# Rame (biologia)

Il rame è un elemento necessario per la salute di ogni forma di vita (eucariotica e procarioti) a eccezione degli archea. Nel corpo umano è essenziale per il corretto funzionamento degli organi e dei processi metabolici; un complesso sistema di omeostasi regola la presenza di questo metallo, eliminando le eventuali quantità in eccesso. In ogni caso l'assunzione di troppo o troppo poco rame, come nel caso di ogni nutriente ed elemento essenziale, porta a un corrispondente stato di eccesso o carenza di organismo con i relativi effetti sulla salute.
Il fabbisogno giornaliero di rame è stato stabilito da diverse Istituzioni sanitarie in tutto il mondo; questo fabbisogno può essere diverso per gli adulti, le donne incinte, i bambini e i neonati. Per esempio, la National Academy of Science ha stabilito per gli USA un fabbisogno giornaliero raccomandato (RDA, Recommended Dietary Allowance) di rame di 0,9 mg per gli adulti, di 1,0 mg per le donne incinte e di 1,3 mg per le donne in allattamento.

## Elemento essenziale

Il rame è un micro-nutriente necessario per la salute di piante e animali. È richiesto anche per le funzioni vitali dei microrganismi aerobi.
Il rame è parte di proteine e metallo-enzimi che assolvono varie funzioni metaboliche: entra in gioco nello sviluppo e mantenimento delle ossa, dei tessuti connettivi, del cervello, del cuore e di altri organi. Il rame è coinvolto anche nella formazione dei globuli rossi, nell’assorbimento e trasporto del ferro, nel metabolismo del colesterolo e del glucosio e nella sintesi e rilascio di proteine ed enzimi. Il rame stimola il sistema immunitario a combattere le infezioni e a riparare i tessuti; combatte anche i radicali liberi che possono creare seri danni alle cellule.
L'essenzialità del rame è stata scoperta nel 1928: fu dimostrato che dei ratti, se venivano alimentati con un latte povero di rame, non erano in grado di produrre abbastanza globuli rossi; questa loro anemia fu curata con l'aggiunta di polveri contenenti rame di fonte vegetale o animale.

### Rame per il feto, i neonati e i bambini

Il rame è necessario per la crescita e lo sviluppo del feto, del neonato e del bambino. Il feto accumula rame nel fegato durante il terzo trimestre di gravidanza. Alla nascita un bambino sano ha quattro volte la concentrazione di rame rispetto a un adulto: il latte materno è relativamente povero di rame e le scorte nel fegato del neonato scendono rapidamente dopo la nascita per fornire un adeguato apporto di rame durante il periodo dell'allattamento. Questi apporti sono necessari per funzioni metaboliche come la respirazione cellulare, la sintesi dei tessuti connettivi e del pigmento della melanina, il metabolismo del ferro, la difesa dai radicali liberi, l'espressione genica, e il normale funzionamento del cuore e del sistema immunitario dei neonati. I neonati hanno dei meccanismi biochimici speciali per la regolazione del rame nel loro organismo in attesa che i meccanismi definitivi, che funzioneranno nel resto della vita, si sviluppino e maturino.
Una grave carenza di rame nelle donne incinte aumenta il rischio di problemi alla salute dei loro feti e neonati, tra cui il basso peso alla nascita, debolezza muscolare e problemi neurologici. Comunque questa carenza di rame può essere evitata attraverso una dieta bilanciata. Dal momento che la disponibilità di rame nel corpo può essere ostacolata da un eccesso di ferro e di zinco, bisogna assicurarsi che la prescrizione di integratori alimentari contenenti ferro e zinco in gravidanza sia accompagnata da una significativa quantità di rame. I neonati allattati al seno hanno una sufficiente quantità di rame, quello contenuto nel loro fegato e quello presente nel latte, per i primi 4-6 mesi di vita; nello svezzamento la dieta deve prevedere adeguate fonti di rame.
Il latte di mucca e qualche vecchio tipo di latte artificiale sono poveri in rame; per questo motivo la maggior parte dei latti artificiali sono ora addizionati con rame. I bambini ben alimentati ricevono un'adeguata quantità di rame. In caso contrario, quando c'è una sospetta carenza di rame la diagnosi è evidente e affidabile e una somministrazione di integratori sotto controllo medico in genere favorisce un pieno ristabilimento delle condizioni di salute.

