# Neurosciences/Les rythmes circadiens

Vous avez peut-être déjà entendu parler de l'horloge biologique, cette expression métaphorique étant notamment utilisée pour rendre compte de notre sommeil. Cette horloge a un rapport avec notre rythme de vie, qui fait alterner un sommeil et l'état vigile. Mais d'autres fonctions organiques suivent aussi un rythme journalier (nycthéméral diraient certains). Par exemple, notre température corporelle suit un rythme de 24 heures. L'adage veut ainsi que notre température soit maximale au réveil et diminue progressivement durant la journée, atteignant un minimum le soir avant de dormir. Et on pourrait aussi citer les rythmes de la pression sanguine, de la motilité intestinale, de la production d'urine ou de certaines hormones. De plus, l'espèce humaine n'est pas la seule à avoir de tels rythmes : de nombreux animaux ont aussi un rythme veille-sommeil d'une période de 24 heures, un tel rythme s'observant aussi pour leur température ou d'autres paramètres corporels. Même certaines plantes, ou encore des bactéries, suivent un rythme journalier. Qui plus est ces rythmes sont indépendants de la luminosité, même si la lumière semble resynchroniser des rythmes défaillants. Ces rythmes d'une durée de 24 heures sont appelés des rythmes circadiens.
Il est naturel de penser que ces rythmes proviennent de la variation de luminosité au cours de la journée : la nuit apporterait le sommeil ou ferait baisser notre température. Mais cette hypothèse peut facilement se réfuter. Il suffit pour cela de soumettre un sujet à une isolation totale du monde extérieur, dans un environnement à température et luminosité constante, sans interactions sociales. De telles expériences permettent à un sujet de ne pas avoir la moindre indication sur le rythme jour-nuit extérieur. La première expérience de ce type fût celle de Michel Siffre, qui fût isolé durant plusieurs mois dans une grotte, dans un environnement expérimental contrôlé. Il s'avéra que celui-ci garda un certain rythme journalier, que ce soit pour ses durées et phases d'éveil/sommeil ou pour sa température, et bien d'autres paramètres. Son sommeil était cependant quelque peu dégradé et sa rythmicité était quelque peu altérée par une part d'aléatoire. Ces expériences, réalisées aussi bien sur des humains que des animaux, des plantes ou des bactéries, montrent que les sujets gardent une rythmicité circadienne marquée, même sans indices extérieurs. Les scientifiques ont donc déduit que les rythmes circadiens ne sont pas imposés par l'environnement, mais sont générés par quelque chose d'interne au sujet : une horloge biologique.
De plus, cette horloge a une période proche de 24 heures, avec cependant un léger décalage. La période de l'horloge biologique diffère quelque peu du rythme journalier de 24 heures, pouvant aller de 22 à 27 heures, suivant les sujets. Ce décalage n'est pas corrigé quand le sujet est placé en isolation et reste relativement constant. Par contre, en milieu naturel, ce décalage semble ne pas exister. Tout se passe comme si l'action de l'environnement permettait de resynchroniser l'horloge biologique avec le cycle jour-nuit réel. Pour cela, les scientifiques ont postulé que la lumière ambiante, la température et d'autres paramètres comme l'heure des repas, influençaient l'horloge biologique, pour la resynchroniser; Ces évènements sont appelés des zeitbegers. Ces deux observations sont autant de contraintes qui suffisamment à définir un rythme dit circadien : un rythme endogène, proche de 24 heures, influencé par différents zeitbegers. Mais il faut de plus que ce rythme reste de 24 heures, quelle que soit la température extérieure, certains rythmes biologiques ayant une période variable selon la température.

## Anatomie et physiologie de l'horloge biologique

Cette horloge biologique peut être conceptuellement divisée en plusieurs sous-systèmes, qui correspondent chacun à une caractéristique de l'horloge biologique. Premièrement, on trouve l'horloge elle-même, à savoir quelque chose qui oscille à un rythme de 24 heures. Mais cette horloge est aussi soumise à un mécanisme de resynchronisation, qui capte différents zeitbegers et agit sur la synchronisation de l'horloge (sur sa phase diraient les physiciens). Enfin, cette horloge doit aussi être reliée à un système effecteur qui lui permet d'agir sur divers paramètres, comme la température ou l'activité cérébrale (pour influencer l'état de veille). Horloge biologique, mécanisme de synchronisation et système effecteur sont anatomiquement séparés, du moins dans une certaine mesure.

