# Neurosciences/La neurogenèse

Un cerveau normal contient plusieurs milliards de neurones, sans compter ceux de la moelle épinière et du système nerveux périphérique. Produire tous ces neurones ne se fait pas une fois et les mécanismes de production de neurones durent un certain temps. La création de nouveaux neurones se produit essentiellement lors du développement, avec un pic de 250 000 neurones créés par secondes. Mais cela ne perdure pas vraiment chez l'adulte. Les neurones d'un adulte ne se régénèrent pas, sauf dans l'hippocampe et le bulbe olfactif. Quoi qu’il en soit, la production de nouveaux neurones porte un nom : c'est la neurogenèse. Ce processus étant l'un des principaux mécanismes du développement du système nerveux? Nous allons l'étudier plus en détail dans ce chapitre.

## Les cellules souches neurales

Les nouveaux neurones ne proviennent pas de nulle part, mais sont fabriqués par division de cellules préexistantes. Le corps contient des cellules souches qui peuvent se diviser indéfiniment et ne « vieillissent » pas. Lors du développement, ces cellules souches évoluent et se spécialisent dans la production d'un type de tissu particulier. Après spécialisation, elles ne peuvent plus donner tous les types de cellules : elles ne peuvent pas donner des cellules cardiaques ou hépatiques, par exemple. En termes techniques, on dit qu'elles ne sont pas totipotentes. Dans le système nerveux, ces cellules souches totipotentes peuvent seulement évoluer en cellules neurales (neurones et cellules gliales). Pour rendre compte de cette spécialisation, on les appelle parfois des cellules souches neurales, terme plus particulier que celui de « cellules souches».
Les cellules souches neurales se divisent régulièrement, chaque division donnant deux cellules filles. Leurs cellules filles (obtenues après division) peuvent évoluer soit en cellules souches neurales, soit en neurones, soit en cellules gliales. Mais au moins l'une d'entre elle est une cellule souche identique à son parent, ce qui garanti que le stock de cellules souches reste constant, interdisant toute pénurie. On peut distinguer deux types de division cellulaire : symétrique et asymétrique. Le cas symétrique est celui où la cellule se divise en deux cellules identiques, deux cellules souches identiques à l'originale. Dans le cas asymétrique, les deux cellules filles nées de la division sont différentes : soit ce sont deux cellules souches différentes, soit on obtient une cellule souche et une cellule non-souche (neurone, astrocyte, oligodendrocyte).

### Les types de cellules souches neurales

Il existe deux grands types de cellules souches neurales : les cellules souches neuroépithéliales et les cellules gliales radiales. Elles se distinguent par les protéines qu'elles expriment à leur surface. De plus, elles ne se trouvent pas aux mêmes endroits dans le système nerveux et ne sont pas présentes au même moment dans le tube neural. Les cellules neuroépithéliales sont les toutes premières à apparaitre, mais elles disparaissent assez rapidement. Elles sont présentes dans la plaque neurale, mais leur stock se réduit assez rapidement ensuite. À l'inverse, les cellules gliales radiales apparaissent plus tard, dans le tube neural. Leurs capacités de division sont aussi différentes, comme on le verra dans ce qui suit.
Les cellules souches neuroépithéliales sont les cellules du tube neural, elles forment les parois du tube neural une fois qu'il est fermé. Initialement, elles sont réparties entre la membrane externe et la membrane interne. Puis, elles se regroupent au niveau de la membrane interne, formant la couche ventriculaire. Formellement, ce sont les cellules souches originelles, les moins spécialisées, les plus proches des cellules souches initiales. Elles ont une capacité à se diviser qui est "illimitée", à savoir qu'elles peuvent se diviser autant de fois que nécessaire durant le développement. Au début du développement de la plaque neurale, leur division donne deux cellules neuroépithéliales. Mais une fois le tube neural bien installé, elles cessent de se diviser ainsi et commencent alors à se diviser de manière asymétrique. Par asymétrique, on veut dire que la division donne deux cellules différentes après division : une cellule neuroépithéliale et une cellule gliale radiale.
Par la suite, certaines cellules neuropépithéliales évoluent en cellules gliales radiales. Elles doivent leur nom au fait qu'elles expriment des récepteurs membranaires partagés avec les astrocytes. Mais malgré cela, ces cellules ne sont pas des cellules gliales, mais sont de vraies cellules souches capable de donner des neurones, des oligodendrocytes ou des astrocytes. Elles sont cependant assez différentes des cellules neuroépithéliales. Elles ont notamment une forme assez particulière, avec une sorte d'excroissance en forme de T assez longue. De plus, leur capacité de division est plus limitée : non seulement leur nombre de visions est limitée, aux alentours de quelques dizaines/centaines de divisions. Ensuite, elles ne sont capables que de division asymétrique, leur division donnant une cellule gliale radiale d'un côté, et une cellule précurseur neurale. Cette dernière est destinée à se spécialiser soit en neurone, soit en astrocyte, soit en oligodendrocyte.

