# Ciliopathies / Cils et centrosomes

Les cils et les flagelles sont des organelles dérivées des microtubules présents à la surface de presque tous les types cellulaires du corps humain. Bien que leur structure hautement conservée s’observe dans pratiquement toutes les espèces, cet ubiquité cellulaire est propre aux vertébrés. La plupart des cellules ne comporte qu’un cil (monocil ou cil primaire), alors que quelques types cellulaires spécialisés en comportent 200 à 300 (cils multiples). Selon leur fonction et leur nombre, les cils peuvent grossièrement être divisés en cils mobiles et cils primaires (cils immobiles).

## Structure

Les cils peuvent être décomposés en sous-compartiments qui comprennent le corps basal, la zone de transition, l’axonème, la membrane ciliaire et le sommet ciliaire. Les cils vibratiles et les flagelles, ainsi que les cils primaires, sont formés d’un squelette microtubulaire (l’axonème ciliaire), entouré d’une membrane plasmique. Il est centré et organisé par le corps basal. Il s’agit d’une structure cylindrique formée de neuf triplets de microtubules et est localisée sous la membrane cellulaire. L’architecture du squelette microtubulaire distingue les cils vibratiles, dans lequel neuf doublets de microtubules entourent une paire centrale (9+2), du cil primaire, dans lequel la paire centrale microtubulaire est absente (9+0).
Les cils mobiles sont présents au pôle apical des cellules respiratoires ciliées qui forment l’épithélium respiratoire qui recouvre la paroi de la trachée et des bronches ou des cellules épithéliales de la muqueuse tubaire des trompes de Fallope. Un cil mobile constitue le flagelle qui permet la mobilité des spermatozoïdes. Les cils primaires (cils immobiles) jouent un rôle sensitif, et constituent des organelles simples au pôle apical des cellules épithéliales. Il ne comporte pas de doublet microtubulaire central (disposition 9+0). Par exemple, des cils primaires sont présents à la surface apicale des cellules épithéliales des tubes rénaux et des cellules IMCD3 (inner medullary collecting duct type 3) des tubes collecteurs de la médullaire rénale.
Dans certains organes, les cils vibratiles et les cils primaires peuvent coopérer pour propager certains signaux morphogénétiques. Par exemple, dans le nœud de Hansen embryonnaire, un groupe spécialisé de cils mobiles est nécessaire à la production d’un flux droite-gauche, qui génère un gradient morphogénétique qui génère un gradient morphogénétique détecté par des cils primaires sensitifs.

## Fonction

Le cil vibratile et le flagella apparaissent très tôt au cours de l’évolution pour permettre aux organismes unicellulaires une mobilité aquatique. L’adaptation à la vie non aquatique chez les plantes a entraîné la disparition presque complète de cette organelle, à l’exception du transport des gamètes dans certains groupes phylogéniques. Par contre, dans les animaux complexes multicellulaires, les cils et les flagelles ont été retenus et permettent un grand nombre de fonctions liées aux mouvements des fluides (l’épuration mucociliaire nasosinusale et bronchotrachéale, flux de liquide cérébro-spinal) ou des cellules (formation de l’axe gauche-droite, migration ovulaire, mobilité des spermatozoïdes).
Le cil primaire a également été conservé au cours de l’évolution pour sa fonction sensorielle. Il joue un rôle clé dans la fonction rénale ou oculaire.

## Pathologie ciliaire et ciliopathies

Ce cadre nosologique (ciliopathies) constitue la plus grande avancée de médecine moléculaire des années 2000. Un grand nombre de maladies malformatives et/ou kystiques rénales ont été unifiées par l’identification de leur anomalie moléculaire : des mutations des protéines de l’appareil ciliaire.

### Pathologie des cils vibratiles

Les pathologies des cils vibratiles constituent les maladies des cils immobiles ou dyskinésies ciliaires. Elles sont à l’origine d’anomalies de l’élimination du mucus bronchotrachéal (bronchopathie chronique), de polypose nasale, d’anomalies de la migration tubaire de l’ovule (stérilité) et d’anomalies du situs (hétérotaxie).

### Les dyskinésies ciliaires primitives

Les dyskinésies ciliaires primitives sont un ensemble de maladies causées par un dysfonctionnement des cils vibratiles. Elles sont à l’origine de pathologies bronchiques (bronchites chroniques, dilatations des bronches) et nasosinusales. Cinq loci liés aux dyskinésies ciliaires (CILD) ont été identifiés. Pour trois, des mutations touchant les chaînes de dynéine (DNAs) ont été identifiées.
Les dynéines sont des ATPases multimériques qui participant aux phénomènes de mobilité dans les cellules eucaryotes. Le moteur moléculaire a une forme de bague avec deux leviers de part et d’autre : les bras de dynéines. L’un fixe la cargaison et peut fournir la plus grande partie de la force motrice; l’autre se fixe au microtubule. L’activité des deux leviers est aux changements conformationnels de l’anneau.