### L'horloge génétique

Divers expériences ont montré que des cellules individuelles sont capables de soutenir un rythme circadien, notamment dans la production de certaines protéines. Il en va ainsi de certaines bactéries, qui synthétisent certaines protéines avec une période de presque 24 heures, même soumise à température et luminosité constante. Une première approche consiste donc à chercher le substrat de l'horloge biologique directement dans nos cellules. Et effectivement, toute cellule un tant soit peu évoluée possède un rythme circadien, d'origine génétique. Celui-ci provient d'un processus cyclique, qui fait intervenir des concentration en protéines fluctuante, régulées par l'activation et la désactivation cyclique de gènes. De telles horloges génétiques sont cependant différentes selon l'espèce abordée : les gènes et protéines en cause ne sont pas les mêmes selon que l'on parle d'un mammifère, d'un insecte, d'une plante ou d'une cyanobactérie. L'horloge biologique des mammifère est cependant la plus étudiée, car la plus représentative.
| Horloge génétique des mammifères. | Horloge génétique d'une drosophile. |
L'horloge génétique est exprimée dans toutes les cellules du corps, ce qui fait que chacune d'entre elle possède ainsi sa propre rythmicité, qui n'est pas forcément synchronisée avec celles de ses voisines. Il doit fatalement exister un mécanisme de synchronisation qui permet aux cellules d'un organisme de fonctionner à l'unisson. Ce mécanisme sert ainsi d'horloge primaire, qui donne le "LA" aux horloges secondaires de chaque cellule.
Une partie de ce mécanisme est liée à la mélatonine, une hormone qui influence le cerveau, mais aussi le reste du corps de par son action hormonale. Elle se lie à deux types de récepteurs, qui portent les noms de récepteurs MT1 et MT2, qui sont localisées au niveau du noyau suprachiasmatique, de l'hippocampe, du cervelet et des aires dopaminergiques. L'activation des récepteurs MT1 entraine une somnolence, voire un endormissement, ce qui explique l'effet hypnotique de la mélatonine. Par contre, l'activation des récepteurs MT2 entraine une avance de l'horloge biologique.

### Le système de synchronisation du rythme circadien

Il existe diverses aires cérébrales impliquées dans la régulation du rythme circadien, qui regroupe :
* les cellules ganglionnaires de la rétine, qui sont sensibles à la lumière bleue et captent la luminosité du soleil ;
* le noyau suprachiasmatique, un noyau de l'hypothalamus qui est l'aire de l'horloge circadienne primaire ;
* la glande pinéale, qui produit la mélatonine, une hormone qui synchronise les cellules.
Le tout est relié par divers faisceaux nerveux, les deux principaux étant :
* le faisceau rétino-hypothalamique, qui relie la rétine au noyau suprachiasmatique ;
* le faisceau pinéal, qui relie le noyau supra-chiasmatique à la glande pinéale.
La synchronisation des horloges biologiques commence directement dans la rétine. La rétine contient une classe spéciale de cellules ganglionnaires, les cellules ganglionnaires photosensibles, qui perçoivent la luminosité ambiante sans pour autant servir dans le processus de perception visuelle. Elles contiennent un pigment photorécepteur spécial, la mélanopsine, sensible à la lumière bleue. Ces cellules ganglionnaires photosensibles informent le noyau supra-chiasmatique de l'éclairement. Ces informations auraient une influence directe sur l'horloge biologique génétique des cellules du noyau supra-chiasmatique, mais cette influence est encore mal connue.
L'horloge biologique est localisée dans une structure cérébrale bien précise, un noyau de l'hypothalamus : le noyau supra-chiasmatique. Les preuves à l'appui de cette affirmation proviennent de l'étude des lésions de cette structure, qui font disparaitre toute rythmicité circadienne. Ces lésions entrainent notamment des dégradations du sommeil, qui devient complétement aléatoire, que ce soit pour les durées de sommeil ou les heures d'endormissement. Mieux : les greffes de noyaux supra-chiasmatique sains permettent de totalement guérir des souris dont le noyau supra-chiasmatique aurait été lésé. De quoi établir la localisation de l'horloge biologique primaire dans ce noyau. Ce noyau reçoit des afférences de la part des cellules ganglionnaires photosensibles de la rétine, qui l'informe de la luminosité. Quand il fait nuit, la rétine stimule directement le noyau suprachiasmatique, ce qui lui indique qu'il fait nuit. Le jour, la rétine ne stimule pas le noyau suprachiasmatique, ce qui lui indique qu'il fait jour. Le noyau suprachiasmatique se remet à l'heure en fonction de se que lui envoie la rétine.
La glande pinéale a la taille d'un grain de riz et est localisée entre les deux morceaux du thalamus. Elle est présente chez tous les vertébrés, à quelques exceptions près. Elle produit de la mélatonine, qui se disperse dans le corps et le cerveau. Les cellules qui produisent la mélatonine dans la glande pinéale sont des cellules spécialisées qu'on ne retrouve pas ailleurs dans le corps : elles portent le nom de pinéalocyte. Ils synthétisent la mélatonine à partir de sérotonine, d'où l'influence de ce neurotransmetteur dans le sommeil. Les pinéalocytes secrètent la mélatonine produite en réaction à la perception de noradrénaline.

