# Cholestase gravidique
## Introduction

Le foie est un organe très sollicité pendant la grossesse par 3 entités : la femme, le fœtus et le placenta. Cette augmentation de l'activité induit des modifications « physiologiques » au niveau du foie :
* Tendance à la cholestase
* Augmentation du caractère lithogène de la bile : augmentation du risque de cholécystite au 3e trimestre et en post-partum
* Apparition d'angiomes stellaires et érythrose palmaire : marqueur indirect d'une forte sollicitation du foie maternel. Cela concerne 60% des femmes enceintes et régresse spontanément en post parfum

## Définition : cholestase aiguë gravidique

La cholestase aiguë gravidique correspond à un trouble de la sécrétion de certains composants de la bile. Les hépatocytes sécrètent normalement des acides biliaires qui sont éjectés dans les voies biliaires. Pendant la grossesse, l’augmentation des œstrogènes entraîne un défaut d'évacuation de ces acides biliaires qui s'accumulent dans les cellules hépatiques puis passent dans le sang. Les acides biliaires étant toxiques pour les hépatocytes cela entraîne une cytolyse hépatique.
Cette hépatopathie fréquente au 2ème et 3ème trimestre traduit une sensibilité hépatique accrue à l’effet choléstasiant des hormones de la grossesse : œstrogènes et progestérone (risque plus important en cas de grossesse gémellaire). Elle régresse spontanément après l’accouchement (< 1 mois).

### Épidémiologie et prévalence

La cholestase aiguë gravidique est une pathologie hépatique obstétricale de bon pronostic qui concerne 1% des grossesses à travers le monde. Son incidence est variable et dépend de la population étudiée : 0,7 à 27/1000 grossesses.

### Facteurs de risque

* Origine ethnique : Scandinavie et Amérique du sud
* Âge
* Grossesses gémellaires ou multiples
* Multiparité
* Facteurs génétiques : il existe des formes familiales de cholestase gravidique (15%).
* Les parcours FIV
Il faut savoir qu’il y a un risque de récidive important de 40 à 60% sur la grossesse suivante.
Remarque : En Europe, la cholestase est plus fréquente en automne/hiver mais on n’en connaît pas l’explication. Est-ce l’alimentation y est pour quelque chose ? De plus, il y aurait un impact de la génétique des populations (modifications des canaux biliaires) : plus fréquente en Europe du nord que dans le sud.

## Clinique

Le motif de consultation initial est le prurit palmo plantaire, notamment insomniant, qui va se généraliser dans 98% des cas.
On peut aussi constater l'apparition d'angiomes stellaires et érythrose palmaire.
Par ailleurs, certaines manifestations cliniques doivent nous faire suspecter une souffrance hépatique :
* Contractions utérines : le foie est un excitant musculaire
* Hémorragie du post-partum : par la synthèse hépatique de certains facteurs de coagulation (penser aux troubles de l’hémostase)
* Prurit
* Polydipsie (= exagération anormale de la sensation de soif conduisant à une prise de boissons importante)
* Fièvre : signe non spécifique retrouvé dans de nombreuses pathologies (pyélonéphrite, maladies infectieuses, respiratoires…)
* Douleurs abdominales: notamment dans l’hypochondre/flanc droit
* Hypertension/protéinurie/convulsions
* Ictère: problème hépatique ou hémolyse
* Encéphalopathie, état de choc : penser à une atteinte intrinsèque du foie

### Interrogatoire clinique

* Faire préciser les zones de démangeaisons, le moment de survenue (soir ++)
* Impact sur le sommeil
* S’assurer de l’absence de prise de médicaments cholestasiants
* Rechercher des ATCD personnels ou familiaux de cholestase/pathologies hépatiques
* Rechercher des signes de dermatose
* Rechercher des signes de lithiase compliquée : douleur à l’hypochondre droit, exacerbée à l’inspiration et après les repas, fièvre, ictère
* Rechercher des signes de SHAG

