# Neurosciences/Apoptose et neurotrophines

Les neurones et cellules gliales sont des cellules comme les autres : elles naissent, vivent durant un certain temps, avant de mourir. Tout part de "cellules-souches" appelées neuroblastes, qui se divisent pour former de nouveaux neurones. Cette neurogenèse, cette naissance de nouveaux neurones, a lieu essentiellement lors du développement et plus précisément lors de la période pré-natale. Elle cesse à l'âge adulte, sauf dans quelques aires cérébrales (l'hippocampe) où elle semble se poursuivre assez chichement. C'est ainsi : à partir d'un certain âge, tout individu doit faire avec son stock de neurones existants. Heureusement, les cellules gliales peuvent encore se diviser et se renouveler. Et divers évènements mettent ceux-ci à rude épreuve : AVC, hémorragies cérébrales, problèmes métaboliques, et bien d'autres peuvent tuer les neurones. Mais il arrive aussi que certains neurones se suicident.

## L'apoptose et les neurones

Ce suicide neural est un cas particulier d'un phénomène assez général : l'apoptose, aussi appelée "mort cellulaire programmée". Celle-ci est un processus qui force une cellule à se suicider dans certaines conditions particulières. Cette apoptose est programmée directement dans le patrimoine génétique des cellules, qui vont se suicider en réaction à des signaux précis. Ce mécanisme a des fonctions assez importantes pour l'organisme, même si celles-ci semblent peu intuitives. Dans la plupart des cas, cela permet de se débarrasser de cellules devenues dangereuses. Par exemple, certaines cellules ayant subi des mutations génétiques vont se suicider, afin de ne pas dégénérer en tumeur maligne. L'apoptose peut aussi supprimer des cellules produites en surplus ou devenues inutiles.

### Les facteurs de croissance

Depuis quelques décennies, on sait que l'apoptose peut être inhibée par certaines molécules appelées facteurs de croissance. Ceux-ci sont des molécules qui favorisent la survie et la division des cellules. En réaction aux facteurs de croissance, certaines cellules vont se développer, se diviser, pour donner de nouvelles cellules. Et même si elles ne peuvent pas se diviser, les cellules régulièrement soumises à des facteurs de croissance vont survivre, alors que celles qui n'y sont pas soumises vont se suicider par apoptose. Tout se passe comme si le corps indiquait aux cellules si elles sont utiles ou en trop, par l'intermédiaire des facteurs de croissance. Ceux-ci servent de signal, pour indiquer à la cellule qu'elle est encore utile et qu'elle ne doit pas se suicider.
Si les neuroblastes peuvent se diviser en réaction à certains facteurs de croissance, les neurones ne sont pas concernés par ce processus. Par contre, certains facteurs de croissance peuvent empêcher l'apoptose des neurones, du moins pour les cellules non-endommagées. Dans ce chapitre, nous allons parler dans le détail des facteurs de croissance neuronaux. Ceux-ci portent le nom barbare de "facteurs trophiques neuronaux", ou encore facteurs neurotrophiques. Ces molécules sont très nombreuses et on peut les classer en plusieurs catégories, dont les trois principales sont les neurotrophines, les facteurs GDNF et les Neuropoïétiques. Mais avant de voir les facteurs de croissances neuronaux, nous allons devoir toucher un mot sur les récepteurs des facteurs de croissance.

### Les récepteurs des facteurs de croissance

Les facteurs de croissance agissent par l’intermédiaire de récepteurs localisés à la surface des cellules, plus rarement à l'intérieur de ceux-ci. Parmi les récepteurs des facteurs de croissance trois d'entre eux sont des récepteurs à activité tyrosine kinase, présentes dans le cytosol. Ces récepteurs agissent comme des protéines dites "protéines kinases", à savoir qu'ils ajoutent ou retirent un phosphate à certaines molécules. Les protéines activées/désactivées par les kinases ont pour particularité de s'activer ou de se désactiver quand on leur lie/retire une molécule de phosphate : la liaison d'un groupe phosphate à une kinase l'active, alors que son retrait la désactive. En clair, les kinases vont activer ou désactiver certaines protéines. Les récepteurs à activité tyrosine kinase vont déclencher toute une série de modifications chimiques qui vont activer des protéines kinases dans le cytosol du neurone.

## Les neurotrophines et leurs récepteurs

Les neurotrophines sont une classe de plusieurs molécules qui regroupe les facteurs neurotrophiques les plus connus et les plus étudiés. Dans cette section, nous allons parler rapidement de ces molécules et de leurs récepteurs.

### Les neurotrophines

La classe des neutrophines regroupe les facteurs de croissance suivants :
* le Nerve growth factor (NGF) ;
* le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ;
* les Neurotrophin-3 (NT3), Neurotrophin-4 (NT4), Neurotrophin-5 (NT5) et Neurotrophin-6 (NT6).