### L'omeostasi

Il rame è assorbito, trasportato, distribuito, immagazzinato ed escreto nel corpo secondo complessi meccanismi di omeostasi che assicurano un costante e sufficiente apporto di rame, evitandone contemporaneamente concentrazioni in eccesso.
Se per un certo periodo l'assunzione di rame è insufficiente, il corpo fa ricorso alle scorte nel fegato. Dovesse continuare questa situazione, si sviluppano i sintomi della carenza di rame. Anche l'eccesso di rame può comportare danni alla salute. In ogni caso grazie alla regolazione omeostatica, il corpo umano è capace di bilanciare l'apporto di rame necessario per la salute. Molti aspetti dell'omeostasi del rame sono conosciuti a livello molecolare. Il rame è essenziale per la sua capacità di comportarsi come donatore o accettore di elettroni a seconda che il suo stato di ossidazione sia Cu$^{+1}$ o Cu$^{+2}$.Perciò il rame è coinvolto in reazioni di ossidoriduzione che avvengono nei processi metabolici, come la respirazione mitocondriale, la sintesi della melanina e la reticolazione (cross-linking) del collagene. Il rame fa parte di enzimi antiossidanti come il rame-zinco superossido dismutasi (Cu/Zn-SOD) e ha un ruolo nell'omeostasi del ferro come cofattore nella ceruloplasmina.
Una lista di enzimi chiave contenenti rame è esposta di seguito insieme alla loro funzione:
* Ammina ossidasi: famiglia di enzimi che ossidano le ammine primarie (tiramina, istidina e poliammide).
* Ferrossidasi: essenziale per il trasporto del ferro.
* Citocromo C ossidasi: è l'ultimo enzima della catena respiratoria dei mitocondri; è coinvolta nel trasporto di elettroni (riduzione di ossigeno ad acqua).
* Dopamina-beta-idrossilasi: coinvolta nel metabolismo della catecolamina, catalizza la conversione della dopamina a norepinefrina.
* Efestina: coinvolta nel trasporto del ferro attraverso la mucosa intestinale.
* Lisil ossidasi: necessaria per la reticolazione del collagene e dell'elastina.
* PAM (Peptidiglicina Alpha-amilante Monoossigenasi): enzima multifunzione coinvolto nella maturazione e modificazione di neuro peptidi chiave (neurotrasmettitori e peptidi neuroendocrini).
* Superossido dismutasi (Cu/Zn SOD): enzima coinvolto nella difesa contro specie reattive ossigenate (come la distruzione dei radicali superossidi).
* Tirosinasi: catalizza la produzione di melanina e di altri pigmenti.
Il trasporto e il metabolismo del rame negli organismi viventi sono attualmente oggetto di numerose ricerche. A livello cellulare il rame viene portato attraverso la parete cellulare e dentro la cellula da trasportatori selettivi. Nel flusso sanguigno la maggior parte del rame è trasportato dalla ceruloplasmina; la percentuale del rame legato alla ceruloplasmina può variare da 70 a 95%, mentre il rimanente si lega alla albumina e ad altre proteine. Il rame intracellulare viene diretto ai luoghi dove vengono sintetizzati gli enzimi contenenti rame e agli organuli grazie a proteine specializzate chiamate metallochaperoni. Un altro gruppo di questi trasportatori porta il rame nei compartimenti cellulari. Esistono altri meccanismi per rilasciare il rame dalla cellula; trasportatori specializzati fanno ritornare il rame in eccesso al fegato, per un ulteriore immagazzinamento o per l'escrezione attraverso la bile. Grazie a questi meccanismi è improbabile l'esistenza di ioni rame non legati nella maggioranza della popolazione, ovvero da chi non è affetto da difetti del metabolismo di origine genetica.
Il rame viene portato nella cellula attraverso la parete cellulare da una proteina conosciuta come Copper Transporter 1, o Ctr1; questa si lega rapidamente a una proteina chaperone intracellulare. La proteina Atox1 consegna il rame alle vie secretorie e interagisce o con l'ATP7B (una proteina ATPasi che trasporta il rame) nel fegato o con l'ATP7A nelle altre cellule. L'ATP7B dirige il rame verso la ceruloplasmina contenuta nel plasma o alla bile in concerto con un chaperone da poco scoperto, il Murr1.L'ATP7A dirige il rame nell'apparato del Golgi alle proteine dopamina-beta-monoossigenasi, peptidilglicina-alfa-amilante monoossigenasi, lisil-ossidasi e tirosinasi, a seconda del tipo di cellula. CCS è il chaperone del rame per la Cu/Zn superossido dismutasi che protegge le cellule contro le specie di ossigeno reattivo; porta il rame nel citoplasma e nello spazio intermitocondriale. La proteina Cox17 porta il rame ai mitocondri al Citocromo-c-ossidasi attraverso i chaperoni Cox11, Sco1 e Sco2. Altri chaperoni del rame possono esistere e potrebbero includere metallotioneine e proteine precursori della beta-amiloide (APP).