## Chevauchements

En clinique, il peut y avoir sur le plan hépatique un chevauchement de causes. C’est à-dire que plusieurs éléments peuvent perturber le fonctionnement hépatique de manière concomitante :
* Hépatopathies gravidiques (65%) : hyperemesis gravidarum, cholestase aiguë gravidique, pré-éclampsie et SHAG
* Syndrome métabolique (5-10%) : stéatose hépatique (IMC > 25-30), diabète…
* Xénobiotiques : molécules étrangères au métabolisme (médicaments, pesticides, contaminants/polluants, certaines plantes/tisanes…)
* Hépatopathies non gravidiques chroniques : cirrhose biliaire primitive, cholestase, cirrhose, hépatite auto-immune, pré-éclampsie

## Biologie
### Généralités

La biologie hépatique de routine pendant la grossesse repose sur :
* Transaminases : ALAT/ASAT
* Gamma-GT
* Bilirubinémie
* Phosphatases alcalines
* Acides biliaires
Peuvent être ajoutés : uricémie, créatininémie, TP, NFS, sérologies (hépatites, CMV…).
Durant la grossesse, on peut retrouver différentes modifications qui peuvent nous évoquer des pathologies hépatiques de grossesse :
* Transaminases (ASAT/ALAT): si augmentés penser lésions hépatiques
* Gamma-GT : si augmentée penser à des lésions hépatiques
* Phosphatases alcalines : leur augmentation n’a pas de valeur significative
* -Bilirubine totale ou conjuguée : si augmentées penser à des lésions hépatiques ou une hémolyse
* Acides biliaires : si augmentés penser à la cholestase aiguë gravidique
Parfois, la pathologie hépatique peut être silencieuse/asymptomatique, et être suspectée face à un bilan perturbé :
* Augmentation des aminotransférases/transaminases
* Thrombopénie < 100 000 plaquettes/mm3 : penser au HELLP syndrome (bien que la thrombopénie gravidique reste plus fréquente)
* Hyperuricémie > 400 µmol/L : penser à une pré-éclampsie
* Masse intra-hépatique à l’échographie
Ces perturbations biologiques nécessitent de réaliser un bilan hépatique complémentaire

### Concernant la cholestase

Concernant la Cholestase aiguë gravidique :
* élévation des acides biliaires à jeûn > 10 µmol/L
* ou augmentation des transaminases > 2x normale, surtout ALAT).
Le bilan sanguin initial comporte :
* Acides biliaires à jeûn (> 12h)
* BVR : ASAT/ALAT, Bilirubine totale et conjuguée, Gamma GT, créatininémie, protéinurie
* NFS plaquettes : pour éliminer un HELLP syndrome par exemple
* Hémostase (TP ++) : rechercher des troubles de la coagulation
* Sérologies : CMV +++, hépatites A, B, C et E +/- HSV et EBV si contexte évocateur
* ECBU systématique
* Échographie hépato-biliaire selon la clinique et les résultats biologiques
Le bilan hépatique n’est pas systématiquement perturbé : on peut poser le diagnostic de cholestase avec un simple prurit associé à des acides biliaires > 10 µmol/L.
En l’absence de symptômes évocateurs d’un diagnostic différentiel, il est proposé de ne pas réaliser de bilan complémentaire biologique (en dehors des transaminases et acides biliaires) ou échographique. Le diagnostic sera confirmé en post-partum par la correction des anomalies cliniques et biologiques dans les 2 mois suivant l’accouchement. En revanche, il n’y a pas besoin de redoser les acides biliaires en post-partum.
Un prurit évocateur isolé sans anomalies biologiques ne permet pas de poser le diagnostic de cholestase gravidique. Il convient toutefois, en cas de persistance des symptômes, de renouveler le bilan (une semaine plus tard), le prurit pouvant précéder les anomalies biologiques de quelques jours à quelques semaines.
Sur le bilan hépatique :
| Transaminases (ASAT/ALAT) | ↑ dans 90% des cas |
| Gamma-GT (γ-GT ou GGT) | ↑ dans 25% des cas |
| Bilirubine totale ou conjuguée | ↑ dans 25% des cas |
| Acides biliaires totaux | > 10 µmol/L, ↑ dans 99% des cas (= marqueur diagnostique) |
| Taux de prothrombine | Parfois bas (synthèse hépatique des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants) |