#### Le Nerve growth factor

Le Nerve growth factor, ou NGF, a été la première neurotrophine découverte. Sa découverte date de l'année 1956, et a valu le prix Nobel de physiologie à ses deux découvreurs : Rita Levi-Montalcini et Stanley Cohen. Cette molécule est présente chez les vertébrés, et potentiellement chez certains invertébrés. Elle a pour particularité d'être présente uniquement dans le système nerveux périphérique, mais pas (ou très peu) dans le système nerveux central. Son action est prépondérante sur les ganglions sensoriels et sympathiques, les autres ganglions ne semblant pas affectés par le NGF.
Comme son nom l'indique, ce facteur de croissance a une action dans le développement des nerfs. Quand ils sont soumis au NGF, les neurones sensoriels/sympathiques développent de nouveaux axones et de nouvelles dendrites. De plus, le ganglion tend aussi à se développer, ses cellules-souches donnant naissance à de nouveaux neurones. Par exemple, des ganglions baignés dans une solution riche en NGF vont grossir plus vite que des ganglions normaux. De plus, ils vont développer un arbre axonal plis riches que leurs congénères. Leurs neurones seront aussi plus gros, avec des dendrites plus développées et des axones plus longs. L'inverse se constate quand on plonge un ganglion sensoriel/sympathique dans un bain pauvre en NGF : ses neurones meurent progressivement par apoptose, le ganglion se réduit en taille, son arborescence axonale/dendritique devient plus pauvre, etc. Cela indique que non seulement le NGF favorise le développement des neurones, axones et dendrites, mais aussi que son absence favorise l'apoptose neurale.

#### Le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

Le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) est la seconde neurotrophine à avoir été découverte, juste après le NGF. Contrairement à ce dernier, il est présent aussi bien dans le système nerveux périphérique que dans le système nerveux central. Il s'exprime surtout dans le cortex et l'hippocampe, et un peu moins dans quelques aires cérébrales du tronc cérébral. Sa présence dans le système nerveux périphérique est plus anecdotique.
L'influence du BDNF sur le développement cérébral est prouvée par les expériences sur des souris mutantes, légèrement déficientes en BDNF. Chez celles-ci, la production du BDNF est réduite de moitié, voire moins, cette faible réduction permettant à l'animal de se développer normalement. On observe alors que l'animal exprime des problèmes de comportement assez importants, avec hyperactivité et impulsivité, ainsi que des troubles de mémoire similaires à ceux observés chez les personnes avec des lésions à l'hippocampe. Cela peut se comprendre quand on sait que le BDNF joue un grand rôle dans la plasticité synaptique au niveau de l'hippocampe. Il agit comme un facilitateur de certaines formes de plasticité, notamment pour la dépression et la potentialisation à long-terme. L'ajout de BDNF dans l'hippocampe (aussi bien in vivo qu'in vitro) augmente l’occurrence de la LTP (potentialisation à long-terme), alors qu'en retirer a l'effet inverse.
Des taux anormaux de BDNF ont été impliqués dans diverses maladies neurodégénératives et psychiatriques. Ce qui n'est pas étonnant : des faibles niveaux cérébraux de BDNF réduisent la survive neuronale et entrainent donc des pertes neuronales diffuses. Cela pourrait expliquer, au moins partiellement, de nombreuses maladies neurodégénératives, allant de la maladie de Parkinson à Alzheimer, en passant par la démence à corps de Lewy. Le BDNF a notamment été impliqué dans la maladie l'Alzheimer, mais les arguments à l'appui de cette thèse doivent encore être consolidés. Outre les maladies purement organiques, le BDNF a aussi été impliqué dans la dépression. Diverses expériences semblent indiquer que la dépression est associée à une réduction du volume hippocampique, d'autant plus marquée que la dépression est sévère. Celle-ci serait causée par une réduction de facteurs neurotrophiques, dont le BDNF fait partie. Il est supposé que certains traitements antidépresseurs (les sérotoninergiques, surtout), entraineraient une élévation des taux cérébraux de BDNF, favorisant une neurogenèse hipocampique et une guérison de la dépression.

### Les récepteurs des neutrophines

Les neutrophines agissent sur des récepteurs localisés à la surface des neurones. Ceux-ci peuvent se classer en deux grands types :
* les récepteurs à activité tyrosine kinase ;
* et les autres récepteurs, dont le plus connu est le p75NGF.

#### Les récepteurs à activité tyrosine kinase

Les récepteurs kinases des neurotrophines sont nommés "récepteurs kinases à tropomyosine", abréviés Trk. L'activation de ces récepteurs entraine des modifications dans l'expression des gènes dans le noyau. Les gènes activés ou inhibés sont des gènes impliqués dans l'apoptose ou dans la croissance des axones/dendrites. Leur action sur les neurones entraine une inhibition de l'apoptose et un développement des axones et dendrites. Sur les neuroblastes, leur action entraine une augmentation des divisions et donc de la production de neurones.
Ces récepteurs Trk sont au nombre de trois. Ils sont nommés respectivement : récepteur TrkA (récepteur à la tropomyosine kinase de type A), TrkB (récepteur à la tropomyosine kinase de type B) et TrkC (récepteur à la tropomyosine kinase de type C). Chacun d'entre eux réagit à certaines neutrophines, mais pas à toutes. Par exemple, le récepteur TrkA réagit surtout au NGF, mais pas au BDNF et seulement faiblement au NT3. Le TrkB réagit avec le BDNF et la NT3/NT4. Enfin, le récepteur TrkC ne se lie qu'avec la neutrophine NT3.

