# Neurosciences/La régénération du système nerveux

Le système nerveux peut subir des lésions, des traumatismes, des chocs, et bien d'autres supplices. On aura beaucoup l'occasion de s'intéresser aux troubles qui apparaissent suite à de telles lésions, et on l'a déjà fait dans les chapitres précédents, mais il est intéressant de se demander si le système nerveux peut se réparer tout seul. Intuitivement, on sait que les synapses disposent d'une certaine plasticité et donc d'une certaine capacité à compenser les lésions. Si de nouvelles synapses peuvent apparaître, elles peuvent remplacer les synapses disparues ou lésées. Mais cette capacité est cependant limitée et ne permet pas une récupération parfaite. De plus, divers phénomènes perturbent la formation de nouvelles synapses suite à une lésion, surtout dans le système nerveux central. Dans ce chapitre, nous allons voir comment le système nerveux peut se réparer tout seul, suite à une lésion, grâce au phénomène de plasticité synaptique/neuronale.

## Les mécanismes de régénération du système nerveux

Les scientifiques ont établi une classification des lésions possible qu'un neurone peut subir. Celle-ci s'applique surtout aux lésions dans le système nerveux périphérique, mais elle peut aussi marcher pour les lésions du système nerveux central. Elle distingue trois types de lésions, selon que ce soit un neurone, son axone, ou sa gaine de myéline qui est lésé. Si on distingue ces trois types, c'est avant tout parce que les mécanismes de régénération sont différents dans ces trois cas : la régénération de la myéline est un processus différent de la régénération d'un axone coupé, qui est elle-même différent de la fabrication de nouveaux neurones. Autant les trois types de lésions sont souvent observés en même temps dans le système nerveux central, ce n'est pas le cas dans les lésions des nerfs. Il faut dire que les axones dans un nerf sont très longs, la gaine de myéline assez épaisse, les corps neuronaux sont ségrégés dans des ganglions. Bref, une lésion localisée va toucher soit les corps neuronaux des ganglions, soit le nerf et les axones proprement dit, mais rarement les deux en même temps. Alors que dans le cerveau ou la moelle épinière, il n'y a pas une ségrégation entre neurones d'un côté et axones de l'autre, les deux étant mélangés dans le cerveau (avec cependant un début de séparation, assez imparfait, entre substance blanche et grise).
Dans les grandes lignes, il existe quelques mécanismes principaux par lesquels le système nerveux peut se réparer : il peut former de nouveaux axones et de nouvelles synapses, régénérer les axones ou leur gaine de myéline, ou fabriquer de nouveaux neurones. Plasticité synaptique, régénération axonale et neurogenèse : trois mécanismes distincts. Le premier mécanisme fait intervenir la plasticité synaptique et est donc un phénomène physiologique normal, lié au fonctionnement habituel du système nerveux central. La régénération axonale, qui répare l'axone ou sa gaine de myéline, est par contre un mécanisme qui ne s'active qu'en cas de lésions : c'est un processus de réparation, pas un processus habituel. Le cas de la fabrication de nouveaux neurones est un peu à part, mais force est de constater qu'elle est généralement assez faible.