### L'assorbimento del rame

Nei mammiferi l'assorbimento del rame avviene nello stomaco e nell'intestino tenue, sebbene appaiano differenze tra le specie riguardo al tratto di massimo assorbimento; per gli umani si ritiene che siano lo stomaco e il duodeno. Il tasso di assorbimento del rame varia da 15 a 97%, a seconda della quantità di rame, della forma sotto cui si trova e del contenuto della dieta. Tra i vari fattori che influenzano l'assorbimento c'è per esempio l'ingestione di proteine animali, citrato e fosfato che ne accrescono l'assorbimento. Sali di rame tra cui il gluconato, l'acetato e il solfato, sono assorbiti meglio rispetto agli ossidi.
Elevati livelli di zinco e di cadmio contenuti nella dieta possono inibire l'assorbimento del rame, così come grandi quantità di acido fitico, e zuccheri semplici (fruttosio, saccarosio). Alcune forme del rame non sono solubili nei succhi gastrici e non possono essere assorbite nello stomaco o nell'intestino tenue e alcuni cibi contengono fibre non digeribili che si legano al rame. Elevati apporti di vitamina C o di ferro influenzano l'assorbimento del rame, a riprova che i micronutrienti devono essere consumati in maniera equilibrata. Individui con problemi digestivi cronici possono non assorbire sufficienti quantità di rame anche in presenza di una dieta ricca di questo metallo.
L'eccesso di rame, così come quello di altri ioni metallici, come zinco e di cadmio, viene rimosso dalla metallotioneina degli enterociti, le cellule predominanti nella mucosa dell'intestino tenue.

### Distribuzione del rame

Il rame rilasciato dalle cellule intestinali si muove verso i capillari presenti sulla membrana sierosa, dove si lega all'albumina, al glutatione e ad aminoacidi nel circolo portale venoso. Ci sono prove che una piccola proteina, la trans cupreina, abbia un ruolo specifico per il trasporto del rame nel plasma. Molte o tutte di queste proteine che legano il rame possono partecipare nel trasporto del rame nel siero sanguigno.
Il rame proveniente dalla circolazione portale è principalmente raccolto dal fegato, dove viene incorporato nelle proteine che richiedono questo metallo. Il rame viene trasportato nei tessuti non-epatici attraverso l'albumina e da aminoacidi, o escreto nella bile. Attraverso il rilascio del rame, il fegato ne esercita il controllo omeostatico.

### L'escrezione del rame

La bile è il percorso privilegiato per l'escrezione del rame ed è di vitale importanza nel controllo dei livelli di rame nel fegato. La maggior parte del rame contenuto nelle feci deriva da escrezione biliare, il resto arriva da rame non assorbito o proveniente dalla desquamazione di cellule della mucosa.