### Rappel des normes biologiques pendant la grossesse

Remarque : Les normes* de laboratoire des examens sanguins et urinaires sont ceux de la population générale et sont donc non spécifiques de la grossesse.
Chez la femme enceinte au cours d’une grossesse normale, on observe quelques modifications sur le bilan hépatique :
| | Normes* | Grossesse normale |
| Transaminases (ASAT/ALAT) | ASAT 15-37 UI/L ALAT 30-65 UI/L | Normales |
| Gamma-GT (γ-GT ou GGT) : Inhibition de la synthèse par oestrogènes | | Normale ou diminuée au 3ème trimestre (↓) |
| Phosphatases alcalines (PAL) :  Synthèse placentaire et osseuse | < 120 U/L | Normales ou  augmentées surtout au 3ème trimestre (↑) |
| Bilirubine totale et conjuguée | < 17 µmol/L | Normale ou diminuée (↓) |
| Acides biliaires totaux :  Inhibition de l’excrétion par oestrogènes | < 10 µmol/L (à jeun) | Normaux ou  augmentés au T3 (↑) |
| Albuminémie :  Diminution de la synthèse hépatique + hémodilution | | Diminuée dès le 1er trimestre |
Les phosphatases alcalines n’ont pas de valeur pronostique car elles sont synthétisées par le placenta et vont naturellement être augmentées pendant la grossesse. De plus, il existe des variations physiologiques interpersonnelles du taux normal de PAL.

## Prise en charge de la cholestase gravidique

Chez les femmes qui ont une cholestase aiguë gravidique, il est recommandé d’administrer de l’acide urso-désoxycholique ou Cholurso® afin de limiter l’intensité du prurit maternel, d’améliorer le bilan biologique (acides biliaires totaux et ALAT) et ainsi de réduire la prématurité totale.
D’autres traitements ont été essayés et ne fonctionnent pas, voire sont dangereux pour le foie. En effet, chez les femmes présentant une cholestase gravidique, il est recommandé de ne pas administrer de la S-adénosyl- méthionine, de la dexaméthasone, de la gomme de guar ou du charbon activé dans le but de réduire l'intensité́du prurit maternel. De même, il est recommandé de ne pas utiliser la rifampicine pour réduire le prurit maternel et la morbidité périnatale. ou d’avoir recours à des échanges plasmatiques pour réduire le prurit maternel ou la morbidité périnatale.
Chez les femmes présentant une cholestase aiguë gravidique, les données de la littérature sont insuffisantes en nombre et en qualité pour émettre des recommandations quant à l’administration d’antihistaminiques pour réduire l’intensité du prurit maternel (l’Atarax® peut en revanche être administré pour permettre aux femmes de mieux dormir).
Le traitement symptomatique repose donc sur :
* Cholurso® 250 mg : 1 à 2 comprimés matin et soir (maximum 2g/j) pour améliorer le prurit et le bilan hépatique
* Atarax® ou hydroxyzine 25 à 50 mg : agit sur l’insomnie
* Vitamine K1 10 à 20 mg IV si ictère ou trouble de la coagulation (baisse du TP)
Le traitement définitif reste l’accouchement