### La régénération de la myéline (remyélinisation)

La remyélinisation est le fait des cellules de Schwann dans le SNP et des oligodendrocytes dans le SNC. Dans le SNP, les cellules de Schwann entrent en contact avec l'axone lésé. Cela induit l'activation de certains gènes dans la cellule de Schwann, qui déclenche la suite des opérations. Suite à cela, la cellule de Schwann entoure l'axone et sa membrane se replie plusieurs fois sur elle-même, elle s'enroule autour de l'axone. Au final, l'axone est recouvert par plusieurs couches de myéline, qui forment la gaine de myéline proprement dite. On peut ainsi distinguer quatre phases lors de la remyélinisation : le contact axone-cellule gliale, l'induction génétique, l'enroulement autour de l'axone, et la maturation (l'arrêt du processus). Le processus est illustré ci-contre.
Il faut noter que la rémyélinisation est complémentée par une prolifération des oligodendrocytes/cellules de Schwann, dont le nombre se multiplie suite à une lésion. Si ces cellules ne se divisent pas elles-mêmes, il existe cependant des cellules souches neurales capables de fabriquer de nouveaux oligodendrocytes : les oligodendrocyte precursor cells (OPCs). Elles sont dispersées dans le système nerveux central, avec une sur-abondance dans la zone subventriculaire. Après une lésion, ces cellules se divisent en deux : une nouvelle cellule souche identique à la cellule initiale, et un nouvel oligodendrocyte. Le nouvel oligodendrocyte se déplace alors vers le lieu de la lésion, s'y fixe, et mature sur place pour réparer la myéline endommagée (la maturation est le processus de contact-enroulement décrit plus haut). Pour résumer, de nouveaux oligodendrocytes sont générés, à parti de cellules souches dédiées, afin de compenser les lésions myéliniques. On observe un processus de prolifération-migration-maturation qui aide à réparer les lésions axonales.

### La régénération des axones lésés (repousse axonale)

Un autre mécanisme de régénération neurale est la repousse des axones endommagés, coupés. Lorsqu'un axone est coupé, il se produit une dégénérescence de l'axone, qui vise à débarrasser l'axone "mort", à nettoyer les débris laissés par l'axone endommagé. Ce processus porte le nom de dégénérescence wallérienne. Elle a lieu durant la première semaine après la lésion, quoiqu'elle puisse se poursuivre au-delà. Une fois qu'elle a fait son œuvre, soit l'axone va repousser, soit de nouveaux axones vont se former. La phase de destruction/nettoyage des restes axonaux est suivie par la repousse axonale proprement dite.
Lorsqu'un axone est coupé, il reste deux morceaux d'axones : un morceau proximal qui est relié au corps du neurone émetteur, et un morceau distal "isolé", séparé du neurone. Quelque temps après la lésion, il se produit une dégénérescence wallérienne en deux étapes : la dégénérescence axonale et le nettoyage de la lésion. La première étape du processus implique les deux morceaux axonaux : la partie distale est complètement détruite, alors que la partie proximale régresse progressivement. La partie proximale se rétracte, par destruction du cytosquelette, et par destruction des structures de transport axonal. Immédiatement après, la lésion est envahie par des globules blancs, notamment des macrophages et d'autres phagocytes. Ils servent à nettoyer la lésion, enlever les débris, phagocyter et digérer les morceaux axonaux. Ils ont pour but principal de retirer les morceaux de myéline qui se sont dispersés aux alentours suite à la lésion. Pour résumer, l'axone se rétracte et la lésion est nettoyée par des globules blancs et des cellules gliales.
Le processus est différent selon qu'il a lieu dans le système nerveux central ou le système nerveux périphérique. Étudions d'abord ce qui se passe dans le système nerveux périphérique. Juste après la dégénérescence axonale, les cellules de Schwann ne sont plus en contact avec l'axone disparu/coupé. Cette perte de contact pousse les cellules de Schwann réagir de deux manières : elles vont proliférer et attirer des globules blancs. Pour attirer les globules blancs, les cellules de Schwann/oligodendrocytes vont produire des cytokines et des chémokines, des molécules qui attirent des macrophages et d'autres phagocytes. Précisons que les cellules de Schwann/oligodendrocytes ont eux aussi une capacité de phagocytose, complémentaire de celle des macrophages. De plus, les cellules gliales vont aussi produire des neurotrophines et à proliférer, afin de favoriser la réparation de l'axone et de sa gaine de myéline.
Dans le système nerveux central, les choses sont quelque peu différentes. Le processus global est le même : l'axone se rétracte et la myéline est dégradée, mais les détails ne sont pas les mêmes. Le fait est que les cellules de Schwann survivent, même si elles ne sont plus en contact avec un axone, mais que ce n'est pas le cas pour les oligodendrocytes. Une fois qu'ils perdent le contact avec un axone, ils se suicident par un procédé d'apoptose. Ils ne peuvent donc pas attirer les macrophages en émettant des cytokines, pas plus qu'ils ne peuvent phagocyter les débris de myéline. Précisons cependant que les macrophages vont bien envahir la lésion et la nettoyer, bien qu'ils ne soient pas attiré par les cellules gliales : d'autres processus d'attraction sont en jeu. Mais ce processus de recrutement des macrophages est plus lent, moins efficace. Pour résumer, le nettoyage de la myéline est plus efficace dans le système nerveux périphérique, en partie à cause de la conservation des cellules de Schwann.