## Les troubles du rythme circadien

L'horloge biologique et ses systèmes annexes ne sont clairement pas infaillibles. Toute lésion de ses composants peut entrainer des défaillances, qui se manifestent essentiellement par des troubles du sommeil. Ainsi, les aveugles ont du mal à synchroniser leurs rythmes de sommeil, d'autres personnes ont du mal à s'endormir en soirée, et ainsi de suite. Dans certains cas, ces défaillances sont mineures. Ainsi en est-il de personne qui sont légèrement du soir ou matin, chose relativement banale. Mais dans certains cas, ces troubles entrainement de véritables syndromes cliniques, que tout psychiatre ou médecin de sommeil peut aisément reconnaitre. Ceux-ci sont au nombre de quatre, certains y ajoutant en plus les syndromes de décalage horaire ou de travail de nuit, quoique la dénomination de trouble pour parler de conséquences de faits sociaux puisse porter à débat.

### La classification des maladies du rythme circadien

Les maladies qui altèrent le rythme circadien sont assez facile à décrire. Elles se caractérisent toutes par des horaires d'endormissement ou de réveil anormales. Par contre, la durée totale de sommeil est normale et la qualité du sommeil est préservée. En clair, il n'y a pas d’insomnie au sens strict. Du moins, c'est le cas si les heures de travail sont adaptées pour coller avec les horaires de lever/coucher. Le patient ne se sent vraiment reposé que si on le laisse dormir à ses horaires anormales, lui imposer des horaires de sommeil "normale" ayant de fortes chances de nuire à la qualité de son sommeil. Ces maladies sont permanentes et perturbent fortement la vie des personnes atteintes, mais ne sont pas vraiment des maladies graves.
| Retard de phase. | Le sujet a une horloge retardée, mais dont la période est bien de 24 heures. Cela se traduit par endormissement retardé, qui a souvent lieu après 2 heures du matin, parfois plus. Le sujet a aussi du mal à se réveiller le matin et a tendance à se réveiller tard, vers midi. Le sujet se sent généralement plus productif en soirée. |
| Avance de phase. | Le sujet a une horloge qui avance sur l'horaire, mais dont la période est bien de 24 heures. Cela se traduit par endormissement précoce, qui a souvent lieu vers 18 heures de l'après-midi. Le sujet se réveille tôt le matin, vers 4 à 5 heures du matin. |
| Rythme différent de 24 heures. | Le sujet a un rythme circadien dont la période n'est pas de 24 heures. |
| Absence de rythme circadien. | Disparition totale de toute rythmicité circadienne. |
Pour ce qui est de la prévalence, le retard de phase est le plus fréquent, suivi par l'avance de phase, puis par les autres troubles du rythme circadien. Pour le retard de phase, on estime que près de 0.2% de la population a un syndrome de retard de phase, avec cependant une prévalence de 5 à 15% chez les adolescents. Pour l'avance de phase, elle est très rare chez les enfants et adolescents, mais sa prévalence augmente avec l'âge. On estime que près de 1% des personnes de plus de 40 ans en sont atteint, surtout des personnes âgées. Pour les autres troubles, ils sont beaucoup plus rares. Le rythme différent de 24 heures est surtout observé chez les aveugles, qui ne peuvent pas profiter de l'effet synchronisant de la lumière du jour. Les cas sans cécité sont très rares et sont surtout observés chez des personnes atteintes de lourdes pathologies neurologiques. Enfin, l'absence de rythme circadien est l'absence de rythme circadien est observée presque exclusivement chez les patients atteints de maladies neurologiques et il est rare de l'observer chez un patient sain. Les patients sont presque toujours des patients déments, atteints d'un Alzheimer ou d'une autre pathologie neurodégénérative, qui en est à un stade très avancé au point où le patient est totalement dépendant.
