha numerose implicazioni fisiche, psicologiche e sociali significative per una giovane ragazza. Purtroppo, la prematura crescita puberale e l'accelerata maturazione ossea, si traducono in una chiusura prematura dell'epifisi distale che provoca un'altezza ridotta e bassa statura in età adulta. Nel 1999 la “Food and Drug Administration”, l'ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici, ha raccomandato di non assumere alimenti contenenti estrogeni per più di 3,24 ng al giorno per le femmine. La pubertà precoce è implicata anche nell'obesità in età pediatrica e adulta; alcuni studi hanno evidenziato inoltre un più alto rischio di cancro al seno nel corso della vita. La pubertà precoce è correlata anche ad altri disturbi ginecologici quali l'endometriosi, adenomiosi, la sindrome dell'ovaio policistico e l'infertilità; può portare a disagio psico-sociale, ad avere una scarsa immagine di sé e scarsa autostima. Le ragazze che presentano caratteristiche sessuali secondarie ad una così giovane età sono più soggette ad essere vittime di bullismo e abusi sessuali. Gli studi indicano che le ragazze che diventano sessualmente mature in età precoce sono anche più soggette a compiere azioni rischiose come fumare, bere alcolici, fare uso di droghe e avere rapporti sessuali non protetti. La letteratura attuale non fornisce le informazioni necessarie per valutare la misura in cui le sostanze chimiche ambientali contribuiscono alla pubertà precoce. Le lacune nella nostra conoscenza sono il risultato di limitazioni nei progetti di studio, di campioni di studio ridotti e di un numero limitato di sostanze chimiche studiate. Purtroppo l'esposizione viene solo stimata e non effettivamente misurata tramite validi studi. La capacità di rilevare l'eventuale ruolo delle sostanze chimiche nel modificare lo sviluppo puberale è alterata da molti fattori nutrizionali, genetici e relativi allo stile di vita in grado di incidere sulla pubertà e sulla natura complessa del sistema riproduttivo endocrino. Altre sfide della ricerca includono la rilevazione dei cambiamenti nei livelli di esposizione tra le popolazioni nel corso del tempo ed esposizioni simultanee a più composti. Nel complesso la letteratura non sostiene con certezza la tesi che le sostanze chimiche ambientali stiano avendo effetti di ampia portata sullo sviluppo sessuale umano, tuttavia i dati non confutano tale ipotesi. Lo sviluppo sessuale accelerato è plausibile in individui esposti ad alte concentrazioni di sostanze estrogeniche. Esiste un aumento costante nell'esposizione ad una vasta gamma di xenoestrogeni nel mondo industriale. Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare l'impatto di questi composti sullo sviluppo puberale.

### Effetti su altri animali

Studi su altri animali hanno dimostrato che l'esposizione a contaminanti ambientali con attività estrogenica può accelerare l'inizio della pubertà. Un potenziale meccanismo è stato descritto nei ratti esposti al DDT o al beta-estradiolo in cui è risultata essere aumentata la secrezione di GnRH. È stato dimostrato che l'esposizione orale di femmine di ratto agli xenoestrogeni può provocare pubertà precoce (precoce inizio del primo estro). Uno studio ha rilevato che la diossina nei ratti femmina immaturi ha indotto un precoce sviluppo follicolare e gli ftalati hanno diminuito la distanza ano genitale nei ratti appena nati. Altri numerosi studi su animali riguardano anche gli effetti negativi di estrogeni ambientali e androgeni sul sistema riproduttivo maschile. La somministrazione di estrogeni per lo sviluppo di animali maschi riduce il peso testicolare e diminuisce la produzione di sperma. Le piccole dimensioni del pene di alligatori maschi sono state associate alla contaminazione con DDT del loro habitat naturale in Florida. I dati delle ricerche sugli animali dimostrano ampiamente gli effetti avversi sulla riproduzione di composti con azione ormonale trovati nell'ambiente.