### La fabrication de nouveaux neurones (neurogenèse)

Rappelons que les neurones sont des cellules qui ne se divisent pas, que ce soit chez l'adulte ou lors du développement. La fabrication de nouveaux neurones ne peut se faire qu'à partir de cellules souches neurales. La neurogenèse, la formation de nouveaux neurones, demande donc un stock suffisant de cellules-souches neurales, mais aussi les conditions adéquates pour qu'elles se divisent. Sans une quantité suffisante de neutrotrophines et de facteurs de croissance, les cellules-souches restent quiescentes, sans activité, comme si elles étaient en veille. Il faut aussi qu'il y ait un stock suffisant de cellules souches neurales, sans quoi la neurogenèse est lente, voire impossible. De telles conditions se retrouvent lors du développement, où les cellules souches sont nombreuses et fabriquent des neurones à la chaîne, mais pas à l'âge adulte, où les rares cellules souches neurales restantes sont en pause.
On a vu dans le chapitre sur le développement du système nerveux que la neurogenèse est très importante lors de la croissance. En quelques mois, la taille du cerveau augmente et son nombre de neurones explose. De nombreuses cellules souches intracérébrales se divisent et fabriquent un grand nombre de nouveaux neurones. Mais avec le temps, la neurogenèse se raréfie et se fait de plus en plus rare. À l'âge adulte, la fabrication de nouveaux neurones est un processus assez rare, pour ne pas dire inexistant. Autant dire que les maladies qui attaquent les neurones entraînent bien plus de déficits que celles qui touchent les axones. Il existe cependant quelques aires cérébrales où l'on observe une neurogenèse assez limitée, mais observable : l'hippocampe, le bulbe olfactif, guère plus. Mais cette neurogenèse n'est pas suffisante pour compenser les lésions, même petites. Autant dire que la neurogenèse n'est pas un mécanisme très important dans la régénération du système nerveux.

## Les différences entre régénération dans le système nerveux central et périphérique

Dans ce qui va suivre, nous allons voir séparément la régénération du système nerveux central et la régénération dans le système nerveux périphérique. La raison est que les mécanismes de régénération ne sont pas les mêmes dans le système nerveux central et le périphérique. Dans le système nerveux périphérique, la régénération est souvent assez bonne : les nerfs peuvent repousser, même si cela prend du temps et que les conditions adéquates sont remplies. Par contre, ce n'est pas le cas dans le système nerveux central et c'est la raison pour laquelle les lésions au cerveau ou à la moelle épinière donnent des déficits permanents et que leur pronostic est généralement assez mauvais. Les raisons sont que le SNC (système nerveux central) a une faible capacité à fabriquer de nouveaux neurones, sans compter que la régénération des axones est perturbée par divers phénomènes spécifiques au cerveau et à la moelle épinière.