#### Le récepteur p75NTR

À côté des récepteurs kinases, on trouve divers récepteurs aux neutrophines, dont le plus connu est clairement le Low-affinity nerve growth factor receptor, aussi nommé récepteur p75NTR. Celui-ci est activé par l'ensemble des neurotrophines, sans exception. Mais à la différence des récepteurs Trk, p75NTR entraîne l'apoptose quand il est lié à des neutrophines. Il faut dire qu'il s'agit 'un récepteur assez immature, qui s'exprime lors de la vie embryonnaire, quand la production neuronale est maximale. Son rôle est de freiner la production neuronale, pour éviter que celle-ci s'emballe et cause une surproduction de neurones. L'activation du récepteur déclenche une cascade de réactions chimiques qui active ou désactive des gènes dans le noyau du neurone. Ceux-ci déclenchent alors l'apoptose.
Chose importante, les précurseurs et formes immatures des neutrophines se lient beaucoup plus facilement aux récepteurs p75NTR que leurs formes matures. En somme, les formes immatures déclenchent l'apoptose via le récepteur p75NTR alors que les formes matures font survivre la cellule par action sur les récepteurs Trk. Ce fonctionnement est peut-être un mécanisme de sélection qui fait la différence entre les neurones endommagés et les cellules saines. Les cellules saines qui doivent survivre produisent des neurotrophines matures, alors que les neurones endommagés vont produire des neurotrophines immatures.
Chose plus étrange, le récepteur p75NTR est capable de se combiner avec les récepteurs TrkA et TrkB pour donner un nouveau récepteur. Ces deux super-récepteurs (TrkA + p75NTR) et (TrkB + p75NTR) peuvent se lier avec des neurotrophines : avec le NGF pour (TrkA + p75NTR), avec le BDNF pour le (TrkB + p75NTR). On remarque que la combinaison avec le p75NTR rend le récepteur TrkA/B plus sélectif, dans le sens où il ne réagit plus aux neurotrophines mineures. En effet, l'ajout du p75NTR élimine la sensibilité mineure au NT3 et rend la combinaison sensible à une seule neurotrophine : NGF ou BDNF selon le récepteur.

#### Résumé

Pour résumer :
* Le NGF agit sur le récepteur TrkA et le récepteur p75NTR, ainsi que sur leur combinaison.
* Le BDNF agit sur le récepteur TrkB et le récepteur p75NTR, ainsi que sur leur combinaison.
* Le NT3 agit sur les récepteurs TrkC et le récepteur p75NTR.
* Le NT 4 agit sur le récepteur TrkB et le récepteur p75NTR.
| | NGF | BDNF | NT3 | NT4 |
| TrkA | +++ | | + | |
| TrkB | | + | + | + |
| TrkC | | | +++ | |
| P75NTR | + | + | + | + |
| (TrkA + p75NTR) | +++ | | | |
| (TrkB + p75NTR) | | +++ | | |

## Les facteurs GNDF

Outre les neutrophines, la survie des neurones dépend d'autres facteurs neurotrophiques. Parmi ceux-ci, on trouve deux autres classes : les facteurs GDNF et les Neuropoïétiques. Il est temps de voir les premiers.

### Les molécules de classe GNDF

Les facteurs GNDF regroupent les facteurs de croissance suivants :
* le glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) ;
* la neurturine (NRTN) ;
* l'artemine (ARTN) ;
* et la persephine (PSPN).
Elles promeuvent la survie des neurones moteurs et des neurones sensibles à la dopamine. Diverses recherches ont étudié leur utilisation thérapeutique dans le cadre de certaines maladies neurodégénératives qui touchent justement les motoneurones et les neurones dopaminergiques (comme la maladie de Parkinson).

### Les récepteurs des facteurs GNDF

Ces molécules agissent sur des récepteurs kinase RET, dont l'action favorise la survie des neurones. Des mutations de ce récepteur sont impliquées dans de nombreuses maladies neuro-dégénératives ou développementales, le cas le plus certain étant la maladie de Hirschsprung (une maladie du système nerveux entérique). Il faut noter que le récepteur RET seul n'a pas d'action sur l'apoptose ou sur la croissance axono-dendritique, et doit systématiquement être activé par un co-récepteur de classe GFR. Il existe quatre co-récepteurs GFR différents, nommés CFRα1, CFRα2, CFRα3 et CFRα4 : il y en a un pour chaque facteur GNDF.
* RET + GFRα1 : GDNF.
* RET + GFRα2 : neurturine.
* RET + GFRα3 : artemine.
* RET + GFRα4 : persephine.