L'origine de ces troubles varie beaucoup suivant la maladie. L'origine du rythme circadien différent de 24 heure est surtout expliqué par la cécité ou une maladie neurologique sous-jacente. Quant à l'absence de rythme circadien est presque toujours la conséquence d'une maladie neurodégénérative, très rarement d'un traumatisme crânien, d'une tumeur, ou de toute affection neurologique capable de perturber le fonctionnement de l'hypothalamus. Elle survient surtout chez les personnes qui ont subi une lésion des noyaux supra-chiasmatiques. Pour ce qui du retard ou de l'avance de phase, les choses sont plus compliquées. L'origine du retard de phase est mal comprise, mais on estime qu'elle est multifactorielle et implique des facteurs génétiques, environnementaux, sociaux, psychologiques, etc. Des polymorphismes de gènes liés à l'horloge biologique pourraient être impliqués dans la genèse de ce trouble, mais rien de certain à l'heure actuelle. Pour l'avance de phase, c'est la même chose.
Les seuls cas expliqués d'avance de phase sont ceux de la forme "familiale", dont l'origine est une mutation du gène PER2. Ces patients ont une avance de phase assez marquée, qui les fait s'endormir entre 4 et 6 heures plus tôt que la normale. De plus, la période de leur horloge biologique est plus courte que pour les sujets sains : elle est de seulement 22 heures pour les patients atteints, contre un peu plus de 24 heures pour un sujet sain. Les patients touchés ont très souvent un parent touché, de même que des frères et sœurs atteints eux aussi. Le trouble se transmet à la descendance et la maladie a une transmission de type "autosomale dominante" (ce qui veut dire qu'elle est transmise par les chromosomes non-sexuels et que l’allèle concerné n'est pas récessif).
| | Origine | Patient-type |
| Retard de phase | Multifactorielle, avec potentiellement une forte implication de la génétique. Existence d'une forme familiale pour certains cas d'avance de phase. | Adolescent, plus rarement adulte |
| Avance de phase | Multifactorielle, avec potentiellement une forte implication de la génétique. Existence d'une forme familiale pour certains cas d'avance de phase. | Adulte d'un âge avancé. |
| Rythme circadien différent de 24 heures | Cécité. | Patient totalement aveugle. |
| Absence de rythme circadien | Maladie neurodégénérative avancée, plus rarement lésion à l'hypothalamus. | Patient dément, hospitalisé et dépendant. |

### Les traitements

Les traitements de ces troubles sont relativement similaires.
Le premier d'entre eux est la thérapie comportementale, utilisée pour les retards de phase, et dans une moindre mesure pour les avances de phase. Cette thérapie pousse le sujet à modifier son comportement pour faciliter un endormissement précoce, limitant le retard de phase (dont une partie a une origine indéniablement comportementale).
La luminothérapie, à savoir l'exposition à une lumière similaire à la lumière du jour à un instant adéquat de la journée, donne aussi de bons résultats. Elle peut être réalisée à l’hôpital (ce qui est assez rare) ou en ambulatoire. Divers dispositifs sont en vente libre pour faciliter le traitement en ambulatoire. Il s'agit de lampes qui émettent une couleur bleue/blanche (le plus souvent une lumière bleue claire), auxquelles on doit s'exposer soit au début de la journée (en cas de retard de phase), soit durant la soirée (en cas d'avance de phase). Il est possible de lire, de regarder une vidéo, de travailler ou de faire autre chose en même temps que l'exposition à la lumière bleue; tant que la lumière de la lampe est dans le champ de vision périphérique du patient (sans quoi elle n'a aucun effet).
Cette thérapie peut être secondée par l'administration de mélatonine au bon instant de la journée, juste avant l'endormissement pour le retard de phase, ou le matin pour l'avance de phase. Divers médicaments peuvent aussi mimer l'effet de la mélatonine, de part leur structure chimique similaire à celle de la mélatonine. De tels agonistes de la mélatonine, sont cependant moins utilisés, certains ayant quelques effets secondaires, ou étant utilisés pour d'autres indications thérapeutiques (comme l'agomélatine, utilisée pour soigner les épisodes dépressifs).