## Dieta

Il rame è un microelemento essenziale che deve essere assunto attraverso il cibo.
Dal cibo può virtualmente arrivare tutto il rame consumato dagli esseri umani. Le fonti migliori sono i frutti di mare, specialmente i crostacei e la carne (il fegato), i cereali, i legumi (fagioli e lenticchie) e il cioccolato. La frutta secca è molto ricca in rame e lo stesso si può dire del frumento (grano e segale) e di alcuni frutti tra cui limoni e uvette. Altre fonti di rame sono cereali, patate, piselli, carne rossa, funghi, alcuni vegetali a foglia (il cavolo), alcuni frutti come le noci di cocco, la papaia e le mele. Tè, riso e pollo sono relativamente poveri in rame, ma possono fornirne una dose sufficiente se consumati in grande quantità.
Un'altra fonte di rame è l'acqua, che può fornire il 20-25% del fabbisogno. Il rame è un elemento che si trova naturalmente nella crosta terrestre e quindi esiste nelle acque sotterranee e di superficie, anche se la sua concentrazione varia a seconda della zona geografica. Una dieta bilanciata con una ampia varietà di cibi differenti è la miglior modo per evitare la carenza di rame.

### Integrazioni alimentari

Gli integratori alimentari possono evitare la carenza di rame, ma devono essere assunti solo sotto controllo medico. L'integrazione alimentare può rendersi necessaria nel caso di neonati prematuri o con basso peso alla nascita, o nutriti con latte artificiale povero di rame o latte di mucca nel primo anno di vita. Integrazioni di rame vengono talvolta prescritte anche nei seguenti casi:
* malattie che riducono la digestione (diarrea o altre infezioni, alcolismo),
* consumo di cibo insufficiente,
* pazienti che prendono medicine che bloccano l'uso del rame,
* pazienti anemici trattati con integratori con ferro,
* integratori con zinco,
* osteoporosi.

## Carenza ed eccesso di rame: condizioni non genetiche

Se l'apporto di rame è insufficiente, le riserve presenti nel fegato vengono impoverite e la carenza di questo metallo può portare a malattie o a danni ai tessuti (in casi estremi, la morte). La tossicità dovuta alla carenza di rame può essere curata con una dieta appropriata o un'integrazione sotto controllo medico. All'opposto, anche un eccesso di rame (ben oltre i limiti fissati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità) così come per ogni altra sostanza, può recare tossicità. La tossicità acuta è generalmente associata all'ingestione accidentale; i sintomi si placano quando non vengono più mangiati cibi ricchi in rame.Nel 1996, l'International Program on Chemical Safety, un Istituto associato all'OMS, dichiarò che “ci sono rischi maggiori per la salute derivati da carenza di rame piuttosto che per una sua eccessiva assunzione”. Le condizioni di salute associate a carenza ed eccesso (di origine non genetica) di rame sono descritte di seguito.

### Carenza di rame

Negli esseri umani e negli animali, la carenza di rame colpisce maggiormente il sangue e il sistema emopoietico, il sistema cardiovascolare, i tessuti connettivi e le ossa, il sistema nervoso e immunitario. I sintomi della carenza di rame includono osteoporosi, osteoartrite, artrite reumatoide, disturbi cardiovascolari, cancro al colon problemi cronici che coinvolgono le ossa, i tessuti connettivi, il cuore e i vasi sanguigni. Inoltre una carenza di rame acquisita è stata recentemente implicata in una mieloneuropatia progressiva sorta in età adulta e nello sviluppo di seri disordini del sangue tra cui la sindrome mielodisplasica.
Una lieve carenza di rame, che si ritiene più diffusa di quanto precedentemente pensato, può colpire la salute umana in maniera più sottile: minore resistenza alle infezioni, affaticamento generale, funzioni neurologiche ridotte, elevato rischio di malattie coronariche e osteoporosi. La carenza di rame altera il ruolo di altri costituenti cellulari coinvolti in attività antiossidanti, come il ferro, il selenio, il glutatione e di conseguenza gioca un ruolo importante nelle malattie in cui lo stress ossidativo è elevato. Fortunatamente, la carenza di rame può essere confermata da concentrazioni molto basse di metallo nel siero sanguigno e di ceruloplasmina nel sangue.
Nella popolazione, la carenza di rame può interessare gli individui con la sindrome di Menkes, bambini con basso peso alla nascita, neonati nutriti con latte di mucca invece che con latte materno, donne incinte e in allattamento, pazienti riceventi una nutrizione parenterale totale (cioè con nutrienti somministrati per via venosa), diabetici, individui con disordini alimentari e alcolisti. Gli anziani e gli atleti possono essere a rischio per via di speciali bisogni che aumentano il fabbisogno giornaliero richiesto. I vegetariani possono avere un'assunzione di rame diminuita dovuta al consumo di cibi vegetali con una bassa biodisponibilità di rame. Feti e neonati da madri con soggette a grave carenza di rame hanno un maggiore rischio di basso peso alla nascita, debolezza muscolare e problemi neurologici. Carenze di rame per queste categorie di persone possono manifestarsi come anemia, anomalie ossee, problemi di crescita, infezioni frequenti (influenza, raffreddore, polmonite), scarsa coordinazione nei movimenti e poca energia.

