# Pathologie moléculaire/lysosomes
## Anomalies de la biogenèse des lysosomes

Le syndrome d’Hermansky-Pudlak (HPS) est une rare maladie recessive associant un albinisme, des saignements, une surcharge en céroides lysosomales. Il s’agit principalement d’une anomalie de la biogenèse des lysosomes et des organelles associées comme les mélanosomes et les granules denses plaquettaires.
Il s’agit d’une maladie génétiquement hétérogène et sept gènes mutés ont été rapportés. Ces gènes codent tous pour des sous-unités de complexes protéiques : l’adaptateur AP3B1 du complexe AP-3 et des sous-unités des complexes protéiques BLOCs (pour Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex), comme les BLOC-1 et -3.
Les mutations de tous les gènes d’HPS sont à l’origine d’un albinisme oculocutané et d’une défaut de stockage (storage pool deficiency). HPS-1 et HPS-4 associent une colite granulomateuse occasionnelle et une fibrose pulmonaire fatale. HPS2 associe une neutropénie persistante et des infections. HPS3 et peut-être aussi HPS5 et HPS6 présentent une forme plus modérée associant parfois une colite granulomateuse.

## Les maladies de surcharge lysosomale

Les maladies de surcharge lysosomale sont causées par des déficits enzymatiques d’origine génétique touchant les enzymes des plusieurs voies métaboliques. Lorsque une enzyme lysosomiale est non fonctionnelle, le catabolisme du substrat est incomplet ce qui aboutit à l’accumulation d’un métabolite incomplètement dégradé dans les lysosomes. Le nombre et la taille des lysosomes anormaux interfèrent avec la fonction cellulaire, donnant lieu à la maladie de surcharge lysosomale. Par exemple, les syndromes de Niemann-Pick A et B sont dus à une accumulation de sphingomyéline; le syndrome de Niemann-Pick type C est dû à une accumulation de cholestérol. Ces lipides sont des constituants normaux des microdomaines lipidiques appelés ‘raft’ (radeaux).
Différents mécanismes peuvent être mis en jeu :
- La diminution de la production des enzymes lysosomales (syndrome de l’enzyme manquante)
- La synthèse d’une enzyme inactive. Dans ce cas, le dosage immunologique est normal car l’enzyme inactive réagit comme l’enzyme normale.
- Des anomalies dans les modifications post-traductionnelles de la protéine, Par exemple, l’absence de marquage par le mannose-6-phosphate empêche l’enzyme d’être dirigé de l’appareil de Golgi vers les lysosomes. L’enzyme est alors secrétée en dehors de la cellule.
- Perte d’un activateur de l’enzyme ou d’un protecteur de la protéine.
- Perte de la protéine activatrice du substrat. Dans certains cas, les protéines qui réagissent avec le substrat pour faciliter son hydrolyse peuvent être manquantes ou non fonctionnelles.
- Perte d’une protéine de transport qui assure la sortie du matériel digéré des lysosomes.
Les maladies de surcharge lysosomales peuvent présenter d’importantes différences. Ainsi, la distribution du matériel stocké ainsi que les organes affectés dépendent de deux facteurs reliés :
- le tissu dans lequel ce matériel dégradé est retrouvé normalement - le lieu où prend place cette dégradation
Par exemple, le cerveau est riche en gangliosides, et les anomalies de l’hydrolyse des gangliosides, comme dans les gangliosidoses GM1 et GM2, entraînent une maladie de surcharge touchant les neurones et entraînant d’importants signes neurologiques.
Les anomalies de dégradation des mucopolysaccharides (mucopolysaccharidoses) touchent virtuellement tous les organes car ils sont distribués dans tous les organes. Comme les cellules du système phagocytaire mononucléé (macrophages) sont particulièrement riches en lysosomes et qu’ils sont impliqués dans la dégradation de nombreux substrats, les organes riches en cellules macrophagiques comme le foie (cellules de Küppfer, macrophages portaux) et la rate (macrophages des cordons de la pulpe rouge) sont fréquemment augmentés de taille dans plusieurs maladies de surcharge lysosomales. Ils entraînent ainsi une augmentation de taille de l’organe atteint (hépatomégalie, splénomégalie).