## Surveillance d'une cholestase gravidique

Si la cholestase est fébrile, il faut réaliser une échographie hépato-biliaire pour rechercher une cholécystite associée. Il est recommandé une surveillance biologique des acides biliaires et des transaminases sans qu’une fréquence puisse être déterminée, pour réduire la morbi mortalité périnatale (MFIU, prématurité). La fréquence de la surveillance repose sur l’appréciation du service.
Enfin, les données de la littérature sont insuffisantes en qualité et en nombre pour émettre une recommandation quant à l’intérêt d’une surveillance par analyse du RCF ou par échographie obstétricale pour réduire la morbi-mortalité périnatale.
Il est recommandé d’induire la naissance/de déclencher l’accouchement en cas de concentration d’acides biliaires ≥ 100 µmol/L à partir de 36 SA pour réduire la morbidité périnatale (notamment MFIU). En cas de concentration en acides biliaires < 100 µmol/L, il est recommandé d’informer de la possibilité d’induire la naissance entre 37 et 39 SA + 6 jours.
En pratique : discussion au cas par cas et décision partagée avec la patiente sur le moment du déclenchement selon la tolérance maternelle au prurit, la stabilité du bilan biologique et l’absence d’antécédent de MFIU.
Hospitalisation/TIU en niveau 3 entre 24 et 32 SA si acides biliaires (AB) > 40 µmol/L, avec corticothérapie anténatale.
| Cholestase minime ou modérée : AB < 40 µmol/L et/ou transaminases < 2N | Cholestase sévère : AB > 40 µmol/L et/ou ictère clinique ou biologique |
| − RDV explos 1 à 2x/semaine : prurit, TA, BU, ictère, MAF − Déclenchement à partir de 38-39 SA − Surveillance bilan hépatique et AB uniquement si bilan perturbé ou prurit + intense | − Si < 36 SA : hospitalisation avec surveillance prurit, TA, BU, ictère, MAF 1x/j, RCF 1 à 2x/j + bilan sanguin 1 à 2x/semaine − Sortie HAD + explos si amélioration − Déclenchement à 36 SA ou au moment du diagnostic si > 36 SA |
Le bilan se normalise après la grossesse : contrôle du bilan hépatique 1 à 3 mois après l’accouchement.
Demande un avis à un hépatologue si persistance du prurit et/ou des anomalies biologiques.
Le risque de récidive lors d’une nouvelle grossesse est de 40 à 60%. La récidive est rare sous COP mais il faut attendre la normalisation du bilan avant induction et surveiller le bilan hépatique 3 à 6 mois après le début de la COP.

## Risques et conséquences

Risques (source : Guide de survie de l’étudiant sage-femme – Université de Grenoble) :
| Maternels | Fœtaux |
| Mortalité nulle Risque HPP si TP diminué Risque de récidive sur les grossesses ultérieures  Risque de récidive sous COP (si récidive → devient CI à la CO) FDR d’hépatite C, lithiase biliaire, pancréatite, cholestase fibrosante voire cirrhose | ARCF si forme ictérique Prématurité spontanée et induite MFIU (2%) : surtout si AB > 40 µmol/L par arrêt cardiaque |

## Post-partum

Le prurit régresse spontanément en 1 à 2 j après l’accouchement. L’ictère disparaît en 1 semaine et les acides biliaires également. La fonction hépatique se rétablit en 6 semaines, le temps que le foie parvienne à se régénérer et que les transaminases se normalisent. Il est recommandé d’avoir un avis hépatologique dans les 3 à 6 mois du post-partum pour réaliser un bilan complet.

## Conclusion

Son diagnostic est important car, outre la résolution du prurit, le traitement par Cholurso permet également de réduire la prématurité. Aucune modalité de surveillance fœtale (RCF, Echographie) n’a un intérêt établi dans la littérature pour réduire la morbi- mortalité périnatale. La surveillance des concentrations sanguines d’acide biliaire est recommandée pour réduire la prématurité et le risque de MFIU. - La concentration maximale atteinte en cours de surveillance est prédictive du risque de MFIU.
Avoir atteint une concentration > 100 μM à un moment de la surveillance fait recommander d’induire la naissance à partir de 36SA pour réduire la mortalité morbidité périnatale, en particulier la MFIU.
En dessous de 100 μM, la patiente est informée de la possibilité d’induire la naissance entre 37SA et 39+6 SA.
La décision, partagée avec la patiente, est discutée au cas par cas (prédisposition génétique, risque de récidive ?)
Prévention possible de la récidive de la cholestase gravidique par l’acide urso (15mhg/kg/j) à partir de 15 SA.