### La régénération dans le système nerveux périphérique

Le système nerveux périphérique a une capacité de régénération assez importante, mais qui dépend du type de lésion observée. La classification des lésions des nerfs est assez simple, avec trois types de lésions différents. Les trois types se distinguent selon que ce soit la gaine de myéline, l'axone ou les tissus conjonctifs du nerf qui sont touchés. Le premier type de lésion est la neuropraxie, ou encore myelonopathie, où la gaine de myéline seule est attaquée. Dans le second type, appelé l'axonotmesis, c'est l'axone qui est coupé, mais sans dommage sur les autres tissus du nerf. Enfin, dans la neurotmesis, tous les tissus du nerf sont touchés, que ce soit l'axone, et les autres tissus alentours (les cellules de Schwann, les tissus conjonctifs et autres).
Les trois types de lésions ont rarement les mêmes causes. Pour simplifier, la neuropraxie est généralement inflammatoire, l'axonotmesis survient quand un nerf est écrasé, et la neurotmesis quand un nerf est coupé. Dans le détail, Les lésions de la myélines proviennent le plus souvent d'une inflammation, d'une infection, plus rarement de la compression d'un nerf. À contrario, les lésions des axones/nerfs proviennent d'une compression plus importante, voire d'une coupure du nerf suite à un traumatisme. D'où l'importance de la classification précédente pour les médecins et thérapeutes, qui peuvent prévoir (dans une certaine mesure) les conséquences d'une lésion nerveuse en fonction de son origine.
Des nerfs coupés ou compressés peuvent se régénérer et repousser entièrement. Cela prend cependant un peu de temps, quelques mois à quelques années, et il est rare qu'on observe une disparition de tout déficit. La récupération dépend du type de lésion observée. La rapidité de la régénération n'est pas la même : quelques jours à quelques semaines pour une lésion de la myéline, quelques semaines à quelques mois pour une lésion axonale, encore plus pour l'atteinte complète d'un nerf. La récupération st plus rapide quand le nerf est simplement compressé que quand il est coupé. Dit autrement, l'axonotmesis est moins grave que la neurotmesis. La raison à cela est simple : les axones repoussent plus facilement dans le premier cas. Dans l'axonotmesis, les tissus du nerf sont préservés et forment un conduit qui guide la repousse de l'axone. Alors que la neurotmesis dégrade les tissus du nerf, ce qui fait que le conduit est sectionné, voire partiellement absent. Pour favoriser la repousse d'un nerf coupé, les chirurgiens mettent les deux bouts du nerf l'un en face de l'autre, histoire de reformer les conduits sectionnés. De telles opérations marchent assez bien, dans la plupart des cas.

### La régénération dans le système nerveux central

Autant la régénération est possible dans le système nerveux périphérique, ce n'est pas le cas dans le système nerveux central. Précisons cependant que ce que l'on vient de dire est surtout valable pour les vertébrés, et encore plus les humains, mais que certaines espèces animales sont capables de régénération du SNC. Par exemple, le poisson-zèbre est capable de régénérer sa moelle épinière. De même, certains rongeurs sont capables de réparer la gaine de myéline de leurs axones, aussi bien dans le SNP que dans le SNC. Mais chez l'humain, rien de tout cela n'a lieu.
Quand un axone est lésé dans le système nerveux humain, l'axone ne repousse pas. La dégénérescence Wallérienne a bien lieu, comme dans le système nerveux périphérique, mais le processus s’arrête là. Un cône de croissance commence certes à se former, mais il cesse rapidement de croître, pour stopper net à quelques centaines de micromètres de distance du neurone. De cette croissance avortée, il ne reste qu'une structure anatomique appelée : bulbe de rétraction. À l'intérieur de ces bulbes, le cytosquelette est assez désorganisé, mais est quand même le siège d'une activité chimique et métabolique. Sans doute est-ce pou cela que les bulbes de rétraction ne disparaissent pas mais restent, comme des cicatrices sur la membrane du neurone. Même des décennies après une lésion, les neurones lésés portent encore ces bulbes sur leur membrane, sans que ceux-ci se soient résorbés ou aient grandi.
Reste à expliquer pourquoi la repousse axonale s’interrompt aussi rapidement. La raison principale de la faible régénération du SNC est que les lésions du SNC forment des cicatrices qui ne guérissent pas. Ces cicatrices restent en place et gênent la repousse des axones, que ce soit par des mécanismes chimiques ou simplement en leur faisant obstacle. Mais on peut aussi citer d'autres raisons, comme le fait que l'environnement de la lésion est assez hostile à la repousse axonale. Par exemple, on sait que la myéline secrète des inhibiteurs de repousse axonale, ou que l'inflammation liée à la lésion inhibe la repousse des axones lésés. Voyons ces raisons un peu plus en détail.