### Eccesso di rame

L'eccesso di rame, tuttora oggetto di molte ricerche in corso, può provocare mal di stomaco, nausea e diarrea e può arrecare danni e malattie ai tessuti. Elevate quantità di rame sono state indirettamente associate ad alcuni disordini neurologici, sebbene i dati non siano univoci: sembra che il rame abbia un ruolo positivo in malattie neurologiche, come la malattia di Alzheimer. Le capacità ossidative del rame, a seguito della sua ingestione in eccessive quantità, possono essere le responsabili della perossidazione dei lipidi o altre macromolecole.
Negli esseri umani, il fegato è il principale organo che subisce le conseguenze dell'eccesso di rame. Altri organi bersaglio sono le ossa, il sistema nervoso centrale e il sistema immunitario. Un'eccessiva assunzione di rame colpisce l'organismo anche indirettamente interagendo con altre sostanze nutrienti: per esempio causa anemia, in quanto interferisce con il trasporto e/o il metabolismo del ferro.

### Esposizione acuta

Nei casi riportati di ingestione di alte concentrazioni di sali di rame in dosi generalmente non conosciute, ma riportate essere di 20-70 grammi di rame, è stata osservata una progressione di sintomi che includono dolori addominali, mal di testa, nausea, giramento di testa, vomito e diarrea, tachicardia, difficoltà respiratorie, anemia emolitica, ematuria, massiccio sanguinamento gastrointestinale, insufficienza epatica e renale, e morte. Episodi di disordini gastrointestinali acuti a seguito di singole o ripetute ingestioni di acqua potabile con elevatissime concentrazioni di rame (sopra i 3–6 mg/L) sono caratterizzate da vomito e irritazione allo stomaco. I sintomi scompaiono quando il rame nell'acqua viene ridotto.
Sono stati condotti tre studi che dimostrano che la soglia per disordini gastrointestinali acuti è di circa 4–5 mg/L per adulti sani, sebbene non sia chiaro se i sintomi siano dovuti al rame e/o sapore metallico, amaro e salato dell'acqua.

### Esposizione cronica

La tossicità nel lungo termine non è stata ben studiata sull'uomo, ma è rara nella popolazione normale che non presenta difetti ereditari nell'omeostasi del rame. Ci sono alcune indicazioni che l'esposizione cronica possa manifestarsi in effetti sistemici oltre ai danni al fegato.. Non sono stati osservati effetti sugli enzimi del siero del fegato, bioindicatori (bio-marker) dello stress ossidativo, e altri indicatori biochimici su volontari giovani e in salute, a cui sono state somministrate dosi di 6–10 mg/giorno di rame fino a 12 settimane. Neonati di 3-12 mesi, che consumavano acqua contenenti 2 mg/L per 9 mesi non differivano rispetto a un gruppo di controllo nei sintomi nel tratto gastrointestinale, tasso di crescita, predisposizione alle malattie, enzimi del siero del fegato, livelli di bilirubina e altri indicatori biochimici. La ceruloplasmina nel siero era momentaneamente elevata nei neonati di 9 mesi e simile ai controlli a 12 mesi, suggerendo l'adattamento dell'omeostasi e/o la maturazione della risposta omeostatica.