## Xenoestrogeni ambientali comuni
### Atrazina

L'atrazina è ampiamente utilizzata come diserbante per controllare le specie infestanti a foglia larga che crescono in colture come quelle del mais, della canna da zucchero, del fieno e del frumento invernale; è applicata anche ad alberi di Natale, giardini residenziali, campi da golf, e altre aree ricreative. L'Atrazina è il secondo pesticida più venduto al mondo e il diserbante più utilizzato negli Stati Uniti.

### BPA

Il BPA (bisfenolo A) è il monomero utilizzato per produrre policarbonato, resine plastiche ed epossidiche utilizzate come rivestimento nella maggior parte dei contenitori di alimenti e bevande. La capacità globale di BPA è superiore ai 6,4 miliardi di libbre all'anno ed è quindi uno dei prodotti chimici con i massimi volumi prodotti al mondo. Rispetto ad altri bisfenoli, il bisfenolo A è uno xenoestrogeno debole; altri composti, come il bisfenolo Z, hanno avuto forti effetti estrogenici nei ratti. È stato evidenziato che l'esposizione al bisfenolo A e ad altri xenoestrogeni potrebbe provocare patologie negli esseri umani e negli animali. È stato inoltre dimostrato che il bisfenolo S (BPS), un analogo del BPA, può alterare l'attività estrogenica. Uno studio ha rilevato che, quando le cellule ipofisarie in coltura del ratto sono state esposte a bassi livelli di BPS, questo ha alterato la via di segnalazione estrogeno-estradiolo e ha provocato il rilascio inadeguato di prolattina.

### DDT

Il DDT (diclorodifeniltricloroetano) è stato ampiamente utilizzato nei pesticidi nell'agricoltura fino a quando non è stato vietato nel 1972 negli Stati Uniti a causa dei suoi effetti pericolosi per l'ambiente. Il DDT continua ad essere utilizzato in molte parti del mondo, in ambito agricolo, per il controllo degli insetti e per combattere la diffusione della malaria. Il DDT e i suoi metaboliti DDE e DDD persistono nell'ambiente e si accumulano nei tessuti grassi.

### Diossine

Le diossine sono un gruppo di sostanze chimiche altamente tossiche che vengono rilasciate durante i processi di combustione, la produzione di pesticidi o durante i processi di sbiancamento del legno. Si pensa che il consumo di grassi animali sia la principale via di esposizione umana.

### Endosulfan

L'endosulfan è un insetticida utilizzato per numerosi vegetali, frutta, cereali ed alberi. L'Endosulfan può essere prodotto come concentrato liquido, polvere o in pastiglie. L'esposizione umana avviene tramite il consumo di cibo o acque contaminate.

### PBB

I PBB (bifenili polibromurati) sono sostanze chimiche aggiunte alle materie plastiche utilizzate nei monitor di computer, televisori, tessuti e schiume plastiche per renderli più difficili da bruciare. La fabbricazione di PBB negli Stati Uniti è stata interrotta nel 1976 ma, poiché non si degradano facilmente, i PBB vengono ancora trovati nel suolo, nell'acqua e nell'aria.

### PCB

I PCB (policlorobifenili) sono sostanze chimiche organiche artificiali note come idrocarburi clorurati. I PCB sono stati prodotti principalmente per essere utilizzati come fluidi refrigeranti ed isolanti, data la loro stabilità chimica, bassa infiammabilità e la loro capacità di isolamento elettrico. I PCB sono stati vietati nel 1979 ma, sotto forma di DDT, continuano a persistere nell'ambiente.

### Ftalati

Gli ftalati sono plastificanti che forniscono la durevolezza e la flessibilità a materiali plastici come il cloruro di polivinile. Gli ftalati ad alto peso molecolare vengono utilizzati nelle pavimentazioni, nei rivestimenti e nei dispositivi medicali quali sacche per flebo e tubi. Gli ftalati a basso peso molecolare sono presenti in profumi, lozioni, cosmetici, vernici, lacche e rivestimenti, anche nel settore farmaceutico.

### Zeranol

Lo Zeranol è attualmente utilizzato come fattore di crescita anabolizzante per il bestiame negli Stati Uniti e in Canada. È stato vietato nell'UE a partire dal 1985, ma è ancora presente come contaminante nei prodotti a base di carne che sono stati esposti ad esso.