#### Les anomalies du situs

Le syndrome de Kartagener est une dyskinésie ciliaire primitive associant un situs inversus avec dextrocardie, des bronchiectasies, une sinusite chronique avec polypose et une stérilité. La microscopie électronique montre l’absence ou des anomalies morphologiques des bras de dynéine des spermatozoïdes et des cils vibratiles du pôle apical des cellules épithéliaux respiratoires. Quatre loci ont été identifiés. Pour trois, des mutations des gènes codant les chaînes de dynéines ont été identifiées :
* 5p15-p14 (locus CILD3): mutations du gène DNAH5 gène (MIM.603335)
* Chr.7: mutations du gène DNAH11 (MIM.603339)
* 9p21-p13 (locus CILD1): mutations du gène codant la chaîne intermédiaire de dynéine (DNAI1) (MIM.604366)
* 19q13.3-qter (locus CILD2) (MIM.606763)
Pathologie des cils primaires non-vibratiles
* Le syndrome de Meckel
* Le syndrome de Bardety Biedl
* Les néphronophtises
* Les polykystoses rénales dominantes (ADPKD) et récessives (ARPKD)
Les maladies kystiques rénales sont parmi les maladies génétiques létales les plus fréquentes.
Les cystoprotéines sont les produits de gènes qui sont mutés dans les maladies kystiques rénales chez l’humain, la souris et le poisson Zebrafish. Les gènes qui sont responsables des maladies kystiques rénales chez les vertébrés sont hautement conservés au cours de l’évolution depuis plus d'un milliard d’années. Les anomalies du cil primaire et du centrosome sont donc au centre des processus kystiques rénaux. Les cystoprotéines s’expriment dans le cil primaire, les corps basaux ou les centrosomes. Beaucoup de cystoprotéines sont localisées dans plus d’un compartiment intracellulaire.
Selon le cycle cellulaire, certaines se localisent dans les jonctions adhérentes ou les domaines d’adhésion focale. Les cystoprotéines s’expriment dans plusieurs organes, qui rendent compte des phénotypes pléiotropes associés aux maladies kystiques rénales : rétinite pigmentaire, anosmie, ataxie, anomalies de la plaque ductale hépatique, situs inversus, malformations cardiaques, stérilité et obésité.
Les cystoprotéines s’expriment dans une organelle sensorielle appelée le cil primaire, les corps basaux et les centrosomes. PKD1 et PKD2 s’expriment sur le cil primaire des reins de mammifères.
Les mutations de l’inversine ( HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=Retrieve&dopt=full_report&list_uids=27130" INVS) ont été identifiées dans une forme récessive de maladie kystique rénale, la néphronophtise de type 2 (NPHP2). Le fait que l’inversine forme un complexe protéique avec la INCLUDEPICTURE "http://www.nature.com/__chars/beta/black/med/base/glyph.gif" \* MERGEFORMATINET -tubuline, la principale protéine structurale du cil primaire, souligne le rôle du cil primaire dans la pathogénie des maladies kystiques rénales. La protéine polaris (TTC10), la polycystine-1 (PKD1) et la polycystine-2 (PKD2) s’expriment dans le cil primaire des cellules épithéliales rénales polarisées. L’inversine (INVS) et les néphrocystines (NPHPs) s’expriment également dans le complexe protéique régulant l’activité ciliaire. Beaucoup de cystoprotéines interagissent directement les unes avec les autres, comme les produits des gènes PKD1 et PKD2, mutés dans la polykystose autosomale dominante de l’adulte (ADPKD). Ces interactions au sein de complexes protéiques expliquent que les mutations de gènes de cystoprotéines différentes produisent des phénotypes semblables ou chevauchant, comme les néphronophtises (NPHP) et les syndromes de Bardet-Bield (BBS).
Épithélium olfactif
37% des patients atteints de BBS ont une anosmie par atteinte des fonctions du cil sensoriel olfactif.
Les malformations de la plaque ductale hépatique
Les NPHP, les BBS et les ARPKD peuvent s’associer à des anomalies de la plaque ductale et une fibrose hépatique (fibrose hépatique congénitale). En effet, les cholangiocytes, qui bordent les canaux biliares, possèdent un cil primaire.
Système nerveux central
Il existe un lien entre l’apraxie oculomotrice de type Cogan associée aux mutations de NPHP1 et NPHP4, l’hypoplasie vermienne cérebelleuse dans les JBTS et le retard mental du BBS et les protéines associées à la fonction microtubulaire dans les axones neuronaux. Le transport le long des microtubules ne joue pas simplement un rôle dans le transport intraciliaire et axonal, mais également dans la croissance axonale. Il est donc possible qu’un défaut de la croissance axonale soit responsable de ces phénotypes. Par exemple, les malformations du cervelet et du cerveau qui surviennent dans le syndrome de Joubert pourraient être dues à une anomalie de croissance axonale. De plus les mutations du gène KIF3A (kinesin family member 3A), qui code une protéine motrice de type kinésine, entraînent une maladie kystique rénale chez la souris.
Infertilité testiculaire
Des anomalies de la fertilité testiculaire et l’absence de flagelle des spermatozoïdes ont été décrites dans des modèles de BBS. Un hypogonadisme mâle et une infertilité peuvent s’associer à une maladie kystique rénale dans le BBS et être dus aux mêmes anomalies moléculaires et cellulaires. Malformations cardiaques
Des malformations cardiaques peuvent s’associer aux anomalies du situs (hétérotaxie) par des anomalies moléculaires communes. Par exemple, les mutations du gène INVS de l’inversine sont à l’origine de néphonophtise infantile mais aussi de situs inversus, d’anomalies du septum cardiaque chez les humains, les souris et le poisson zebrafish.
Les dysplasies hépato-pancréato-rénales