## Les cellules précurseures neurales

On vient de le dire, les cellules gliales radiales se divisent de manière asymétrique, chaque division donnant deux cellules filles aux destinées différentes. La première donnera une autre cellule souche identique, alors que l'autre devient une cellule précurseur neurale, destinée à se spécialiser pour devenir des neurones, des astrocytes ou des oligodendrocytes. Il en existe plusieurs types, selon la cellule dans laquelle elles évoluent. Les cellules précurseures destinées à devenir des neurones sont appelées des neuroblastes, alors que celles destinées à devenir des cellules gliales sont des glioblastes. Pour résumer, les cellules souches se spécialisent en neuroglioblastes, qui donnent naissance à des neuroblastes ou glioblastes, qui donnent elle-même des neurones et des cellules gliales. Néanmoins, ce schéma de principe varie beaucoup suivant l'espèce animale considérée. L'exemple de la drosophile est assez parlant sur ce point, avec l'existence de plusieurs types de cellules souches neurales et un cycle de division plus complexe.

### La neurogenèse chez la mouche drosophile

La drosophile possède plusieurs types de cellules précurseur et de cellules souches. Le premier type respecte le schéma précédent, mais les autres rajoutent des étapes entre la cellule souche et la cellule précurseur. Les cellules précurseures sont appelées des ganglion mother cell, abrévié en : "cellule GMC". La cellule précurseure a des caractéristiques morphologiques précises et évolue en neurone, parfois en cellule gliale. Les neuroglioblastes de la drosophile sont appelées des neuroblastes, bien que ce soit un abus de langage. Il en existe plusieurs qui se distinguent par la manière dont leurs cellules filles évoluent.
* Les neuroblastes de type 1 se divisent de manière asymétrique en un nouveau neuroblaste et une cellule GMC, qui lui-même évolue en neurone.
* Les neuroblastes de type 2 ne donnent pas naissance directement à une cellule GMC. À la place, ils vont donner naissance à des cellules neurales immatures, les cellules INP immatures. Celles-ci évoluent ensuite en cellules INP matures, qui elles-mêmes donnent des cellules GMC. Fait intéressant, les cellules INP, matures ou immatures, gardent la capacité de se diviser de manière asymétrique, en une cellule INp d'un côté et une cellule précurseur de l'autre, ce qui fait que les neuroblastes de type 2 donnent naissance à bien plus de neurones que ceux de type 1.
* Enfin, il faut mentionner rapidement le troisième type de neuroblastes, les neuroblastes du lobe optique.
L'évolution des neuroblastes de la drosophile est résumée ci-dessous.
    Neuroblaste de type 1 $\rightarrow$ Cellule GMC $\rightarrow$ Neurone/cellule gliale.
    Neuroblaste de type 2 $\rightarrow$ Cellule INP immature $\rightarrow$ Cellule INP mature $\rightarrow$ Cellule GMC $\rightarrow$ Neurone/cellule gliale.
Fait étonnant, les neuroblastes drosophiliens ne sont pas localisés exactement au même endroit. Mais avant tout, faisons quelques rappels sur l'anatomie du système nerveux de la drosophile. Chez cet animal, le cerveau est composé de deux gros hémisphères, deux gros ganglions. L'animal étant un invertébré, il n'a pas de moelle épinière, mais possède à la place une chaine de ganglions. Lors du développement, il se forme une ébauche de tube neural, dont l'extrémité antérieure s'enfle et donne naissance aux deux lobes cérébraux. Lors de cette étape, la répartition des neuroblastes se stabilise comme indiquée dans le schéma ci-dessous. On voit que les neuroblastes de type 1 se répartissent dans tous le système nerveux, cerveau et chaine de ganglions comprise. Par contre, les neuroblastes de type 2 se concentrent dans le cerveau. On voit aussi que les aires cérébrales proches des yeux possèdent leurs propres neuroblastes, qui ne sont autres que les neuroblastes du lobe optique.
Les neurones, formés par division des GMC, ne migrent pas dans le système nerveux et restent pas loin de là où ils sont nés. Ils sont certes repoussés par les nouveaux neurones, produits par les GMC, ce qui fait qu'ils s'empilent les uns sur les autres. Le résultat est que le tissu nerveux forme plusieurs couches : une couche de neurones qui surmonte une couche de cellules précurseur/souches.
La neurogenèse de la drosophile se fait en deux grandes étapes. Lors de la première étape, les neurones produits sont situés au centre du système nerveux et ont des axones très longs. Par contre, les neurones produits lors de la seconde étape ont des axones bien plus courts et sont localisés en périphérie du système nerveux. Cette organisation n'est cependant pas déterminée par une quelconque raison mécanique, comme un encombrement progressif du système nerveux, ni le fait que les neurones fabriqués en dernier soient repoussés sur les bords. De telles explications permettent de rendre compte de la position des neurones, mais pas forcément des caractéristiques de leurs axones. En fait, la raison est liée à l'expression de certains gènes. Lors de la première étape, les neuroblastes expriment un gène : le gène hunchback (hb). Cela pousse les neuroblastes à fabriquer des neurones à axone long et localisés au centre du SN. Mais lors de la seconde étape, le gène hb est mis en veille et un autre gène s'active à sa place : le gène Krueppel (Kr). Et ce gène induit la fabrication des neurones périphériques à axones courts. Bien sûr, cette explication est assez schématique : les expériences ont montré que d'autres gènes sont en jeu, mais d'une manière plus marginale, hb et Kr ayant des effets bien plus marqués que les autres sur l'organisation du SN de la drosophile.