### Bioindicatori del rame

Sebbene un numero di indicatori sono utili per diagnosticare la carenza di rame, non c'è un affidabile bio-marker per l'eccesso di rame da dieta, se non la sua concentrazione nel fegato; si tratta però di una misura di tipo intrusivo, che generalmente viene effettuata solo in casi di sospetto avvelenamento da rame. Livelli accresciuti di rame nel siero o di ceruloplasmina non danno certezza, poiché possono derivare anche da infiammazioni, malattie, gravidanze e altri stressor biologici. Livelli di enzimi contenenti rame, come la citocromo-c-ossidasi, la superossidodismutasi, e la diaminasi ossidasi, variano non solo in relazione al livello di rame, ma anche a una varietà di altri fattori psicologici e biochimici e quindi non sono degli indicatori inequivocabili dell'eccesso di rame.
Un nuovo “candidato” per rilevare sia la carenza che l'eccesso di rame è una proteina chaperone, che consegna il rame all'antiossidante SOD1 (Cu-Zn superossidodismutasi). È chiamato CCS (Copper Chaperone for SOD1) e i dati sugli animali ne supportano l'uso come marker in cellule accessibili, come gli eterociti, mentre sono in corso studi sugli esseri umani.

## Malattie ereditarie

Rare malattie genetiche (malattia di Wilson, malattia di Menkes, cirrosi infantile indiana e tossicosi idiopatica da rame) sono dovute alla mutazione di geni responsabili della produzione di proteine coinvolte nell'assorbimento e nella distribuzione di rame. Si assiste così o all'accumulo di rame nel fegato o al suo mancato assorbimento da parte dell'organismo. Queste malattie sono ereditarie e non possono essere acquisite; la regolazione di livelli di rame nella dieta o nell'acqua potabile non curano le cause, sebbene terapie possono agire sui sintomi.
Le malattie derivano da difetti in due “pompe” di rame simili: la CuATPasi di Menkes e la CuATPasi di Wilson. La CuATPasi di Menkes viene espressa nei tessuti come i fibroblasti che danno origine alla pelle, i reni, la placenta, il cervello le viscere e il sistema vascolare; mentre la CuATPasi di Wilson viene espressa principalmente nel fegato, ma anche nelle ghiandole mammarie e in altri tessuti specializzati.

### Malattia di Menkes

La malattia di Menkes è una condizione genetica che porta alla carenza di rame: È stata descritta per prima dal dott. John Menkes nel 1962. È un difetto raro (1 su circa 200.000 nascite) che interessa soprattutto i maschi. Con la malattia di Menkes il fegato non è in grado di assorbire il rame necessario per la sopravvivenza. La morte avviene prima dei 10 anni di età, sebbene molti pazienti hanno raggiunto l'adolescenza e i 20 anni.
La proteina prodotta dal gene di Menkes è responsabile del trasporto del rame attraverso la mucosa del tratto gastrointestinale e della barriera emato-encefalica. Difetti nel gene che codifica la rame ATPasi fanno sì che il rame rimanga intrappolato nelle pareti dell'intestino tenue. Quindi il rame non può essere pompato fuori dalle cellule intestinali verso il sangue che lo porterà al fegato e successivamente al resto del corpo. La malattia causa dunque una grave carenza di rame nonostante una sua adeguata assunzione. I sintomi della malattia includono capelli e peluria depigmentata, ruvida e fragile, problemi neonatali, come l'incapacità di controllare la temperatura corporea, ritardo mentale, difetti allo scheletro e una crescita abnorme dei tessuti connettivi. I pazienti con la malattia di Menkes mostrano anomalie neurologiche, in apparenza dovute alla mancanza di enzimi dipendenti dal rame richiesti per lo sviluppo del cervello, come la ridotta attività della citocromo-c-ossidasi. L'aspetto dei capelli (depigmentati, ruvidi e fragili) è dovuto alla carenza di un cuproenzima non identificato. La ridotta attività della lisil-ossidasi crea una polimerizzazione difettosa del collagene e dell'elastina, con le corrispondenti anomalie dei tessuti connettivi, tra cui l'aneurisma all'aorta, cute lassa e fragilità ossea.
Esiste anche una variante di Malattia di Menkes denominata Malattia del Corno Occipitale, questa variante causa sintomi più lievi e da generalmente una aspettativa di vita maggiore.