#### La cicatrice gliale

Juste après que la lésion se soit formée, de très nombreuses molécules vont être secrétées : TGFβ- 1 et 2 (Transforming growth factor β), interleukines, cytokines, CNF (Ciliary neurotrophic factor), neurotrophines, etc. Tout cela induit une série de réactions cellulaires qui vise à soigner la lésion : prolifération gliale, une inflammation locale, une angiogenèse, et bien d'autres processus. Dans les grandes lignes, les cellules gliales vont proliférer et migrer pour "combler" la lésion.
Ce sont surtout les astrocytes qui prolifèrent, aussi bien autour de la lésion que dedans. Les astrocytes en périphérie de la lésion vont aussi migrer pour remplir progressivement l'espace vide laissé par la lésion. Pour cela, ils rampent vers la lésion en effectuant des mouvements dits amiboïdes : ils émettent des lobes, des pseudopodes, qui s'accrochent à l'environnement cellulaire, avant de les rétracter. Une fois en place, les astrocytes se lient entre eux avec l'aide de jonctions communicantes, ce qui les colle de manière à former un tissu solide et compact. Enfin, leur morphologie change : les astrocytes s'hypertrophient, gonflent. L'ensemble de ce processus de prolifération, remplissage de la lésion, hypertrophie et liaison entre astrocytes, porte le nom d'astrogliose.
Le résultat de l'astrogliose est que la lésion finit par être remplie par un tissu cicatriciel, composé de cellules gliales et surtout d'astrocytes. La cicatrice gliale est globalement composée de deux zones assez bien séparées : une au centre et une périphérie. Au centre, se trouve un noyau rempli de macrophages et de cellules diverses comme des fibroblastes, des cellules de parois de vaisseaux sanguins, des cellules NG2+, etc. Autour de ce noyau, se trouve une pénombre composée d'astrocytes qui encerclent la lésion. La pénombre gliale sépare la lésion proprement dite du tissu sain et forme une barrière étanche que rien ne peut traverser. Elle est composée des astrocytes qui ont migré vers la lésion, astrocytes qui sont à la fois hypertrophiés, et hyperactifs-hyperplasiques (ils se divisent régulièrement, à un rythme assez soutenu).
La cicatrice gliale a pour rôle d'isoler le tissu lésé du tissu sain, d'établir une barrière physique et chimique pour protéger le reste du système nerveux. Cependant, toute médaille a un revers et la formation de la cicatrice gliale en a un. L'isolation de la lésion a pour conséquence que la régénération des axones est perturbée. La cicatrice fait barrage des deux côtés, y compris aux axones qui souhaitent la traverser. C'est à la fois un obstacle physique, mais aussi un obstacle chimique, parce que la cicatrice émet des substances chimiques qui repoussent les axones en croissance. D'autres processus font obstacle à la régénération : l’environnement glial est pauvre en facteurs de croissance, neurotrophines et autres molécules qui induisent la régénération. Mais le principal est clairement la cicatrice gliale.

#### Les produits de dégradation de la myéline

Si la myéline est un composant important des axones, du moins de ceux effectivement entourés par une gaine de myéline, elle a cependant une influence néfaste pour la repousse des axones. Du moins, c'est le cas dans le système nerveux central, où la myéline est différente de celle du système nerveux périphérique. Celle du système nerveux central contient des protéines qui inhibent la repousse des axones. Parmi elles, on peut citer la protéine Nogo, aussi appelée Reticulon 4.

## La récupération clinique après une lésion cérébrale

On a vu que la régénération cérébrale est assez limitée, bien qu'elle puisse cependant avoir lieu dans une certaine mesure. Après avoir vu comment le système nerveux se répare, il est temps de voir comment cela se traduit au niveau clinique. Comment évolue un patient à la suite d'une lésion cérébrale ? En général, les déficits diminuent avec le temps, la plasticité faisant son effet. Mais la récupération spontanée dépend de beaucoup de facteurs, qui favorisent ou défavorisent la récupération clinique : la taille de la lésion, le temps écoulé depuis la lésion, l'âge, etc. Si on ne peut pas vraiment jouer sur ces facteurs, divers exercices de rééducation permettent de compenser l'effet des lésions et permettent aux patients de regagner un peu en capacités ou en autonomie. La rééducation a une influence positive et fonctionne chez la plupart des patients, dans une certaine mesure, sans qu'il faille en attendre des miracles.