### Les mécanismes de la détermination des cellules précurseurs

Lors de la neurogenèse, le cerveau doit produire suffisamment de neurones et de cellules gliales, sans déséquilibre massif. Les neuroglioblastes doivent se spécialiser pour produire soit des neurones, soit des cellules gliales, mais il faut que la répartition soit équilibrée. Si trop de neuroglioblastes évoluent en neuroblastes, le cerveau produira un excès de neurones et manquera de cellules gliales. Et inversement si trop de cellules souches neurales évoluent en glioblastes. Mais qu'on se rassure, la spécialisation en neuroblaste ou glioblaste est régulée par un mécanisme pragmatique.
Les cellules souches contiennent un mécanisme qui détermine si elles évoluent en neuroblastes ou en glioblastes. Ce mécanisme fait en sorte que des neuroblastes voisins se comparent, pour savoir si elles doivent évoluer en neuroblaste ou glioblaste. Pour cela, chaque cellule exprime un récepteur appelé récepteur Notch, qui s'associe à la molécule Delta. Suivant la vigueur de l'activation de leur récepteur Notch, les neuroblastes se spécialisent. En général, les plus activés évoluent en neurones, alors que les autres deviennent des cellules gliales. Les futurs neuroblastes produisent de grandes quantités de molécule Delta, afin d'inhiber leurs voisins. Il y a donc un mécanisme d'inhibition latérale entre futurs neuroblastes, chaque neuroblaste inhibant ses voisins en espérant gagner la bataille.
D'autres mécanismes sont cependant en jeu, la simple inhibition latérale ne suffisant pas à contrôler finement la formation des cellules neurales. Il faut aussi citer l'influence des facteurs de croissances, des molécules sécrétées en divers endroit du système nerveux, qui pousse les cellules neurales à se développer, croitre et se diviser. Les cellules souches neurales sont sensibles à des facteurs de croissance qui leur intiment de se diviser soit en neurones, soit en cellules gliales. Tel facteur de croissance favorise la différenciation en neurones, alors que tel autre favorise la création de cellules gliales. L'effet est médié par l'action de ces facteurs de croissance sur l'expression des gènes du développement.