Les maladies de surcharge lysosomales peuvent être classées selon la nature biochimique du métabolite qui s’accumule : glycogénoses, sphingolipidoses (lipidoses), mucopolysaccharidoses (MPS), and mucolipidoses. Une seule glycogenénose est due à un déficit d’une enzyme lysosomale; la glycogénose de type 2 (ou maladie de Pompe) (MIM.606800) due un déficit α-1,4-Glucosidase lysosomale (ou maltase acide) (MIM.606800)..
Quelques exemples de maladies de surcharge lysosomales
* glycogénose de type 2 (GSD2 for Glycogen Storage Disease type 2) ou maladie de Pompe: déficit en α-1,4-glucosidase
* sphingolipidoses
** GM1 gangliosidoses (déficit en GM1 ganglioside β-galactosidasequi dégrade le GM1 ganglioside en oligosaccharides contenant du galactose)
** GM2 gangliosidoses
*** Maladie de Tay-Sachs (déficit en sous-unité α de l’hexosaminidase)
*** Maladie de Sandhoff (déficit en sous-unité β en hexosaminidase)
* sulfatidoses
** leucodystrophie métachromatique (déficit en arylsulfatase A)
** déficit multiple en sulfatases (arylsulfatases A, B, C; steroid sulfatase; iduronate sulfatase; heparan N-sulfatase; avec accumulation de sulfatide, steroid sulfate, heparan sulfate, dermatan sulfate)
** maladie de Krabbe (galactosylceramidase > galactocerebroside)
** maladie de Fabry (α-galactosidase A > ceramide trihexoside)
** maladie de Gaucher (glucocerebrosidase > glucocerebroside)
** maladie de Niemann-Pick diseases types A and B (sphingomyelinase > sphingomyelin)
* mucopolysaccharidoses (MPS)
** maladie de Hurler (MPSIH) (α-L-Iduronidase > Dermatan sulfate, heparan sulfate)
** maladie de Hunter (MPSII) (l-Iduronosulfate sulfatase)
* mucolipidoses (ML)
** I-cell disease (ML2) and pseudo-Hurler polydystrophy (Deficiency of phosphorylating enzymes essential for the formation of mannose-6-phosphate recognition marker; acid hydrolases lacking the recognition marker cannot be targeted to the lysosomes but are secreted extracellularly >
mucopolysaccharide, glycolipid)
* Autres maladies des carbohydrates complexes
** fucosidose (α-fucosidase > fucose-containing sphingolipids and glycoprotein fragments)
** mannosidose (α-mannosidase > mannose-containing oligosaccharides)
** aspartylglycosaminurie (aspartylglycosamine amide hydrolase > aspartyl-2-deoxy-2-acetamido-glycosylamine)
* Autres maladies de surcharge lysosomale
** maladie de Wolman (déficit en lipase acide > cholesterol esters, triglycerides)
** déficit en phosphatase acide (Lysosomal acid phosphatase, phosphate esters)
Les lipolysosomes sont des lysosomes augmentés de taille contenant des grosses vacuoles lipidiques. Ils s’observent dans la maladie de Wolman et dans les stéatoses hépatiques, surrénales ou musculaires.

## Les anomalies de la voie sécrétoire et de l’exocytose
### Anomalies des lysosomes sécrétoires

La maladie de Griscelli est une maladie autosomale récessive qui associe un albinisme partiel, des anomalies immunologiques et des troubles neurologiques. Ces anomalies sont voisines de la maladie de CHediak-Higashi. Elle est causée par des anomalies de protéines du cytosquelette impliquées dans le transport membranaire : MYO5A (une myosine non conventionnelle de type Va) et RAB27A, une petite GTPase de la famille des RABs. Ces deux protéines interagissent l’une et l’autre et participent au trafic des vésicules et des organelles liées aux lysosomes. La conjonction d’un albinisme et d’anomalies immunologiques (déficit immunitaire, syndrome d’activation macrophagique) peut être expliquée par la similitude des granules lytiques des lymphocytes T cytotoxiques et des mélanosomes. Ce sont tous deux des lysososmes secrétoires qui contiennent dans un cas de la perforine et des granzymes, et dans l’autre cas de la mélanine. Les lysosomes sécrétoires utilisent pour leur transport vers la membrane cellulaire les mêmes molécules RAB27A et MYO5A.