### La malattia di Wilson

La malattia di Wilson è un raro disordine genetico (cromosoma 13) trasmesso in modo autosomico recessivo che causa un accumulo di rame nel fegato. La malattia è ora trattabile. La malattia di Wilson è dovuto a una mutazione di una proteina che trasporta il rame dal fegato alla bile per l'escrezione: pertanto avviene una scarsa incorporazione del rame nella ceruloplasmina e una sua difettosa escrezione biliare. La mutazione danneggia le funzioni della CuATPasi di Wilson e produce un'accumulazione del metallo non solo nel fegato, ma anche nel cervello e in misura minore, nei reni, occhi e altri organi. La malattia interessa circa 1 neonato/a su 30.000 e può presentare un quadro clinico evidente in ogni momento dall'infanzia all'età adulta: la manifestazione della malattia varia dai 3 ai 50 anni di età.
I primi sintomi includono disordini epatici, neurologici o psichiatrici e, più raramente, problemi renali, scheletrici o endocrini. La malattia progredisce con una crescente itterizia e lo sviluppo di encefalopatie, gravi anomalie nella coagulazione del sangue, occasionalmente intravascolari, e insufficienza renale. Un peculiare tipo di tremore alle estremità superiori, lentezza nei movimenti e cambiamenti comportamentali diventano manifesti; gli anelli di Kayser-Fleitscher (un anello marrone al bordo esterno dell'iride notato nel 90% dei pazienti), diventano evidenti non appena il rame comincia ad accumularsi nel fegato e a influenzare il sistema nervoso. Quasi sempre la morte arriva se la malattia non è curata; fortunatamente, l'identificazione della mutazione nel gene ATPasi di Wilson (alla base della maggior parte dei casi della malattia di Wilson) ha reso possibile una diagnosi attraverso un test sul DNA. Se diagnosticata e trattata in tempo, i pazienti con la malattia di Wilson possono vivere a lungo.

### Altre sindromi ereditarie

Altre malattie che sembrano legate ad alterazioni del metabolismo del rame includono la cirrosi infantile indiana (Indian, childhood cyrrhosis, ICC), l'Endemic Tyrolean copper toxicosis (ETIC) e la tossicosi idiopatica da rame (ICT, idiopathic copper cirrosi), nota anche come cirrosi infantile non-indiana. L'ICT è un disordine genetico riconosciuto agli inizi del ventesimo secolo nelle regioni del Tirolo (Austria) e nella regione di Pune (India ) ICC, ITC, ETIC sono malattie dell'infanzia che sono simili in eziologia e aspetto. Sembrano avere una componente genetica e un contributo da un'elevata assunzione di rame. L'ipotesi prevalente è che l'ICT sia dovuta a un difetto genetico (che causa un difettoso metabolismo del rame) associato a una elevata assunzione di rame, dovuta al riscaldamento e conservazione di latte in recipienti di ottone o da alte concentrazioni di rame nell'acqua. Questa ipotesi è supportata dalla frequenza di consanguineità nella maggior parte dei casi, assente in aree con elevate quantità di rame nell'acqua potabile e dove queste sindromi non accadono.

## Salute di piante e animali

Oltre a essere un nutriente essenziale per l'uomo, il rame è vitale per la salute di piante e animali e gioca un ruolo importante in agricoltura.

### Piante

La concentrazione di rame nei suoli non è uniforme. In molte aree, i terreni hanno una concentrazione insufficiente di rame e spesso richiedono integrazioni di rame prima che la coltura, come i cereali, venga fatta crescere. La carenza di rame nel suolo è un problema per la produzione di cibo, poiché porta a una diminuzione delle rese e della qualità del raccolto. Fertilizzanti azotati possono peggiorare la carenza di rame nei suoli. Il riso e il grano, i due più importanti cibi da raccolto del mondo, sono molto sensibili alla carenza di rame: lo stesso vale per altri importanti cibi tra cui agrumi, l'avena, gli spinaci e carote. Altri cibi come le noci di cocco, la soia e gli asparagi non sono particolarmente sensibili alla carenza di rame.
La strategia più efficace per contrastare la carenza di rame è fornire rame sotto forma di sali, spesso come solfato. Fanghi sono spesso usati in qualche area per arricchire terreni agricoli con materiale organico e metalli in tracce, tra cui il rame.