## Les lieux de neurogenèse adulte et embryonnaire

La production de neurones est évidemment très importante lors du développement embryonnaire. Après tout, il faut fabriquer des neurones en grandes quantités quand le cerveau grandit. Mais avec le temps, la neurogenèse ralentit et le cerveau finit par atteindre sa taille maximale. On pourrait croire que la neurogenèse se termine alors définitivement, et les scientifiques ont longtemps cru que c'était le cas. Mais depuis quelques décennies, on sait que la neurogenèse se poursuit dans le cerveau adulte, bien qu'à un rythme nettement plus lent que lors de la croissance. Fait intéressant, la neurogenèse est limitée à certaines zones cérébrales bien précises. Les neurones naissent dans des zones bien délimitées du cerveau, avant de migrer vers leur position finale. Les nouveaux neurones s’intègrent dans quelques aires cérébrales bien précises : dans l'hippocampe, dans le bulbe olfactif. Par contre, la formation de nouveaux neurones corticaux est extrêmement rare, pour ne pas dire inexistante. Les zones de neurogenèse sont la zone sous-granulaire de l'hippocampe et la zone subventriculaire, deux aires cérébrales que nous allons détailler ci-dessous.

### La zone subgranulaire de l'hippocampe

La zone subgranulaire est une couche de neurone localisée dans le gyrus denté, une des quelques couches de l'hippocampe (l'aire cérébrale de la mémoire). Cette couche, bien que contenant très peu de cellules, est particulièrement connue pour être une zone où des neurones naissent régulièrement. On y trouve des cellules souches neurales, qui peuvent donner naissance à de nouveaux neurones granulaires.
La structure de cette couche est illustrée ci-contre, et on peut y voir qu'elle contient plusieurs types de cellules. Outre ces cellules souches neurales, on y trouve quelques cellules de soutien : des astrocytes, des vaisseaux sanguins, etc. Si on met de côté les nombreuses cellules granulaires, vraisemblablement formées dans cette sous-couche, on trouve quatre types de cellules :
* Les cellules astrocytaires radiales, qui servent de cellules de support. Si le corps cellulaire de ces astrocytes réside dans la couche subgranulaire, elles émettent cependant un prolongement vertical qui en sort. Celui-ci guide les cellules granulaires nouvellement créés, afin qu'elles guident la zone sous-granulaire pour aller vers leur emplacement final, dans la couche granulaire. Elles servent en quelque sorte de tuteur pour guider les nouveaux neurones vers la sortie.
* Les cellules souches neuronales, qui subdivisent pour former de nouveaux neurones régulièrement. On en distingue deux types : les Transiently amplifying progenitor cells et les neuroblastes. Les premières sont des cellules souches neurales peu différenciées, qui évoluent en neuroblastes, qui donnent eux-mêmes naissance à des neurones.
* Les neurones formés suite à l'évolution des neuroblastes, dits neurones post-mitotiques. Ceux-ci sont des neurones quelque peu immatures, dont la plupart ne survivent pas très longtemps. La plupart se suicident (via un mécanisme d'apoptose), avant d'avoir pu s'intégrer dans le gyrus denté. Mais ceux qui survivent se transforment en cellules granulaires normales, et s’intègrent à leur place définitive dans le gyrus denté. Ils forment alors un arbre dendritique dans la couche moléculaire et créent axone qui part en direction de la couche polymorphe. Une fois l'axone et l'arebre denrtitique en place, ils deviennent de véritables cellules granulaires, impossibles à différencier des autres cellules en place.