### Le temps de récupération après la lésion

En général, les déficits régressent un petit peu après une lésion cérébrale. Ils sont à leur paroxysme juste après la lésion, mais diminuent petit à petit, en quelques mois ou quelques années. Cette récupération spontanée est rarement complète et le patient garde des déficits, mais ils sont moins importants qu'immédiatement après la lésion. En général, la récupération a surtout lieu dans les premiers mois après la lésion, mais elle se poursuit durant quelques années. Les médecins estiment que au-delà de un an, les déficits observés sont permanents, les exceptions étant assez rares.

### L'influence de la taille de la lésion et de sa localisation

De manière générale, plus une lésion est sévère, plus les déficits ont de chance d'être permanents. La récupération est d'autant plus mauvaise que la lésion est de grande taille. Pour les petites lésions, le tissu nerveux alentour peut compenser le tissu lésé. À l'inverse, les lésions diffuses, comme on peut en voir après un traumatisme crânien, sont celles qui ont une récupération des plus mauvaises.
Pour ce qui est de la localisation des lésions, son impact semble dépendre de l'état de développement de la région touchée. Si la lésion touche une région qui est totalement formée, qui n'évolue plus ensuite, alors les déficits seront "permanents". La région devra se réorganiser pour compenser, mais le processus de réorganisation aura ses limites. À l'inverse, si la lésion touche une structure en cours d'organisation, alors la récupération est meilleure. Le développement de la région compensera les déficits, permettra aux zones touchées de s'organiser en tenant compte de la lésion.
On peut mettre ce fait en relation avec le développement des aires cérébrales avec l'âge. Rappelons que la myélinisation du cerveau commence d'abord par les régions sensitives et moteurs, avant de se propager aux régions associatives. Les régions motrices et sensorielles sont myélinisées au bout des premières années de vie. Au-delà de la première décennie, ces régions sensorimotrices sont totalement myélinisées. Par contre, les régions associatives, qui prennent en charge des capacités cognitives, commencent à se myéliniser bien plus tard, vers l'âge de 8 ans environ. Et elles terminent de se myéliniser bien plus tard, vers l'âge de 25-30 ans.
On devine donc rapidement que la localisation d'une lésion n'a pas le même impact selon l'âge. Et les résultats empiriques semblent aller dans ce sens. Les lésions dans les régions sensimotrices ne récupèrent pas bien chez l'adolescent ou l'enfant, alors que les capacités intellectuelles sont mieux loties. Les enfants, même atteint intellectuellement par la lésion, vont poursuivre leur développement cognitif, ce qui compensera les déficits cognitifs. Par contre, la motricité restera asse dégradées et récupérera assez mal, voire pas du tout. An comparaison, ce n'est pas le cas chez l'adulte, où les capacités de récupération cognitives sont assez mauvaises et les déficits généralement permanents.

### L'influence de l'âge sur la régénération cérébrale

L'âge est de loin le facteur qui parait le plus évident, les capacités de réparation neuronale diminuant avec l'âge. Les neurologues ont depuis longtemps remarqué que les enfants récupèrent mieux que les adultes, suite à une lésion cérébrale. Pour être plus précis, la récupération est d'autant meilleure que le sujet est jeune, avec une relation assez linéaire entre âge et récupération. Dans la littérature, ce fait est connu sous le nom de principe de Kennard. Bien qu'il souffre de quelques exceptions, ce principe est quand même assez fiable et montre que la plasticité cérébrale varie avec l'âge. Les exceptions portent surtout pour les cas où le cerveau n'est pas encore totalement développé, quand les différentes aires cérébrales se mettent en place, quand la synaptogenèse n'est pas terminée, etc. Pour résumer, autant les jeunes ont une plasticité cérébrale assez importante, autant celle des personnes plus âgées est bien plus limitée. Les raisons d'une telle régression avec l'âge ne sont pas encore connues avec certitude.