### Animali

Bovini e ovini presentano segnali di una carenza di rame nel loro organismo. La lordosi è una malattia delle pecore associata alla carenza di rame e causa costi enormi per gli allevatori, soprattutto in Europa, Nord America e Paesi tropicali. Nei maiali, il rame ha dimostrato essere un notevole promotore della crescita.

## Effetti sull'uomo e sull'ambiente: il VRA

Il rame esiste da sempre in natura, ma nel corso degli ultimi secoli si sono aggiunte emissioni “antropogeniche”, cioè dovute all'opera dell'uomo: basta pensare all'usura dei freni delle automobili e ai sali utilizzati in agricoltura. È stato necessario valutare se questi apporti possono comportare pericoli per l'uomo e l'ambiente: per questo nel 2000 l'industria europea del rame ha iniziato una procedura volontaria di valutazione del rischio (Voluntary Risk Assessment, V.R.A.) legata alla produzione e all'utilizzo del rame metallico, delle polveri di rame e di quattro suoi composti.
L'intero processo di valutazione è stato concordato con l'Istituto Superiore di Sanità, essendo l'Italia il paese incaricato della revisione per conto della Commissione europea e degli Stati Membri dell'Unione. Nel 2008 il dossier VRA è stato infatti approvato dal Technical Committee for New and Existing Substances (TCNES) della Commissione Europea; lo Scientific Committee on Health and Environmental Risk (SCHER) della Commissione Europea ha svolto una valutazione finale e ha ulteriormente approvato le conclusioni sulla caratterizzazioni dei rischi per l'ambiente e la salute umana. La VRA copre gli aspetti della produzione, utilizzo e fine vita del rame e mostra che il quadro legislativo vigente garantisce in generale l'ambiente, la salute degli addetti all'industria e la popolazione europea.
Le principali conclusioni raggiunte dalla Commissione Europea e dagli esperti degli Stati Membri sono le seguenti:
* l'utilizzo dei prodotti di rame risulta, in generale, sicuro per l'ambiente e per la salute dei cittadini dell'Europa.
* il valore soglia perché si verifichino effetti acuti è di 4.0 mg/l di rame nell'acqua potabile, mentre il livello cui il grande pubblico è in generale esposto risulta di 0.7 mg/l. Ciò è coerente con il livello guida del rame di 2.0 mg/l, stabilito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità.
* per gli adulti, l'assunzione minima giornaliera di rame attraverso la dieta è di 1 mg, con una soglia massima di 11 mg. L'assunzione media reale si colloca tra 0.6 e 2 mg, suggerendo così che un aspetto problematico possa essere quello di una carenza.
* in Europa i livelli di sicurezza per la presenza del rame nelle acque dolci e marine sono rispettivamente di 7.8 e 2.6 µg/l. Il livello di sicurezza per la presenza del rame nel suolo è di 79 mg/kg di peso secco. I livelli di sicurezza nei sedimenti delle acque dolci, di estuario e marine sono rispettivamente di 87, 144 e 338 mg di Cu per kg di peso secco. I livelli di rame effettivamente misurati in Europa nelle acque, nei sedimenti e nei suoli risultano generalmente molto al di sotto di queste soglie di sicurezza.
* rischi ambientali sono possibili nel 14% dei siti industriali, laddove i trattamenti in loco delle acque sono insufficienti o dove gli effluenti nell'acqua presentano un basso livello di diluizione.
* rischi professionali per la salute sono possibili in alcuni siti industriali, specialmente per i lavoratori occupati nella produzione di composti chimici e polveri di rame.
* il rame non è un materiale CMR (cancerogeno, mutageno, dannoso per la riproduzione) o PBT (persistente, bio-accumulante, tossico).