### La zone subventriculaire

La zone subventriculaire, ou ZSV, est une couche localisée sur la paroi des ventricules cérébraux. Précisons que la zone subventriculaire ne se trouve pas sur toutes les parois des ventricules, mais seulement à quelques endroits bien précis, très localisés.
La zone subventriculaire est riche en cellules souches neurales et est un lieu de neurogenèse. On y trouve quatre types de cellules, appelés cellules A, B, C et E. Les cellules E sont les cellules de la paroi des ventricules, les cellules épendymaires vus au premier chapitre. Les cellules B sont des astrocytes un peu particuliers qui sont impliqués dans la neurogenèse. Les cellules C sont des cellules précurseures spécialisées dans la fabrication de neurones, c'est à dire des neuroblastes. Elles ont une forme sphérique et une grande taille, qui permet de distinguer des autres cellules. Enfin, les cellules A sont des neurones immatures, qui gardent la capacité de se diviser, ce qui fait qu'une seule cellule A peut donner plusieurs neurones, mais elles perdent rapidement cette capacité. À l'heure actuelle, on suppose que les cellules A sont créés lors de la division d'une cellule C, mais il est aussi possible que les astrocytes de la glie radiale servent de neuroblastes ! On sait que la glie radiale astrocytaire peut former de nouveaux neurones dans le cerveau lors du développement, du moins chez certaines espèces, mais on ne sait pas encore si cette capacité perdure à l'âge adulte.
La zone subventriculaire a été très étudiée chez les rongeurs, moins chez l'humain. On sait cependant qu'il existe des différences entre les deux espèces et qu'il est difficile de dire des généralités sur la structure anatomique de la zone subventriculaire. Chez toutes les espèces, la zone subventriculaire est remplie d'astrocytes et de cellules souches neurales, comme chez l'humain. Mais leur répartition n'est pas la même chez les rongeurs et l'humain. Chez les rongeurs, les cellules souches sont empaquetées dans des amas assez compacts et sont physiquement séparés des astrocytes. Alors que chez l'humain, les astrocytes et les cellules souches sont mélangées dans une couche unique, sans organisation anatomique notable.
À la différence de la zone subgranulaire, les nouveaux neurones ne restent pas dans la zone subventriculaire, mais migrent vers le bulbe olfactif et quelques autres aires cérébrales proches. Chez les rongeurs, le chemin par lequel les neurones migrent de la zone subventriculaire porte un nom : c'est le Rostral migratory stream pour les Anglais, que l'on pourrait traduire par chemin de migration rostrale en français. Il n'existe pas tel quel chez les humains, mais il doit exister un chemin de migration similaire, bien que les structures anatomiques humaines doivent être différentes. La création de nouveaux neurones olfactifs est assez soutenue chez les rongeurs et quelques mammifères, alors qu'elle est plus rare chez l'humain. Moins de quelques pourcents du bulbe olfactif est régénéré durant toute une vie humaine, alors que les rongeurs ont une neurogenèse bien plus soutenue. La raison est en surement que les rongeurs ont bien plus besoin de leur odorat que nous, et ont donc un cerveau adapté en conséquence, y compris au niveau de sa neurogenèse.

### La zone ventriculaire

La zone ventriculaire est un lieu de neurogenèse présent uniquement lors du développement. Elle est présente dans l'embryon, chez le jeune enfant, mais disparaît complètement chez l'adulte. Au tout début du développement, la zone ventriculaire est située à l'intérieur du tube neural, juste au-dessus de la membrane interne. Par la suite, le vide au centre du tube neural se transforme et donne naissance aux ventricules cérébraux. La zone ventriculaire est alors, comme son nom l'indique, juste sur la paroi des "ventricules", non loin de la zone subventriculaire. La zone subventriculaire surmonte la zone ventriculaire, elle est posée juste au-dessus.
Lorsqu'elle existe, elle est riche en facteur de croissance et en neurotrophines qui poussent les cellules souches à fabriquer des neurones. Mais avec le temps, les cellules souches qu'elle contient se transforment progressivement en neurone et leur stock diminue. Au bout d'un certain temps, la zone ventriculaire ne contient plus aucun neurone et disparait complètement. Mettre des chiffres demande de spécifier l'espèce de laquelle on parle. Suivant les animaux, la zone ventriculaire subsiste plus ou moins longtemps : de quelques jours pour les petits cerveaux à plusieurs mois pour les plus gros. Les neurones qui naissent dans la zone ventriculaire n'y restent pas et migrent dans le reste du cerveau. Mais les chemins de migration sont bien plus nombreux que pour la zone subventriculaire. À peu près toutes les zones du cerveau reçoivent des neurones nés dans la zone ventriculaire. Elle joue notamment un grand rôle dans la formation du cortex cérébral.
Les cellules souches de la zone ventriculaire sont les cellules gliales radiales dont on a parlé il y a quelques chapitres. Pour rappel, ce sont des cellules proches des astrocytes, qui forment des sortes de tubes, sur lesquelles les neurones se déplacent jusqu’à leur destination finale. Ces tubes ont un grand rôle à jouer dans la formation du cortex cérébral, ainsi que dans la migration des neurones de manière générale. Mais ce sont aussi des cellules souches qui ont la capacité de se diviser et de se différencier en neuroblastes. Lorsqu'elle se divise, une cellule gliale radiale donne deux cellules : une qui va rester une cellule gliale radiale, et une autre qui va devenir un neuroblaste. Les cellules gliales radiales gardent leur capacité de division pendant un certain temps. Puis, elles migrent vers la surface du cerveau lors de la disparation de la zone ventriculaire. Une fois proches de méninges, elles se transforment en astrocytes tout ce qu'il y a de plus normaux.